Замещенные пиперидинодигидротиенопиримидины в качестве ингибиторов pde4

В изобретении описаны новые пиперидинодигидротиенопиримидины формулы (1) Пузе Паскаль, Андерскевитц Ральф,Доллингер Хорст, Фиген Деннис, Фокс Томас, Гггель Рольф, Хнке Кристоф, в которой X обозначает SO или SO2, предпочтительно, однако, SO, a R1, R2, R3 и R4 могут иметь указанные в п.1 формулы изобретения значения, а также их фармакологически приемлемые соли и содержащие такие соединения фармацевтические композиции. Эти новые пиперидинодигидротиенопиримидины пригодны для лечения недомоганий, обусловленных нарушением функции дыхательных путей или желудочно-кишечного тракта, либо заболеваний дыхательных путей или желудочно-кишечного тракта, воспалительных заболеваний суставов, кожи или глаз, заболеваний периферической или центральной нервной системы или онкологических заболеваний.(71)(73) Заявитель и патентовладелец: БРИНГЕР ИНГЕЛЬХАЙМ ИНТЕРНАЦИОНАЛЬ ГМБХ (DE) Настоящее изобретение относится к новым пиперидинодигидротиенопиримидинсульфоксидам формулы 1 в которой X обозначает SO или SO2, предпочтительно, однако, SO, a R1, R2, R3 и R4 могут иметь указанные в п.1 формулы изобретения значения, а также к их фармакологически приемлемым солям и к содержащим такие соединения фармацевтическим композициям. Эти новые пиперидинодигидротиенопиримидинсульфоксиды пригодны для лечения недомоганий,обусловленных нарушением функции дыхательных путей или желудочно-кишечного тракта, либо заболеваний дыхательных путей или желудочно-кишечного тракта, воспалительных заболеваний суставов,кожи или глаз, заболеваний периферической или центральной нервной системы или онкологических заболеваний. Уровень техники В US 3318881 и BE 663693 описано получение пиперазинодигидротиено[3,2-d]пиримидинов, которые обладают свойствами сердечно-сосудистых и седативных средств. В WO 2006/111549 и ЕР 06112779.1 (ЕР 1847543) описаны дигидротиенопиримидинсульфоксиды, которые вместо пиперидина замещены пиперазином. Описание изобретения При создании изобретения неожиданно было установлено, что наряду с пиперазинодигидротиенопиримидинсульфоксидами пиперидинодигидротиенопиримидинсульфоксиды формулы 1, в которой R3 иSO, наиболее пригодны для лечения воспалительных заболеваний и по своей эффективности превосходят соответствующие пиперазинодигидротиенопиримидинсульфоксиды, известные из уровня техники. Объектом настоящего изобретения в соответствии с этим являются соединения формулы 1X обозначает SO или SO2,R1 обозначает Н,R2 обозначает C1-С 10 алкил, каждый из которых необязательно может быть замещен одним или несколькими остатками, выбранными из группы, включающей OR2.1, фенил, моноциклический -С 3 С 10 циклоалкил, каждый из которых в свою очередь необязательно может быть замещен одним или несколькими остатками, выбранными из группы, включающей ОН, галоген, OR2.1, оксогруппу, C1-С 6 алкил и С 1-С 6 алканол, гдеHet представляет собой 3-11-членный моно- либо бициклический, насыщенный либо частично насыщенный, необязательно аннелированный или необязательно имеющий внутренний мостик гетероцикл,содержащий 1, 2, 3 или 4 гетероатома, независимо друг от друга выбранных из группы, включающей N,S или О,гетарил представляет собой 5-10-членный моно- либо бициклический, необязательно аннелированный гетероарил, содержащий 1, 2, 3 или 4 гетероатома, независимо друг от друга выбранных из группы,включающей N, S и О, и где циклоалкил может быть насыщенным или частично насыщенным, гдеR2.1 обозначает Н или остаток, выбранный из группы, включающей C1-С 6 алкил, С 1-С 6 алканол, С 1 С 3 галоалкил, моно- и бициклический -С 3-С 10 циклоалкил, С 6-С 10 арил-С 1-С 6 алкилен, гетарил-С 1 С 6 алкилен-, Het-C1-С 6 алкилен-, С 3-С 10 циклоалкил-С 1-С 6 алкилен-, моно- и бициклический С 6-С 10 арил,гетероарил и -Het, каждый из которых необязательно может быть замещен одним или несколькими остатками, выбранными из группы, включающей ОН, О-(С 1-С 3 алкил), галоген, С 1-С 6 алкил и С 6-С 10 арил,илиR2 обозначает моноциклический С 3-С 10 циклоалкил, который необязательно может быть замещен остатком, выбранным из группы, включающей разветвленный и неразветвленный С 1-С 6 алканол, С 1 С 3 алкилен-OR2.1, OR2.1, -NH-CO-O-(С 1-С 6 алкил) и NR2.2R2.3, гдеR2.2 и R2.3 независимо друг от друга обозначают Н или остаток, выбранный из группы, включающейC1-С 6 алкил, моно- и бициклический C3-С 10 циклоалкил, С 6-С 10 арил-С 1-С 6 алкилен, гетарил-C1-С 6 алкилен,моно- и бициклический C6-С 10 арил, Het, гетарил, CO-NH2, CO-NHCH3, -CO-N(CH3)2, SO2-(С 1-С 2 алкил),CO-R2.1 и COOR2.1, каждый из которых необязательно может быть замещен одним или несколькими остатками, выбранными из группы, включающей ОН, галоген, C1-С 6 алкил, С 6-С 10 арил и COOR2.1, илиR2 обозначает фенил, который необязательно может быть замещен группой ОН, или галогеном, или одним или несколькими остатками, выбранными из группы, включающей OR2.1 и C1-С 6 алкил, илиR2 обозначает моноциклический 6-членный Het, каждый из которых необязательно может быть замещен одним или несколькими остатками, выбранными из группы, включающей галоген, ОН, оксогруппу или C1-С 6 алкил, и гдеR3 обозначает С 6-С 10 арил, выбранный из фенила и нафтила, который необязательно замещен в орто-,пара- либо мета-положении одним, двумя или тремя остатками, независимо друг от друга выбранными из группы, включающей фтор, хлор, бром, гидроксигруппу, CN, C1-С 6 алкил, C1-С 3 фторалкил, -C1 С 3 алкилен-OR2.1, -C1-С 3 алкилен-NR2.2R2.3, -NR2.2R2.3, O-R2.1, SO-R2.1, SO2-R2.1, COOR2.1, -CO-NH-(C1 С 6 алкилен)гетарил, -CO-NH-гетарил, -CO-N(CH3)-Het, -СО-N(СН 3)-(C1-С 3 алкилен)-Het, -СО-N(СН 3)-(C1 С 3 алкилен)гетарил, -СО-N(C3-С 7 циклоалкил)-Het, -CO-NR2.2R2.3, -СО-NH-(C1-С 6 алкилен)-Het, NR2.2-COR2.1, С 6-С 10 арил, С 6-С 10 арил-С 1-С 2 алкилен, Het-C1-С 2 алкилен, -Het, -CO-Het, СО-N(СН 3)-С 3 С 7 циклоалкил, С 3-С 7 циклоалкил, С 3-С 7 циклоалкил-С 1-С 2 алкилен, гетарил-С 1-С 2 алкилен и гетарил, каждый из которых в свою очередь необязательно может быть замещен одним или несколькими остатками,выбранными из группы, включающей ОН, галоген, -С 1-С 3 фторалкил, оксогруппу, метил и фенил, или гдеR3 обозначает остаток, выбранный из группы, включающей Het и гетарил, каждый из которых необязательно может быть замещен одним или несколькими остатками, выбранными из группы, включающей галоген, C1-С 3 фторалкил, CN, ОН, оксогруппу, -С 1-С 6 алкил, -С 1-С 3 алкилен-NR2.2R2.3, -NR2.2R2.3, SOR2.1, SO2-R2.1, -O-R2.1, -COOR2.1, SO2-(СН 3), SO2-(CH2-CH3), С 6-С 10 арил, Het, С 3-С 7 циклоалкил и гетарил,каждый из которых в свою очередь необязательно может быть замещен одним или несколькими остатками, выбранными из группы, включающей ОН, галоген, -C1-С 3 фторалкил, C1-С 6 алкил, С 6-С 10 арил,-СОО(С 1-С 3 алкил) и О-(С 1-С 3 алкил), или гдеR3.1 обозначает остаток, выбранный из группы, включающей -C1-С 6 алкил, -С 6-С 10 арил, -С 1 С 3 алкилен-С 6-С 10 арил, гетарил и Het, каждый из которых необязательно замещен в орто-, пара- либо мета-положении одним, двумя или тремя остатками, независимо друг от друга выбранными из группы,включающей фтор, хлор, бром, гидроксигруппу, CN, С 1-С 6 алкил, С 1-С 3 фторалкил, СО-(С 1-С 5 алкил), -СО(С 1-С 3 фторалкил), -СО-NH-(С 1-С 6 алкилен)гетарил, -CO-N(C1-С 3 алкил)-(С 1-С 6 алкилен)гетарил, -CO-N(С 1 С 3 алкил)-Het, -СО-N(С 3-С 7 циклоалкил)-Het, -С 1-С 3 алкилен-OR2.1, -С 1-С 3 алкилен-NR2.2R2.3, -NR2.2R2.3, OR2.1, SO-R2.1, SO2-R2.1, СООН, СОО-(С 1-С 4 алкил), -О-С 1-С 3 алкилен-N(С 1-С 3 алкил)2, CO-NR2.2R2.3, NR2.2CO-R2.1, С 6-С 10 арил, С 6-С 10 арил-С 1-С 2 алкилен, Het-С 1-С 2 алкилен, -CO-Het, Het, -СО-С 3-С 7 циклоалкил,-СО-N(С 1-С 3 алкил)-С 3-С 7 циклоалкил, С 3-С 7 циклоалкил, С 3-С 7 циклоалкил-С 1-С 2 алкилен, гетарил-С 1 С 2 алкилен и гетарил, каждый из которых в свою очередь необязательно может быть замещен 1, 2, 3 или 4 остатками, независимо друг от друга выбранными из группы, включающей F, Cl, Br, метил, О-метил,этил, О-этил, ОН, оксогруппу и CF3, и гдеR4 обозначает H, CN, ОН, CF3, CHF2, CH2F, F, метил, этил, -О-(С 1-С 3 алкил), -С 1-С 3 алкилен-ОН,-СОО(С 1-С 3 алкил), -CO-Het, -(С 1-С 2 алкилен)-NH-SO2-(С 1-С 2 алкил), -(С 1-С 2 алкилен)-N(С 1-С 3 алкил)-SO2(С 1-С 2 алкил), -(С 1-С 2 алкилен)-О-(С 1-С 2 алкилен)-С 6-С 10 арил, -С 1-С 3 алкилен-О-С 1-С 3 алкил, -(С 1-С 2 алкилен)-N(С 1-С 3 алкил)-СО-(С 1-С 2 алкил), -NH-СО-(С 1-С 3 алкилен)-О-(С 1-С 3 алкил), -С 1-С 3 алкилен-NH-СО(С 1-С 3 алкил), -С 1-С 3 алкилен-NH-СО-(С 1-С 3 алкилен)-N(С 1-С 3 алкил)2, -О-(С 1-С 2 алкилен)-(С 6-С 10 арил), -С 1 С 3 алкилен-NH-СО-(С 1-С 3 алкилен)-О-(С 1-С 3 алкил), -СО-(С 6-С 10 арил) или -(С 1-С 2 алкилен)-N(С 1-С 3 алкил)СО-(С 1-С 2 алкилен)-О-(С 1-С 3 алкил), при этом арил в вышеуказанных остатках в свою очередь необязательно может быть замещен одним или несколькими остатками, выбранными из группы, включающей F,Cl, Br, метил, этил, пропил, изопропил, циклопропил, -О-метил, -О-этил, -О-пропил, -О-изопропил, -Оциклопропил, -ОН и CF3, или гдеR3 и R4 совместно образуют моно- либо бициклический, ненасыщенный, насыщенный либо частично насыщенный гетероцикл, который содержит 1, 2 или 3 гетероатома, выбранных из группы, включающей N, О и S, и необязательно может быть замещен одним или несколькими остатками, выбранными из группы, включающей галоген, ОН, оксогруппу, C1-С 3 фторалкил, CN, С 1-С 6 алкил, -O-R2.1, -COOR2.1, SOR2.1, SO2-R2.1, -С 1-С 3 алкилен-NR2.2R2.3, -NR2.2R2.3, С 6-С 10 арил, С 