Пиперидинильные производные в качестве модуляторов активности хемокинового рецептора

ПИПЕРИДИНИЛЬНЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ В КАЧЕСТВЕ МОДУЛЯТОРОВ АКТИВНОСТИ ХЕМОКИНОВОГО РЕЦЕПТОРА Изобретение относится к соединениям формулы Ib и Ib' или их фармацевтически приемлемым солям, которые являются модуляторами MIP-1 или CCR-1. Раскрыты также композиции на основе указанных соединений и способы лечения и профилактики воспалительных нарушений, таких как астматические и аллергические нарушения, так же как аутоиммунных паталогий, таких как прогрессирующий деформирующий артрит и отторжение трансплантата, с помощью указанных модуляторов. Область изобретения Настоящее изобретение относится в целом к модуляторам активности хемокинового рецептора,фармацевтическим композициям, содержащим их, и способам использования их в качестве агентов для лечения и профилактики воспалительных нарушений, аллергических и аутоиммунных нарушений и, в особенности, ревматоидного артрита и отторжения трансплантата. Уровень техники Хемокины являются хемотаксическими цитокинами с молекулярной массой 6-15 кДа, которые высвобождаются широким множеством клеток для привлечения и активации помимо других типов клеток макрофагов, Т- и В-лимфоцитов, эозинофилов, базофилов и нейтрофилов (описано в обзоре: Luster, NewEng. J. Med. 1998, 338, 436-445 и Rollins, Blood 1997, 90, 909-928). Существует два больших класса хемокинов, СХС и СС, в зависимости от того, отделены ли первые два остатка цистеина в аминокислотной последовательности одной аминокислотой (СХС) или они являются смежными (СС). СХС хемокины,такие как интерлейкин-8 (IL-8), нейтрофил-активирующий белок-2 (NAP-2) и белок, стимулирующий активность роста меланомы (MGSA) являются хемотаксическими в первую очередь для нейтрофилов и Т-лимфоцитов, в то время как СС хемокины, такие как RANTES, MIP-1, MIP-1, хемотаксические белки моноцитов (МСР-1, МСР-2, МСР-3, МСР-4 и МСР-5) и эотаксины (-1 и -2) являются хемотаксическими помимо других типов клеток для макрофагов, Т-лимфоцитов, эозинофилов, дендритных клеток и базофилов. Также существуют хемокины лимфотактин-1, лимфотактин-2 (оба С хемокины) и фракталкин(СХ 3 С хемокин), которые не попадают ни в одно из основных подсемейств хемокинов. Хемокины связываются со специфическими рецепторами клеточной поверхности, принадлежащими к семейству белков с семь-трансмембранным доменом, сопряженных с G-белком (см. обзор в: Horuk,Trends Pharm. Sci 1994, 15, 159-165), которые обозначаются как "хемокиновые рецепторы". При связывании с их соответствующими лигандами хемокиновые рецепторы преобразуют внутриклеточный сигнал через связанные тримерные G-белки, что приводит среди прочих реакций к быстрому возрастанию концентрации внутриклеточного кальция, изменениям в форме клеток, повышенной экспрессии молекул клеточной адгезии, дегрануляции и способствует миграции клеток. Существует по меньшей мере десять типов хемокиновых рецепторов человека, которые связываются или реагируют на СС хемокины с последующими характерными эффектами (описано в обзоре Zlotnik and Oshie Immunity 2000,i2, 121): CCR-1CCR-10 (или "CKR-10" или "СС-CKR-10") [MCP-1, MCP-3] (Bonini et al., DNA and Cell Biol. 1997, 16,1249-1256) и CCR-11 [MCP-1, MCP-2 и MCP-4] (Schweickert et al., J. Biol. Chem. 2000, 275, 90550). Наряду с хемокиновыми рецепторами млекопитающих цитомегаловирусы млекопитающих, герпесвирусы и поксвирусы, как было показано, экспрессируют в инфицированных клетках, белки со связывающими свойствами хемокиновых рецепторов (см. обзор: Wells and Schwartz, Curr. Opin. Biotech. 1997,8, 741-748). Хемокины СС человека, такие как RANTES и MCP-3, могут вызывать быструю мобилизацию кальция через кодированные вирусом рецепторы. Экспрессия рецепторов может облегчать развитие инфекции, способствуя нарушению нормального иммунного надзора и ответа на инфекцию. Кроме того,хемокиновые рецепторы человека, такие как CXCR4, CCR2, CCR3, CCR5 и CCR8, могут действовать как корецепторы при инфицировании клеток млекопитающих микробами, например вирусами иммунодефицита человека (ВИЧ). Хемокины и соответствующие им рецепторы задействованы в качестве важных медиаторов воспалительных, инфекционных и иммунных расстройств и заболеваний, включая астму и аллергические заболевания, так же как и аутоиммунные патологии, такие как ревматоидный артрит и атеросклероз (описаны в обзоре P. H. Carter, Current Opinion in Chemical Biology 2002, 6, 510; Trivedi et al., Ann. ReportsMedicine 1996, 2, 1174). Например, хемокин воспалительный белок макрофагов 1 типа (MIP-1) и его рецептор СС хемокиновый рецептор 1 (CCR-1) играют ключевую роль в привлечении лейкоцитов к местам воспаления и в последующей активации этих клеток. Когда хемокин MIP-1 связывается с CCR-1, он вызывает быстрое увеличение внутриклеточной концентрации кальция, повышенную экспрессию молекул клеточной адгезии, дегрануляцию клеток и способствует миграции лейкоцитов. Кроме того, демонстрация хемотаксических свойств MIP-1 у людей была осуществлена экспериментально. Люди после внутрикожной инъекции MIP-1 испытывали быстрый и значительный приток лейкоцитов к месту инъекции (Brummet M. Е. J. Immun. 2000,164, 3392-3401). Демонстрация значения взаимодействия MIP-1/CCR-1 была осуществлена с помощью экспериментов с генетически модифицированными мышами. Мыши MIP-1 -/- имели нормальное количество лейкоцитов, но были не способны к привлечению моноцитов в места вирусного воспаления после иммунной провокации (Cook D. et al., Science. 1995, 269, 1583-1585). В последнее время было доказано, чтоR. Immun. Lett. 2005, 202-204). Аналогично, мыши CCR-I -/- были не способны привлекать нейтрофилы при провокации MIP-1 in vivo; более того, нейтрофилы периферической крови нулевых по CCR-1 мышей не мигрировали в ответ на MIP-1 (Gao В. et al. J. Exp. Med. 1997, 185, 1959-1968), тем самым демонстрируя специфичность взаимодействия MIP-1/CCR-1. Жизнеспособность и обычно нормальное состояние здоровья животных MIP-1 -/- и CCR-1 -/- заслуживают внимание, поскольку расстройство взаимодействия MIP-1/CCR-1 не вызывает критических физиологических расстройств. При совместном рассмотрении эти данные приводят к выводу, что молекулы, которые блокируют действия MIP-1, будут пригодны в лечении большого числа воспалительных и аутоиммунных расстройств. Эта гипотеза в настоящее время подтверждена на большом числе животных моделей различных заболеваний, как описано ниже. Известно, что MIP-1 повышается в синовиальной жидкости и крови пациентов с ревматоидным артритом (Alisa Koch et al., J. Clin. Invest. 1994, 93, 921- 928). Более того, некоторые исследования показали потенциальную терапевтическую ценность антагонизма взаимодействия MIP-1/CCR1 в лечении ревматоидного артрита (Pease J. E.Horuk, R. Expert Opin. Invest. Drugs 2005, 14, 785-796). Антитело к MIP-1, как было показано, облегчает течение экспериментального аутоиммунного энцефаломиелита (ЕАЕ) в модели рассеянного склероза у мышей (Karpus W. J. et al., J. Immun. 1995, 50035010). Аналогично, симптомы воспалительного заболевания могут сдерживаться посредством непосредственного введения антител к MIP-1 мышам с коллаген-индуцированным артритом (Lukacs N. W., et al.,J. Clin. Invest. 