Производные хиназолина как модуляторы raf-киназы и способы их применения

ПРОИЗВОДНЫЕ ХИНАЗОЛИНА КАК МОДУЛЯТОРЫ RAF-КИНАЗЫ И СПОСОБЫ ИХ ПРИМЕНЕНИЯ В изобретении обеспечиваются соединения, композиции и способы для модулирования активностиRAF-киназ, включая BRAF-киназу, и для лечения, предупреждения или уменьшения одного или большего числа симптомов болезней или нарушений, опосредованных RAF-киназами.(71)(73) Заявитель и патентовладелец: ЭМБИТ БАЙОСАЙЕНСИЗ КОРПОРЕЙШН (US) Связанные заявки Данная заявка претендует на приоритет перед временной заявкой США 61/069763, зарегистрированной 17 марта 2008 г., и заявкой 61/110508, зарегистрированной 31 октября 2008 г. Описания указанных выше заявок включены в данное изобретение полностью путем ссылки. Область техники Данное изобретение описывает соединения, которые являются модуляторами RAF-киназ, включаяBRAF-киназу, композиции, включающие такие соединения, и способы их применения. Предусматриваемые соединения применяют при лечении, предотвращении или уменьшении симптомов заболевания или нарушения, имеющего отношение к RAF-киназе, включая BRAF-киназу, их активности или одного или более свойств. Предшествующий уровень техники Протеин-киназы (ПК) являются ферментами, которые катализируют фосфорилирование гидроксильных групп тирозиновых, сериновых или треониновых остатков белков. Протеин-киназы главным образом действуют в качестве рецепторов фактора роста и играют центральную роль в путях трансдукции сигналов, регулируя ряд функций клеток, таких как клеточный цикл, рост клеток, дифференциация клеток и гибель клеток. Одним важным путем трансдукции сигнала является путь митоген-активированной протеинкиназы(MAPK). Сигнальный путь MAPK отвечает за регулирование роста клеток, дифференциацию, разрастание и выживание клеток, и его нарушение проявляется в широком спектре раковых заболеваний (Hoshinoet al., Oncogene, 1999, 18, 813-822). Сигнальный путь MAPK является одним из множества сигнальных путей, активированных геномRAS, связанным с GTP (гуанозинтрифосфат ГТФ). Первоначально внеклеточные стимуляторы, такие как митогены, гормоны или нейротрансмиттеры, индуцируют димеризацию рецептора тирозин-киназы, приводя к повышенным уровням ГТФ-связанного RAS. Активированный RAS комплектует димеризованнуюRAF-киназу в плазму мембраны, в то время как RAF активируется путем аутофосфорилирования или фосфорилирования с помощью других киназ. Активация RAF инициирует каскад фосфорилирования по пути MEK/ERK, на котором активированный RAF фосфорилирует и активирует MEK1/2, который, в свою очередь, фосфорилирует и активирует ERK (или внеклеточную киназу с урегулированным сигналом, называемую также р 44/42 MAPK), которая, в свою очередь, фосфорилирует ряд мишеней, включая факторы нуклеарной транскрипции, что приводит к изменениям в экспрессии гена.RAF представляет собой семейство серин/треониновых киназ, включающих три изоформы, называемые ARAF, BRAF и CRAF (также называемую raf-1). В настоящее время BRAF является целью лечения рака, поскольку мутации гена BRAF являются одними из наиболее распространенных в раковых заболеваниях (Haluska et al., Clin Cancer Res, 2006, 12(7 Pt 2), 2301s-2307s; Ikediobi et al., Mol. Cancer Ther. 2006, 5(11), 2606-2612; Greenman et al., Nature, 2007, 226(7132), 153-158). Обнаружили, что большинство мутантных BRAF проявляют повышенную киназную активность в соответствии с измерениями уровней фосфорилированных MEK или ERK, найденных эндогенно в клетках COS (Wan et al., Cell, 2004, 116,855-867). Мутации BRAF выявили примерно в 7% всех известных раков, включая 27-70% меланом (Davies et al., Nature, 2002, 417, 949-954), 42-50% папиллярных тироидных карцином, 36-53% раков толстой кишки и 5-22% серозных раков яичников, и в меньшей степени раках молочной железы, раке эндометрия, раке печени, саркоме, раке желудка, аденокарциноме Баррета, глиомах, включая эпендимомы и рак легких вместе с 1-2% немелкоклеточного рака легких (см. Davies et al., Nature, 2002, 417, 949-954; Garnettal., J. Clin. Invest., 2005, 115, 1068-1081; Wilhelm et al., Nat. Rev. Drug Discov., 2006, 5, 835-844 и Ji et al.,Cancer Res, 2007, 67(10), 4933-4939). Определили более сорока различных миссенс-мутаций BRAF, но среди них наиболее преобладающей оказалась мутация V600E (Fecher et al., J. Clin. Oncology, 2007,25(12), 1606-1620), на счету которой примерно 90% мутаций в меланоме и раке щитовидной железы и в большей степени раке толстой кишки, что делает эту мутацию особенно привлекательной целью молекулярной терапии. Изучение кристаллических структур обоих мутантов: дикого типа и V600, предполагает,что замещение в 600-м положении дестабилизирует инактивную конформацию фермента (Wan et al., opcit.). Однако мутация V600E является довольно редкой в немелкоклеточном раке легких, который скорее всего не связан с миссенс-мутациями BRAF не-V600E типа (Brose et al., Cancer Res., 2002, 62, 6997-7000). Другие миссенс-мутации BRAF не-V600E типа также обнаружены в меланоме, раке молочной железы,раке легких, раке толстой кишки, раке печени, раке яичников, лейкемии, включая острую лимфобластическую лейкемию (ОЛЛ), не-ходжкинской лимфоме, аденокарциноме Баррета, раке эндометрия, раке печени, раке желудка, раке щитовидной железы и раке эндометрия (Garnett and Marais, op. cit.). Эффективность in vivo была продемонстрирована для ингибиторов NVP-AAL881-NX (такжеAAL881) и NVP-L T613-AG-8 (LBT613) BRAF в ксенотрансплантатных моделях опухоли мыши с использованием линий клеток человека (см. Ouyang et al., op. cit.). Предклинические исследования также показали, что ингибирование BRAF с помощью siRNA или малой молекулой RAF-киназного ингибитораSorafenib, привело к замедлению роста опухоли или уменьшению метастаз у животных (Sharma et al.,Cancer Res., 2005, 65(6), 2412-2421; Sharma et al., Cancer Res., 2006, (66)16, 8200-8209). Ингибиторы RAF,-1 019350 с которыми проводятся клинические испытания, включают антисенсные олигонуклеотиды против CRAF,такие как ISIS 5132 и LErafAON, малые молекулы ингибиторов BRAF, такие как BAY 43-9006(Sorafenib), Raf-265 (ранее CHIR-265, Novartic), PLX-4032 (Plexxikon) и XL281 (Exelixic). Несмотря на то что большинство мутаций BRAF являются активируемыми мутациями, были также обнаружены мутанты с пониженной киназной активностью и было показано, что они стимулируют активность ERK предположительно путем вовлечения CRAF (Wan op cit.). Поэтому CRAF представляет собой другую цель для лечения болезней, связанных с таким особым поднабором мутантов BRAF. Кроме раковых заболеваний, сигнальный путь MAPK (Raf-Mek-Erk) можно нацеливать на воспаления и воспалительные заболевания. Известно, что путь MAPK контролирует выживание клеток и апоптоз клеток воспалений, таких как базофилы, макрофаги, нейтрофилы и моноциты (см. Dong et al., Annu. Rev.Immunol., 2002, 20, 55-72; Johnson et al., Curr. Opin. Chem. Biol., 2005, 9, 325-331; R. Herrera и J.S. SeboltLeopold, Trends Mol. Med., 2002, 8, S27-S3; and Kyriakis et al., Physiol. Rev., 2002, 81, 807-869). На индуцированной каррагененом модели плеврита крысы показали, что ингибитор Erk1/2 для PD98059 замедляет высвобождение про-воспалительного эозинофильного цитокина путем увеличения скорости апоптоза нейтрофилов, тем самым уменьшая число макрофагов и нейтрофилов, которые консервируют воспалительную реакцию (Sawatzky et al., Am J. Pathol., 2006, 168(1), 33-41). Следовательно, возможно, что одним из последующих эффектов ингибирования RAF может быть разрешение отклика воспаления и ингибиторы BRAF можно будет использовать для лечения воспалительных заболеваний или нарушений иммунной системы, включая воспаление кишечника, болезнь Крона, язвенный колит, системный люпусэритематоз (SLE), ревматоидный артрит, рассеянный склероз, тироидит, диабет 1-го типа, саркоидоз,псориаз, аллергический ринит, астму, хроническое деструктивное заболевание легких (COPD) (см. Stanton et al., Dev. Biol., 2003, 263, 165-175, Hofman et al., Curr. Drug Targets. Inflamm. Allergy, 2004, 2, 1-9). Имея в виду множество болезней, связанных с нарушением сигнального пути MAPK, существует необходимость разработки и обеспечения нового класса соединений, которые применяют в качестве ингибиторов ферментов сигнального пути MAPK, как описано в данном документе. Сущность изобретения В данном изобретении предусмотрены соединения формулы I. По одному варианту осуществления соединения, предусмотренные по данному изобретению, обладают активностью как модуляторы RAF-киназы, включая BRAF-киназу. Соединения применимы в медицинском лечении, а также фармацевтические композиции и способы модулирования активности RAFкиназы, включая BRAF-киназу, такие как формы дикого типа или мутированные формы BRAF-киназы. По одному варианту осуществления соединения имеют формулу I или их фармацевтически приемлемая соль, сольваты, гидраты или клатраты, гдеi) каждый заместитель R1 независимо выбирают из группы, содержащей галоген, нитро, алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкилалкил, гетероциклил, гетероцилклилалкил, арил, аралкил, гетероарил, гетероаралкил, -R6OR7, -R6SR7, -R6S(O)tR8, -R6N(R7)2, -R6OR9OR7, -R6OR9SR7, -R6OR9S(O)tR8,-R6OR9N(R7)2,-R6SR9OR7,-R6SR9SR7,-R6SR9N(R7)2,-R6N(R7)R9N(R7)2,-R6OR9S(O)tN(R7)2,6 7 9 7 6 7 9 7 6 6 7 6 7 6 9 7ii) две любые смежные группы R1 вместе образуют алкилендиоксигруппу; каждый R6 независимо обозначает простую связь, алкиленовую цепь или алкениленовую цепь; каждый R7 независимо выбирают из приведенных ниже (i) или (ii):(ii) две группы R7 вместе с атомом N, к которому они присоединены, образуют гетероциклил или гетероарил; каждый R8 независимо выбирают из группы, содержащей алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил,циклоалкилалкил, арил, аралкил, гетероциклил, гетероциклилалкил, гетероарил и гетероаралкил; каждый R9 независимо обозначает алкиленовую цепь или алкениленовую цепь;R3 обозначает галоген или алкил; каждый R4 и R5 независимо выбирают следующим образом:a) каждый R4 и R5 независимо обозначает водород или алкил илиm равно целому числу от 0 до 4;n равно целому числу от 0 до 4;t равно целому числу от 0 до 2 иR1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9 и R11 необязательно замещены одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из Q1, где Q1 обозначает нитро, галоген, азидо, циано, оксо, тиоксо, имино,алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкилалкил, арил, аралкил, гетероарил, гетероаралкил, гетероциклил, гетероциклилалкил, -RuORx, RuORuORx, -RuORuN(Ry)(Rz), -RuN(Ry)(Rz), -RuSRx, -RuC(J)Rx,RuC(J)ORx, -RuC(J)N(Ry)(Rz), -RuC(J)SRx, -RuS(O)tRw, -RuOC(J)Rx, -RuOC(J)ORx, -RuOC(J)N(Ry)(Rz),-RuOC(J)SRx, -RuN(Rx)С(J)Rx, RuN(Rx)C(J)ORx, -RuN(Rx)C(J)N(Ry)(Rz), -RuN(Rx)С(J)SRx, -RuSi(Rw)3,-RuN(Rx)S(O)tRw,-RuN(Rx)RuS(O)2Rw,-RuN(Rx)S(O)2N(Ry)(Rz),RuS(O)2N(Ry)(Rz),-RuP(O)(Rv)2,u-R OP(O)(R )2, -R C(J)N(R )S(O)2R , -R C(J)N(R )N(R )S(O)2R , R C(R )=N(OR ) и -R C(R )=NN(Ry)(Rz),когда Q1 обозначает алкил, алкенил или алкинил, то каждый Q1 необязательно замещен галогеном,циано, гидрокси или алкокси; когда Q1 обозначает циклоалкил, циклоалкилалкил, арил, аралкил, гетероарил, гетероаралкил, гетероциклил или гетероциклилалкил, то каждый Q1 необязательно замещен галогеном, алкилом, галогеналкилом, гидроксиалкилом, алкоксиалкилом, цианоалкилом, алкокси, гидроксилом, оксо или циано; каждый Ru обозначает независимо алкилен или простую связь; каждый Rv независимо обозначает алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкилалкил, гетероциклил, гетероциклилалкил, арил, аралкил, гетероарил, гетероаралкил, гидрокси, ORx или N(Ry)(Rz);Rw обозначает алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкилалкил, гетероциклил, гетероциклилалкил, арил, аралкил, гетероарил или гетероаралкил; каждый Rx независимо обозначает водород, алкил, галогеналкил, алкенил, алкинил, циклоалкил,циклоалкилалкил, гетероциклил, гетероциклилалкил, арил, аралкил, гетероарил