3-С 7 циклоалкил, Het и гетарил,а также их фармакологически приемлемые соли. Необходимо особо отметить, что соединения, определенные выше, могут являтся R-энантиомерами формулы А, а также S-энантиомерами формулы А' относительно стереоцентра, находящегося в соединениях формулы 1 у их сульфоксидного атома серы Предпочтительны указанные выше соединения формулы 1, в которыхX обозначает SO или SO2,R1 обозначает Н,R2 обозначает C1-С 10 алкил, который необязательно может быть замещен одним или несколькими остатками, выбранными из галогена, или который необязательно может быть замещен одним или несколькими остатками, выбранными из группы, включающей OR2.1, фенил, моноциклический С 3 С 7 циклоалкил, каждый из которых в свою очередь необязательно может быть замещен одним или несколькими остатками, выбранными из группы, включающей ОН, F, Cl, Br, OR2.1, оксогруппу, C1-С 6 алкил,C1-С 6 алканол, гдеHet представляет собой 3-7-членный моноциклический, насыщенный либо частично насыщенный гетероцикл или 7-11-членный бициклический, насыщенный либо частично насыщенный гетероцикл, содержащий 1, 2, 3 или 4 гетероатома, независимо друг от друга выбранных из группы, включающей N, S и О, и где гетарил представляет собой 5- или 6-членный моноциклический ароматический или 7-11-членный бициклический ароматический гетероарил, содержащий 1, 2, 3 или 4 гетероатома, независимо друг от друга выбранных из группы, включающей N, S и О, и где циклоалкил может быть насыщенным или частично насыщенным, и гдеR2.1 обозначает Н или остаток, выбранный из группы, включающей С 1-С 6 алкил, С 1-С 6 алканол, С 1 С 3 галоалкил, моноциклический С 3-С 7 циклоалкил, фенил-С 1-С 6 алкилен, гетарил-С 1-С 6 алкилен, Het-С 1 С 6 алкилен, -С 3-С 7 циклоалкил-С 1-С 6 алкилен, фенил, гетарил и Het, каждый из которых необязательно может быть замещен одним или несколькими остатками, выбранными из группы, включающей ОН, F, Cl,С 1-С 6 алкил, -О-(С 1-С 3 алкил) и фенил, илиR2 обозначает моноциклический С 3-С 7 циклоалкил, который необязательно может быть замещен остатком, выбранным из группы, включающей разветвленный и неразветвленный С 1-С 6 алканол, С 1 С 3 алкилен-(OR2.1,OR2.1), -NH-CO-O-(C1-С 6 алкил) и NR2.2R2.3, гдеR2.2 и R2.3 независимо друг от друга обозначают Н или остаток, выбранный из группы, включающейC1-С 6 алкил, моноциклический С 3-С 7 циклоалкил, фенил-С 1-С 3 алкилен, гетарил-С 1-С 3 алкилен, фенил, Het,гетарил, CO-NH2, -CO-NHCH3, -CON(CH3)2, SO2-(С 1-С 2 алкил), CO-R2.1 и COOR2.1, каждый из которых необязательно может быть замещен одним или несколькими остатками, выбранными из группы, включающей ОН, F, Cl, С 1-С 6 алкил, фенил и COOR2.1, илиR2 обозначает фенил, который необязательно может быть замещен группой ОН или галогеном или одним или несколькими остатками, выбранными из группы, включающей OR2.1 и C1-С 6 алкил, илиR2 обозначает моноциклический 6-членный Het, выбранный из пиперидина или тетрагидропирана,каждый из которых необязательно может быть замещен одним или несколькими остатками, выбранными из группы, включающей F, Cl, ОН, оксогруппу и С 1-С 6 алкил, и гдеR3 обозначает нафталин или фенил, который необязательно замещен в орто-, пара- или метаположении одним или двумя остатками, независимо друг от друга выбранными из группы, включающей фтор, хлор, бром, гидроксигруппу, CN, С 1-С 6 алкил, С 1-С 3 фторалкил, -С 1-С 3 алкилен-OR2.1, -С 1-С 3 алкиленNR2.2R2.3, -NR2.2R2.3, O-R2.1, SO-R2.1, SO2-R2.1, COOR2.1, -СО-NH-(С 1-С 6 алкилен)гетарил, -CO-NH-гетарил,-CO-N(CH3)-Het, -СО-N(СН 3)-(С 1-С 3 алкилен)-Het, -СО-N(СН 3)-(С 1-С 3 алкилен)гетарил, -СО-N(С 3 С 7 циклоалкил)-Het, СО-NR2.2R2.3, -СО-NH-(С 1-С 6 алкилен)-Het, -NR2.2-CO-R2.1, фенил, фенил-С 1 С 2 алкилен, -Het-С 1-С 2 алкилен, -Het, -CO-Het, -CO-N(CH3)-Het, СО-N(СН 3)-С 3-С 7 циклоалкил, С 3 С 7 циклоалкил, С 3-С 7 циклоалкил-С 1-С 2 алкилен, -гетарил-С 1-С 2 алкилен и -гетарил, каждый из которых в свою очередь необязательно может быть замещен одним или несколькими остатками, выбранными из группы, включающей ОН, F, Cl, -С 1-С 3 фторалкил, оксогруппу, метил и фенил, или гдеR3 обозначает остаток, выбранный из группы, включающей Het и гетарил, каждый из которых необязательно может быть замещен одним или несколькими остатками, выбранными из группы, включающей F, Cl, Br, C1-С 3 фторалкил, CN, ОН, оксогруппу, -C1-С 6 алкил, -С 1-С 3 алкилен-NR2.2R2.3, -NR2.2R2.3, SOR2.1, SO2-R2.1, -O-R2.1, -COOR2.1, SO2-(CH3), SO2-(CH2-CH3), фенил, Het, С 3-С 7 циклоалкил и гетарил, каждый из которых в свою очередь необязательно может быть замещен одним или несколькими остатками,выбранными из группы, включающей ОН, F, Cl, Br, -С 1-С 3 фторалкил, C1-С 6 алкил, фенил, -СОО(С 1 С 3 алкил) и О-(С 1-С 3 алкил), или гдеR3.1 обозначает остаток, выбранный из группы, включающей -С 1-С 6 алкил, -фенил, -С 1 С 3 алкиленфенил, гетарил и Het, каждый из которых необязательно замещен в орто-, пара- либо метаположении одним, двумя или тремя остатками, независимо друг от друга выбранными из группы, включающей фтор, хлор, бром, гидроксигруппу, CN, С 1-С 6 алкил, С 1-С 3 фторалкил, СО-(С 1-С 5 алкил), -СО-(С 1 С 3 фторалкил), -СО-NH-(С 1-С 6 алкилен)гетарил, -СО-N(СН 3)-(С 1-С 6 алкилен)гетарил, -CO-N(CH3)-Het,-СО-N(С 3-С 7 циклоалкил)-Het, -С 1-С 3 алкилен-OR2.1, -С 1-С 3 алкилен-NR2.2R2.3, -NR2.2R2.3, O-R2.1, SO-R2.1,SO2-R2.1, COOH, СОО-(С 1-С 4 алкил), -О-С 1-С 3 алкилен-N(С 1-С 3 алкил)2, СО-NR2.2R2.3, NR2.2-CO-R2.1, фенил,фенил-C1-С 2 алкилен, Het-С 1-С 2 алкилен, -CO-Het, Het, -СО-С 3-С 7 циклоалкил, -СО-N(СН 3)-С 3 С 7 циклоалкил, С 3-С 7 циклоалкил, С 3-С 7 циклоалкил-С 1-С 2 алкилен, гетарил-С 1-С 2 алкилен и гетарил, каждый из которых в свою очередь необязательно может быть замещен 1, 2, 3 или 4 остатками, независимо друг от друга выбранными из группы, включающей F, Cl, Br, метил, О-метил, этил, О-этил, ОН, оксогруппу и CF3, и гдеR4 обозначает Н, CN, ОН, CF3, CHF2, CH2F, F, метил, этил, О-метил, О-этил, О-пропил, Оизопропил, -С 1-С 3 алкилен-ОН, -СОО(С 1-С 3 алкил), -CO-Het, -(С 1-С 2 алкилен)-NH-SO2-(С 1-С 2 алкил), -(С 1 С 2 алкилен)-N(СН 3)-SO2-(С 1-С 2 алкил), -(С 1-С 2 алкилен)-О-(С 1-С 2 алкилен)фенил, -С 1-С 3 алкилен-О-С 1 С 3 алкил, -(С 1-С 2 алкилен)-N(СН 3)-СО-(С 1-С 2 алкил), -NH-СО-(С 1-С 3 алкилен)-О-(C1-С 3 алкил), -C1-С 3 алкилен-NH-СО-(С 1-С 3 алкил), -С 1-С 3 алкилен-NH-СО-(С 1-С 3 алкилен)-N(С 1-С 3 алкил)2, -О-(С 1-С 2 алкилен)фенил, -C1-С 3 алкилен-NH-СО-(С 1-С 3 алкилен)-О-(С 1-С 3 алкил), -СО-фенил или -(C1-С 2 алкилен)-N(СН 3)-СО(С 1-С 2 алкилен)-О-(С 1-С 3 алкил), при этом фенил в вышеуказанных остатках необязательно может быть замещен одним или несколькими дополнительными остатками, выбранными из группы, включающей F,Cl, Br, метил, этил, пропил, -О-метил, -О-этил, -О-пропил, -ОН и CF3, или гдеR3 и R4 совместно образуют моно- либо бициклический, ненасыщенный, насыщенный либо частично насыщенный гетероцикл, который содержит 1, 2 или 3 гетероатома, выбранных из группы, включающей N, О и S, и необязательно может быть замещен одним или несколькими остатками, выбранными из группы, включающей F, C1, Br, ОН, оксогруппу, C1-С 3 фторалкил, CN, С 1-С 6 алкил, -O-R2.1, -COOR2.1, SOR2.1, SO2-R2.1, -С 1-С 3 алкилен-NR2.2R2.3, -NR2.2R2.3, фенил, С 3-С 7 циклоалкил, Het и гетарил,а также их фармакологически приемлемые соли. Предпочтительны, кроме того, указанные выше соединения формулы 1, в которыхX обозначает SO,R1 обозначает Н,R2 обозначает C1-С 6 алкил, который необязательно может быть замещен одним или несколькими остатками, выбранными из группы, включающей OR2.1, фенил, моноциклический С 3-С 7 циклоалкил, каждый из которых в свою очередь необязательно может быть замещен одним или несколькими остатками,выбранными из группы, включающей ОН, F, Cl, Br, OR2.1, оксогруппу, метил, этил, пропил, изопропил,метанол, этанол, где Het представляет собой 3-7-членный моноциклический, насыщенный либо частично насыщенный гетероцикл, содержащий 1, 2 или 3 гетероатома, независимо друг от друга выбранных из группы, включающей N, S и О, и где гетарил представляет собой 5- или 6-членный моноциклический, ароматический гетероарил, содержащий 1, 2 или 3 гетероатома, независимо друг от друга выбранных из группы, включающей N, S и О, и где циклоалкил может быть насыщенным или частично насыщенным, гдеR2.1 обозначает Н или остаток, выбранный из группы, включающей метил, этил, пропил, изопропил,метанол, этанол, моноциклический С 3-С 7 циклоалкил, фенил-С 1-С 2 алкилен, -гетарил-С 1-С 2 алкилен, -HetС 1-С 2 алкилен, С 3-С 7 циклоалкил-С 1-С 2 алкилен, фенил, гетарил и Het, каждый из которых необязательно может быть замещен одним или несколькими остатками, выбранными из группы, включающей ОН, F, Cl,метил, этил, пропил, изопропил, О-метил, О-этил, О-пропил, О-изопропил и фенил, илиR2 обозначает моноциклический С 3-С 7 циклоалкил, который необязательно может быть замещен остатком, выбранным из группы, включающей С 1-С 2 алканол, С 1-С 3 алкилен-OR2.1, OR2.1, -NH-CO-O-(С 1 С 6 алкил) и NR2.2R2.3, гдеR2.2 и R2.3 независимо друг от друга обозначают Н или остаток, выбранный из группы, включающей метил, этил, пропил, изопропил, моноциклический С 3-С 7 циклоалкил, фенил-С 1-С 3 алкилен, гетарил-С 1 С 3 алкилен, фенил, -Het, -гетарил, CO-NH2, CO-NHCH3, CON(CH3)2, SO2-(С 1-С 2 алкил), CO-R2.1 и COOR2.1,каждый из которых необязательно может быть замещен одним или несколькими остатками, выбранными из группы, включающей ОН, F, Cl, метил, этил, пропил, изопропил, фенил