Пиридон сульфонамиды и пиридон сульфамиды в качестве ингибиторов mek

Изобретение относится к N-(ортофениламинодигидропиридил)сульфонамидам и N(ортофениламинодигидропиридил), N'-алкилсульфамидам, которые являются ингибиторами MEK и могут использоваться в лечении рака и других гиперпролиферативных болезней. 016674 Ссылка на родственные заявки Объем притязаний данной заявки включает преимущества предварительной заявки на патент США 60/793129, поданной 18 апреля 2006 г., раскрытие которой включено в настоящее описание путем ссылки. Область техники, к которой относится изобретение Изобретение относится к N-(ортофениламинодигидропиридил)сульфонамидам и N-(ортофениламинодигидропиридил), N'-алкилсульфамидам, которые являются ингибиторами MEK и могут использоваться в лечении воспалительных заболеваний, рака и других гиперпролиферативных заболеваний. Уровень техники Онкогены - это гены, способствующие продукции рака, обычно являющиеся мутировавшими формами некоторых нормальных клеточных генов ("прото-онкогены"). Онкогены часто кодируют патологические варианты компонентов сигнального пути, такие как рецепторные тирозинкиназы, серин-треонин киназы или сигнальные молекулы ниже по пути. Центральные сигнальные молекулы ниже по пути - это белки Ras, закрепленные на внутренних поверхностях цитоплазматических мембран и гидролизующие связанный гуанозинтрифосфат (GTP) в гуанозиндифосфат (GDP). При активации фактором роста рецепторы фактора роста инициируют цепь реакций, приводящую к активации обменной активности гуанин нуклеотидов в Ras. Ras переключается между активным "включенным" состоянием со связанным GTP(далее - "Ras.GTP") и неактивным "выключенным" состоянием со связанным GDP. В активном "включенном" состоянии Ras.GTP связывается с белками и активизирует белки, управляющие ростом и дифференцированием клеток. Например, в "митоген-активированном протеинкиназном (MAP киназа) каскаде" Ras.GTP приводит к активации каскада серин/треонин киназы. Одной из нескольких групп киназ, которая, как известно,нуждается в Ras.GTP для своей активации, является семейство Raf. Raf белки активируют "MEK1" и"MEK2" сокращенные наименования митоген-активированных ERK-активирующих киназ (где ERK - это внеклеточная регулируемая сигналом протеинкиназа или еще одно обозначение MAPK). MEK1 и MEK2 представляют собой обладающие двойной функцией серин/треонин и тирозин протеинкиназы, которые также известны, как MAP киназа киназы. Таким образом, Ras.GTP активирует Raf, который активируетMEK1 и MEK2, которые активируют MAP киназу (MAPK). Активация MAP киназы митогенами представляется важной для пролиферации, и последующая активация этой киназы достаточна для индуцирования клеточной трансформации. Блокирование нижележащей Ras сигнализации, например, путем использования доминантного отрицательного Raf-1 белка, может полностью ингибировать митогенез, индуцированный клеточными поверхностными рецепторами или онкогенными Ras-мутантами. Взаимодействие Raf и Ras является ключевым регуляторным этапом в управлении пролиферацией клеток. Пока что из субстратов MEK была идентифицирована только MAPK; однако недавние отчеты показывают, что MEK может также активироваться другими вышерасположенными сигнальными белками, такими как MEK киназа или MEKK1 и PKC. Активированная MAPK перемещается и накапливается в ядре, где она может фосфорилировать и активировать факторы транскрипции, такие как Elk-1 и Sapla,обеспечивая улучшенную экспрессию таких генов, как c-fos. После активизации Raf и другие киназы фосфорилируют MEK в двух соседних сериновых остатках- S218 и S222 в случае MEK-1. Эти фосфориляции необходимы для активации MEK как киназы. В свою очередь, MEK фосфорилирует MAP киназу в двух остатках, разделенных одной аминокислотой: тирозине Y185 и треонине T183. Наблюдают сильное соединение MEK с MAP киназой перед ее фосфорилированием, что указывает на то, что фосфорилирование MAP киназы MEK может требовать предварительного сильного взаимодействия между этими двумя белками. Два фактора - необычная специфичность MEK и необходимость в сильном взаимодействии с MAP киназой перед фосфорилированием указывают на то,что механизм действия MEK может значительно отличаться от механизмов других протеинкиназ, обеспечивая возможность существования селективных ингибиторов MEK. Возможно, такие ингибиторы будут действовать с использованием аллостерических механизмов, а не обычных механизмов, включающих блокирование сайта связывания