Соединения бензолсульфонамидтиазола и оксазола

В настоящем изобретении предложены соединения формулы (I)(US), Уехлинг Дэвид Эдвард (CA),Уотерсон Алекс Грегори (US), Уилсон Брайан (CA), Аджабенг Джордж,Хорнбергер Кейс (US) где значения радикалов такие, как раскрыто в описании изобретения, содержащая их фармацевтическая композиция, способ их получения и их применение в качестве ингибиторов киназы B-Raf, в частности, для лечения меланомы у млекопитающего, такого как человек. Область изобретения Настоящее изобретение относится к соединениям бензолсульфонамидтиазола и оксазола, содержащим их композициям, а также способам получения и способам применения таких соединений и композиций. Предшествующий уровень техники И рецепторные тирозинкиназы и серин/треонинкиназы вовлечены в клеточные сигнальные пути,которые контролируют клеточную функцию, деление, рост, дифференцировку и гибель (апоптоз) через обратимое фосфорилирование гидроксильных групп тирозиновых или сериновых и треониновых остатков, соответственно, в белках. При трансдукции сигнала, например, внеклеточные сигналы передаются посредством активации мембранного рецептора с помощью амплификации и размножения с использованием сложной последовательности каскадов событий фосфорилирования белков и дефосфорилирования белков во избежание неконтролируемой передачи сигнала. Эти сигнальные пути в высокой степени регулируются часто сложными и взаимно пересекающимися киназными путями, где каждая киназа может подвергаться саморегуляции одной или более другими киназами и протеинфосфатазами. Биологическая важность этих тонко настроенных систем такова, что разнообразие расстройств клеточной пролиферации было связано с дефектами в одном или более различных клеточных сигнальных путях, опосредованных тирозин- или серин/треонинкиназами. Рецепторные тирозинкиназы (RTKs) катализируют фосфорилирование некоторых тирозильных аминокислотных остатков в различных белках, включая их самих, которые управляют клеточным ростом, пролиферацией и дифференцировкой. Ниже некоторых RTKs лежат несколько сигнальных путей, среди них Ras-Raf-MEK-ERK киназный путь. В настоящее время полагают, что активация GTPазных белков Ras в ответ на факторы роста, гормоны, цитокины и т.д. стимулирует фосфорилирование и активацию киназ Raf. Затем эти киназы фосфорилируют и активируют внутриклеточные протеинкиназы MEK1 и MEK2, которые, в свою очередь,фосфорилируют и активируют другие протеинкиназы, ERK1 и 2. Этот сигнальный путь, также известный как путь митоген-активируемой протеинкиназы (MAPK) или цитоплазматический каскад, опосредует клеточные ответы на ростовые сигналы. Основная его функция состоит в том, чтобы связать рецепторную активность на клеточной мембране с модификацией цитоплазматических или ядерных мишеней,которые регулируют клеточную пролиферацию, дифференцировку и выживание. Идентифицировали мутации в различных GTPазах Ras и киназе B-Raf, которые могут приводить к замедленной и конститутивной активации MAPK-пути, в конечном счете приводя к увеличенному клеточному делению и выживанию. Как следствие этого, такие мутации строго сцеплены с образованием, развитием и прогрессированием широкого спектра человеческих раковых заболеваний. Биологическая роль киназ Raf и особенно киназы B-Raf в трансдукции сигнала описана в Davies, H., et al., Nature (2002) 9:1-6; Garnett, M.J.Marais, R., Cancer Cell (2004) 6:313-319; Zebisch, A.Troppmair, J., Cell. Mol. Life Sci. (2006) 63:1314-1330;Chem. (2006) 6:1071-1089; и Downward, J., Nat. Rev. Cancer (2003) 3:11-22. Встречающиеся в природе мутации киназы B-Raf, которые активируют сигнальный путь MAPK,были обнаружены в большом процентном количестве человеческих меланом (Davies (2002) выше) и раковых заболеваний щитовидной железы (Cohen et al. J. Nat. Cancer Inst. (2003) 95 (8), 625-627 и Kimura etal. Cancer Res. (2003) 63 (7), 1454-1457), а также с более низкой, но тем не менее значительной частотой,в следующем: аденокарцинома Баррета (Garnett et al., Cancer Cell. (2004) 6, 313-319 и Sommerer et al. Oncogene(2004) 23 (2), 554-558),карциномы желчных протоков (Zebisch et al., Cell. Mol. Life Sci. (2006) 63, 1314-1330),рак молочной железы (Davies (2002) выше),рак шейки матки (Moreno-Bueno et al. Clin. Cancer Res. (2006) 12 (12), 3865-3866),холангиокарцинома (Tannapfel et al. Gut (2003) 52 (5), 706-712),опухоли центральной нервной системы, включающие первичные опухоли ЦНС, такие как глиобластомы, астроцитомы и эпендимомы (Knobbe et al. Acta Neuropathol. (Berl.) (2004) 108 (6), 467-470, Davies(2002) выше и Garnett et al., Cancer Cell. (2004) выше) и вторичные опухоли ЦНС (т.е. метастазы в центральную нервную систему опухолей, возникающих не в центральной нервной системе),колоректальный рак, включающий карциному толстой кишки (Yuen et al. Cancer Res. (2002) 62 (22),6451-6455, Davies (2002) выше и Zebisch et al., Cell. Mol. Life Sci. (2006,рак желудка (Lee et al. Oncogene (2003) 22 (44), 6942-6945),карцинома головы и шеи, включающая плоскоклеточную карциному головы и шеи (Cohen et al. J.(2004) выше), в частности острый лимфобластный лейкоз (Garnett et al., Cancer Cell. (2004) выше и Gustafsson et al. Leukemia (2005) 19 (2), 310-312), острый миелогенный лейкоз (AML) (Lee et al. Leukemia(2004) 18 (1), 170-172 и Christiansen et al. Leukemia (2005) 19 (12), 2232-2240), миелодиспластические синдромы (Christiansen et al. Leukemia (2005) выше) и хронический миелогенный лейкоз (Mizuchi et al.(2007) 143 (4), 495-499), неходжкинскую лимфому (Lee et al. Br. J. Cancer (2003) 89 (10), 1958-1960), мегакариобластический лейкоз (Eychene et al. Oncogene (1995) 10 (6), 1159-1165) и множественную миелому (Ng et al. Br. J. Haematol. (2003) 123 (4), 637-645),гепатоцеллюлярная карцинома (Garnett et al., Cancer Cell. (2004),рак легкого (Brose et al. Cancer Res. (2002) 62 (23), 6997-7000, Cohen et al. J. Nat. Cancer Inst. (2003) выше и Davies (2002) выше), включая мелкоклеточный рак легкого (Pardo et al. EMBO J. (2006) 25 (13),3078-3088 и немелкоклеточный рак легкого (Davies (2002) выше),рак яичника (RussellMcCluggage J. Pathol. (2004) 203 (2), 617-619 и Davies (2002) выше), эндометриальный рак (Garnett et al., Cancer Cell. (2004) выше и Moreno-Bueno et al. Clin. Cancer Res. (2006) выше),рак поджелудочной железы (Ishimura et al. Cancer Lett. (2003) 199 (2), 169-173),аденома гипофиза (De Martino et al. J. Endocrinol. Invest. (2007) 30 (1), RC1-3),рак предстательной железы (Cho et al. Int. J. Cancer (2006) 119 (8), 1858-1862),рак почки (Nagy et al. Int. J. Cancer (2003) 106 (6), 980-981),саркома (Davies (2002) выше) и раковые заболевания кожи (Rodriguez-Viciana et al. Science (2006) 311 (5765), 1287-1290 и Davies(Cell. Mol. Life Sci. (2006 и эритролейкозом (Zebisch et al., Cell. Mol. Life Sci. (2006). Благодаря роли, которую играют киназы семейства Raf в этих раковых заболеваниях, и поисковым исследованиям с рядом доклинических и терапевтических агентов, включая агент, селективно выбранный для ингибирования активности киназы B-Raf (King A.J., et al., (2006) Cancer Res. 66:11100-11105),обычно считают, что ингибиторы одной или более киназ семейства Raf будут полезными для лечения таких раковых заболеваний или другого состояния, ассоциированного с киназой Raf. Мутация B-Raf также вовлечена в другие состояния, включая кардиофациальный кожный синдром(Rodriguez-Viciana et al. Science (2006) 311 (5765), 1287-1290) и поликистозное заболевание почек (Nagaoet al. Kidney Int. (2003) 63 (2), 427-437). Краткое содержание сущности изобретения Согласно настоящему изобретению предложено соединение формулы (I) где а равно 0, 1, 2 или 3; каждый R1 является одинаковым или разным и независимо выбран из галогена, C1-8 алкила, галогенС 1-8 алкила, -OR6, -CO2R6, -NR6R7 и -CN; кольцо А выбрано из C3-6 циклоалкила, фенила, 5-6-членного моноциклического насыщенного или ненасыщенного неароматического гетероцикла и 5-6-членного гетероарила, где каждый указанный гетероцикл и указанный гетероарил имеет 1 или 2 гетероатома, выбранных из N, О и S; каждый из Q1, Q2, Q3 и Q4 представляет собой CH или C-R2; каждый R2 является одинаковым или разным и независимо выбран из галогена, C1-8 алкила, галогенС 1-8 алкила и -OR6;R3 выбран из Н, C1-8 алкила, групп галогенС 1-8 алкил-, -C1-8 алкилен-OH, -NR6R7, -C3-6 циклоалкил, -C1-8 алкилен-С(О)-OH, -C1-8 алкилен-NH2 и Het; где указанный C3-6 циклоалкил в R3 возможно замещен 1 или 2 заместителями, которые являются одинаковыми или разными и независимо выбраны из галогена, C1-3 алкила, галогенС 1-3 алкила, ОН, группHet представляет собой 5-6-членный моноциклический насыщенный или ненасыщенный неароматический гетероцикл, имеющий 1 или 2 гетероатома, выбранных из N, О и S, и возможно замещенный 1 или 2 заместителями, которые являются одинаковыми или разными, и каждый из которых независимо выбран из галогена, C1-3 алкила, галогенС 1-3 алкила, O-C1-3 алкила, групп C1-3 алкилен-О-С 1-3 алкил, ОН, C1-3 алкилен-OH, оксо, SO2(C1-3 алкил), C1-3 алкилен-SO2(C1-3 алкил), NH2, N(Н)C1-3 алкил, N(C1-3 алкил)2, CN и-R -Het, -R5-C(O)-Het, -N(H)R8, -N(CH3)R8 и -R5-NR6R7; каждый R5 является одинаковым или разным и независимо представляет собой C1-4 алкилен; каждый R6 и каждый R7 является одинаковым или разным и независимо выбран из Н, C1-8 алкила,-2 019349R8 выбран из Н, C1-8 алкила (возможно замещенного группой -OH), галогенС 1-8 алкила, C3-6 циклоалкила, групп -R5-C3-6 циклоалкил, Het2, -R5-Het2, -R5-OR6, -R5-O-R5-OR6, -R5-C(O)2R6, -R5-C(O)NR6R7, -R5N(H)C(O)-R6, -R5-N(H)C(O)-R5-OR6, -R5-N(H)C(O)2-R6, -R5-NR6R7, -R5-S(O)2R6, -R5-CN и -R5-N(H)S(O)2R6; где указанный C3-6 циклоалкил в R8 возможно замещен 1 или 2 заместителями, которые являются одинаковыми или разными и независимо выбраны из галогена, C1-3 алкила, галогенС 1-3 алкила, ОН, группHet2 представляет собой 4-6-членный моноциклический насыщенный или ненасыщенный неароматический гетероцикл, имеющий 1 или 2 гетероатома, выбранных из N, О и S, и возможно замещенный 1,2, 3, 4 или 5 C1-3 алкилами или 1 или 2 заместителями, которые являются одинаковыми или разными, и каждый из которых независимо выбран из галогена, C1-3 алкила, галогенС 1-3 алкила, групп O-C1-3 алкил, C1-3 алкилен-O-C1-3 алкил, ОН, C1-3 алкилен-OH, оксо, SO2(C1-3 алкил), C1-3 алкилен-SO2(C1-3 алкил), NH2,N(H)C1-3 алкил, N(C1-3 алкил)2, N(H)SO2C1-3 алкил, С(О)(C1-3 алкил), СО 2(C1-4 алкил), CN и -CH2CN; и его фармацевтически приемлемые соли. Предпочтительными являются соединения по изобретению, где каждый R1 является одинаковым или разным и независимо выбран из галогена, C1-8 алкила, галогенС 1-8 алкила и -OR6. Также предпочтительными являются соединения по изобретнию, где кольцо А представляет собой фенил, 5-6-членный моноциклический насыщенный или ненасыщенный неароматический гетероцикл или 5-6-членный гетероарил. Еще более предпочтительно, когда в указанных соединениях каждый из Q1, Q2, Q3 и Q4 представляет собой CH или C-R2, где по меньшей мере два из Q1, Q2, Q3 и Q4 представляют собой СН; наиболее предпочтительно каждый R2 является одинаковым или разным и независимо представляет собой галоген или C1-3 алкил. Еще более предпочтительными являются соединения по изобретению, где каждый из Q1, Q2 и Q3 представляет собой СН и Q4 представляет собой C-F или С-Cl. Согласно изобретению также предложено соединение формулы (I) где а равно 0, 1, 2 или 3; каждый R1 является одинаковым или разным и независимо выбран из галогена, C1-8 алкила, галогенС 1-8 алкила, -OR6, -CO2R6, -NR6R7 и -CN; кольцо А выбрано из C3-6 циклоалкила, фенила, 5-6-членного моноциклического насыщенного или ненасыщенного неароматического гетероцикла и 5-6-членного гетероарила, где каждый указанный гетероцикл и указанный гетероарил имеет 1 или 2 гетероатома, выбранных из N, О и S; каждый из Q1, Q2, Q3 и Q4 представляет собой CH или C-R2; каждый R2 является одинаковым или разным и независимо представляет собой галоген, C1-3 алкил, галогенС 1-8 алкил или -OR6;Het; где указанный C3-6 циклоалкил в R3 возможно замещен 1 или 2 заместителями, которые являются одинаковыми или разными и независимо выбраны из галогена, C1-3 алкила, галогенС 1-3 алкила, ОН, группHet представляет собой 5-6-членный моноциклический насыщенный или ненасыщенный неароматический гетероцикл, имеющий 1 или 2 гетероатома, выбранных из N, О и S, и возможно замещенный 1 или 2 заместителями, которые являются одинаковыми или разными, и каждый из которых независимо выбран из галогена, C1-3 алкила, галогенС 1-3 алкила, групп O-C1-3 алкил, C1-3 алкилен-О-C1-3 алкил, ОН, C1-3 алкилен-OH, оксо, SO2(C1-3 алкил), C1-3 алкилен-SO2(C1-3 алкил), NH2, N(H)C1-3 алкил, N(C1-3 алкил)2, CN иSO2R , -R5-Het, -N(H)R8, -N(CH3)R8 или -R5-NR6R7; каждый R5 является одинаковым или разным и независимо представляет собой C1-8 алкилен; каждый R6 и каждый R7 является одинаковым или разным и независимо представляет собой Н, C1-8 алкил или галогенС 1-8 алкил; иN(H)C(O)2-R6, -R5-NR6R7, -R5-S(O)2R6 и -R5-N(H)S(O)2R6; где указанный