Фармацевтическая композиция, которая содержит соль стронция, витамин d и циклодекстрин

ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ, КОТОРАЯ СОДЕРЖИТ СОЛЬ СТРОНЦИЯ,ВИТАМИН D И ЦИКЛОДЕКСТРИН Фармацевтическая композиция, которая содержит соль стронция, витамин D и циклодекстрин.(71)(73) Заявитель и патентовладелец: ЛЕ ЛАБОРАТУАР СЕРВЬЕ (FR) Настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, которая содержит соль стронция, витамин D и циклодекстрин, а также к ее применению для лечения заболеваний костей и артроза. Применение солей стронция для лечения описано, в частности, в описаниях к патентам EP 0415850,EP 0813869, EP 1534305 и EP 1845082. Композиции, содержащие соль стронция и витамин D, в общем, описаны в патентной заявке WO 2004/098618. Фармацевтические композиции, содержащие ранелат стронция и витамин D, описаны в патентной заявке CN 1823764. Заявителем было обнаружено, что комплексообразование витамина D с циклодекстрином одновременно улучшает стабильность и однородность дозирования по содержанию витамина D в композиции. Под витамином D подразумевается холекальциферол (витамин D3), эргокальциферол (витамин D2),кальцидиол (25-гидроксивитамин D3) или кальцитриол (1,25-дигидроксивитамин D3). Витамин D, предпочтительно используемый в композициях в соответствии с изобретением, представляет собой витамин D3. Из циклодекстринов, которые можно использовать в композициях в соответствии с изобретением,могут быть упомянуты, но не ограничиваясь только ими, -циклодекстрины, -циклодекстрины и циклодекстрины, в замещенной или незамещенной форме. Из замещенных циклодекстринов, в особенности, могут быть упомянуты -циклодекстрины, циклодекстрины и -циклодекстрины, замещенные одной или несколькими метальными, гидроксипропильными или сульфобутиловыми эфирными группами. Предпочтительные циклодекстрины представляют собой замещенные -циклодекстрины. Из замещенных -циклодекстринов, в особенности, могут быть упомянуты HPBCD (гидроксипропилциклодекстрины), SBECD (сульфобутиловые эфиры -циклодекстринов) и метилированные или частично метилированные -циклодекстрины, такие как DIMEB (гептакис(2,6-ди-O-метил)-циклодекстрин), RAMEB (случайно метилированные -циклодекстрин) или TRIMEB (гептакис(2,3,6 три-O-метил)циклодекстрин). Из солей стронция, в особенности, могут быть упомянуты ранелат стронция, малонат стронция,ацетат стронция, L-аскорбат стронция, аспартат стронция, борат стронция, камфорат стронция, карбонат стронция, кетоглутарат стронция, цитрат стронция, этансульфонат стронция, формиат стронция, фумарат стронция, глюконат стронция, глутамат стронция, гидрофосфат стронция, лактат стронция, L-лактат стронция, L-малат стронция, малеат стронция, метансульфонат стронция, нитрат стронция, оксалат стронция, фосфат стронция, пропансульфонат стронция, сукцинат стронция, сульфат стронция, тартрат стронция, а также их гидраты. Из фармацевтических композиций в соответствии с изобретением, в особенности, могут быть упомянуты композиции, которые пригодны для перорального введения, и, в особенности, таблетки и драже для проглатывания, таблетки для жевания, шипучие таблетки, диспергируемые таблетки, подъязычные таблетки, капсулы и гранулы для саше. Дополнительно к соли стронция, витамину D и циклодекстрину, фармацевтические композиции в соответствии с изобретением содержат один или несколько наполнителей или носителей, такие как разбавители, скользящие вещества, связующие, вещества для улучшения распадаемости таблеток, красители, подсластители, ароматизаторы. В качестве примера наполнителей или носителей могут быть упомянуты: в качестве разбавителей: лактоза, декстроза, сахароза, маннит, сорбит, целлюлоза,в качестве скользящих веществ: диоксид кремния, тальк, стеариновая кислота и ее магниевая и кальциевая соли, полиэтиленгликоль,в качестве связующих: силикат алюминия и магния, крахмал, желатин, метилцеллюлоза, карбоксиметилцеллюлоза натрия и поливинилпирролидон, мальтодекстрин,в качестве агентов, вызывающих дезинтеграцию: альгиновая кислота и ее натриевая соль, шипучие смеси, карбоксиметилцеллюлоза, кроскармелоза натрия,в качестве подсластителей: аспартам, ацесульфам, сукралоза. Процентное содержание соли стронция в фармацевтической композиции предпочтительно находится в интервале от 40 до 99,9 вес.