1995, 95, 2868-2876). Необходимо также отметить, что CCR-1 является также рецептором для хемокинов RANTES, МСР 3, HCC-I, Lkn-1/HCC-2, HCC-4 и MPIF-I (Carter P. H. Curr. Opin Chem. Bio. 2002, 6, 510-525). Поскольку предполагается, что новые соединения настоящего изобретения, описанные здесь, противодействуютMIP-1 путем связывания с CCR-1 рецептором, возможно, что эти соединения являются также эффективными антагонистами действия вышеупомянутого лиганда, которые опосредуются CCR-1. Соответственно, когда в данном описании употребляется словосочетание "антагонизм MIP-1", надо понимать, что это эквивалентно термину "антагонизм хемокиновой стимуляции CCR-1". Например, демонстрация хемотактических свойств RANTES у людей была осуществлена экспериментально. У людей после внутрикожной инъекции RANTES отмечался приток эозинофилов к месту инъекции (Beck L. A. et al. J. Immun. 1997, 159, 2962-2972). Аналогично, антитело к RANTES продемонстрировало способность облегчать симптомы заболевания в крысиной модели адъювантиндуцированного артрита (AIA) (Barnes D. A. et al. J. Clin Invest. 1998, 101, 2910-2919). Сходные результаты были получены при использовании пептидного производного - антагониста взаимодействияRANTES/CCR-1 и в крысиной модели AIA (Shahrara, S. et al. ArthritisRheum. 2005, 52, 1907-1919) и в мышиной модели CIA (Plater-Zyberk С. et al. Imm. Lett. 1997, 57, 117-120) воспаления суставов. В последние годы несколько групп исследователей описали разработку низкомолекулярных антагонистов MIP-1 (см. обзор: Carson K. G., et al., Ann. Reports Med. Chem. 2004, 39, 149-158). Сущность изобретения Таким образом, настоящее изобретение обеспечивает новые антагонисты или парциальные агонисты/антагонисты МЕР-1 или CCR-1 активности рецептора или их фармацевтически приемлемые соли или пролекарства. Настоящее изобретение обеспечивает фармацевтические композиции, содержащие фармацевтически приемлемый носитель и терапевтически эффективное количество по крайней мере одного соединения по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемую соль или пролекарственную форму. Настоящее изобретение обеспечивает способ лечения прогрессирующего деформирующего артрита и отторжения трансплантата, включающий введение в организм хозяина, нуждающегося в таком лечении, терапевтически эффективного количества по крайней мере одного соединения по настоящему изобретению или фармацевтически приемлемой соли или пролекарственной формы. Настоящее изобретение обеспечивает способ лечения воспалительных нарушений, включающий введение в организм хозяина, нуждающегося в таком лечении, терапевтически эффективного количества по крайней мере одного соединения по настоящему изобретению или фармацевтически приемлемой соли или пролекарственной формы. Настоящее изобретение обеспечивает новые цикличные производные для использования в терапии. Настоящее изобретение обеспечивает использование новых цикличных производных для изготовления лекарственного препарата для лечения воспалительных нарушений. Эти и другие возможности изобретения, которые станут очевидными на протяжении последующего подробного описания, которые достигнуты раскрытием того, что замещенное пиперидининильные производные по настоящему изобретению представляют собой эффективные модуляторы MIP-1 и активности хемокина. Подробное описание изобретения В одном из воплощений настоящее изобретение обеспечивает новые соединения формулы соединение формулы (1b) или его стереоизомеры или фармацевтически приемлемые солевые формы, где Т представляет собойR1 представляет собой алкил, фенил или циклоалкил, все из которых могут быть необязательно замещены с помощью 0-5 R1a;R1a при каждом появлении независимо выбран из алкила, галогеналкила, арила, галогена,-С(=O)ОН, -C(=O)O(CR8R8)rR10 и -ОН, где арил может быть необязательно замещен с помощью 0-3 R1b;R1b при каждом появлении представляет собой алкил или -ОН;R2 представляет собой алкил, где алкил может быть необязательно замещен с помощью -ОН;R4 при каждом появлении представляет собой F, -ОН и/или алкил;R8 при каждом появлении независимо представляет собой водород или алкил;R9 при каждом появлении независимо представляет собой водород или алкил;m при каждом появлении имеет значение 0-2 при условии, что когда W представляет собой -ОН,оба m одновременно не равны 0; иr имеет значение 0-5; где алкил означает насыщенную алифатическую углеводородную группу с линейной или разветвленной цепью, содержащую от 1 до 8 атомов углерода; циклоалкил означает насыщенную или частично ненасыщенную (содержащую 1 или 2 двойные связи) циклическую углеводородную группу, содержащую от 1 до 3 колец и содержащую в целом от 3 до 10 атомов углерода; арил означает моноциклическую или бициклическую ароматическую группу, содержащую от 6 до 10 атомов углерода в кольце. Изобретение также относится к соединениям формулы (Ib') или его фармацевтически приемлемые солевые формы, где Т представляет собойR1 представляет собой алкил, фенил или циклоалкил, все из которых могут быть необязательно замещены с помощью 0-5 R1a;R1a при каждом появлении независимо выбран из алкила, галогеналкила, арила, галогена,-С(=O)ОН, -C(=O)O(CR8R8)rR10 и -ОН, где арил может быть необязательно замещен с помощью 0-3 R1b;R1b при каждом появлении представляет собой алкил или -ОН;R2 представляет собой алкил, где алкил может быть необязательно замещен с помощью -ОН;R4 при каждом появлении представляет собой F, -ОН и/или алкил;R8 при каждом появлении независимо представляет собой водород или алкил;R9 при каждом появлении независимо представляет собой водород или алкил;r имеет значение 0-5; где алкил означает насыщенную алифатическую углеводородную группу с линейной или разветвленной цепью, содержащую от 1 до 8 атомов углерода; циклоалкил означает насыщенную или частично ненасыщенную (содержащую 1 или 2 двойные связи) циклическую углеводородную группу, содержащую от 1 до 3 колец и содержащую в целом от 3 до 10 атомов углерода; арил означает моноциклическую или бициклическую ароматическую группу, содержащую от 6 до 10 атомов углерода в кольце. В одном из вариантов осуществления изобретения R5 представляет собой галоген или CN и r имеет значение 0-3. В другом варианте осуществления изобретения R5 представляет собой галоген и r имеет значение 0-2. В следующем варианте осуществления изобретения R2 представляет собой изопропил, втор.-бутил или циклопропил; R4 представляет собой метил; R5 представляет собой Cl, F или Br и R1 представляет собой алкил, фенил или циклоалкил, все из которых могут быть необязательно замещены с помощью 0-5R1a. В одном из воплощений соединения по настоящему изобретению выбраны из соединений, представленных в примерах. В одном из воплощений соединения по настоящему изобретению выбраны из группы, состоящей из: Соединение по изобретению может быть, выбрано из группы, состоящей из В другом воплощении настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей фармацевтически приемлемый носитель и терапевтически эффективное количество соединения по настоящему изобретению. В другом воплощении настоящее изобретение относится к способу модулирования хемокина или хемокиновой активности рецептора, включающему введение пациенту, нуждающемуся в нем, терапевтически эффективного количества соединения по настоящему изобретению. В другом воплощении настоящее изобретение относится к способу модулирования CCR-1 активности рецептора, включающему введение пациенту, нуждающемуся в нем, терапевтически эффективного количества соединения по настоящему изобретению. Рассматривается также способ модулирования MIP-1, МСР-3, МСР-4, RANTES активности, предпочтительно модулирование MIP-1 активности, которая опосредована CCR-1 рецептором, включающий введение пациенту, нуждающемуся в нем, терапевтически эффективного количества соединения по настоящему изобретению. В