Производные индола в качестве модуляторов рецептора α7 nachr

ПРОИЗВОДНЫЕ ИНДОЛА В КАЧЕСТВЕ МОДУЛЯТОРОВ РЕЦЕПТОРА 7 nAChR Данное изобретение относится к модуляции никотиновых ацетилхолиновых 7-рецепторов где R1 представляет собой имидазолил, пиридинил или пиримидинил, каждый из которых необязательно замещен одной группой, которую независимо выбирают из C1-3 алкила и C1-3 алкокси. Область техники, к которой относится изобретение Данное изобретение относится к новым производным индола, способным модулировать никотиновый ацетилхолиновый 7-рецептор (nAChR). Изобретение также относится к использованию таких производных для лечения заболеваний и облегчения болезненных состояний путем модуляции рецептора 7nAChR. Кроме того, изобретение относится к композициям, содержащим эти производные, и способам их получения. Сведения о предшествующем уровне техники Нейромедиатор ацетилхолин (ACh) вызывает открытие ионных каналов у млекопитающих путем связывания с холинергическими рецепторами. Центральная нервная система (ЦНС) включает два типа ацетилхолиновых рецепторов - мускариновые и nAChR. Рецепторы nAChR являются лиганд-зависимыми ионными каналами, содержащими пять субъединиц (см. обзоры Colquhon et al. (1997), Advances in Pharmacology 39, 191-220; Williams et al. (1994), Drug NewsPerspectives 7, 205-223; Doherty et al. (1995),Annual reports in Medicinal Chemistry 30, 41-50). Семейство генов nAChR можно разделить на две группы: группы, кодирующие -субъединицы, и группы, кодирующие -субъединицы (см. обзоры KarlinAkabas (1995), Neuron 15, 1231-1244; Sargent (1993), Annu. Rev. Neurosci. 16, 403-443). Три субъединицы 1,8 и 9 могут образовать функциональные рецепторы при одиночной экспрессии и гомоолигомерные рецепторы. Исследования показали, что нейронные никотиновые рецепторы играют важную роль в модулировании нейротрансмиссии, познавательной способности, сенсорной синхронизации и процессов возбуждения (Zarei et al., Neuroscience 1999, 88, 755-764, Frazier et al., J. Neurosci. 1998, 18, 8228-8235, Radcliffeal., Toxicol. Lett. 1998, 102-103, 211-218, Neubauer, et al., Neurology 1998, 51, 1608-1612, Stevens et al., Psychopharmacology 1998, 136, 320-327, Adler et al., Schizophrenia Bull. 1998, 24, 189-202). Таким образом,для лечения заболеваний центральной нервной системы представляют интерес соединения, которые модулируют эти рецепторы. При анализе групп сцепления (Freedman et al., Psychopharmacology (2004), 174(1), 54-64) было высказано предположение об участии 7-рецепторов в этиологии шизофрении и продемонстрирована связь между 7-локусом и дефицитом сенсорной синхронизации, который представляет собой основной эндофенотип шизофрении. Такой дефицит синхронизации у пациентов был временно инвертирован никотином по механизму, совместимому с действием 7-рецептора. Кроме того, на модельных животных было показано, что повреждение переднемозговых холинергических афферентов или фармакологическая блокада 7-рецепторов вызывает похожие дефициты сенсорной синхронизации, которые проявляются в инбредных линиях мышей, что указывает на пониженный уровень 7-рецептора. Сообщалось, что никотин нормализует дефициты у инбредных мышей также по механизму, совместимому с активностью 7 рецептора. Сообщалось, что фармакологическая блокада 7-рецепторов ухудшает короткодействующую память у грызунов, в то время как активация рецепторов повышает активность по этому же механизму,это предполагает, что 7-рецепторы являются мишенью для улучшения мыслительного процесса. 7-Рецепторы nAChR характеризуются быстрой кинетикой активации и высокой проницаемостью для ионов Са 2+ по сравнению с другими подтипами (Delbono et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 1997, 280, 428438) и проявляют быструю десенсибилизацию после контакта с агонистами (Castro et al., Neurosci. Lett. 1993, 164, 137-140, Couturier et al., Neuron 1990, 5, 847-856, Alkondon et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 1994,271, 494-506) Поэтому лечение агонистами 7 может быть проблематичным, так как и ацетилхолин, и никотин проявляют активацию с последующей блокадой и/или десенсибилизацией рецептора; таким образом, длительное лечение агонистом может привести к заметному антагонизму. Кроме того, было показано, что агонисты проявляют высокое сродство к десенсибилизированному состоянию рецептора и поэтому могут участвовать в десенсибилизации рецептора при концентрациях ниже пороговых для активации рецептора (Briggs and McKenna, Neuropharmacology, 1998, 37, 1095-1102). Эту проблему можно решить путем лечения позитивным аллостерическим модулятором (РАМ). РАМ повышает активацию 7-nAChR с участием эндогенных или экзогенных агонистов, которые сами по себе, т.е. в отсутствие агониста, не активируют рецептор. Приводились примеры многих РАМ (Lightfoot et al., Progress in Medicinal Chemistry 46:131-71, 2008). Сущность изобретения Согласно первому варианту настоящее изобретение предлагает соединение формулы (I) или его соли необязательно замещен одной группой, которую выбирают из алкила C1-3 и алкокси C1-3. Использованный здесь заместитель алкил C1-3 представляет собой одновалентный радикал, образующийся при удалении атома водорода из ациклического алкана C1-3. Такие алкильные C1-3 заместители представляют собой метил и этил, они могут быть прямоцепочечными (т.е. н-пропил) или разветвленными (например, изопропил). Использованный здесь заместитель алкокси C1-3 представляет собой группу "R-O-", где R является алкилом C1-3, как показано выше. Такие алкоксильные заместители представляют собой метоксил и этоксил и могут быть прямоцепочечными (н-пропоксил) или разветвленными (например, изопропоксил). В одном варианте R1 представляет собой имидазолил, пиридинил или пиримидинил, каждый из которых необязательно замещен одной группой, которую независимо выбирают из метила или метоксила. В следующем варианте R1 представляет собой пиридинил или пиримидинил, каждый из которых необязательно замещен одной группой, которую независимо выбирают из метила или метоксила. В следующем варианте R1 представляет собой пиридинил, необязательно замещенный одной группой, которую независимо выбирают из метила или метоксила. В одном варианте соединение выбирают из следующих:N-[7-(1-метил-1 Н-имидазол-2-ил)-2-(трифторметил)-1 Н-индол-5-ил]метил-6-(трифторметил)-3 пиридинкарбоксамид или их солей. Следует понимать, что настоящее изобретение включает соединения, представляющие собой любую комбинацию из вышеуказанных вариантов. Во избежание сомнений термин "замещенный", если не указано иное, означает замещенный одной или несколькими приведенными группами. В случае, когда группы можно выбирать из нескольких альтернативных групп, выбранные группы могут быть одинаковыми или разными. Во избежание сомнений термин "независимо" означает, что, когда выбирают несколько заместителей из нескольких возможных заместителей, эти заместители могут быть одинаковыми или разными. Соединения формулы (I) могут образовать фармацевтически приемлемые соли, например нетоксичные соли с неорганическими кислотами, такими как соляная, бромисто-водородная, иодистоводородная, серная и фосфорная, с карбоновыми кислотами или органическими сульфокислотами. Примеры включают соли с HCl, HBr, HI, сульфат или бисульфат, нитрат, фосфат, ацетат, бензоат, сукцинат,сахарат, фумарат, малеат, лактат, цитрат, тартрат, глюконат, камсилат, метансульфонат, этансульфонат,бензолсульфонат, п-толуолсульфонат и памоат. Обзоры подходящих фармацевтических солей см. BergeBighley et al., Encyclopedia of Pharmaceutical Technology, Marcel Dekker Inc, New York 1996, Vol. 13, p. 453-497. В одном варианте соль соединения формулы (I) является фармацевтически приемлемой солью. Здесь и далее соединения формулы (I) и их фармацевтически приемлемые соли называются "соединениями по данному изобретению". Специалистам в данной области следует понимать, что некоторые производные соединений по данному изобретению, содержащие защитные группы, которые можно получить еще до конечной стадии снятия защитных групп, могут не обладать фармакологической активностью, но в некоторых случаях их можно ввести перорально или парентерально и затем после их превращений в организме могут образоваться описанные в первом варианте фармакологически активные соединения. Поэтому такие производные можно назвать "пролекарствами". В объем настоящего изобретения включены все производные с защитными группами и пролекарства соединений, описанных в первом варианте. Примеры подходящих пролекарств для соединений по данному изобретению описаны в издании Drugs of Today, Vol. 19, Number 9, 1983, p. 499-538 and in Topics in Chemistry, Chapter 31, p. 306-316 и в "Design of Prodrugs" by H.Bundgaard, Elsevier, 1985, Chapter 1 (все описания в этих документах включены здесь ссылкой). Специалистам в данной области следует понимать, что некоторые фрагменты, известные специалистам как"про-фрагменты", например, описанные Н. Bundgaard в "Design of Prodrugs" (описание в этих документах включено здесь ссылкой), могут содержаться в ссылках на соответствующие функциональные группы,когда такие функциональные группы присутствуют в соединении, описанном в первом варианте. Соединения по данному изобретению могут быть в сольватированной или гидратированной форме. Соединения по данному изобретению или сольваты/гидраты соединений или солей могут существовать в одной или нескольких полиморфных модификациях. Поэтому согласно следующему варианту