% включительно. Количество соли стронция в фармацевтической композиции предпочтительно находится в интервале от 200 мг до 2 г включительно. Количество витамина D3 в фармацевтической композиции предпочтительно находится в интервале от 5 мкг (200 ME) до 175 мкг (7000 ME) включительно. Количество циклодекстрина в фармацевтической композиции предпочтительно находится в интервале от 200 мкг до 140 мг, более предпочтительно от 2 до 70 мг включительно. Весовое отношение между количеством витамина D и количеством циклодекстрина предпочтительно находится в интервале от 1/40 до 1/800 включительно. Настоящее изобретение также относится к применению фармацевтических композиций в соответ-1 018460 ствии с изобретением для лечения заболеваний костей, в особенности остеопении и остеопороза, и для лечения артроза. Аббревиатуры/сокращения.DIMEB - гептакис(2,6-ди-O-метил)циклодекстрин; степень замещения DIMEB составляет 14 метальных групп/циклодекстрин,HPBCD - гидроксипропилциклодекстрин,ОВ - относительная влажность,RAMEB случайно метилированный -циклодекстрин (RAndomly MEthylated Beta-cyclodextrin); средняя степень замещения RAMEB составляет 12,6 метальных групп/циклодекстрин;SBECD - сульфобутиловый эфир -циклодекстрина,ME - международные единицы; 1000 ME = 25 мкг витамина D,TRIMEB - гептакис(2,3,6-три-О-метил)циклодекстрин; степень замещения TRIMEB составляет 21 метильная группа/циклодекстрин. Примеры, представленные ниже, иллюстрируют изобретение. Пример 1. Комплекс витамина D3 и RAMEB. Пример 1A. 25 мкг холекальциферола смешивали в 0,975 мг RAMEB в воде или трет-бутаноле; после этого растворитель удаляли путем распыления или лиофилизации. Пример 1B. 25 мкг холекальциферола смешивали в 9,975 мг RAMEB в воде или трет-бутаноле; после этого растворитель удаляли путем распыления или лиофилизации. Пример 1C. 25 мкг холекальциферола смешивали в 19,975 мг RAMEB в воде или трет-бутаноле; после этого растворитель удаляли путем распыления или лиофилизации. Пример 2. Фармацевтическая композиция для саше, содержащая 2 г ранелата стронция и 1000 ME витамина D3. Пример 2 А. Комплекс витамина D3 и RAMEB из примера 1 А смешивали в 4 г Protelos гранул, содержащих 2 г безводного ранелата стронция. Пример 3. Таблетка, содержащая 600 мг малоната стронция и 500 ME витамина D3. Пример 3A. Приготовление таблетки из примера 3. Приблизительно для 5000 таблеток: 3000 г малоната стронция и 170 г микрокристаллической целлюлозы осторожно смешивали. Смесь просеивали и затем добавляли 120 г поливидона и очищенную воду (в количестве, необходимом для получения гомогенного гранулята - около 375 г). Гранулят просеивали, высушивали при 40C в течение 21/2-3 ч и затем снова просеивали. 25 г безводного коллоидного диоксида кремния и 265 г микрокристаллической целлюлозы осторожно смешивали и просеивали и затем добавляли к ранее приготовленному грануляту и комплексу из примера 1 (2,5 г комплекса 1 А, если желательно приготовить таблетки в соответствии с примером 3A; 50 г комплекса 1 С, если желательно приготовить таблетки в соответствии с примером 3B). 300 г полученной смеси добавляли к 25 г просеянного стеарата магния и затем, когда получали гомогенную смесь, добавляли остальную часть смеси. Конечную смесь спрессовывали. Пример 4. Таблетка, содержащая 798 мг ацетата стронция и 500 ME витамина D3. Пример 4 А. Приготовление таблетки из примера 4. Приблизительно для 5000 таблеток: 3990 г ацетата стронция и 227 г микрокристаллической целлюлозы осторожно смешивали. Смесь просеивали и затем добавляли 160 г поливидона и очищенную воду(в количестве, необходимом для получения гомогенного гранулята - около 500 г). Гранулят просеивали,высушивали при 40C в течение 21/2-3 ч и затем снова просеивали. 