и COOR2.1, илиR2 обозначает фенил, который необязательно может быть замещен группой ОН, атомом F, атомомCl или атомом Br или одним или несколькими остатками, выбранными из группы, включающей OR2.1,метил, этил, пропил и изопропил, илиR2 обозначает остаток, выбранный из группы, включающей пиперидин и тетрагидропиран, каждый из которых необязательно может быть замещен одним или несколькими остатками, выбранными из группы, включающей F, Cl, ОН, оксогруппу, или одним или несколькими остатками, выбранными из группы, включающей метил, этил, пропил, изопропил, и гдеR3 обозначает нафтил или фенил, который необязательно замещен в орто-, пара- или мета-4 019480 положении одним или двумя остатками, независимо друг от друга выбранными из группы, включающей фтор, хлор, бром, гидроксигруппу, CN, метил, этил, пропил, изопропил, циклопропил, CF3, CHF2, CH2F,-OCH3, ОСН 2 СН 3, SO2-CH3, SO-CH3, COOCH3, СООСН 2 СН 3, -СО-NH-(метилен)гетарил, -СО-NH(этилен)гетарил, -CO-NH-гетарил, -CO-N(CH3)-Het, -CO-N(CH3)-(метилен)-Het, -СО-N(СН 3)-(этилен)Het, -СО-N(СН 3)-(метилен)гетарил, -СО-N(СН 3)-(этилен)гетарил, -СО-N(циклопропил)-Het, CO-NH2,CONH(CH3), CON(CH3)2, -CO-NH-(метилен)-Het, -СО-NH-(этилен)-Het, -NH-CO-метил, NCH3-СО-метил,-NH-CO-этил, NCH3-СО-этил, -NH-CO-пропил, NCH3-СО-пропил, -NH-CO-изопропил, NCH3-СОизопропил, фенил, фенилметилен, фенилэтилен, Het-метилен, Het-этилен, -Het, -CO-Het, -CO-N(CH3)-Het,СО-N(СН 3)-циклопропил, С 3-С 7 циклоалкил, С 3-С 7 циклоалкилметилен, С 3-С 7 циклоалкилэтилен, гетарилметилен, гетарилэтилен, -гетарил, CH2-NH2, CH2-NH(CH3), CH2-N(CH3)2, -NH2, -NH(CH3) и -N(CH3)2, каждый из которых в свою очередь необязательно может быть замещен одним или несколькими остатками,выбранными из группы, включающей ОН, F, Cl, -CF3, CHF2, CH2F, оксогруппу, метил и фенил, или гдеR3 обозначает остаток, выбранный из группы, включающей Het и гетарил, каждый из которых необязательно может быть замещен одним или несколькими остатками, выбранными из группы, включающей F, Cl, Br, CF3, CHF2, CH2F, CN, ОН, оксогруппу, метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил,циклопропил, -О-метил, -О-этил, -О-пропил, -О-изопропил, -СОО-метил, -СОО-этил, -СОО-пропил,-СОО-изопропил, SO-(CH3), SO-(CH2-CH3), SO2-(CH3), SO2-(CH2-CH3), фенил, CH2-NH2, CH2-NH(CH3),CH2-N(CH3)2, -NH2, -NH(CH3), -N(CH3)2, Het и гетарил, каждый из которых в свою очередь необязательно может быть замещен одним или несколькими остатками, выбранными из группы, включающей ОН, F, Cl,CF3, CHF2, CH2F, метил, этил, пропил, изопропил, фенил, -СОО-метил, -СОО-этил, О-метил и О-этил,или где R3 обозначает -O-R3.1, гдеR3.1 обозначает остаток, выбранный из группы, включающей -С 1-С 3 алкил, -фенил, -C1 С 3 алкиленфенил, гетарил и Het, каждый из которых необязательно замещен в орто-, пара- либо метаположении одним, двумя или тремя остатками, независимо друг от друга выбранными из группы, включающей фтор, хлор, бром, гидроксигруппу, CN, метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, CF3,CHF2, CH2F, СО-(метил), СО-(этил), СО-(пропил), СО-(изопропил), -СО-(CF3), -СО-NH(метилен)гетарил, -СО-NH-(этилен)гетарил, -СО-N(СН 3)-(метилен)гетарил, -СО-N(СН 3)-(этилен)гетарил,-СО-N(СН 3)-(пропилен)гетарил, -СО-N(СН 3)-(изопропилен)гетарил, -CO-N(CH3)-Het, -СО-N(циклопропил)-Het, -СО-N(С 5-С 7 циклоалкил)-Het, -метилен-О-метил, -этилен-О-метил, -пропилен-О-метил,-метилен-О-этил, -этилен-О-этил, -пропилен-О-этил, -метилен-NH2, -метилен-NHCH3, -метилен-N(СН 3)2,-этилен-NH2, -этилен-NHCH3, -этилен-N(СН 3)2, NH2, N(CH3)2, NHCH3, -О-метил, О-этил, О-пропил, Оизопропил, О-бутил, О-изобутил, -SO-CH3, SO-этил, -SO-пропил, -SO-изопропил, SO2-метил, -SO2-этил,SO2-пропил, SO2-изопропил, СООН, СОО-(метил), СОО-(этил), СОО-(пропил), СОО-(изопропил), -Ометилен-N(метил)2, -О-этилен-N(метил)2, -О-метилен-N(этил)2, -О-этилен-N(этил)2, CO-NH2, CONH(CH3), CO-N(CH3)2, -NH-CO-метил, -NCH3-СО-метил, -NH-CO-этил, NCH3-СО-этил, фенил, фенилметилен-, фенилэтилен-, Het-метилен-, Het-этилен-, -CO-Het, Het, -СО-С 5-С 7 циклоалкил, -СО-циклопропил,-СО-N(СН 3)-С 5-С 7 циклоалкил,-СО-N(СН 3)-циклопропил,С 5-С 7 циклоалкил,циклопропил,С 5 С 7 циклоалкилметилен, С 5-С 7 циклоалкилэтилен, циклопропилметилен, циклопропилэтилен, гетарилметилен, гетарилэтилен и гетарил, каждый из которых в свою очередь необязательно может быть замещен 1,2, 3 или 4 остатками, независимо друг от друга выбранными из группы, включающей F, Cl, Вг, метил, Ометил, этил, О-этил, ОН, оксогруппу и CF3, и гдеR4 обозначает Н, CN, ОН, CF3, CHF2, CH2F, F, метил, этил, О-метил, О-этил, -метилен-ОН, -этиленОН, -пропилен-ОН, изопропилен-ОН, -СОО(метил), -СОО(этил), -СОО(пропил), -СОО(изопропил), -COHet, -(метилен)-NH-SO2-(метил), -(метилен)-NH-SO2-(этил), -(этилен)-NH-SO2-(метил), -(этилен)-NHSO2-(этил), -(метилен)-N(СН 3)-SO2-(метил), -(метилен)-N(СН 3)-SO2-(этил), -(этилен)-N(СН 3)-SO2-(метил),-(этилен)-N(СН 3)-SO2-(этил), -(метилен)-О-(метилен)фенил, -(метилен)-О-(этилен)фенил, -(этилен)-О(метилен)фенил, -(этилен)-О-(этилен)фенил, -метилен-О-метил, -метилен-О-этил, -этилен-О-метил,-этилен-О-этил, -(метилен)-N(СН 3)-СО-(метил), -(метилен)-N(СН 3)-СО-(этил), -(этилен)-N(СН 3)-СО(метил), -(этилен)-N(СН 3)-СО-(этил), -NH-СО-(метилен)-О-(метил), -NH-СО-(метилен)-О-(этил), -NHСО-(этилен)-О-(метил), -NH-СО-(этилен)-О-(этил), -метилен-NH-СО-(метил), -метилен-NH-СО-(этил),-этилен-NH-СО-(метил), -этилен-NH-СО-(этил), -метилен-NH-СО-(метилен)-N(метил)2, -метилен-NHСО-(этилен)-N(метил)2,-этилен-NH-СО-(метилен)-N(метил)2,-этилен-NH-СО-(этилен)-N(метил)2,-метилен-NH-СО-(метилен)-О-(метил), -метилен-NH-СО-(этилен)-О-(метил), -этилен-NH-СО-(метилен)О-(метил), -метилен-NH-СО-(метилен)-О-(этил), -метилен-NH-СО-(этилен)-О-(этил), -этилен-NH-СО(метилен)-О-(этил), -(метилен)-N(СН 3)-СО-(метилен)-О-(метил), -(метилен)-N(СН 3)-СО-(этилен)-О(метил), -(этилен)-N(СН 3)-СО-(метилен)-О-(метил), -(метилен)-N(СН 3)-СО-(метилен)-О-(этил), -(метилен)-N(СН 3)-СО-(этилен)-О-(этил), -(этилен)-N(СН 3)-СО-(метилен)-О-(этил), -О-(метилен)фенил, -О(этилен)фенил или -СО-фенил, при этом фенил в вышеуказанных остатках необязательно может быть замещен одним или несколькими дополнительными остатками, выбранными из группы, включающей F,Cl, Br, метил, этил, пропил, -О-метил, -О-этил, -О-пропил, -ОН и CF3, или гдеR3 и R4 совместно образуют моно- либо бициклический, ненасыщенный, насыщенный либо частично насыщенный гетероцикл, который содержит 1, 2 или 3 гетероатома, выбранных из группы, включаю-5 019480 щей N, О и S, и необязательно может быть замещен одним или несколькими остатками, выбранными из группы, включающей F, Cl, Br, ОН, оксогруппу, CF3, CHF2, CH2F, CN, метил, этил, пропил, изопропил,циклопропил, СОО-метил, -СОО-этил, О-метил, О-этил, SO2-(CH3), SO2-(CH2CH3), SO-(CH3), SO(CH2CH3), CH2-NH2, CH2-NH(CH3), CH2-N(CH3)2, -NH2, -NH(CH3), -N(СН 3)2, фенил, С 5-С 7 циклоалкил, Het и гетарил,а также их фармакологически приемлемые соли. Еще одним предпочтительным объектом настоящего изобретения являются далее вышеуказанные соединения формулы 1, в которыхR2 обозначает остаток формулы 2R5 обозначает остаток, выбранный из группы, включающей С 1-С 4 алкил и фенил, каждый из которых необязательно может быть замещен одним или несколькими остатками, выбранными из группы,включающей ОН, F, Br, OR2.1, оксогруппу, метил, этил, метанол, этанол,а также их фармакологически приемлемые соли. Следующим предпочтительным объектом настоящего изобретения являются далее вышеуказанные соединения формулы 1, в которыхR2 обозначает остаток формулы 2R5 обозначает метил, этил, пропил или изопропил,а также их фармакологически приемлемые соли. Следующим предпочтительным объектом настоящего изобретения являются далее вышеуказанные соединения формулы 1, в которыхR2 обозначает моноциклическое 3-, 4-, 5-, 6- или 7-членное циклоалкильное кольцо, которое необязательно может быть замещено в спиро-положении остатком, выбранным из группы, включающей -CH2OR2.1, разветвленный и неразветвленный С 2-С 3 алкилен-OR2.1, метил, этил, пропил, изопропил, бутил,изобутил, гдеR2.1 выбран из группы, включающей метил, этил, пропил, изопропил, бутил и изобутил,а также их фармакологически приемлемые соли. Предпочтительны также вышеуказанные соединения формулы 1, в которыхR2 обозначает циклопропил, который необязательно может быть замещен дополнительным остатком, выбранным из группы, включающей -NH2, -NH(CH3), -N(CH3)2, изопропил, -NH-CO-O-(трет-бутил),-N(СН 3)-СО-О-(трет-бутил), F, Cl и Br,а также их фармакологически приемлемые соли. Предпочтительны далее вышеуказанные соединения формулы 1, в которыхR2 обозначает фенил, который необязательно может быть замещен в одном или обоих метаположениях одним или несколькими остатками, выбранными из группы, включающей метил, этил, пропил, изопропил, циклопропил, F, Cl, Br, ОН, OR2.1, гдеR2.1 обозначает Н, метил или этил,а также их фармакологически приемлемые соли. Предпочтительны далее вышеуказанные соединения формулы 1, в которыхR2 обозначает остаток, выбранный из группы, включающей пиперидин и тетрагидропиран, который необязательно может быть замещен одним или несколькими остатками, выбранными из группы фтор,хлор, бром, ОН и оксогруппу или C1-С 6 алкил, гдеR2.1, R2.2 и R2.3 имеют указанные в п.1 значения,а также их фармакологически приемлемые соли. К другим предпочтительным объектам настоящего изобретения относятся вышеуказанные соединения формулы 1, в которыхR2 обозначает остаток, выбранный