данное изобретение предлагает сольват, гидрат или пролекарство соединений по данному изобретению. Некоторые соединения по данному изобретению могут существовать в одной или нескольких таутомерных формах. Все таутомеры и их смеси также включены в объем настоящего изобретения. Некоторые соединения по данному изобретению могут содержать один или несколько хиральных центров и существовать в нескольких стереоизомерных формах. Соединения с одним хиральным центром могут существовать в виде энантиомеров или в виде рацемической смеси, содержащей энантиомеры. Соединения с двумя или несколькими хиральными центрами могут существовать в виде диастереоизомеров или энантиомеров. Все стереоизомеры (например, энантиомеры и диастереоизомеры) и их смеси также включены в объем данного изобретения. Рацемические смеси можно разделить на индивидуальные энантиомеры методом препаративной ВЭЖХ на колонке с хиральной стационарной фазой или расщепить на индивидуальные энантиомеры способами, известными специалистами в данной области. Кроме того, промежуточные хиральные соединения можно разделить и использовать для получения индивидуальных энантиомеров. Настоящее изобретение также включает все изотопные варианты соединений по изобретению. Изотопный вариант соединения по данному изобретению определяют как соединение, в котором по меньшей мере один атом заменен на атом с тем же атомным номером, но с атомной массой, отличной от атомной массы, обычно встречающейся в природе. Примеры изотопов, которые можно включить в соединения по данному изобретению, включают изотопы водорода, углерода, азота, кислорода, серы, фтора и хлора,такие как 2 Н, 3 Н, 13 С, 14 С, 15N, 17O, 18O, 35S, 18F и 36Cl соответственно. Некоторые изотопные варианты по данному изобретению, например, содержащие радиоактивные изотопы 3 Н или 14 С, используют для изучения распределения лекарства в тканях субстрата. Изотопы, содержащие тритий, т.е. 3 Н, и углерод-14,т.е. 14 С, особо предпочтительны благодаря легкости получения и детектирования. Кроме того, замещение такими изотопами как дейтерий, т.е. 2 Н, может дать терапевтические преимущества, проявляющиеся в более высокой устойчивости к метаболизму, например, увеличенном полупериоде жизни in vivo или в пониженных дозах, что в некоторых случаях весьма предпочтительно. Изотопные варианты соединений по данному изобретению обычно можно получить по традиционным методикам, например, иллюстративным или описанным в приведенных ниже примерах, или методикам синтеза с использованием соответствующих изотопных вариантов нужных лекарственных средств. Соединения по данному изобретению можно синтезировать разными способами. В последующих схемах реакции, если не указано иное, группы R1-R3 являются теми же, что определены в первом варианте. Эти способы составляют другие варианты изобретения. Во всем описании общие формулы обозначены римскими цифрами (I), (II), (III), (IV) и т.д. Подгруппы этих общих формул определены как (Ia), (Ib), (Ic) и т.д., (IVa), (IVb), (IVc) и т.д. Соединения формулы (I) можно синтезировать по схеме 1 путем сочетания соединения формулы(II) с соединениями формулы (III), где Z является бороновой кислотой либо сложным эфиром или производным триалкилолова. Типичные условия включают использование подходящего катализатора типа тетракис-(трифенилфосфин)палладия(0) в подходящем растворителе типа толуола. Схема 1 Соединение формулы (II) можно синтезировать по схеме 2 путем сочетания соединения формулы(IV) с соединением формулы (V). Типичные условия включают обработку подходящим реагентом, таким как HATU, HOBt, DCC, в подходящем растворителе типа метиленхлорида или ДМФА. Альтернативные условия включают превращение карбоновой кислоты (IV) в соответствующий ацилхлорид под действием оксалилхлорида в подходящем растворителе (таком как тетрагидрофуран или метиленхлорид) в присутствии подходящего основания (такого как триэтиламин). Соединение формулы (V) можно синтезировать по схеме 3. При обработке соединения формулы(VI) ангидридом трифторуксусной кислоты в присутствии основания (такого как триэтиламин) в подходящем растворителе (таком как метиленхлорид) получают соединение формулы (VII). Галогенирование соединения формулы (VII) с помощью подходящего источника галоген-радикала, такого как сульфурилхлорид или N-бромсукцинимид, в подходящем растворителе (таком как четыреххлористый углерод) приводит к соединениям формулы (VIII). После обработки соединений формулы (VIII) фосфиновым производным (типа трифенилфосфина) получают соединения формулы (IX), из которых в результате обработки бромпроизводным (таким как N-бромсукцинимид) получают соединения формулы (X). Соединения формулы (X) можно подвергнуть циклизации с образованием соединения формулы (XI). Типичные условия циклизации включают нагревание в подходящем растворителе (таком как ДМФА) до температуры выше 100 С. Соединение формулы (V) получают восстановлением соединений формулы(XI) с помощью борана или боргидрида никеля. Схема 3 Соли можно получить традиционным способом по реакции с соответствующей кислотой или производным кислоты. Соединения по данному изобретению можно применять для лечения заболеваний и болезненных состояний путем позитивной аллостерической модуляции рецептора 7 nAChR или заболеваний и состояний, связанных с модуляцией 7 nAChR. Заболевания или болезненные состояния, лечение которых включает позитивную аллостерическую модуляцию 7 nAChR, или заболевания и болезненные состояния, лечение которых включает модуляцию 7 nAChR, включают следующие (цифры в скобках после нижеуказанных заболеваний относятся к классификации в Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 4th Edition, опубликованном the American Psychiatric Association (DSM-IV), и/или the International(297.1) (включая подтипы: эротоманию, манию величия, зависть, манию преследования, соматический тип, смешанный тип и неспецифический тип); кратковременное психическое расстройство (298.8); индуцированное психическое расстройство (297.3); психическое расстройство из-за общего медицинского состояния (включая подтипы с бредом и галлюцинациями); аддиктивное расстройство (включая подтипы с бредом (293.81) и галлюцинациями (293.82; и неспецифическое психическое расстройство (298.9);ii) когнитивное расстройство, включая, например, лечение ухудшения когнитивных функций, в том числе внимания, ориентации, способности к обучению, памяти (т.е. расстройства памяти, амнезия, амнестические расстройства, синдром временной полной амнезии, возрастное ухудшение памяти) и языковой функции; а также когнитивное нарушение в результате инсульта, болезни Альцгеймера, болезни Хантингтона, болезни Пика, деменция на почве СПИДа или другие виды деменции, такие как мультиинфарктная деменция, алкогольная деменция, деменция, обусловленная гипотироидитом, и деменция, связанная с другими дегенеративными расстройствами, такими как церебральная атрофия и амиотропный латеральный склероз; другие острые или подострые состояния, которые могут вызывать когнитивное расстройство типа делирия или депрессионной травмы (состояние псевдодеменции), травма головы, воз-4 019518 растное когнитивное нарушение, инсульт, нейродегенерация, нарушения, вызванные лекарствами и нейротоксичными лекарственными средствами, мягкое когнитивное нарушение, возрастное когнитивное нарушение, когнитивное нарушение, связанное с аутизмом, синдром Дауна, когнитивный дефицит, связанный с другими расстройствами типа шизофрении, биполярного расстройства, депрессии и другими психическими расстройствами, и когнитивные расстройства, связанные с пост-электроконвульсивным лечением, и дискинетические расстройства типа болезни Паркинсона, нейролептического паркинсонизма и медленной дискинезии;iii) депрессия и расстройства настроения, например эпизоды депрессии (включая эпизод клинической депрессии, эпизод мании, смешанный эпизод и эпизод гипомании); депрессивные расстройства(включая клиническое депрессивное расстройство, дистимическое расстройство (300.4), неспецифическое депрессивное расстройство (311; биполярные расстройства (включая биполярное расстройство I типа, биполярное расстройство II типа (т.