C3-6 циклоалкил в R8 возможно замещен 1 или 2 заместителями, которые являются одинаковыми или разными и независимо выбраны из галогена, C1-3 алкила, галогенС 1-3 алкила, ОН, групп О-C1-3 алкил, оксо, S(C1-3 алкил), SO2(C1-3 алкил), NH2, N(H)C1-3 алкил и N(C1-3 алкил)2 и N(H)SO2C1-3 алкил; иHet2 представляет собой 4-6-членный моноциклический насыщенный или ненасыщенный неароматический гетероцикл, имеющий 1 или 2 гетероатома, выбранных из N, О и S, и возможно замещенный 1,2, 3, 4 или 5 C1-3 алкилами или 1 или 2 заместителями, которые являются одинаковыми или разными, и каждый из которых независимо выбран из галогена, C1-3 алкила, галогенС 1-3 алкила, групп О-C1-3 алкил, C1-3 алкилен-О-C1-3 алкил, ОН, C1-3 алкилен-OH, оксо, SO2(C1-3 алкил), C1-3 алкилен-SO2(C1-3 алкил), NH2,N(H)C1-3 алкил, N(C1-3 алкил)2, N(H)SO2C1-3 алкил, С(О)(C1-3 алкил), СО 2(С 1-4 алкил), CN и -CH2CN; или его фармацевтически приемлемая соль. В предпочтительном аспекте изобретения соединение формулы (I) представляет собой соединение формулы (I-iii-a) где Q4 представляет собой CH или C-R2. В еще одном предпочтительном аспекте изобретения соединение формулы (I) представляет собой соединение формулы (I-iii-b) где Q4 представляет собой CH или C-R2. Наиболее предпочтительными являются вышеописанные соединения, где R4 представляет собойN(H)R8. Еще один аспект изобретения составляет соединение N-3-[5-(2-амино-4-пиримидинил)-2-(1,1 диметилэтил)-1,3-тиазол-4-ил]-2-фторфенил-2,6-дифторбензолсульфонамид или его фармацевтически приемлемая соль. Предпочтительным является N-3-[5-(2-амино-4-пиримидинил)-2-(1,1-диметилэтил)-1,3-тиазол-4 ил]-2-фторфенил-2,6-дифторбензолсульфонамида мезилат, а также N-3-[5-(2-амино-4-пиримидинил)-2(1,1-диметилэтил)-1,3-тиазол-4-ил]-2-фторфенил-2,6-дифтор-бензолсульфонамид. Согласно изобретению предложена фармацевтическая композиция, содержащая соединение по изобретению, как оно определено выше, и фармацевтически приемлемый носитель, разбавитель или эксципиент. Кроме того, изобретение относится к способу получения соединения по изобретению, как оно определено выше, включающему взаимодействие соединения формулы (XVIII) с получением соединения формулы (I). Согласно изобретению также предложено применение соединения по изобретению, как оно определено выше, в качестве ингибитора киназы B-Raf. Также предложено применение соединения по изобретению для лечения меланомы у млекопитающего, где предпочтительно указанная меланома представляет собой метастатическую меланому, а ука-4 019349 занное млекопитающее представляет собой человека. Краткое описание графических материалов На фиг. 1 представлена картина рентгеновской диффракции на порошке конкретной формы N-3[5-(2-амино-4-пиримидинил)-2-(1,1-диметилэтил)-1,3-тиазол-4-ил]-2-фторфенил-2,6-дифторбензолсульфонамида в твердом состоянии. Картина XRD выражена через углы 2 и получена с использованием дифрактометра PANalytical, оборудованного никелевым фильтром для дифрагированного пучка, с использованием рентгеновского медного излучения K, согласно процедурам, описанным в данной заявке. На фиг. 2 представлена термограмма дифференциальной сканирующей калориметрии (DSC) конкретной формы N-3-[5-(2-амино-4-пиримидинил)-2-(1,1-диметилэтил)-1,3-тиазол-4-ил]-2-фторфенил 2,6-дифторбензолсульфонамида в твердом состоянии. DSC осуществляли в системе ТА Instruments DSCQ100 при скорости нагревания 10 С в 1 мин, используя размер образца 0,4-1,5 мг, согласно процедурам,описанным в данной заявке. На фиг. 3 представлена картина рентгеновской диффракции на порошке конкретной формы N-3[5-(2-амино-4-пиримидинил)-2-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)-1,3-тиазол-4-ил]-2-фторфенил-2,6-дифторбензолсульфонамида в твердом состоянии. Картина XRD выражена через углы 2 и получена с использованием дифрактометра PANalytical, оборудованного никелевым фильтром для дифрагированного пучка, с использованием рентгеновского медного излучения K, согласно процедурам, описанным в данной заявке. На фиг. 4 представлена термограмма дифференциальной сканирующей калориметрии (DSC) конкретной формы N-3-[5-(2-амино-4-пиримидинил)-2-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)-1,3-тиазол-4-ил]-2 фторфенил-2,6-дифторбензолсульфонамида в твердом состоянии. DSC осуществляли в системе ТА Instruments DSC Q100 при скорости нагревания 10 С в 1 мин, используя размер образца 0,4-1,5 мг, согласно процедурам, описанным в данной заявке. На фиг. 5 представлена картина рентгеновской диффракции на порошке конкретной формы N-3[2-(1,1-диметилэтил)-5-(2-метил-4-пиримидинил)-1,3-тиазол-4-ил]-2-фторфенил-2,5-дифторбензолсульфонамида в твердом состоянии. Картина XRD выражена через углы 2 и получена с использованием дифрактометра PANalytical, оборудованного никелевым фильтром для дифрагированного пучка, с использованием рентгеновского медного излучения K, согласно процедурам, описанным в данной заявке. На фиг. 6 представлена термограмма дифференциальной сканирующей калориметрии (DSC) конкретной формы N-3-[2-(1,1-диметилэтил)-5-(2-метил-4-пиримидинил)-1,3-тиазол-4-ил]-2-фторфенил 2,5-дифторбензолсульфонамида в твердом состоянии. DSC осуществляли в системе ТА Instruments DSCQ100 при скорости нагревания 10 С в 1 мин, используя размер образца 0,4-1,5 мг, согласно процедурам,описанным в данной заявке. Подробное описание изобретения Как использовано в данной заявке, термин "киназа семейства Raf" относится к киназам Raf, включающим A-Raf, B-Raf и c-Raf (также известную как Raf-1). Если не определено в данной заявке, то данный термин относится и к дикому типу, и к его мутантным вариантам. Как использовано в данной заявке, "соединение(я) формулы (I)" означает любое соединение, имеющее структурную формулу (I), как определено предложенными определениями переменных, возможные сольваты, включая его гидраты и аморфные и кристаллические формы, включая одну или более полиморфных форм и их смеси. В случае соединений формулы (I), которые обладают одним или более хиральными центрами, соединения могут быть в форме рацемической смеси, или одного или более изомерно обогащенных или чистых стереоизомеров, включая его энантиомеры и диастереомеры. В таких воплощениях "соединение(я) формулы (I)" включает в себя рацемическую форму, а также обогащенные или чистые энантиомеры и диастереомеры. Энантиомерно обогащенные или чистые соединения будут названы с использованием традиционной номенклатуры, включающей обозначения +, -, R, S, d, I, D и L,согласно преобладающему присутствующему изомеру. Там, где соединение по изобретению содержит алкенильную или алкениленовую группу, может иметь место также цис-(Е) и транс-(Z) изомерия. В таких воплощениях "соединение(я) формулы (I)" включает в себя индивидуальные стереоизомеры соединения по изобретению, которые будут обозначены с использованием традиционной цис/трансноменклатуры. Также следует понимать, что соединения формулы (I) могут существовать в таутомерных формах, отличных от форм, показанных в формуле, и альтернативные таутомерные формы также включены в "соединение(я) формулы (I)". Как использовано в данной заявке, "соединение(я) по изобретению" означает соединение формулы(I) (как определено выше) в любом варианте, т.е. в виде свободного основания или в виде его фармацевтически приемлемой соли. Соединение, как любой вариант, может быть в любой форме, включая аморфную или кристаллическую формы, конкретные полиморфные формы, сольваты, включая гидраты (например моно-, ди- и полугидраты), и смеси различных форм. Промежуточные соединения также могут присутствовать в виде солей. Таким образом, в ссылке на промежуточные соединения фраза "соединение(я) формулы (номер)" означает соединение, имеющее такую структурную формулу, или его фармацевтически приемлемую соль. Термин "алкил", как использовано в данной заявке, относится к линейным или разветвленным углеводородным цепям, имеющим от 1 до 8 атомов углерода, если не указано другое количество атомов. Примеры "алкила", как использовано в данной заявке, включают в себя, но не ограничиваются этим, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, н-пентил, втор-бутил, изобутил и трет-бутил. Термин "алкил" и его вариации (т.е. C1-8 алкил) предназначены для независимого описания каждого из членов данного ряда. Аналогично, термин "алкилен" относится к линейным или разветвленным дивалентным углеводородным цепям, содержащим от 1 до 8 атомов углерода, если не указано другое количество атомов. Примеры алкилена, как использовано в данной заявке, включают в себя, но не ограничиваются этим, метилен, этилен, пропилен, бутилен и изобутилен. Термин "алкилен" и его вариации (т.е. C1-3 алкилен) предназначены для независимого описания каждого из членов данного ряда. Как использовано в данной заявке, термин "алкенил" относится к линейным или разветвленным углеводородным цепям, имеющим от 2 до 8 атомов углерода, если не указано другое количество атомов, и по меньшей мере одну и вплоть до трех углерод-углеродных двойных связей. Примеры алкенила, как использовано в данной заявке, включают в себя, но не ограничиваются этим, этенил и пропенил. Термин"алкенил" и его вариации (т.е. С 2-4 алкенил) предназначены для независимого описания каждого из членов данного ряда. Как использовано в данной заявке, термин "циклоалкил" относится к насыщенному моноциклическому карбоциклическому кольцу, имеющему от 3 до 8 атомов углерода, если не указано другое количество атомов. Циклоалкил включает в себя в качестве примера циклопропил, циклобутил, циклопентил,циклогексил, циклогептил и циклооктил. Предпочтительные циклоалкильные группы включают в себя замещенный и незамещенный C3-6 циклоалкил. Термин "циклоалкил" и его вариации (т.е. C3-6 циклоалкил) предназначены для независимого описания каждого из членов данного ряда. Термин "галоген" относится к фтору, хлору, брому и йоду. В конкретных воплощениях галоген относится к фтору и хлору. Как использовано в данной заявке, галогеналкил относится к алкилу, как определено выше, замещенному одним или более атомами галогена: фтор, хлор, бром или йод. Там, где галогеналкильная группа имеет менее 8 атомов углерода, число атомов углерода в группе указывают, например, как "галогенС 1-3 алкил", что означает, что галогеноалкильная группа имеет 1, 2 или 3 атома углерода. Примеры галогеналкила, как использовано в данной заявке, включают в себя, но не ограничиваются этим, фторметил,дифторметил, трифторметил, фторэтил, трифторэтил и т.п. Термин "галогеналкил" и его вариации (т.е. галогенС 1-3 алкил) предназначены для независимого описания каждого из членов данного ряда. Термин "оксо", как использовано в данной заявке, относится к группе =О, присоединенной непосредственно к атому углерода углеводородного кольца (например, циклоалкила или циклоалкенила) или С, N или S гетероциклического или гетероарильного кольца с получением оксидов, N-оксидов, сульфонов и сульфоксидов. Как использовано в данной заявке, термины "гетероцикл" и "гетероциклический" являются синонимами и относятся к моноциклическим, насыщенным или ненасыщенным неароматическим группам,имеющим от 4 до 6 членов (если не указано другое число членов) и включающим 1, 2 или 3 гетероатома,выбранных из N, О и S, если не указано другое число членов. Во всех воплощениях, где гетероцикл включает в себя 2 или более гетероатомов, указанные гетероатомы могут быть одинаковыми или разными и независимо выбраны из N, О и S. Во всех воплощениях, где соединение формулы (I) включает в себя две или более гетероциклических групп, указанные гетероциклические группы могут быть одинаковыми или разными и выбраны независимо. Примеры конкретных гетероциклических групп включают в себя, но не ограничиваются этим, тетрагидрофуран, дигидропиран, тетрагидропиран, пиран, тиетан, 1,4 диоксан, 1,3-диоксан, 1,3-диоксалан, пиперидин, пиперазин, пирролидин, морфолин, тиоморфолин, тиазолидин, оксазолидин, тетрагидротиопиран, тетрагидротиофен и т.п. Термин "гетероцикл" и его вариации (т.е. N-гетероцикл) предназначены для независимого описания каждого из членов данного ряда. Как использовано в данной заявке, термин "N-гетероцикл" относится к моноциклическим насыщенным или ненасыщенным неароматическим группам, имеющим от 4 до 6 членов, включая по меньшей мере один N и возможно 1 или 2 дополнительных гетероатома, выбранных из N, О и S, если не указано другое число дополнительных гетероатомов. Под дополнительными гетероатомами подразумевают 1 или 2 гетероатома в дополнение к N, уже определенному в N-гетероциклическом кольце. Во всех воплощениях, где гетероцикл включает в себя 1 или более дополнительных гетероатомов, указанные гетероатомы могут быть одинаковыми или разными и независимо выбраны из N, О и S. N-гетероциклы включают в себя как группы, связанные через атом N N-гетероцикла, так и группы, связанные через атомы С или SN-гетероцикла. Во всех воплощениях, где соединение формулы (I) включает в себя две или более Nгетероциклических групп, указанные N-гетероциклические группы могут быть одинаковыми или разными и выбраны независимо. Примеры N-гетероциклов включают в себя пиперидин, пиперазин, пирролидин, морфолин, тиоморфолин и т.