из группы, включающей пиперидин и тетрагидропиран, который необязательно может быть замещен одним или несколькими остатками, выбранными из группы, включающей F, Cl, Br, ОН, оксогруппу, метил, этил, пропил, изопропил,а также их фармакологически приемлемые соли. К следующим предпочтительным объектам настоящего изобретения относятся вышеуказанные соединения формулы 1, в которыхR2 обозначает остаток, выбранный из группы, включающей пиперидин и тетрагидропиран, каждый из которых необязательно может быть замещен одним или несколькими остатками, выбранными из группы, включающей F, Cl, Br, ОН, оксогруппу и метил, а также их фармакологически приемлемые соли. Следующими предпочтительными объектами настоящего изобретения являются вышеуказанные соединения формулы 1, в которыхR3 обозначает нафталин или фенил, который необязательно может быть замещен в любом положении одним, двумя или тремя остатками, независимо друг от друга выбранными из группы, включающей фтор, хлор, бром, гидроксигруппу, CN, метил, этил, пропил, изопропил, циклопропил, CF3, CHF2, CH2F,-ОСН 3, ОСН 2 СН 3, SO2-CH3, SO2-CH2CH3, СООСН 3 и СО-О-СН 2 СН 3,а также их фармакологически приемлемые соли. Следующими предпочтительными объектами настоящего изобретения являются вышеуказанные соединения формулы 1, в которыхR3 обозначает остаток, выбранный из группы, включающей Het и гетарил, каждый из которых необязательно может быть замещен одним или несколькими остатками, выбранными из группы, включающей F, Cl, Br, CF3, CHF2, CH2F, CN, ОН, оксогруппу, метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил,циклопропил, С 5-С 7 циклоалкил, -О-метил, -О-этил, -О-пропил, -О-изопропил, -СОО-метил, -СОО-этил,-СОО-пропил, -СОО-изопропил, SO2-(CH3), SO2-(CH2-CH3), SO-(CH3), SO-(CH2-CH3), фенил, -CH2-NH2,-CH2-NHCH3, -CH2-N(CH3)2, NH2, NHCH3, N(CH3)2, Het и гетарил, каждый из которых в свою очередь необязательно может быть замещен одним или несколькими остатками, выбранными из группы, включающей ОН, F, Cl, Br, CF3, CHF2, CH2F, метил, этил, пропил, изопропил, фенил, -СОО-метил, -СОО-этил,-СОО-пропил, -СОО-изопропил, О-метил, О-этил, О-пропил и О-изопропил, и гдеHet представляет собой 3-7-членный моноциклический, насыщенный либо частично насыщенный гетероцикл или 7-11-членный бициклический, аннелированный насыщенный либо частично насыщенный гетероцикл, содержащий 1, 2 или 3 гетероатома, независимо друг от друга выбранных из группы,включающей N, S и О, и где гетарил представляет собой 5- или 6-членный моноциклический ароматический или 7-11-членный бициклический, аннелированный ароматический гетероарил, содержащий 1, 2 или 3 гетероатома, независимо друг от друга выбранных из группы, включающей N, S и О, и где циклоалкил может быть насыщенным или частично насыщенным, а также их фармакологически приемлемые соли. Следующими особенно предпочтительными объектами настоящего изобретения являются вышеуказанные соединения формулы 1, в которыхR3 обозначает бициклический 7-11-членный насыщенный либо частично насыщенный гетероцикл или бициклический 7-11-членный гетероарил из группы, включающей индол, дигидроиндол, хиназолин,дигидрохиназолин, тетрагидрохиназолин, бензизоксазол, дигидробензизоксазол, бензоксазин, дигидробензоксазин, бензотиазол, дигидробензотиазол, триазолопиридин, дигидротриазолопиридин, бензофуран, дигидробензофуран, изобензофуран и дигидроизобензофуран, каждый из которых необязательно может быть замещен одним или несколькими остатками, выбранными из группы, включающей F, Cl, Br,CF3, CHF2, CH2F, CN, ОН, оксогруппу, метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, циклопропил,-О-метил, -О-этил, -О-пропил, -О-изопропил, -СОО-метил, -СОО-этил, -СОО-пропил, -СОО-изопропил,SO2-(CH3), SO2-(CH2-CH3), SO-(CH3), SO-(CH2-CH3), фенил, -CH2-NH2, -CH2-NHCH3, -CH2-N(CH3)2, NH2,NHCH3, N(CH3)2, фуранил и пиридинил, каждый из которых в свою очередь необязательно может быть замещен одним или несколькими остатками, выбранными из группы, включающей ОН, F, Cl, Br, CF3,CHF2, CH2F, метил, этил, пропил, изопропил, фенил, -СОО-метил, -СОО-этил, О-метил и О-этил,а также их фармакологически приемлемые соли. Следующими особенно предпочтительными объектами настоящего изобретения являются вышеуказанные соединения формулы 1, в которыхR3 обозначает моноциклический насыщенный либо частично насыщенный 3-7-членный гетероцикл или моноциклический 5- или 6-членный гетероарил из группы, включающей имидазол, дигидроимидазол, оксадиазол, оксадиазолидин, пиразол, пиридин и дигидропиразол, каждый из которых необязательно может быть замещен одним или несколькими остатками, выбранными из группы, включающей F, Cl, Br,CF3, CHF2, CH2F, CN, ОН, оксогруппу, метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, циклопропил,-О-метил, -О-этил, -О-пропил, -О-изопропил, -СОО-метил, -СОО-этил, -СОО-пропил, -СОО-изопропил,SO2-(CH3), SO2-(CH2-CH3), SO-(CH3), SO-(CH2-CH3), фенил, -CH2-NH2, -CH2-NHCH3, -CH2-N(CH3)2, NH2,NHCH3, N(CH3)2, фуранил и пиридинил, каждый из которых в свою очередь необязательно может быть замещен одним или несколькими остатками, выбранными из группы, включающей ОН, F, Cl, Br, CF3,CHF2, CH2F, метил, этил, пропил, изопропил, фенил, -СОО-метил, -СОО-этил, О-метил и О-этил,а также их фармакологически приемлемые соли. Следующими особенно предпочтительными объектами настоящего изобретения являются вышеуказанные соединения формулы 1, в которых R3 и R4 совместно образуют моно- либо бициклический ненасыщенный либо частично насыщенный 3-11-членный гетероцикл, который содержит 1, 2 или 3 гетероатома, выбранных из группы, включающей N, О и S, и необязательно может быть замещен одним или несколькими остатками, выбранными из группы, включающей F, Cl, Br, ОН, оксогруппу, CF3, CHF2,-7 019480CH2F, CN, метил, этил, пропил, изопропил, циклопропил, СОО-метил, -СОО-этил, О-метил, О-этил, SO2(CH3), SO2-(CH2-CH3), SO-(CH3), SO-(CH2-CH3), фенил, -CH2-NH2, -CH2NHCH3, -CH2-N(CH3)2, NH2,NHCH3, N(CH3)2, насыщенный либо частично насыщенный 5- или 6-членный гетероцикл и 5- или 6 членный гетероарил, а также их фармакологически приемлемые соли. Следующими особенно предпочтительными объектами настоящего изобретения являются вышеуказанные соединения формулы 1, в которых R3 и R4 совместно образуют бициклический гетероцикл,выбранный из группы, включающей тетрагидрохиназолин, тетрагидробензоксазин, дигидроиндол и дигидроизобензофуран, каждый из которых необязательно может быть замещен одним или несколькими остатками, выбранными из группы, включающей F, Cl, Br, ОН, оксогруппу, CF3, CHF2, CH2F, CN, метил,этил, пропил, изопропил, циклопропил, СОО-метил, -СОО-этил, О-метил, О-этил, SO2-(CH3), SO2-(CH2CH3), фенил, -CH2-NH2, -CH2NHCH3, -CH2-N(CH3)2, NH2, NHCH3, N(CH3)2, насыщенный либо частично насыщенный 5- или 6-членный гетероцикл и 5- или 6-членный гетероарил, а также их фармакологически приемлемые соли. В предпочтительном варианте изобретение относится далее к тем соединениям формулы 1, в которых R3 обозначает -O-R3.1, где R3.1 обозначает остаток, выбранный из группы, включающей метил, этил,пропил, изопропил, бутил, изобутил, пентил, изопентил, -фенил, -метиленфенил, -этиленфенил,-пропиленфенил, -изопропиленфенил, гетарил и Het, каждый из которых необязательно замещен в орто-,пара- либо мета-положении одним, двумя или тремя остатками, независимо друг от друга выбранными из группы, включающей фтор, хлор, бром, гидроксигруппу, CN, метил, этил, пропил, изопропил, бутил,изобутил, -CF3, CHF2, CH2F, СО-(метил), СО-(этил), СО-(пропил), СО-(изопропил), СО-(бутил), СО(изобутил), -CO-(CF3), -CO-(CH2F), -CO-(CHF2), -СО-NH-(метилен)гетарил, -СО-NH-(этилен)гетарил,-СО-NH-(пропилен)гетарил, -СО-NH-(изопропилен)гетарил, -СО-N(СН 3)-(метилен)гетарил, -СО-N(СН 3)(этилен)гетарил, -СО-N(СН 3)-(пропилен)гетарил, -СО-N(СН 3)-(изопропилен)гетарил, -CO-N(CH3)-Het,-СО-N(С 3-С 7 циклоалкил)-Het, -метилен-О-метил, -этилен-О-метил, -метилен-О-этил, -этилен-О-этил,-метилен-NH2, -этилен-NH2, -метилен-NHCH3, -этилен-NHCH3, -метилен-N(СН 3)2, -этилен-N(СН 3)2, -NH2,-NHCH3, -N(CH3)2, -О-метил, -О-этил, -О-пропил, -О-изопропил, -SO-СН 3, -SO-(CH2CH3), -SO2-CH3, -SO2(CH2CH3), COOH, СОО-(метил), СОО-(этил), СОО-(пропил), СОО-(изопропил), -О-метилен-N(метил)2,-О-этилен-N(метил)2,-О-метилен-N(этил)2, -О-этилен-N(этил)2, CO-NH2, CO-NHCH3, CO-N(CH3)2, NHCO-метил, NCH3-СО-метил, NH-CO-этил, N(СН 3)-СО-этил, фенил, фенилметилен-, фенилэтилен-, Hetметилен-, Het-этилен-, -CO-Het, Het, -СО-С 4-С 7 циклоалкил, -СО-циклопропил, -СО-N(СН 3)-циклопропил,-СО-N(СН 3)-С 4-С 7 циклоалкил, С 4-С 7 циклоалкил, циклопропил, С 4-С 7 циклоалкилметилен-, циклопропилметилен-, С 4-С 7 циклоалкилэтилен-, циклопропилэтилен-, гетарилметилен-, гетарилэтилен- и гетарил,каждый из которых в свою очередь необязательно может быть замещен 1, 2, 3 или 4 остатками, независимо друг от друга выбранными из группы, включающей F, Cl, Br, метил, О-метил, этил, О-этил, ОН,оксогруппу и CF3, а также их фармакологически приемлемые соли. Предпочтительны далее согласно изобретению соединения формулы 1, в которых R4 обозначает Н,CN, ОН, CF3, CHF2, CH2F, F, метил, этил, О-метил, О-этил, -метилен-ОН, -этилен-ОН, -пропилен-ОН,изопропилен-ОН, -СОО(метил), -СОО(этил), -СОО(пропил), -СОО(изопропил), -CO-Het, -(метилен)-NHSO2-(метил), -(метилен)-NH-SO2-(этил), -(этилен)-NH-SO2-(метил), -(этилен)-NH-SO2-(этил), -(метилен)N(СН 3)-SO2-(метил), -(метилен)-N(СН 3)-SO2-(этил), -(этилен)-N(СН 3)-SO2-(метил), -(этилен)-N(СН 