е. эпизоды рекуррентной клинической депрессии с эпизодами гипомании) (296.89), циклотимическое расстройство (301.13) и неспецифическое биполярное расстройство (296.80; другие расстройства настроения (включая расстройство настроения в результате общего медицинского состояния (293.83), которые включают подтипы с депрессивными чертами, с эпизодом типа клинической депрессии, с чертами мании и со смешанными чертами); аддиктивное расстройство(включая подтипы с депрессивными чертами, чертами мании и смешанными чертами); и неспецифическое расстройство настроения (296.90);iv) тревожные расстройства, например социальная фобия; паническая атака; агарофобия, паника; агарофобия без истории панического расстройства (300.22); специфическая фобия (300.29) (включая подтипы: животные, окружающая среда, нарушения при переливании крови, ситуационный тип и другой тип); социальная фобия (300.23); обсессивно-компульсивное расстройство (300.3); посттравматический стресс (309.81); острый стресс (308.3); генерализованное тревожное состояние (300.02); тревожное расстройство в результате общего медицинского состояния (293.84); аддиктивное расстройство и неспецифическое тревожное состояние (300.00);v) аддиктивные расстройства, например расстройства при употреблении каких-либо веществ(включая зависимость от веществ, привязанность к веществу и злоупотребление веществом); индуцированные веществами расстройства (включая интоксикацию веществами, абстиненцию, аддиктивный делирий, стойкая аддиктивная деменция, стойкое амнестическое расстройство, аддиктивное психическое расстройство, аддиктивное тревожное расстройство, аддиктивная сексуальная дисфункция, аддиктивное расстройство сна и стойкое галлюциногенное расстройство восприятия (воспоминания); связанные с алкоголем расстройства (включая алкогольную зависимость (303.90), злоупотребление алкоголем (305.00),алкогольную интоксикацию (303.00), алкогольную абстиненцию (291.81), делирий на почве алкогольной интоксикации, делирий на почве алкогольной абстиненции, вызванная алкоголем стойкая деменция, индуцированная алкоголем стойкая амнезия, индуцированное алкоголем психическое расстройство, индуцированное алкоголем расстройство настроения, индуцированный алкоголем страх, индуцированную алкоголем сексуальную дисфункцию, индуцированное алкоголем расстройство сна и неспецифическое алкогольное расстройство (291.9; расстройства, связанные с амфетамином (или подобным амфетамину веществом) (например, амфетаминовая зависимость (304.40), злоупотребление амфетамином (305.70),интоксикация амфетамином (292.89), вызванная амфетамином абстиненция (292.0), делирий на почве интоксикации амфетамином, вызванное амфетамином психическое расстройство, вызванное амфетамином расстройство настроения, вызванное амфетамином тревожное состояние, вызванная амфетамином сексуальная дисфункция, вызванное амфетамином расстройство сна и вызванное амфетамином неспецифическое расстройство (292.9; вызванные кофеином расстройства (включая интоксикацию кофеином(305.90), вызванное кофеином беспокойство, вызванное кофеином расстройство сна и вызванное неспецифическое кофеином расстройство (292.9; расстройства, вызванные марихуаной (включая зависимость от марихуаны (304.30), злоупотребление марихуаной (305.20), интоксикацию марихуаной (292.89),делирий на почве интоксикации марихуаной, вызванное марихуаной психическое расстройство, вызванное марихуаной тревожное состояние и вызванной марихуаной неспецифическое расстройство (292.9; расстройства, вызванные кокаином (включая кокаиновую зависимость (304.20), злоупотребление кокаином (305.60), интоксикацию кокаином (292.89), кокаиновая абстиненция (292.0), делирий на почве кокаиновой интоксикации, вызванное кокаином психическое расстройство, вызванное кокаином расстройство настроения, вызванное кокаином тревожное состояние, вызванная кокаином сексуальная дисфункция, вызванное кокаином расстройство сна и вызванное кокаином неспецифическое расстройство(292.9; расстройства, вызванные галлюциногенами (включая зависимость от галлюциногена (304.50),злоупотребление галлюциногеном (305.30), интоксикацию галлюциногеном (292.89), стойкое расстройство восприятия под действием галлюциногена (воспоминания) (292.89), делирий на почве интоксикации галлюциногеном, вызванное галлюциногеном психическое расстройство, вызванное галлюциногеном расстройство настроения, вызванное галлюциногеном тревожное состояние и вызванное галлюциногеном неспецифическое расстройство (292.9; расстройства, вызванные ингаляторами (включая зависимость от ингалятора (304.60), злоупотребление ингалятором (305.90), интоксикацию ингалятором(292.89), делирий на почве интоксикации ингалятором, вызванную ингалятором стойкую деменцию, вы-5 019518 званное ингалятором психическое расстройство, вызванное ингалятором расстройство настроения, вызванное ингалятором тревожное состояние и вызванное ингалятором неспецифическое расстройство(292.9; расстройства, вызванные никотином (включая никотиновую зависимость (305.1), никотиновая абстиненция (292.0) и вызванное никотином неспецифическое расстройство (292.9; расстройства, вызванные опиоидами (включая опиоидную зависимость (304.00), злоупотребление опиоидами (305.50),опиоидную интоксикацию (292.89), вызванную опиоидом абстиненцию (292.0), делирий на почве опиоидной интоксикации, вызванное опиоидом психическое расстройство, вызванное опиоидом расстройство настроения, вызванную опиоидом сексуальную дисфункцию, вызванное опиоидом расстройство сна и вызванное опиоидом неспецифическое расстройство (292.9; расстройства, вызванные фенциклидином(или фенциклидин-подобными веществами) (включая фенциклидиновую зависимость (304.60), злоупотребление фенциклидином (305.90), фенциклидиновую интоксикацию (292.89), делирий на почве фенциклидиновой интоксикации, вызванное фенциклидином психическое расстройство, вызванное фенциклидином расстройство настроения, вызванное фенциклидином тревожное состояние и вызванное фенциклидином неспецифическое расстройство (292.9; расстройства, вызванные седативными, гипнотическими веществами или транквилизаторами (включая зависимость от седативных, гипнотических веществ или транквилизаторов (304.10), злоупотребление седативными, гипнотическими веществами или транквилизаторами (305.40), интоксикацию седативными, гипнотическими веществами или транквилизаторами (292.89), вызванную седативными, гипнотическими веществами или транквилизаторами абстиненцию (292.0), делирий на почве интоксикации седативными, гипнотическими веществами или транквилизаторами, делирий на почве абстиненции от седативных, гипнотических веществ или транквилизаторов,вызванную седативными, гипнотическими веществами или транквилизаторами стойкая деменция, вызванное седативными, гипнотическими веществами или транквилизаторами стойкое амнестическое расстройство, вызванное седативными, гипнотическими веществами или транквилизаторами психическое расстройство, вызванное седативными, гипнотическими веществами или транквилизаторами расстройство настроения, вызванное седативными, гипнотическими веществами или транквилизаторами беспокойство, вызванную седативными, гипнотическими веществами или транквилизаторами сексуальную дисфункцию, вызванное седативными, гипнотическими веществами или транквилизаторами расстройство сна и вызванное седативными, гипнотическими веществами или транквилизаторами неспецифическое расстройство (292.9; расстройство, вызванное многими веществами (включая зависимость от многих веществ (304.80; и другие (или неизвестные) расстройства от применения некоторых веществvi) нарушения сна, например первичные нарушения сна, такие как диссомния (включая первичную бессонницу (307.42), первичную гиперсомнию (307.44), нарколепсию (347), нарушения сна, связанные с дыханием (780.59), нарушения сна с циркадным ритмом (307.45) и неспецифическую диссомнию(307.47; первичные нарушения сна, такие как парасомния (включая ночные кошмары (307.47), страх сна (307.46), лунатизм (307.46) и неспецифическую парасомнию (307.47; нарушения сна, связанные с другим ментальным расстройством (включая бессонницу, связанную с другим ментальным расстройством (307.42), и гиперсомнию, связанную с другим ментальным расстройством (307.44; нарушения сна из-за общего медицинского состояния и нарушения сна, вызванные некоторыми веществами (включая подтипы бессонницы, гиперсомнии, парасомнии и смешанный тип);vii) расстройства питания, такие как нервная анорексия (307.1) (включая подтипы: ограничительное и компульсивное переедание/очищение желудка); нервная булимия (307.51) (включая подтипы: с очищением и без очищения желудка); ожирение; компульсивное нарушение питания; переедание и неспецифическое нарушение питания (307.50);viii) расстройства аутического спектра, включая аутизм (299.00), синдром Аспергера, синдром Ретта, дезинтегративное расстройство и первазивное неспецифическое расстройство развития;ix) нарушения, связанные с дефицитом внимания и гиперактивностью (включая подтипы: комбинированный тип дефицита внимания/гиперактивности (314.01), дефицит внимания/гиперактивность преимущественно с невнимательностью (314.00), неспецифический дефицит внимания/гиперактивность(312.82) и неспецифический тип (312.89, вызывающее оппозиционное расстройство (313.81) и неспецифическое поведение, нарушающее порядок; тикозное расстройство и болезнь Туретта (307.23); х) расстройство личности, включая подтипы: параноидальное расстройство личности (301.0), шизоидное расстройство личности (301.20), расстройства личности при шизофрении (301.22), антисоциальное расстройство личности (301.7), пограничное расстройство личности (301.83), истерическое расстройство личности (301.50), нарциссизм (301.81), неконтактное расстройство личности (301.82), зависимое расстройство личности (301.6), обсессивно-компульсивное расстройство личности (301.4) и неспецифическое расстройство личности (301.9);xi) сексуальные дисфункции, такие как расстройство сексуального влечения (включая снижение сексуального влечения (302.71) и сексуальное отвращение (302.79; сексуальное возбуждение (включая женское сексуальное возбуждение (302.72) и нарушение эрекции у мужчин (302.72; нарушения оргазма(302.75; сексуальный болевой синдром (включая диспареунию (302.76) и вагинизм (306.51; неспецифическую сексуальную дисфункцию (302.70); половые извращения (включая эксгибиционизм (302.4),фетишизм (302.81), фроттеризм (302.89), педофилию (302.2), сексуальный мазохизм (302.83), сексуальный садизм (302.84), фетишистский трансвестизм (302.3), вуайеризм (302.82) и неспецифические половые извращения (302.9; нарушения гендерной идентичности, включая гендерную идентичность у детей(302.6) и гендерную идентичность подростков и взрослых людей (302.85; и неспецифические сексуальные расстройства (302.9). Соединения по данному изобретению применяют также при лечении воспаления, болей, вызванных воспалением, ревматоидного артрита и сепсиса. В одном варианте пациентом является человек. Термин "лечение" включает профилактику, которая отвечает соответствующим условиям. Таким образом, в одном варианте настоящее изобретение предлагает в качестве лекарства соединение приведенной выше формулы (I) или его соли. В одном варианте настоящее изобретение предлагает соединение приведенной выше формулы (I) или его соли для лечения заболевания, связанного со снижением функции никотинового ацетилхолинового рецептора 7. В одном варианте настоящее изобретение предлагает соединение приведенной выше формулы (I) или его соли для лечения заболевания путем позитивной аллостерической модуляции никотинового ацетилхолинового рецептора 7. В одном варианте настоящее изобретение предлагает соединение приведенной выше формулы (I) или его соли для использования в качестве позитивного аллостерического модулятора никотинового ацетилхолинового рецептора 7. В другом варианте данное изобретение предлагает соединение приведенной выше формулы (I) или его соли для использования в лечении психических расстройств. В одном варианте изобретение предлагает соединение приведенной выше формулы (I) или его соли для использования в лечении шизофрении. В одном варианте изобретение предлагает соединение приведенной выше формулы (I) или его соли для использования в лечении тревожного состояния или депрессии. Изобретение также предлагает соединение приведенной выше формулы (I) или его соли для использования в лечении когнитивных нарушений. Изобретение также предлагает использовать соединение приведенной выше формулы (I) или его соль в лечении болезни Альцгеймера. В другом варианте изобретение предлагает использовать соединение приведенной выше формулы(I) или его соль в производстве лекарственного средства для лечения заболевания, связанного со снижением функции никотинового ацетилхолинового рецептора 7. В другом варианте изобретение предлагает использовать соединение приведенной выше формулы(I) или его соль в производстве лекарственного средства для лечения заболевания, связанного с позитивной аллостерической модуляцией никотинового ацетилхолинового рецептора 7. В другом варианте изобретение предлагает использовать соединение приведенной выше формулы(I) или его соль в производстве лекарственного средства для позитивной аллостерической модуляции никотинового ацетилхолинового рецептора 7. В другом варианте изобретение предлагает использовать соединение приведенной выше формулы(I) или его соли в производстве лекарственного средства для лечения психических расстройств. В другом варианте изобретение предлагает использовать соединение приведенной выше формулы (I) или его соли в производстве лекарственного средства для лечения шизофрении. В еще одном варианте изобретение предлагает использовать соединение приведенной выше формулы (I) или его соли в производстве лекарственного средства для лечения беспокойства или депрессии. В другом варианте изобретение предлагает использовать соединение приведенной выше формулы(I) или его соли в производстве лекарственного средства для лечения когнитивных нарушений. В другом варианте изобретение предлагает использовать соединение приведенной выше формулы(I) или его соли в производстве лекарственного средства для лечения болезни Альцгеймера. В другом варианте изобретение предлагает способ лечения заболеваний, связанных с понижением функции никотинового ацетилхолинового рецептора 7, которое включает введение пациенту эффективного количества соединения приведенной выше формулы (I) или его соли. В одном варианте изобретение предлагает способ лечения заболеваний путем позитивной аллостерической модуляции никотинового ацетилхолинового рецептора 7, которое включает введение пациенту эффективного количества соединения приведенной выше формулы (I) или его соли. В одном варианте изобретение предлагает способ позитивной аллостерической модуляции никотинового ацетилхолинового рецептора 7, который включает введение пациенту эффективного количества соединения приведенной выше формулы (I) или его соли. В другом варианте изобретение предлагает способ использования в лечении психических заболева-7 019518 ний, который включает введение пациенту эффективного количества соединения приведенной выше формулы (I) или его соли. В одном варианте изобретение предлагает способ лечения шизофрении, который включает введение пациенту эффективного количества соединения приведенной выше формулы (I) или его соли. В одном варианте изобретение предлагает способ лечения беспокойства или депрессии, который включает введение пациенту эффективного количества соединения приведенной выше формулы (I) или его соли. Изобретение также предлагает способ лечения когнитивных нарушений, который включает введение пациенту эффективного количества соединения приведенной выше формулы (I) или его соли. Данное изобретение также предлагает способ лечения болезни Альцгеймера, который включает введение пациенту эффективного количества соединения приведенной выше формулы (I) или его соли. В общем случае соединение формулы (I) или его соль можно вводить в дозах от примерно 0.1 до примерно 1000 мг в сутки однократно или в раздельных дозах (т.е. 1-4 дозы в сутки), хотя их необходимо варьировать в зависимости от формы лекарственного средства, массы, возраста и состояния пациента, а также от выбранного способа введения. В одном варианте дозу вводят один раз в сутки. В другом варианте доза составляет примерно от 0.1 до примерно 500 мг/кг массы тела в сутки. В следующем варианте доза составляет примерно от 0.1 до примерно 100 мг/кг массы тела в сутки. Соединения формулы (I) и их соли можно также использовать для улучшенного лечения психических заболеваний в комбинации с другими активными веществами, такими как типичные и нетипичные антипсихотические средства, стабилизаторы настроения, антидепрессанты, транквилизаторы, средства от экстрапирамидальных побочных эффектов и когнитивные усилители. Комбинированное лечение по данному изобретению проводят, например, путем совместной терапии. Совместная терапия означает аналогичное или перекрывающееся введение каждого компонента в виде отдельных фармацевтических композиций или способов применения. Такой режим терапевтического введения двух или нескольких лекарственных средств относится к хорошо известному специалистам в данной области и названному здесь совместному терапевтическому лечению; он также известен как дополнительная терапия. В объем данного изобретения входят все режимы и любой режим лечения, при которых пациент получает раздельное, но аналогичное или перекрывающееся терапевтическое лечение соединением формулы (I) или его солью и по меньшей мере одним антипсихотическим лекарственным препаратом, стабилизатором настроения, антидепрессантом, транквилизатором, лекарством от экстрапирамидальных побочных эффектов и когнитивного усилителя. В еще одном варианте описанного здесь дополнительного терапевтического лечения стабилизация состояния обычно достигается при терапевтическом лечении пациента одним или несколькими компонентами в течение некоторого периода времени, а затем ему вводят другой компонент. Соединение формулы (I) или его соль можно вводить в ходе дополнительного терапевтического лечения пациентов, получающих по меньшей мере один антипсихотический препарат, стабилизатор настроения, антидепрессант, транквилизатор, лекарство от экстрапирамидальных побочных эффектов и когнитивного усилителя; однако объем данного изобретения также включает дополнительное терапевтическое введение по меньшей мере одного антипсихотического лекарственного средства, стабилизатора настроения, антидепрессанта, транквилизатора, лекарстваот экстрапирамидальных побочных эффектов и когнитивного усилителя пациентам, которым вводят соединения формулы (I) или их соли. Комбинированную терапию по данному изобретению можно также проводить одновременно. Под одновременным лечением понимают такой режим лечения, при котором индивидуальные компоненты вводят совместно либо в виде единой фармацевтической композиции или способа применения, включающего или содержащего оба компонента, либо в виде отдельных композиций или способов применения, каждый из которых содержит один из вводимых одновременно компонентов. Такие комбинации отдельных индивидуальных компонентов для одновременного комбинирования можно предложить в виде комплекта отдельных лекарственных средств. Поэтому в следующем варианте настоящее изобретение предлагает способ лечения психического расстройства у пациента, получающего терапевтическое лечение по меньшей мере одним антипсихотическим лекарственным средством, путем одновременного терапевтического лечения соединением формулы (I) или его солью. В следующем варианте данное изобретение предлагает использовать соединения формулы (I) или его соль в производстве лекарственного средства для дополнительного терапевтического лечения психического расстройства у пациента, получающего терапевтическое лечение по меньшей мере одним антипсихотическим лекарственным средством. Кроме того, данное изобретение предлагает использовать соединение формулы (I) или его соль в дополнительном терапевтическом лечении психического расстройства у пациента, получающего терапевтическое лечение по меньшей мере одним антипсихотическим лекарственным средством. В следующем варианте данное изобретение