п. Как использовано в данной заявке, термин "гетероарил" относится к ароматическим, моноциклическим группам, имеющим 5 или 6 членов (если не указано другое число членов), включающим 1 или 2 гетероатома, выбранных из N, О и S, если не указано другое число гетероатомов. Во всех воплощениях,-6 019349 где гетероарил включает в себя 2 гетероатома, указанные гетероатомы могут быть одинаковыми или разными и независимо выбраны из N, О и S. Во всех воплощениях, где соединение формулы (I) включает в себя две или более гетероарильные группы, указанные гетероарильные группы могут быть одинаковыми или разными и выбраны независимо. Примеры конкретных гетероарильных групп включают в себя, но не ограничиваются этим, фуран, тиофен, пиррол, имидазол, пиразол, триазол, тетразол, тиазол, оксазол,изоксазол, оксадиазол, тиадиазол, изотиазол, пиридин, пиридазин, пиразин, пиримидин и триазин. Термин "гетероарил" и его вариации (т.е. N-гетероарил) предназначены для независимого описания каждого из членов данного ряда. Как использовано в данной заявке, термин "N-гетероарил" относится к ароматическим, моноциклическим группам, имеющим 5 или 6 членов (если не указано другое число членов), включающим по меньшей мере один N и возможно 1 дополнительный гетероатом, выбранный из N, О и S, если не указано другое число гетероатомов. Под дополнительными гетероатомами подразумевают гетероатом в дополнение к N, уже определенному в N-гетероарильном кольце. Во всех воплощениях, где гетероарил включает в себя дополнительный гетероатом, указанный гетероатом может быть выбран из N, О и S. Nгетероарилы включают в себя как группы, связанные через атом N N-гетероарила, так и группы, связанные через атомы С или S N-гетероарила. Во всех воплощениях, где соединение формулы (I) включает в себя две или более N-гетероарильных группы, указанные N-гетероарильные группы могут быть одинаковыми или разными и выбраны независимо. Примеры N-гетероарилов включают в себя пиррол, имидазол,пиразол, тиазол, изоксазол, пиридин, пиридазин, пиразин, пиримидин и триазин. Как использовано в данной заявке, термин "члены" (и его варианты, например, "членный") в контексте гетероциклических и гетероарильных групп относится к общему числу кольцевых атомов, включая атомы углерода и гетероатомы N, О и/или S. Таким образом, примером 6-членного гетероциклического кольца является пиперидин, а примером 6-членного гетероарильного кольца является пиридин. Как использовано в данной заявке, термин "возможно замещенный" означает незамещенные группы или кольца (например, циклоалкильные, гетероциклические и гетероарильные кольца) и кольца, замещенные одним или более определенными заместителями. На протяжении всего описания перечень альтернатив, таких как альтернативы, описанные выше и ниже, предназначен для конкретного описания каждого вида индивидуально, а также подгрупп одного или более видов в пределах перечня альтернатив (например, его подтип). В настоящем изобретении предложено соединение формулы (I) где а равно 0, 1, 2 или 3; каждый R1 является одинаковым или разным и независимо выбран из галогена, C1-8 алкила, галогенС 1-8 алкила, -OR6, -CO2R6, -NR6R7 и -CN; кольцо А выбрано из C3-6 циклоалкила, фенила, 5-6-членного моноциклического насыщенного или ненасыщенного неароматического гетероцикла и 5-6-членного гетероарила, где каждый указанный гетероцикл и указанный гетероарил имеет 1 или 2 гетероатома, выбранных из N, О и S; каждый из Q1, Q2, Q3 и Q4 представляет собой CH или C-R2; каждый R2 является одинаковым или разным и независимо выбран из галогена, C1-8 алкила, галогенС 1-8 алкила и -OR6;R3 выбран из Н, C1-8 алкила, групп галогенС 1-8 алкил-, -C1-8 алкилен-OH, -NR6R7, -C3-6 циклоалкил, -C1-8 алкилен-С(О)-OH, -C1-8 алкилен-NH2 и Het; где указанный C3-6 циклоалкил в R3 возможно замещен 1 или 2 заместителями, которые являются одинаковыми или разными и независимо выбраны из галогена, C1-3 алкила, галогенС 1-3 алкила, ОН, групп О-C1-3 алкил, оксо, S(C1-3 алкил), SO2, NH2, N(H)C1-3 алкил и N(C1-3 алкил)2;Het представляет собой 5-6-членный моноциклический насыщенный или ненасыщенный неароматический гетероцикл, имеющий 1 или 2 гетероатома, выбранных из N, О и S, и возможно замещенный 1 или 2 заместителями, которые являются одинаковыми или разными, и каждый из которых независимо выбран из галогена, C1-3 алкила, галогенС 1-3 алкила, O-C1-3 алкила, групп C1-3 алкилен-О-C1-3 алкил, ОН, C1-3 алкилен-OH, оксо, SO2(C1-3 алкил), C1-3 алкилен-SO2(C1-3 алкил), NH2, N(H)C1-3 алкил, N(C1-3 алкил)2, CN и-R -Het, -R5-C(O)-Het, -N(H)R8, -N(CH3)R8 и -R5-NR6R7; каждый R5 является одинаковым или разным и независимо представляет собой C1-4 алкилен; каждый R6 и каждый R7 является одинаковым или разным и независимо выбран из Н, C1-8 алкила,-7 019349R8 выбран из Н, C1-3 алкила (возможно замещенного группой -OH), галогенС 1-8 алкила, C3-6 циклоалкила, групп -R5-C3-6 циклоалкил, Het2, -R5-Het2, -R5-OR6, -R5-O-R5-OR6, -R5-C(O)2R6, -R5-C(O)NR6R7, -R5N(H)C(O)-R6, -R5-N(H)C(O)-R5-OR6, -R5-N(H)C(O)2-R6, -R5-NR6R7, -R5-S(O)2R6, -R5-CN и -R5-N(H)S(O)2R6; где указанный C3-6 циклоалкил в R8 возможно замещен 1 или 2 заместителями, которые являются одинаковыми или разными и независимо выбраны из галогена, C1-3 алкила, галогенС 1-3 алкила, ОН, групп О-C1-3 алкил, оксо, S(C1-3 алкил), SO2(C1-3 алкил), NH2, N(Н)C1-3 алкил и N(C1-3 алкил)2 и N(H)SO2C1-3 алкил; иHet2 представляет собой 4-6-членный моноциклический насыщенный или ненасыщенный неароматический гетероцикл, имеющий 1 или 2 гетероатома, выбранных из N, О и S, и возможно замещенный 1,2, 3, 4 или 5 C1-3 алкилами или 1 или 2 заместителями, которые являются одинаковыми или разными, и каждый из которых независимо выбран из галогена, C1-8 алкила, галогенС 1-3 алкила, групп O-C1-3 алкил, C1-3 алкилен-О-C1-3 алкил, ОН, C1-3 алкилен-OH, оксо, SO2(C1-3 алкил), C1-3 алкилен-SO2(C1-3 алкил), NH2,N(H)C1-3 алкил, N(C1-3 алкил)2, N(H)SO2C1-3 алкил, C(O)(C1-3 алкил), СО 2(C1-4 алкил), CN и -CH2CN; и его фармацевтически приемлемые соли. В целях лучшей ясности при различении циклоалкильных групп, определяющих переменные R3 и 8R выше, выражение "C3-6 циклоалкил в R3" используют в отношении циклоалкильной группы, определяющей переменную R3, и "C3-6 циклоалкил в R8" относится к циклоалкильной группе, определяющей переменную R8. Соединения по изобретению описаны традиционным способом, с использованием переменных для обозначения числа возможных заместителей или групп. Исходные, конкретные и предпочтительные определения переменных, описанных в данной заявке, применяются равным образом к соединениям формулы (I) и соединениям по изобретению. Для краткости, следующее описание обычно будет относиться к"соединениям по изобретению", а не к обоим, поскольку соединения по изобретению охватывают все соединения формулы (I). Например, химик-органик, являющийся средним специалистом в данной области, оценит, что группировки, такие как -N(H)CH2F, -N(H)CH2NH2, -OCH2NH2 и т.п, приводят к потенциально нестабильным ацеталям, аминалям и ионам иминия. Таким образом, настоящее изобретение следует понимать таким образом, что переменные определены способом, который исключает такие воплощения. В конкретном воплощении определены соединения по изобретению, где а равно 0, 1 или 2. В другом конкретном воплощении а равно 1 или 2. В одном конкретном воплощении а равно 1. В другом конкретном воплощении а равно 2. В тех воплощениях, где кольцо А представляет собой фенил, определены конкретные воплощения, где а равно 1 или 2, более конкретно 2. В воплощениях, где кольцо А представляет собой 5-6-членный гетероцикл или гетероарил, определены конкретные воплощения, где а равно 0 или 1, более конкретно 0. В тех воплощениях, где кольцо А представляет собой циклоалкил, определены конкретные воплощения, где а равно 0. В тех воплощениях соединений по изобретению, где а равно 1, 2 или 3, каждый R1 может быть связан с кольцом А через любой подходящий атом углерода или гетероатом кольца А (с получением, например, N-метила, N-оксидов или сульфонов). В некоторых воплощениях, где а равно любому из 1, 2 или 3, каждый R1 является одинаковым или разным и независимо выбран из галогена (конкретно F или Cl),C1-8 алкила, галогенС 1-8 алкила и -OR6 или любого их подтипа. В тех воплощениях, где R1 представляет собой -OR6, где R6 представляет собой Н, будет понятно, что когда кольцо А представляет собой гетероцикл или гетероарил, соединения по изобретению включают в себя таутомерную форму, где гетероциклическое или гетероарильное кольцо А замещено оксо. Конкретные примеры групп, определяющих R1,включают в себя, но не ограничиваются этим, F, Cl, Br, CH3, CF3, CH2CH3, СН(СН 3)2, CH2CH2CH3, OCH3,OCF3, OCH2CH3 и ОСН 2 СН 2 СН 3. В одном конкретном воплощении каждый R1 является одинаковым или разным и независимо выбран из F, Cl, C1-3 алкила, CF3 и OC1-3 алкила или любого их подтипа. В одном конкретном воплощении каждый R1 является одинаковым или разным и независимо представляет собойF, Cl, CH3, CF3 или ОСН 3 или любой их подтип. В одном предпочтительном воплощении каждый R1 является одинаковым или разным и независимо представляет собой F, Cl или СН 3 или любой их подтип. В одном конкретном предпочтительном воплощении каждый R1 является одинаковым или разным и независимо представляет собой F или Cl. В одном конкретном предпочтительном воплощении каждый R1 представляет собой F. В одном предпочтительном воплощении а равно 1, и R1 представляет собой F. В другом предпочтительном воплощении а равно 2, и оба R1 представляют собой F. в формуле (I) обозначают в данной заявке как "кольцо А." Кольцо А выбрано из C3-6 циклоалкила, фенила, 5-6-членного гетероцикла, имеющего 1 или 2 гетероатома, выбранных из N, О и S, и 5-6 членного гетероарила, имеющего 1 или 2 гетероатома, выбранных из N, О и S, или любого их подтипа. Кольцо А может быть связано с сульфонилом через любой подходящий атом углерода или гетероатом кольца А. В одном из воплощений кольцо А выбрано из фенила, 5-6-членного гетероцикла и 5-6 членного гетероарила или любого их подтипа. В одном конкретном воплощении кольцо А представляет собой фенил или 5-6-членный гетероарил, имеющий 1 или 2 гетероатома, выбранных из N, О и S. В од-8 019349 ном из воплощений кольцо А представляет собой фенил или 5-6-членный N-гетероарил. 5-6-Членный Nгетероарил может не иметь или иметь 1 дополнительный гетероатом, выбранный из N, О и S. В одном предпочтительном воплощении кольцо А представляет собой фенил. В другом конкретном воплощении кольцо А представляет собой 5-6-членный гетероарил, в частности N-гетероарил, возможно имеющий 1 дополнительный гетероатом, выбранный из N, О и S. В другом предпочтительном воплощении кольцо А представляет собой 5-членный гетероарил, в частности 5-членный гетероарил, имеющий только один гетероатом, который выбран из N, О и S. Конкретные примеры групп, определяющих кольцо А, включают в себя циклопропил, циклобутил,циклопентил, циклогексил, фенил, тетрагидрофуранил, тетрагидропиранил, пирролидинил, пирролинил,пиразолидинил, пиразолинил, имидазолидинил, пиперидинил, пиперазинил, морфолинил, тиоморфолинил, фуранил, пиранил, тиофенил, пирролил, пиразолил, имидазолил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил,изотиазолил, пиридинил, пиримидинил и пиридизинил. В одном из воплощений кольцо А выбрано из этих конкретных групп или любого их подтипа. В другом конкретном воплощении кольцо А выбрано из циклопропила, циклогексила, фенила, морфолинила, фуранила, тиофенила, пирролила, пиразолила, имидазолила, оксазолила, изоксазолила, тиазолила, изотиазолила, пиридинила, пиримидинила и пиридизинила или любого их подтипа. В одном предпочтительном воплощении кольцо А выбрано из фенила,морфолинила, фуранила, тиофенила, имидазолила, тиазолила, изотиазолила и пиридинила или любого их подтипа. В одном предпочтительном воплощении кольцо А представляет собой фенил, фуранил, тиофенил, тиазолил или пиридинил или любой их подтип. В одном предпочтительном воплощении кольцо А представляет собой фенил, фуранил, тиазолил или пиридинил или любой их подтип. В одном конкретном предпочтительном воплощении кольцо А представляет собой фенил, фуранил или пиридинил. В одном предпочтительном воплощении кольцо А представляет собой фенил. В другом предпочтительном воплощении кольцо А представляет собой фуранил. В другом предпочтительном воплощении кольцо А представляет собой пиридинил. Кольцо, определенное как представляет собой фенильное кольцо. В одном из воплощений каждый из Q1, Q2, Q3 и Q4 представляет собой CH или C-R2, и по меньшей мере два из Q1, Q2, Q3 и Q4 представляют собой СН. В одном из воплощений каждый из Q1, Q2, Q3 и Q4 представляет собой CH или C-R2, где не более чем один из Q1, Q2, Q3 и Q4 представляет собой C-R2. В одном предпочтительном воплощении каждый из Q1, Q2, Q3,и Q4 представляет собой CH или C-R2, и таким образом кольцо представляет собой фенильное кольцо или замещенное фенильное кольцо. В конкретном варианте этого воплощения по меньшей мере два из Q1, Q2, Q3 и Q4 представляют собой СН, и таким образом кольцо представляет собой незамещенный фенил или фенил, замещенный 1 или двумя заместителями R2. В одном из воплощений один из Q1, Q2, Q3 и Q4 представляет собой C-R2, и три других представляют собой СН. В одном предпочтительном воплощении каждый из Q1, Q2 и Q3 представляет собой СН, и Q4 представляет собой C-R2. В другом предпочтительном воплощении каждый из Q1, Q2 и Q4 представляет собой СН, и Q3 представляет собой C-R2. Конкретные специфические воплощения соединений по изобретению проиллюстрированы формулой (I-i) где Q4 представляет собой CH или C-R2, и все другие переменные являются такими, как определено в данной заявке. Таким образом, соединения по изобретению включают в себя соединения формулы (I-i) и их фармацевтически приемлемые соли. Другие конкретные воплощения соединений формулы (I), где Q1,Q2, Q3 и Q4 являются такими, как описано выше, будут очевидны специалистам в данной области. В одном предпочтительном воплощении соединения по изобретению выбраны из соединений формулы (I-i-a) и их фармацевтически приемлемых солей где все переменные являются такими, как определено в данной заявке. В тех воплощениях, где один или более из Q1, Q2, Q3 и Q4 представляют собой C-R2, каждый R2 является одинаковым или разным и независимо представляет собой галоген, C1-8 алкил, галоген-C1-8 алкил или -OR6 или любой их подтип. В одном из воплощений каждый R2 является одинаковым или разным и независимо представляет собой галоген или C1-3 алкил (т.