ATP. Таким образом, MEK1 и MEK2 являются проверенными и принятыми целями для антипролиферативного лечения, даже когда онкогенная мутация не затрагивает структуру или экспрессию MEK. См.,например, публикации патентов США 2003/0149015 Barrett et al. и 2004/0029898 Boyle et al. Сущность изобретения Настоящее изобретение предлагает соединение формулы I, его соль или пролекарство. Изобретение также предлагает соединение формулы I или его фармацевтически приемлемую соль:-1 016674 где B представляет собой H, C1-C6 алкил или C2-C6 алкенил; где указанный C1-C6 алкил необязательно замещен одной или двумя группами, независимо выбранными из гидрокси или окси; каждый из A и A' независимо представляет собой C1-C6 алкил; илиR2 является H, галогеном или C1-C6 алкилом. В одном подобщем варианте осуществления изобретение предлагает соединение формулы I, где X иY оба представляют собой галоген. В другом варианте осуществления изобретение предлагает соединение формулы I, где A и A' вместе с атомом углерода, с которым они соединены, образуют циклопропильную группу; В другом варианте осуществления изобретение предлагает соединение формулы I, где B являетсяC1-C6 алкилом, незамещенным или замещенным одной или двумя гидроксигруппами. В другом варианте осуществления изобретение предлагает соединение формулы I, где, когда X и Y вместе представляют собой галоген, X является F, a Y является Br или I. В другом варианте осуществления изобретение предлагает соединение формулы I, где, когда A и A' вместе с атомом углерода, с которым они соединены, образуют циклопропильную группу, (1) R1 является C1-C6 алкилом;(4) B является C1-C6 алкилом, незамещенным или замещенным одной или двумя гидрокси группами. В другом варианте осуществления изобретение предлагает соединение формулы I, где, когда R1 является C1-C6 алкилом, R2 является H, галогеном или C1-C3 алкилом. Изобретение также предлагает соединение формулы II или его фармацевтически приемлемую соль: где B представляет собой H, C1-C6 алкил или C2-C6 алкенил; где указанный C1-C6 алкил необязательно замещен одной или двумя группами, независимо выбранными из гидрокси или окси; каждый из A и A' независимо представляет собой H, C1-C6 алкил; где каждый указанный C1-C6 алкил необязательно замещен одной или двумя группами, независимо выбранными из гидрокси, алкокси или окси; каждый из X и Y независимо является галогеном;D представляет собой H или C1-C4 алкил. В одном подобщем варианте осуществления изобретение предлагает соединение формулы II, где D представляет собой H, метил, этил, н-пропил или изопропил. В другом подобщем варианте осуществления изобретение предлагает соединение формулы II, гдеC(A)(A')B является метилом или этилом, а D - метилом или этилом. В некоторых вариантах осуществления изобретения соединения формулы I или II выбраны из следующих: Соединения формулы I и формулы II являются ингибиторами MEK и, следовательно, могут использоваться в лечении рака и других гиперпролиферативных заболеваний. В других аспектах настоящее изобретение относится к фармацевтическим композициям, включающим эффективные количества соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли. В не-4 016674 которых вариантах осуществления фармацевтические композиции также содержат фармацевтически приемлемый носитель. Такие композиции могут содержать адъюванты, наполнители и консерванты,средства для замедления абсорбции, наполнители, связующие вещества, абсорбенты, буферы, дезинтегрирующие средства, солюбилизирующие средства, другие носители и другие инертные ингредиенты. Способы приготовления таких композиций хорошо известны из уровня техники. В других аспектах настоящее изобретение относится к фармацевтическим композициям, включающим эффективные количества соединения формулы II или его фармацевтически приемлемой соли. В некоторых вариантах осуществления фармацевтические композиции также содержат фармацевтически приемлемый носитель. Такие композиции могут содержать адъюванты, наполнители и консерванты,средства для замедления абсорбции, наполнители, связующие вещества, абсорбенты, буферы, дезинтегрирующие средства, солюбилизирующие средства, другие носители и другие инертные ингредиенты. Способы приготовления таких композиций хорошо известны из уровня техники. В некоторых аспектах настоящее изобретение относится к способу лечения заболевания у пациента,страдающего этим заболеванием, включающему введение указанному пациенту эффективного количества