Производные пиразола и их применение в качестве ингибиторов циклинзависимых киназ

ПРОИЗВОДНЫЕ ПИРАЗОЛА И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ ЦИКЛИНЗАВИСИМЫХ КИНАЗ Изобретение относится к соединениям формулы (I), которые применимы для лечения,предупреждения и/или облегчения протекания заболеваний, особенно пролиферативных заболеваний, в частности к соединениям пиразола и их производным, которые ингибируют протеинкиназы. В последние годы поиску новых терапевтических средств значительно способствовало лучшее изучение структуры ферментов и других биомолекул, связанных с заболеваниями. Одним важным классом ферментов, оказавшимся объектом многочисленных исследований, являются протеинкиназы. Протеинкиназы представляют собой большую группу структурно родственных ферментов, которые обеспечивают регулирование различных процессов передачи сигналов в клетке (Hardie, G. and Hanks, S.The Protein Kinase Facts Book, I and II, Academic Press, San Diego, Calif.: 1995). Ввиду сохранения их структуры и каталитического действия предполагается, что протеинкиназы образовались из общего анцестрального гена. Почти все киназы включают сходный, содержащий 250-300 аминокислот каталитической домен. Киназы можно разделить на группы в соответствии с субстратами, которых они фосфорилируют (например, протенитирозин, протеинсерин/треонин, липиды и т.п.). Идентифицированы группы последовательностей, которые обычно соответствуют каждой из этих групп киназ (см., например, Hanks,S.K., Hunter, Т., FASEB J. 1995, 9, 576-596; Knighton et al., Science 1991, 253, 407-414; Hiles et al., Cell 1992, 70, 419-429; Kunz et al., Cell 1993, 73, 585-596; Garcia-Bustos et al., EMBO J. 1994, 13, 2352-2361). Обычно протеинкиназы опосредуют внутриклеточные сигналы путем воздействия на перенос фосфорильных групп от нуклеозидтрифосфата к акцепторному белку, который участвует в пути передачи сигнала. Эти акты фосфорилирования выступают в качестве молекулярных переключателей, которые могут модулировать или регулировать биологические функции целевого белка. Эти акты фосфорилирования в конечном счете инициируются в ответ на различные внутриклеточные и другие воздействия. Примеры таких воздействий включают сигналы вызванных окружающей средой и химических стрессов(например, осмотического шока, теплового шока, ультрафиолетового излучения, бактериального эндотоксина и Н 2 О 2), цитокинов (например, интерлейкина-1 (IL-1) и факторанекроза опухоли (TNF- и факторов роста (например, колониеобразующего гранулоцитарно-моноцитарно-макрофагального фактора (GM-CSF) и фактора роста фибробластов (FGF. Внеклеточные воздействия могут влиять на один или большее количество клеточных ответов, связанных с ростом, миграцией, дифференциацией клеток, секрецией гормонов, активацией факторов транскрипции, сокращением мышц, метаболизмом глюкозы, регулирования синтеза белка и регулирования клеточного цикла. Многие заболевания связаны с аномальными ответами клеток, вызванными опосредуемыми протеинкиназой проявлениями, описанными выше. Эти заболевания включают, но не ограничиваются только ими, аутоиммунные заболевания, воспалительные заболевания, заболевания кости, метаболические заболевания, неврологические и нейродегенеративные заболевания, рак, сердечно-сосудистые заболевания,аллергии и астму, болезнь Альцгеймера, вирусные заболевания и связанные с гормонами заболевания. В связи с этим в медицинской химии предпринимались значительные усилия по поиску ингибиторов протеинкиназы, которые эффективны в качестве лекарственных средств. Инициирование, прогрессирование и завершение клеточного цикла у млекопитающих регулируется различными комплексами циклинзависимой киназы (CDK), которые являются критически важными для роста клеток. Эти комплексы включают, по меньшей мере, каталитическую (сама CDK) и регуляторную(циклин) субъединицы. Некоторые из комплексов, наиболее важных для регуляции клеточного цикла,включают циклин A (CDK1, также обозначаемый, как cdc2 и CDK2), циклин В 1-В 3 (CDK1) и циклин D1D3 (CDK2, CDK4, CDK5, CDK6), циклин Е (CDK2). Каждый из этих комплексов участвует в конкретной фазе клеточного цикла. Однако не все представители группы CDK участвуют только в регулировании клеточного цикла. Так CDK 7, 8 и 9 участвуют в регуляции транскрипции и CDK5 участвует в нейронной и секреторной функции клетки. Активность CDK регулируется после трансляции с помощью временных ассоциаций с другими белками и с помощью изменения их положения в клетке. Развитие опухоли тесно связано с генетическим изменением и нарушением регуляции CDK и их регуляторов и это показывает, что ингибиторы CDK могут быть полезными противораковыми лекарственными средствами. И действительно, полученные ранее результаты показывают, что изменившиеся и нормальные клетки различаются по их потребности, например, в циклине A/CDK2, и что можно разработать новые противоопухолевые средства, не проявляющие обычной токсичности по отношению к реципиенту, наблюдающейся у обычных цитотоксичных и цитостатических лекарственных средств. Хотя ингибирование связанных с клеточным циклом CDK прямо относится, например, к применению в онкологии, к ней может не относиться ингибирование CDK,регулирующих РНК-полимеразу. С другой стороны, ингибирование функции CDK9/циклин Т недавно было связано с предупреждением репликации ВИЧ (вирус иммунодефицита человека) и исследование новых биологических характеристик CDK продолжает способствовать появлению новых терапевтических показаний для ингибиторов CDK (Sausville, E.A. Trends Molec. Med. 2002, 8, S32-S37). Функцией CDK является фосфорилирование и тем самым активация или дезактивация некоторых белков, включая, например, белки ретинобластомы, ламины, гистон H1 и компоненты митотического веретена. Каталитическая стадия, опосредуемая с помощью CDK, включает реакции переноса фосфорсодержащих групп от АТФ (аденозинтрифосфат) к макромолекулярному ферменту субстрата. Обнаружено,что некоторые группы соединений (обзор приведен, например, в публикации Fischer, P.M. Curr. Opin.Drug Discovery Dev. 2001, 4, 623-634) обладают антипролиферативной способностью вследствие CDKспецифического антагонизма к АТФ. На молекулярном уровне для опосредования активности комплекса cdk/циклин необходима последовательность актов стимулирующего и ингибирующего фосфорилирования или дефосфорилирования. Фосфорилирование cdk осуществляет группа активирующих cdk киназ (CAK) и/или киназ, таких какKAP. Активность комплекса cdk/циклин также могут регулировать два семейства эндогенных клеточных белковых ингибиторов: семейства Kip/Cip или семейства INK. Белки INK специфически связывают cdk4 и cdk6. р 16ink4 (также известный, как MTS1) является потенциальным опухолевым супрессорным геном,который мутирует или исключается в большом количестве первичных раковых заболеваний. СемействоKip/Cip включает такие белки, как p21Cip1,Waf1, р 27Kip1 и р 57kip2. Как отмечено выше, р 21 индуцируется посредством р 53 и способен инактивировать комплексы cdk2/циклин(E/A) и cdk4/циклин(D1/D2/D3). Атипично низкие уровни экспрессирования р 27 наблюдались при раке молочной железы, толстой кишки и предстательной железы. Напротив, показано, что сверхэкспрессирование циклина Е в солидных опухолях коррелирует с плохим прогнозом для пациента. Сверхэкспрессирование циклина D1 было связано с карциномами пищевода, молочной железы, плоскоклеточной и немелкоклеточной карциномами легких. Ключевая роль cdk и связанных с ними белков в координации и осуществлении клеточного цикла описана выше. Также описаны некоторые биохимические пути, в которых cdk играют ключевую роль. Поэтому весьма желательна разработка средств монотерапии для лечения пролиферативных заболеваний, таких как рак, с использованием средств, специально направленных на cdk или конкретные cdk. Ингибиторы cdk, вероятно, можно использовать для лечения других патологических состояний, таких как, в частности, вирусные инфекции, аутоиммунные заболевания и нейродегенеративные заболевания. Воздействующие на cdk лекарственные средства также могут привести к благоприятным результатам при лечении описанных ранее заболеваний при их использовании в комбинированной терапии вместе с имеющимися или новыми лекарственными средствами. Воздействующие на cdk противораковые лекарственные средства, вероятно, могут обладать преимуществами по сравнению с многими существующими противоопухолевыми средствами, поскольку они непосредственно не взаимодействуют с ДНК и поэтому уменьшают опасность развития вторичных опухолей. Таким образом, постоянно необходимо проводить поиск новых лекарственных средств для лечения заболеваний людей. В соответствии с этим необходимы новые ингибиторы протеинкиназ, таких какCDK1, CDK2, CDK4, CDK5, CDK6, CDK7, CDK8 и CDK9. Краткое изложение сущности изобретения Необходимы новые средства и методики лечения нарушений, связанных с протеинкиназой. Также необходимы новые соединения, применимые для устранения, предупреждения или облегчения одного или более симптомов рака, отторжений трансплантатов и аутоиммунных заболеваний. Кроме того, необходимы способы модулирования активности протеинкиназ, таких как CDK1, CDK2, CDK3, CDK4,CDK5, CDK6, CDK7, CDK8 и CDK9 и их комбинации, с использованием соединений, предлагаемых в настоящем изобретении. Одним объектом настоящего изобретения является соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль, гдеR1 обозначает С 3-С 14-циклоалкил, С 6-С 14-арил, 3-14-членную циклогетероалкильную группу, С 6-С 14 арил-С 1-С 6-алкил или С 3-С 14-циклоалкил-С 1-С 6-алкил, R1 может быть не замещенным или замещенным одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из C1-С 6-алкила или С 6-С 14-арила, где указанная 314-членная циклогетероалкильная группа содержит от 1 до 5 кольцевых гетероатомов, выбранных из группы, включающей О, N и S;X обозначает N или CR12, где R12 независимо обозначают Н, галоген или C1-С 6-алкил. В настоящем изобретении протеинкиназой является протеинтирозинкиназа. В одном варианте осуществления протеинкиназа выбрана из группы, включающей abl, ATK, ber-abl, Blk, Brk, Btk, c-fms, е-kit,с-met, c-src, CDK, cRafl, CSFIR, CSK, EGFR, ErbB2, ErbB3, ErbB4, ERK, Fak, fes, FGFRI, 25 FGFR2,FGFR3, FGFR4, FGFR5, Fgr, FLK-4, flt-1, Fps, Frk, Fyn, GSK, Gst-Flkl, Hck, Her-2, Her-4, IGF-1R, INS-R,Jak, JNK, KDR, Lck, Lyn, MEK, p38, PANHER, PDGFR, PLK, PKC, PYK2, Raf, Rho, ros, SRC, t'eII t'e2,TRK, TYK2, UL97, VEGFR, Yes и Zap70. В другом варианте осуществления протеинкиназа выбрана из группы, включающей CDK1, CDK2, CDK4, CDK5, CDK6, CDK7, CDK8 и CDK9. В еще одном варианте осуществления протеинкиназой является CDK4. Протеинкиназа может находиться в культуре клеток или в млекопитающем. Заявленные соединения могут быть использованы для лечения нарушения, связанного с протеинкиназой, которое включает введение нуждающемуся в этом субъекту соединения формулы (I) в фармацевтически приемлемом количестве, так что лечится нарушение, связанное с протеинкиназой. В одном варианте осуществления протеинкиназа выбрана из группы, включающей CDK1, CDK2, CDK4, CDK5,CDK6, CDK7, CDK8 и CDK9. В предпочтительном варианте осуществления протеинкиназой являетсяCDK4. Заявленные соединения также могут быть использованы для лечения