е. любой из метила, этила, пропила или изопропила) или любой их подтип. В одном из воплощений "галоген", определяющий R2, представляет собой F или Cl. В одном из воплощений каждый R2 является одинаковым или разным и независимо представляет собой галогено. В одном конкретном воплощении каждый R2 является одинаковым или разным и независимо представляет собой F или Cl. В одном предпочтительном воплощении каждый R2 представляет собой F. Определены конкретные соединения по изобретению, где каждый из Q1, Q2 и Q3 представляет собой СН и Q4 представляет собой C-F или C-Cl (проиллюстрированы в общем формулой (I-i-a) выше, где R2 представляет собой F или Cl). В одном варианте этого воплощения Q4 представляет собой С-F. В другом воплощении определены соединения по изобретению, где каждый из Q1, Q2 и Q4 представляет собой СН и Q3 представляет собой C-F или C-Cl. В одном варианте этого воплощения Q3 представляет собой C-F. В конкретном воплощении определены соединения формулы (I), где кольцо А представляет собой фенил, все из Q1, Q2 и Q3 представляют собой СН и Q4 представляет собой C-R2. Это воплощение проиллюстрировано формулой (I-i-b) где все переменные являются такими, как определено в данной заявке. В одном из воплощений определены соединения по изобретению, где W представляет собой О. В одном предпочтительном воплощении определены соединения по изобретению, где W представляет собой S. Это воплощение проиллюстрировано формулой (I-iii) где все переменные являются такими, как определено в данной заявке. В одном конкретном воплощении W представляет собой S, каждый из Q1, Q2 и Q3 представляет собой СН и Q4 представляет собой CH или C-R2. Это воплощение проиллюстрировано формулой (I-iii-a) где Q4 представляет собой CH или C-R2 и все другие переменные являются такими, как определено в данной заявке. В одном из конкретных предпочтительных вариантов этого воплощения кольцо А представляет собой фенил. Это воплощение проиллюстрировано формулой (I-iii-b) где Q4 представляет собой CH или C-R2 и все переменные являются такими, как определено в данной заявке. Другие примеры воплощений соединений по изобретению проиллюстрированы формулами (I-iii-c),(I-iii-d) и (I-iii-e) где Q4 представляет собой CH или C-R2 и все другие переменные являются такими, как определено в данной заявке. В одном из воплощений определены соединения по изобретению, где R3 представляет собой C1-8 алкил, галоген C1-8 алкил, незамещенный C3-6 циклоалкил или Het или любой их подтип. В одном конкретном воплощении R3 выбран из C1-8 алкила или Het или любого их подтипа. В одном конкретном воплощении R3 представляет собой Het, в частности Het, связанный через N. В одном предпочтительном воплощении R3 представляет собой C1-8 алкил. В одном конкретном воплощении определены соединения по изобретению, где R3 выбран из C1-8 алкила (конкретно C1-6 алкила), тетрагидрофуранила, тетрагидропиранила, пирролидинила, пирролинила, пиразолидинила, пиразолинила, имидазолинила, имидазолидинила, пиперидинила, пиперазинила, морфолинила или тиоморфолинила или любого их подтипа. В этом воплощении гетероциклические группы могут быть незамещенными или замещенными, как описано в определении "Het". В одном конкретном воплощении R3 выбран из C3-6 алкила (например, пропила, изопропила, н-бутила, изобутила, втор-бутила, трет-бутила (диметилэтила), пентила и гексила), пиперидинила, пиперазинила, морфолинила и тиоморфолинила или любого их подтипа. Пиперидинил, пиперазинил, морфолинил и тиоморфолинил могут быть незамещенными или замещенными, как описано в определении "Het". В одном предпочтительном воплощении R3 представляет собой C1-8 алкил и, в частности, разветвленный C3-6 алкил (конкретно изопропил, втор-бутил, изобутил или трет-бутил или любой их подтип). В одном конкретном предпочтительном воплощении R3 представляет собой изопропил или трет-бутил. В одном конкретном воплощении R3 представляет собой изопропил. В одном конкретном воплощении R3 представляет собой трет-бутил. В одном конкретном воплощении R3 представляет собой тетрагидропиранил. В одном конкретном воплощении R3 представляет собой замещенный или незамещенный морфолинил, в частности незамещенный морфолинил.Het (как использовано в определении R3) представляет собой 5-6-членный гетероцикл, имеющий 1 или 2 гетероатома, выбранных из N, О и S, и возможно замещенный 1 или 2 заместителями, которые являются одинаковыми или разными, и каждый из которых независимо выбран из галогена, C1-8 алкила,галогенС 1-3 алкила, групп O-C1-3 алкил, C1-3 алкилен-О-C1-3 алкил, ОН, C1-3 алкилен-OH, оксо, SO2(C1-3 алкил), C1-3 алкилен-SO2(C1-3 алкил), NH2, N(Н)C1-3 алкил, N(C1-3 алкил)2, CN и -CH2CN или любого их подтипа. В одном из воплощений Het в определении R3 представляет собой 5-6-членный N-гетероцикл, возможно имеющий 1 дополнительный гетероатом, выбранный из N, О и S, и возможно замещенный, как описано выше. В одном конкретном воплощении Het представляет собой 5-6-членный N-гетероцикл, не имеющий дополнительных гетероатомов и возможно имеющий 1 заместитель, как описано выше. В одном конкретном воплощении Het представляет собой 5-6-членный N-гетероцикл, связанный через N,возможно имеющий 1 дополнительный гетероатом, выбранный из N, О и S, и возможно замещенный 1 заместителем, как описано выше. В одном из воплощений Het выбран из возможно замещенного тетрагидрофуранила, тетрагидропиранила, пирролидинила, пирролинила, пиразолидинила, пиразолинила,имидазолинила, имидазолидинила, пиперидинила, пиперазинила, морфолинила, тиоморфолинила или любого их подтипа, где возможные заместители являются такими, как указано выше. В одном конкретном воплощении Het в определении R3 представляет собой замещенный или незамещенный пиперидинил, пиперазинил, морфолинил, тиоморфолинил или любой их подтип. В одном конкретном воплощенииR3 представляет собой тетрагидропиранил. В одном конкретном воплощении R3 представляет собой замещенный или незамещенный морфолинил. Определены соединения по изобретению, где R4 представляет собой Н, C1-8 алкил, галогенС 1-8 алкил,C2-8 алкенил, -OR6, -R5-OR6, -R5-CO2R6, -R5-SO2R6, -R5-Het, -N(H)R8, -N(CH3)R8 или -R5-NR6R7 или любой их подтип. В одном из воплощений R4 представляет собой Н, C1-8 алкил, C2-8 алкенил, -OR6, -R5-OR6, -R5CO2R6, -R5-SO2R6, -N(H)R8, -N(CH3)R8 или -R5-NR6R7 или любой их подтип. В одном из воплощений R4 представляет собой -R5-Het, где R5 представляет собой C1-3 алкилен и Het представляет собой 6-членный гетероцикл, имеющий 1 или 2 гетероатома, выбранных из N, О и S, и возможно замещенный 1 или 2 заместителями, которые являются одинаковыми или разными, и каждый из которых независимо выбран из галогена, C1-3 алкила, галогенС 1-3 алкила, групп O-C1-3 алкил, C1-3 алкилен-О-C1-3 алкил, ОН, C1-3 алкиленOH, оксо, SO2(C1-3 алкил), С 1-3 алкиленSO2(С 1-3 алкил), NH2, N(H)C1-3 алкил, N(C1-3 алкил)2, CN и -CH2-CN или любого их подтипа. В одном конкретном воплощении R4 представляет собой -R5-Het, где R5 представляет собой C1-3 алкилен и Het представляет собой 6-членный N-гетероцикл, возможно имеющий 1 дополнительный гетероатом, выбранный из N, О и S, и возможно замещенный 1 или 2 заместителями,которые являются одинаковыми или разными, и каждый из которых независимо выбран из C1-3 алкила,ОН и оксо или любого их подтипа. В одном из воплощений N-гетероцикл связан через N. В одном из воплощений R4 представляет собой -R5-NR6R7, где R5 представляет собой C1-3 алкилен, и каждый из R6 иR7 независимо представляет собой Н или алкил, в частности Н или C1-3 алкил. В одном из воплощений R4 представляет собой Н, C1-8 алкил, N(H)R8 или N(CH3)R8 или любой их подтип. В одном конкретном воплощении R4 представляет собой Н, C1-8 алкил или N(H)R8 или любой их подтип. Соединения по изобретению, где R4 представляет собой Н, проиллюстрированы формулой (I-iv) где все переменные являются такими, как определено в данной заявке. В пределах этого воплощения конкретные воплощения соединений по изобретению, где R4 представляет собой Н, проиллюстрированы формулами (I-iv-a), (I-iv-c), (I-iv-d) и (I-iv-e) где Q4 представляет собой CH или C-R2, и все другие переменные являются такими, как определено в данной заявке. Специалисты в данной области легко представят себе структурные формулы, иллюстрирующие соединения по изобретению, где R4 представляет собой Н, на основании предшествующего описания и представленных примеров. В другом конкретном воплощении определены соединения по изобретению, где R4 представляет собой C1-8 алкил. Это воплощение проиллюстрировано формулой (I-v) где все переменные являются такими, как определено в данной заявке. В пределах этого воплощения конкретные воплощения соединений по изобретению, где R4 представляет собой C1-8 алкил, проиллюстрированы формулами (I-v-a), (I-v-c), (I-v-d) и (I-v-e) где Q4 представляет собой CH или C-R2, и все другие переменные являются такими, как определено в данной заявке. Специалисты в данной области легко представят себе структурные формулы, иллюстрирующие соединения по изобретению, где R4 представляет собой алкил, на основании предшествующего описания и представленных примеров. В одном из воплощений R4 представляет собой C1-8 алкил (т.е. метил, этил, пропил, изопропил, нбутил, втор-бутил, изобутил или трет-бутил). В одном предпочтительном воплощении R4 представляет собой метил. В одном конкретном воплощении R4 представляет собой N(H)R8 или N(CH3)R8. В одном предпочтительном воплощении R4 представляет собой N(H)R8, проиллюстрированный формулой (I-vi) В пределах этого воплощения конкретные воплощения соединений по изобретению, где R4 представляет собой N(H)R8, проиллюстрированы формулами (I-vi-a), (I-vi-b), (I-vi-e), (I-vi-f), (I-vi-g), (I-vi-h),(I-vi-j) и (I-vi-k) где в формулах (I-vi-a), (I-vi-b), (I-vi-f), (I-vi-g), (I-vi-h), (I-vi-j) и (I-vi-k) Q4 представляет собой CH или CR2 и все другие переменные являются такими, как определено в данной заявке. Определены соединения по изобретению, где R8 выбран из Н, C1-8 алкила, галогенС 1-8 алкила, C3-6 циклоалкила, групп -R5-C3-6 циклоалкил, Het2, -R5-Het2, -R5-OR6, -R5-O-R5-OR6, -R5-C(O)2R6, -R5C(O)NR6R7, -R5-N(H)C(O)-R6, -R5-N(H)C(O)-R5-OR6, -R5-N(H)C(O)2-R6, -R5-NR6R7, -R5-S(O)2R6 и -R5N(H)S(O)2R6 или любого их подтипа; где C3-6 циклоалкил в R8 возможно замещен 1 или 2 заместителями, которые являются одинаковыми или разными и независимо выбраны из галогена, C1-3 алкила, галогенС 1-3 алкила, ОН, групп O-C1-3 алкил,оксо, S(C1-3 алкил), SO2(C1-3 алкил), NH2, N(H)C1-3 алкил и N(C1-3 алкил)2 и N(H)SO2C1-3 алкил; иHet2 представляет собой 4-6-членный гетероцикл, имеющий 1 или 2 гетероатома, выбранных из N,О и S, и возможно замещенный 1, 2, 3, 4 или 5 C1-3 алкилами или 1 или 2 заместителями, которые являются одинаковыми или разными, и каждый из которых независимо выбран из галогена, C1-3 алкила, галогенС 1-3 алкила, групп О-C1-3 алкил, C1-3 алкилен-О-C1-3 алкил, ОН, C1-3 алкилен-OH, оксо, SO2(C1-3 алкил), C1-3 алкилен-SO2(С 1-3 алкил), NH2, N(H)C1-3 алкил, N(C1-3 алкил)2, N(H)SO2C1-3 алкил, С(О)(C1-3 алкил), CO2(C1-4 алкил), CN и -CH2CN. В одном из воплощений R8 выбран из Н, C1-8 алкила, галогенС 1-8 алкила, C3-6 циклоалкила, групп -R5C3-6 циклоалкил, Het2, -R5-Het2, -R5-OR6, -R5-O(CH2)2OR6, -R5-C(O)NR6R7, -R5-N(H)C(O)-R6, -R5N(H)C(O)CH2OH, -R5-C(O)2R6, -R5-N(H)C(O)2-R6, -R5-NR6R7, -R5-S(O)2R6 