3)-SO2(этил),-(метилен)-О-(метилен)фенил,-(метилен)-О-(этилен)фенил,-(этилен)-О-(метилен)фенил,-(этилен)-О-(этилен)фенил, -метилен-О-метил, -метилен-О-этил, -этилен-О-метил, -этилен-О-этил,-(метилен)-N(СН 3)-СО-(метил), -(метилен)-N(СН 3)-СО-(этил), -(этилен)-N(СН 3)-СО-(метил), -(этилен)N(СН 3)-СО-(этил), -NH-СО-(метилен)-О-(метил), -NH-СО-(метилен)-О-(этил), -NH-СО-(этилен)-О(метил), NH-СО-(этилен)-О-(этил), -метилен-NH-CO-(метил), -метилен-NH-СО-(этил), -этилен-NH-СО(метил), -этилен-NH-СО-(этил), -метилен-NH-СО-(метилен)-N(метил)2, -метилен-NH-СО-(этилен)N(метил)2, -этилен-NH-СО-(метилен)-N(метил)2, -этилен-NH-СО-(этилен)-N(метил)2, -метилен-NH-СО(метилен)-О-(метил),-метилен-NH-СО-(этилен)-О-(метил),-этилен-NH-СО-(метилен)-О-(метил),-метилен-NH-СО-(метилен)-О-(этил), -метилен-NH-СО-(этилен)-О-(этил), -этилен-NH-СО-(метилен)-О(этил), -(метилен)-N(СН 3)-СО-(метилен)-О-(метил), -(метилен)-N(СН 3)-СО-(этилен)-О-(метил), -(этилен)N(СН 3)-СО-(метилен)-О-(метил), -(метилен)-N(СН 3)-СО-(метилен)-О-(этил), -(метилен)-N(СН 3)-СО(этилен)-О-(этил), -(этилен)-N(СН 3)-СО-(метилен)-О-(этил), -О-(метилен)фенил, -О-(этилен)фенил или-СО-фенил, при этом фенил в вышеуказанных остатках необязательно может быть замещен одним или несколькими дополнительными остатками, выбранными из группы, включающей F, Cl, Br, метил, этил,пропил, -О-метил, -О-этил, -О-пропил, -ОН и CF3, а также их фармакологически приемлемые соли. Помимо этого предпочтительны согласно изобретению те соединения формулы 1, в которых R3 обозначает остаток, выбранный из группы, включающей оксазол, имидазол и тиазол, каждый из которых необязательно может быть замещен одним, двумя или тремя дополнительными остатками, независимо друг от друга выбранными из группы, включающей метил, этил, пропил, изопропил, О-метил, О-этил, Опропил, О-изопропил, ОН, F, Cl, Br, CF3, фенил, гетарил и С 3-С 6 циклоалкил, а также их фармакологически приемлемые соли. Следующим предпочтительным объектом настоящего изобретения являются вышеуказанные со-8 019480 единения формулы 1, в которых X обозначает SO2, a также их фармакологически приемлемые соли. Изобретение относится прежде всего к соединениям формулы 1, выбранным из группы, включающей а также их фармакологически приемлемые соли. Соединения по изобретению могут использоваться в качестве лекарственных средств. Следующим объектом изобретения является применение представленных выше соединений формулы 1 для приготовления медикамента, предназначенного для лечения заболеваний, лечение которых возможно путем ингибирования фосфодиэстеразы 4 (PDE4). Следующим объектом изобретения является применение представленных выше соединений формулы 1 для приготовления медикамента, предназначенного для лечения недомоганий, обусловленных нарушением функции дыхательных путей или желудочно-кишечного тракта, либо заболеваний дыхательных путей или желудочно-кишечного тракта, а также воспалительных заболеваний суставов, кожи или глаз, онкологических заболеваний и заболеваний периферической или центральной нервной системы. Следующим объектом изобретения является применение представленных выше соединений формулы 1 для приготовления медикамента, предназначенного для предупреждения и лечения заболеваний дыхательных путей или легких, связанных с повышенным слизеобразованием, воспалениями и/или обструктивными заболеваниями дыхательных путей. Следующим объектом изобретения является применение представленных выше соединений формулы 1 для приготовления медикамента, предназначенного для лечения воспалительных и обструктивных заболеваний, таких как хроническое обструктивное заболевание легких (ХОЗЛ), хронический синусит,астма, идиопатический фиброз легких, болезнь Крона, язвенный колит. Следующим объектом изобретения является применение представленных выше соединений формулы 1 для приготовления медикамента, предназначенного для лечения воспалительных заболеваний желудочно-кишечного тракта. Следующим объектом изобретения является применение представленных выше соединений формулы 1 для приготовления медикамента, предназначенного для предупреждения и лечения заболеваний периферической или центральной нервной системы, таких как депрессия, биполярная или маниакальная депрессия, острые и хронические состояния страха, шизофрения, болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, острый и хронический множественный склероз и острые и хронические болевые состояния, а также повреждения головного мозга вследствие апоплексического удара, гипоксии или черепно-мозговой травмы. Следующим объектом изобретения являются фармацевтические композиции, содержащие одно или несколько представленных выше соединений формулы 1. Соединения по изобретению могут использоваться в фармацевтических композициях, содержащих одно или несколько представленных выше соединений формулы 1 в комбинации с одним или несколькими действующими веществами, выбранными из группы, включающей бетамиметики, кортикостероиды, иные ингибиторы PDE4, ингибиторы EGFR, антагонисты LTD4, ингибиторы CCR3, ингибиторы iNOS и ингибиторы SYK. Используемые термины и понятия Если не указано иное, все заместители не зависят друг от друга. При наличии у одной группы, например, нескольких С 1-С 6 алкильных групп в качестве заместителей в случае трех заместителей они могут иметь независимые друг от друга значения, т.е. одним из С 1-С 6 алкильных заместителей может быть метил, другим - н-пропил, а третьим - трет-бутил. В настоящем описании и формуле изобретения при указании значений возможных заместителей они могут быть также представлены в виде структурной формулы. При этом звездочкапри ее наличии в структурной формуле заместителя обозначает место или положение, в котором такой заместитель присоединен к остальной части молекулы. Помимо этого следующий за местом присоединения атом заместителя принимается за атом в положении номер 1. Так, например, остатки N-пиперидинил (I), 4 пиперидинил (II), 2-толил (III), 3-толил (IV) и 4-толил (V) представляют в следующем виде: Отсутствие звездочкив структурной формуле заместителя означает возможность удаления у не- 19019480 го любого атома водорода, а освобождающаяся в результате валентность может служить местом присоединения заместителя к остальной части молекулы, при условии, что место присоединения заместителя к остальной части молекулы не обозначено или не определено иным образом. Так, например, соединениеVI может иметь значения 2-толила, 3-толила, 4-толила и бензила Под термином "C1-С 10 алкил" (в том числе и когда он является фрагментом других остатков) подразумеваются разветвленные и неразветвленные алкильные группы с 1-10 атомами углерода, а под термином "C1-С 6 алкил", соответственно, подразумеваются разветвленные и неразветвленные алкильные группы с 1-6 атомами углерода. Соответственно, под термином "С 1-С 4 алкил" подразумеваются разветвленные и неразветвленные алкильные группы с 1-4 атомами углерода. Предпочтительны при этом алкильные группы с 1-4 атомами углерода. В качестве примера таких групп можно назвать метил, этил, нпропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, н-пентил, изопентил, неопентил или гексил. Для обозначения подобных групп в некоторых случаях используются также соответствующие им сокращенные названия Me, Et, н-Pr, изо-Pr, н-Bu, изо-Bu, трет-Bu или tBu и т.д. Если не указано иное, то в понятия "пропил", "бутил", "пентил" и "гексил" включены также все возможные изомерные формы каждого из таких остатков. Так, например, в понятие "пропил" включены н-пропил и изопропил, в понятие"бутил" включены изобутил, втор-бутил и трет-бутил и т.д. Под термином "С 1-С 6 алкилен" (в том числе и когда он является фрагментом других остатков) подразумеваются разветвленные и неразветвленные алкиленовые группы с 1-6 атомами углерода, а под термином "С 1-С 4 алкилен" подразумеваются разветвленные и неразветвленные алкиленовые группы с 1-4 атомами углерода. Предпочтительны при этом алкиленовые группы с 1-4 атомами углерода. В качестве примера таких групп можно назвать метилен, этилен, пропилен, 1-метилэтилен, бутилен, 1 метилпропилен, 1,1-диметилэтилен, 1,2-диметилэтилен, пентилен, 1,1-диметилпропилен, 2,2 диметилпропилен, 1,2-диметилпропилен, 1,3-диметилпропилен или гексилен. Если не указано иное, то в понятия "пропилен", "бутилен", "пентилен" и "гексилен" включены также все возможные изомерные формы каждого из таких остатков с таким же числом атомов углерода. Так, например, в понятие "пропилен" включен также 1-метилэтилен, а в понятие "бутилен" включены 1-метилпропилен, 1,1 диметилэтилен и 1,2-диметилэтилен. При замещении углеродной цепи остатком, который совместно с одним или двумя атомами углерода алкиленовой цепи образует карбоцикл с 3, 5 или 6 атомами углерода, под ним подразумеваются помимо прочего следующие кольца: Под термином "С 2-С 6 алкенил" (в том числе и когда он является фрагментом других остатков) подразумеваются разветвленные и неразветвленные алкенильные группы с 2-6 атомами углерода, а под термином "С 2-С 4 алкенил" подразумеваются разветвленные и неразветвленные алкенильные группы с 2-4 атомами, углерода и по меньшей мере с одной двойной связью. Предпочтительны алкенильные группы с 2-4 атомами углерода. В качестве примера таких групп можно назвать этенил или винил, пропенил, бутенил, пентенил или гексенил. Если не указано иное, то в перечисленные выше понятия "пропенил", "бутенил", "пентенил" и "гексенил" включены также все возможные изомерные формы каждого из этих остатков. Так, например, в понятие "пропенил" включены 1-пропенил и 2-пропенил, в понятие "бутенил" включены 1-, 2- и 3-бутенил, 1-метил-1-пропенил и 1-метил-2-пропенил и т.