композиции, включающей соединение формулы I или его фармацевтически приемлемую соль. В некоторых аспектах настоящее изобретение относится к способу лечения заболевания у пациента,страдающего этим заболеванием, включающему введение указанному пациенту эффективного количества композиции, включающей соединение формулы II или его фармацевтически приемлемую соль. В других аспектах настоящее изобретение относится к способу лечения нарушения у млекопитающего, включающему введение указанному млекопитающему терапевтически эффективного количества соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли. В других аспектах настоящее изобретение относится к способу лечения нарушения у млекопитающего, включающему введение указанному млекопитающему терапевтически эффективного количества соединения формулы II или его фармацевтически приемлемой соли. В других аспектах настоящее изобретение относится к способу лечения нарушения у человека,включающему введение указанному млекопитающему терапевтически эффективного количества соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли. В других аспектах настоящее изобретение относится к способу лечения нарушения у человека,включающему введение указанному млекопитающему терапевтически эффективного количества соединения формулы II или его фармацевтически приемлемой соли. В других аспектах настоящее изобретение относится к способу лечения гиперпролиферативного нарушения у млекопитающего, в т.ч. человека, включающему введение указанному млекопитающему терапевтически эффективного количества соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли. В других аспектах настоящее изобретение относится к способу лечения гиперпролиферативного нарушения у млекопитающего, в т.ч. человека, включающему введение указанному млекопитающему терапевтически эффективного количества соединения формулы II или его фармацевтически приемлемой соли. В других аспектах настоящее изобретение относится к способу лечения воспалительного заболевания, состояния или нарушения у млекопитающего, в т.ч. человека, включающему введение указанному млекопитающему терапевтически эффективного количества соединения формулы I или фармацевтически приемлемой соли. В других аспектах настоящее изобретение относится к способу лечения воспалительного заболевания, состояния или нарушения у млекопитающего, в т.ч. человека, включающему введение указанному млекопитающему терапевтически эффективного количества соединения формулы I или фармацевтически приемлемой соли. В других аспектах настоящее изобретение относится к способу лечения нарушения или состояния,модулируемого каскадом MEK у млекопитающего, в т.ч. человека, включающему введение указанному млекопитающему такого количества соединения формулы I или формулы II или фармацевтически приемлемой соли, которое является эффективным для модуляции указанного каскада. Соответствующая дозировка для конкретного пациента может быть определена в соответствии со способами, известными специалистам в данной области техники. В других аспектах настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, включающей соединение формулы I или формулы II или его фармацевтически приемлемую соль. В некоторых вариантах осуществления фармацевтическая композиция имеет форму, подходящую для перорального введения. В других или дополнительных вариантах осуществления фармацевтическая композиция имеет форму таблетки, капсулы, пилюли, порошка, формулы с замедленным высвобождением, раствора, суспензии, стерильного раствора, суспензии или эмульсии для парентеральной инъекции, мази или крема для местного введения или суппозитория для ректального введения. В других или дополнительных вариантах осуществления фармацевтическая композиция имеет форму единичных доз для однократного введения в точно определенной дозе. В других или дополнительных вариантах количество соединения формулы I или формулы II находится в диапазоне от приблизительно 0,001 до приблизительно 1000 мг/кг-5 016674 массы тела/день. В других или дополнительных вариантах количество соединения формулы I или формулы II находится в диапазоне от приблизительно 0,5 до приблизительно 50 мг/кг/день. В других или дополнительных вариантах количество соединения формулы I или формулы II составляет от приблизительно 0,001 до приблизительно 7 г/день. В других или дополнительных вариантах количество соединения формулы I или формулы II составляет от приблизительно 0,002 до приблизительно 6 г/день. В других или дополнительных