другом воплощении настоящее изобретение относится к способу лечения расстройств, включающему введение пациенту, нуждающемуся в нем, терапевтически эффективного количества соединения настоящего изобретения, при этом указанное расстройство является выбранным из остеоартрита, аневризмы, лихорадки, сердечно-сосудистых эффектов, болезни Крона, застойной сердечной недостаточности, аутоиммунных нарушений, ВИЧ-инфекции, ВИЧ-связанного слабоумия, псориаза, идиопатического легочного фиброза, артериосклероза трансплантата, травмы мозга, вызванной физическим химическим воздействием, воспалительное заболевания кишки, альвеолита, колита, системной красной волчанки,вызванного нефротоксической сывороткой нефрита, гломерулонефрита, астмы, рассеянного склероза,артериосклероза, ревматоидного артрита, рестеноза, трансплантации органа, псориатического артрита,множественной миеломы, аллергии, печеночно-клеточного рака, остеопороза, фиброза почек и рака. В другом воплощении настоящее изобретение относится к способу лечения воспалительных нарушений, включающему введение пациенту, нуждающемуся в нем, терапевтически эффективного количества соединения по настоящему изобретению. В другом воплощении настоящее изобретение относится к способу лечения воспалительного заболевания кишки, включающему введение пациенту, нуждающемуся в нем, терапевтически эффективного количества соединения по настоящему изобретению. В другом воплощении настоящее изобретение относится к способу лечения болезни Крона, включающему введение пациенту, нуждающемуся в нем, терапевтически эффективного количества соединения по настоящему изобретению. В другом воплощении настоящее изобретение относится к способу лечения псориаза, включающему введение пациенту, нуждающемуся в нем, терапевтически эффективного количества соединения по настоящему изобретению. В другом воплощении настоящее изобретение относится к способу лечения системной красной волчанки, включающему введение пациенту, нуждающемуся в нем, терапевтически эффективного количества соединения по настоящему изобретению. В другом воплощении настоящее изобретение относится к способу лечения рассеянного склероза,включающему введение пациенту, нуждающемуся в нем, терапевтически эффективного количества соединения по настоящему изобретению. В другом воплощении настоящее изобретение относится к способу лечения ревматоидного артрита,включающему введение пациенту, нуждающемуся в нем, терапевтически эффективного количества соединения по настоящему изобретению. В другом воплощении настоящее изобретение относится к способу лечения псориатического артрита, включающему введение пациенту, нуждающемуся в нем, терапевтически эффективного количества соединения по настоящему изобретению. В другом воплощении настоящее изобретение относится к способу лечения множественной миеломы, включающему введение пациенту, нуждающемуся в нем, терапевтически эффективного количества соединения по настоящему изобретению. В другом воплощении настоящее изобретение относится к способу лечения аллергии, например,кожные и дегрануляция тучных клеток в конъюнктиве глаза, включающему введение пациенту, нуждающемуся в нем, терапевтически эффективного количества соединения по настоящему изобретению. В другом воплощении настоящее изобретение относится к способу лечения печеночно-клеточного рака, включающему введение пациенту нуждающемуся в нем, терапевтически эффективного количества соединения по настоящему изобретению. В другом воплощении настоящее изобретение относится к способу лечения остеопороза, включающему введение пациенту, нуждающемуся в нем, терапевтически эффективного количества соединения по настоящему изобретению. В другом воплощении настоящее изобретение относится к способу лечения фиброза и рака почек,включающему введение пациенту, нуждающемуся в нем, терапевтически эффективного количества соединения по настоящему изобретению. В другом воплощении настоящее изобретение относится к способу лечения воспалительных нарушений, например воспалительных нарушений, которые являются, по крайней мере, частично опосредованными CCR-1, включающему введение пациенту, нуждающемуся в нем, терапевтически эффективного количества соединения по настоящему изобретению. Соединения по изобретению способны модулировать R-1 активности при введении пациенту, нуждающемуся в нем, терапевтически эффективного количества. В другом воплощении настоящее изобретение относится к применению соединения по настоящему изобретению в получении лекарственного препарата для лечения нарушения, выбранного из следующих: остеоартроз, аневризма, лихорадка, сердечно-сосудистые эффекты, болезнь Крона, застойная сердечная недостаточность, аутоиммунные заболевания, ВИЧ-инфекция, ВИЧ-ассоциированная деменция, псориаз,идиопатический фиброз легких, артериосклероз трансплантата, физически или химически вызванная травма головного мозга, воспалительное заболевания кишки, альвеолит, колит, системная красная волчанка, вызванный нефротоксической сывороткой нефрит, гломерулонефрит, астма, рассеянный склероз,атеросклероз, ревматоидный артрит, рестеноз, трансплантация органа, псориатический артрит, множественная миелома, аллергии, например, кожные и дегрануляция тучных клеток в конъюнктиве глаза, печеночно-клеточный рак, остеопороз, фиброз и рак почек, предпочтительно болезнь Крона, псориаз, воспалительное заболевание кишки, системная красная волчанка, рассеянный склероз, ревматоидный артрит,множественная миелома, аллергии, например кожные и дегрануляция тучных клеток в конъюнктиве глаза, печеночноклеточный рак, остеопороз и фиброз почек, предпочтительно болезнь Крона, псориаз, воспалительное заболевание кишки, системная красная волчанка, рассеянный склероз, ревматоидный артрит, множественная миелома, аллергия, например кожные и дегрануляция тучных клеток в конъюнктиве глаза, печеночно-клеточный рак, остеопороза и фиброз и рак почек. Способ модулирования хемокина или хемокиновой активности рецептора предусматривает возможность введения пациенту, нуждающемуся в нем, терапевтически эффективного количества фармацевтической композиции, содержащей соединение по настоящему изобретению и один или большее количество активных ингредиентов. Модулирование MIP-1, МСР-3, МСР-4, RANTES активности, предпочтительно модулированиеMIP-1 активности, которая опосредована CCR-1 рецептором, возможно при введении пациенту, нуждающемуся в нем, терапевтически эффективного количества фармацевтической композиции, содержащей соединение по настоящему изобретению и один или большее количество активных ингредиентов. Лечение также возможно при введении пациенту, нуждающемуся в нем, терапевтически эффективного количества фармацевтической композиции, содержащей соединение по настоящему изобретению и один или большее количество активных ингредиентов, где указанное нарушение выбрано из следующих: остеоартрита, аневризмы, лихорадки, сердечно-сосудистых эффектов, болезни Крона, закупорки сердечных сосудов, аутоиммунных нарушений, ВИЧ-инфекции, ВИЧ-связанного слабоумия, псориаза, идиопа- 18019192 тического легочного фиброза, артериосклероза трансплантанта, травмы мозга, вызванной физическим и химическим воздействием, воспалительного заболевания кишки, альвеолита, колита, системной красной волчанки, вызванный нефротоксической сывороткой нефрит, гломерулонефрита, астмы, рассеянного склероза, артериосклероза, ревматоидного артрита, рестиноза, трансплантации органа, псориатического артрита, множественной миеломы, аллергии, например кожные и дегрануляция тучных клеток в