нарушения, связанного с серинтреонинкиназой, которое включает введение нуждающемуся в нем субъекту соединения формулы (I) в фармацевтически приемлемом количестве, так что лечится нарушение, связанное с серинтреонинкиназой. В одном варианте осуществления протеинкиназа выбрана из группы, включающей CDK1, CDK2,CDK4, CDK5, CDK6, CDK7, CDK8 и CDK9. В предпочтительном варианте осуществления протеинкиназой является CDK4. В другом варианте осуществления нарушение, связанное с протеинкиназой, выбрано из группы,включающей пролиферативные нарушения кровеносных сосудов, фиброзные нарушения, пролиферативные нарушения мезангиальных клеток, метаболические нарушения, аллергии, астму, тромбоз, заболевания нервной системы и рак. В другом варианте осуществления нарушение, связанное с протеинкиназой, представляет собой рак. В еще одном варианте осуществления рак выбран из группы, включающей рак молочной железы,желудка, яичников, толстой кишки, легких, головного мозга, гортани, лимфатической системы, мочеполовых путей (включая мочевой пузырь и предстательную железу), яичников, желудка, кости и поджелудочной железы. В другом варианте осуществления нарушение, связанное с протеинкиназой, выбрано из группы,включающей отторжение трансплантата органа, ксенотрансплантата, волчанку, рассеянный склероз,ревматоидный артрит, псориаз, диабет типа 1 и осложнения при диабете, рак, астму, атопический дерматит, аутоиммунные нарушения щитовидной железы, язвенный колит, болезнь Крона, болезнь Альцгеймера и лейкоз. В еще одном варианте осуществления заболевание выбрано из группы, включающей иммунный ответ, аутоиммунное заболевание, нейродегенеративное заболевание и солидное злокачественное новообразование или злокачественное новообразование крови. В еще одном варианте осуществления заболевание выбрано из группы, включающей аллергическую реакцию и реакцию гиперчувствительности типа I,астму, реакцию "трансплантант против хозяина", ревматоидный артрит, боковой амиотрофический склероз, рассеянный склероз, семейный боковой амиотрофический склероз, лейкоз и лимфому. Заявленные соединения могут быть использованы для лечения аутоиммунного заболевания, в котором лечение включает введение нуждающемуся в этом субъекту соединения формулы (I) в фармацевтически приемлемом количестве, так что лечится аутоиммунное заболевание. В одном варианте осуществления аутоиммунное заболевание выбрано из группы, включающей аутоиммунную гемолитическую анемию, аутоиммунную тромбоцитопению новорожденных, идиопатическую тромбоцитопеническую пурпуру, аутоиммунную цитопению, гемолитическую анемию, антифосфолипидный синдром, дерматит,аллергический энцефаломиелит, миокардит, рецидивирующий полихондрит, ревматическую болезнь сердца, гломерулонефрит, рассеянный склероз, неврит, увеит, офтальмит, полиэндокринопатии, пурпуру,болезнь Рейтера, синдром негнущегося человека, аутоиммунное воспаление легких, аутизм, синдром Гийена-Барре, сахарный инсулинозависимый диабет, аутоиммунное воспаление глаза, аутоиммунный тиреоидит, гипотиреоз, системную красную волчанку, синдром Гудпасчера, пемфигоид, аутоиммунные реакции рецептора, аутоиммунную гемолитическую анемию, аутоиммунную тромбоцитопеническую пурпуру, ревматоидный артрит, смешанное заболевание соединительной ткани, полимиозит/дерматомиозит, пернициозную анемию, идиопатическую Аддисонову болезнь, бесплодие, гломерулонефрит, буллезный пемфигоид, синдром Шегрена, сахарный диабет, адренергическую резистентность к лекарственному средству, хронический активный гепатит, первичный биллиарный цирроз, витилиго,васкулит, состояние после инфаркта миокарда, посткардиотомный синдром, уртикарию, атопический дерматит, астму, воспалительные миопатии, хронический активный гепатит, первичный биллиарный цирроз и опосредуемые Т-клетками аллергические заболевания. Другим объектом настоящего изобретения является способ лечения рака, который включает введение нуждающемуся в этом субъекту фармацевтически приемлемого количества соединения, предлагаемого в настоящем изобретении, так что подвергается лечению раковое заболевание или нарушение. В одном варианте осуществления рак выбран из группы, включающей рак мочевого пузыря, головы и шеи,молочной железы, желудка, яичников, толстой кишки, легких, головного мозга, гортани, лимфатической системы, мочеполового тракта, желудочно-кишечного тракта, яичников, предстательной железы, желудка, кости, мелкоклеточный рак легких, глиому, колоректальный рак и рак поджелудочной железы. Соединение формулы (I) или его соль могут быть введены одновременно или последовательно с противовоспалительным, антипролиферативным, химиотерапевтическим средством, иммунодепрессантом, противораковым, цитотоксическим средством или ингибитором киназы, не являющимся соединени-3 018459 ем формулы (I) или его солью. Предпочтительно соединение формулы (I) или его соль вводят одновременно или последовательно с одним или более следующих средств: ингибитор PTK, циклоспорин A,CTLA4-Ig, антитела, выбранные из группы, включающей анти-ICAM-3, анти-IL-2 рецептора, антиCD45RB, анти-CD2, анти-CD3, анти-CD4, анти-CD80, анти-CD86 и моноклональные антитела OKT3,средства, блокирующие взаимодействие между CD40 и gp39, белки слияния, образованные из CD40 иgp39, ингибиторы NF-каппа В функции, нестероидные противовоспалительные лекарственные средства,стероиды, соединения золота, антипролиферативные средства, FK506, микофенолят мотефил, цитотоксические лекарственные средства, ингибиторы TNF-, анти-TNF антитела или растворимый рецепторTNF, рапамицин, лефлунимид, ингибиторы циклооксигеназы-2, паклитаксел, цисплатин, карбоплатин,доксорубицин, карминомицин, даунорубицин, аминоптерин, метотрексат, метоптерин, митомицин С,эктеинасцидин 743, порфиромицин, 5-фторурацил, 6-меркаптопурин, гемцитабин, цитозинарабинозид,подофиллотоксин, этопозид, этопозидфосфат, тенипозид, мелфалан, винбластин, винкристин, лейрозидин, эпотилон, виндезин, лейрозин или их производные. Соединение формулы (I) или его соль может быть представлено в виде упакованного средства для лечения нарушения, связанного с протеинкиназой, которое включает модулирующее активность протеинкиназы соединение формулы (I), упакованное вместе с инструкциями по применению эффективного количества модулирующего протеинкиназу соединения, предназначенного для лечения нарушения, связанного с протеинкиназой. Подробное описание изобретения Настоящее изобретение относится к соединениям, например пиразолилпиридинам и пиразолилпиримидинам, а также к фармацевтическим композициям, содержащим соединения, предназначенным для применения для лечения нарушений, связанных с протеинкиназой. Настоящее изобретение также относится к соединениям, предлагаемым в настоящем изобретении, или к их композициям, как модуляторамJak1, Jak2 и Jak3, а также CDK1, CDK2, CDK4, CDK5, CDK6, CDK7, CDK8 и CDK9. Заявленные соединения могут быть использованы в комбинированной терапии для ингибирования активности протеинкиназы в клетках или для устранения, предупреждения или облегчения одного или более симптомов рака,отторжения трансплантатов и аутоиммунных заболеваний у пациентов с применением соединений,предлагаемых в настоящем изобретении, или содержащих их фармацевтических композиций или наборов. Одним объектом настоящего изобретения являются соединения формулы (I) или их фармацевтически приемлемые соли, гдеR1 обозначает С 3-С 14-циклоалкил, С 6-С 14-арил, 3-14-членную циклогетероалкильную группу, С 6-С 14 арил-С 1-С 6-алкил или С 3-С 14-циклоалкил-C1-С 6-алкил, R1 может быть не замещенным или замещенным одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из С 1-С 6-алкила или С 6-С 14-арила, где указанная 314-членная циклогетероалкильная группа содержит от 1 до 5 кольцевых гетероатомов, выбранных из группы, включающей О, N и S;X обозначает N или CR12, где R12 независимо обозначают Н, галоген или С 1-С 6-алкил. В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы (I), в которой один из R3 и R4 обозначает Н, а другой из R3 и R4 обозначает С 1-С 6-алкил или С 3-С 14 циклоалкил. В другом предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы (I), в которой X обозначает N или СН. В другом предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы (I), в которой X обозначает N. В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы (I), в которой R1 выбран из группы, включающейR3 обозначает метил или изопропил. В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы (I), в которой R3 обозначает изопропил. В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы (I), в которой R4 обозначает Н; R3 обозначает метил, этил или пропил; X обозначает N. В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы (I), в которой R1 выбран изR3 обозначает метил или изопропил; X обозначает N. В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, включающей соединение формулы (I) в терапевтически эффективном количестве. В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I),предназначенным для применения в медицине, в частности для лечения рака. Другим объектом настоящего изобретения является соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль, гдеR1 обозначает С 1-С 6-алкил, С 3-С 14-циклоалкил, 3-14-членную циклогетероалкильную группу, С 6 С 14-арил, С 6-С 14-арил-С 1-С 6-алкил, С 3-С 14-циклоалкил-С 1-С 6-алкил, 3-14-членный циклогетероалкил-С 1 С 6-алкильную группу или 5-14-членный гетероарил-С 1-С 6-алкильную группу, R1 может быть не замещенным или замещенным одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из C1-С 6-алкила, С 6-С 14 арила, гидроксигруппы, галоген-С 1-С 6-алкила, галогена, C1-С 6-алкоксигруппы или С 6-С 14-арил-С 1-С 6 алкила.X обозначает CR12, где R12 независимо обозначают Н, галоген или C1-С 6-алкил; где указанная 3-14-членная циклогетероалкильная и 5-14-членная гетероарильная группа содержат от 1 до 5 кольцевых гетероатомов, выбранных из группы, включающей О, N и S. Соединения формулы (I) могут быть использованы для лечения млекопитающего, страдающего от пролиферативного заболевания, которое включает введение указанному млекопитающему, нуждающемуся в лечении, соединения формулы (I) в терапевтически эффективном количестве. Соединения формулы (I) также могут быть использованы для ингибирования пролиферации клеток, что включает введение соединения формулы (I) в количестве, эффективном для подавления пролиферации клеток, в клетку или нуждающемуся в этом млекопитающему. В некоторых вариантах осуществления соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, также характеризуется как модулятор протеинкиназы, включая, но не ограничиваясь только ими, протеинкиназы, выбранные из группы, включающей abl, ATK, ber-abl, Blk, Brk, Btk, c-fms, е-kit, с-met, c-src, CDK,cRafl, CSFIR, CSK, EGFR, ErbB2, ErbB3, ErbB4, ERK, Fak, fes, FGFRI, 25 FGFR2, FGFR3, FGFR4, FGFR5,Fgr, FLK-4, flt-1, Fps, Frk, Fyn, GSK, Gst-Flkl, Hck, Her-2, Her-4, IGF-1R, INS-R, Jak, JNK, KDR, Lck, Lyn,MEK, p38, PANHER, PDGFR, PLK, PKC, PYK2, Raf, Rho, ros, SRC, t'eII t'e2, TRK, TYK2, UL97, VEGFR,Yes и Zap70. В предпочтительном варианте осуществления протеинкиназа выбрана из группы, включающейCDK1, CDK2, CDK4, CDK5, CDK6, CDK7, CDK8 и CDK9. В другом предпочтительном варианте осуществления протеинкиназа выбрана из группы, включающей Jak1, Jak2 и Jak3. В особенно предпочтительном варианте осуществления протеинкиназа выбрана из группы, включающей Jak3 и CDK4. В других вариантах осуществления соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, применяют для лечения нарушений, связанных с протеинкиназой. При использовании в настоящем изобретении термин "нарушение, связанное с протеинкиназой" включает нарушения и состояния (например, патологические состояние), которые связаны с активностью протеинкиназы, например, CDK4 или Jak3. Неограничивающие примеры нарушений, связанных с протеинкиназой, включают пролиферативные нарушения кровеносных сосудов, фиброзные нарушения, пролиферативные нарушения мезангиальных клеток, метаболические нарушения, аллергии, астму, тромбоз, заболевания нервной системы, отторжение трансплантата органа, аутоиммунные заболевания и рак. В другом варианте осуществления соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, также характеризуется, как модулятор комбинации протеинкиназ,например, Jak3 и CDK4. В некоторых вариантах осуществления соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, при-5 018459 меняют для лечения заболеваний, связанных с протеинкиназой, и соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, применяют в качестве ингибитора любой одной или более протеинкиназ. Подразумевается,что применением может быть лечение с целью ингибирования одной или более изоформ протеинкиназ. Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, являются ингибиторами ферментов циклинзависимых киназ (CDK). Если не ограничиваться теоретическими соображениями, то можно полагать,что ингибирование комплекса CDK4/циклин D1 блокирует фосфорилирование комплекса Rb/неактивныйE2F и тем самым предотвращает высвобождение активированного E2F и в конечном счете блокирование транскрипции E2F-зависимой ДНК. Это влияет на остановку цикла клеток G1. В частности, показано, что путь CDK4 характеризуется опухолеспецифической дерегуляцией и цитотоксическими эффектами. Кроме того, соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, способны блокировать размножение ауто- или аллореактивных Т-клеток и поэтому оказывают благоприятное воздействие на аутоиммунные заболевания, а также отторжения трансплантатов. Настоящее изобретение относится к устранению одного или большего количества симптомов рака,отторжения трансплантатов и аутоиммунных заболеваний, а также нарушений, связанных с протеинкиназой, описанных выше, но настоящее изобретение не ограничивается тем, каким образом обеспечивается воздействие соединения при лечении заболевания. Заявленные соединения могут быть использованы для лечения заболеваний, описанных здесь, любым образом, который обеспечивает лечение, например рака, отторжения трансплантатов и аутоиммунных заболеваний. В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей любое из соединений, предлагаемых в настоящем изобретении. В родственном варианте осуществления настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей любое из соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, и фармацевтически приемлемый носитель или инертный наполнитель для любого из этих соединений. В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение относится к соединениям, как к новым химическим объектам. Соединение формулы (I) или его соль может быть представлено в виде упакованного средства,предназначенного для лечения нарушения, связанного с протеинкиназой. Упакованное средство включает соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, упакованное вместе с инструкциями по применению по назначению эффективного количества соединения, предлагаемого в настоящем изобретении. Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, пригодны для применения в качестве активных средств в фармацевтических композициях, которые эффективны преимущественно для лечения нарушений, связанных с протеинкиназой, например рака, отторжения трансплантатов и аутоиммунных заболеваний. Фармацевтическая композиция в различных вариантах осуществления содержит активное средство, предлагаемое в настоящем изобретении, в фармацевтически эффективном количестве вместе с другими фармацевтически приемлемыми инертными наполнителями, носителями, наполнителями, разбавителями и т.п. Выражение "фармацевтически эффективное количество" при использовании в настоящем изобретении указывает количество, которое необходимо вводить реципиенту, в клетку, ткань или орган реципиента для обеспечения терапевтического результата, предпочтительно для регулирования,модулирования или ингибирования активности протеинкиназы, например ингибирования активности протеинкиназы или лечения рака, отторжения трансплантатов или аутоиммунных заболеваний. Заявленные соединения могут быть использованы для ингибирования активности протеинкиназы,что включает взаимодействие клетки с любым из соединений, предлагаемых в настоящем изобретении. В родственном варианте осуществления способ ингибирования дополнительно включает соединение, содержащееся в количестве, эффективном для селективного ингибирования активности протеинкиназы. В других вариантах осуществления настоящее изобретение относится к применению любого из соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, для приготовления лекарственного средства, включающему приготовление препарата любого из соединений, предлагаемых в настоящем изобретении,предназначенного для лечения у субъекта рака, отторжения трансплантатов и аутоиммунных заболеваний. Определения. Термин "лечение", "лечить" включает уменьшение проявления или ослабление по меньшей мере одного симптома, связанного с подвергающимся лечению патологическим состоянием, нарушением или заболеванием или вызванного им. В некоторых вариантах осуществления лечение включает индуцирование нарушения, связанного с протеинкиназой, с последующей активацией соединения, предлагаемого в настоящем изобретении, которое, в свою очередь, уменьшает проявление или ослабляет по меньшей мере один симптом, связанный с подвергающимся лечению нарушением, связанным с протеинкиназой, или вызванный им. Например, лечение может ослабить один или несколько симптомов нарушения или привести к полному устранению нарушения. Термин "субъект" включает организмы, например прокариоты и эукариоты, которые способны страдать от заболевания, нарушения или патологического состояния, связанного с активностью протеинкиназы, или которых оно может поражать. Примеры субъектов включают млекопитающих, например людей, собак, крупный рогатый скот, лошадей, свиней, овец, коз, кошек, кроликов, крыс и трансгенных животных, не являющихся людьми. В некоторых вариантах осуществления субъектом является человек,-6 018459 например человек, страдающий или подвергающийся опасности страдать, или который может страдать от рака, отторжения трансплантатов и аутоиммунных заболеваний и других заболеваний или патологических состояний, описанных в настоящем изобретении. В другом варианте осуществления субъектом является клетка. Выражение "соединение, модулирующее протеинкиназу", "модулятор протеинкиназы" или "ингибитор протеинкиназы" означает соединения, которые модулируют, например ингибируют или иным образом изменяют, активность протеинкиназы. Примеры соединений, модулирующих протеинкиназу,включают соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, т.е. соединения формулы (I), а также соединения, приведенные в табл. 1 и 2, и другие примеры, описанные в настоящем изобретении (включая их фармацевтически приемлемые соли, а также энантиомеры, стереоизомеры, поворотные изомеры, таутомеры, диастереоизомеры, атропоизомеры или рацематы). Кроме того, способ, предлагаемый в настоящем изобретении, включает введение субъекту эффективного количества соединения, модулирующего протеинкиназу, предлагаемого в настоящем изобретении, например соединения, модулирующего протеинкиназу, формулы (I), а также приведенные в табл. 1 и 2, и другие примеры, описанные в настоящем изобретении (включая их фармацевтически приемлемые соли, а также энантиомеры, стереоизомеры, поворотные изомеры, таутомеры, диастереоизомеры, атропоизомеры или рацематы). Термин "алкил" включает насыщенные алифатические группы, включая обладающие линейной цепью алкильные группы (например, метил, этил, пропил, бутил, пентил, гексил, гептил, октил, нонил, децил и т.п.), обладающие разветвленной цепью алкильные группы (изопропил, трет-бутил, изобутил и т.п.), циклоалкильные (алициклические) группы (циклопропил, циклопентил, циклогексил, циклогептил,циклооктил), алкилзамещенные циклоалкильные группы и циклоалкилзамещенные алкильные группы. При использовании в настоящем изобретении "циклоалкил" означает неароматическую карбоциклическую группу, включая циклизованную алкильную, алкенильную и алкинильную группы. Циклоалкильная группа может быть моноциклической (например, циклогексил) или полициклической (например,содержащей конденсированные, мостиковые и/или спирановые кольцевые системы), в которых атомы углерода находятся внутри кольцевой системы или снаружи. Циклоалкильная группа, как целое, может содержать от 3 до 14 кольцевых атомов (например, от 3 до 8 атомов углерода в случае моноциклической циклоалкильной группы и от 7 до 14 атомов углерода в случае полициклической циклоалкильной группы). Любое подходящее положение циклоалкильной группы может быть ковалентно связано с определенной химической структурой. Примеры циклоалкильных групп включают циклопропильную, циклобутильную, циклопентильную, циклогексильную, циклогептильную, циклопентенильную, циклогексенильную, циклогексадиенильную, циклогептатриенильную, норборнильную, норпинильную, норкарильную, адамантильную и спиро[4,5]деканильную группы, а также их гомологи, изомеры и т.п. В некоторых вариантах осуществления циклоалкильные группы необязательно могут быть замещены одной или более оксогруппой. При использовании в настоящем изобретении "гетероатом" включает атомы любого элемента кроме углерода и водорода и включает, например азот, кислород, серу, фосфор и селен. При использовании в настоящем изобретении "циклогетероалкил" означает неароматическую циклоалкильную группу, которая содержит по меньшей мере один (например, 1, 2, 3, 4 или 5) кольцевой гетероатом, выбранный из группы, включающей О, N и S, и необязательно содержит одну или более (например, 1, 2 или 3) двойных или тройных связей. Циклогетероалкильная группа, как целое, может содержать от 3 до 14 кольцевых атомов и содержать от 1 до 5 кольцевых гетероатомов (например, 3-6 кольцевых атомов в случае моноциклической циклогетероалкильной группы и от 7 до 14 кольцевых атомов в случае полициклической циклогетероалкильной группы). Циклогетероалкильная группа может быть ковалентно связана с определенной химической структурой по любому гетероатому (гетероатомам) или атому (атомам) углерода, что приводит к стабильной структуре. Один или более атомов N или S в циклогетероалкильном кольце может быть окислен (например, образовать морфолин-N-оксид, тиоморфолин-S-оксид, тиоморфолин-S,S-диоксид). Циклогетероалкильные группы также могут содержать одну или более оксогрупп, например фталимидил, пиперидонил, оксазолидинонил, 2,4(1H,3H)диоксопиримидинил, пиридин-2(1 Н)-онил и т.