д. Под термином "С 2-С 6 алкенилен" (в том числе и когда он является фрагментом других остатков) подразумеваются разветвленные и неразветвленные алкениленовые группы с 2-6 атомами углерода, а под термином "С 2-С 4 алкенилен" подразумеваются разветвленные и неразветвленные алкениленовые группы с 2-4 атомами углерода. Предпочтительны алкениленовые группы с 2-4 атомами углерода. В качестве примера таких групп можно назвать этенилен, пропенилен, 1-метилэтенилен, бутенилен, 1 метилпропенилен, 1,1-диметилэтенилен, 1,2-диметилэтенилен, пентенилен, 1,1-диметилпропенилен, 2,2 диметилпропенилен, 1,2-диметилпропенилен, 1,3-диметилпропенилен или гексенилен. Если не указано иное, то в перечисленные выше понятия "пропенилен", "бутенилен", "пентенилен" и "гексенилен" включены также все возможные изомерные формы каждого из этих остатков с таким же числом атомов углерода. Так, например, в понятие "пропенилен" включен также 1-метилэтенилен, а в понятие "бутенилен" включены 1-метилпропенилен, 1,1-диметилэтенилен и 1,2-диметилэтенилен. Под термином "С 2-С 6 алкинил" (в том числе и когда он является фрагментом других остатков) подразумеваются разветвленные и неразветвленные алкинильные группы с 2-6 атомами углерода, а под термином "С 2-С 4 алкинил" подразумеваются разветвленные и неразветвленные алкинильные группы с 2-4 атомами углерода и по меньшей мере с одной тройной связью. Предпочтительны алкинильные группы с 2-4 атомами углерода. В качестве примера таких групп можно назвать этинил, пропинил, бутинил, пентинил или гексинил. Если не указано иное, то в перечисленные выше понятия "пропинил", "бутинил",- 20019480"пентинил" и "гексинил" включены также все возможные изомерные формы каждого из этих остатков. Так, например, в понятие "пропинил" включены 1-пропинил и 2-пропинил, в понятие "бутинил" включены 1-, 2- и 3-бутинил, 1-метил-1-пропинил и 1-метил-2-пропинил и т.д. Под термином "С 2-С 6 алкинилен" (в том числе и когда он является фрагментом других остатков) подразумеваются разветвленные и неразветвленные алкиниленовые группы с 2-6 атомами углерода, а под термином "С 2-С 4 алкинилен" подразумеваются разветвленные и неразветвленные алкиниленовые группы с 2-4 атомами углерода. Предпочтительны алкиниленовые группы с 2-4 атомами углерода. В качестве примера таких групп можно назвать этинилен, пропинилен, 1-метилэтинилен, бутинилен, 1 метилпропинилен, 1,1-диметилэтинилен, 1,2-диметилэтинилен, пентинилен, 1,1-диметилпропинилен,2,2-диметилпропинилен, 1,2-диметилпропинилен, 1,3-диметилпропинилен или гексинилен. Если не указано иное, то в перечисленные выше понятия "пропинилен", "бутинилен", "пентинилен" и "гексинилен" включены также все возможные изомерные формы каждого из этих остатков с таким же числом атомов углерода. Так, например, в понятие "пропинилен" включен также 1-метилэтинилен, а в понятие "бутинилен" включены 1-метилпропинилен, 1,1-диметилэтинилен и 1,2-диметилэтинилен. Под термином "арил" (в том числе и когда он является фрагментом других остатков) подразумеваются ароматические циклические системы с 6-10 атомами углерода. В качестве примера при этом можно назвать фенил или нафтил, а предпочтительным арильным остатком является фенил. Если не указано иное, то такие ароматические системы могут быть замещены одним или несколькими остатками, выбранными из группы, включающей метил, этил, изопропил, трет-бутил, гидроксигруппу, фтор, хлор,бром и иод. Под термином "арил-С 1-С 6 алкилен" (в том числе и когда он является фрагментом других остатков) подразумеваются разветвленные и неразветвленные алкиленовые группы с 1-6 атомами углерода, замещенные ароматической циклической системой с 6 или 10 атомами углерода. В качестве примера при этом можно назвать бензил, 1- либо 2-фенилэтил или 1- либо 2-нафтилэтил. Если не указано иное, то такие ароматические системы могут быть замещены одним или несколькими остатками, выбранными из группы, включающей метил, этил, изопропил, трет-бутил, гидроксигруппу, фтор, хлор, бром и иод. Под термином "гетероарил-С 1-С 6 алкилен" (в том числе и когда он является фрагментом других остатков) подразумеваются, хотя они и подпадают под определение уже рассмотренного выше понятия"арил-С 1-С 6 алкилен", разветвленные и неразветвленные алкиленовые группы с 1-6 атомами углерода,замещенные гетероарилом. Подобным понятием "гетероарил" обозначаются 5- либо 6-членные гетероциклические ароматические системы (ароматические гетероциклы) или 5-10-членные бициклические гетероарильные системы, которые могут содержать один, два или три гетероатома, выбранных из группы, включающей кислород, серу и азот, и содержат сопряженные двойные связи в таком количестве, при котором образуется ароматическая система. В качестве примера 5- или 6-членных ароматических гетероциклов можно назвать следующие: Если не указано иное, то такие гетероарилы могут быть замещены одним или несколькими остатками, выбранными из группы, включающей метил, этил, изопропил, трет-бутил, гидроксигруппу, фтор,хлор, бром и иод. В качестве примера гетероарил-С 1-С 6 алкиленов можно назвать следующие: Под термином "С 1-С 6 галоалкил" (в том числе и когда он является фрагментом других остатков) подразумеваются разветвленные и неразветвленные алкильные группы с 1-6 атомами углерода, замещенные одним или несколькими атомами галогена. Под термином "С 1-С 4 алоалкил" подразумеваются разветвленные и неразветвленные алкильные группы с 1-4 атомами углерода, замещенные одним или несколькими атомами галогена. Предпочтительны при этом алкильные группы с 1-4 атомами углерода. В качестве примера таких групп можно назвать CF3, CHF2, CH2F и CH2CF3. Под термином "С 3-С 7 циклоалкил" (в том числе и когда он является фрагментом других остатков) подразумеваются циклические алкильные группы с 3-7 атомами углерода. В качестве примера таких групп можно назвать циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил или циклогептил. Если не указано иное, то такие циклические алкильные группы могут быть замещены одним или несколькими остатками, выбранными из группы, включающей метил, этил, изопропил, трет-бутил, гидроксигруппу,фтор, хлор, бром и иод. Помимо этого, под термином "С 3-С 10 циклоалкил" подразумеваются моноциклические алкильные группы с 3-7 атомами углерода, а также бициклические алкильные группы с 7-10 атомами углерода или же моноциклические алкильные группы по меньшей мере с одним внутренним С 1 С 3 углеродным мостиком. Под термином "гетероцикл" или же определением "гетероциклический" подразумеваются 5-, 6- или 7-членные, насыщенные или ненасыщенные гетероциклы, которые могут содержать один, два или три гетероатома, выбранных из группы, включающей кислород, серу и азот, при этом цикл может быть соединен с молекулой через атом углерода либо, при его наличии, через атом азота. Под термином "неароматические гетероциклы" подразумеваются, хотя они и подпадают под определение понятия "гетероцикл", 5-, 6- или 7-членные ненасыщенные кольца. В качестве примеров при этом можно назвать следующие кольца: Под термином "ароматический гетероцикл" или "гетероарил" подразумеваются, хотя они и подпадают под определение понятия "гетероцикл", 5- или 6-членные ароматические гетероциклы или 5-10 членные бициклические гетероарильные структуры, которые могут содержать один, два, три или четыре гетероатома, выбранных из группы, включающей кислород, серу и азот, и содержат сопряженные двойные связи в таком количестве, при котором образуется ароматическая система. В качестве примеров 5 или 6-членных ароматических гетероциклов можно назвать следующие: Если не указано иное, то гетероцикл может содержать кетогруппу. В качестве соответствующих примеров при этом можно назвать следующие: Под термином "бициклический циклоалкил" обычно подразумеваются, хотя они и подпадают под определение понятия "циклоалкил", 8-, 9- или 10-членные двухъядерные углеродные циклические системы. В качестве их примеров можно назвать следующие: Под термином "двухъядерный гетероцикл" обычно подразумеваются, хотя они и подпадают под определение понятия "гетероцикл", 8-, 9- или 10-членные бициклические структуры, которые могут содержать один или несколько гетероатомов, предпочтительно 1-4 гетероатома, более предпочтительно 1-3 гетероатома, наиболее предпочтительно 1 или 2 гетероатома, выбранных из группы, включающей кислород, серу и азот. Такая бициклическая структура может быть соединена с молекулой через свой атом углерода либо, при его наличии, через свой атом азота. В качестве примеров бициклических структур можно назвать следующие: Под термином "бициклический арил" подразумевается, хотя она и подпадает под определение понятия "арил", 5-10-членная бициклическая арильная структура, которая содержит сопряженные двойные связи в таком количестве, при котором образуется ароматическая система. В качестве примера бициклического арила можно назвать нафтил. Под термином "бициклический гетероарил" подразумевается, хотя она и подпадает под определе- 22019480 ние понятия "гетероарил", 5-10-членная бициклическая гетероарильная структура, которая может содержать один, два, три или четыре гетероатома, выбранных из группы, включающей кислород, серу и азот, и которая содержит сопряженные двойные связи в таком количестве, при котором образуется ароматическая система. Под