предлагает способ лечения психического расстройства путем дополнительного терапевтического лечения соединением формулы (I) или его солью. В еще одном варианте изобретение предлагает использовать по меньшей мере один антипсихотическое препарат в производстве лекарственного средства для дополнительного терапевтического введения при лечении психического расстройства у пациента, получающего терапевтическое лечение соединением формулы (I) или его солью. Кроме того, изобретение предлагает по меньшей мере один антипсихотический препарат для дополнительного терапевтического лечения психического расстройства у пациента, получающего терапевтическое лечение соединением формулы (I) или его солью. В следующем варианте изобретение предлагает способ лечения психического расстройства путем дополнительного терапевтического введения соединения формулы (I) или его соли в комбинации по меньшей мере с одним антипсихотическим препаратом. Кроме того, изобретение предлагает использовать комбинацию соединения формулы (I) или его соли по меньшей мере с одним антипсихотическим препаратом в производстве лекарственного средства для одновременного терапевтического лечения психического расстройства. Кроме того, для терапии психического расстройства изобретение предлагает использовать соединение формулы (I) или его соль в производстве лекарственного средства для одновременного терапевтического лечения совместно по меньшей мере с одним антипсихотическим препаратом. Кроме того, в лечении психического расстройства данное изобретение предлагает использовать по меньшей мере один антипсихотический реагент в производстве лекарственного средства для одновременного терапевтического лечения вместе с соединением формулы (I) или его солью. В следующем варианте изобретение предлагает использовать в лечении психического расстройства набор лекарственных средств, включающий первую лекарственную форму, содержащую соединение формулы (I) или его соль, и одну или несколько других лекарственных форм, каждая из которых содержит антипсихотический препарат для одновременного терапевтического введения. В другом варианте данное изобретение предлагает способ лечения психического расстройства путем дополнительного терапевтического введения соединения по настоящему изобретению пациенту, который получает терапевтическое введение активного компонента, выбранного из группы, состоящей из стабилизатора настроения, антидепрессанта, транквилизатора, лекарства от экстрапирамидальных побочных эффектов и когнитивного усилителя. В следующем варианте изобретение предлагает использовать соединение по настоящему изобретению в производстве лекарственного средства для дополнительного терапевтического введения при лечении психического расстройства у пациента, получающего терапевтическое введение активного компонента, выбранного из группы, состоящей из стабилизатора настроения, антидепрессанта, транквилизатора, лекарства от экстрапирамидальных побочных эффектов и когнитивного усилителя. Настоящее изобретение предлагает применять соединение по настоящему изобретению для дополнительной терапии при лечении психического расстройства у пациента, получающего терапевтическое лечение активным компонентом, выбранным из группы, состоящей из стабилизатора настроения, антидепрессанта, транквилизатора, лекарства от экстрапирамидальных побочных эффектов и когнитивного усилителя. Далее изобретение предлагает использовать соединение по настоящему изобретению для дополнительной терапии при лечении психического расстройства у пациента, получающего терапевтическое лечение активным компонентом, выбранным из группы, состоящей из стабилизатора настроения, антидепрессанта, транквилизатора, лекарства от экстрапирамидальных побочных эффектов и когнитивного усилителя. В следующем варианте данное изобретение предлагает способ лечения психического расстройства путем дополнительной терапии активным компонентом, выбранным из группы, состоящей из стабилизатора настроения, антидепрессанта, транквилизатора, лекарства от экстрапирамидальных побочных эффектов и когнитивного усилителя, пациенту, получающему терапевтическое лечение соединением по настоящему изобретению. В следующем варианте данное изобретение предлагает использовать активный компонент, выбранный из группы, состоящей из стабилизатора настроения, антидепрессанта, транквилизатора, лекарства от экстрапирамидальных побочных эффектов и когнитивного усилителя, в производстве лекарственного средства для дополнительной терапии при лечении психического расстройства у пациента, получающего терапевтическое лечение соединением по настоящему изобретению. Настоящее изобретение предлагает использовать активный компонент, выбранный из группы, состоящей из стабилизатора настроения, антидепрессанта, транквилизатора, лекарства от экстрапирамидальных побочных эффектов и когнитивного усилителя, для дополнительной терапии при лечении психического расстройства у пациента, получающего терапевтическое лечение соединением по данному изобретению. В следующем варианте данное изобретение предлагает способ лечения психического расстройства путем дополнительной терапии соединением по настоящему изобретению в комбинации с активным компонентом, выбранным из группы, состоящей из стабилизатора настроения, антидепрессанта, транквилизатора, лекарства от экстрапирамидальных побочных эффектов и когнитивного усилителя. Кроме того, настоящее изобретение предлагает использовать комбинацию соединения по настоящему изобретению с активным компонентом, выбранным из группы, состоящей из стабилизатора настроения, антидепрессанта, транквилизатора, лекарства от экстрапирамидальных побочных эффектов и когнитивного усилителя, в производстве лекарственного средства для одновременного терапевтического лечения психического расстройства. Кроме того, настоящее изобретение предлагает использовать комбинацию соединения по настоящему изобретению с активным компонентом, выбранным из группы, состоящей из стабилизатора настроения, антидепрессанта, транквилизатора, лекарства от экстрапирамидальных побочных эффектов и когнитивного усилителя, для одновременного терапевтического лечения психического расстройства. Кроме того, данное изобретение предлагает использовать соединение по настоящему изобретению в производстве лекарственного средства для одновременного терапевтического лечения вместе с активным компонентом, выбранным из группы, состоящей из стабилизатора настроения, антидепрессанта,транквилизатора, лекарства от экстрапирамидальных побочных эффектов и когнитивного усилителя, при лечении психического расстройства. Кроме того, данное изобретение предлагает использовать соединение по настоящему изобретению для одновременного терапевтического лечения вместе с активным компонентом, выбранным из группы,состоящей из стабилизатора настроения, антидепрессанта, транквилизатора, лекарства от экстрапирамидальных побочных эффектов и когнитивного усилителя при лечении психического расстройства. Кроме того, данное изобретение предлагает использовать при лечении психического расстройства соединение по настоящему изобретению для одновременного терапевтического лечения вместе с активным компонентом, выбранным из группы, состоящей из стабилизатора настроения, антидепрессанта,транквилизатора, лекарства от экстрапирамидальных побочных эффектов и когнитивного усилителя. Кроме того, данное изобретение предлагает использовать при лечении психического расстройства активный компонент, выбранный из группы, состоящей из стабилизатора настроения, антидепрессанта,транквилизатора, лекарства от экстрапирамидальных побочных эффектов и когнитивного усилителя в производстве лекарственного средства для одновременного терапевтического лечения вместе с соединением по настоящему изобретению. Кроме того, данное изобретение предлагает использовать активный компонент, выбранный из группы, состоящей из стабилизатора настроения, антидепрессанта, транквилизатора, лекарства от экстрапирамидальных побочных эффектов и когнитивного усилителя для одновременного терапевтического лечения вместе с соединением по настоящему изобретению при лечении психического расстройства. В следующем варианте настоящее изобретение предлагает использовать при лечении психического расстройства комплект из нескольких лекарственных средств, состоящий из первой лекарственной формы, содержащей соединение по настоящему изобретению, и одну или несколько других лекарственных форм, каждая из которых содержит активный компонент, выбранный из группы, состоящей из стабилизатора настроения, антидепрессанта, транквилизатора, лекарства от экстрапирамидальных побочных эффектов и когнитивного усилителя, для одновременного терапевтического лечения. Примеры антипсихотических препаратов, которые можно использовать в настоящем изобретении,включают, но не ограничиваются этим, блокаторы натриевых каналов; смешанные антагонисты 5 НТ/допаминовых рецепторов; позитивные модуляторы mGluR5; антагонисты D3; антагонисты 5 НТ 6; никотиновые модуляторы альфа-7; ингибиторы переносчика глицина GlyT1; частный агонистD2/антагонист D3/антагонисты Н 3; АМРА модуляторы; антагонисты NK3, такие как озанетант и талнетант; нетипичные антипсихотические средства, например клозапин, оланзапин, рисперидон, кетиапин,арипиразол, зипрасидон и амисулпрайд; бутирофеноны, такие как галоперидол, пимозид и дроперидол; фенотиазины, такие как хлорпромазин, тиоридазин, мезоридазин, трифторперазин, перфеназин, флуфеназин, тифлупромазин, прохлорперазин