конъюнктиве глаза, печеночно-клеточного рака, остеопороза, фиброза и рака почек и рака, предпочтительно болезнь Крона, псориаз, воспалительное заболевание кишки, системная красная волчанка, рассеянный склероз, ревматоидный артрит, множественная миелома, аллергия, например кожные и дегрануляция тучных клеток в конъюнктиве глаза, печеночно-клеточный рак, остеопороз и фиброз и рак почек. При этом воспалительные нарушения являются, по крайней мере, частично опосредованными CCR1. В другом воплощении, настоящее изобретение относится к возможности использовать фармацевтическую композицию, содержащую соединение по настоящему изобретению и один или большее количество активных ингредиентов для получения лекарственного препарата для лечения нарушения, выбранного из следующих: остеоартроз, аневризма, лихорадка, сердечно-сосудистые эффекты, болезнь Крона,застойная сердечная недостаточность, аутоиммунные заболевания, ВИЧ-инфекция, ВИЧассоциированная деменция, псориаз, идиопатический фиброз легких, артериосклероз трансплантата, физически или химически вызванная травма головного мозга, воспалительное заболевания кишки, альвеолит, колит, системная красная волчанка, вызванный нефротоксической сывороткой нефрит, гломерулонефрит, астма, рассеянный склероз, атеросклероз, ревматоидный артрит, рестеноз, трансплантация органа, псориатический артрит, множественная миелома, аллергии, например кожные и дегрануляция тучных клеток в конъюнктиве глаза, печеночно-клеточный рак, остеопороз, фиброз и рак почек, предпочтительно болезнь Крона, псориаз, воспалительное заболевание кишки, системная красная волчанка, рассеянный склероз, ревматоидный артрит, множественная миелома, аллергии, например кожные и дегрануляция тучных клеток в конъюнктиве глаза, печеночно-клеточный рак, остеопороз и фиброз почек, предпочтительно, болезнь Крона, псориаз, воспалительное заболевания кишки, системная красная волчанка, рассеянный склероз, ревматоидный артрит, множественная миелома, аллергия, например кожные и дегрануляция тучных клеток в конъюнктиве глаза, печеночно-клеточный рак, остеопороз и фиброз и рак почек. Изобретение может быть воплощено в других конкретных формах без отклонения от его духа или основных признаков. Указанное изобретение также охватывает все комбинации альтернативных аспектов изобретения, отмеченных в настоящем изобретении. Понятно, что любое и все воплощения по настоящему изобретению могут быть взяты в соединении с любым другим воплощением, чтобы описать дополнительные воплощения по настоящему изобретению. Кроме того, любые элементы воплощения могут быть комбинированы с любым и всеми другими элементами из любых воплощений, чтобы описать дополнительные воплощения. Определения Соединения, описанные в настоящем изобретении, могут иметь асимметричные центры. Соединения по настоящему изобретению, содержащие асимметрично замещенный атом, могут быть выделены в оптически активные или рацемические формы. Среднему специалисту хорошо известны способы получения оптически активных форм, такие как путем растворения рацемической формы или путем синтеза из оптически активных исходных продуктов. Большинство геометрических изомеров олефинов, C=N двойные связи и им подобные, могут также быть соединениями, описанными в настоящем изобретении,и все такие стабильные изомеры рассмотрены в настоящей изобретении. Цис- и транс-геометрические изомеры соединений по настоящему изобретению описаны и могут быть выделены в виде смеси изомеров или как отделенные изомерные формы. Все хиральные, диастереомерные, рацемические формы и все геометрически изомерные формы структур обозначены, если в особенности не указана конкретная стереохимия или изомерная форма. Одно из энантиомерных соединений по настоящему изобретению может демонстрировать более высокую активность по сравнению с другим. Таким образом, вся стереохимия рассмотрена как часть настоящего изобретения. Когда небходимо, отделение рацемического продукта может быть достигнуто с помощью HPLC, используя хиральную колонку или путем растворения, используя агент растворения,такой как кафоновый хлорид как Steven D. Young, et al., Antimicrobial Agents и Chemotheraphy, 1995,2602-2605. Термин "замещенный", как используют в настоящем изобретении, означает, что любой один или большее количество атомов водорода на обозначенном атоме или кольце замещены с помощью выбора из указанной группы при условии, что нормальная валентность обозначенного атома или атомного кольца не превышена и что замещение приводит к стабильному соединению. Когда заместитель представляет собой кето (то есть, =0), тогда замещены 2 атома водорода на атоме. Когда любая переменная (например, R4) встречается более чем один раз в любой компоненте или формуле соединения, его определение при каждом появлении зависит от его определения при каждом появлении. Таким образом, например, если группа показана для замещения с помощью (R4)m и m имеет значение 0-3, тогда указанная группа может необязательно быть замещена с помощью до трех R4 групп,- 19019192 и R4 при каждом появлении независимо выбирают из определения R4. Также комбинации из заместителей и/или переменных являются допустимыми только, если такие комбинации приводят к стабильным соединениям. Когда связь с заместителем показана для пересечения связи, соединяющей два атома в кольце, тогда такой заместитель может быть связан с любым атомом на кольце. Когда заместитель представлен без указания атома, через который такой заместитель связан с оставшимся соединением данной формулы,тогда такой заместитель может быть связанным через любой атом в таком заместителе. Комбинации из заместителей и/или переменных являбются допустимыми, только если такие комбинации приводят к стабильным соединениям. Как используют в настоящем изобретении, термин "алкил" предназначен для включения обеих с разветвленной и прямой цепью насыщенных алифатических углеводородных групп, содержащих от 1 до 20 атомов углерода, предпочтительно содержащих от 1 до 10 атомов углерода, более предпочтительно содержащих от 1 до 8 атомов углерода, в обычной цепи, такой как метил, этил, пропил, изопропил, бутил, трет-бутил, изобутил, пентил, гексил, изогексил, гептил, 4,4-диметилпентил, октил, 2,2,4 триметилпентил, нонил, децил, ундецил, додецил, различные разветвленные цепи их изомеров и им подобные так же, как такие группы могут необязательно включать от 1 до 4 заместителей, таких как галоген, например F, Вr, О или I или CF3, алкил, алкокси, арил, арилокси, арил(арил) или диарил, арилалкил,арилалкилокси, алкенил, циклоалкил, циклоалкилалкил, циклоалкилалкилокси, амино, гидрокси, гидроксиалкил, ацил, гетероарил, гетероарилокси, гетероарилалкил, гетероарилалкокси, арилоксиалкил, алкилтио, арилалкилтио, арилоксиарил, алкиламидо, алканоиламино, арилкарбониламино, нитро, циано,тиол, галогеналкил, тригалогеналкил и/или алкилтио. Если иное не указано, термин "алкенил", как используют в настоящем изобретении сам по себе или как часть другой группы, относится к радикалам с прямой или разветвленной цепью, содержащих от 2 до 20 атомов углерода, предпочтительно содержащих от 2 до 12 атомов углерода и более предпочтительно содержащих от 1 до 8 атомов углерода в обычной цепи, которые включают от одной до шести двойных связей в обычной цепи, такой как винил, 2-пропенил, 3-бутенил, 2-бутенил, 4-пентенил, 3-пентенил, 2 гексенил, 3-гексенил, 2-гептенил, 3-гептенил, 4-гептенил, 3-октенил, 3-ноненил, 4-деценил, 3-ундеценил,4-додеценил, 4,8,12-тетрадекатренил и им подобные и которые могут быть необязательно