термином "конденсированный циклоалкил" или "конденсированный арил" подразумеваются,хотя они и подпадают под определение понятия "бициклический циклоалкил", соответственно "бициклический арил", бициклические структуры, в которых разделяющий кольца мостик представляет собой прямую простую связь. В качестве примеров конденсированного бициклического циклоалкила можно назвать следующие: Под термином "конденсированный двухъядерный гетероцикл" или "конденсированный бициклический гетероарил" подразумеваются, хотя они и подпадают под определение понятия "двухъядерный гетероцикл", соответственно "бициклический гетероарил", двухъядерные 5-10-членные гетероциклические структуры, которые содержат один, два или три гетероатома, выбранных из группы, включающей кислород, серу и азот, и в которых разделяющий кольца мостик представляет собой прямую простую связь. Помимо этого "конденсированный бициклический гетероарил" содержит сопряженные двойные связи в таком количестве, при котором образуется ароматическая система. В качестве примеров при этом можно назвать пирролизин, индол, индолизин, изоиндол, индазол, пурин, хинолин, изохинолин, бензимидазол, бензофуран, бензопиран, бензотиазол, бензизотиазол, пиридопиримидин, птеридин, пиримидопиримидин, Под термином "гетероциклическая спиросистема" подразумеваются 5-10-членные спироциклические структуры, которые необязательно могут содержать один, два или три гетероатома, выбранных из группы, включающей кислород, серу и азот, и которые могут быть соединены с молекулой через свой атом углерода либо, при его наличии, через свой атом азота. Если не указано иное, то спироциклическая структура может содержать оксогруппу, метильную группу или этильную группу. В качестве примеров гетероциклических спиросистем при этом можно назвать следующие: Под "галогеном" согласно настоящему изобретению подразумевается фтор, хлор, бром или иод. Если не указано иное, то фтор, хлор и бром являются предпочтительными галогенами. Соединения общей формулы 1 могут содержать кислотные группы, преимущественно карбоксильные группы, и/или основные группы, такие, например, как функциональные аминогруппы. С учетом этого соединения общей формулы 1 могут быть представлены в виде внутренних солей, в виде солей с фармацевтически приемлемыми неорганическими кислотами, такими, например, как соляная кислота, серная кислота, фосфорная кислота, сульфоновая кислота, или органическими кислотами, такими, например,как малеиновая кислота, фумаровая кислота, лимонная кислота, винная кислота или уксусная кислота,либо в виде солей с фармацевтически приемлемыми основаниями, такими как гидроксиды щелочных или щелочно-земельных металлов, карбонаты, гидроксиды цинка или аммония либо органические амины,например диэтиламин, триэтиламин, триэтаноламин и другие. Соединения формулы 1 можно, как указывалось выше, переводить в их соли, прежде всего для фармацевтического применения - в их физиологически совместимые и фармакологически приемлемые соли. Такие соли, с одной стороны, могут представлять собой физиологически совместимые и фармакологически приемлемые кислотно-аддитивные соли соединений формулы 1 с неорганическими или органическими кислотами. С другой стороны, соединение формулы 1 в том случае, когда R представляет собой водород, можно взаимодействием с неорганическими основаниями переводить также в физиологически совместимые и фармакологически приемлемые соли с катионами щелочных или щелочно-земельных металлов в качестве противоиона. Для получения кислотно-аддитивных солей может использоваться,например, соляная кислота, бромисто-водородная кислота, серная кислота, фосфорная кислота, метансульфоновая кислота, уксусная кислота, фумаровая кислота, янтарная кислота, молочная кислота, лимонная кислота, винная кислота или малеиновая кислота. Помимо этого возможно также использование смесей вышеуказанных кислот. Для получения солей соединения формулы 1, в которой R представляет собой водород, с щелочными и щелочно-земельными металлами предпочтительно использовать гидроксиды и гидриды щелочных и щелочно-земельных металлов, особенно предпочтительно гидроксиды и гидриды щелочных металлов, прежде всего натрия и калия, наиболее предпочтительно гидроксид натрия и гидроксид калия. Соединения общей формулы 1 можно при необходимости переводить в их соли, прежде всего для фармацевтического применения - в их фармакологически безвредные кислотно-аддитивные соли с неорганической или органической кислотой. Для получения таких кислотно-аддитивных солей может использоваться, например, янтарная кислота, бромисто-водородная кислота, уксусная кислота, фумаровая кислота, малеиновая кислота, метансульфоновая кислота, молочная кислота, фосфорная кислота, соляная кислота, серная кислота, винная кислота или лимонная кислота. Помимо этого, возможно также использование смесей вышеуказанных кислот. Соединения по изобретению могут быть представлены в виде соответствующих, необязательно в виде индивидуальных оптических изомеров, смесей индивидуальных энантиомеров или рацематов, в виде таутомеров, а также в виде свободных оснований или соответствующих кислотно-аддитивных солей с фармакологически безвредными кислотами, таких, в частности, как кислотно-аддитивные соли с галогеноводородными кислотами, например хлористо- либо бромисто-водородной кислотой, или с органическими кислотами, такими, например, как щавелевая, фумаровая, дигликолевая или метансульфоновая кислота. Предлагаемые в изобретении соединения в некоторых случаях могут быть представлены в виде рацематов, однако, их можно получать и в виде чистых энантиомеров, т.е. в (R)- или (S)-форме. Объектом изобретения являются соответствующие предлагаемые в нем соединения формулы 1 в виде их фармакологически приемлемых солей, рассмотренных выше. Такие фармакологически приемлемые соли соединений формулы 1 могут быть представлены также в виде их соответствующих гидратов(например, моногидратов, дигидратов и т.д.), а также в виде их соответствующих сольватов. Под гидратом соединения формулы 1 согласно изобретению подразумевается кристаллическая, содержащая кристаллизационную воду соль соединения формулы 1. Под сольватом соединения формулы 1 согласно изобретению подразумевается кристаллическая соль соединения формулы 1, содержащая в своей кристаллической решетке молекулы растворителя (например, этанола, метанола и т.д.). Специалистам в данной области хорошо известны стандартные способы получения гидратов и сольватов (например, перекристаллизация из соответствующего растворителя в случае сольватов, соответственно из воды в случае гидратов). Способы синтеза предлагаемых в изобретении соединений Соединения общей формулы (I) можно получать в соответствии с приведенной ниже общей схемой синтеза, где заместители в общей формуле (I) имеют указанные выше значения. Все рассмотренные ниже методы получения соединений служат для пояснения изобретения и не ограничивают его объем. Общая схема синтеза сначала добавляют 18 мл диизопропилэтиламина, а затем 6,1 г (R)-(-)-2-амино-3-метил-1-бутанола. Далее реакционную смесь нагревают до 100 С с выдержкой при этой температуре до прекращения реакции и после охлаждения упаривают. Остаток обрабатывают в ультразвуковой бане смесью петролейный эфир/этилацетат (9:1), твердое вещество отделяют вакуум-фильтрацией и сушат. Таким путем получают 8,3 г соединения (III-1) в виде твердого вещества. Аналитическая ЖХВР (метод A): Rt = 2,75 мин. 1.2. (R)-2-(2-хлор-5-оксо-6,7-дигидро-5 Н-54-тиено[3,2-d]пиримидин-4-иламино)-3-метилбутан-1-ол 4,1 г S-(-)-1,1'-би-2-нафтола в атмосфере аргона добавляют в 15 мл хлороформа, после чего добавляют 0,44 мл изопропилата титана (IV) и 0,54 мл воды. Далее реакционную смесь в течение 1 ч перемешивают при комнатной температуре. После этого добавляют суспензию 4,1 г соединения (III-1) в 107 мл дихлорметана. Затем реакционную смесь охлаждают до -2 С и через 30 мин по каплям добавляют 2,7 мл 5-6-молярного трет-бутилгидропероксида в декане. Далее реакционную смесь продолжают перемешивать при -2 С до прекращения реакции и подщелачивают NH4OH. Продукт экстрагируют дихлорметаном и очищают хроматографией (силикагель, этилацетат/метанол в соотношении от 100:0 до 86:14). Таким путем получают 2,45 г соединения (IV-1) в виде твердого вещества. Аналитическая ЖХВР (метод A): Rt = 2,37 мин. 1.3. (R)-2-2-[4-(4-хлорфенил)пиперидин-1-ил]-5-оксо-6,7-дигидро-5 Н-54-тиено[3,2-d]пиримидин 4-иламино)-3-метилбутан-1-ол (пример 1) 0,2 г Соединения (IV-1) добавляют в 3 мл диоксана и 360 мкл диизопропилэтиламина, смешивают с 0,16 г 4-(4-хлорфенил)пиперидина и выдерживают в микроволновой печи при 120 С до прекращения реакции. Далее реакционную смесь смешивают с водой, экстрагируют дихлорметаном и продукт очищают хроматографией (силикагель, дихлорметан/метанол в соотношении от 100:0 до 92:8). Таким путем получают 0,33 г соединения из примера 1 в виде твердого вещества. Аналитическая ЖХВР-МС (метод 1 г 1-(ВОС-амино)циклопропанкарбоновой кислоты растворяют в 20 мл диметоксиэтана и охлаждают до -70 С. Затем добавляют 0,65 мл N-метилморфолина, после чего по каплям добавляют 0,71 мл изобутилхлорформиата в 5 мл диметоксиэтана. Далее реакционную смесь нагревают до -5 С. Осадок отделяют вакуум-фильтрацией. Элюат охлаждают до -15 С и медленно добавляют 0,303 г борогидрида натрия. После этого реакционную смесь в течение 30 мин перемешивают при комнатной температуре,смешивают с водой и продукт экстрагируют дихлорметаном. Органическую фазу сушат и упаривают досуха. Таким путем получают 1,04 г продукта в виде твердого вещества. 