или гетероаралкил; каждый Ry и Rz независимо выбирают из приведенных ниже (i) или (ii):(ii) две группы Ry и Rz вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероциклил или гетероарил; иJ обозначает О, NRx или S. По одному варианту осуществления соединение, предусмотренное в данном изобретении, является фармацевтически приемлемой солью соединения формулы I. По одному варианту осуществления соединение, предусмотренное в данном изобретении, является сольватом соединения формулы I. По одному варианту осуществления соединение, предусмотренное в данном изобретении, является гидратом соединения формулы I. Также предусмотрены фармацевтические композиции, разработанные для введения соответствующим путем и способами, содержащие эффективные концентрации одного или более соединений по данному изобретению или их фармацевтически приемлемые соли, сольваты и гидраты и необязательно содержащие по меньшей мере один фармацевтический носитель. Такие фармацевтические композиции доставляют количества, эффективные для лечения, предотвращения или уменьшения симптомов болезней или нарушений, которые модулированы или иным образом подвержены влиянию RAF-киназ, включая BRAF-киназу, или одного или более их симптомов или реакций. Такие болезни или нарушения включают без ограничения раковые заболевания, включая меланому, папиллярную тиреоидную карциному, рак толстой кишки, яичника, молочной железы, рак эндометрия, рак печени, саркому, рак желудка, аденокарциному Баррета, глиому (включая эпендимомы), рак легких (включая немелкоклеточный рак легких), рак головы и шеи, острую лимфобластическую лейкемию и неходжкинскую лимфому; и воспалительные заболевания или нарушения иммунной системы,включая воспаление кишечника, болезнь Крона, язвенный колит, системный люпус-эритематоз (СЛЕ),ревматоидный артрит, рассеянный склероз (PC), тиреоидит, диабет 1-го типа, саркоидоз, псориаз, аллергический ринит, астму и хроническое обструктивное заболевание легких (ХОЗЛ). По данному изобретению также предусмотрены комбинированные терапии с использованием одного или более соединений или композиций по данному изобретению или их фармацевтически приемлемых солей, сольватов, гидратов или клатратов в комбинации с другими фармацевтически активными средствами для лечения болезней и нарушений, описанных в данном документе. По одному варианту такие дополнительные фармацевтические средства включают один или более химиотерапевтических средств, противоопухолевых средств, противовоспалительных средств, иммуно-3 019350 модулирующих средств или иммуносупрессорных средств. Соединения или композиции по данному изобретению или их фармацевтически приемлемые соли,сольваты, гидраты или клатраты можно вводить одновременно с одним или большим количеством указанных выше средств, перед их введением или после. По данному изобретению предусмотрены фармацевтические композиции, содержащие соединение и один или более указанных выше средств, которые также предусмотрены по данному изобретению. В вариантах осуществления, предусмотренных по данному изобретению, описаны способы лечения, предотвращения или уменьшения симптомов заболеваний или нарушений, которые модулированы или каким-либо другим способом подвержены влиянию RAF-киназ, включая BRAF-киназу, такую как дикого типа и/или мутантную BRAF-киназу, или одного или более симптомов или реакций. На практике способы, эффективные количества соединений или композиций, содержащие терапевтически эффективные концентрации соединений, которые разработаны для систематического введения, включая парентеральное, пероральное или внутривенное введение, или для местного или поверхностного применения,предусматривают введение индивидууму, проявляющему признаки заболевания или нарушения, которое подлежит лечению. Такие количества эффективны для уменьшения или удаления одного или более симптомов болезни или нарушения. Далее предусмотрена фармацевтическая упаковка или набор, включающий одну или более емкостей, наполненных одним или более ингредиентами фармацевтических композиций. Необязательно совместно с такой емкостью(ями) может содержаться сопровождающая инструкция в форме, утвержденной государственным органом, который регулирует производство, применение или продажу фармацевтических препаратов или биологических продуктов, и эта инструкция отражает рекомендацию к производству, применению или продаже для введения человеку. Упаковка или набор может содержать информацию относительно способа приема, последовательного приема лекарственного средства (например, отдельно,последовательно или совместно) и т.п. Эти и другие аспекты предмета изобретения, описанного в данном документе, станут более понятными при упоминании в последующем подробном описании. Подробное описание изобретения В данном документе предусматривается описание соединений формулы I, которые имеют активность в качестве модуляторов RAF-киназы, включая BRAF-киназу. Кроме того, предусмотрены способы лечения, предотвращения или уменьшения симптомов заболеваний, которые модулированы RAFкиназами, включая BRAF-киназу, и фармацевтические композиции и лекарственные дозовые формы,полезные для таких способов. Способы и композиции подробно описаны в нижеследующих секциях. А. Определения. Если не определено иное, все технические и научные термины, использованные в данном изобретении, имеют то же самое значение, которое традиционно используют специалисты в данной области техники. Все патенты, заявки, опубликованные заявки и другие публикации включены сюда в их полном объеме. В случае, если существует разнообразие определений для одного термина, преимущество отдается тому толкованию, которое приведено здесь, если не указано иное."Алкил" обозначает радикал с прямой или разветвленной углеводородной цепью, содержащий исключительно атомы углерода и водорода, не содержащий ненасыщенности, имеющий от одного до десяти атомов углерода, который присоединен к остальной молекуле одинарной связью, например метил,этил, н-пропил, 1-метилэтил (изопропил), н-бутил, н-пентил, 1,1-диметилэтил (трет-бутил) и т.п."Алкенил" обозначает радикал с прямой или разветвленной углеводородной цепью, состоящий исключительно из атомов углерода и водорода и содержащий по меньшей мере одну двойную связь и имеющий от двух до десяти атомов углерода, который присоединен к остальной молекуле одинарной или двойной связью, например этенил, проп-1-енил, бут-1-енил, пент-1-енил, пента-1,4-диенил и им подобные."Алкинил" обозначает радикал с прямой или разветвленной углеводородной цепью, состоящий исключительно из атомов углерода и водорода и содержащий по меньшей мере одну тройную связь, имеющий от двух до десяти атомов углерода, который присоединен к остальной молекуле одинарной или тройной связью, например этинил, проп-1-инил, бут-1-инил, пент-1-инил и им подобные."Алкилен" и "алкиленовая цепь" обозначают прямую или разветвленную двухвалентную углеводородную цепь, состоящую исключительно из атомов углерода и водорода, не содержащую ненасыщенности и имеющую от одного до восьми атомов углерода, например метилен, этилен, пропилен, н-бутилен и им подобные. Алкиленовая цепь может присоединяться к остальной молекуле посредством любых двух атомов углерода вдоль цепи."Алкенилен" или "алкениленовая цепь" обозначает прямую или цепь ненасыщенного двухвалентного радикала, состоящую исключительно из атомов углерода и водорода, имеющую от одного до восьми атомов углерода, где ненасыщенность присутствует только в виде двойных связей и где двойная связь может находиться между любыми двумя атомами углерода в цепи, например этенилен, проп-1-енилен,бут-2-енилен и им подобные. Алкениленовая цепь может присоединяться к остальной молекуле посредством любых двух атомов углерода вдоль цепи."Алкокси" обозначает радикал, имеющий формулу -OR, где R представляет собой алкил или галогеналкил. "Необязательно замещенный алкокси" обозначает радикал, имеющий формулу -OR, где R представляет собой необязательно замещенный алкил, который описан выше."Алкинилен" или "алкиниленовая цепь" обозначает прямую или цепь ненасыщенного двухвалентного радикала, состоящую исключительно из атомов углерода и водорода, имеющую от одного до восьми атомов углерода, где ненасыщенность присутствует только в виде тройных связей и где тройная связь может находиться между любыми двумя атомами углерода в цепи, например этинилен, проп-1-инилен,бут-2-инилен, пент-1-инилен, пент-3-инилен и им подобные. Алкиниленовая цепь может присоединяться к остальной молекуле посредством любых двух атомов углерода вдоль цепи."Амино" обозначает радикал, имеющий формулу -NR'R, где каждый R' и R обозначают независимо водород, алкил или галогеналкил. "Необязательно замещенный амин" обозначает радикал, имеющий формулу -NR'R, где один или оба R' и R обозначают необязательно замещенные алкилы, как описано выше."Арил" обозначает радикал карбоциклической кольцевой системы, включая моноциклические, бициклические, трициклические, тетрациклические кольцевые системы С 6-C18, где по меньшей мере одно из колец является ароматическим. Арил может быть полностью ароматическим, примером которого являются фенил, нафтил, антраценил, аценафтиленил, азуленил, флуоренил, инденил и пиренил. Арил также может содержать ароматическое кольцо наряду с неароматическим, примером чего являются аценафен, инден и флуорен."Аралкил" обозначает радикал формулы -RaRb, где Ra представляет собой алкильный радикал, определенный выше, замещенный Rb, арильным радикалом, описанным выше, например бензилом. Как алкильный, так и арильный радикалы могут необязательно иметь заместители, как описано выше."Аралкокси" обозначает радикал формулы -ORaRb, где -RaRb представляет собой аралкильный радикал, описанный выше. Как алкильный, так и арильный радикалы могут необязательно иметь заместители,как описано выше."Циклоалкил" обозначает устойчивый одновалентный моноциклический или бициклический углеводородный радикал, состоящий исключительно из атомов углерода и водорода, имеющий от трех до десяти атомов углерода, который является насыщенным и присоединенным к остальной молекуле простой связью, например циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, декалинил, норборнан,норборнен, адамантил, бицикло[2.2.2]октан и им подобные."Циклоалкилалкил" обозначает радикал формулы -RaRd, где Ra представляет собой алкильный радикал, описанный выше, a Rd представляет собой циклоалкильный радикал, описанный выше. Как алкильный, так и арильный радикалы могут необязательно иметь заместители, как описано выше."Галогеналкил" обозначает алкильную группу, по некоторым вариантам осуществления С 1-4 алкильную группу, в которой один или большее число атомов водорода замещены галогеном. Такие группы включают, но ими не ограничиваются, хлорметил, трифторметил, 1-хлор-2-фторэтил, 2,2 дифторэтил, 2-фторпропил, 2-фторпропан-2-ил, 2,2,2-трифторэтил, 1,1-дифторэтил, 1,3-дифтор-2 метилпропил, (трифторметил)циклопропил и 2,2,2-трифтор-1,1-диметилэтил."Галогеналкенил" обозначает группу алкенила, в которой один или большее число атомов водорода замещены галогеном. Такие группы включают, но им не ограничиваются, 1-хлор-2-фторэтенил."Гетероциклил" обозначает устойчивый 3-15-членный неароматический кольцевой радикал, который состоит из атомов углерода и от одного до пяти гетероатомов, выбранных из группы, включающей азот, кислород и серу. По одному варианту осуществления радикал гетероциклической кольцевой системы может быть моноциклическим, бициклическим, трициклическим кольцом или тетрациклической кольцевой системой, которые могут включать конденсированные или мостиковые кольцевые системы; и атомы азота или серы в радикале гетероциклической кольцевой системы могут необязательно быть окислены; атом азота может быть необязательно в четвертичном состоянии и радикал гетероциклила может быть частично или полностью насыщенным. Гетероциклическая кольцевая система может быть присоединена к главной структуре при любом гетероатоме или атоме углерода, что приводит к созданию стабильного соединения. Типичные гетероциклические радикалы включают морфолинил, тетрагидропиранил, пиперидинил, пиперазинил и пирролидинил."