замещены от 1 до 4 заместителями, а именно галоген, галогеналкил, алкил, алкокси, алкенил, алкинил, арил, арилалкил,циклоалкил, амино, гидрокси, гетероарил, циклогетероалкил, алканоиламино, алкиламидо, арилкарбониламино, нитро, циано, тиол, алкилтио и/или любой из алкильных заместителей, представленных в настоящем изобретении. Если иное не указано, термин "алкинил", как используют в настоящем изобретении сам по себе или как часть другой группы, относится к радикалам с прямой или разветвленной цепью, содержащим от 2 до 20 атомов углерода, предпочтительно содержащим от 2 до 12 атомов углерода и более предпочтительно содержащим от 2 до 8 атомов углерода в обычной цепи, которые включают одну тройную связь в обычной цепи, такие как 2-пропинил, 3-бутинил, 2-бутинил, 4-пентинил, 3-пентинил, 2-гексинил, 3-гексинил,2-гептинил, 3-гептинил, 4-гептинил, 3-октинил, 3-нонинил, 4-доценил, 3-ундоценил, 4-додоценил и им подобные и которые могут быть необязательно замещены от 1 до 4 заместителями, а именно такими как галоген, галогеналкил, алкил, алкокси, алкенил, алкинил, арил, арилалкил, циклоалкил, амино, гетероарил, циклогетероалкил, гидрокси, алканоиламино, алкиламидо, арилкарбониламино, нитро, циано, тиол и/или алкилтио, и/или любой из алкильных заместителей, представленных в настоящем изобретении. Если иное не указано, термин "циклоалкил", как применяют в настоящем изобретении, сам по себе или как часть другой группы, включает насыщенные или частично ненасыщенные (содержащие 1 или 2 двойные связи) цикличные углеводородные группы, содержащие от 1 до 3 колец, включая моноцикличный алкил, бицикличный алкил (или бициклоалкил) и трицикличный алкил, содержащие в целом от 3 до 20 атомов углерода, образующих кольцо, предпочтительно содержащие от 3 до 10 атомов углерода, образующих кольцо и которые могут быть конденсированы с 1 или 2 ароматическими кольцами, как описано для арила, который включают циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил,циклооктил, циклодецил и циклододецил, циклогексенил любая из указанных групп могут быть необязательно замещена от 1 до 4 заместителями, такими как галоген, алкил, алкокси, гидрокси, арил, арилокси, арилалкил, циклоалкил, алкиламидо, алканоиламино,оксо, ацил, арилкарбониламино, амино, нитро, циано, тиол и/или алкилтио и/или любым из заместителей для алкила. Там где алкильная группа, как определено выше, имеет простые связи для присоединения к другим группам на двух разных атомах углерода, они определены как "алкиленовые" группы и могут необязательно быть замещенными, как определено выше, для термина "алкил". Там где алкенильные группы, как определено выше, и алкинильные группы, как определено выше соответственно, имеют прямые связи для присоединения на два разных атома углерода, они определены как "алкениленовые группы" и "алкиниленовые группы" соответственно и могут необязательно быть замещенными, как определено выше, для "алкенила" и "алкинила". Термин "гало" или "галоген", как используют в настоящем изобретении, относится к фтору, хлору,брому и иоду; и термин "галогеналкил" предназначен для включения обеих насыщенных алифатических углеводородных групп с разветвленной и прямой цепью, например CF3, имеющих конкретное число атомов углерода, замещенных 1 или большим количеством атомов галогена (например -CvFw, где v = от 1 до 3 и w = от 1 до (2v + l. Если иное не указано, термин "арил", как применяют в настоящем изобретении, сам по себе или как часть другой группы, относится к моноцикличным и бицикличным ароматическим группам, содержащим от 6 до 10 атомов углерода в части кольца (таким как фенил или нафтил, включая 1-нафтил и 2-нафтил) и могут необязательно включать от 1 до 3 дополнительных колец, конденсированных с карбоциклическим кольцом или гетероциклическим кольцом (таким как арил, циклоалкил, гетероарил или циклогетероалкильные кольца, например и могут быть необязательно замещены через доступные атомы углерода с помощью 1, 2 или 3 заместителей, таких как, например, водород, галоген, галогеналкил, алкил, галогеналкил, алкокси, галогеналкокси,алкенил, трифторметил, трифторметокси, алкинил, циклоалкилалкил, циклогетероалкил, циклогетероалкилалкил, арил, гетероарил, арилалкил, арилокси, арилоксиалкил, арилалкокси, арилтио, арилазо, гетероарилалкил, гетероарилалкенил, гетероарилгетероарил, гетероарилокси, гидрокси, нитро, циано, амино,замещенный амино, где амино включает 1 или 2 заместителя (которые представляют собой алкил, арил или любые из других арильных соединений, упомянутых в определениях), тиол, алкилтио, арилтио, гетероарилтио, арилтиоалкил, алкоксиарилтио, алкилкарбонил, арилкарбонил, алкиламинокарбонил, ариламинокарбонил, алкоксикарбонил, аминокарбонил, алкилкарбонилокси, арилкарбонилокси, алкилкарбониламино, арилкарбониламино, арилсульфинил, арилсульфинилалкил, арилсульфониламино или арилсульфонаминокарбонил и/или любой из алкильных заместителей, представленных в настоящем изобретении. Если иное не указано, термин "низший алкокси", "алкокси", "арилокси" или "аралкокси", как применяют в настоящем изобретении, сам по себе или как часть другой группы, включает любую из указанных выше алкильных, аралкильных или арильных групп, связанных с атомом кислорода. Если иное не указано, термин "амино", как применяют в настоящем изобретении сам по себе или как часть другой группы, относится к амино, который может быть замещен одним или двумя заместителями, которые могут быть теми же самыми или разными, такими как алкил, арил, арилалкил, гетероарил,гетероарилалкил, циклогетероалкил, циклогетероалкилалкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, галогеналкил, гидроксиалкил, алкоксиалкил или тиоалкил. Эти заместители могут быть, кроме того, замещены карбоновой кислотой и/или любой из R групп или заместителями для R, как представлено выше. Кроме того, аминозаместители могут быть взяты вместе с атомом азота, к которому они присоединены, чтобы образовать 1-пирролидинил, 1-пиперидининил, 1-азепинил, 4-морфолинил, 4-тиаморфолинил, 1 пиперазинил, 4-алкил-1-пиперазинил, 4-арилалкил-1-пиперазинил, 4-диарилалкил-1-пиперазинил, 1 пирролидинил, 1-пиперидининил или 1-азепинил, необязательно замещенных алкилом, алкокси, алкилтио, галогеном, трифторметилом или гидрокси. Если иное не указано, термин "низший алкилтио," "алкилтио," "арилтио," или "аралкилтио", как применяют в настоящем изобретении, сам по себе или как часть другой группы включает любую из упомянутых выше алкильных, аралкильных или арильных групп, связанных с атомом серы. Если иное не указано, термин "низший алкиламино," "алкиламино," "ариламино," или "арилалкиламино", как применяют в настоящем изобретении сам по себе или как часть другой группы, включает любую из упомянутых выше алкильных, арильных или арилалкильных групп, связанных с атомом азота. Как используют в настоящем изобретении, термин "гетероциклил" или "гетероциклическая система" предназначен, чтобы обозначить стабильное 5-, 6- или 7-членное моноцикличное или бицикличное или 7, 8, 9 или 10-членное бицикличное гетероциклическое кольцо, которое является насыщенным, час- 21019192 тично ненасыщенным или ненасыщенным (ароматические) и которое состоит из атомов углерода и 1, 2,3 или 4 гетероатомов, независимо выбранных из группы, состоящей из N, NH, О и S, и включают любую бицикличную группу, в которой любой из определенных выше гетероциклических колец конденсирован с бензольным кольцом. Гетероатомы азота и серы могут необязательно быть окислеными. Гетероциклическое кольцо может быть