и -R5-N(H)S(O)2R6 или любого их подтипа. В другом конкретном воплощении R8 выбран из Н, C1-8 алкила, галогенС 1-8 алкила, незамещенного циклопропила, возможно замещенного циклогексила, групп -R5-C3-6 циклоалкил, -R5-Het2, -R5-OR6, -R5C(O)2R6, -R5-C(O)NR6R7, -R5-N(H)C(O)-R6, -R5-NR6R7 и -R5-S(O)2R6 или любого их подтипа. В одном конкретном воплощении R8 выбран из Н, C1-8 алкила, галогенС 1-8 алкила, незамещенного циклопропила,возможно замещенного циклогексила, групп -R5-Het2, -R5-OR6 и -R5-S(O)2R6 или любого их подтипа. В одном конкретном воплощении определены соединения по изобретению, где R8 выбран из Н, C1-8 алкила, галогенС 1-8 алкила, C3-6 циклоалкила, групп -R5-C3-6 циклоалкил, -R5-OR6, -R5-O-R5-OR6, -R5C(O)2R6, -R5-C(O)NR6R7, -R5-N(H)C(O)-R6, -R5-N(H)C(O)-R5-OR6, -R5-N(H)C(O)2-R6, -R5-NR6R7, -R5S(O)2R6 и -R5-N(H)S(O)2R6 или любого их подтипа. В одном конкретном воплощении R8 выбран из Н, C1-8 алкила, галогенС 1-8 алкила, C3-6 циклоалкила,- 14019349 групп -R5-C3-6 циклоалкил, -R5-OR6, -R5-O(CH2)2OR6, -R5-C(O)2R6, -R5-C(O)NR6R7, -R5-N(H)C(O)-R6, -R5N(H)C(O)CH2OH, -R5-N(H)C(O)2-R6, -R5-NR6R7, -R5-S(O)2R6, -R5-N(H)S(O)2R6 или любого их подтипа. В другом воплощении R8 выбран из Н, C1-8 алкила, галогенС 1-8 алкила, незамещенного C3-6 циклопропила, возможно замещенного C3-6 циклогексила, групп -R5-C3-6 циклоалкил, -R5-OR6, -R5-C(O)2R6, -R5C(O)NR6R7, -R5-N(H)C(O)-R6, -R5-NR6R7 и -R5-S(O)2R6 или любого их подтипа. В одном конкретном воплощении R8 выбран из Н, C1-8 алкила, галогенС 1-8 алкила, незамещенного циклопропила, возможно замещенного C3-6 циклогексила, групп -R5-OR6 и -R5-S(O)2R6 или любого их подтипа. В одном из воплощений C3-6 циклоалкил в R8 представляет собой возможно замещенный циклопропил, циклобутил, циклопентил или циклогексил или любой их подтип, где возможные заместители являются такими, как определено выше. В одном конкретном воплощении C3-6 циклоалкил в R8 представляет собой незамещенный циклопропил, незамещенный циклобутил или возможно замещенный циклогексил. В одном конкретном воплощении C3-6 циклоалкил в R8 представляет собой незамещенный циклопропил, незамещенный циклобутил, незамещенный циклогексил или циклогексил, замещенный один раз группой N(H)S(O)2CH3. В другом воплощении R8 представляет собой Het2 или -R5-Het2, или любой их подтип. В одном конкретном воплощении R8 представляет собой -R5-Het2, такой как CH2-Het2 или (CH2)2-Het2. В одном из воплощений определен R8, где Het2 (включая как R5-Het2) представляет собой 5-6 членный гетероцикл, имеющий 1 или 2 гетероатома, выбранных из N, О и S, и возможно замещенный 1,2, 3, 4 или 5 C1-3 алкилами (которые являются одинаковыми или разными), или 1 или 2 заместителями,которые являются одинаковыми или разными, и каждый из которых независимо выбран из галогена, C1-3 алкила, галогенС 1-3 алкила, групп O-C1-3 алкил,C1-3 алкилен-О-C1-3 алкил, ОН, C1-3 алкилен-OH, оксо, SO2(C1-3 алкил), C1-3 алкилен-SO2(C1-3 алкил),NH2, N(H)C1-3 алкил, N(C1-3 алкил)2, N(H)SO2C1-3 алкил, С(О)(C1-3 алкил), СО 2(C1-4 лкил), CN и -CH2CN. Более конкретно, Het2 представляет собой 5-6-членный гетероцикл, возможно замещенный метилом или этилом в количестве 1, 2, 3, 4 или 5, более конкретно, метилом. В другом воплощении Het2 представляет собой 5-6-членный гетероцикл, имеющий 1 или 2 гетероатома, выбранных из N, О и S, и возможно замещенный 1 или 2 заместителями, которые являются одинаковыми или разными и независимо выбраны из галогена, C1-3 алкила, галогенС 1-3 алкила, групп O-C1-3 алкил, C1-3 алкилен-О-C1-3 алкил, ОН, C1-3 алкилен-OH, оксо, SO2(C1-3 алкил), C1-3 алкилен-SO2(C1-3 алкил), NH2, N(H)C1-3 алкил, N(C1-3 алкил)2, N(H)SO2C1-3 алкил, С(О)(C1-3 алкил), СО 2(C1-4 алкил), CN и -CH2CN или любого их подтипа. В некоторых воплощениях изобретения группа Het2 является незамещенной. В тех воплощениях,где Het2 замещен 1 или 2 заместителями, как описано выше, определено конкретное воплощение, где заместитель(и) выбран(ы) из C1-3 алкила, галогенС 1-3 алкила, групп O-C1-3 алкил, C1-3 алкилен-OH, оксо,SO2(C1-3 алкил), C1-3 алкилен-SO2(C1-3 алкил), NH2, N(H)C1-3 алкил, N(C1-3 алкил)2, С(О)(C1-3 алкил) и CH2-CN или любого их подтипа. В более конкретном воплощении возможный(е) заместитель(и) на Het2 выбран(ы) из C1-3 алкила, галогенС 1-3 алкила, групп O-C1-3 алкил, C1-3 алкилен-OH, оксо, SO2(C1-3 алкил), C1-3 алккилен-SO2(C1-3 алкил), С(О)(C1-3 алкил) и C1-3 алкилен-CN или любого их подтипа. В одном конкретном воплощении возможный(е) заместитель(и) на Het2 выбран(ы) из C1-3 алкила, оксо, групп SO2(C1-3 алкил),C1-3 алкилен-O2(C1-3 алкил), NH2, N(H)C1-3 алкил, N(C1-3 алкил)2, С(О)(C1-3 алкил) и СО 2(C1-4 алкил) или любого их подтипа. В одном конкретном воплощении Het2 представляет собой 5-6-членный N-гетероцикл,возможно включающий 1 дополнительный гетероатом, выбранный из N, О и S, и возможно замещенный 1 или 2 заместителями, как определено выше. Конкретные примеры групп, определяющих Het2 (включая R5-Het2) в пределах определения R8 включают в себя, но не ограничиваются этим или любым их подтипом. Точка присоединения к амину (NH) или C1-4 алкилену (R5), в случае R5-Het2,обозначена свободной связью. В одном предпочтительном воплощении определены соединения по изобретению, где R8 представляет собой Н, C1-4 алкил или галогенС 1-4 алкил. В одном предпочтительном воплощении R8 представляет собой Н. В другом предпочтительном воплощении R8 представляет собой C1-4 алкил, включая каждый из метила, этила, пропила, изопропила, н-бутила, изобутила, втор-бутила и трет-бутила. В одном конкретном предпочтительном воплощении R8 представляет собой изопропил или изобутил. В другом предпочтительном воплощении R8 представляет собой галогенС 1-4 алкил, в частности фторС 1-4 алкил или хлорС 1-4 алкил, более конкретно, фторС 1-4 алкил. Конкретные примеры фторС 1-4 алкильных групп включают в себя фторэтил, дифторэтил, трифторэтил и этилтрифторметил. Алкиленовая группа, представленная R5, может быть линейной или разветвленной. В одном из воплощений определены соединения по изобретению, где R5 представляет собой метилен или этилен,включая -СН(CH3)-. В одном из воплощений определены соединения по изобретению, где R6 и R7 являются одинаковыми или разными, и каждый из которых независимо выбран из Н, C1-3 алкила и галогенС 1-3 алкила или любого их подтипа. В одном из воплощений R6 и R7 являются одинаковыми или разными, и каждый из которых независимо выбран из Н, C1-3 алкила. В одном предпочтительном воплощении соединения по изобретению представляют собой соединения формулы (I-vii) или их фармацевтически приемлемые соли где Q4 представляет собой CH или C-R2, и все другие переменные являются такими, как определено в данной заявке. В одном предпочтительном воплощении соединения по изобретению представляют собой соединения формулы (I-viii) или их фармацевтически приемлемые соли где Q4 представляет собой CH или C-R2, и все другие переменные являются такими, как определено в данной заявке. В одном предпочтительном воплощении соединения по изобретению представляют собой соединения формулы (I-ix) или их фармацевтически приемлемые соли где Q4 представляет собой CH или C-R2, и все другие переменные являются такими, как определено в данной заявке. В одном предпочтительном воплощении соединения по изобретению представляют собой соединения формулы (I-х) или их фармацевтически приемлемые соли где Q4 представляет собой CH или C-R2, и все другие переменные являются такими, как определено в данной заявке. Следует понимать, что настоящее изобретение включает в себя все комбинации и подтипы конкретных и/или предпочтительных групп, определенных в данной заявке выше. Конкретные примеры соединений по настоящему изобретению включают в себя соединения, перечисленные в примерах, которые следуют ниже, а также фармацевтически приемлемые соли соединений,проиллюстрированных в виде свободного основания, и другие фармацевтически приемлемые соли этих соединений, проиллюстрированные в виде солей. Предпочтительные соединения формулы (I) выбраны из и их фармацевтически приемлемых солей. В одном из воплощений вышеуказанные соединения находятся в форме свободного основания. В частности, предпочтительные соединения формулы (I) включают в себя, но не ограничиваются этим и их фармацевтически приемлемые соли. В одном из воплощений вышеуказанные соединения находятся в форме свободного основания. Один из примеров более предпочтительного соединения формулы (I) представляет собой N-3-[5(2-амино-4-пиримидинил)-2-(1,1-диметилэтил)-1,3-тиазол-4-ил]-2-фторфенил-2,6-дифторбензолсульфонамид и его фармацевтически приемлемые соли. В одном из воплощений указанное соединение представляет собой свободное основание. В другом воплощении указанное соединение находится в форме его фармацевтически приемлемой соли, выбранной из мезилатной, сульфатной, гидрохлоридной и натриевой солевых форм соединения. Другой пример более предпочтительного соединения формулы (I) представляет собой N-3-[2-(1,1 диметилэтил)-5-(2-метил-4-пиримидинил)-1,3-тиазол-4-ил]-2-фторфенил-2,5-дифторбензолсульфонамид и его фармацевтически приемлемые соли. В одном из воплощений указанное соединение представляет собой свободное основание. В другом воплощении указанное соединение находится в форме его фармацевтически приемлемой соли, выбранной из мезилатной, сульфатной, гидрохлоридной и натриевой солевых форм соединения. Другой пример более предпочтительного соединения формулы (I) представляет собой N-3-[5-(2 амино-4-пиримидинил)-2-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)-1,3-тиазол-4-ил]-2-фторфенил-2,6-дифторбензолсульфонамид и его фармацевтически приемлемые соли. В одном из воплощений указанное соединение представляет собой свободное основание. В другом воплощении указанное соединение находится в форме его фармацевтически приемлемой соли, выбранной из мезилатной, сульфатной, гидрохлоридной и натриевой солевых форм соединения. Относительно соединений формулы (I-iv-k), описанных выше особенно предпочтительными воплощениями соединений являются соединения (I-iv-k1) и (I-iv-k2) Согласно одному воплощению изобретения предложены соединения формулы (I) где а равно 0, 1, 2 или 3; каждый R1 является одинаковым или разным и независимо выбран из галогена, C1-8 алкила, галогенС 1-8 алкила, -OR6, -CO2R6, -NR6R7 и -CN; кольцо А выбрано из C3-6 циклоалкила, фенила, 5-6-членного моноциклического насыщенного или ненасыщенного неароматического гетероцикла и 5-6-членного гетероарила, где каждый указанный гетероцикл и указанный гетероарил имеет 1 или 2 гетероатома, выбранных из N, О и S; каждый из Q1, Q2, Q3 и Q4 представляет собой CH или C-R2; каждый R2 является одинаковым или разным и независимо выбран из галогена, C1-8 алкила, галогенС 1-8 алкила и -OR6;R3 выбран из Н, C1-8 алкила, групп галогенС 1-8 алкил-, -C1-8 алкилен-OH, -NR6R7, -C3-6 циклоалкил, - C1-8 алкилен-С(О)-OH, - С 1-8 алкилен-NH2 и Het; где указанный C3-6 циклоалкил в R3 возможно замещен 1 или 2 заместителями, которые являются одинаковыми или разными и независимо выбраны из галогена, C1-3 алкила, галогенС 1-3 алкила, ОН, групп О-C1-3 алкил, оксо, S(C1-3 алкил), SO2, NH2, N(H)C1-3 алкил и N(C1-3 алкил)2;Het представляет собой 5-6-членный моноциклический насыщенный или ненасыщенный неароматический гетероцикл, имеющий 1 или 2 гетероатома, выбранных из N, О и S, и возможно замещенный 1 или 2 заместителями, которые являются одинаковыми или разными, и каждый из которых независимо выбран из галогена, C1-3 алкила, галогенС 1-3 алкила, O-C1-3 алкила, групп C1-3 алкилен-О-C1-3 алкил, ОН, C1-3 алкилен-OH, оксо, SO2(C1-3 алкил), C1-3 алкилен-SO2(C1-3 алкил), NH2, N(H)C1-3 алкил, N(C1-3 алкил)2, CN и-R -Het, -R5-C(O)-Het, -N(H)R8, -N(CH3)R8 и -R5-NR6R7; каждый R5 является одинаковым или разным и независимо представляет собой C1-4 алкилен;- 20019349 каждый R6 и каждый R7 является одинаковым или разным и независимо выбран из Н, С 1-8 алкила,галогенС 1-8 алкила, -С(О)-C1-8 алкила и -С(О)-С 3-6 циклоалкила;R8 выбран из Н, C1-8 алкила (возможно замещенного группой -OH), галогенС 1-8 алкила, C3-6 циклоалкила, групп -R5-C3-6 циклоалкил, Het2, -R5-Het2, -R5-OR6, -R5-O-R5-OR6, -R5-C(O)2R6, -R5-C(O)NR6R7, -R5N(H)C(O)-R6, -R5-N(H)C(O)-R5-OR6, -R5-N(H)C(O)2-R6, -R5-NR6R7, -R5-S(O)2R6, -R5-CN и -R5-N(H)S(O)2R6; где указанный C3-6 циклоалкил в R8 возможно замещен 1 или 2 заместителями, которые являются одинаковыми или разными и независимо выбраны из галогена, C1-3 алкила, галогенС 1-3 алкила, ОН, группHet2 представляет собой 4-6-членный моноциклический насыщенный или ненасыщенный неароматический гетероцикл, имеющий 1 или 2 гетероатома, выбранных из N, О и S, и возможно замещенный 1,2, 3, 4 или 5 C1-3 алкилами или 1 или 2 заместителями, которые являются одинаковыми или разными, и каждый из которых независимо выбран из галогена, C1-3 алкила, галогенС 1-3 алкила, групп O-C1-3 алкил, C1-3 алкилен-O-C1-3 алкил, ОН, C1-3 алкилен-OH, оксо, SO2(C1-3 алкил), C1-3 алкилен-SO2(C1-3 алкил), NH2,N(H)C1-3 алкил, N(C1-3 алкил)2, N(H)SO2C1-3 алкил, С(О)(C1-3 алкил), СО 2(С 1-4 алкил), CN и -CH2CN; и его фармацевтически приемлемые соли. Специалистам в данной области будет понятно, что соединения формулы (I) могут быть использованы в виде их фармацевтически приемлемого солевого варианта. Фармацевтически приемлемые соли соединений формулы (I) включают в себя традиционные соли, образованные из фармацевтически приемлемых (т.