Гетероарил" обозначает моноциклическую или полициклическую ароматическую кольцевую систему, радикал гетероциклила, как описано выше, является ароматическим, по некоторым вариантам содержит от примерно 5 до примерно 20 членов, где один или большее число, по одному варианту 1-5,атомов кольцевой системы представляют собой гетероатомы, т.е. элементы, которые отличаются от углерода, включая, но не ограничиваясь, азотом, кислородом или серой. Гетероарильная группа может необязательно быть конденсирована с бензольным кольцом. Гетероарильный радикал может быть присоединен к главной структуре при любом гетероатоме или атоме углерода, что приводит к образованию стабильного соединения. Примеры таких гетероарильных радикалов включают, но ими не ограничиваются: акридинил, бензимидазолил, бензиндолил, бензизоксазинил, бензо[4,6]имидазо[1,2-а]пиридинил, бензофуранил, бензонафтофуранил, бензотиадиазолил, бензотиазолил, бензотиофенил, бензотриазолил, бензо-5 019350 тиопиранил, бензоксазинил, бензоксазолил, бензотиазолил, -карболинил, карбазолил, циннолинил, дибензофуранил, фуранил, имидазолил, имидазопиридинил, имидазотиазолил, индазолил, индолизинил,индолил, изобензотиенил, изоиндолинил, изохинолинил, изотиазолидинил, изотиазолил, нафтипиридинил, октагидроиндолил, октагидроизоиндолил, оксазолидинонил, оксазолидинил, оксазолопиридинил,оксазолил, изоксазолил, оксиранил, перимидинил, фенантридинил, фенантролинил, фенарсазинил, феназинил, фенотиазинил, феноксазинил, фталазинил, птеридинил, пуринил, пиразинил, пиразолил, пиридизинил, пиридинил, пиридопиридинил, пиримидинил, пирролил, хиназолинил, хинолинил, хиноксалинил,тетразолил, тиадиазолил, тиазолил, тиенил, триазинил и триазолил. По некоторым вариантам гетероциклические или гетероарильные радикалы включают, но ими не ограничиваются: акридинил, ацепинил, бензимидазолил, бензиндолил, бензизоксазолил, бензизоксазинил, бензо[4,6]имидазо[1,2-а]пиридинил, бензодиоксанил, бензодиоксолил, бензофуранонил, бензофуранил, бензнафтофуранил, бензпиранонил, бензопиранил, бензотетрагидрофуранил, бензотетрагидротиенил, бензотиадиазолил, бензотиазолил, бензотиофенил, бензотриазолил, бензотиопиранил, бензоксазинил, бензоксазолил, бензотиазолил, -карболинил, карбазолил, хроманил, хромонил, циннолинил, кумаринил, декагидроизохинолинил, дибензофуранил, дигидробензизотиазинил, дигидрофурил, дигидропиранил, диоксоланил, дигидропиразинил, дигидропиридинил, дигидропиразолил, дигидропиримидинил,дигидропирролил, диоксоланил, 1,4 дитианил, фуранонил, фуранил, имидазолидинил, имидазолинил,имидазолил, имидазопиридинил, имидазотиазолил, индазолил, индолинил, индолизинил, индолил, изобензотетрагидрофуранил, изобензотетрагидротиенил, изобензотиенил, изохроманил, изокумаринил, изоиндолинил, изоиндолил, изохинолинил, изотиазолидинил, изотиазолил, изотиазолидинил, изоксазолил,морфолинил, нафтиридинил, октагидроиндолил, октагидроизоиндолил, оксадиазолил, оксазолидинонил,оксазолидинил, оксазолопиридинил, оксазолил, оксиранил, перимидинил, фенантридинил, фенантролинил, фенарсазинил, феназинил, фенотиазинил, феноксазинил, фталазинил, пиперазинил, пиперидинил, 4 пиперидонил, птеридинил, пуринил, пиразинил, пиразолидинил, пиразолил, пиридазинил, пиридинил,пиридопиридинил, пиримидинил, пирролидинил, пирролинил, пирролил, хиназолинил, хинолинил, хиноксалинил, хинуклидинил, тетрагидрофурил, тетрагидрофуранил, тетрагидроизохинолинил, тетрагидропиранил, тетрагидротиенил, тетразолил, тиадиазолопиримидинил, тиадиазолил, тиаморфолинил, тиазолидинил, тиазолил, тиенил, триазинил, триазолил и 1,3,5-тритианил."Гетероаралкил" обозначает радикал формулы -RaRf, где Ra представляет собой алкильный радикал,который описан выше, и Rf обозначает гетероалкильный радикал, который описан выше. Радикалы алкил и гетероалкил могут необязательно иметь заместители, как описано в данном изобретении."Гетероциклилалкил" обозначает радикал формулы -RaRe, где Ra представляет собой алкильный радикал, который описан ранее, a Re обозначает гетероциклический радикал, который описан в данном документе, где алкильный радикал Ra может быть присоединен к атому углерода или к гетероатому гетероциклического радикала Re. Радикалы алкил и гетероциклил могут необязательно иметь заместители, как указано в данном документе."IC50" обозначает количество, концентрацию или дозу конкретного испытуемого соединения, которое позволяет достичь 50% ингибирование максимального отклика, такого как рост клеток или разрастание, измеренное посредством какого-либо in vitro анализа или анализа клеток, описанного в данном документе. Если конкретно не указано противоположное по данному изобретению, то понимают, что какойлибо атом алкильной, алкенильной, алкинильной, циклоалкильной, гетероциклильной, арильной или гетероарильной групп могут содержать заместители."Оксо" обозначает =O. Фармацевтически приемлемые соли включают, но ими не ограничиваются, соли аминов, такие как,но ими не ограничиваются, N,N'-дибензилэтилендиамин, хлорпрокаин, холин, аммоний, диэтаноламин и другие гидроксиалкиламины, этилендиамин, N-метилгликамин, прокаин, N-бензилфенэтиламин, 1-парахлорбензил-2-пирролидин-1'-илметилбензимидазол, диэтиламин и другие алкиламины, пиперазин и трис-(гидроксиметил)аминометан; соли щелочных металлов, таких как, но ими не ограниченных, литий,калий и натрий; соли щелочно-земельных металлов, таких как, но ими не ограниченных, барий, кальций и магний; соли переходных металлов, такого как, но им не ограничен, цинк; и соли других металлов, таких как, но ими не ограниченных, гидрофосфат натрия и динатрий фосфат; также включая, но не ограничиваясь, соли минеральных кислот, таких как, но ими не ограничиваясь, соли соляной и серной кислот; и соли органических кислот, таких как, но ими не ограничиваясь, ацетаты, лактаты, малаты, тартраты, цитраты, аскорбаты, сукцинаты, бутираты, валераты и фумараты. По данному изобретению и если не указано другое, термин "гидрат" обозначает предусмотренное здесь соединение или ее соль, которая дополнительно включает стехиометрическое или нестехиометрическое количество воды, связанной не ковалентными межмолекулярными силами. По данному изобретению и если не указано другое, термин "сольват" обозначает сольват, образованный путем ассоциации одной или большего числа молекул растворителя с соединением, предусмотренным по данному изобретению. Термин "сольват" включает гидраты (например, моногидрат, дигидрат,-6 019350"Сульфид" обозначает радикал формулы -SR, причем R представляет собой группу алкила или галогеналкила. "Сульфид, который необязательно содержит заместители" обозначает радикал, который имеет формулу -SR, причем R представляет собой алкил, который необязательно содержит заместители,как указано в данном документе. По данному изобретению "практически чистый" обозначает достаточно гомогенный для того, чтобы оказаться свободным от легко обнаруживаемых примесей, которые определяют стандартными методами анализа, такими как тонкослойная жидкостная хроматография (ТЖХ), гель-электрофорез, высокоэффективная жидкостная хроматография (ВЭЖХ) и масс-спектрометрия (МС), выполняемые специалистами в области техники для оценки такой чистоты, или достаточно чистыми, так что дальнейшая очистка не приведет к заметному изменению физических и химических свойств, таких как ферментативная и биологическая активность вещества. Способы очистки соединений для получения практически химически чистых соединений хорошо известны специалистам в области техники. Практически химически чистое соединение, однако, может быть смесью стереоизомеров. В таких случаях дальнейшая очистка может повысить удельную активность соединения. Если конкретно не указано противоположное, когда соединение может принимать формы альтернативных таутомеров, региоизомеров и/или стереоизомеров, то все альтернативные изомеры охватываются рамками данного изобретения. Например, когда соединение описывают как имеющее одну или большее число таутомерных форм, имеют в виду, что охвачены обе таутомерные формы. Таким образом, соединения, предусмотренные по данному изобретению, могут быть энантиомерно чистыми или быть смесями стереоизомеров или диастереоизомеров. Относительно остатков аминокислот, такие остатки могут быть в L- или D-форме. Существующей в природе формой остатка аминокислот является обычно L-форма. Если не указано конкретно, то остаток находится в L-форме. По данному документу термин "аминокислота" обозначает -аминокислоты, которые являются рацематами, или любой из D- или L-конфигураций. Приставка "d", которая стоит перед аминокислотой (например, dAla, dSer,dVal, etc.), относится к D-изомеру аминокислоты. Приставка "dl", которая стоит перед аминокислотой(например, dlPip) обозначает смесь L- и D-изомеров аминокислоты. Нужно понимать, что хиральные центры соединений, предусмотренных по данному изобретению, также могут подвергаться эпимеризации in vivo. В таком случае, специалист в данной области техники понимает, что введение соединения в его (R)-форме является равноценным введению соединения в его (S)-форме для соединений, которые подвергаются эпимеризации in vivo. Нужно понимать, что соединения по данному изобретению могут содержать хиральные центры. Такие хиральные центры могут быть (R)- или (S)-конфигурациями или могут быть их смесью. Оптически активные (+) и (-), (R)- и (S)- или (D)- и (L)-изомеры можно получить с помощью использования синтонов или хиральных агентов, или разделить путем применения традиционных методов,таких как обратно-фазовая ВЭЖХ. По данному изобретению термины "энантиометрически чистая" или "чистый энантиомер" обозначают, что соединение содержит больше чем 75, больше чем 80, больше чем 85, больше чем 90, больше чем 91, больше чем 92, больше чем 93, больше чем 94, больше чем 95, больше чем 96, больше чем 97,больше чем 98, больше чем 98,5, больше чем 99, больше чем 99,2, больше чем 99,5, больше чем 99,6,больше чем 99,7, больше чем 99,8 или больше чем 99,9 мас.% требуемого энантиомера. Если не указано число каких-либо данных заместителей (например, галогеналкил), тогда могут присутствовать один или больше заместителей. Например, "галогеналкил" может включать один или больше тех же самых или различных галогенов. По данному описанию, если существует противоречие между химическим названием и химической структурой, тогда преимущество отдают химической структуре. По данному документу "изотопная композиция" обозначает количество каждого изотопа, присутствующего в данном атоме, а "природная изотопная композиция" обозначает природно существующие изотопные композиции или преобладание в данном атоме. Атомы, которые содержат их природную изотопную композицию, можно также называть "необогащенными" атомами. Если не указано конкретно, то подразумевают, что атомы соединений, приведенных в данном изобретении, представляют собой какиелибо стабильные изотопы этих атомов. Например, если конкретно не указано другое, когда при положении конкретно указывают "Н" или "водород", то это положение имеет водород как его природную изотопную композицию. В данном документе "изотопно обогащенный" относится к атому, который имеет изотопную композицию, которая отличается от природной изотопной композиции этого атома. "Изотопно обогащенное" может относиться к соединению, которое содержит по меньшей мере один атом, который имеет изотопную композицию, отличную от природных изотопных композиций данного атома. В данном документе "изотопно обогащенный" относится к процентному составу включения некоторого количества специфичного изотопа данного атома в молекуле вместо природного изотопного состава того же атома. Например, обогащение дейтерием на 1% в данном положении обозначает, что 1% молекул в данном образце содержит дейтерий в указанном положении. Поскольку природное распреде-7 019350 ление дейтерия составляет около 0,0156%, то обогащение дейтерием в каком-либо положении в соединении, синтезированном с использованием необогащенного исходного материала, начинается с 0,0156%. Изотопное обогащение соединения, которое предусмотрено по данному изобретению, можно определить путем традиционных аналитических методов, известных специалисту в данной области техники, включая масс-спектрометрию и спектроскопию ядерного магнитного резонанса."