33,3 г безводного коллоидного диоксида кремния и 353 г микрокристаллической целлюлозы осторожно смешивали и просеивали и затем добавляли к ранее приготовленному грануляту и комплексу из примера 1 (2,5 г комплекса 1 А, если желательно приготовить таблетки в соответствии с примером 4 А; 50 г комплекса 1 С, если желательно приготовить таблетки в соответствии с примером 4 В). 400 г получен-3 018460 ной смеси добавляли к 33,3 г просеянного стеарата магния и затем, когда получали гомогенную смесь,добавляли остальную часть смеси. Конечную смесь спрессовывали. Пример 5. Таблетка, содержащая 790 мг сукцината стронция и 500 ME витамина D3. Пример 5 А. Приготовление таблетки из примера 5. Приблизительно для 5000 таблеток: 3950 г сукцината стронция и 224 г микрокристаллической целлюлозы осторожно смешивали. Смесь просеивали и затем добавляли 158 г поливидона и очищенную воду (в количестве, необходимом для получения гомогенного гранулята - около 500 г). Гранулят просеивали, высушивали при 40C в течение 21/2-3 ч и затем снова просеивали. 33 г безводного коллоидного диоксида кремния и 348 г микрокристаллической целлюлозы осторожно смешивали и просеивали и затем добавляли к ранее приготовленному грануляту и комплексу из примера 1 (2,5 г комплекса 1 А, если желательно приготовить таблетки в соответствии с примером 5 А; 50 г комплекса 1 С, если желательно приготовить таблетки в соответствии с примером 5 В). 400 г полученной смеси добавляли к 33 г просеянного стеарата магния и затем, когда получали гомогенную смесь, добавляли остальную часть смеси. Конечную смесь спрессовывали. Пример 6. Таблетка, содержащая 900 мг кетоглутарата стронция и 500 ME витамина D3. Пример 6 А. Приготовление таблетки из примера 6. Приблизительно для 5000 таблеток: 4500 г кетоглутарата стронция и 255 г микрокристаллической целлюлозы осторожно смешивали. Смесь просеивали и затем добавляли 180 г поливидона и очищенную воду (в количестве, необходимом для получения гомогенного гранулята - около 560 г). Гранулят просеивали, высушивали при 40C в течение 21/2-3 ч и затем снова просеивали. 37,5 г безводного коллоидного диоксида кремния и 397 г микрокристаллической целлюлозы осторожно смешивали и просеивали и затем добавляли к ранее приготовленному грануляту и комплексу из примера 1 (2,5 г комплекса 1 А, если желательно приготовить таблетки в соответствии с примером 6 А; 50 г комплекса 1 С, если желательно приготовить таблетки в соответствии с примером 6 В). 525 г полученной смеси добавляли к 37,5 г просеянного стеарата магния и затем, когда получали гомогенную смесь,добавляли остальную часть смеси. Конечную смесь спрессовывали. Пример 7. Стабильность комплекса витамин D3+RAMEB из примера 1 В. Тестировали стабильность комплекса витамин D3+RAMEB из примера 1 В при 40C/75% ОВ и сравнивали со стабильностью 1) чистого витамина D3, 2) концентрата витамина D3 в форме порошка(DSM). Исследование осуществляли в контейнерах для пилюль из запечатанного янтарного стекла (тип пробки для антибиотиков, хлорбутил, серый, D13 - гофрированный колпачок из природного алюминия Из таблицы, представленной выше, видно, что стабильность комплекса витамина D3 и RAMEB в соответствии с изобретением улучшена. Пример 8. Стабильность фармацевтической композиции из примера 2 В. Стабильность фармацевтической композиции из примера 2 В в соответствии с изобретением в саше тестировали в условиях различных температур и влажности. Саше состояли из многослойного комплекса Из таблицы, представленной выше, видно, что витамин D, содержащийся в препарате в виде саше ранелата стронция, витамина D и циклодекстрина в соответствии с изобретением, обладает очень хорошей стабильностью, даже в условиях высокой температуры и влажности (40C/75% ОВ). Пример 9. Однородность дозирования по содержанию (витамина D3) фармацевтической композиции из примера 2 В. Тест осуществляли на 10 саше. Содержимое каждого саше вводили в коническую колбу и затем добавляли 25 мл метанола. Смесь перемешивали в течение 1 ч и затем