и ацетофеназин; тиоксантены, такие как тиотиксен и хлорпротиксен; тиенобензодиазепины; дибензодиазепины; бензизоксазолы; дибензотиазепины; имидазолидиноны; бензизотиазолил-пиперазины; триазины, такие как ламотригин; дибензоксазепины, такие как локсапин; дигидроиндолоны, такие как молиндон; арипипразол; и их производные, обладающие антипсихотической активностью. Примеры торговых марок и поставщиков выбранных антипсихотических препаратов, которые можно использовать в настоящем изобретении, включают клозапин (торговая марка CLOZARIL от(Glianimon), перазин (Taxilan) или мелперон (Eunerpan). Другие пригодные антипсихотические препараты включают промазин (торговая марка(торговая марка PIPOTRIL), илоперидон, пимозид и флупентиксол. Антипсихотические препараты указанных торговых марок можно приобрести у других производителей под другими торговыми марками. В еще одном варианте данного изобретения пригодные антипсихотические препараты включают оланзапин, рисперидон, кетиапин, арипипразол, галоперидол, клозапин, зипрасидон, талнетант и осанетант. Стабилизаторы настроения, которые можно использовать в терапии по настоящему изобретению,включают литий-натрий вальпроат/вальпроевая кислота/дивальпроекс, карбамазепин, ламотригин, габапентин, топирамат, окскарбазепин и тиагабин. Антидепрессанты, которые можно использовать в терапии по настоящему изобретению, включают антагонисты серотонина, антагонисты CRF-1, двойные антагонисты: ингибитор Cox-2/SSRI; тройные ингибиторы обратного захвата допамина/норадреналина/серотонина; антагонисты NK1; двойные антагонисты NK1 и NK2; двойные антагонисты NK1/SSRI; антагонисты NK2; антагонисты серотонина (такие как раувольсин, иохимбин и метоклопрамид); ингибиторы обратного захвата серотонина (такие как циталопрам, эсситалопрам, флуоксетин, флувоксамин, фемоксетин, индальпин, зимельдин, пароксетин и сертралин); двойные ингибиторы обратного захвата серотонина/норадреналина (такие как венлафаксин,ребоксетин, дулоксетин и мильнаципран); ингибиторы обратного захвата норадреналина (такие как ребоксетин); трициклические антидепрессанты (такие как амитриптилин, кломипрамин, имипрамин, мапротилин, нортриптилин и тримипрамин); ингибиторы моноаминоксидазы (такие как изокарбоксазид,моклобемид, фенельзин и транилципромин); антагонисты 5 НТ 3 (такие как, например, ондансетрон и гранисетрон); и другие (такие как бупропион, аминертин, радафаксин, миансерин, миртазапин, нефазодон и тразодон). Транквилизаторы, которые можно использовать в терапии по настоящему изобретению, включают антагонисты V1b, антагонисты 5 НТ 7 и бензодиазепины типа альпразолама и лоразепама. Лекарства от экстрапирамидальных побочных эффектов, которые можно использовать в терапии по настоящему изобретению, включают антихолинергические препараты (такие как бензтропин, бипериден,проциклидин и тригексифенидил), антигистаминные препараты (такие как дифенгидрамин) и допаминэргические препараты (такие как амантадин). Когнитивные усилители, которые можно использовать в терапии по настоящему изобретению,включают ингибиторы холинэстеразы (такие как такрин, донепезил, ривастигмин и галантамин), антагонисты Н 3 и мускариновые агонисты M1 (такие как цевимелин). В одном варианте активный компонент, используемый в комбинации с соединением по настоящему изобретению, представляет собой атипичное антипсихотическое вещество, например клозапин, оланзапин, рисперидон, кетиапин, арипиразол, зипрасидон или амисульприд. В одном варианте активный компонент, используемый в комбинации с соединением по настоящему изобретению, представляет собой типичное антипсихотическое вещество, например хлорпромазин, тиоридазин, мезоридазин, флуфеназин, перфеназин, прохлорперазин, трифлуоперазин, тиотиксин, галоперидол, трифлупромазин, пимозид, дроперидол, хлорпротиксен, молиндон или локсапин. В другом варианте активный компонент, используемый в комбинации с соединением по настоящему изобретению, представляет собой стабилизатор настроения, например литий-натрий вальпроат/вальпроевая кислота/дивальпроекс, карбамазепин, ламотригин, габапентин, топирамат, окскарбазепин и тиагабин. В еще одном варианте активный компонент, используемый в комбинации с соединением по настоящему изобретению, представляет собой антидепрессант, например агонист серотонина (такой как раувольсин, иохимбин или метоклопрамид); ингибиторы обратного захвата серотонина (такие как циталопрам, эсситалопрам, флуоксетин, флувоксамин, фемоксетин, индальпин, зимельдин, пароксетин и сертралин); двойные ингибиторы обратного захвата серотонина/норадреналина (такие как венлафаксин, ребоксетин, дулоксетин и мильнаципран); ингибиторы обратного захвата норадреналина (такие как ребоксетин); трициклические антидепрессанты (такие как амитриптилин, кломипрамин, имипрамин, мапротилин, нортриптилин или тримипрамин); ингибиторы моноаминоксидазы (такие как изокарбоксазид, моклобемид, фенельзин или транилципромин); и другие (такие как бупропион, аминертин, радафаксин, миансерин, миртазапин, нефазодон или тразодон). В другом варианте активный компонент, используемый в комбинации с соединением по настоящему изобретению, представляет собой транквилизатор, например бензодиазепин, такой как альпразолам или лоразепам. При использовании в медицине соединения по настоящему изобретению обычно вводят в виде стандартной фармацевтической композиции. Поэтому настоящее изобретение в следующем варианте предлагает фармацевтическую композицию, содержащую соединение приведенной здесь формулы (I) или его соль и фармацевтически приемлемый носитель или эксципиент. Фармацевтическую композицию можно использовать при лечении любого из описанных здесь состояний. Соединения по данному изобретению можно вводить любым традиционным способом, например перорально, парентерально (например, внутривенно), через рот, под язык, в нос, ректально или чрескожно, и соответственно также фармацевтическую композицию. Соединения по данному изобретению, активные при пероральном введении, могут быть в виде жидкостей или твердых веществ, например сиропов, суспензий или эмульсий, таблеток, капсул или драже. Жидкое лекарственное средство обычно состоит из суспензии или раствора соединения или соли в подходящем жидком носителе, например водном растворителе типа воды, этанола или глицерина или неводном растворителе типа полиэтиленгликоля или масла. Лекарственное средство может также содержать суспендирующий реагент, консервант, отдушку или краситель. Композицию в виде таблеток можно изготовить с использованием любых фармацевтических носителей, обычно используемых для изготовления твердых лекарственных средств. Примеры таких носителей включают стеарат магния, крахмал, лактозу, сахарозу и целлюлозу. Композицию в виде капсул можно приготовить, используя рутинные методики инкапсулирования. Например, таблетки с активным компонентом можно изготовить с помощью стандартных носителей и затем заполнить твердые желатиновые капсулы; альтернативно дисперсию или суспензию можно приготовить с помощью любых подходящих фармацевтических носителей, например водных камедей, целлюлозы, силикатов или масел и затем заполнить дисперсией или суспензией мягкие желатиновые капсулы. Типичные парентеральные композиции состоят из раствора или суспензии соединения или соли в стерильном водном носителе или в приемлемом для парентерального применения масле, например в полиэтиленгликоле, поливинилпирролидоне, лецитине, арахисовом масле или кунжутном масле. Альтернативно раствор можно лиофилизовать и затем восстановить непосредственно перед введением с помощью подходящего растворителя. Композиции для назального введения удобно готовить в виде аэрозолей, капель, гелей или порошков. Аэрозольные лекарственные средства обычно представляют собой раствор или суспензию активного вещества в фармацевтически приемлемом водном или неводном растворителе, обычно в герметичном контейнере, содержащем одну или несколько стерильных доз, в виде картриджа или сменного баллончика для использования в устройстве для распыления. Альтернативно герметичный контейнер может быть единым устройством, таким как носовой ингалятор на одну дозу или аэрозольный дозатор с мерным клапаном, который выбрасывают после израсходования содержимого контейнера. В случае, когда лекарственная форма представляет собой аэрозольный дозатор, он содержит пропеллент, который может быть сжатым газом, таким как сжатый воздух, или органический пропеллент типа фторхлоруглеводорода. Аэрозольные лекарственные формы могут быть также в виде насоса-распылителя. Композиции для введения в рот или под язык включают таблетки, драже и пастилки, в которых присутствует активный компонент и носитель, такой как сахар и гуммиарабик, трагакант или желатин и глицерин. Композиции для ректального введения традиционно выпускают в виде суппозиториев, содержащих традиционную основу для суппозиториев типа какао масла. Композиции для чрескожного введения включают мази, гели и пластыри. Композиция может быть в стандартной лекарственной форме, такой как таблетка, капсула или ампула. Каждая стандартная доза для перорального введения может содержать, например, 1-500 мг (для парентерального введения содержит, например, 0.1-50 мг) соединения формулы (I) или его соли в расчете на свободное основание. В каждом варианте однократная доза для перорального введения содержит 50-450 мг. В другом варианте стандартная доза содержит 100-400 мг. Для достижения консистенции, нужной