Противораковые средства" обозначает антиметаболиты (например, 5-фторурацил, метотрексат,флударабин), антимикротубулиновые средства (например, алкалоиды винка, такие как винкристин, винбластин; таксаны, такие как паклитаксел, доцетаксел), алкилирующие средства (например, циклофосфамид, мелфалан, кармустин, нитрозомочевина, такие как бисхлорэтилнитрозомочевина и гидроксимочевина), платиновые средства (например, цисплатин, карбоплатин, оксалиплатин, JM-216 или сатраплатин,CI-973), антрациклины (например, доксрубицин, даунорубицин), противоопухолевые антибиотики (например, митомицин, идарубицин, адриамицин, дауномицин), ингибиторы топоизомеразы (например,этопозид, камфотецины), средства против ангиогенеза (например, Sutent и Бевацизумаб) или какиелибо другие цитотоксичные средства (эстрамустин фосфат, преднимустин), гормоны или агонисты гормонов, антагонисты, частичные агонисты или частичные антагонисты, ингибиторы киназы и радиационное лечение."Противовоспалительные средства" обозначают матричные ингибиторы металлопротеиназы, ингибиторы про-воспалительных цитокинов (например, молекулы анти-ФНП, растворимые рецепторы ФНП и IL1), нестероидные противовоспалительные лекарства (NSAIDs (НСПЛ, такие как ингибиторы синтазы простагландина (например, магний салицилат холин, салицилсалициклическая кислота, ингибиторы ЦОГ-1 или ЦОГ-2), или агонисты рецепторов глюкокортикоидов, таких как кортикостероиды, метилпреднизон, преднизон или кортизон. В данном документе сокращения каких-либо защитных групп, аминокислот и других соединений применяют, если не указано другое, согласно их традиционному использованию, принятым сокращениям или согласно Комиссии по Биологической Номенклатуре IUPAC-IUB (см., Biochem., 1972, 11:942-944). В. Соединения. По одному варианту осуществления данное изобретение предусматривает соединения формулы I,как описано выше. По одному варианту предусматривают соединения формулы I, как описано выше, гдеX обозначает О. По одному варианту предусматривают соединения формулы I, как описано ранее, где X обозначает S(O)t и t представляет собой целое число от 0 до 2. По одному варианту соединения имеют формулу I или их фармацевтически приемлемые соли,сольваты, клатраты или гидраты, гдеi) каждый R1 независимо выбирают из группы, которая включает галоген, алкил, алкенил, алкинил,циклоалкил, циклоалкилалкил, гетероциклил, гетероциклоалкилалкил, арил, аралкил, гетероарил, гетероаралкил, -R6OR7, -R6SR7, -R6S(O)tR8, -R6N(R7)2, -R6OR9OR7, -R6OR9SR7, -R6OR9S(O)tR8,-R6OR9S(O)tN(R7)2, -R6OR9N(R7)2, -R6SR9OR7, -R6SR9SR7, -R6SR9N(R7)2, -R6N(R7)R9N(R7)2, -R6N(R7)R9OR7,-R6N(R7)R9SR7, -R6CN, -R6C(O)R7, -R6C(O)OR7, R6C(O)OR9OR7, -R6C(O)N(R7)2, -R6C(O)N(R7)OR7, R6C(NR7)N(R7)2, -R6C(O)N(R7)R9N(R7)2, -R6C(O)N(R7)R9OR7, -R6C(O)N(R7)R9SR7, R6C(O)SR8, R6S(O)tOR7, -R6S(O)tN(R7)2, -R6S(O)tN(R7)N(R7)2, R6S(O)tN(R7)N=C(R7)2, -R6S(O)tN(R7)С(O)R8, R6S(O)tN(R7)С(O)N(R7)2, -R6S(O)tN(R7)C(NR7)N(R7)2, -R6OC(O)N(R7)2, -R6N(R7)С(O)8, R6N(R7)C(O)OR8, R6N(R7)C(O)N(R7)2, -R6N(R7)С(NR7)N(R7)2, R6N(R7)C(S)N(R7)2 и -R6N(R7)2S(O)tR8; илиii) какие-либо две смежные R1 группы образуют алкилендиоксигруппу; каждый R6 независимо обозначает простую связь, алкиленовую цепь или алкениленовую цепь; каждый R7 независимо выбирают из приведенных ниже (i) или (ii):(ii) две группы R7 вместе с атомом N, к которому они присоединены, образуют гетероциклил или гетероарил; каждый R8 независимо выбирают из группы, включающей алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил,циклоалкилалкил, арил, аралкил, гетероциклил, гетероциклилалкил, гетероарил и гетероаралкил; каждый R9 обозначает независимо алкиленовую цепь или алкениленовую цепь;R3 обозначает галоген или алкил; каждый R4 и R5 независимо выбирают следующим образом;a) каждый R4 и R5 обозначает водород или алкил илиm равно целому числу от 0 до 4;n равно целому числу от 0 до 4;t равно целому числу от 0 до 2;R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9 и R11 необязательно имеют один или более заместителей, независимо выбранных из Q1, где Q1 обозначает нитро, галоген, азидо, циано, оксо, тиоксо, имино, алкил, алкенил,алкинил, циклоалкил, циклоалкилалкил, гетероциклил, гетероциклилалкил, гетероарил, гетероаралкил,RuORx, RuORuORx, RuORuN(Ry)(Rz), -RuN(Ry)(Rz), -RuSRx, -RuC(J)Rx, -RuC(J)ORx, RuC(J)N(Ry)(Rz),-RuC(J)SRx, RuS(O)tRw, RuOC(J)Rx, -RuOC(J)ORx, RuOC(J)N(Ry)(Rz), -RuOC(J)SRx, RuN(Rx)C(J)Rx,RuN(Rx)C(J)ORx, RuN(Rx)C(J)N(Ry)(Rz), -RuN(Rx)С(J)SRx, RuSi(Rw)3, -RuN(Rx)S(O)tRw, -RuN(Rx)RuS(O)2Rw,-RuN(Rx)S(O)2N(Ry)(Rz),RuS(O)2N(Ry)(Rz),-RuP(O)(Rv)2,RuOP(O)(Rv)2,-RuC(J)N(Rx)S(O)2Rw,u-R C(J)N(R )N(R )S(O)2R , -R C(R )=NC(O) ) и -R C(R )=NN(R )(R ); когда Q1 обозначает алкил, алкенил или алкинил, то каждый Q1 необязательно замещен галогеном,циано, гидрокси или алкокси; когда Q1 обозначает циклоалкил, циклоалкилалкил, арил, аралкил, гетероарил, гетероаралкил, гетероциклил или гетероциклилалкил, то каждый Q1 необязательно замещен галогеном, алкилом, галогеналкилом, гидроксиалкилом, алкоксиалкилом, цианоалкилом, алкокси, гидроксилом, оксо или циано; каждый Ru обозначает независимо алкилен или простую связь; каждый Rv независимо обозначает алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкилалкил, гетероциклил, гетероциклилалкил, арил, аралкил, гетероарил, гетероаралкил, гидрокси, ORx или N(Ry)(Rz);Rw обозначает алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкилалкил, гетероциклил, гетероциклилалкил, арил, аралкил, гетероарил или гетероаралкил; каждый Rx независимо обозначает водород, алкил, галогеналкил, алкенил, алкинил, циклоалкил,циклоалкилалкил, гетероциклил, гетероциклилалкил, арил, аралкил, гетероарил или гетероаралкил; каждый Ry и Rz независимо выбирают из приведенных ниже (i) или (ii):(i) каждый Ry и Rz независимо обозначает водород, алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкилалкил, гетероциклил, гетероциклилалкил, арил, аралкил, гетероарил или гетероаралкил или(ii) Ry и Rz вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероциклил или гетероарил; иJ обозначает О, NRx или S. По одному варианту соединения представляют собой формулу (II) или их фармацевтически приемлемая соль, сольват, клатрат или гидрат, гдеi) каждый заместитель R1 независимо выбран из группы, включающей галоген, алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкилалкил, гетероциклил, гетероциклилалкил, арил, аралкил, гетероарил, гетероаралкил, -R6OR7, -R6SR7, -R6S(O)tR8, -R6N(R7)2, -R6OR9OR7, -R6OR9SR7, R6OR9S(O)tR8,-R6OR9S(O)tN(R7)2, -R6OR9N(R7)2, -R6SR9OR7, -R6SR9SR7, -R6SR9N(R7)2, -R6N(R7)R9N(R7)2, -R6N(R7)R9OR7,-R6N(R7)R9SR7, -R6CN, -R6C(O)R7, -R6C(O)OR7, -R6C(O)OR9OR7, -R6C(O)N(R7)2, R6C(O)N(R7)OR7,-R6C(O)N(R7)R9OR7, -R6C(O)N(R7)R9SR7, -R6C(O)SR8, -R6S(O)tOR7, -R6OC(O)N(R7)2, -R6N(R7)С(О)R8,-R6S(O)tN(R7)2; илиii) любые две смежные группы R1 образуют алкилендиоксигруппу; каждый R6 обозначает независимо простую связь, алкиленовую цепь или алкениленовую цепь; каждый R7 независимо выбирают из приведенных ниже (i) или (ii):(ii) две группы R7 вместе с атомом N, к которому они присоединены, образуют гетероциклил или гетероарил; каждый R9 обозначает независимо алкиленовую цепь или алкениленовую цепь;R3 обозначает галоген или алкил; каждый R4 и R5 обозначает независимо водород или алкил;R11 обозначает арил или гетероарил;m равно целому числу от 0 до 4;n равно целому числу от 0 до 4;R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9 и R11 необязательно замещены одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из Q1, где Q1 представляет собой нитро, галоген, азидо, циано, оксо, тиоксо,имино, алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкилалкил, гетероциклил, гетероциклилалкил, гетероарил, гетероаралкил, -RuORx, -RuORuORx, -RuORuN(Ry)(Rz), -RuN(Ry)(Rz), -RuSRx, -RuC(J)Rx, -RuC(J)ORx,-9 019350-R C(J)N(R )S(O)2R , R C(J)N(R )N(R )S(O)2R , -R C (R )=N(OR ) и -R C(R )=NN(R )(R ); когда Q1 обозначает алкил, алкенил или алкинил, тогда каждый Q1 независимо замещен галогеном,циано, гидрокси или алкокси; когда Q1 обозначает циклоалкил, циклоалкилалкил, арил, аралкил, гетероарил, гетероаралкил, гетероциклил или гетероциклилалкил, тогда каждый Q1 необязательно замещен галогеном, алкилом, галогеналкилом, гидроксиалкилом, алкоксиалкилом, цианоалкилом, алкокси или гидроксилом; каждый Ru обозначает независимо алкилен или простую связь; каждый Rv обозначает независимо алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкилалкил, гетероциклил, гетероциклилалкил, арил, аралкил, гетероарил, гетероаралкил, гидрокси, -ORx или -N(Ry)(Rz);Ry и Rz вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероциклил или гетероарил;t равно целому числу от 0 до 2 иJ обозначает О, NRx или S. По одному варианту предусмотренное соединение имеет формулу (II) или его фармацевтически приемлемую соль, сольват, клатрат или гидрат, гдеi) каждый заместитель R1 независимо выбран из группы, включающей галоген, нитро, алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкилалкил, гетероциклил, гетероциклилалкил, арил, аралкил, гетероарил, гетероаралкил, -R6OR7, -R6SR7, -R6S(O)tR8, -R6N(R7)2, -R6OR9OR7, -R6OR9SR7, R6OR9S(O)tR8,-R6OR9S(O)tN(R7)2, -R6OR9N(R7)2, -R6SR9OR7, -R6SR9SR7, -R6SR9N(R7)2, -R6N(R7)R9N(R7)2, -R6N(R7)R9OR7,-R6N(R7)R9SR7, -R6CN, -R6C(O)R7, -R6C(O)OR7, -R6C(O)OR9OR7, -R6C(O)N(R7)2, R6C(O)N(R7)OR7,-R6C(O)N(R7)R9OR7, -R6C(O)N(R7)R9SR7, -R6C(O)SR8, -R6S(O)tOR7, -R6OC(O)N(R7)2, -R6N(R7)С(O)R8,-R6S(O)tN(R7)2; илиii) любые две смежные группы R1 вместе образуют алкилендиоксигруппу, каждый R6 обозначает независимо простую связь, алкиленовую цепь или алкениленовую цепь; каждый R7 независимо выбирают из приведенных ниже (i) или (ii):(ii) две R7 группы вместе с атомом N, к которому они присоединены, образуют гетероциклил или гетероарил; каждый R9 обозначает независимо алкиленовую цепь или алкениленовую цепь;R3 обозначает галоген или алкил; а) каждый R4 и R5 обозначает водород или алкил; илиm равно целому числу от 0 до 4;n равно целому числу от 0 до 4;R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9 и R11 необязательно замещены одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из Q1, где Q1 представляет собой нитро, галоген, азидо, циано, оксо, тиоксо,имино, алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкилалкил, арил, аралкил, гетероарил, гетероаралкил, гетероциклил, гетероциклилалкил, -RuORx, RuORuORx, -RuORuN(Ry)(Rz), -RuN(Ry)(Rz), -RuSRx,-RuC(J)Rx, RuC(J)ORx, -RuC(J)N(Ry)(Rz), -RuC(J)SRx, -RuS(O)tRw, -RuOC(J)Rx, -RuOC(J)ORx,-RuOC(J)SRx,-RuN(Rx)С(J)Rx,RuN(Rx)C(J)ORx,-RuN(Rx)C(J)N(Ry)(Rz),-RuOC(J)N(Ry)(Rz),u-R N(R )С(J)SR , -R Si(R )3, -R N(R )S(O)2R , -R N(R ), -R S(O)2R , -RuN(Rx)S(O)2N(Ry)(Rz),-RuS(O)2N(Ry)(Rz), -RuP(O)(Rv)2, -RuOP(O)(Rv)2, -RuC(J)N(Rx)S(O)2Rw, -RuC(J)N(Rx)N(Rx)S(O)2Rw,RuC(Rx)=N(ORx) и -RuC(Rx)=NN(Ry)(Rz); когда Q1 обозначает алкил, алкенил или алкинил, тогда каждый Q1 необязательно замещен галогеном, циано, гидрокси или алкокси; когда Q1 обозначает циклоалкил, циклоалкилалкил, арил, аралкил, гетероарил, гетероаралкил, гетероциклил или гетероциклилалкил, тогда каждый Q1 необязательно замещен галогеном, алкилом, галогеналкилом, гидроксиалкилом, алкоксиалкилом, цианоалкилом, алкокси или гидроксилом; каждый Ru обозначает независимо