присоединено к его боковой группе по любому гетероатому или атому углерода, которое приводит к стабильной структуре. Гетероциклические кольца, описанные в настоящем изобретении, могут быть замещены по атому углерода или азота, если полученное соединение является стабильным. В особенности следует отметить, атом азота в гетероцикле может необязательно быть кватернизирован. Предпочтительным является то, что когда общее число из S и О атомов в гетероцикле превосходит 1, тогда эти гетероатомы не являются смежными друг к другу. Как используют в настоящем изобретении, термин "ароматическая гетероциклическая система" или "гетероарил" предназначен, чтобы обозначить стабильное от 5- до 7-членное моноцикличное или бицикличное или от 7- до 10-членное бицикличное гетероциклическое ароматическое кольцо, которое состоит из атомов углерода и из от 1 до 4 гетероатомов, независимо выбранных из группы, состоящей из N, О и S и являющихся ароматическими по природе. Примеры гетероциклов включают, но без ограничения, 1 Н-индазол, 2-пирролидонил, 2 Н,6 Н-1,5,2 дитиазинил, 2 Н-пирролил, 1 Н-индолил, 4-пиперидонил, 4 аН-карбазол, 4 Н-хинолизинил, 6 Н-1,2,5 тиадиазинил, акридинил, азоцинил, бензимидазолил, бензофуранил, бензотиофуранил, бензотиофенил,бензоксазолил, бензтиазолил, бензтриазолил, бензтетразолил, бензизоксазолил, бензизотиазолил, бензимидазалонил, карбазолил, 4aH-карбазолил, -карболинил, хроманил, хроменил, циннолинил, децагидрохинолинил, 2 Н,6 Н-1,5,2-дитиазинил, дигидрофуро[2,3-6]тетрагидрофуран, фуранил, фуразанил, имидазолидинил, имидазолинил, имидазолил, индазолил, индоленил, индолинил, индолизинил, индолил,изобензофуранил, изохроманил, изоиндазолил, изоиндолинил, изоиндолил, изохинолинил (бензимидазолил), изотиазолил, изоксазолил, морфолинил, нафтиридинил, октагидроизохинолинил, оксадиазолил,1,2,3-оксадиазолил, 1,2,4-оксадиазолил, 1,2,5-оксадиазолил, 1,3,4-оксадиазолил, оксазолидинил, оксазолил, оксазолидинилперимидинил, фенантридинил, фенантролинил, фенаразазинил, феназинил, фенотиазинил, феноксатиинил, феноксазинил, фталазинил, пиперазинил, пиперидининил, птеридинил, пиперидонил, 4-пиперидонил, птеридинил, пуринил, пиранил, пиразинил, пиразолидинил, пиразолинил, пиразолил, пиридазинил, пиридооксазол, пиридоимидазол, пиридотиазол, пиридинил, пиридил, пиримидинил, пирролидинил, пирролинил, пирролил, хиназолинил, хинолинил, 4H-хинолизинил, хиноксалинил,хинуклидинил, карболинил, тетрагидрофуранил, тетрагидроизохинолинил, тетрагидрохинолинил, 6 Н 1,2,5-тиадиазинил, 1,2,3-тиадиазолил, 1,2,4-тиадиазолил, 1,2,5-тиадиазолил, 1,3,4-тиадиазолил, тиантренил, тиазолил, тиенил, тиенотиазолил, тиенооксазолил, тиеноимидазолил, тиофенил, триазинил, 1,2,3 триазолил, 1,2,4-триазолил, 1,2,5-триазолил, 1,3,4-триазолил, тетразолил и ксантенил. В другом аспекте изобретения, гетероциклы включают, но без ограничения, пиридинил, тиофенил, фуранил, индазолил,бензотиазолил, бензимидазолил, бензотиафенил, бензофуранил, бензоксазолил, бензизоксазолил, хинолинил, изохинолинил, имидазолил, индолил, изоиндолил, пиперидининил, пиперидонил, 4-пиперидонил,пиперонил, пирразолил, 1,2,4-триазолил, 1,2,3-триазолил, тетразолил, тиазолил, оксазолил, пиразинил и пиримидинил. Также включенными являются конденсированное кольцо и спиросоединения, содержащие, например, указанные выше гетероциклы. Примерами гетероарилов являются 1 Н-индазол, 2 Н,6 Н-1,5,2-дитиазинил, индолил, 4 аН-карбазол,4 Н-хинолизинил, 6 Н-1,2,5-тиадиазинил, акридинил, азоцинил, бензимидазолил, бензофуранил, бензотиофуранил, бензотиофенил, бензоксазолил, бензтиазолил, бензтриазолил, бензтетразолил, бензизоксазолил, бензизотиазолил, бензимидазалонил, карбазолил, 4aH-карбазолил, -карболинил, хроманил, хроменил, циннолинил, децагидрохинолинил, 2H,6H-1,5,2-дитиазинил, дигидрофуро[2,3-6]тетрагидрофуран,фуранил, фуразанил, имидазолидинил, имидазолинил, имидазолил, индазолил, индоленил, индолинил,индолизинил индолил, изобензофуранил, изохроманил, изоиндазолил, изоиндолинил, изоиндолил, изохинолинил (бензимидазолил), изотиазолил, изоксазолил, морфолинил, нафтиридинил, октагидроизохинолинил, оксадиазолил, 1,2,3-оксадиазолил, 1,2,4-оксадиазолил, 1,2,5-оксадиазолил, 1,3,4-оксадиазолил,оксазолидинил, оксазолил, оксазолидинилперимидинил, фенантридинил, фенантролинил, фенаразазинил, феназинил, фенотиазинил, феноксатиинил, феноксазинил, фталазинил, пиперазинил, пиперидининил, птеридинил, пиперидонил, 4-пиперидонил, птеридинил, пуринил, пиранил, пиразинил, пиразолидинил, пиразолинил, пиразолил, пиразолотриазинил, пиридазинил, пиридооксазол, пиридоимидазол, пиридотиазол, пиридинил, пиридил, пиримидинил, пирролидинил, пирролинил, пирролил, хиназолинил, хинолинил, 4H-хинолизинил, хиноксалинил, хинуклидинил, карболинил, тетрагидрофуранил, тетрагидроизохинолинил, тетрагидрохинолинил, 6H-1,2,5-тиадиазинил, 1,2,3-тиадиазолил, 1,2,4-тиадиазолил, 1,2,5 тиадиазолил, 1,3,4-тиадиазолил, тиантренил, тиазолил, тиенил, тиенотиазолил, тиенооксазолил, тиеноимидазолил, тиофенил, триазинил, 1,2,3-триазолил, 1,2,4-триазолил, 1,2,5-триазолил, 1,3,4-триазолил,тетразолил и ксантенил. В другом аспекте изобретения примерами гетероарилов являются индолил, бензимидазолил, бензофуранил, бензотиофуранил, бензоксазолил, бензтиазолил, бензтриазолил, бензтетразолил, бензизоксазолил, бензизотиазолил, бензимидазалонил, циннолинил, фуранил, имидазолил, инда- 22019192 золил, индолил, изохинолинил, изотиазолил, изоксазолил, оксазолил, пиразинил, пиразолил, пиразол отриазинил, пиридазинил, пиридил, пиридинил, пиримидинил, пирролил, хиназолинил, хинолинил, тиазолил, тиенил и тетразолил. Термин " гетероциклилалкил" или "гетероциклил", как используют в настоящем изобретении, сам по себе или как часть другой группы, относится к гетероциклильным группам, как определено выше,связанным через атом С или гетероатом с алкильной цепью. Термин "гетероарилалкил" или "гетероарилалкенил", как используют в настоящем изобретении, сам по себе или как часть другой группы, относится к гетероарильной группе, как определено выше, связанным через атом С или гетероатом с алкильной цепью, алкиленом или алкениленом, как определено выше. Термин "циано", как используют в настоящем изобретении, относится к -CN группе. Термин "нитро", как используют в настоящем изобретении, относится к -NO2 группе. Термин "гидрокси", как используют в настоящем изобретении, относится к ОН группе. Выражение "фармацевтически приемлемая", которое применяют в настоящем изобретении, относится к таким соединениям, продуктам, композициям и/или дозируемым формам, которые находятся в области озвученного медицинского суждения, подходящие для использования в контакте с тканями людей и животных без чрезмерной токсичности, раздражения, аллергической реакции или другой проблемы или осложнения, соразмерной с разумным соотношением польза/риск. Как используют в настоящем изобретении, термин "фармацевтически приемлемые соли" относится к производным раскрытых соединений, где исходное соединение улучшено путем получения соли его кислоты или основания. Соединение по примерам фармацевтически приемлемые соли включают, но без ограничения, соли неорганических или органических кислот основных остатков, таких как амины; щелочные или органические соли кислотных остатков, таких как карбоновые кислоты и им подобные. Фармацевтически приемлемые соли включают обычные нетоксичные соли или четвертичные аммонийные соли исходного соединения, образованного, например, из нетоксичных неорганических или органических кислот. Например, такие обычные нетоксичные