вариантах количество соединения формулы I или формулы II составляет от приблизительно 0,005 до приблизительно 5 г/день. В других или дополнительных вариантах количество соединения формулы I или формулы II составляет от приблизительно 0,01 до приблизительно 5 г/день. В других или дополнительных вариантах количество соединения формулы I или формулы II составляет от приблизительно 0,02 до приблизительно 5 г/день. В других или дополнительных вариантах количество соединения формулы I или формулы II составляет от приблизительно 0,05 до приблизительно 2,5 г/день. В других или дополнительных вариантах количество соединения формулы I или формулы II составляет от приблизительно 0,1 до приблизительно 1 г/день. В других или дополнительных вариантах осуществления уровни дозировки ниже нижнего предела указанного диапазона могут быть более чем адекватными. В других или дополнительных вариантах осуществления могут потребоваться уровни дозировки выше верхнего предела указанного диапазона. В других или дополнительных вариантах осуществления изобретения соединение формулы I или формулы II вводится в виде одной дозы, один раз в день. В других или дополнительных вариантах осуществления изобретения соединение формулы I или формулы II вводится в виде нескольких доз, несколько раз в день. В других или дополнительных вариантах осуществления изобретения соединение формулы I или формулы II вводится два раза в день. В других или дополнительных вариантах осуществления изобретения соединение формулы I или формулы II вводится три раза в день. В других или дополнительных вариантах осуществления изобретения соединение формулы I или формулы II вводится четыре раза в день. В других или дополнительных вариантах осуществления изобретения соединение формулы I или формулы II вводится более четырех раз в день. В некоторых вариантах осуществления фармацевтическая композиция предназначена для введения млекопитающему. В других или дополнительных вариантах осуществления изобретения млекопитающее является человеком. В других или дополнительных вариантах осуществления фармацевтическая композиция также включает фармацевтический носитель, наполнитель и/или адъювант. В других или дополнительных вариантах осуществления фармацевтическая композиция также включает, по меньшей мере, один терапевтический агент. В других или дополнительных вариантах осуществления терапевтический агент выбирают из группы цитотоксических агентов, средств против ангиогенеза и антинеопластических веществ. В других или дополнительных вариантах осуществления антинеопластический агент выбирают из группы, состоящей из алкилирующих агентов, антиметаболитов, эпидофиллотоксинов; антинеопластических ферментов, ингибиторов топоизомеразы, прокарбазинов, митоксантронов, платиновых координационных комплексов, модификаторов биологического отклика и ингибиторов роста, гормональных/антигормональных терапевтических средств и гематопоэтических факторов роста. В других или дополнительных вариантах осуществления изобретения терапевтическое средство является таксолом, бортезомибом или обоими. В других или дополнительных вариантах осуществления фармацевтическую композицию вводят в сочетании с дополнительной терапией. В других или дополнительных вариантах осуществления изобретения дополнительной терапией является радиационная терапия, химиотерапия или их сочетание. В других или дополнительных вариантах осуществления фармацевтическая композиция включает фармацевтически приемлемую соль соединения формулы I или формулы II. В других аспектах настоящее изобретение относится к способу ингибирования MEK фермента. В некоторых вариантах осуществления способ включает контакт указанного MEK фермента с количеством композиции, включающей соединение формулы I или формулы II или его фармацевтически приемлемую соль, достаточным для ингибирования указанного фермента, отличающийся тем, что указанный фермент ингибируется. В других или дополнительных вариантах осуществления изобретения ингибирование фермента составляет, по меньшей мере, приблизительно 1%. В других или дополнительных вариантах осуществления изобретения ингибирование фермента составляет, по меньшей мере, приблизительно 2%. В других или дополнительных вариантах осуществления изобретения ингибирование фермента составляет, по меньшей мере, приблизительно 3%. В других или дополнительных вариантах осуществления изобретения ингибирование фермента составляет, по меньшей мере, приблизительно 4%. В