алкилен или простую связь;Ry и Rz вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероциклил или гетероарил;t равно целому числу от 0 до 2 иJ обозначает О, NRx или S. По одному варианту соединение представляет собой один изомер, включая стереоизомер, смесь изомеров, рацемическую смесь изомеров, сольват, гидрат или их фармацевтически приемлемую соль. По одному варианту осуществления соединение, предусмотренное в данном изобретении, является фармацевтически приемлемой солью соединения формулы I. По одному варианту осуществления соединения, предусмотренные в данном изобретении, являются сольватами соединения формулы I. По одному варианту осуществления соединения, предусмотренные в данном изобретении, являются гидратами соединения формулы I. По одному варианту X представляет собой О или S. По одному варианту X представляет собой О. По одному варианту X представляет собой S(O)t и t представляет собой целое число от 0 до 2. По одному варианту X представляет собой S. По одному варианту Ra представляет собой О. По одному варианту n представляет собой целое число от 1 до 4. По одному варианту n равно 1. По одному варианту n равно 2. По одному варианту n равно 3. По одному варианту m представляет собой целое число от 0 до 2. По одному варианту m равно 0. По одному варианту m равно 1. По одному варианту m равно 2. По одному варианту R2 представляет собой водород. По одному варианту R3 представляет собой низший алкил или галоген. По одному варианту R3 представляет собой метил, хлор или фтор. По другому варианту R3 представляет собой метил, хлор или фтор. По одному варианту R4 представляет собой водород или алкил, a R5 представляет собой водород. По одному варианту R5 представляет собой водород или алкил, a R4 представляет собой водород. По одному варианту каждый R4 и R5 представляет собой независимо водород или метил. По одному варианту каждый R4 и R5 представляет собой водород. По одному варианту Q1 обозначает нитро, галоген, азидо, циано, оксо, тиоксо, имино, алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкилалкил, арил, аралкил, гетероциклил, гетероциклилалкил, гетероарил, гетероаралкил, -RuORx, -RuORuORx, -RuORuN(Ry)(Rz), -RuN(Ry)(Rz), -RuSRx, -RuC(J)Rx, -RuC(J)ORx,-RuC(J)N(Ry)(Rz), -RuC(J)SRx, -RuS(O)tRw, -RuOC(J)Rx, -RuOC(J)ORx, -RuOC(J)N(Ry)(Rz), -RuOC(J)SRx,-RuN(Rx)С(J)Rx, -RuN(Rx)С(J)ORx, -RuN(Rx)C(J)N(Ry)(Rz), -RuN(Rx)C(J)SRx, -RuSi(Rw)3, -RuN(Rx)S(O)2Rw,-RuN(Rx)RuS(O)2Rw,-RuN(Rx)S(O)2N(Ry)(Rz),-RuS(O)2N(Ry)(Rz),-RuP(O)(Rv)2,-RuOP(O)(Rv)2,u-R C(J)N(R )S(O)2R , R C(J)N(R )N(R )S(O)2R , -R C(R )=N(OR ) и -R C(R )=NN(R )(R ); когда Q1 обозначает алкил, алкенил или алкинил, то каждый Q1 необязательно замещен галогеном,циано, гидрокси или алкокси; когда Q1 обозначает циклоалкил, циклоалкилалкил, арил, аралкил, гетероарил, гетероаралкил, гетероциклил или гетероциклилалкил, то каждый Q1 необязательно замещен галогеном, алкилом, галогеналкилом, гидроксиалкилом, алкоксиалкилом, цианоалкилом, алкокси, гидроксилом, при этом переменные принимают такие значения, как они описаны в документе. По одному варианту Q1 обозначает нитро, галоген, азидо, циано, оксо, тиоксо, имино, алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкилалкил, арил, аралкил, гетероциклил, гетероциклилалкил, гетероарил, гетероаралкил, -RuORx, -RuORuORx, -RuORuN(Ry)(Rz), -RuN(Ry)(Rz), -RuSRx, -RuC(J)Rx, -RuC(J)ORx,RuC(J)N(Ry)(Rz), -RuC(J)SRx, -RuS(O)tRw, -RuOC(J)Rx, -RuOC(J)ORx, -RuOC(J)N(Ry)(Rz), -RuOC(J)SRx,-RuN(Rx)С(J)Rx, -RuN(Rx)С(J)ORx, -RuN(Rx)C(J)N(Ry)(Rz), -RuN(Rx)C(J)SRx, -RuSi(Rw)3, -RuN(Rx)S(O)2Rw,-RuN(Rx)S(O)2N(Ry)(Rz),-RuS(O)2N(Ry)(Rz),RuP(O)(Rv)2,-RuOP(O)(Rv)2,-RuN(Rx)RuS(O)2Rw,u-R C(J)N(R )S(O)2R , R C(J)N(R )N(R )S(O)2R , -R C(R )=N(OR ) и -R C(R )=NN(R )(R ),когда Q1 обозначает алкил, алкенил или алкинил, тогда каждый Q1 необязательно замещен галогеном, циано, гидрокси или алкокси; когда Q1 обозначает циклоалкил, циклоалкилалкил, арил, аралкил, гетероарил, гетероаралкил, гетероциклил или гетероциклилалкил, то каждый Q1 необязательно замещен галогеном, алкилом, галогеналкилом, гидроксиалкилом, алкоксиалкилом, цианоалкилом, алкокси, гидроксилом, при этом переменные принимают такие значения, как они описаны в документе. По одному варианту Q1 представляет собой галоген, алкил, циклоалкил, галогеналкил, RuORx, RuOuR ORx, RuORuN(Ry)(Rz), RuN(Ry)(Rz), -RuC(J)ORx, -RuS(O)tRw, -RuN(Rx)S(O)2Rw или RuN(Rx)RuS(O)2Rw,- 11019350 когда Q1 представляет собой алкил, каждый Q1 необязательно замещен галогеном, циано, гидрокси или алкокси, при этом переменные принимают такие значения, как они описаны в документе. По одному варианту Q1 представляет собой галоген, алкил, циклоалкил, галогеналкил, -RuORx,u-R N(R )R S(O)2R ; когда Q1 обозначает алкил, тогда каждый Q1 необязательно замещен галогеном, циано, гидрокси или алкокси; каждый Ru обозначает независимо алкилен или простую связь;Ry и Rz вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероциклил или гетероарил; По одному варианту Q1 представляет собой галоген, алкил, циклоалкил, галогеналкил, -RuORx,u-R N(R )R S(O)2R , где Q , когда алкил необязательно замещен галогеном, циано, и где Q1, когда циклоалкил необязательно замещен галогеналкилом, и остальные переменные представляют собой таковые,как описано в данном документе. По одному варианту Q1 представляет собой галогеналкил, алкил, -RuORx, -RuORuORx,u-R ORuN(Ry)(Rz), -RuC(J)ORx, -RuS(O)2Rw, -RuN(Rx)S(O)2Rw или -RuN(Rx)RuS(O)2Rw, причем Ru обозначает простую связь или алкилен; Rx обозначает водород или алкил; Rw обозначает алкил и J обозначает О, S или NRx. По одному варианту Q1 представляет собой галоген, гидрокси, алкил, гидроксиалкил, алкилоксикарбонил, алкилсульфонил или галогеналкил. По одному варианту по данному изобретению предусматривают соединения формулы III или их фармацевтически приемлемые соли, сольваты или гидраты, причем m равно целому числу от 0 до 4 и при этом другие переменные являются такими, как описано в данном изобретении. По одному варианту по данному изобретению предусматривают соединения формулы IV или их фармацевтически приемлемые соли, сольваты или гидраты, причем m равно целому числу от 0 до 4 и причем другие переменные являются такими, как описано в данном изобретении. По одному варианту R11 обозначает арил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероциклил или необязательно замещенный гетероарил, причем заместители, когда они присутствуют, выбирают из одной или большего числа групп R10, при этом каждый R10 независимо выбирают из галогена, алкила, алкокси, галогеналкокси, циклоалкила, алкоксиалкокси, арила, гетероциклила,гетероциклилкарбонила, алкоксикарбонила и гетероарила, где алкильная группа необязательно замещена 1, 2 или 3 группами, выбранными из галогена, циано, галогеналкила, гидрокси, алкокси, циклоалкила,гетероциклила, алкилкарбонила и алкоксикарбонила. По одному варианту R11 обозначает необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероциклил или необязательно замещенный гетероарил, причем заместители, когда они присутствуют,выбирают из одной или большего числа групп R10, при этом каждый R10 независимо выбирают из галогена, алкила, алкокси, галогеналкокси, циклоалкила, алкоксиалкокси, арила, гетероциклила, гетероциклилкарбонила, алкоксикарбонила и гетероарила, где алкильная группа необязательно замещена 1, 2 или 3 группами, выбранными из галогена, циано, галогеналкила, гидрокси, алкокси, циклоалкила, гетероциклила, алкилкарбонила и алкоксикарбонила. По другому варианту R11 обозначает необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероциклил или необязательно замещенный гетероарил, где заместители, если присутствуют, выбирают из одной или большего числа групп R10, где каждый R10 независимо выбирают из галогена, алкила,галогеналкила, алкокси, галогеналкокси, циклоалкила, алкоксиалкокси, арила, аралкила, гетероциклила,гетероциклилкарбонила, алкоксикарбонила, гетероарила и гетероаралкила, причем алкильная группа необязательно замещена 1, 2 или 3 группами, выбранными из галогена, циано, галогеналкила, гидрокси,- 12019350 алкокси, циклоалкила, гетероциклила, алкилкарбонила и алкоксикарбонила, и при этом циклоалкильная,арильная и гетероарильная группы необязательно замещены 1, 2 или 3 группами, выбранными из галогена, циано, алкила, галогеналкила, гидрокси и алкокси. По другому варианту R11 обозначает необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероциклил или необязательно замещенный гетероарил, где заместители, если присутствуют, выбирают из одной или большего числа групп R1, где каждый R10 независимо выбирают из галогена, алкила,галогеналкила, циклоалкила, арила, аралкила, гетероциклила, гетероарила и гетероаралкила, причем алкильная группа необязательно замещена 1, 2 или 3 группами, выбранными из галогена, циано, галогеналкила и циклоалкила, и при этом циклоалкильная, арильная и гетероарильная группы необязательно замещены 1, 2 или 3 группами, выбранными из Q1. По другому варианту, R11 обозначает необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероциклил или необязательно замещенный гетероарил,где заместители, если присутствуют, выбирают из одной или большего числа групп R10, где каждый R10 независимо выбирают из галогена, алкила, галогеналкила, циклоалкила, арила, аралкила, гетероциклила,гетероарила и гетероаралкила, причем алкильная группа необязательно замещена 1, 2 или 3 группами,выбранными из галогена, циано, галогеналкила и циклоалкила, и при этом циклоалкильная, арильная и гетероарильная группы необязательно замещены 1, 2 или 3 группами, выбранными из галогена, циано,алкила и галогеналкила. По одному варианту R11 представляет собой 5-12-членный необязательно замещенный гетероарил,который имеет один или большее число гетероатомов, где каждый гетероатом независимо выбирают из азота, серы и кислорода. По одному варианту R11 обозначает 5-6-членный необязательно замещенный гетероарил. По одному варианту R11 обозначает 5-членный необязательно замещенный гетероарил. По одному варианту R11 обозначает пиразол, который необязательно содержит один, два или три заместителя, каждый независимо выбранный из R10. По другому варианту R11 обозначает изоксазол, который необязательно содержит один, два или три заместителя, каждый независимо выбранный из R10. По одному варианту R10 обозначает независимо выбранный из галогена, галогеналкила, алкила,циклоалкила, арила, гетероциклила и гетероарила, где алкильная группа необязательно замещена 1 или 2 группами, выбранными из галогена, циано и циклоалкила, и где циклоалкил, арил и гетероарил необязательно замещены 1 или 2 группами, выбранными из Q1. По другому варианту R10 независимо выбирают из галогена, галогеналкила, алкила, циклоалкила, арила, гетероциклила и гетероарила, где алкильная группа необязательно замещена 1 или 2 группами, выбранными из галогена, циано и циклоалкила, и где циклоалкил, арил и гетероарил необязательно замещены 1 или 2 группами, выбранными из галогена, циано, алкила и галогеналкила. По одному варианту R10 независимо выбирают из галогена, алкила, галогеналкила, циклоалкила,арила, аралкила, гетероциклила, гетероциклилкарбонила, алкоксикарбонила, гетероарила и гетероаралкила, где алкильная группа необязательно замещена 1, 2 или 3 группами, выбранными из галогена, циано, галогеналкила, гидрокси, алкокси, циклоалкила, гетероциклила, алкилкарбонила и алкоксикарбонила. По одному варианту R10 независимо выбирают из галогена, галогеналкила, алкила, циклоалкила,арила, аралкила, гетероарила и гетероаралкила, где алкильная группа необязательно замещена 1 или 2 группами, выбранными из галогена, циано и циклоалкила, и где циклоалкил, арил и гетероарил необязательно замещены 1 или 2 группами, выбранными из Q1. По другому варианту R10 независимо выбирают из галогена, галогеналкила, алкила, циклоалкила, арила, аралкила, гетероарила и гетероаралкила, где алкильная группа необязательно замещена 1 или 2 группами, выбранными из галогена, циано и циклоалкила, и где циклоалкил, арил и гетероарил необязательно замещены 1 или 2 группами, выбранными из галогена, циано, алкила и галогеналкила. По одному варианту каждый R10 независимо выбирают из водорода, галогена, алкила, галогеналкила, цианоалкила, галогеналкокси, гидроксиалкила, циклоалкила, циклоалкилалкила, алкокси, алкоксиалкила, алкоксиалкокси, арила, гетероциклила, гетероциклилкарбонила, алкоксикарбонила, алкоксикарбонилалкила, алкилкарбонилалкила, гетероциклилалкила и гетероарила. По одному варианту один R10 обозначает алкил или галогеналкил, а другой R10 обозначает циклоалкил, арил или гетероарил, которые необязательно замещены 1, 2 или 3 группами, выбранными из Q1. По одному варианту R10 представляет собой алкил или галогеналкил. По другому варианту R11 обозначает необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероциклил или необязательно замещенный гетероарил, где заместители, если присутствуют, выбирают из F, Cl, метила, этила, н-пропила, С(СН 3)3, СН(СН 3)2, -C(CH3)2CN, C(CH3)2CF3, -CF(CH3)2, CF2(CH3),C(CH3)(CH2F)2, -CF3, фенила, пиридинила, циклопропила, циклопентила, циклогексила и где q равно целому числу от 1 до 5 и где фенил, пиридинил, циклопропил, циклопентил или циклогексил могут необязательно содержать как заместители 1 или 2 группы, выбранные из галогена, циано,алкила, галогеналкила и цианоалкила.