е. нетоксичных) неорганических или органических кислот или оснований, а также четвертичные аммониевые соли. Репрезентативные соли включают в себя следующие: ацетат, бензолсульфонат,бензоат, бикарбонат, бисульфат, битартрат, борат, бромид, кальция эдетат, камзилат, карбонат, хлорид,клавуланат, цитрат, дигидрохлорид, эдетат, эдизилат, эстолат, эзилат, этаноламин, фумарат, глуцептат,глюконат, глутамат, гликоллиларсанилат, гексилрезорцинат, гидрабамин, гидробромид, гидрохлорид,гидроксинафтоат, йодид, изетионат, лактат, лакгобионат, лаурат, малат, малеат, манделат, мезилат (метансульфонат), метилбромид, метилнитрат, метилсульфат, монокалия малеат, мукат, напсилат, нитрат,N-метилглюкамин, оксалат, памоат (эмбонат), пальмитат, пантотенат, фосфат/дифосфат, полигалактуронат, калий, салицилат, натрий, стеарат, субацетат, сукцинат, таннат, тартрат, теоклат, тозилат (метилбензолсульфонат), триэтилйодид, триметиламмиак и валерат. Другие соли, такие как щавелевая и трифторуксусная, которые сами по себе не являются фармацевтически приемлемыми, могут быть полезны при получении солей, полезных в качестве промежуточных соединений при получении соединений по данному изобретению, и это образует дополнительный аспект изобретения. В одном из воплощений соединение формулы (I) находится в форме свободного основания. В одном из воплощений соединение формулы (I) находится в форме мезилатной соли. В одном из воплощений соединение формулы (I) находится в форме сульфатной соли. В одном из воплощений соединение формулы (I) находится в форме гидрохлоридной соли. В одном из воплощений соединение формулы (I) находится в форме натриевой соли. Некоторые варианты солей соединений могут представлять собой сольваты, в частности гидраты. В одном из воплощений соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль находится в форме моно-, ди-, три- или полугидрата. Способы получения фармацевтически приемлемых солей соединений, таких как соединения формулы (I), являются традиционными в данной области. См., например, Burger's Medicinal Chemistry andDrug Discovery 5th Edition, Vol 1: Principles and Practice. Как будет очевидно специалистам в данной области, в способах, описанных ниже для получения соединений формулы (I), некоторые промежуточные соединения могут находиться в форме фармацевтически приемлемых солей соединения. Способы получения фармацевтически приемлемых солей промежуточных соединений известны в данной области и являются аналогичными способам получения фармацевтически приемлемых солей других соединений, таких как соединения формулы (I). Полагают, что соединения по изобретению ингибируют одну или более киназ и, в частности, одну или более киназ семейства Raf ("ингибитор Raf). Соединения по изобретению также могут ингибировать одну или более других киназ и, в частности,тирозинкиназ. Некоторые соединения по изобретению могут ингибировать B-Raf ("ингибитор B-Raf"). Хорошо показано, что ингибиторы Raf, включая ингибиторы B-Raf, как полагают, являются полезными в качестве противораковых и противоопухолевых агентов. См., например, Davies (2002) выше, Garnett(2004) выше и Zebisch (2006) выше. Противораковые и противоопухолевые эффекты этих ингибиторов киназ, как полагают в настоящее время, являются результатом ингибирования одной или более киназ семейства Raf и влияния такого ингибирования на клеточные линии, рост и/или жизнеспособность которых зависит от киназной активности киназ семейства Raf. Соединения по изобретению могут представлять собой ингибиторы Raf и возможно также ингибировать одну или более киназ семейства ErbB (т.е. EGFR, ErbB2 и ErbB4). Некоторые соединения по изобретению могут ингибировать В-Raf и также ингибировать одну или более киназ семейства ErbB (т.е.EGFR, ErbB2 и ErB4). Некоторые соединения по изобретению могут представлять собой селективные ингибиторы киназ семейства Raf ("селективный ингибитор Raf"), что означает, что предпочтительное ингибирование одной или более киназ семейства Raf является значительно большим, чем ингибирование различных других киназ, например, в 5 раз или более. Однако настоящее изобретение не ограничивается соединениями, которые являются селективными ингибиторами одной или более киназ семейства Raf, настоящее изобретение специально предполагает,что некоторые соединения по изобретению могут обладать активностью против множественных киназ,включая киназы, отличные от киназ семейства Raf. Например, конкретные соединения по изобретению могут обладать активностью против множества других киназ, включая, но не ограничиваясь этим, EGFR,ErbB2, ErbB4, IGF-1R, IR, IRR, Src, VEGFR, PDGFR, Met, Lyn, Lck, Alk5, Aurora А и В, JNK, Syk, p38,ВТК, FAK, Abl, CK1, cKit, эфриновые рецепторы (например EphB4), FGFR, Flt, Fyn, Hck, JAK, MLK,PKC, Ret, Yes и BRK также. Можно считать, что конкретные соединения по изобретению являются неселективными, подразумевая, что они не считаются специалистом в данной области селективными для какой-либо конкретной киназы относительно других киназ. Как использовано в данной заявке, ингибитор Raf представляет собой соединение, которое демонстрирует pIC50 более чем примерно 6 против по меньшей мере одной киназы семейства Raf в ферментном анализе ингибирования Raf, описанном ниже, и/или IC50 не более чем примерно 5 мкМ активности против по меньшей мере одной клеточной линии, которая экспрессирует мутантную киназу B-Raf (например, А 375 Р, Colo205, HT-29, SK-MEL-3, SK-MEL-28) в анализах с метиленовым синим и/или клеточной пролиферации с CellTiter-Glo, описанных ниже. В конкретном воплощении ингибитор Raf относится к соединению по изобретению, которое демонстрирует pIC50 более чем примерно 6,5 против по меньшей мере одной киназы семейства Raf в ферментном тесте ингибирования Raf, описанном ниже, и/или IC50 не более чем примерно 500 нМ активности против по меньшей мере одной клеточной линии, которая экспрессирует мутантную киназу B-Raf в анализах клеточной пролиферации с метиленовым синим и/или"Ингибитор B-Raf" относится к соединению по изобретению, которое демонстрирует pIC50 более чем примерно 6,5 против B-Raf (включая мутанты В-Raf) в ферментном тесте ингибирования Raf, описанном ниже, и/или IC50 не более чем примерно 500 нМ активности против по меньшей мере одной клеточной линии, которая экспрессирует мутантную киназу B-Raf в анализах клеточной пролиферации с метиленовым синим и/или CellTiter-Glo, описанных ниже. В настоящем изобретении предложены соединения для применения в лечении млекопитающего,например человека, нуждающегося в этом. В настоящем изобретении предложены способы лечения некоторых состояний млекопитающего, нуждающегося в этом, которые все включают стадию введения терапевтически эффективного количества соединения по изобретению. Все способы, описанные в данной заявке, применимы к млекопитающим и, в частности, к людям. Как использовано в данной заявке, термин "лечение" или "осуществление лечения" в контексте терапевтических способов относится к облегчению определенного состояния, устранению или уменьшению симптомов состояния, замедлению или устранению развития, инвазии или метастатического распространения состояния и предупреждению или отсрочке повторения состояния у ранее пораженного субъекта. Кроме того, в настоящем изобретении предложено применение соединений по изобретению для изготовления лекарственного средства для лечения некоторых состояний у млекопитающего (например, человека), нуждающегося в этом. Более конкретно, в настоящем изобретении предложены соединения для применения в лечении состояния, опосредованного по меньшей мере одной киназой семейства Raf (например, B-Raf) у млекопитающего, нуждающегося в этом. В настоящем изобретении раскрыт способ лечения состояния, опосредованного по меньшей мере одной киназой семейства Raf (например, В-Raf) у млекопитающего (например, человека), нуждающегося в этом, включающий введение указанному млекопитающему терапевтически эффективного количества соединения по изобретению. В другом воплощении в изобретении предложены соединения для применения в регуляции, модулировании, связывании или ингибировании одной или более киназ семейства Raf (например, B-Raf) у млекопитающего. В изобретении также раскрыты способы регуляции, модулирования, связывания или ингибирования по меньшей мере одной киназы семейства Raf (например, В-Raf) путем введения терапевтически эффективного количества соединения по изобретению. "Регуляция, модулирование, связывание или ингибирование по меньшей мере одной киназы семейства Raf" относится к регуляции, модулированию, связыванию или ингибированию активности по меньшей мере одной киназы семейства Raf, а также к регуляции, модулированию, связыванию или ингибированию сверхэкспрессии вышерасположенного регулятора по меньшей мере одной киназы семейства Raf с целью ингибирования клеточного потенциала ее сигнальной способности. В конкретном воплощении в изобретении предложены соединения для применения в лечении состояния, опосредованного неадекватной активностью одной или более киназ семейства Raf (например,B-Raf), или вышерасположенного активатора одной или более киназ семейства Raf у млекопитающего. В изобретении также раскрыты способы лечения состояния, опосредованного неадекватной активностью одной или более киназ семейства Raf (в частности, B-Raf) у млекопитающего, нуждающегося в этом,- 22019349 включающий введение указанному млекопитающему терапевтически эффективного количество соединения по изобретению. В дополнительном аспекте в настоящем изобретении предложено применение соединения по изобретению для изготовления лекарственного средства для лечения состояния, опосредованного неадекватной активностью одной или более киназ семейства Raf (в частности, B-Raf) у млекопитающего. Один из примеров состояния, опосредованного неадекватной активностью одной или более киназ семейства Raf, включает в себя новообразования. Под "неадекватной активностью" подразумевают активность киназы семейства Raf, которая отклоняется от ожидаемой активности для этой киназы или для вышерасположенного активатора этой киназы у конкретного млекопитающего. Неадекватная активность киназы семейства Raf может возникать из одной или более из A-Raf, B-Raf или c-Raf или вышерасположенного активатора киназы семейства Raf. Неадекватная активность киназы семейства Raf может принимать форму, например, аномального увеличения активности или аберрации во времени и/или контроле активности киназы семейства Raf. Такая неадекватная активность может быть результатом, например, сверхэкспрессии или мутации киназы, вышерасположенного активатора, рецептора или лиганда, приводящих к неадекватной или неконтролируемой активации соответствующей киназы или рецепторы. Более того, также предполагают, что нежелательная активность киназы семейства Raf может заключаться в аномальном источнике, таком как новообразование. Таким образом, уровень активности киназы семейства Raf не обязательно должен быть аномальным, чтобы считаться неадекватным в случае, когда активность происходит из аномального источника, включающего, но не ограничивающегося этим, вышерасположенные активаторы (например,активированные мутантные GTPазы Ras) или новообразование. В одном из примеров неадекватной активности киназы семейства Raf, не являющейся результатом мутации или сверхэкспрессии киназы семейства Raf, неадекватная активность GTPазы Ras может происходить из мутации или сверхэкспрессииGTPазы Ras, например мутации G13D в KRas2, и может приводить к сверхактивации MAPK-пути, опосредованного активностью киназы семейства Raf. Таким образом, в одном из воплощений в настоящем изобретении предложены соединения для применения в лечении состояния, которое прямо или опосредованно следует из мутации киназы семейства Raf, или сверхэкспрессии киназы семейства Raf, или мутации вышерасположенного активатора киназы семейства Raf, или сверхэкспрессии вышерасположенного активатора киназы семейства Raf у млекопитающего, нуждающегося в этом. В настоящем изобретении раскрыты способы лечения состояния,которое прямо или опосредованно следует из мутации киназы семейства Raf, или сверхэкспрессии киназы семейства Raf, или мутации вышерасположенного активатора киназы семейства Raf, или сверхэкспрессии вышерасположенного активатора киназы семейства Raf у млекопитающего, нуждающегося в этом, включающие введение указанному млекопитающему терапевтически эффективного количества соединения по изобретению. В дополнительном аспекте в настоящем изобретении предложено применение соединения по