центрифугировали в течение 10 мин при 4 тыс. об/мин. Также готовили контрольный раствор витамина D3 в метаноле (концентрация 1 мкг/мл). Тестируемые растворы анализировали с помощью методики жидкостной хроматографии с обращенной фазой с обнаружением путем УФ-спектрофотометрии. Содержание витамина D3 Xi для саше "i" (i представляет собой от 1 до 10) рассчитывали следующим образом:Xi = ATi/AR,где ATi представляет собой площадь под пиком витамина D3 для саше "i";AR представляет собой площадь под пиком витамина D3 на хроматограмме контрольного раствора. Среднее содержание Xm выражали следующим образом:Xm = (Xi)/10,Приемочное число (AV), выраженное в виде процента теоретического значения, рассчитывали с помощью следующей формулы:AV = (M-Xm) + ks,где Xm представляет собой среднее содержание, выраженное в виде процента теоретического значения; М представляет собой эталонное значение, выраженное в виде процента теоретического значения: М = 98,5, если Xm98,5; М = Xm, если 98,5Xm101,5; М = 101,5, если Xm101,5;k представляет собой постоянную приемлемости (k = 2,4 для 10 саше);s представляет собой среднеквадратическое отклонение значений содержания Xi. В соответствии с Европейской Фармакопеей, статья 2.9.40, приемочное число менее чем 15 обозначает, что однородность дозирования по содержанию отвечает требованиям (уровень L1). Из таблицы, представленной в настоящей заявке выше, видно, что витамин D, содержащийся в препарате в виде саше ранелата стронция, витамина D и циклодекстрина в соответствии с изобретением,имеет однородность дозирования по содержанию, которая соответствует регуляторным требованиям. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Фармацевтическая композиция, которая содержит в качестве активных компонентов соль стронция и витамин D и в качестве наполнителя - циклодекстрин, а также один или несколько других инертных, нетоксичных, фармацевтически приемлемых наполнителей или носителей, в которой весовое соотношение витамина D и циклодекстрина находится в диапазоне от 1/40 до 1/800. 2. Фармацевтическая композиция по п.1, в которой витамин D представляет собой холекальциферол(витамин D3). 3. Фармацевтическая композиция по п.2, в которой доза витамина D3 составляет 1000 ME. 4. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1-3, в которой циклодекстрин представляет собой замещенный -циклодекстрин. 5. Фармацевтическая композиция по п.4, в которой -циклодекстрин замещен одной или несколькими метальными, гидроксипропильными или сульфобутиловыми эфирными группами. 6. Фармацевтическая композиция по п.5, в которой замещенный -циклодекстрин выбирают изHPBCD (гидроксипропилциклодекстрины), SBECD (сульфобутиловый эфир -циклодекстринов) и метилированных или частично метилированных -циклодекстринов. 7. Фармацевтическая композиция по п.6, в которой замещенный -циклодекстрин представляет собой RAMEB. 8. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1-7, в которой соль стронция выбирают из ранелата стронция, малоната стронция, ацетата стронция, L-аскорбата стронция, аспартата стронция, бората стронция, камфората стронция, карбоната стронция, кетоглутарата стронция, цитрата стронция, этансульфоната стронция, формиата стронция, фумарата стронция, глюконата стронция, глутамата стронция,гидрофосфата стронция, лактата стронция, L-лактата стронция, L-малата стронция, малеата стронция,метансульфоната стронция, нитрата стронция, оксалата стронция, фосфата стронция, пропансульфоната стронция, сукцината стронция, сульфата стронция, тартрата стронция и их гидратов. 9. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1-8 в форме таблеток для проглатывания, таблеток для жевания, шипучих таблеток, диспергируемых таблеток или гранул для саше. 10. Фармацевтическая композиция по п.8, в которой соль стронция представляет собой ранелат стронция. 11. Фармацевтическая композиция по п.10 в форме гранул для саше. 12. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1-11 для применения для лечения заболеваний костей или артроза.