- 13019350 По другому варианту R11 выбирают из группы, которая включает и каждый R1 независимо выбирают из водорода, галогена, галогеналкила, алкила, алкокси, галогеналкокси, циклоалкила, алкоксиалкокси, арила, гетероциклила, гетероциклилкарбонила, алкоксикарбонила и гетероарила, где алкильная группа необязательно по одному варианту замещена 1-5 группами, по другому варианту - 1-2 группами, выбранными из галогена, циано, гидрокси, алкокси, циклоалкила, гетероциклила, алкилкарбонила и алкоксикарбонила. По одному варианту алкильная, циклоалкильная, гетероциклильная и гетероарильная группы в R10, каждая независимо, необязательно замещены 1, 2 или 3 группами, выбранными из галогена, циано, гидроксила и алкокси. По одному варианту R10 обозначает С 3-5 алкил, который необязательно замещен 1, 2 или 3 группами, выбранными из галогена, циано, гидроксила или алкокси. По одному варианту R10 обозначает С 4 алкил, который необязательно замещен 1, 2 или 3 группами, выбранными из галогена, циано, гидроксила и алкокси. По одному варианту R11 представляет собой где R10 представляет собой то, что описано в данном документе. По одному варианту R10 обозначает водород, алкил, гидроксиалкил, циклоалкил, галоалкил, цианоалкил, алкоксиалкил, арил или гетероарил. По одному варианту R10 представляет собой алкил. По одному варианту один R10 обозначает алкил, а другой R10 обозначает водород. По одному варианту один R10 обозначает алкил, а другой R10 обозначает водород. По одному варианту один R10 обозначает алкил, а другой R10 обозначает арил. По одному варианту R10 отличается от метила. По одному варианту R10 представляет собой трет-бутил. По одному варианту R11 представляет собой где R10 представляет собой то, что описано в данном документе. По одному варианту R10 обозначает водород, алкил, гидроксиалкил, циклоалкил, галогеналкил, цианоалкил, алкоксиалкил или арил. По одному варианту R10 обозначает С(СН 3)3, -СН(СН 3)2, -C(CH3)2CN, -C(CH3)2CF3, CF(CH3)2, CF2(CH3),-С(СН 3)2 СН 2 ОН, -С(СН 3)(CH2F)2, -С (СН 3)2 СН 2 ОСН 3, CF3, фенил, циклопентил или где q представляет собой целое число от 1 до 5.- 14019350 По одному варианту R11 представляет собой где R10 представляет собой то, что описано в данном документе. По одному варианту R10 обозначает водород, алкил, гидроксиалкил, циклоалкил, галогеналкил, цианоалкил, алкоксиалкил или арил. По одному варианту R10 обозначает -С(СН 3)3, -СН(СН 3)2, -C(CH3)2CN, -C(CH3)2CF3, CF(CH3)2, CF2(CH3),-C(CH3)2CH2OH, -С(СН 3)(CH2F)2, -С(СН 3)2 СН 2 ОСН 3, CF3, фенил, циклопентил или где q представляет собой целое число от 1 до 5. По одному варианту R11 представляет собой По одному варианту R11 представляет собой По одному варианту R11 представляет собой По одному варианту R11 представляет собой По одному варианту R11 представляет собой По одному варианту R11 представляет собой По одному варианту R11 представляет собой По одному варианту R11 представляет собой По одному варианту R11 представляет собой По одному варианту по данному изобретению предусматривают соединения формулы VA или VB или их фармацевтически приемлемые соли, сольваты или гидраты, где r равно целому числу 0, 1 или 2, а другие переменные являются такими, как описано в данном изобретении. По одному вариантуR10 независимо выбирают из галогена, галогеналкила, алкила, алкокси, галогеналкокси, циклоалкила,алкоксиалкокси, арила, гетероциклила, гетероциклилкарбонила, алкоксикарбонила и гетероарила, где алкильная группа необязательно замещена 1 или 2 группами, выбранными из галогена, циано, гидрокси,алкокси, циклоалкила, гетероциклила, алкилкарбонила и алкоксикарбонила. По одному варианту по данному изобретению предусматривают соединения формул или их фармацевтически приемлемые соли, сольваты или гидраты, где r равно целому числу 0, 1 или 2, а другие переменные являются такими, как описано в данном изобретении. По одному вариантуR10 независимо выбирают из галогена, галогеналкила, алкила, алкокси, галогеналкокси, циклоалкила,алкоксиалкокси, арила, гетероциклила, гетероциклилкарбонила, алкоксикарбонила и гетероарила, где алкильная группа необязательно замещена 1 или 2 группами, выбранными из галогена, циано, гидрокси,алкокси, циклоалкила, гетероциклила, алкилкарбонила и алкоксикарбонила. По одному варианту по данному изобретению предусматривают соединения формул или их фармацевтически приемлемые соли, сольваты или гидраты, где r равно целому числу 0, 1 или 2, а другие переменные являются такими, как описано в данном изобретении. По одному вариантуR10 независимо выбирают из галогена, галогеналкила, алкила, алкокси, галогеналкокси, циклоалкила,алкоксиалкокси, арила, гетероциклила, гетероциклилкарбонила, алкоксикарбонила и гетероарила, где алкильная группа необязательно замещена 1 или 2 группами, выбранными из галогена, циано, гидрокси,алкокси, циклоалкила, гетероциклила, алкилкарбонила и алкоксикарбонила. По одному варианту по данному изобретению предусматривают соединения формулы VI или их фармацевтически приемлемые соли, сольваты или гидраты, где переменные представляют собой такие, как описано в данном изобретении. По одному варианту по данному изобретению предусматривают соединения формулы VIa или их фармацевтически приемлемые соли, сольваты или гидраты, где переменные представляют собой такие, как описано в данном изобретении. По одному варианту по данному изобретению предусматривают соединения формулы VIb или их фармацевтически приемлемые соли, сольваты или гидраты, где переменные представляют собой такие, как описано в данном изобретении. По одному варианту по данному изобретению предусматривают соединения формулы VIc или их фармацевтически приемлемые соли, сольваты или гидраты, где переменные представляют собой такие, как описано в данном изобретении. По одному варианту по данному изобретению предусматривают соединения формулы VId или их фармацевтически приемлемые соли, сольваты или гидраты, где переменные представляют собой такие, как описано в данном изобретении. По одному варианту по данному изобретению предусматривают соединения формулы VIe или их фармацевтически приемлемые соли, сольваты или гидраты, где переменные представляют собой такие, как описано в данном изобретении. По одному варианту по данному изобретению предусматривают соединения формулы VIf или их фармацевтически приемлемые соли, сольваты или гидраты, где переменные представляют собой такие, как описано в данном изобретении. По одному варианту по данному изобретению предусматривают соединения формулы VIg или их фармацевтически приемлемые соли, сольваты или гидраты, где переменные представляют собой такие, как описано в данном изобретении. По одному варианту по данному изобретению предусматривают соединения формулы VIIa или их фармацевтически приемлемые соли, сольваты или гидраты, где переменные представляют собой такие, как описано в данном изобретении. По одному варианту по данному изобретению предусматривают соединения формулы VIIb или их фармацевтически приемлемые соли, сольваты или гидраты, где переменные представляют собой такие, как описано в данном изобретении. По одному варианту R11 представляет собой где каждый R10 независимо выбирают из галогена, алкила, галогеналкила, гидроксиалкила, цианоалкила, алкоксиалкила, арила, галогенарила, алкиларила, гетероарила и алкоксикарбонилалкила и r представляет собой 1 или 2. По одному варианту r представляет собой 1 и R10 при атоме N пиразола пред- 18019350 ставляет собой фенил, необязательно замещенный галогеном, алкилом, галогеналкилом, гидроксиалкилом, алкоксиалкилом, цианоалкилом, алкокси или гидрокси, и где другой R10 выбирают из водорода, галогена, алкила, галогеналкила, гидроксиалкила, цианоалкила и алкоксиалкила. По одному варианту r представляет собой 1 и R10 при атоме N пиразола представляет собой 5- или 6-членный гетероарил, а другой R10 выбирают из водорода, галогена, алкила, галогеналкила, гидроксиалкила, цианоалкила и алкоксиалкила. По одному варианту r представляет собой 1 и R10 при атоме N пиразола выбирают из пиридинила, пиримидинила, пиразинила, хинолила, изохинолила, хинозолинила, тиазолила, тиадиазолила,имидазолила, тионила и уранила, а другой R10 выбирают из водорода, галогена, алкила, галогеналкила,гидроксиалкила, цианоалкила и алкоксиалкила. По одному варианту каждый R10 независимо выбирают из водорода, трет-бутила, метила, изопропила или фенила и r равно 1. По одному варианту R11 представляет собой где R10 представляет собой то, что описано в данном документе. По одному варианту R10 при атомеN пиразола обозначает фенил, необязательно замещенный галогеном, алкилом, галогеналкилом, гидроксиалкилом, алкоксиалкилом, цианоалкилом, алкокси или гидрокси, а другой R10 при атоме углерода пиразола выбирают из водорода, галогена, алкила, галогеналкила, гидроксиалкила, цианоалкила, алкоксиалкила. По одному варианту R10 при атоме N пиразола обозначает гетероарил, необязательно замещенный галогеном, алкилом, галогеналкилом, гидроксиалкилом, алкоксиалкилом, цианоалкилом, алкокси или гидрокси, а другой R10 при атоме углерода пиразола выбирают из водорода, галогена, алкила, галогеналкила, гидроксиалкила, цианоалкила, алкоксиалкила. По одному варианту каждый R10 пиразола независимо выбирают из галогена, алкила, галогеналкила, гидроксиалкила, алкоксиалкила, цианоалкила, циклоалкила, гетероциклила, арила, аралкила, гетероарила и гетероаралкила, где каждый циклоалкил, арил, аралкил, гетероарил и гетероаралкил необязательно замещены галогеном, циано, алкилом, галогеналкилом, гидроксиалкилом, алкоксиалкилом, цианоалкилом и алкоксиалкилом. По другому варианту R10 при атоме N пиразола независимо выбирают из галогена, алкила, галогеналкила, гидроксиалкила, алкоксиалкила, цианоалкила, циклоалкила, гетероциклила,арила, аралкила, гетероарила и гетероаралкила, где каждый циклоалкил, арил, аралкил, гетероарил или гетероаралкил необязательно замещены галогеном, циано, алкилом, галогеналкилом, гидроксиалкилом,алкоксиалкилом, цианоалкилом и алкоксиалкилом и R10 при атоме С независимо выбирают из галогена,алкила, галогеналкила, цианоалкила и циклоалкила. По одному варианту R11 представляет собой где R10 обозначает водород, галоген, алкил, галогеналкил, гидроксиалкил, цианоалкил или алкоксиалкил и R10a обозначает водород, галоген или алкил. По одному варианту R11 представляет собой где R10 представляет собой то, что описано в данном документе. По одному варианту R11 представляет собой где R10 