изобретению для изготовления лекарственного средства для лечения состояния, которое прямо или опосредованно следует из мутации киназы семейства Raf, или сверхэкспрессии киназы семейства Raf, или мутации вышерасположенного активатора киназы семейства Raf, или сверхэкспрессии вышерасположенного активатора киназы семейства Raf у млекопитающего. Состояния, которые опосредованы по меньшей мере одной киназой семейства Raf и, в частности, состояния, опосредованные неадекватной активностью одной или более киназ семейства Raf, включая состояния, которые прямо или опосредованно следуют из мутации киназы семейства Raf, или сверхэкспрессии киназы семейства Raf,или мутации вышерасположенного активатора киназы семейства Raf, или сверхэкспрессии вышерасположенного активатора киназы семейства Raf, известны в данной области и включают в себя, но не ограничиваются этим, новообразования. Соединения по изобретению также могут быть использованы в лечении состояний, ослабленных путем ингибирования киназы семейства Raf (в частности, B-Raf). Также раскрыты способы лечения состояния, ослабленного путем ингибирования киназы семейства Raf (в частности, B-Raf) у млекопитающего, нуждающегося в этом, включающие введение указанному млекопитающему терапевтически эффективного количества соединения по изобретению. Также предложено применение соединения по изобретению для изготовления лекарственного средства для лечения состояния, ослабленного путем ингибирования киназы семейства Raf (в частности, B-Raf) у млекопитающего. Состояния, ослабленные путем ингибирования киназы семейства Raf (включая B-Raf), включают в себя, но не ограничиваются этим,новообразования. Соответственно, соединения по изобретению могут быть использованы в лечении новообразования,в частности чувствительного новообразования (рака или опухоли) у млекопитающего. В настоящем изобретении также раскрыт способ лечения новообразования, в частности чувствительного новообразования у млекопитающего, нуждающегося в этом, включающий введение указанному млекопитающему терапевтически эффективного количества соединения по изобретению. В изобретении также предложено применение соединения по изобретению для изготовления лекарственного средства для лечения новообразования, в частности чувствительного новообразования, у млекопитающего."Чувствительное новообразование", как использовано в данной заявке, относится к новообразованиям, которые являются чувствительными к лечению ингибитором киназы и, в частности, к новообразо- 23019349 ваниям, которые являются чувствительными к лечению ингибитором Raf. Новообразования, которые были ассоциированы с неадекватной активностью одной или более киназ семейства Raf, и, в частности,новообразования, которые демонстрируют мутацию киназы семейства Raf, сверхэкспрессию киназы семейства Raf, или мутацию вышерасположенного активатора киназы семейства Raf, или сверхэкспрессию вышерасположенного активатора киназы семейства Raf, и поэтому являются чувствительными к лечению ингибитором Raf, известны в данной области и включают в себя как первичные, так и метастатические опухоли и раковые заболевания. См. Catalogue of Somatic Mutations in Cancer (COSMIC), the Wellcome Trust Sanger Institute, http://www.sanger.ac.uk/genetics/CGP/cosmic/ и ссылки, процитированные в уровне техники. Конкретные примеры чувствительных новообразований в пределах объема изобретения включают в себя, но не ограничиваются этим: аденокарциному Баррета; карциномы желчных протоков; рак молочной железы; рак шейки матки; холангиокарциному; опухоли центральной нервной системы, включающие первичные опухоли ЦНС, такие как глиобластомы, астроцитомы (включая мультиформную глиобластому) и эпендимомы, и вторичные опухоли ЦНС (т.е. метастазы в центральную нервную систему опухолей, возникающих не в центральной нервной системе),колоректальный рак, включающий карциному толстой кишки; рак желудка; карциному головы и шеи, включающую плоскоклеточную карциному головы и шеи; раковые заболевания кроветворной системы, включающие лейкозы и лимфомы, такие как острый лимфобластный лейкоз, острый миелогенный лейкоз (AML), миелодиспластические синдромы, хронический миелогенный лейкоз, лимфому Ходжкина, неходжкинскую лимфому, мегакариобластический лейкоз, множественную миелому и эритролейкоз; гепатоцеллюлярную карциному; рак легкого, включающий мелкоклеточный рак легкого и немелкоклеточный рак легкого; рак яичника; эндометриальный рак; рак поджелудочной железы; аденому гипофиза; рак предстательной железы; рак почки; саркому; раковые заболевания кожи, включающие меланомы; и раковые заболевания щитовидной железы. Вышеуказанный перечень предназначен для раскрытия каждого из перечисленных новообразований индивидуально. В одном конкретном воплощении чувствительное новообразование представляет собой новообразование, которое демонстрирует мутацию в BRaf. Соответственно, в настоящем изобретении раскрыт способ лечения любого из следующих состояний: аденокарцинома Баррета; карцинома желчных протоков; рак молочной железы; рак шейки матки; холангиокарцинома; опухоли центральной нервной системы, включающие первичные опухоли ЦНС,такие как глиобластомы, астроцитомы (например мультиформная глиобластома) и эпендимомы, и вторичные опухоли ЦНС (т.е. метастазы в центральную нервную систему опухолей, возникающих не в центральной нервной системе); колоректальный рак, включающий карциному толстой кишки; рак желудка; карцинома головы и шеи, включающая плоскоклеточную карциному головы и шеи; раковые заболевания кроветворной системы, включающие лейкозы и лимфомы, такие как острый лимфобластный лейкоз, острый миелогенный лейкоз (AML), миелодиспластические синдромы, хронический миелогенный лейкоз,лимфома Ходжкина, неходжкинская лимфома, мегакариобластический лейкоз, множественная миелома и эритролейкоз; гепатоцеллюлярная карцинома; рак легкого, включающий мелкоклеточный рак легкого и немелкоклеточный рак легкого; рак яичника; эндометриальный рак; рак поджелудочной железы; аденома гипофиза; рак предстательной железы; рак почки; саркома; раковые заболевания кожи, включающие меланомы; и раковые заболевания щитовидной железы или любой их подтип, у млекопитающего(например человека), нуждающегося в этом. Способ включает введение терапевтически эффективного количества соединения по изобретению указанному млекопитающему (например человеку). В настоящем изобретении раскрыт способ лечения рака молочной железы, холангиокарциномы, колоректального рака, меланомы, немелкоклеточного рака легкого, рака яичника или рака щитовидной железы или любого их подтипа. В одном конкретном воплощении в настоящем изобретении раскрыт способ лечения холангиокарциномы, колоректального рака, меланомы или рака щитовидной железы или любого их подтипа. В одном предпочтительном воплощении в настоящем изобретении раскрыт способ лечения колоректального рака у млекопитающего (например, человека), нуждающегося в этом. Способ включает введение указанному млекопитающему (например, человеку) терапевтически эффективного количества соединения формулы (I). В одном предпочтительном воплощении соединение выбрано изN-3-[2-(1,1-диметилэтил)-5-(4-пиримидинил)-1,3-тиазол-4-ил]-2-фторфенил-2,5-дифторбензолсульфонамида; и их фармацевтически приемлемых солей. В одном конкретном воплощении способ включает введение N-3-[5-(2-амино-4-пиримидинил)-2(1,1-диметилэтил)-1,3-тиазол-4-ил]-2-фторфенил-2,6-дифторбензолсульфонамида в форме либо свободного основания, либо его фармацевтически приемлемой соли. В другом конкретном воплощении способ включает введение N-3-[2-(1,1-диметилэтил)-5-(2-метил-4-пиримидинил)-1,3-тиазол-4-ил]-2-фторфенил-2,5-дифторбензолсульфонамида в форме либо свободного основания, либо его фармацевтически приемлемой соли. В другом конкретном воплощении способ включает введение N-3-[5-(2-амино-4 пиримидинил)-2-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)-1,3-тиазол-4-ил]-2-фторфенил-2,6-дифторбензолсульфонамида в форме либо свободного основания, либо его фармацевтически приемлемой соли. В одном предпочтительном воплощении в настоящем изобретении раскрыт способ лечения меланомы у млекопитающего (например, человека), нуждающегося в этом. Способ включает введение указанному млекопитающему (например, человеку) терапевтически эффективного количества соединения формулы (I). В одном предпочтительном воплощении соединение выбрано изN-3-[2-(1,1-диметилэтил)-5-(4-пиримидинил)-1,3-тиазол-4-ил]-2-фторфенил-2,5-дифторбензолсульфонамида; и их фармацевтически приемлемых солей. В одном конкретном воплощении способ включает введение N-3-[5-(2-амино-4-пиримидинил)-2(1,1-диметилэтил)-1,3-тиазол-4-ил]-2-фторфенил-2,6-дифторбензолсульфонамида в форме либо свободного основания, либо его фармацевтически приемлемой соли. В другом конкретном воплощении способ включает введениеN-3-[2-(1,1-диметилэтил)-5-(2-метил-4-пиримидинил)-1,3-тиазол-4-ил]-2-фторфенил-2,5-дифторбензолсульфонамида в форме либо свободного основания, либо его фармацевтически приемлемой соли. В другом конкретном воплощении способ включает введение N-3-[5-(2-амино-4 пиримидинил)-2-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)-1,3-тиазол-4-ил]-2-фторфенил-2,6-дифторбензолсульфонамида в форме либо свободного основания, либо его фармацевтически приемлемой соли. В одном предпочтительном воплощении в настоящем изобретении раскрыт способ лечения холангиокарциномы у млекопитающего (например, человека), нуждающегося в этом. Способ включает введение указанному млекопитающему (например, человеку) терапевтически эффективного количества соединения формулы (I). В одном предпочтительном воплощении соединение выбрано изN-3-[2-(1,1-диметилэтил)-5-(4-пиримидинил)-1,3-тиазол-4-ил]-2-фторфенил-2,5-дифторбензолсульфонамида; и их фармацевтически приемлемых солей. В одном конкретном воплощении способ включает введение N-3-[5-(2-амино-4-пиримидинил)-2(1,1-диметилэтил)-1,3-тиазол-4-ил]-2-фторфенил-2,6-дифторбензолсульфонамида в форме либо свободного основания, либо его фармацевтически приемлемой соли. В другом конкретном воплощении способ включает введение N-3-[2-(1,1-диметилэтил)-5-(2-метил-4-пиримидинил)-1,3-тиазол-4-ил]-2-фторфенил-2,5-дифторбензолсульфонамида в форме либо свободного основания, либо его фармацевтически приемлемой соли. В другом конкретном воплощении способ включает введение N-3-[5-(2-амино-4 пиримидинил)-2-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)-1,3-тиазол-4-ил]-2-фторфенил-2,6-дифторбензолсульфонамида в форме либо свободного основания, либо его фармацевтически приемлемой соли. В одном предпочтительном воплощении в настоящем изобретении раскрыт способ лечения рака щитовидной железы у млекопитающего (например, человека), нуждающегося в этом. Способ включает введение указанному млекопитающему (например, человеку) терапевтически эффективного количества соединения формулы (I). В одном предпочтительном воплощении соединение выбрано изN-3-[2-(1,1-диметилэтил)-5-(4-пиримидинил)-1,3-тиазол-4-ил]-2-фторфенил-2,5-дифторбензолсульфонамида; и их фармацевтически приемлемых солей. В одном конкретном воплощении способ включает введение N-3-[5-(2-амино-4-пиримидинил)-2(1,1-диметилэтил)-1,3-тиазол-4-ил]-2-фторфенил-2,6-дифторбензолсульфонамида в форме либо свободного основания, либо его фармацевтически приемлемой соли. В другом конкретном воплощении способ включает введение N-3-[2-(1,1-диметилэтил)-5-(2-метил-4-пиримидинил)-1,3-тиазол-4-ил]-2-фторфенил-2,5-дифторбензолсульфонамида в форме либо свободного основания, либо его фармацевтически приемлемой соли. В другом конкретном воплощении способ включает введение N-3-[5-(2-амино-4 пиримидинил)-2-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)-1,3-тиазол-4-ил]-2-фторфенил-2,6-дифторбензолсульфонамида в форме либо свободного основания, либо его фармацевтически приемлемой соли. В одном предпочтительном воплощении в настоящем изобретении раскрыт способ лечения рака молочной железы у млекопитающего (например, человека), нуждающегося в этом. Способ включает введение указанному млекопитающему (например, человеку) терапевтически эффективного количества соединения формулы (I). В одном предпочтительном воплощении соединение выбрано изN-3-[2-(1,1-диметилэтил)-5-(4-пиримидинил)-1,3-тиазол-4-ил]-2-фторфенил-2,5-дифторбензолсульфонамида; и их фармацевтически приемлемых солей. В одном конкретном воплощении способ включает введение N-3-[5-(2-амино-4-пиримидинил)-2(1,1-диметилэтил)-1,3-тиазол-4-ил]-2-фторфенил-2,6-дифторбензолсульфонамида в форме либо свободного основания, либо его фармацевтически приемлемой соли. В другом конкретном воплощении способ включает введение N-3-[2-(1,1-диметилэтил)-5-(2-метил-4-пиримидинил)-1,3-тиазол-4-ил]-2-фторфенил-2,5-дифторбензолсульфонамида в форме либо свободного основания, либо его фармацевтически приемлемой соли. В другом конкретном воплощении способ включает введение N-3-[5-(2-амино-4 пиримидинил)-2-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)-1,3-тиазол-4-ил]-2-фторфенил-2,6-дифторбензолсульфонамида