п. Примеры циклогетероалкильных групп, в частности,включают морфолинил, тиоморфолинил, пиранил, имидазолидинил, имидазолинил, оксазолидинил, пиразолидинил, пиразолинил, пирролидинил, пирролинил, тетрагидрофуранил, тетрагидротиенил, пиперидинил, пиперазинил и т.п. При использовании в настоящем изобретении "арил" означает ароматическую моноциклическую углеводородную кольцевую систему или полициклическую кольцевую систему, где по меньшей мере одно из колец кольцевой системы является ароматическим углеводородным кольцом и любые другие ароматические кольца кольцевой системы являются только углеводородными. В некоторых вариантах осуществления моноциклическая арильная группа может содержать от 6 до 14 атомов углерода и полициклическая арильная группа может содержать от 8 до 14 атомов углерода. Арильная группа может быть ковалентно связана с определенной химической структурой по любому атому (атомам) углерода, что приводит к стабильной структуре. В некоторых вариантах осуществления арильная группа может содер-7 018459 жать только ароматические карбоциклические кольца, например фенильная, 1-нафтильная, 2 нафтильная, антраценильная, фенантренильная группы и т.п. В других вариантах осуществления арильная группа может представлять собой полициклическую кольцевую систему, в которой по меньшей мере одно ароматическое карбоциклическое кольцо является конденсированным, т.е. содержащим общую связь с одним или более циклоалкильных или циклогетероалкильных колец. Примеры таких арильных групп, в частности, включают бензопроизводные циклопентана (т.е. инданильную группу, которая представляет собой 5,6-бициклическую циклоалкил/ароматическую кольцевую систему), циклогексан (т.е. тетрагидронафтильную группу, которая представляет собой 6,6-бициклическую циклоалкил/ароматическую кольцевую систему), имидазолин (т.е. бензимидазолинильную группу, которая представляет собой 5,6-бициклическую циклогетероалкил/ароматическую кольцевую систему) и пиран (т.е. хроменильную группу,которая представляет собой 6,6-бициклическую циклогетероалкил/ароматическую кольцевую систему). Другие примеры арильных групп включают бензодиоксанильную, бензодиоксолильную, хроманильную, индолинильную группы и т.п. При использовании в настоящем изобретении "гетероарил" означает ароматическую моноциклическую кольцевую систему, содержащую по меньшей мере один кольцевой гетероатом, выбранный из группы, включающей О, N и S, или полициклическую кольцевую систему, где по меньшей мере одно из колец кольцевой системы является ароматическим и содержит по меньшей мере один кольцевой гетероатом. Гетероарильная группа, как целое, может содержать от 5 до 14 кольцевых атомов и содержать 1-5 кольцевых гетероатомов. В некоторых вариантах осуществления гетероарильные группы могут включать моноциклические гетероарильные кольца, сконденсированные с одним или большим количеством ароматических карбоциклических колец, неароматических карбоциклических колец или неароматических циклогетероалкильных колец. Гетероарильная группа может быть ковалентно связана с определенной химической структурой по любому гетероатому или атому углерода, что приводит к стабильной структуре. Обычно гетероарильные кольца не содержат связи О-О, S-S или S-О. Однако один или большее количество атомов N или S в гетероарильной группе может быть окислен (например, образовать пиридин-N-оксид, тиофен-S-оксид, тиофен-S,S-диоксид). Примеры гетероарильных групп включают, например, 5- и 6-членную моноциклическую и 5-6-бициклическую кольцевые системы, приведенные ниже: где Т обозначает О, S, NH. Примеры таких гетероарильных колец включают пирролильную, фурильную, тиенильную, пиридильную, пиримидильную, пиридазинильную, пиразинильную, триазолильную, тетразолильную, пиразолильную, имидазолильную, изотиазолильную, тиазолильную, тиадиазолильную, изоксазолильную, оксазолильную, оксадиазолильную, индолильную, изоиндолильную, бензофурильную, бензотиенильную,хинолильную, 2-метилхинолильную, изохинолильную, хиноксалильную, хиназолильную, бензотриазолильную, бензимидазолильную, бензотиазолильную, бензизотиазолильную, бензизоксазолильную, бензоксадиазолильную, бензоксазолильную, циннолинильную, 1H-индазолильную, 2 Н-индазолильную, индолизинильную, изобензофурильную, нафтиридинильную, фталазинильную, птеридинильную, пуринильную, оксазолопиридинильную, тиазолопиридинильную, имидазопиридинильную, фуропиридинильную, тиенопиридинильную, пиридипиримидинильную, пиридопиразинильную, пиридопиридазинильную, тиенотиазолильную, тиенооксазолильную, тиеноимидазолильную группы и т.п. Другие примеры гетероарильных групп включают 4,5,6,7-тетрагидроиндолильную, тетрагидрохинолинильную, бензотиенопиридинильную, бензофуропиридинильную группы и т.п."Галоген" означает фтор, хлор, бром или йод, предпочтительно фтор или хлор. Если не указано иное, то "алкил", по отдельности или в комбинации, включает обладающий линейной или разветвленной цепью алкил, такой как метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, втор-бутил,трет-бутил, н-пентил и разветвленный пентил, н-гексил и разветвленный гексил и т.п. Незамещенный означает, что единственным заместителем является водород. За исключением случаев, описанных в настоящем изобретении, любой определенный выше арил,алкил, алкенил, алкинил или циклоалкил может быть незамещенным или независимо содержать до 4,-8 018459Br); гидроксигруппу; низш. алкил (такой как C1-С 3-алкил); низш. алкил, который может быть замещен любым из заместителей, определенных в настоящем изобретении; низш. алкенил; низш. алкинил; низш. алканоил; низш. алкоксигруппу (такую как метоксигруппу); арил (такой как фенил или нафтил); замещенный арил (такой как фторфенил или метоксифенил); арил-низш. алкил, такой как бензил, моно- или диамино-низш. алкил (такой как диметиламиногруппа); низш. алканоиламиногруппу, ацетиламиногруппу; амино-низш. алкоксигруппу (такую как этоксиаминогруппу); нитрогруппу; цианогруппу; цианонизш. алкил; карбоксигруппу; низш. карбалкоксигруппу (такую как метоксикарбонил; нпропоксикарбонил или изопропоксикарбонил), низш. арилоил, такой как бензоил; карбамоил; N-моноили N,N-ди-низш. алкилкарбамоил; сложноэфирную группу низш. алкилкарбаминовой кислоты; амидиновую группу; гуанидиновую группу; уреидную группу; меркаптогруппу; сульфогруппу; низш. алкилтиогруппу; сульфоаминогруппу; сульфонамидную группу; бензосульфонамидную группу; сульфонатную группу; сульфанил-низш. алкил (такой как метилсульфанил); сульфоаминогруппу; арилсульфонамидную группу; галогензамещенную или незамещенную арилсульфонатную группу (такую как хлорфенилсульфонатную группу); низш. алкилсульфинил; арилсульфинил; арил-низш. алкилсульфинил; низш. алкиларилсульфинил; низш. алкансульфинил; арилсульфонил; арил-низш. алкилсульфонил; низш. арилалкил; низш. алкиларилсульфонил; галоген-низш. алкилмеркаптогруппу; галоген-низш. алкилсульфонил, такой как трифторметансульфонил; фосфоно(-Р(=О)(ОН)2); гидрокси-низш. алкоксифосфорил или ди-низш. алкоксифосфорил; мочевину и замещенную мочевину; эфир алкилкарбаминовой кислоты или карбаматы(такие как этил-N-фенилкарбамат); или низш. алкил (например, метил, этил или пропил). В одном варианте осуществления указанные выше алкильные, циклоалкильные и арильные группы независимо являются незамещенными или содержат в качестве заместителей низш. алкил, арил, арилнизш. алкил, карбоксигруппу, низш. карбалкоксигруппу и предпочтительно галоген, -ОН, -SH, -ОСН 3,-SCH3, -CN, -SCN или нитрогруппу. При использовании в настоящем изобретении термин "арилалкил" означает арильную группу, присоединенную к основной цепи с помощью мостиковой алкиленовой группы. Примеры включают, но не ограничиваются только ими, бензил, фенетил, нафтилметил и т.п. Аналогичным образом, цианоалкильная группа означает цианогруппу, присоединенную к основной цепи с помощью мостиковой алкиленовой группы. Также аналогичным образом, алкилциклоалкил означает циклоалкильную группу, присоединенную к основной цепи с помощью мостиковой алкиленовой группы. С другой стороны, термин "алкиларил" означает алкильную группу, присоединенную к основной цепи с помощью мостиковой арильной группы, такой как фениленовая группа. Примеры включают, но не ограничиваются только ими, метилфенил, этилфенил и т.п. Аналогичным образом, "арилциклоалкильная" группа означает циклоалкильную группу, присоединенную к основной цепи с помощью мостиковой арильной группы."Циклоалкиларильная" группа означает арильную группу, присоединенную к основной цепи с помощью мостиковой циклоалкильной группы. Термин "алкоксигруппа" означает алкильную группу, определенную в настоящем изобретении, связанную с главной цепью с помощью атома кислорода. "Алкоксигруппа" также означает алкильную группу, в которую включена какая-либо функциональная группа; т.е. алкильную группу, в любое положение основной цепи которой включен кислород, -О-. Примеры включают, но не ограничиваются только ими,метоксигруппу, этоксигруппу и т.п. Следует понимать, что обозначение С(О) означает группу -С=О независимо от того, содержится ли она в кетоне, альдегиде или кислоте, или в производном кислоты. Аналогичным образом, S(O) означает группу -S=O. "Гидроксигруппа" означает группу -ОН. Применение при раке и аутоиммунных заболеваниях. Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, обладают ценными фармакологическими характеристиками и применимы для лечения заболеваний. В некоторых вариантах осуществления соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, применимы для лечения пролиферативных заболеваний или рака. Пролиферативное заболевание преимущественно представляет собой опухолевое заболевание (или рак) (и/или любые метастазы). Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, являются особенно подходящими для лечения опухолевого заболевания, которое представляет собой рак молочной железы,рак мочеполовой системы, рак легких, рак желудочно-кишечного тракта, эпидермоидный рак, множественную миелому, меланому, рак яичников, рак поджелудочной железы, нейробластому, рак носа, головы и/или шеи или рак мочевого пузыря, или в более широком смысле рак почки, головного мозга или желудка; в частности, (i) опухоль молочной железы; эпидермоидную опухоль, такую как эпидермоидная опухоль головы и/или шеи или рта; опухоль легких, например мелкоклеточную или немелкоклеточную опухоль легких; опухоль желудочно-кишечного тракта, например колоректальную опухоль; или опухоль мочеполовой системы, например опухоль предстательной железы (в особенности не поддающуюся лечению гормонами опухоль предстательной железы); или (ii) пролиферативные заболевания, которые не поддаются лечению другими химиотерапевтическими средствами; или (iii) опухоль, которая не поддает-9 018459 ся лечению другими химиотерапевтическими средствами вследствие множественной лекарственной устойчивости. Пролиферативное заболевание может также представлять собой гиперпролиферативное патологическое состояние, такое как лейкозы, гиперплазии, фиброз (в особенности легких, а также другие типы фиброза, такие как фиброз почки), ангиогенез, псориаз, атеросклероз и пролиферацию гладких мышц в кровеносные сосуды, такую как стеноз и рестеноз после ангиопластики. Если указана опухоль, опухолевое заболевание, карцинома или рак, то это означает, что альтернативно или в дополнение к этому указано метастазирование в сам орган или ткань и/или в любое другое положение. Соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, селективно токсично или более токсично по отношению к быстро пролиферирующим клеткам или более токсично по отношению к ним, чем по отношению к нормальным клеткам, в особенности по отношению к раковым клеткам человека, например по отношению к злокачественным опухолям, соединение обладает значительными антипролиферативными воздействиями и стимулирует дифференциацию, например, остановку клеточного цикла и апоптоз. В некоторых других случаях соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, применимы для лечения аутоиммунных заболеваний. Примеры аутоиммунных заболеваний включают, но не ограничиваются только ими, аутоиммунную гемолитическую анемию, аутоиммунную тромбоцитопению новорожденных, идиопатическую тромбоцитопеническую пурпуру, аутоиммунную цитопению, гемолитическую анемию, антифосфолипидный синдром, дерматит, аллергический энцефаломиелит, миокардит, рецидивирующий полихондрит, ревматическую болезнь сердца, гломерулонефрит, рассеянный склероз,неврит, увеит, офтальмит, полиэндокринопатии, пурпуру, болезнь Рейтера, синдром негнущегося человека, аутоиммунное воспаление легких, аутизм, синдром Гийена-Барре, сахарный инсулинозависимый диабет, аутоиммунное воспаление глаза, аутоиммунный тиреоидит, гипотиреоз, системную красную волчанку, синдром Гудпасчера, пемфигоид, аутоиммунные реакции рецептора, аутоиммунную гемолитическую анемию, аутоиммунную тромбоцитопеническую пурпуру, ревматоидный артрит, смешанное заболевание соединительной ткани, полимиозит/дерматомиозит, пернициозную анемию, идиопатическую Аддисонову болезнь, бесплодие, гломерулонефрит, буллезный пемфигоид, синдром Шегрена, сахарный диабет, адренергическую резистентность к лекарственному средству, хронический активный гепатит, первичный биллиарный цирроз, витилиго, васкулит, состояние после инфаркта миокарда, посткардиотомный синдром, уртикарию, атопический дерматит, астму, воспалительные миопатии, хронический активный гепатит, первичный биллиарный цирроз и опосредуемые Т-клетками аллергические заболевания. Также соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, применимо для лечения офтальмологических заболеваний, включая возрастную дегенерацию желтого пятна. Термин "применение" включает любой один или более следующих вариантов осуществления настоящего изобретения соответственно: применение для лечения связанных с протеинкиназой нарушений; применение для приготовления фармацевтических композиций, предназначенных для применения для лечения этих заболеваний, например для приготовления лекарственного средства; способы применения соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, для лечения этих заболеваний; фармацевтические препараты, содержащие соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, предназначенные для лечения этих заболеваний; и соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, предназначенные для применения для лечения этих заболеваний; если это является целесообразным и подходящим, если не указано иное. В частности, подвергающиеся лечению заболевания и таким образом являющиеся предпочтительными для применения соединения, предлагаемого в настоящем изобретении, выбраны из группы, включающей рак, отторжения трансплантатов и аутоиммунные заболевания, а также заболевания,которые зависят от активности протеинкиназ. Термин "применение" также включает варианты осуществления композиций, предлагаемых в настоящем изобретении, которые эффективно связывают протеинкиназу, так что они могут выступать в качестве маркировки или метки, так что при связывании с флуоресцентной или обычной меткой или при приобретении радиоактивности их можно использовать в качестве реагента для научных исследований или в качестве диагностирующего или визуализирующего реагента. Анализы. Ингибирование активности протеинкиназы соединениями, предлагаемыми в настоящем изобретении, можно исследовать с помощью целого ряда анализов, использующихся в данной области техники. Примеры таких анализов описаны в представленном ниже разделе "Примеры осуществления изобретения". Фармацевтические композиции. Выражение "эффективное количество" соединения означает количество, необходимое или достаточное для лечения или предупреждения нарушения, связанного с протеинкиназой, например предупреждения различных морфологических и соматических симптомов нарушения и/или заболевания или патологического состояния, связанного с протеинкиназой, описанного в настоящем изобретении. В одном примере эффективное количество соединения, предлагаемого в настоящем изобретении, означает коли- 10018459 чество, достаточное для лечения у субъекта нарушения, связанного с протеинкиназой. Эффективное количество может меняться в зависимости от таких факторов, как размер и масса субъекта, тип заболевания или конкретное использующееся соединение, предлагаемое в настоящем изобретении. Например,выбор соединения, предлагаемого в настоящем изобретении, может повлиять на то, что составляет "эффективное количество". Специалист с общей подготовкой в данной области техники должен уметь исследовать факторы, указанные в настоящем изобретении, и без чрезмерного количества экспериментальных исследований определить эффективное количество соединений, предлагаемых в настоящем изобретении. Режим введения может повлиять на то, что составляет эффективное количество. Соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, можно вводить субъекту до или после возникновения нарушения,связанного с протеинкиназой. Кроме того, ежедневно можно вводить несколько разделенных доз, а также вводить их поочередно или последовательно, или дозу можно вводить путем непрерывного вливания или болюсного вливания. Кроме того, дозы соединения (соединений), предлагаемого в настоящем изобретении, можно пропорционально увеличивать или уменьшать в соответствии с требованиями текущего лечения или профилактики. Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, можно применять для лечения патологических состояний, нарушений или заболеваний, описанных в настоящем изобретении, или для приготовления фармацевтических композиций, предназначенных для применения для лечения этих заболеваний; способы применения соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, для лечения этих заболеваний, или фармацевтические препараты, содержащие соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, предназначенные для лечения этих заболеваний. Выражение "фармацевтическая композиция" включает препараты, пригодные для введения млекопитающим, например людям. Если соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, вводят в виде фармацевтических средств млекопитающим, например людям, их можно вводить по отдельности или в виде фармацевтической композиции, содержащей, например, от 0,1 до 99,5% (более предпочтительно от 0,5 до 90%) активного ингредиента в комбинации с фармацевтически приемлемым носителем. Выражение "фармацевтически приемлемый носитель" известно в данной области техники и включает фармацевтически приемлемое вещество, композицию или разбавитель, пригодный для введения млекопитающим соединений, предлагаемых в настоящем изобретении. Носители включают жидкий или твердый наполнитель, разбавитель, инертный наполнитель, растворитель или капсулирующее вещество,участвующее в переносе или транспортировке соответствующего средства от органа или части органа к другому органу или в другую часть организма. Каждый носитель должен быть "приемлемым" в том смысле, что он должен быть совместим с другими ингредиентами композиции и не быть вредным для пациента. Некоторые примеры веществ, которые могут выступать в качестве фармацевтически приемлемых носителей, включают сахара, такие как лактоза, глюкоза и сахароза; крахмалы, такие как кукурузный крахмал и картофельный крахмал; целлюлозу и ее производные, такие как натриевая соль карбоксиметилцеллюлозы, этилцеллюлоза и ацетилцеллюлоза; порошкообразную трагакантовую камедь; мальтозу; желатин; тальк; инертные наполнители, такие как масло какао и воска для суппозиториев; масла, такие как арахисовое масло, хлопковое масло, сафлоровое масло, кунжутное масло, оливковое масло, кукурузное масло и соевое масло; гликоли, такие как пропиленгликоль; полиолы, такие как глицерин, сорбит, маннит и полиэтиленгликоль; сложные эфиры, такие как этилолеат и этиллаурат; агар; буферные вещества, такие как гидроксид магния и гидроксид алюминия; альгиновую кислоту; апирогенную воду; изотонический солевой раствор; раствор Рингера; этиловый спирт; фосфатные буферные растворы и другие нетоксичные совместимые вещества, использующиеся в фармацевтических препаратах. В композициях также могут содержаться смачивающие агенты, эмульгаторы и смазывающие вещества, такие как лаурилсульфат натрия и стеарат магния, а также окрашивающие агенты, агенты, обеспечивающие отделение от пресс-форм, агенты для нанесения покрытий, подсластители, вкусовые добавки и отдушки, консерванты и антиоксиданты. Примеры фармацевтически приемлемых антиоксидантов включают растворимые в воде антиоксиданты, такие как аскорбиновая кислота, цистеингидрохлорид, бисульфат натрия, метабисульфит натрия,сульфит натрия и т.п.; маслорастворимые антиоксиданты, такие как аскорбилпальмитат, бутилированный гидроксианизол (БГА), бутилированный гидрокситолуол (БГТ), лецитин, пропилгаллат, токоферол и т.п.; и реагенты, образующие хелаты с металлами, такие как лимонная кислота, этилендиаминтетрауксусная кислота (ЭДТК), сорбит, винная кислота, фосфорная кислота и т.п. Препараты, предлагаемые в настоящем изобретении, включают пригодные для перорального, назального, местного, трансбуккального, сублингвального, ректального, вагинального и/или парентерального введения. Препараты можно легко приготовить в виде разовых дозированных форм и можно приготовить по любым методикам, хорошо известным в области фармацевтики. Количество активного ингредиента, которое можно объединить с носителем с получением разовой дозированной формы, обычно является таким количеством соединения, которое приводит к терапевтическому эффекту. Обычно это количество составляет менее 100% и меняется в диапазоне от примерно 1 до примерно 99% активного ингредиента, предпочтительно от примерно 5 до примерно 70%, наиболее предпочтительно от примерно 10 до примерно 30%. Методики приготовления этих препаратов или композиций включают стадию объединения соединения, предлагаемого в настоящем изобретении, с носителем и необязательно с одним или более вспомогательных ингредиентов. Обычно препараты готовят путем тщательного и равномерного объединения соединения, предлагаемого в настоящем изобретении, с жидкими носителями или тонкоизмельченными твердыми носителями, или с обоими типами носителей, при необходимости с формованием продукта. Препараты, предлагаемые в настоящем изобретении, пригодные для перорального введения, могут находиться в форме капсул, облаток, пилюль, таблеток, пастилок (с использованием вкусовой основы,обычно сахарозы и камеди акации или трагакантовой камеди), порошков, гранул, или в виде раствора или суспензии в водной или неводной жидкости, или в виде жидкой эмульсии типа масло-в-воде или вода-в-масле, или в виде эликсира или сиропа, или в виде лепешек (с использованием инертной основы,такой как желатин и глицерин, или сахарозы, или камеди акации) и/или в виде жидкостей для полоскания рта и т.