1 Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО): 1,36 (9H, s); 0,61 (2 Н, t); 0,52 (2 Н, t). 2.2. 1-Аминоциклопропанметанол 1,04 г трет-Бутилового эфира (1-гидроксиметилциклопропил)карбаминовой кислоты добавляют в 5 мл диоксана. Затем по каплям добавляют 2,5 мл HCl в диоксане (4 моль/л). Далее реакционную смесь в течение 15 ч перемешивают при комнатной температуре. После этого растворитель выпаривают наполовину и выпавшее в осадок твердое вещество отделяют вакуум-фильтрацией. Таким путем получают 0,5 г продукта в виде гидрохлорида. 1 Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО): 5,27 (1 Н, t); 0,91 (2 Н, t); 0,71 (2 Н, t). 2.3. [1-(2-Хлор-6,7-дигидротиено[3,2-d]пиримидин-4-иламино)циклопропил]метанол (III-2) 1,4 г Соединения (II) добавляют в 10 мл диоксана, после чего добавляют 3,6 мл диизопропилэтиламина, а затем 1 г 1-аминоциклопропанметанола (см. 2.2). Далее реакционную смесь нагревают до 160 С с выдержкой при этой температуре до прекращения реакции и после охлаждения упаривают. Остаток обрабатывают в ультразвуковой бане смесью циклогексан/этилацетат (4:1), твердое вещество отделяют вакуум-фильтрацией и сушат. Таким путем получают 1,24 г соединения (III-2) в виде твердого вещества. Аналитическая ЖХВР-МС (метод A): Rt = 1,01 мин. 2.4. [1-(2-Хлор-5-оксо-6,7-дигидро-5 Н-54-тиено[3,2-d]пиримидин-4-иламино)циклопропил]метанол (IV-2) 0,28 г S-(-)-1,1-би-2-нафтола в атмосфере аргона добавляют в 20 мл хлороформа, после чего добавляют 0,14 мл изопропилата титана (IV) и 0,17 мл воды. Далее реакционную смесь в течение 1 ч перемешивают при комнатной температуре. Затем добавляют суспензию 1,2 г соединения (III-2) в 40 мл дихлорметана и 2 мл метанола. Далее реакционную смесь охлаждают до -5 С и через 30 мин по каплям добавляют 0,91 мл 5-6-молярного трет-бутилгидропероксида в декане. После этого реакционную смесь продолжают перемешивать при -5 С до прекращения реакции и подщелачивают NH4OH. Водную фазу промывают дихлорметаном и сушат вымораживанием. Таким путем получают 1 г соединения (IV-2) в виде твердого вещества. Аналитическая ЖХВР-МС (метод A) Rt = 0,85 мин. 2.5. (1-2-[4-(4-Хлорфенил)пиперидин-1-ил]-5-оксо-6,7-дигидро-5 Н-54-тиено[3,2-d]пиримидин-4 иламиноциклопропил)метанол (пример 2) Аналогично примеру 1 (см. 1.3), исходя из 0,17 г соединения (IV-2) и 0,15 г 4-(4 хлорфенил)пиперидин получают и очищают 0,14 г соединения из примера 2. Аналитическая ЖХВР-МС 1,4 г 2,4-Дихлор-6,7-дигидротиено[3,2-d]пиримидина (II) добавляют в 9 мл диоксана, после чего сначала добавляют 3,5 мл диизопропилэтиламина, а затем 0,9 г D-норвалинола. Далее реакционную смесь выдерживают в микроволновой печи при 120 С до прекращения реакции и после охлаждения упаривают. Остаток обрабатывают в ультразвуковой бане смесью петролейный эфир/этилацетат (9:1), твердое вещество отделяют вакуум-фильтрацией и сушат. Таким путем получают 1,5 г соединения (III-3) в виде твердого вещества. 1 Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО): 4,67 (1 Н, t); 0,86 (3 Н, t). 3.2. (R)-2-(2-хлор-5-оксо-6,7-дигидро-5 Н-54-тиено[3,2-d]пиримидин-4-иламино)пентан-1-ол (IV-3) 0,3 г S-(-)-1,1'-би-2-нафтола в атмосфере аргона добавляют в 5 мл хлороформа, после чего добавляют 0,15 мл изопропилата титана (IV) и 0,19 мл воды. Далее реакционную смесь в течение 1 ч перемешивают при комнатной температуре. Затем добавляют суспензию 1,4 г соединения (III-3) в 20 мл дихлорметана. После этого реакционную смесь охлаждают до -5 С и через 30 мин по каплям добавляют 0,95 мл 56-молярного трет-бутилгидропероксида в декане. Далее реакционную смесь продолжают перемешивать при -5 С до прекращения реакции и подщелачивают NH4OH. Продукт экстрагируют дихлорметаном и очищают хроматографией (этилацетат/метанол в соотношении от 100:0 до 80:20). Таким путем получают 1,17 г соединения (IV-3) в виде твердого вещества. Аналитическая ЖХВР (метод A): Rt = 2,41 мин. 3.3. (R)-2-2-[4-(4-хлорфенил)пиперидин-1-ил]-5-оксо-6,7-дигидро-5 Н-54-тиено[3,2-d]пиримидин 4-иламинопентан-1-ол (пример 3) 0,2 г соединения (IV-3) добавляют в 4 мл диоксана и 237 мкл диизопропилэтиламина, смешивают с 0,149 г 4-(4-хлорфенил)пиперидина и в течение 30 мин выдерживают в микроволновой печи при 130 С. Далее реакционную смесь смешивают с водой и продукт экстрагируют дихлорметаном. Остаток обрабатывают в ультразвуковой бане ацетонитрилом и твердое вещество отделяют вакуум-фильтрацией. Таким путем получают 0,104 г соединения из примера 3 в виде твердого вещества. Аналитическая ЖХВР-МС 4 г (R)-4-фторфенилглицина суспендируют в 80 мл метанола. Затем при охлаждении ледяной баней медленно по каплям добавляют 3,28 мл тионилхлорида, поддерживая температуру в пределах от 15 до 20 С. Далее реакционную смесь в течение 12 ч перемешивают при комнатной температуре и затем упа- 27019480 ривают досуха. Таким путем получают 5,1 г продукта в виде гидрохлорида. Аналитическая ЖХВР-МС 5,1 г Метилового эфира (R)-амино-(4-фторфенил)уксусной кислоты добавляют в 36,5 мл абсолютного тетрагидрофурана, после чего добавляют 3,9 мл триэтиламина. Далее реакционную смесь охлаждают до -70 С. После этого медленно по каплям добавляют 3,9 мл трифторуксусного ангидрида с такой скоростью, чтобы температура не превышала -60 С. Затем реакционную смесь в течение 12 ч перемешивают при комнатной температуре, после чего смешивают с водой. Далее добавляют гидрокарбонат калия до прекращения пенообразования и продукт экстрагируют этилацетатом. Таким путем получают 6,2 г продукта в виде масла. Аналитическая ЖХВР-МС (метод A): Rt = 1,28 мин. 4.3. 2,2,2-Трифтор-N-[(R)-1-(4-фторфенил)-2-гидрокси-2-метилпропил]ацетамид 6,2 г Метилового эфира (R)-(4-фторфенил)-(2,2,2-трифторацетиламино)уксусной кислоты добавляют в 195 мл абсолютного тетрагидрофурана и реакционную смесь охлаждают до +3 С. Затем медленно по каплям добавляют 37,2 мл раствора метилмагнийиодида (3-молярного) с такой скоростью, чтобы температура не превышала +10 С. Далее реакционную смесь в течение 12 ч перемешивают при комнатной температуре, после чего примешивают к смеси воды со льдом. Затем добавляют хлорид аммония до растворения осадка и продукт экстрагируют этилацетатом. Таким путем получают 5,6 г продукта в виде масла. Аналитическая ЖХВР-МС (метод A): Rt = 1,19 мин. 4.4. (R)-1-амино-1-(4-фторфенил)-2-метилпропан-2-ол 5,6 г 2,2,2-Трифтор-N-[(R)-1-(4-фторфенил)-2-гидрокси-2-метилпропил]ацетамида и 2,27 г KOH суспендируют в 60 мл метанола. Далее реакционную смесь в течение 20 ч перемешивают при 60 С, после чего смешивают с водой и продукт экстрагируют дихлорметаном. Таким путем получают 3,2 г продукта в виде масла. Аналитическая ЖХВР-МС (метод A): Rt = 0,79 мин. 4.5. (R)-1-(2-хлор-6,7-дигидротиено[3,2-d]пиримидин-4-иламино)-1-(4-фторфенил)-2-метилпропан 2-ол (III-4) 0,533 г Соединения (II), 0,850 г (R)-1-амино-1-(4-фторфенил)-2-метилпропан-2-ола и 1,3 мл диизопропилэтиламина суспендируют в 9,8 мл диоксана. Далее реакционную смесь в течение 2 ч выдерживают в микроволновой печи при 80 С, после чего упаривают досуха. Остаток смешивают с водой. Выпавший осадок отделяют вакуум-фильтрацией и очищают хроматографией (силикагель, петролейный эфир/этилацетат в соотношении от 100:0 до 60:40). Таким путем получают 0,260 г соединения (III-4) в виде твердого вещества. Аналитическая ЖХВР-МС (метод А): Rt = 1,39 мин. 4.6. (R)-1-(2-хлор-5-оксо-6,7-дигидро-5 Н-54-тиено[3,2-d]пиримидин-4-иламино)-1-(4-фторфенил)2-метилпропан-2-ол (IV-4) 0,24 г S-(-)-1,1'-би-2-нафтола в атмосфере аргона добавляют в 4 мл хлороформа, после чего добавляют 0,125 мл изопропилата титана (IV) и 0,15 мл воды. Далее реакционную смесь в течение 1 ч перемешивают при комнатной температуре. После этого добавляют суспензию 1,51 г соединения (III-4) в 26 мл хлороформа. Затем реакционную смесь охлаждают до -6 С и через 30 мин по каплям добавляют 0,78 мл 5-6-молярного трет-бутилгидропероксида в декане. Далее реакционную смесь продолжают перемешивать при -6 С до прекращения реакции и подщелачивают NH4OH. Продукт экстрагируют дихлорметаном и очищают хроматографией (дихлорметан/метанол в соотношении от 100:0 до 95:5). Таким путем получают 0,62 г соединения (IV-4) в виде твердого вещества. Аналитическая ЖХВР-МС (метод A): Rt = 1,19 мин. 4.7. (R)-1-2-[4-(4-хлорфенил)пиперидин-1-ил]-5-оксо-6,7-дигидро-5 Н-54-тиено[3,2-d]пиримидин 4-иламино-1-(4-фторфенил)-2-метилпропан-2-ол (пример 4) Аналогично примеру 1 (см. 1.3) исходя из 0,24 г соединения (IV-4) и 0,15 г 4-(4 хлорфенил)пиперидина получают 0,19 г соединения из примера 4. Продукт очищают хроматографией 0,600 г Гидрохлорида 4-(S)-аминовалеролактама, 0,970 мл бензилбромида и 1,5 г гидрокарбоната натрия суспендируют в 30 мл этанола. Далее реакционную смесь в течение 8 ч перемешивают при 80 С,после чего упаривают досуха. Остаток суспендируют в воде, продукт экстрагируют дихлорметаном и очищают хроматографией (силикагель, дихлорметан/метанол в соотношении от 100:0 до 95:5). Таким путем получают 0,500 г продукта в виде масла. Аналитическая ЖХВР-МС (метод A): Rt = 1,01 мин. 5.2. (S)-5-дибензиламино-1-метилпиперидин-2-он 0,500 г (S)-5-дибензиламинопиперидин-2-она суспендируют в 15 мл тетрагидрофурана. Затем при охлаждении ледяной баней добавляют 0,175 г трет-бутилата калия. Далее реакционную смесь в течение 30 мин перемешивают при комнатной температуре. После этого при охлаждении ледяной баней добав- 29