обозначает водород, галоген, алкил, галогеналкил, гидроксиалкил, цианоалкил или алкоксиалкил. По одному варианту R11 представляет собой По одному варианту R11 представляет собой где R10a обозначает водород, галоген, галогеналкил, циано, алкил, алкокси, аминоалкокси, галогеналкокси или алкилсульфонил. По одному варианту по данному изобретению предусматривают соединения формулы VIIIA или или их фармацевтически приемлемые соли, сольваты или гидраты, где переменные представляют собой такие, как описано в данном изобретении. По одному варианту по данному изобретению предусматривают соединения формулы VIIIC или или их фармацевтически приемлемые соли, сольваты или гидраты, где переменные представляют собой такие, как описано в данном изобретении. По одному варианту R11 представляет собой где каждый R10 независимо выбран из галогена, алкила, галогеналкила, гидроксиалкила, галогеналкокси, циклоалкила, алкоксиалкила, алкоксиалкокси, арила, гетероциклилалкила и гетероциклилкарбонила и r представляет собой целое число от 0 до 3. По одному варианту r равно 1, 2 и 3. По одному варианту r равно 1 или 2. По одному варианту r равно 1. По одному варианту r равно 0. По одному варианту R11 представляет собой где каждый R10 отсутствует или независимо выбран из галогена, алкила, галогеналкила, гидроксиалкила, галогеналкокси, циклоалкила, алкоксиалкила, алкоксиалкокси, арила, гетероциклилалкила и гетероциклилкарбонила. По одному варианту по меньшей мере один R10 отсутствует, а другой R10 независимо выбирают из -F, Cl, С(СН 3)3, -СН(СН 3)2, -C(CH3)2CN, -C(CH3)2CF3, -CF(CH3)2, -CF2(CH3), -C(CH3)(CH2F)2,-С(СН 3)2 СН 2 ОСН 3, -С(СН 3)2 СН 2 ОН, CF3, -ОСН 3, -О(СН 2)2 ОСН 3, -С(СН 2)2 СН(СН 3)2 ОСН 3, морфолинометил, фенил, циклопентил или где q представляет собой целое число от 1 до 5. По одному варианту R11 представляет собой где каждый R10 независимо выбран из галогена, алкила, галогеналкила, гидроксиалкила, галогенал- 20019350 кокси, циклоалкила, алкоксиалкила, алкоксиалкокси, арила, гетероциклилалкила и гетероциклилкарбонила. По одному варианту каждый R10 представляет собой -F, Cl, С(СН 3)3, -СН(СН 3)2, -С(СН 3)2CN,-C(CH3)2CF3, -CF(CH3)2, -CF2(CH3), -C(CH3)(CH2F)2, -С(СН 3)2 СН 2 ОСН 3, -С(СН 3)2 СН 2 ОН, CF3, -ОСН 3,-О(СН 2)2 ОСН 3, -O(СН 2)2 СН(СН 3)2 ОСН 3, морфолинометил, фенил, циклопентил или где q представляет собой целое число от 1 до 5. По одному варианту R11 представляет собой где каждый R10 независимо выбран из галогена, алкила, галогеналкила, гидроксиалкила, галогеналкокси, циклоалкила, алкоксиалкила, алкоксиалкокси, арила, гетероциклилалкила и гетероциклилкарбонила. По одному варианту R10 представляет собой -F, Cl, С(СН 3)3, -СН(СН 3)2, -C(CH3)2CN, -C(CH3)2CF3,-CF(CH3)2, -CF2(CH3), -C(CH3)(CH2F)2, -С(СН 3)2 СН 2 ОСН 3, -С(СН 3)2 СН 2 ОН, CF3, -ОСН 3, -O(СН 2)2 ОСН 3,-С(СН 2)2 СН(СН 3)2 ОСН 3, морфолинометил, фенил, циклопентил или где q представляет собой целое число от 1 до 5. По одному варианту R11 представляет собой где R10 представляет собой то, что описано в данном документе. По одному варианту R10 представляет собой -F, Cl, С(СН 3)3, -СН(СН 3)2, -C(CH3)2CN, -С(СН 3)2CF3, -CF(CH3)2, -CF2(CH3), -С(СН 3) (CH2F)2,-С(СН 3)2 СН 2 ОСН 3, -С(СН 3)2 СН 2 ОН, CF3, -ОСН 3, O(СН 2)2 ОСН 3, -О(СН 2)2 СН(СН 3)2 ОСН 3, морфолинометил, фенил, циклопентил или где q представляет собой целое число от 1 до 5. По одному варианту по данному изобретению предусматривают соединения формулы IX или их фармацевтически приемлемые соли, сольваты или гидраты, где переменные представляют собой такие, как описано в данном изобретении. По одному варианту r равно 0, 1 или 2. По одному варианту X представляет собой О или S(O)t, где t представляет собой целое число от 0 до 2. По одному варианту X представляет собой S. По одному варианту по данному изобретению предусматривают соединения формулы IXa или их фармацевтически приемлемые соли, сольваты или гидраты, где переменные представляют собой такие, как описано в данном изобретении. По одному варианту один R10 обозначает -С(СН 3)3,-СН(СН 3)2, -C(CH3)2CN, -C(CH3)2CF3, CF(CH3)2, CF2 (CH3), -C(CH3)2CH2OH, -С(СН 3)(CH2F)2,-С(СН 3)2 СН 2 ОСН 3, CF3, фенил, циклопентил или где q представляет собой целое число от 1 до 5, а другой R10 обозначает алкокси, галогеналкокси, алкоксиалкокси или аминоалкокси. По одному варианту по данному изобретению предусматривают соединения формулы X или их фармацевтически приемлемые соли, сольваты или гидраты, где переменные представляют собой такие, как описано в данном изобретении. По одному варианту по данному изобретению предусматривают соединения формулы Ха или их фармацевтически приемлемые соли, сольваты или гидраты, где переменные представляют собой такие, как описано в данном изобретении. По одному варианту по данному изобретению предусматривают соединения формулы XI или их фармацевтически приемлемые соли, сольваты или гидраты, где переменные представляют собой такие, как описано в данном изобретении. По одному варианту каждый R1 выбирают следующим образом:i) каждый R1 отсутствует или независимо выбран из группы, которая включает галоген, нитро, амино, алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкилалкил, гетероциклил, гетероциклилалкил, арил,аралкил, гетероарил, гетероаралкил, -R6OR7, -R6SR7, -R6N(R7)2, -R6OR9OR7, -R6OR9SR7, -R6SR9OR7,-R6SR9SR7, -R6OR9N(R7)2, -R6SR9N(R7)2, -R6CN, R6C(O)R7, -R6C(O)OR7, R6C(O)OR9OR7, -R6C(O)N(R7)2,-R6OC(O)N(R7)2 и -R6N(R7)С(О)R8; илиii) какие-либо две смежные R1 группы образуют алкилендиоксигруппу,причем группы R1, R6, R7 и R9 необязательно замещены одной, двумя или тремя группами Q1. По одному варианту каждый R1 выбирают следующим образом:i) каждый R1 отсутствует или независимо выбран из группы, которая включает галоген, нитро, амино, алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкилалкил, гетероциклил, гетероциклилалкил, арил,аралкил, гетероарил, гетероаралкил, R6OR7, R6SR7, R6N(R7)2, -R6OR9OR7, R6OR9SR7, R6SR9OR7, R6SR9SR7,R6CN, R6C(O)N(R7)2, R6OC(O)N(R7)2 и R6N(R7)С(О)R8; илиii) какие-либо две смежные R1 группы образуют алкилендиоксигруппу,где группы R1, R6, R7 и R9 необязательно замещены одной, двумя или тремя группами Q1. По одному варианту каждый R1 выбирают следующим образом:i) каждый R1 отсутствует или независимо выбран из группы, которая включает галоген, нитро, амино, алкил, циклоалкилалкил, гетероциклилалкил, аралкил, гетероалкил, гетероаралкил, циклоалкилкарбониламино, R6OR7, -R6OR9OR7 и R6OR9N(R7)2; илиii) какие-либо две смежные R1 группы образуют алкилендиоксигруппу; каждый R6 независимо обозначает простую связь, алкиленовую цепь или алкениленовую цепь; каждый R7 независимо выбирают из приведенных ниже (i) или (ii):(ii) две группы R7 вместе с атомом N, к которому они присоединены, образуют гетероциклил или гетероарил; каждый R9 независимо обозначает алкиленовую цепь или алкениленовую цепь; при этом группы R1, R6, R7 и R9 необязательно замещены одной, двумя или тремя группами Q1, где каждый Q1 независимо обозначает галогеналкил, алкил, -RuORx, -RuORuORx, -RuC(J)ORx, -RuS(O)2Rw,-RuN(Rx)S(O)2Rw или -RuN(Rx)RuS(O)2Rw, причем Ru обозначает простую связь или алкилен; Rx обозначает водород или алкил; Rw обозначает алкил и J обозначает О, S или NRx. По одному варианту каждый R1 отсутствует или независимо выбран из галогена, амино, алкила, гетероарила, алкокси, гидрокси, алкоксиалкокси и циклоалкилкарбониламино, где каждый R1 необязательно замещен одной, двумя или тремя группами Q1, при этом каждый Q1 независимо обозначает галогеналкил, алкил, RuORx, -RuORuORx, -RuC(J)ORx, -RuS(O)2Rw, -RuN(Rx)S(O)2Rw или -RuN(Rx)RuS(O)2Rw, где Ru обозначает простую связь или алкилен; Rx обозначает водород или алкил; Rw обозначает алкил и J обозначает О, S или NRx. По одному варианту каждый R1 отсутствует или независимо выбран из группы, которая включает 6- 22019350 каждый R6 независимо обозначает простую связь, алкиленовую цепь или алкениленовую цепь; каждый R7 независимо выбирают из приведенных ниже (i) или (ii):(ii) две группы R7 вместе с атомом N, к которому они присоединены, образуют гетероциклил или гетероарил; и каждый R9 независимо обозначает алкиленовую цепь или алкениленовую цепь; причем группы R1, R6, R7 и R9 необязательно замещены одной, двумя или тремя группами Q1. По одному варианту каждый R1 выбирают из группы, которая включает -R6OR7, -R6OR9OR7 и 6R OR9N(R7)2; каждый R6 независимо обозначает простую связь, алкиленовую цепь или алкениленовую цепь; каждый R7 независимо выбирают из приведенных ниже (i) или (ii):(ii) две группы R7 вместе с атомом N, к которому они присоединены, образуют гетероциклил или гетероарил; каждый R9 независимо обозначает алкиленовую цепь или алкениленовую цепь; причем каждая группа R1, R6, R7 и R9 необязательно замещена одной, двумя или тремя группами Q1. По одному варианту n равно 2 и каждый R1 независимо обозначает -R6OR7 или -R6OR9OR7; каждый R6 независимо обозначает простую связь, алкиленовую цепь или алкениленовую цепь; каждый R7 выбирают из группы, содержащей водород, алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкилалкил, арил, аралкил, гетероциклил, гетероциклилалкил, гетероарил и гетероаралкил; или каждый R9 независимо обозначает алкиленовую цепь или алкениленовую цепь; причем каждая группа R1, R6, R7 и R9 необязательно замещена одной, двумя или тремя группами Q1. По одному варианту n равно 2, один R1 обозначает -R6OR7 или -R6OR9OR7, а другой R1 обозначает гетероциклилалкокси; каждый R6 независимо обозначает простую связь, алкиленовую цепь или алкениленовую цепь; каждый R7 выбирают из группы, содержащей водород, алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкилалкил, арил, аралкил, гетероциклил, гетероциклилалкил, гетероарил и гетероаралкил; или каждый R9 независимо обозначает алкиленовую цепь или алкениленовую цепь; причем каждая группа R1, R6, R7 и R9 необязательно замещена одной, двумя или тремя группами Q1. По одному варианту каждый R1 отсутствует или независимо выбран из группы, которая включает фтор, амино, метил, метокси, этокси, метоксиэтокси, этоксиэтокси, циклопропилкарбониламино, фурил и гидрокси, причем фурил содержит как заместитель -RuNHRuS(O)2Rw, где Ru обозначает метилен или этилен и Rw обозначает метил. По одному варианту две смежные R1 группы вместе образуют алкилендиоксигруппу. По одному варианту две смежные R1 группы вместе образуют этилендиоксигруппу. По одному варианту каждый R1 независимо обозначает где каждый K обозначает независимо простую связь, алкилен, алкенилен или алкинилен; А обозначает N или CR16;Y обозначает -О, -S, -S(О), -S(O)2, -N(R14), -C(H)R15 или -С(О); р равно целому числу от 0 до 2;R16 обозначает водород или алкил;t равно 1 или 2; каждый R12 независимо выбирают из группы, которая включает водород, алкил, алкенил, алкинил,циклоалкил, циклоалкилалкил, арил, аралкил, гетероциклил, гетероциклилалкил, гетероарил и гетероаралкил; каждый R13 независимо выбирают из группы, включающей алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил,циклоалкилалкил, арил, аралкил, гетероциклил, гетероциклилалкил, гетероарил и гетероаралкил; и каждый K необязательно замещен одной, двумя или тремя гидрокси или алкильными группами. По одному варианту каждый R1 независимо обозначает где K обозначает простую связь или алкилен, необязательно замещенный одной или двумя гидроксигруппами; А обозначает N или СН;Y обозначает -О, -S(O)2, -N(R14) или -C(H)R15; р равно целому числу от 0 до 2;R12 обозначает водород или алкил иR13 обозначает алкил. По некоторым вариантам K обозначает этилен или пропилен, которые содержат как заместитель гидроксильную группу. По одному варианту K обозначает простую связь. По одному варианту R13 представляет собой метил. По некоторым вариантам R14 обозначает -Н, -ОН, -СН 3, CH2CF3, -CH2CHF2, -СН 2 СН 2 ОН или-S(O)2CH3. По некоторым вариантам R15 обозначает -Н, -ОН, -СН 3, СН 2 ОН или -СН 2 СН 2 ОН. По одному варианту р равно 0 или 1. По одному варианту р равно 0. По одному варианту р равно 1. В другом аспекте по данному изобретению предусматривается соединение формулы XII или его фармацевтически приемлемая соль, сольват или гидрат, где Ra обозначает О или S;X обозначает О или S; каждый R1a и R1b независимо выбирают из группы, которая включает -R6OR7, -R6SR7, -R6N(R7)2,6-R OR9OR7, -R6OR9SR7, -R6SR9OR7, -R6SR9SR7, -R6OR9N(R7)2, -R6SR9N(R7)2, -R6CN, -R6C(O)R7,-R6C(O)OR7, -R6C(O)OR9OR7, -R6C(O)N(R7)2, -R6OC(O)N(R7)2 и -R6N(R7)С(O)R8; каждый R6 обозначает простую связь; каждый R7 независимо выбирают из приведенных ниже (i) или (ii):(ii) две группы R7 вместе с атомом N, к которому они присоединены, образуют гетероциклил или гетероарил; каждый R9 независимо обозначает алкиленовую цепь или алкениленовую цепь; причем группы R1, R6, R7 и R9 необязательно замещены одной, двумя или тремя группами Q1 и другие переменные обозначают то, что определено выше в данном документе. В другом аспекте по данному изобретению предусматривается соединение формулы XII или его фармацевтически приемлемая соль, сольват или гидрат, где Ra обозначает О или S;i) каждый R1a и R1b независимо выбирают из водорода, галогена, амино, алкила, алкокси, гидрокси,гетероарила, алкоксиалкокси, циклоалкилкарбониламино и группы с формулой где каждый K обозначает независимо простую связь или алкилен; А обозначает N или CR16;Y обозначает -О, -S, -S(О), -S(O)2, -N(R14), -C(H)R15 или -С(О); р равно целому числу от 0 до 2;R16 обозначает водород или алкил;t равно 1 или 2; каждый R12 независимо выбран из группы, которая включает водород или алкил; каждый K необязательно замещен одной, двумя или тремя гидрокси или алкильными группами; илиii) группы R1a и R1b образуют алкилендиоксигруппу; каждый R1a и R1b необязательно независимо замещен одной или двумя группами Q1, выбранными из галогеналкила, алкила, -RuORx, -RuC(J)ORx, -RuS(O)2Rw, -RuN(Rx)S(O)2Rw и -RuN(Rx)RuS(O)2Rw, причем Ru обозначает простую связь или алкилен; Rx обозначает водород или алкил; Rw обозначает алкил и J обозначает О, S или NRx; и другие переменные обозначают такие, как определено выше в данном документе. По одному варианту по меньшей мере один R1a или R1b отличается от водорода. По одному варианту А обозначает СН. По одному варианту р равно 0 и А обозначает СН. По одному варианту R1b обозначает водород и R1a обозначает гетероарильную группу, которая содержит как заместитель -RuN(Rx)RuS(O)2Rw, где Ru обозначает простую связь или алкилен; Rx обозначает водород или алкил; Rw обозначает алкил. По одному варианту R1b обозначает водород и R1a обозначает фурил, который содержит как заместитель -RuN(Rx)RuS(O)2Rw, где Ru обозначает метилен или этилен; Rx обозначает водород и Rw обозначает метил. По одному варианту один из R1a и R1b обозначает OR7, где R7 обозначает алкил, галогеналкил, гидроксиалкил, цианоалкил, алкенил, алкинил, циклоалкил или циклоалкилалкил; а другой из R1a и R1b обозначает группу по формуле где каждый K обозначает независимо простую связь или алкилен; А обозначает N или CR16;Y обозначает -О, -S, -S(О), -S(O)2, -N(R14), -C(H)R15 или -С(О); р равно целому числу от 0 до 2;R16 обозначает водород или алкил;t равно 1 или 2; каждый R12 независимо выбран из группы, которая включает водород или алкил;R13 обозначает алкил; каждый K необязательно замещен одной, двумя или тремя гидрокси или алкильными группами; каждый R1a и R1b независимо необязательно замещен одной или двумя группами Q1, описанными в данном документе. По одному варианту R1a обозначает OR7, где R7 обозначает алкил, галогеналкил, гидроксиалкил,цианоалкил, алкенил, алкинил, циклоалкил или циклоалкилалкил; a R1b обозначает группу по формуле где каждый K обозначает независимо простую связь или алкилен; А обозначает N или CR16;Y обозначает -О, -S, -S(О), -S(O)2, -N(R14), -C(H)R15 или -С(О); р равно целому числу от 0 до 2;R16 обозначает водород или алкил;t равно 1 или 2,каждый R12 независимо выбран из группы, которая включает водород или алкил;R13 обозначает алкил; каждый K необязательно замещен одной, двумя или тремя гидрокси или алкильными группами и каждый R1a и R1b независимо необязательно замещен одной или двумя группами Q1, описанными в данном документе. По одному варианту R1b обозначает -RuORx, a R1a обозначает группу по формуле где каждый K обозначает независимо простую связь или алкилен; А обозначает N или CR16;Y обозначает -О, -S, -S(О), -S(O)2, -N(R14), -C(H)R15 или -С(О); р равно целому числу от 0 до 2;R16 обозначает водород или алкил;t равно 1 или 2; каждый R12 независимо выбран из группы, которая включает водород или алкил;R13 обозначает алкил; каждый K необязательно замещен одной, двумя или тремя гидрокси или алкильными группами; каждый R1a и R1b независимо необязательно замещен одной или двумя группами Q1, описанными в данном документе. В другом аспекте по данному изобретению предусматривается соединение формулы XIII или его фармацевтически приемлемая соль, сольват или гидрат, где Rla и R1b выбирают следующим образом:i) каждый R1a и R1b независимо обозначает водород, алкокси, алкоксиалкокси, замещенные или незамещенные гетероарилом или группой с формулой где K обозначает простую связь или алкилен, необязательно замещенный гидроксигруппой; А обозначает N или СН;Y обозначает -О, -S(O)2, -N(R14) или -C(H)R15; р равно целому числу от 0 до 2;R12 обозначает водород или алкил иii) группы R1a и R1b вместе образуют алкилендиоксигруппу; где заместители при гетероариле, когда присутствуют, выбирают из одной или двух групп, выбранных из галогена, алкила, галогеналкила, гидроксиалкила, алкоксиалкила, цианоалкила, алкокси и гидроксила;R11 обозначает необязательно замещенный фенил, изоксазолил или пиразолил, причем заместители,если присутствуют, выбирают из одной или двух групп R10, каждая из которых независимо выбрана из водорода, галогена, алкила, алкокси, галогеналкокси, циклоалкила, алкоксиалкокси, арила, гетероциклила, гетероциклилкарбонила, алкоксикарбонила и гетероарила, где алкильная группа необязательно замещена 1 или 2 группами, выбранными из галогена, гидрокси, алкокси, циклоалкила, гетероциклила, алкилкарбонила и алкоксикарбонила. По одному варианту соединение имеет формулу XII или XIII, где А обозначает СН, а другие переменные являются такими, которые описаны в данном документе. По одному варианту соединение имеет формулу XII или XIII, где р равно 0; А обозначает СН, а другие переменные являются такими, которые описаны в данном документе. В другом аспекте по данному изобретению предусматривается соединение формулы XIV или его фармацевтически приемлемая соль, сольват или гидрат, где R1c обозначает водород, галоген, алкил, галогеналкил, алкокси, алкоксиалкил, алкоксиалкокси, гетероциклилокси или арил; а другие переменные являются такими, которые описаны в данном документе. В другом аспекте по данному изобретению предусматривается соединение формулы XV или его фармацевтически приемлемая соль, сольват или гидрат, где R1d обозначает водород, галоген, алкил, галогеналкил, алкокси, алкоксиалкил, алкоксиалкокси или арил; а другие переменные являются такими, которые описаны в данном документе. В другом аспекте по данному изобретению предусматривается соединение формулы XIVA или или его фармацевтически приемлемая соль, сольват или гидрат, где R1a и R1b выбирают из Q1, а другие переменные являются такими, которые описаны в данном документе. По одному варианту соединения имеют формулу XVIA или XVIB, где R10 выбирают из водорода, галогена, алкила, цианоалкила, галогеналкила или циклоалкила; а другие переменные являются такими, которые описаны в данном документе. В другом аспекте по данному изобретению предусматривается соединение формулы XVII или его фармацевтически приемлемая соль, сольват или гидрат, где переменные являются такими,как описано в данном изобретении. По одному варианту соединения имеют формулу XVII, гдеi) каждый R1a и R1b обозначает независимо метокси, метоксиэтокси, метилсульфонилпропилокси или группу с формулой где K обозначает этилен или пропилен, которые необязательно замещены гидроксигруппой; А обозначает N или СН;ii) группы R1a и R1b вместе с атомами углерода, при которых они являются заместителями, образуют группу этилендиокси. В другом аспекте по данному изобретению предусматривается соединение формулы XVIII или его фармацевтически приемлемая соль, сольват или гидрат, где X обозначает О или S; где K обозначает простую связь или алкилен, необязательно замещенный гидроксигруппой; А обозначает N или СН;R12 обозначает водород или алкил иii) группы R1a и R1b вместе образуют алкилендиоксигруппу. По одному варианту соединение имеет формулу XVIII или его фармацевтически приемлемая соль,сольват или гидрат, гдеi) каждый R1a и R1b обозначает независимо метокси, метоксиэтокси, метилсульфонилпропилокси или группу с формулой где K обозначает этилен или пропилен, которые необязательно замещены гидроксигруппой; А обозначает N или СН;ii) группы R1a и R1b вместе с атомами углерода, при которых они являются заместителями, образуют группу этилендиокси. В другом аспекте по данному изобретению предусматривается соединение формулы XVII илиXVIII или его фармацевтически приемлемая соль, сольват или гидрат, гдеX обозначает О или S; каждый Rla и R1b обозначает независимо водород, фтор, метокси, этокси, метоксиэтокси или группу с формулой где каждый K обозначает независимо простую связь или алкилен; А обозначает СН;R12 обозначает водород или алкил иR13 обозначает алкил. В другом аспекте по данному изобретению предусматривается соединение формулы XVII илиXVIII или его фармацевтически приемлемая соль, сольват или гидрат, гдеX обозначает О или S; по меньшей мере один из R1a или R1b обозначает водород, фтор, метокси, этокси, метоксиэтокси или группу с формулой где каждый K обозначает независимо простую связь или алкилен; А обозначает СН;R12 обозначает водород или алкил иR13 обозначает алкил. В другом аспекте по данному изобретению предусматривается соединение формулы XIX или его фармацевтически приемлемая соль, сольват или гидрат, где переменные являются такими,как описано в данном изобретении. По одному варианту соединения имеют формулу XIX, гдеi) каждый R1a и R1b обозначает независимо метокси, метоксиэтокси, метилсульфонилпропилокси или группу с формулой где K обозначает этилен или пропилен, которые необязательно замещены гидроксигруппой; А обозначает N или СН;ii) группы Rla и R1b вместе с атомами углерода, при которых они являются заместителями, образуют группу этилендиокси;R10 выбирают из водорода, галогена, алкила, цианоалкила, галогеналкила или циклоалкила. В другом аспекте по данному изобретению предусматривается соединение по формуле XX или его фармацевтически приемлемая соль, сольват или гидрат, где каждый R10 независимо выбирают из галогена, алкила, галогеналкила, гидроксиалкила, алкокси, галогеналкокси, циклоалкила, алкоксиалкокси, арила, гетероциклилалкила и гетероциклилкарбонила, причем алкильная группа необязательно замещена 1 или 2 группами, выбранными из галогена, гидрокси, алкокси, циклоалкила, гетероциклила, алкилкарбонила и алкоксикарбонила; r равно целому числу от 0 до 3; а другие переменные являются такими, как описано в данном документе. По одному варианту каждый R10 независимо выбирают из водорода, галогена, алкила, галогеналкила, гидроксиалкила, циклоалкила и алкокси и r равно 0, 1 или 2. В другом аспекте по данному изобретению предусматривается соединение формулы XX или его фармацевтически приемлемая соль, сольват или гидрат, гдеi) каждый Rla и R1b обозначает независимо алкокси, алкоксиалкокси, алкилсульфонилалкокси или группу с формулой где K обозначает простую связь или алкилен, необязательно замещенный гидроксигруппой; А обозначает N или СН;Y обозначает -О, -S(O)2, -N(R14) или -C(H)R15; р равно целому числу от 0 до 2;R12 обозначает водород или алкил и