п., каждая из которых содержит заранее заданное количество соединения, предлагаемого в настоящем изобретении, в качестве активного ингредиента. Соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, можно вводить в виде болюса, электуария или пасты. В твердых дозированных формах, предлагаемых в настоящем изобретении для перорального введения (капсулы, таблетки, пилюли, драже, порошки, гранулы и т.п.), активный ингредиент смешан с одним или большим количеством фармацевтически приемлемых носителей, таких как цитрат натрия или дикальцийфосфат, и/или любым из следующих веществ: наполнители или средства, увеличивающие объем,такие как крахмалы, лактоза, сахароза, глюкоза, маннит и/или кремниевая кислота; связующие, такие как, например, карбоксиметилцеллюлоза, альгинаты, желатин, поливинилпирролидон, сахароза и/или камедь акации; влагоудерживающие вещества, такие как глицерин; разрыхлители, такие как агар-агар,карбонат кальция, картофельный или маниоковый крахмал, альгиновая кислота, некоторые силикаты и карбонат натрия; агенты, замедляющие растворение, такие как парафин; ускорители впитывания, такие как четвертичные аммониевые соединения; смачивающие агенты, такие как, например, цетиловый спирт и глицеринмоностеарат; абсорбенты, такие как каолин и бентонитовая глина; смазывающие вещества,такие как тальк, стеарат кальция, стеарат магния, твердые полиэтиленгликоли, лаурилсульфат натрия и их смеси; и окрашивающие агенты. В случае капсул, таблеток и пилюль фармацевтические композиции также могут включать буферные агенты. Твердые композиции аналогичного типа также можно использовать в качестве наполнителей в заполненных капсулах из мягкого или твердого желатина с применением таких инертных наполнителей, как лактоза или молочный сахар, а также обладающие большой молекулярной массой полиэтиленгликоли и т.п. Таблетку можно приготовить путем прессования или формования, необязательно с одним или большим количеством дополнительных ингредиентов. Прессованные таблетки можно приготовить с использованием связующего (например, желатина или гидроксипропилметилцеллюлозы), смазывающего вещества, инертного разбавителя, консерванта, разрыхлителя (например, натриевой соли гликолята крахмала или сшитой натриевой соли карбоксиметилцеллюлозы), поверхностно-активного или диспергирующего вещества. Формованные таблетки можно приготовить путем проводимого в подходящей машине формования смеси порошкообразного соединения, увлажненного инертным жидким разбавителем. Таблетки и другие твердые дозированные формы фармацевтических композиций, предлагаемых в настоящем изобретении, такие как драже, капсулы, пилюли и гранулы, необязательно можно снабдить насечками или приготовить с покрытиями и оболочками, такими как энтеросолюбильные покрытия и другие покрытия, хорошо известные в технологии приготовления фармацевтических средств. Их также можно приготовить так, чтобы обеспечить медленное или регулируемое высвобождение содержащегося в них активного ингредиента, например, с использованием гидроксипропилметилцеллюлозы при разных содержаниях, обеспечивающих необходимый режим высвобождения, других полимерных матриц, липосом и/или микросфер. Их можно стерилизовать, например, фильтрованием через задерживающий бактерии фильтр или путем введения стерилизующих средств и получить стерильные твердые композиции,которые непосредственно перед использованием можно растворить в стерильной воде или другой стерильной среде для инъекции. Эти композиции также необязательно могут содержать агенты, придающие непрозрачность, а также могут обладать таким составом, чтобы активный ингредиент (ингредиенты) высвобождался только или предпочтительно на определенном участке желудочно-кишечного тракта, необязательно в замедленном режиме. Примеры веществ, которые можно использовать для таких целей,включают полимерные вещества и воска. Активный ингредиент также может находиться в микрокапсулированном виде, если это целесообразно, то с одним или большим количеством инертных наполнителей, указанных выше. Жидкие дозированные формы для перорального введения соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, включают фармацевтически приемлемые эмульсии, микроэмульсии, растворы, суспензии,сиропы и эликсиры. В дополнение к активному ингредиенту жидкие дозированные формы могут содержать инертный разбавитель, обычно использующийся в данной области техники, такой как, например,вода или другие растворители, солюбилизирующие агенты и эмульгаторы, такие как этиловый спирт,изопропиловый спирт, этилкарбонат, этилацетат, бензиловый спирт, бензилбензоат, пропиленгликоль,- 12018459 1,3-бутиленгликоль, масла (в частности, хлопковое, арахисовое, кукурузное, из зародышей, оливковое,касторовое и кунжутное масла), глицерин, тетрагидрофурфуриловый спирт, полиэтиленгликоли и сложные эфиры сорбита и жирных кислот и их смеси. Кроме инертных разбавителей композиции для перорального введения также могут содержать вспомогательные вещества, такие как смачивающие агенты, эмульгирующие и суспендирующие агенты,подсластители, вкусовые добавки, отдушки и консерванты. Суспензии в дополнение к активным соединениям могут содержать суспендирующие агенты, такие как, например, этоксилированные изостеариловые спирты, полиоксиэтилен, сорбит и сложные эфиры сорбита, микрокристаллическую целлюлозу, метагидроксид алюминия, бентонит, агар-агар и трагакантовую камедь и их смеси. Препараты фармацевтических композиций, предлагаемые в настоящем изобретении, предназначенные для ректального или вагинального введения, могут представлять собой суппозитории, которые можно приготовить путем смешивания одного или большего количества соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, с одним или большим количеством подходящих не оказывающих раздражающее воздействие инертных наполнителей или носителей, таких как, например, масло какао, полиэтиленгликоль, воск для суппозиториев или салицилат, которые являются твердыми при комнатной температуре,но жидкими при температуре тела и поэтому плавятся в прямой кишке или полости влагалища и высвобождают активное соединение. Препараты, предлагаемые в настоящем изобретении, которые пригодны для вагинального введения,также включают пессарии, тампоны, кремы, гели, пасты, пенки или спреи, содержащие такие носители,которые известны в данной области техники, как подходящие. Дозированные формы для местного или чрескожного введения соединения, предлагаемого в настоящем изобретении, включают порошки, спреи, мази, пасты, кремы, лосьоны, гели, растворы, пластыри и формы для ингаляции. Активное соединение в стерильных условиях можно смешать с фармацевтически приемлемым носителем и любыми консервантами, буферными веществами или пропеллентами,которые могут потребоваться. Мази, пасты, кремы и гели в дополнение к активному соединению, предлагаемому в настоящем изобретении, могут содержать инертные наполнители, такие как животные и растительные жиры, масла,воска, парафины, крахмал, трагакантовую камедь, производные целлюлозы, полиэтиленгликоли, силиконы, бентониты, кремниевую кислоту, тальк и оксид цинка или их смеси. Порошки и спреи в дополнение к соединению, предлагаемому в настоящем изобретении, могут содержать инертные наполнители, такие как лактозу, тальк, кремниевую кислоту, гидроксид алюминия,силикаты кальция и порошкообразный полиамид или смеси этих веществ. Спреи могут дополнительно содержать обычные пропелленты, такие как хлорфторуглеводороды и летучие незамещенные углеводороды, такие как бутан и пропан. Чрескожные пластыри обладают тем дополнительным преимуществом, что обеспечивают регулируемое введение в организм соединения, предлагаемого в настоящем изобретении. Такие дозированные формы можно приготовить путем растворения или диспергирования соединения в подходящей среде. Для увеличения потока соединения через кожу также можно использовать средства, улучшающие впитывание. Скорость такого потока можно регулировать путем использования регулирующей скорость мембраны или путем диспергирования активного соединения в полимерной матрице или геле. Офтальмологическиекомпозиции, глазные мази, порошки, растворы и т.п. также входят в объем настоящего изобретения. Фармацевтические композиции, предлагаемые в настоящем изобретении, пригодные для парентерального введения, представляют собой одно или большее количество соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, в комбинации с одним или большим количеством фармацевтически приемлемых стерильных изотонических водных или неводных растворов, дисперсий, суспензий или эмульсий, или стерильные порошки, которые непосредственно перед применением можно восстановить в стерильные растворы или дисперсии для инъекций, которые могут содержать антиоксиданты, буферы, бактериостатики, растворенные вещества, которые делают композицию изотонической с кровью предполагаемого реципиента, или суспендирующие или загущающие агенты. Примеры подходящих водных и неводных носителей, которые можно использовать в фармацевтических композициях, предлагаемых в настоящем изобретении, включают воду, этанол, полиолы (такие как глицерин, пропиленгликоль, полиэтиленгликоль и т.п.) и подходящие их смеси, растительные масла,такие как оливковое масло, и пригодные для инъекций органические сложные эфиры, такие как этилолеат. Надлежащую сыпучесть или текучесть можно обеспечить, например, путем нанесения покрытий такими веществами, как лецитин, путем поддержания необходимого размера частиц в случае дисперсий и путем использования поверхностно-активных веществ. Эти композиции также могут содержать вспомогательные вещества, такие как консерванты, смачивающие агенты, эмульгирующие агенты и диспергирующие агенты. Предупреждение воздействия микроорганизмов можно обеспечить путем включения различных антибактериальных и противогрибковых средств, например парабена, хлорбутанола, фенола, сорбиновой кислоты и т.п. Также может быть жела- 13018459 тельно включение в композиции изотонических средств, таких как сахара, хлорид натрия и т.п. Кроме того, пролонгированное всасывание вводимой путем инъекции фармацевтической формы можно обеспечить путем включения агентов, которые задерживают всасывание, таких как моностеарат алюминия и желатин. В некоторых случаях для пролонгирования воздействия лекарственного средства желательно замедлить всасывание лекарственного средства при подкожной или внутримышечной инъекции. Это можно осуществить путем использования жидкой суспензии кристаллического или аморфного вещества,плохо растворимого в воде. В этом случае скорость всасывания лекарственного средства зависит от скорости его растворения, которая, в свою очередь, может зависеть от размера кристалла и кристаллической формы. Альтернативно, замедленное всасывание лекарственной формы, введенной парентерально, обеспечивают путем растворения или супендирования лекарственного средства в маслообразном разбавителе. Вводимые путем инъекции формы-депо готовят путем формирования микрокапсулированных матриц указанных соединений в биологически разлагающихся полимерах, таких как полилактидполигликолид. Скорость высвобождения лекарственного средства можно регулировать путем изменения отношения количества лекарственного средства к количеству полимера и типа полимера. Примеры других биологически разлагающихся полимеров включают полиортоэфиры и полиангидриды. Вводимые путем инъекции формы-депо также готовят путем включения лекарственного средства в липосомы или микроэмульсии, которые совместимы с тканями организма. Препараты, предлагаемые в настоящем изобретении, можно вводить перорально, парентерально,местно или ректально. Разумеется, их вводят в формах, пригодных для соответствующего пути введения. Например, их вводят в форме таблеток или капсул, путем инъекции, ингаляции, в форме жидкого средства для глаз, мази, суппозитория и т.