соли включают те, которые получены из неорганических кислот, таких как хлористо-водородная, бромисто-водородная, серная, сульфаминовая, фосфорная, азотная и им подобные; и соли, получаемые из органических кислот, таких как уксусная, пропионовая, янтарная, гликолевая, стеариновая, молочная, яблочная, винная, лимонная, аскорбиновая, памовая,малеиновая, гидроксималеиновая, фенилуксусная, глутаминовая, бензойная, салициловая, сульфаниловая, 2-ацетоксибензойная, фумаровая, толуолсульфоновая, метансульфоновая, этандисульфоновая, щавелевая, изэтиновая и им подобные. Фармацевтически приемлемые соли по настоящему изобретению могут быть синтезированы из исходного соединения, которое содержит основной или кислотный остаток с помощью обычных химических способов. В целом, такие соли могут быть получены путем взаимодействия свободных кислотных или основных форм указанных соединений с стехиометрическим количеством подходящего основания или кислоты в воде или в органическом растворителе или в их смеси; в целом, неводные среды, подобные эфиру, этилацетату, этанолу, изопропанолу или ацетонитрилу, являются предпочтительными. Перечни подходящих солей представлены в Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th ed., Mack PublishingCompany, Easton, PA, 1985, p. 1418, раскрытие которых при этом включено как ссылка. Любое соединение, которое может быть превращено in vivo, чтобы обеспечить биоактивный агент(то есть, соединение формулы I, Ia, Ib, Ib', Ic, Id или Ie), представляет собой пролекарство в рамках и духе изобретения. Термин "пролекарство", как применяют в настоящем изобретении, включает сложные эфиры и карбонаты, образованные путем взаимодействия одного или большего количества гидроксильных соединений по настоящему изобретению с алкил, алкокси или арилзамещенными агентами ацилирования, методики применения которых известны среднему специалисту, чтобы обеспечить ацетаты, пивлаты, метилкарбонаты, бензоаты и им подобные. Различные формы пролекарств хорошо известны среднему специалисту и описаны в:d) Hydrolysis in Drug и Prodrug Metabolism, Bernard Testa и Joachim M. Mayer (Wiley-VCH, 2003). Указанные ссылки включены в настоящее описание как ссылка herein by reference. Кроме того, соединения по настоящему изобретению с последующим их получением предпочтительно выделяют и очищают, чтобы получить композицию, содержащую весовое количество, эквивалентное или более чем 99% соединения ("по существу, чистое" соединение), которые затем используют или составляют, как описано в настоящем изобретении. Такие "по существу, чистые" соединения по настоящему изобретению также рассмотрены в настоящем описании как часть настоящего изобретения. Все стереоизомеры соединений настоящего изобретения рассмотрены или в примесном или в чистом, или в основном чистом виде. Соединения по настоящему изобретению могут иметь асимметричные центры на любом атоме углерода, включая любой один из R заместителей и/или демонстрировать полиморфизм. Следовательно, соединения по настоящему изобретению могут существовать в энантиомерной или диастреомерной формах или в их смесях. Способы получения могут использовать рацематы, энатиомеры или диастереомеры в виде исходных продуктов. Когда получают диастереомерные или энантиомерные продукты, они могут быть отделены с помощью обычных способов, например хроматографическим или фракционной кристаллизацией. Термин "стабильное соединение" и "стабильная структура" предназначен для обозначения соединения, которое в достаточной мере сильное, чтобы сохраниться при выделении из реакционной смеси до пригодной степени чистоты и вхождения в состав эффективного терапевтического агента. Настоящее изобретение предназначено, чтобы воплотить стабильные соединения. Термин "терапевтически эффективное количество" предназначен для включения количества соединения по настоящему изобретению само по себе или количества комбинаций заявленных соединений или количества соединений по настоящему изобретению в комбинации с другими активными ингредиентами,эффективными для ингибирования MIP-1 или эффективными для лечения или профилактики воспалительных расстройств. Как используют в настоящем изобретении, термин "обработка" или "лечение" охватывает лечение состояния заболевания у млекопитающих, особенно человека, и включает: (а) предупреждение состояния заболевания, встречающихся у млекопитающего, в особенности, если такое млекопитающее предрасположено к состоянию болезни, но еще не было диагностировано на его наличие; (b) ингибирование состояния болезни, то есть, задержка его развития; и/или снятие состояния болезни, то есть регресс состояния болезни. Синтез Соединения по настоящему изобретению могут быть получены различными путями, хорошо известными среднему специалисту в области органического синтеза. Соединения по настоящему изобретению могут быть синтезированы, используя способы, описанные ниже, вместе со способами синтеза, известными среднему специалисту в области органической химии или различными их вариантами, признанными средним специалистом. Предпочтительные способы включают, но без ограничения, те, которые описаны ниже. Все ссылки, приведенные в настоящем описании, при этом включены во всей полноте в настоящее изобретение как ссылка. Новые соединения указанного изобретения могут быть получены, используя реакции и методы,описанные в указанном разделе. Реакции выполняют в растворителях, подходящих к применяемым реагентам и продуктам и подходящих для эффетивного преобразования. Также, исходя из описания способов синтеза, описанных ниже, понятно, что все предлагаемые условия реакции, включая выбор растворителя, атмосферу реакции, температуру реакции, продолжительность эксперимента и методики обработки,являются выбранными как стандартные условия для данной реакции, которая должна быть с готовностью признана средним специалистом. Среднему специалисту в области органического синтеза понятно,что функциональности, присутствующие на различных частях молекулы, должны быть совместимы с предлагаемыми реагентами и реакциями. Такие ограничения к заместителям, которые совместимы с условиями реакции, будут легко очевидны среднему специалисту и затем должны использоваться альтернативные способы. Это будет иногда требовать того, чтобы оценка пути привела к применению последовательности синтетических шагов или к выбору одной конкретной схемы процесса по отношению к другой, чтобы получить желательное соединение по изобретению. Будет также признано, что другое главное рассмотрение при планировании любого синтетического маршрута в этой области представляет собой разумный выбор защитной группы,используемой для защиты реакционоспособной функциональной группы, присутствующей в соединениях, описанных в настоящем изобретении. Авторитетным отчетом, описывающим многочисленные альтернативы для практикующего специалиста, является книга Greene и Wuts (Protective Groups In OrganicSynthesis, Third Edition, Wiley и Sons, 1999). Антагонисты хемокинового рецептора по настоящему изобретению могут быть получены из защищенной производной аминокислоты 1.1 путем связывания с пиперидином 1.2 в обычных условиях, приводящих к образованию амидной связи, чтобы получить на выходе соединение 1.3, как показано на схеме 1. Снятие защиты с азота может обеспечить амин 1.4, который может взаимодействовать в дальнейшем с производными реагентами, чтобы обеспечить соединения (IIa). Кроме того, защищенные производные аминокислоты, такие как соединения 1.5, могут взаимодействовать с замещенным пиперидином 1.6 и в дальнейшем