для дополнительного введения, композиции каждого компонента или их комбинации могут быть, например, в виде стандартной дозы. Сведения, подтверждающие возможность осуществления изобретения Ниже приведены примеры получения некоторых соединений. В последующих методиках после каждого исходного вещества обычно дана ссылка на промежуточное соединение. Это делается просто для удобства специалистов-химиков. Исходное вещество необязательно брать из указанной партии реактива. Соединения по данному изобретению и промежуточные соединения названы с использованием программы химических названий ACD/Name PRO 6.02 (Advanced Chemistry Development Inc., Toronto,Ontario, M5H2L3, Canada). Аббревиатуры. ЖХ/МС - жидкостная хроматография/масс-спектрометрия; ЯМР - ядерный магнитный резонанс; ТГФ - тетрагидрофуран; ДМСО - диметилсульфоксид; ДМФА - диметилформамид; ДХМ - дихлорметан/метиленхлорид;MDAP - автоматизированная очистка на основе массы;ES-API - ионизация электрораспылением при атмосферном давлении; мин - минуты;HOBt - 1-гидроксибензотриазол; ДЦК - дициклогексилкарбодиимид; ТФА - ангидрид трифторуксусной кислоты. Исходные вещества получили от производителей и использовали без дополнительной очистки, если не указано другое. Флэш-хроматографию проводили, используя насыпные колонки с силикагелем IsoluteFlash или Biotage в качестве стационарной фазы и растворители квалификации "для анализа" в качестве элюентов, если не указано другое. Спектры ЯМР записывали при 298K, 303.2K или 300K на указанной частоте на ЯМР спектрометреBruker DPX400 или AV400 в разбавленном растворе CDCl3 если не указано иное. Все спектры ЯМР записаны относительно тетраметилсилана (ТМС Н 0, С 0). Все константы спин-спинового взаимодействия приведены в герцах (Hz), а сигналы обозначены как с (синглет), шс (широкий синглет), д (дублет), т(триплет), кв (квартет), дд (дублет дублетов), дт (дублет триплетов) и м (мультиплет). При выполнении ЖХ/МС анализа использовали следующую процедуру: Колонка: Waters Acquity ВЕН UPLC C18, 2.1 мм 50 мм. Размер частиц стационарной фазы 1.7 мкм. Растворители А: водный растворитель = вода + 0.05% муравьиной кислоты В: органический растворитель = ацетонитрил + 0.05% муравьиной кислоты Слабая промывка = 1:1 метанол: вода Сильная промывка = вода Вся процедура анализа занимала 2 мин. Указанный анализ проводят при скорости потока 1 мл/мин. Объем вкола всегда 0.5 мкл. Температура колонки 40. УФ-детектирование в интервале от 20 до 330 нм. Полный ионный ток измеряли для положительной и отрицательной электрораспылительной ионизации (ES+/ES-) и/или положительной и отрицательной химической ионизации при атмосферном давлении (АР+/АР-). Все приведенные времена удерживания определены методом ЖХ/МС (жидкостная хроматогра- 13019518 фия/масс-спектрометрия). Всюду, где возможно, эти времена удерживания использовали при проведении очистки методом препаративной хроматографии с масс-спектрометрическим анализом (ВЭЖХ/МС,MDAP). Очистка. Многие соединения были очищены с использованием автоматизированной очистки на основе массы (MDAP), включающей ВЭЖХ и соответствующий масс-спектрометр типа масс-спектрометра Waters В круглодонной колбе перемешивали 4-амино-3-метилбензонитрил (Alfa Aesar, Avocado, Lancaster; 10.88 г, 82 ммоль) и Et3N (22.95 мл, 165 ммоль) в ДХМ (200 мл) при 0 С. Медленно добавили из воронки трифторуксусный ангидрид (13.95 мл, 99 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Реакционную смесь вылили в 2 М HCl (150 мл). Собрали органический слой и промыли насыщенным раствором бикарбоната натрия (150 мл), высушили (MgSO4), отфильтровали и удалили растворитель, получив темно-желтое твердое вещество (19.37 г). В круглодонной колбе нагревали N-(4-циано-2-метилфенил)-2,2,2-трифторацетамид (промежуточное соединение 1, 19.37 г, 85 ммоль), сульфурил дихлорид (27.6 мл, 340 ммоль) и дифенилпероксиангидрид (1.028 г, 4.24 ммоль) в четыреххлористом углероде (210 мл) при 100 С в течение 3 ч. Смесь охладили до комнатной температуры и затем реакционную смесь вылили в 2 М HCl (350 мл). Затем отделили органический слой, удалили растворитель и получили N-[2-(хлорметил)-4-цианофенил]-2,2,2 трифторацетамид в виде оранжевого масла (25.54 г), которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. Это масло добавили к трифенилфосфину (26.2 г, 100 ммоль) и смесь нагревали в толуоле (300 мл) при 110 С в течение 3 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры в течение ночи,осадок отфильтровали, промыли небольшим количеством толуола и диэтилового эфира и получили целевое соединение в виде беловатого твердого вещества (29.91 г). Промежуточное соединение 2 (5-циано-2-[(трифторацетил)амино]фенилметил)(трифенил)фосфоний хлорид (32 г) растворили в ДМФА (150 мл) и добавили для обесцвечивания древесный уголь(32 г). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Затем реакционную смесь профильтровали и промыли диметилформамидом (100 мл). Затем к фильтрату добавили Nбромсукцинимид (34.9 г) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь разбавили насыщенным раствором метабисульфита натрия (500 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Затем реакционную смесь проэкстрагировали этилацетатом (2400 мл), органические экстракты объединили, высушили (MgSO4), профильтровали, удалили растворитель и получили целевое соединение в виде сырого продукта, который использовали на следующей стадии без дополнительной очистки (37.2 г). Промежуточное соединение 3 - (3-бром-5-циано-2-[(трифторацетил)амино]фенилметил)(трифенил)фосфоний бромид - (37.2 г) растворили в ДМФА (150 мл) и реакционную смесь нагревали до 130 С при перемешивании в течение 3 ч. Реакционной смеси дали остыть до комнатной температуры и затем для остановки реакции добавили воду (400 мл). Реакционную смесь проэкстрагировали этилацетатом (3300 мл). Органический экстракт промыли смесью 1:1 вода:насыщенный солевой раствор (2600 мл), высушили (MgSCO4), профильтровали и удалили растворитель. Полученные остатки очистили фильтрацией через слой силикагеля с элюентом смесью 2-10% EtOAc:изогексан. Объединили фракции 14, удалили растворитель и получили целевое соединение в виде беловатого твердого вещества (6 г). К раствору промежуточного соединения 4 - 2-(трифторметил)-5-циано-7-бромо-1H-индола (200 мг) в ТГФ (10 мл), охлажденному на ледяной бане, добавили по каплям из шприца комплекс борана с тетрагидрофураном (1.52 мл) и перемешивали под аргоном в течение 18 ч при повышении температуры до комнатной. Затем в реакционную смесь добавили метанол (5 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 10 мин. Реакционную смесь упарили досуха и получили целевое соединение в виде белой пены (230 мг), которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.(0.22 мл) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Реакцию остановили добавлением воды, собрали органический слой, высушили (MgSO4), отфильтровали и упарили досуха. Полученные остатки очистили методом препаративной ВЭЖХ/МС и получили целевое соединение (200 мг). В 5-мл сосуде микроволнового реактора перемешивали N-[(2-трифторметил-7-бром-1H-индол-5 ил)метил]-5-(трифторметил)-2-пиридинкарбоксамид (промежуточное соединение 6, 80 мг), 1-метил-2 трибутилстаннил-1H-имидазол (Synthonix, 80 мг), хлорид лития (72.8 мг), иодид меди(I) (3.27 мг) иPd(Ph3P)4 (19.83 мг) в толуоле (2 мл) и деаэрировали продувкой аргоном. Затем реакционную смесь нагревали в микроволновом реакторе при 140 С в течение 3 ч. Реакционную смесь вылили в воду (10 мл) и проэкстрагировали этилацетатом (20 мл). Органический экстракт высушили (MgSO4), отфильтровали и удалили растворитель. Полученные остатки очистили методом MDAP, упарили досуха и получили целевое соединение в виде белого твердого вещества (15 мг). В 2-мл сосуде микроволнового реактора перемешивали N-[(2-трифторметил-7-бром-1 Н-индол-5 ил)метил]-5-(трифторметил)-2-пиридинкарбоксамид (промежуточное соединение 6, 50 мг), 2-три-нбутилстаннилпиридин (Frontier Scientific Inc., 79 мг), хлорид лития (45.5 мг), иодид меди(I) (2.04 мг) и тетракис-(трифенилфосфин)палладий(0) (12.39 мг) в толуоле (2 мл) и деаэрировали продувкой аргоном. Затем реакционную смесь нагревали в микроволновом реакторе при 140 С в течение 3 ч. Реакционную смесь вылили в воду (20 мл) и проэкстрагировали этилацетатом (40 мл). Органический экстракт промыли водой (220 мл), высушили (MgSO4), профильтровали и удалили растворитель. Полученные остатки очистили методом MDAP, упарили досуха и получили целевое соединение в виде беловатого твердого вещества (25.7 мг). В 2-мл сосуде микроволнового реактора перемешивали N-[(2-трифторметил-7-бром-1 Н-индол-5 ил)метил]-5-(трифторметил)-2-пиридинкарбоксамид (промежуточное соединение 6, 100 мг), пиридин-3 бороновую кислоту (Frontier Scientific Inc., 52.7 мг), карбонат натрия (114 мг) и тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (24.79 мг) в смеси 1,4-диоксан (2 мл)/вода (0.5 мл) и деаэрировали в токе аргона. Затем реакционную смесь нагревали в микроволновом реакторе при 100 С в течение 3 ч. Реакционную смесь вылили в воду (20 мл) и проэкстрагировали этилацетатом (40 мл). Органический экстракт промыли водой (220 мл), высушили (MgSO4), профильтровали и удалили растворитель. Полученные остатки очистили методом MDAP, упарили досуха и получили целевое соединение в виде беловатого твердого вещества (36.9 мг). В 2-мл сосуде микроволнового реактора перемешивали N-[(2-трифторметил-7-бром-1H-индол-5 