п., вводят путем инъекции, вливания или ингаляции; местно с помощью лосьона или мази; и ректально с помощью суппозитория. Пероральное и/или внутривенное введение является предпочтительным. Выражения "парентеральное введение" и "введенный парентерально" при использовании в настоящем изобретении означает пути введения, не являющиеся энтеральным и местным введением, обычно путем инъекции, и включают, но не ограничиваются только ими, внутривенное, внутримышечное, внутриартериальное, внутриоболочечное, внутрикапсулярное, внутриорбитальное, внутрисердечное, внутрикожное, внутрибрюшинное, трахеальное, подкожное, подкутикулярное, внутрисуставное, подкапсулярное, субарахноидальное, внутрипозвоночное и надчревное вливание и инъекцию. Выражения "системное введение", "введенный системно", "периферическое введение" и "введенный периферически" при использовании в настоящем изобретении означают введение соединения, лекарственного средства или другого вещества не непосредственно в центральную нервную систему, так что оно поступает в систему пациента и поэтому подвергается метаболизму или изменяется с помощью других аналогичных процессов, например, подкожное введение. Для проведения лечения эти соединения можно вводить людям и другим животным с помощью любого подходящего пути введения, в том числе перорально, назально, как, например, в виде спрея, ректально, вагинально, парентерально, внутрицистернально и местно с помощью порошков, мазей или капель, в том числе трансбуккально и сублингвально. Независимо от выбранного пути введения соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, которые можно применять в подходящей гидратированной форме, и/или фармацевтические композиции,предлагаемые в настоящем изобретении, готовят в виде фармацевтически приемлемых дозированных форм по обычным методикам, известным специалистам в данной области техники. Реальные дозы активных ингредиентов в фармацевтических композициях, предлагаемых в настоящем изобретении, могут меняться, так чтобы обеспечить количество активного ингредиента, которое эффективно для достижения необходимого терапевтического эффекта для конкретного пациента, композиции и пути введения, без токсического воздействия на пациента. Выбранная доза зависит от различных факторов, включая активность конкретного использующегося соединения, предлагаемого в настоящем изобретении, или его сложного эфира, соли или амида, пути введения, времени введения, скорости выведения конкретного использующегося активного соединения,длительности лечения, других лекарственных средств, соединений и/или веществ, применяющихся в комбинации с конкретным использующимся соединением, возраста, пола, массы, патологического состояния, общего состояния здоровья и анамнеза подвергающегося лечению пациента и аналогичных факторов, хорошо известных в медицине. Врач или ветеринар с общей подготовкой в данной области техники может легко определить и назначить эффективное количество необходимой фармацевтической композиции. Например, врач или ветеринар может начать с доз соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, использующихся в фармацевтической композиции в содержаниях, меньших, чем требующиеся для достижения необходимого терапевтического эффекта, и постепенно увеличивать дозу, пока не будет достигнут необходимый эффект. Обычно подходящая суточная доза соединения, предлагаемого в настоящем изобретении, будет та- 14018459 кой, которая является наименьшей дозой, достаточной для обеспечения терапевтического эффекта. Такая эффективная доза обычно зависит от факторов, описанных выше. Обычно внутривенная и подкожная дозы соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, вводимые пациенту для обеспечения необходимых анальгетических эффектов, составляет от примерно 0,0001 до примерно 100 мг/(кг массы тела в сутки), более предпочтительно от примерно 0,01 до примерно 50 мг/(кг в сутки) и еще более предпочтительно от примерно 1,0 до примерно 100 мг/(кг в сутки). Эффективное количество представляет собой количество, необходимое для лечения нарушения, связанного с протеинкиназой. При необходимости эффективную суточную дозу активного соединения можно вводить в виде 2, 3,4, 5, 6 или более разделенных доз, вводимых по отдельности через подходящие промежутки времени в течение суток, необязательно в разовых дозированных формах. Если соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, можно вводить по отдельности, то предпочтительно вводить соединение в виде фармацевтической композиции. Методика синтеза. Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, получают из общедоступных соединений по методикам, известным специалистам в данной области техники, включая любое одно или большее количество указанных ниже условий, но не ограничиваясь только ими. В объеме настоящего описания только легко удаляемая группа, которая не является компонентом конкретного искомого конечного соединения, предлагаемого в настоящем изобретении, называется "защитной группой", если в контексте не указано иное. Защита функциональных групп такими защитными группами, сами защитные группы и реакции их отщепления описаны, например, в стандартных справочниках, таких как, например, Science of Synthesis: Houben-Weyl Methods of Molecular Transformation. GeorgCarbohydrates: Monosaccharides and Derivatives), Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974. Особенностью защитных групп является то, что их можно удалить легко (т.е. без протекания нежелательных вторичных реакций), например, путем сольволиза, восстановления, фотолиза или, альтернативно, при физиологических условиях (например, путем ферментативного отщепления). Соли соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, обладающих по меньшей мере одной солеобразующей группой, можно получить по общеизвестным методикам. Например, соли соединений,предлагаемых в настоящем изобретении, содержащих кислотные группы, можно получить, например,путем обработки соединений соединениями металлов, такие как соли щелочных металлов с подходящими органическими карбоновыми кислотами, например, натриевую соль 2-этилгексановой кислоты, органическими соединениями щелочных металлов или щелочно-земельных металлов, такими как соответствующие гидроксиды, карбонаты или гидрокарбонаты, такими как гидроксид, карбонат или гидрокарбонат натрия или калия, соответствующими соединениями кальция или аммиаком, или подходящим органическим амином, предпочтительно использовать стехиометрические количества или лишь небольшой избыток солеобразующего реагента. Соли присоединения с кислотами соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, получают обычным образом, например путем обработки соединений кислотой или подходящим анионообменным реагентом. Внутренние соли соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, содержащих кислотную и основную солеобразующие группы, например свободную карбоксигруппу и свободную аминогруппу, можно получить, например, путем нейтрализации солей, таких как соли присоединения с кислотами, до изоэлектрической точки, например, слабыми основаниями или путем обработки ионообменниками. Соли обычным образом можно превратить в свободные соединения; соли металлов и аммония можно превратить, например, путем обработки с подходящими кислотами и соли присоединения с кислотами, например, путем обработки подходящим основным реагентом. Смеси изомеров, получаемые в контексте настоящего изобретения, можно разделить по известной методике на отдельные изомеры; диастереоизомеры можно разделить, например, путем распределения в многофазной смеси растворителей, перекристаллизацией и/или с помощью хроматографического разделения, например, на силикагеле, или, например, с помощью жидкостной хроматографии среднего давления на колонке с обращенной фазой, и рацематы можно разделить, например, путем образования солей с оптически чистыми солеобразующими реагентами, и получаемую таким образом смесь диастереоизомеров разделить, например, с помощью фракционной кристаллизации или с помощью хроматографии на колонках с оптически активными веществами. Промежуточные и конечные продукты можно обработать и/или очистить по стандартным методикам,например, с помощью хроматографических методик, методик распределения, (пере)кристаллизации и т.п. Общие условия осуществления способа. Приведенные ниже положения применимы в целом ко всем способам, указанным в настоящем изобретении. Стадии способа синтеза соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, можно выполнить при условиях проведения реакций, которые сами по себе известны, предпочтительно при специально указанных, при отсутствии или обычно в присутствии растворителей или разбавителей, включая, например, растворители или разбавители, которые инертны по отношению к используемым реагентам и растворяют их, при отсутствии или в присутствии катализаторов, конденсирующих или нейтрализующих реагентов, например ионообменников, таких как катионообменники, например, в Н+ форме; в зависимости от природы реакции и/или реагентов при пониженной, нормальной или повышенной температуре,например при температуре в диапазоне от примерно -100 до примерно 190 С; предпочтительно от примерно -80 до примерно 150 С, например от -80 до -60 С, при комнатной температуре, от -20 до 40 С или при температуре кипения; при атмосферном давлении или в закрытом сосуде, когда это целесообразно,то под давлением и/или в инертной атмосфере, например в атмосфере аргона или азота. На всех стадиях реакций образующиеся смеси изомеров можно разделить на отдельные изомеры,например диастереоизомеры или энантиомеры, или на любую необходимую смесь изомеров, например рацематы или смеси диастереоизомеров, например, по методикам, аналогичным описанным в публикации Science of Synthesis: Houben-Weyl Methods of Molecular Transformation. Georg Thieme Verlag, Stuttgart, Germany. 