быть превращены в соединения по изобретению Ib и Ib', используя аналогичную последовательность как при получении соединения I.various = различный, deprotection = снятие защиты, amine functionalization = фунукционализация амина Альтернативно, соединения по настоящему изобретению могут быть синтезированы, как показано на схеме 2. Связывание функционализированного производного аминокислоты 2.1 с пиперидином 1.2 или 1.6 в обычных условиях, приводящих к образованию амидной связи, может обеспечить соединение I и Ia, (А) или Ib и Ib' (В). Схема 2 Аналоги гидроксипиперидина и дигидропиперидина могут быть получены в соответствии со способами, представленными на схеме 3. Функционализированная кислота 2.1 может быть связана с гидроксипиперидином 3.1, чтобы обеспечить соединение 3.2, которое в свою очередь может быть использовано как хемокиновый ингибитор. Удаление гидроксильной группы в кислотных условиях может дать на выходе дигидропиперидины по настоящему изобретению. Синтез на подложке из смолы может также быть применен, используя реакции, представленные на схеме 4. Связывание аминоэфира с надлежащим образом функционализированной смолой может дать соединение 4.1, которое за счет функционализации амина может образовывать соединение 4.2. Обычное омыление может дать на выходе на функционализированной смоле боковую кислоту 4.3. Образование амидной связи с амином 1.2 или 3.1 может обеспечить аналоги 4.4 и 4.5 соответственно. Удаление со смолы, используя кислоту, может привести к дигидропиперидину (Ie) из гидроксипиперидина 4.5 и пиперидина (IIa) из соединения 4.4. Схема 4resin = смола Соединения по изобретению могут также быть получены в соответствии со способами, представленными на схеме 5. Надлежащим образом функционализируемый амин 1.4 может взаимодействовать с изотиоцианатом с последующим алкилированием в присутствии основания с иодметаном, чтобы обеспечить соединение 5.1. Соединение 5.1 может, кроме того, взаимодействовать, например, с производным гидразина или гидроксиламина, чтобы обеспечить замещенный триазол или оксадиазол по настоящему изобретению. Кроме того, соединения по настоящему изобретению могут быть получены путем взаимодействия соединения 6.1 с подходящей кислотой, содержащей замещаемую уходящую группу, такую как бром,что дает соединение 6.2. Соединение 6.2 может взаимодействовать с амином в подходящем растворителе, чтобы обеспечить соединения по настоящему изобретению. Схема 6 Альтернативно, соединения по настоящему изобретению могут быть синтезированы, как показано на схемах 7 а и 7b. Взаимодействие надлежащим образом функционализируемых аналогов соединений по настоящему изобретению в различных условиях, известных среднему специалисту, может обеспечить дополнительные соединения по настоящему изобретению. Следует предположить, что примеры, показанные на схемах 7 а и 7b, являются только типичными представителями различных преобразований и взаимных преобразований функциональностей, которые возможны в соответствии со знанием среднего специалиста в области органического синтеза. Схема 7 а Дополнительные соединения по настоящему изобретению могут быть получены в соответствии со способами, представленными на схеме 8. Соединение 8.1 может взаимодействовать с арилгалоидом или гетероарилгалоидом, что дает надлежащим образом замещенный амин. Кроме того, соединение 8.1 может взаимодействовать с ангидридом, чтобы обеспечить амид или взаимодействовать с галогенацетилгалоидом, таким как хлорацетилхлорид, а затем с нуклеофилом, таким как пиразол, что дает замещенный амид. Схема 8halo-aryl = галогенарил, halo-heteroaryl= галогенгетероарил, anhydride = ангидрид, halo = галоген Дополнительные соединения по настоящему изобретению могут также быть получены в соответствии со способами, представленными на схеме 9. Аминокислота, такая как D-валин (9.1), может взаимодействовать с арилгалоидом, таким как иодбензол, что дает N-ариламинокислоту 9.2. Указанная аминокислота может затем взаимодействовать с надлежащим образом замещенным пиперидином, таким как соединение 9.3, чтобы обеспечить соединения по изобретению общей формулы (Id). Схема 9 Другие характерные черты изобретения станут очевидными в ходе последующих описаний типич- 28019192 ных воплощений, которые даны для иллюстрации изобретения и не предназначены, чтобы ограничить его. Примеры Сокращения, используемые в примерах, определены как следующие: "1" единожды, "2" дважды,"3" трижды, "Boc" для трет-бутилоксикарбонила, " С" для градусов Цельсия, "Cbz" для бензилоксикарбонила, "DCM" для дихлорметана, "DMF" для N,N-диметилформамида, "DIEA" для Nдиизопропилэтиламина, "EDC" для гидрохлорида N-(3-диметиламинопропил)-N-этилкарбодиимид, "eq" для эквивалента или эквивалентов, "g" для грамма или грамм, "HOBt" для 1-гидроксибензотриазола,"LC" для жидкостной хроматографии, "мг" для миллиграмма или миллиграмм, "мл" для миллилитра или миллилитров, "L" для микролитра или микролитров, "h" для часа или часов, "М" для моляра, "МеОН" для метанола, "min" для минуты или минут, "MS" для масс-спектроскопии, "rt." для комнатной температуры, "TFA" для трифторуксусной кислоты, "THF" для тетрагидрофурана и "об./об." для соотношения объема к объему. "D", "L", "R" и "S" представляют собой стереохимические обозначения, хорошо знакомые среднему специалисту. Химические наименования произведены, используя программу ChemDrawUltra, версия 8.0.8. Когда указанная программа не способна обеспечить точное наименование для заданной структуры, подходящее наименование дают, применяя ту же самую методологию, используемую в программе. Промежуточные соединения Приготовление А. Гидрохлорид (N)-2-амино-1-(4-(4-хлорфенил)пиперидин-1-ил)бутан-1-онаN-Boc-D-2-аминобутановую кислоту растворяют в 2 мл хлороформа. Добавляют DIEA (0,65 мл),HOBt (0,19 г) и гидрохлорид 4-(4-хлорфенил)пиперидина (0,32 г) и раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 15 мин. Через указанное время добавляют EDC (0,26 г) и полученному раствору дают возможность перемешиваться в течение ночи. При окончании указанного периода полученный раствор разбавляют хлороформом и промывают 5% об./об. HCl/вода. Органическую фракцию экстрагируют насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия. Объединенные органические фракции сушат над твердым сульфатом магния, фильтруют и концентрируют с помощью роторного испарителя,что дает (R)-трет-бутил-1-(4-(4-хлорфенил)пиперидин-1-ил)-1-оксобутан-2-илкарбамат. MS получено:(М+Na)+= 403. Стадия 2: Гидрохлорид (R)-2-амино-1-(4-(4-хлорфенил)пиперидин-1-ил)бутан-1-она 4 М раствор HCl в диоксане (8 мл) добавляют к (R)-трет-бутил-1-(4-(4-хлорфенил)пиперидин-1-ил)1-оксобутан-2-илкарбамату (0,46 г) и полученному раствору дают возможность перемешиваться при комнатной температуре в течение 1,5 ч. Через указанное время растворитель отгоняют с помощью роторного испарителя, чтобы обеспечить масло. Масло сушат в течение ночи в вакууме, чтобы обеспечить гидрохлорид (R)-2-амино-1-(4-(4-хлорфенил)пиперидин-1-ил)бутан-1-она. MS получено: (М+Н)+= 281. Приготовление В. Гидрохлорид 2-амино-1-(4-(4-хлорфенил)пиперидин-1-ил)-3-метилбутан-1-она Гидрохлорид 2-амино-1-(4-(4-хлорфенил)пиперидин-1-ил)-3-метилбутан-1-она получают в соответствии с методикой, аналогичной методике, описанной для получения соединения в Приготовлении А за исключением того, что N-Boc-DL-валин используют вместо N-Boc-D-2-аминобутановой кислоты на стадии 1. MS получено: (М + Н)+ = 295. Приготовление С. Гидрохлорид (R)-2-амино-1-(4-(4-хлорфенил)пиперидин-1-ил)-3-метилбутан-1 она