ил)метил]-5-(трифторметил)-2-пиридинкарбоксамид (промежуточное соединение 6, 100 мг), пиридин-4 бороновую кислоту (Frontier Scientific Inc., 79 мг), карбонат натрия (114 мг) и тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (49.6 мг) в смеси 1,4-диоксан (2 мл)/вода (0.5 мл) и деаэрировали продувкой аргоном. Затем реакционную смесь нагревали в микроволновом реакторе при 100 С в течение 3 ч. Реакционную смесь вылили в воду (20 мл) и проэкстрагировали этилацетатом (40 мл). Органический экстракт промыли водой (220 мл), высушили (MgSO4), профильтровали и удалили растворитель. Полученные остатки очистили методом MDAP, упарили досуха и получили целевое соединение в виде беловатого твердого вещества (47.4 мг). В 2-мл сосуде микроволнового реактора перемешивали N-[(2-трифторметил-7-бром-1H-индол-5 ил)метил]-5-(трифторметил)-2-пиридинкарбоксамид (промежуточное соединение 6, 100 мг), 5 пиримидинбороновую кислоту (Frontier Scientific Inc., 80 мг), карбонат натрия (114 мг) и тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (49.6 мг) в смеси 1,4-диоксан (2 мл)/вода (0.5 мл) и деаэрировали продувкой аргоном. Затем реакционную смесь нагревали в микроволновом реакторе при 100 С в течение 3 ч. Реакционную смесь вылили в воду (20 мл) и проэкстрагировали этилацетатом (40 мл). Органический экстракт затем промыли водой (220 мл), высушили (MgSO4), профильтровали и удалили растворитель. Полученные остатки очистили MDAP, упарили досуха и получили целевое соединение в виде коричневого твердого вещества (34.0 мг). В 2-мл сосуде микроволнового реактора перемешивали N-[(2-трифторметил-7-бром-1H-индол-5 ил)метил]-5-(трифторметил)-2-пиридинкарбоксамид (промежуточное соединение 6, 100 мг), 2 метилпиридин-3-бороновую кислоту (Apollo Scientific Ltd., 88 мг), карбонат натрия (114 мг) и тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (24.79 мг) в смеси 1,4-диоксан (2 мл)/вода (0.5 мл) и деаэрировали продувкой аргоном. Затем реакционную смесь нагревали в микроволновом реакторе при 100 С в течение 3 ч. Реакционную смесь вылили в воду (20 мл) и проэкстрагировали этилацетатом (40 мл). Органический экстракт промыли водой (220 мл), высушили (MgSO4), профильтровали и удалили растворитель. Полученные остатки очистили методом MDAP, упарили досуха и получили целевое соединение в виде белого твердого вещества (59 мг). В 2-мл сосуде микроволнового реактора перемешивали N-[(2-трифторметил-7-бром-1H-индол-5 ил)метил]-5-(трифторметил)-2-пиридинкарбоксамид (промежуточное соединение 6, 100 мг), 4 метилпиридин-3-бороновую кислоту (Frontier Scientific Inc., 58.8 мг), карбонат натрия (114 мг) и тетра- 17019518 кис-(трифенилфосфин)палладий(0) (24.79 мг) в смеси 1,4-диоксан (2 мл)/вода (0.5 мл) и деаэрировали продувкой аргоном. Затем реакционную смесь нагревали в микроволновом реакторе при 100 С в течение 3 ч. Реакционную смесь вылили в воду (20 мл) и проэкстрагировали этилацетатом (40 мл). Органический экстракт промыли водой (220 мл), высушили (MgSO4), профильтровали и удалили растворитель. Полученные остатки очистили методом MDAP, упарили досуха и получили целевое соединение в виде коричневого твердого вещества (25 мг); В 2-мл сосуде микроволнового реактора перемешивали N-[(2-трифторметил-7-бром-1H-индол-5 ил)метил]-5-(трифторметил)-2-пиридинкарбоксамид (промежуточное вещество 6, 100 мг), 6-(метилокси)3-пиридинилбороновую кислоту (ABCR, 32.8 мг, 0.215 ммоль), карбонат натрия (114 мг, 1.073 ммоль) и тетракис-(трифенилфосфин)палладий(0) (24.79 мг) в смеси 1,4-диоксан (2 мл)/вода (0.5 мл) и деаэрировали продувкой аргоном. Затем реакционную смесь нагревали в микроволновом реакторе при 100 С в течение 3 ч. Реакционную смесь вылили в воду (20 мл) и проэкстрагировали этилацетатом (40 мл). Органический экстракт промыли водой (220 мл), высушили (MgSO4), профильтровали и удалили растворитель. Полученные остатки очистили методом MDAP, упарили досуха и получили целевое соединение в виде белого твердого вещества (91.1 мг). В 2-мл сосуде микроволнового реактора перемешивали N-[(2-трифторметил-7-бром-1H-индол-5 ил)метил]-5-(трифторметил)-2-пиридинкарбоксамид (промежуточное вещество 6, 100 мг), 2-(метилокси)3-пиридинилбороновую кислоту (Frontier Scientific Inc., 65.6 мг), карбонат натрия (114 мг, 1.073 ммоль) и тетракис-(трифенилфосфин)палладий(0) (24.79 мг) в смеси 1,4-диоксан (2 мл)/вода (0.5 мл) и деаэрировали продувкой аргоном. Затем реакционную смесь нагревали в микроволновом реакторе при 100 С в течение 3 ч. Реакционную смесь вылили в воду (20 мл) и проэкстрагировали этилацетатом (40 мл). Органический экстракт промыли водой (220 мл), высушили (MgSO4), профильтровали и удалили растворитель. Полученные остатки очистили методом MDAP, упарили досуха и получили целевое соединение в виде беловатого твердого вещества (91.2 мг).m/z (ES+) 495 (М+1). 1 Н ЯМР (400 МГц, d6-ДМСО):11.88 (1 Н, с), 9.47 (1 Н, т), 9.19 (1 Н, д), 8.50 (1 Н, дд), 8.29 (1 Н, дд),8.05 (1 Н, д), 7.73 (1 Н, дд), 7.67 (1 Н, с), 7.21 (1 Н, д), 7.13 (1 Н, дд), 7.04 (1 Н, с), 4.64 (2 Н, д), 3.80 (3 Н, с). Биологическое испытание. РАМ-активность соединений по данному изобретению по отношению к 7 nAChR можно определить с помощью следующего анализа клеточного транспорта ионов кальция с использованием флуоресцентного планшетного ридера (FLIPR) (см. Schroeder et al., J. Biomolecular Screening, 1(2), p. 75-80, 1996). Линию клеток GH4C1, стабильно трансфектированных человеческим 7 nAChR, суспендировали в 384-луночной планшете и инкубировали при 30 С в течение 48 ч в атмосфере 5% диоксида углерода. Удалили питательную среду и клетки промыли три раза сбалансированным солевым раствором Хенкса(HBSS), 20 мМ HEPES и 2.5 мМ пробенецида, оставляя по 20 мкл промывочного раствора в каждой ячейке. Добавили раствор (20 мкл), содержащий HBSS, пробенецид, 1-4 мкМ Fluo4 AM (краситель - ин- 18019518 дикатор кальция) и плуроновую кислоту и пластину инкубировали в течение 45 мин при 37 С в атмосфере, не содержащей диоксида углерода. Клетки промыли три раза, оставляя по 30 мкл в каждой ячейке. Затем пластину, содержащую клетки и краситель - индикатор кальция, перенесли в FLIPR. Анализ начинали со сбора базовых информационных точек с 10-секундными интервалами и последующим добавлением тестируемого соединения в буферный раствор (0.33% DMSO) и разбавили до конечной концентрации 10 мкМ и серийно разбавили ячейки 1:2 или 1:3, что привело к низкой концентрации 1 нМ. Спустя 5-10 мин добавили 10 мкл 10 мМ раствора никотина и накапливали данные в течение 2-3 мин. Никотин вызывал быстрое и воспроизводимое выделение кальция, которое может быть усилено тестируемыми соединениями - позитивными аллостерическими модуляторами. Иллюстративные соединения подвергали скринингу с использованием описанного выше анализа и получали значения pEC50, равные или более 6.0, при максимальном увеличении площади отклика до примерно 1200% относительно никотинового контроля. Анализы in vivo с оценкой активности позитивных модуляторов никотиновых 7-рецепторов включают, но не ограничиваются этим, анализы когнитивности как у нелеченых, так и фармакологически пролеченных животных, включая отложенный согласованный выбор позиции, рассогласованный выбор позиции, пассивное избегание, распознавание новых объектов, водный лабиринт Морриса (или его варианты), радиальный лабиринт, время выбора из пяти возможных вариантов, выработка условного рефлекса избегания в двухкамерной установке и анализ фильтрации сенсорной информации как у нелеченых,так и фармакологически пролеченных животных, в том числе предимпульсное сдерживание рефлекса испуга и слуховая синхронизация; анализы двигательной активности, вызванной лекарствами (например,амфетамином, морфином, фенциклидином). ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Соединение формулы (I) где R1 является имидазолилом, пиридинилом или пиримидинилом, каждый из которых необязательно замещен одной группой, которую независимо выбирают из C1-3 алкила и C1-3 алкокси,или его фармацевтически приемлемая соль. 2. Соединение по п.1 или его соль, где R1 представляет собой имидазолил, пиридинил или пиримидинил, каждый из которых необязательно замещен одной группой, которую независимо выбирают из метила и метокси. 3. Соединение по любому из пп.1, 2 или его соль, где R1 представляет собой пиридинил или пиримидинил, каждый из которых необязательно замещен одной группой, которую независимо выбирают из метила и метокси. 4. Соединение по любому из пп.1-3 или его соль, где R1 представляет собой пиридинил, необязательно замещенный одной группой, которую независимо выбирают из метила или метокси. 5. Соединение, выбранное из следующих:N-[7-(1-метил-1H-имидазол-2-ил)-2-(трифторметил)-1H-индол-5-ил]метил-6-(трифторметил)-3 пиридинкарбоксамид; или его фармацевтически приемлемая соль. 6. Применение соединения по любому из пп.1-5 или его фармацевтически приемлемой соли в производстве лекарственного средства для лечения психического расстройства. 7. Применение по п.6, где психическое расстройство является шизофренией. 8. Применение соединения по любому из пп.1-5 или его фармацевтически приемлемой соли в производстве лекарственного средства для лечения нарушения когнитивных функций. 9. Фармацевтическая композиция для применения для лечения когнитивного нарушения или психического расстройства, включающая а) соединение по любому из пп.1-5 или его фармацевтически приемлемую соль и b) один или несколько фармацевтически приемлемых носителей или эксципиентов.