2005. Растворители, из числа которых можно выбрать растворители, которые являются подходящими для любой конкретной реакции, включают указанные специально или, например, воду, сложные эфиры, такие как (низш.) алкил-(низш.) алканоаты, например этилацетат, простые эфиры, такие как алифатические простые эфиры, например диэтиловый эфир, или циклические простые эфиры, например тетрагидрофуран и диоксан, жидкие ароматические углеводороды, такие как бензол и толуол, спирты, такие как метанол, этанол и 1- или 2-пропанол, нитрилы, такие как ацетонитрил, галогенированные углеводороды, такие как метиленхлорид и хлороформ, амиды кислот, такие как диметилформамид и диметилацетамид,основания, такие как гетероциклические азотистые основания, например пиридин или Nметилпирролидин-2-он, ангидриды карбоновых кислот, такие как ангидриды (низш.) алкановых кислот,например уксусный ангидрид, циклические, линейные или разветвленные углеводороды, такие как циклогексан, гексан и изопентан, или смеси этих растворителей, например водные растворы, если в описании способов не указано иное. Такие смеси растворителей также можно использовать при обработке,например, с помощью хроматографии или распределения. Соединения, включая их соли, также можно получить в виде гидратов или их кристаллы могут, например, включать растворитель, применяющийся для кристаллизации. Могут содержаться разные кристаллические формы. Настоящее изобретение также относится к таким вариантам осуществления способа, в которых соединение, получаемое на любой стадии способа в качестве промежуточного продукта, применяется в качестве исходного вещества, а затем выполняются остальные стадии способа, или в которых исходное вещество образуется при условиях проведения реакции или применяется в виде производного, например,в защищенной форме или в форме соли, или соединение, получаемое способом, предлагаемым в настоящем изобретении, получают при условиях проведения реакции и затем обрабатывают in situ. Пролекарства. Настоящее изобретение также относится к фармацевтическим композициям, содержащим соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, и к способам лечения нарушений, связанных с протеинкиназой, путем введения фармацевтически приемлемых пролекарств соединений, предлагаемых в настоящем изобретении. Например, соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, содержащие свободные аминогруппы, амидные группы, гидроксигруппы или карбоксигруппы, можно превратить в пролекарства. Пролекарства включают соединения, в которых аминокислотный остаток или полипептидная цепь двух или большего количества (например, двух, трех или четырех) аминокислотных остатков с помощью амидной или сложноэфирной связи ковалентно связана со свободной аминогруппой, гидроксигруппой или карбоксигруппой соединений, предлагаемых в настоящем изобретении. Аминокислотные остатки включают, но не ограничиваются только ими, 20 природных аминокислот, обычно обозначаемых трехбуквенными символами, и также включает 4-гидроксипролин, гидроксилизин, демозин, изодемозин,3-метилгистидин, норвалин, бета-аланин, гамма-аминомасляную кислоту, цитруллин, гомоцистеин, гомосерин, орнитин и метионинсульфон. Также включены дополнительные типы пролекарств. Например,свободные карбоксигруппы можно превратить в производные, такие как амидные или алкиловые сложноэфирные. Свободные гидроксигруппы можно превратить в производные с помощью групп, включая,но не ограничиваясь только ими, гемисукцинаты, фосфаты, диметиламиноацетаты и фосфорилоксиметоксикарбонилы, как это описано в публикации Advanced Drug Delivery Reviews, 1996, 19, 115. Также включены карбаматные пролекарства гидроксигрупп и аминогрупп, а также карбонатные пролекарства,сульфонаты и сульфаты гидроксигрупп. Также включены такие производные гидроксигрупп, как (ацилокси)метиловые и (ацилокси)этиловые простые эфирные, в которых ацильной группой может быть ал- 16018459 киловый сложный эфир, необязательно замещенный такими группами, включая, но не ограничиваясь только ими, как простая эфирная, аминогруппа и карбоксигруппа, или в которых ацильной группой может быть сложноэфирная группой аминокислоты, как это описано выше. Пролекарства этого типа описаны в публикации J. Med. Chem. 1996, 39, 10. Свободные амины можно превратить в такие производные,как амиды, сульфонамиды или фосфонамиды. Все эти пролекарственные фрагменты могут включать, но не ограничиваются только ими, простые эфирные группы, аминогруппы и карбоксигруппы. Поэтому любое указание на соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, следует понимать,как указание и на соответствующие пролекарства соединения, предлагаемого в настоящем изобретении,если это является подходящим и целесообразным. Комбинации. Соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, также можно использовать в комбинации с другими средствами, например с дополнительным ингибитором протеинкиназы, которое является или не является соединением, предлагаемым в настоящем изобретении, для лечения у субъекта нарушения, связанного с протеинкиназой. Термин "комбинация" означает или фиксированную комбинацию в одной разовой дозированной форме, или набор компонентов, предназначенный для комбинированного введения, с помощью которого соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, и компонент комбинации можно вводить независимо одновременно или по отдельности через промежутки времени, которые позволяют компонентам комбинации проявить совместный, например, синергетический эффект и любую их комбинацию. Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, можно вводить одновременно или последовательно с противовоспалительным, антипролиферативным, химиотерапевтическим средством, иммунодепрессантом, противораковым, цитотоксическим средством или ингибитором киназы, который не является соединением формулы (I) или его солью. Другие примеры средств, которые можно вводить в комбинации с соединениями, предлагаемыми в настоящем изобретении, включают, но не ограничиваются только ими, ингибитор РТК, циклоспорин A, CTLA4-Ig, антитела, выбранные из группы, включающей анти-ICAM-3, анти-IL-2 рецептор, анти-CD45RB, анти-CD2, например CVT-313, анти-CD3, анти-CD4,анти-CD80, анти-CD86 и моноклональные антитела OKT3, средства, блокирующие взаимодействия между CD40 и gp39, белки слияния, образованные из CD40 и gp39, ингибиторы NF-каппа В функции, нестероидные противовоспалительные лекарственные средства, стероиды, соединения золота, антипролиферативные средства, FK506, микофенолят мотефил, цитотоксические лекарственные средства, ингибиторы TNF-, анти-TNF антитела или растворимый рецептор TNF, рапамицин, лефлунимид, ингибиторы циклооксигеназы-2, паклитаксел, цисплатин, карбоплатин, доксорубицин, карминомицин, даунорубицин,аминоптерин, метотрексат, метоптерин, митомицин С, эктеинасцидин 743, порфиромицин, 5 фторурацил, 6-меркаптопурин, гемцитабин, цитозин арабинозид, подофиллотоксин, этопозид, этопозидфосфат, тенипозид, мелфалан, винбластин, винкристин, лейрозидин, эпотилон, виндезин, лейрозин или их производные. Соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, и любое дополнительное средство можно включить в разные дозированные формы. Альтернативно, для уменьшения количества дозированных форм, вводимых пациенту, соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, и любое дополнительное средство можно приготовить совместно в любой комбинации. Например, соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, являющееся ингибитором, можно включить в одну дозированную форму и дополнительное средство можно включить совместно в другую дозированную форму. Любые отдельные дозированные формы можно вводить в одно и то же время или в разные моменты времени. Альтернативно, композиция, предлагаемая в настоящем изобретении, включает дополнительное средство, описанное в настоящем изобретении. Каждый компонент может содержаться в отдельных композициях, комбинациях композиций или в одной композиции. Примеры осуществления изобретения Настоящее изобретение дополнительно иллюстрируется приведенными ниже примерами, которые не следует рассматривать, в качестве дополнительно ограничивающих. При осуществлении настоящего изобретения, если не указано иное, используются обычные методики биологии клеток, культур клеток,молекулярной биологии, трансгенной биологии, микробиологии и иммунологии, которые известны специалистам в данной области техники. Общие методики синтеза. Все исходные вещества, структурные фрагменты, реагенты, кислоты, основания, дегидратирующие реагенты, растворители и катализаторы, использующиеся для синтеза соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, имеются в продаже или их можно получить по методикам органического синтеза,известным специалистам с общей подготовкой в данной области техники (Houben-Weyl 4th Ed. 1952,Methods of Organic Synthesis, Thieme, Volume 21). Кроме того, соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, можно получить по методикам органического синтеза, известным специалисту с общей подготовкой в данной области техники, приведенным в представленных ниже примерах.Ts - тозил; ТБАФ - тетра-н-бутиламмонийфторид. Примеры Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, можно получить по следующим методикам. Примеры 1 и 14. К раствору диизопропиламина (12,6 мл, 89,9 ммоль) в безводном ТГФ (50 мл) по каплям при 0 С добавляют н-бутиллитий (42,2 мл 1,6 М раствора в гексане). Через 30 мин при 0 С добавляют 2-фтор-4 метилпиридин (5 г, 45 ммоль). Полученную смесь перемешивают при 0 С в течение 30 мин. После добавления метилизобутирата (5,4 мл, 47,3 ммоль) при 0 С реакционную смесь перемешивают в течение ночи. Реакцию останавливают уксусной кислотой при 0 С, разбавляют водой и экстрагируют этиловым эфиром. Органический слой сушат над сульфатом натрия и концентрируют в вакууме. Остаток очищают с помощью флэш-хроматографии (SiO2, EtOAc/гептан от 7:93 до 60:40) и получают 4,8 г 1-(2 фторпиридин-4-ил)-3-метилбутан-2-она в виде светло-желтоватого твердого вещества. ЖХ/МС: 182 (М+Н)+. К раствору 1-(2-фторпиридин-4-ил)-3-метилбутан-2-она (4,8 г, 26,5 ммоль) в безводном толуоле(20 мл) добавляют диметилацеталь N,N-диметилформамида (16,0 мл, 120,6 ммоль). Реакционную смесь нагревают при 90 С в течение 4 ч. Смесь концентрируют в вакууме и получают неочищенный продукт,1-диметиламино-2-(2-фторпиридин-4-ил)-4-метилпент-1-ен-3-он. Неочищенный продукт используют без обработки. ЖХ/МС: 237 (М+Н)+. К раствору 1-диметиламино-2-(2-фторпиридин-4-ил)-4-метилпент-1-ен-3-она (неочищенного,26,5 ммоль) в метаноле (50 мл) при 0 С добавляют гидразин (0,84 мл, 26,5 ммоль). Реакционную смесь перемешивают в течение 4 ч, разбавляют с помощью EtOAc и промывают водой. Органический слой промывают рассолом, сушат над сульфатом натрия и концентрируют в вакууме. Очистка с помощью флэш-хроматографии (SiO2, EtOAc/гептан 5:1) дает 3,8 г 2-фтор-4-(5-изопропил-1 Н-пиразол-4 ил)пиридина в виде белого твердого вещества. ЖХ/МС: 206 (М+Н)+. 1 Н ЯМР (CDCl3, 400 МГц):8,18 (d, 1 Н), 7,69 (s, 1 Н), 7,18 (m, 1 Н), 3,29 (m, 1 Н), 1,33 (d, 6H). К раствору 2-фтор-4-(5-изопропил-1H-пиразол-4-ил)пиридин (30 мг, 0,15 ммоль) в безводном ДМСО (0,25 мл) добавляют 2-метилбензиламин (37 мкл, 0,3 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при 150 С в течение ночи, разбавляют с помощью EtOAc и промывают водой и рассолом. Органический слой сушат над сульфатом натрия и концентрируют в вакууме. Неочищенный продукт очищают с помощью препаративной ВЭЖХ и получают 18,8 мг [4-(5-изопропил-1H-пиразол-4-ил)пиридин-2-ил]-(2 метилбензил)амина (пример 1). ЖХ/МС: 307 (М+Н)+. Примеры 2-82. Путем повторения методик, описанных в примере 1, с использованием соответствующих исходных веществ получают следующие соединения. Таблица 1