в форме либо свободного основания, либо его фармацевтически приемлемой соли. В одном предпочтительном воплощении в настоящем изобретении раскрыт способ лечения рака яичника у млекопитающего (например, человека), нуждающегося в этом. Способ включает введение указанному млекопитающему (например, человеку) терапевтически эффективного количества соединения формулы (I). В одном предпочтительном воплощении соединение выбрано изN-3-[2-(1,1-диметилэтил)-5-(4-пиримидинил)-1,3-тиазол-4-ил]-2-фторфенил-2,5-дифторбензолсульфонамида; и их фармацевтически приемлемых солей. В одном конкретном воплощении способ включает введение N-3-[5-(2-амино-4-пиримидинил)-2(1,1-диметилэтил)-1,3-тиазол-4-ил]-2-фторфенил-2,6-дифторбензолсульфонамида в форме либо свободного основания, либо его фармацевтически приемлемой соли. В другом конкретном воплощении способ включает введение N-3-[2-(1,1-диметилэтил)-5-(2-метил-4-пиримидинил)-1,3-тиазол-4-ил]-2-фторфенил-2,5-дифторбензолсульфонамида в форме либо свободного основания, либо его фармацевтически приемлемой соли. В другом конкретном воплощении способ включает введение N-3-[5-(2-амино-4 пиримидинил)-2-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)-1,3-тиазол-4-ил]-2-фторфенил-2,6-дифторбензолсульфонамида в форме либо свободного основания, либо его фармацевтически приемлемой соли. В одном предпочтительном воплощении в настоящем изобретении раскрыт способ лечения немелкоклеточного рака легкого у млекопитающего (например, человека), нуждающегося в этом. Способ включает введение указанному млекопитающему (например, человеку) терапевтически эффективного количества соединения формулы (I). В одном предпочтительном воплощении соединение выбрано изN-3-[2-(1,1-диметилэтил)-5-(4-пиримидинил)-1,3-тиазол-4-ил]-2-фторфенил-2,5-дифторбензолсульфонамида; и их фармацевтически приемлемых солей. В одном конкретном воплощении способ включает введение N-3-[5-(2-амино-4-пиримидинил)-2(1,1-диметилэтил)-1,3-тиазол-4-ил]-2-фторфенил-2,6-дифторбензолсульфонамида в форме либо свободного основания, либо его фармацевтически приемлемой соли. В другом конкретном воплощении способ включает введение N-3-[2-(1,1-диметилэтил)-5-(2-метил-4-пиримидинил)-1,3-тиазол-4-ил]-2-фторфенил-2,5-дифторбензолсульфонамида в форме либо свободного основания, либо его фармацевтически приемлемой соли. В другом конкретном воплощении способ включает введение N-3-[5-(2-амино-4 пиримидинил)-2-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)-1,3-тиазол-4-ил]-2-фторфенил-2,6-дифторбензолсульфонамида в форме либо свободного основания, либо его фармацевтически приемлемой соли. В настоящем изобретении также предложено соединение формулы (I) для применения в лечении аденокарциномы Баррета; карцином желчных протоков; рака молочной железы; рака шейки матки; холангиокарциномы; опухолей центральной нервной системы, включающих первичные опухоли ЦНС, такие как глиобластомы, астроцитомы (например, мультиформная глиобластома) и эпендимомы, и вторичные опухоли ЦНС (т.е. метастазы в центральную нервную систему опухолей, возникающих не в центральной нервной системе); колоректального рака, включающего карциному толстой кишки; рака желудка; карциномы головы и шеи, включающей плоскоклеточную карциному головы и шеи; раковых заболеваний кроветворной системы, включающих лейкозы и лимфомы, такие как острый лимфобластный лейкоз, острый миелогенный лейкоз (AML), миелодиспластические синдромы, хронический миелогенный лейкоз, лимфома Ходжкина, неходжкинская лимфома, мегакариобластический лейкоз, множественная миелома и эритролейкоз; гепатоцеллюлярной карциномы; рака легкого, включающего мелкоклеточный рак легкого и немелкоклеточный рак легкого; рака яичника; эндометриального рака; рака поджелудочной железы; аденомы гипофиза; рака предстательной железы; рака почки; саркомы; раковых заболеваний кожи, включающих меланомы; и раковых заболеваний щитовидной железы или любого их подтипа у млекопитающего (например, человека). Кроме того, в настоящем изобретении предложено применение соединения формулы (I) для изготовления лекарственного средства для лечения аденокарциномы Баррета; карцином желчных протоков; рака молочной железы; рака шейки матки; холангиокарциномы; опухолей центральной нервной системы,включающих первичные опухоли ЦНС, такие как глиобластомы, астроцитомы (например, мультиформная глиобластома) и эпендимомы, и вторичные опухоли ЦНС (т.е. метастазы в центральную нервную систему опухолей, возникающих не в центральной нервной системе); колоректального рака, включающего карциному толстой кишки; рака желудка; карциномы головы и шеи, включающей плоскоклеточную карциному головы и шеи; раковых заболеваний кроветворной системы, включающих лейкозы и лимфомы, такие как острый лимфобластный лейкоз, острый миелогенный лейкоз (AML), миелодиспластические синдромы, хронический миелогенный лейкоз, лимфома Ходжкина, неходжкинская лимфома, мегакариобластический лейкоз, множественная миелома и эритролейкоз; гепатоцеллюлярной карциномы; рака легкого, включающего мелкоклеточный рак легкого и немелкоклеточный рак легкого; рака яичника; эндометриального рака; рака поджелудочной железы; аденомы гипофиза; рака предстательной железы; рака почки; саркомы; раковых заболеваний кожи, включающих меланомы; и раковых заболеваний щитовидной железы или любого их подтипа у млекопитающего (например, человека). В данной области также хорошо известно, что опухоли могут метастазировать из первого или первичного месторасположения опухоли в одну или более других тканей или участков организма. В частности, метастазы в центральную нервную систему (т.е. вторичные опухоли ЦНС) и, в частности, головной мозг (т.е. метастазы головного мозга), хорошо описаны для опухолей и раковых заболеваний, таких как рак молочной железы, рак легкого, меланома, рак почки и колоректальный рак. Как использовано в данной заявке, ссылка на применения или способы лечения или лечений "новообразования", "опухоли" или"рака" у субъекта включает применение для и лечение первичного новообразования, опухоли или рака и,где это подходит, также применение для и лечение метастазов (т.е. роста метастатической опухоли). В другом воплощении чувствительное новообразование представляет собой колоректальный рак, и в изобретении предложены соединения для применения в лечении колоректального рака у млекопитающего (например, человека) и применение таких соединений для изготовления лекарственного средства для лечения колоректального рака у млекопитающего (например, человека). В другом воплощении чувствительное новообразование представляет собой меланому, и в изобретении предложены соединения для применения в лечении меланомы у млекопитающего (например, человека) и применение таких соединений для изготовления лекарственного средства для лечения меланомы у млекопитающего (например, человека). В другом воплощении чувствительное новообразование представляет собой холангиокарциному, и в изобретении предложены соединения для применения в лечении холангиокарциномы у млекопитающего (например, человека) и применение таких соединений для изготовления лекарственного средства для лечения холангиокарциномы у млекопитающего (например, человека). В другом воплощении чувствительное новообразование представляет собой рак щитовидной железы, и в изобретении предложены соединения для применения в лечении рака щитовидной железы у млекопитающего (например, человека) и применение таких соединений для изготовления лекарственного средства для лечения рака щитовидной железы у млекопитающего (например, человека). В одном конкретном воплощении чувствительное новообразование представляет собой рак молочной железы, и в изобретении предложены соединения для применения в лечении рака молочной железы у млекопитающего (например, человека) и применение таких соединений для изготовления лекарственного средства для лечения рака молочной железы у млекопитающего (например, человека). В другом воплощении чувствительное новообразование представляет собой рак яичника, и в изо- 28019349 бретении предложены соединения для применения в лечении рака яичника у млекопитающего (например, человека) и применение таких соединений для изготовления лекарственного средства для лечения рака яичника у млекопитающего (например, человека). В другом воплощении чувствительное новообразование представляет собой немелкоклеточный рак легкого, и в изобретении предложены соединения для применения в лечении немелкоклеточного рака легкого у млекопитающего (например, человека) и применение таких соединений для изготовления лекарственного средства для лечения немелкоклеточного рака легкого у млекопитающего (например, человека). Соединения по изобретению могут быть использованы отдельно в лечении каждого из вышеперечисленных состояний или могут быть использованы для получения аддитивных или потенциально синергетических эффектов с некоторыми из существующих химиотерапии, облучения, биологических и иммунотерапевтических средств (включающих моноклональные антитела) и вакцин. Соединения по изобретению могут быть полезными для восстановления эффективности некоторых существующих химиотерапии и облучения и/или увеличения чувствительности к некоторым существующим химитерапиям и/или облучению. В дополнение к лечению чувствительных новообразований соединения по изобретению также могут быть использованы в лечении других состояний, ослабленных путем ингибирования киназы семейства Raf, таких как кардио-фасциальный кожный синдром и поликистозное заболевание почек. В одном из аспектов в настоящем изобретении раскрыт способ лечения чувствительного новообразования у млекопитающего, нуждающегося в этом, включающий стадии:(а) анализа образца из указанного новообразования для того, чтобы определить, присутствует ли активирующая мутация в кодирующей последовательности B-Raf в клетках указанного новообразования;(в) введения терапевтически эффективного количества соединения по настоящему изобретению млекопитающему, выбранному на стадии (б). В некоторых воплощениях активирующая мутация, присутствующая в кодирующей последовательности BRAF, дает в результате BRAF, имеющий аминокислотную замену, выбранную из группы, состоящей из R462I, I463S, G464V, G464E, G466A, G466E, G466V, G469A, G469E, D594V, F595L, G596R,L597V, L597R, T599I, V600E, V600D, V600K, V600R, T119S и K601E. См., например, фиг. 2 в Halilovicand Solvit (2008) Current Opinion in Pharmacology 8:419-26. В одном из воплощений в настоящем изобретении раскрыт способ лечения чувствительного новообразования у млекопитающего, нуждающегося в этом, включающий стадии:(а) анализа образца из указанного новообразования для того, чтобы определить, присутствует ли мутация, кодирующая аминокислотную замену V600E, в кодирующей последовательности B-Raf в клетках указанного новообразования;(б) выбора млекопитающего, имеющего новообразование с мутацией, кодирующей аминокислотную замену V600E в B-Raf; и(в) введения терапевтически эффективного количества соединения по настоящему изобретению млекопитающему, выбранному на стадии (б). Аминокислотная замена V600E в B-Raf описана, например, в Kumar et al. (2004) J. Invest Dermatol. 122 (2):342-8. Эта мутация обычно происходит из мутации Т 1799 А в кодирующей последовательности BRaf человека. Соответственно, в одном из воплощений настоящего изобретения стадию анализа образца из указанного новообразования для того, чтобы определить, присутствует ли мутация, кодирующая аминокислотную замену V600E, в кодирующей последовательности B-Raf, осуществляют путем определения того, содержит ли кодирующая последовательность B-Raf мутацию Т 1799 А в клетках новообразования. Новообразование может быть выбрано из аденокарциномы Баррета; карцином желчных протоков; рака молочной железы; рака шейки матки; холангиокарциномы; опухолей центральной нервной системы,включающих первичные опухоли ЦНС, такие как глиобластомы, астроцитомы (например, мультиформная глиобластома) и эпендимомы, и вторичные опухоли ЦНС (т.е. метастазы в центральную нервную систему опухолей, возникающих не в центральной нервной системе); колоректального рака, включающего карциному толстой кишки; рака желудка; карциномы головы и шеи, включающей плоскоклеточную карциному головы и шеи; раковых заболеваний кроветворной системы, включающих лейкозы и лимфомы, такие как острый лимфобластный лейкоз, острый миелогенный лейкоз (AML), миелодиспластические синдромы, хронический миелогенный лейкоз, лимфома Ходжкина, неходжкинская лимфома, мегакариобластический лейкоз, множественная миелома и эритролейкоз; гепатоцеллюлярной карциномы; рака легкого, включающего мелкоклеточный рак легкого и немелкоклеточный рак легкого; рака яичника; эндометриального рака; рака поджелудочной железы; аденомы гипофиза; рака предстательной железы; рака почки; саркомы; раковых заболеваний кожи, включающих меланомы; и раковых заболеваний щитовидной железы. В конкретных воплощениях новообразование выбрано из рака молочной железы, холангиокарци- 29