других или дополнительных вариантах осуществления изобретения ингибирование фермента составляет, по меньшей мере, приблизительно 5%. В других или дополнительных вариантах осуществления изобретения ингибирование фермента составляет, по меньшей мере, приблизительно 10%. В других или дополнительных вариантах осуществления изобретения ингибирование фермента составляет, по меньшей мере,приблизительно 20%. В других или дополнительных вариантах осуществления изобретения ингибирование фермента составляет, по меньшей мере, приблизительно 25%. В других или дополнительных вариантах осуществления изобретения ингибирование фермента составляет, по меньшей мере, приблизительно 30%. В других или дополнительных вариантах осуществления изобретения ингибирование фермента составляет, по меньшей мере, приблизительно 40%. В других или дополнительных вариантах осуществления изобретения ингибирование фермента составляет, по меньшей мере, приблизительно 50%. В дру-6 016674 гих или дополнительных вариантах осуществления изобретения ингибирование фермента составляет, по меньшей мере, приблизительно 60%. В других или дополнительных вариантах осуществления изобретения ингибирование фермента составляет, по меньшей мере, приблизительно 70%. В других или дополнительных вариантах осуществления изобретения ингибирование фермента составляет, по меньшей мере,приблизительно 75%. В других или дополнительных вариантах осуществления изобретения ингибирование фермента составляет, по меньшей мере, приблизительно 80%. В других или дополнительных вариантах осуществления изобретения ингибирование фермента составляет, по меньшей мере, приблизительно 90%. В других или дополнительных вариантах осуществления изобретения фермент ингибируется, по существу, полностью. В других или дополнительных вариантах осуществления изобретения ферментMEK является MEK киназой. В других или дополнительных вариантах осуществления изобретения фермент MEK является MEK1. В других или дополнительных вариантах осуществления изобретения фермент MEK является MEK2. В других или дополнительных вариантах осуществления изобретения контакт происходит внутри клетки. В других или дополнительных вариантах осуществления изобретения клетка является клеткой млекопитающего. В других или дополнительных вариантах осуществления изобретения клетка является клеткой человека. В других или дополнительных вариантах осуществления фермент MEK ингибируется композицией, которая включает фармацевтически приемлемую соль соединения формулы I или формулы II. В других аспектах настоящее изобретение относится к способу лечения опосредованного MEK нарушения у пациента, страдающего этим нарушением, включающему введение указанному пациенту эффективного количества композиции, включающей соединение формулы I или формулы II или его фармацевтически приемлемую соль. В некоторых вариантах осуществления композиция, включающая соединение формулы I или формулы II, вводится перорально, интрадуоденально, парентерально (в т.ч. внутривенно, подкожно, внутримышечно, интраваскулярно или путем инфузии), местно или ректально. В некоторых вариантах осуществления фармацевтическая композиция имеет форму, подходящую для перорального введения. В других или дополнительных вариантах осуществления фармацевтическая композиция имеет форму таблетки, капсулы, пилюли, порошка, формул с замедленным высвобождением, раствора, суспензии, стерильного раствора, суспензии или эмульсии для парентеральной инъекции, мази или крема для местного введения или суппозитория для ректального введения. В других или дополнительных вариантах осуществления фармацевтическая композиция имеет форму единичных доз для однократного введения в точно определенной дозе. В других или дополнительных вариантах осуществления фармацевтическая композиция также включает фармацевтический носитель, наполнитель и/или адъювант. В других или дополнительных вариантах количество соединения формулы I или формулы II находится в диапазоне от приблизительно 0,001 до приблизительно 1000 мг/кг массы тела/день. В других или дополнительных вариантах количество соединения формулы I или формулы II находится в диапазоне от приблизительно 0,5 до приблизительно 50 мг/кг/день. В других или дополнительных вариантах количество соединения формулы I или формулы II составляет от приблизительно 0,001 до приблизительно 7 г/день. В других или дополнительных вариантах количество соединения формулы I или формулы II составляет от приблизительно 0,01 до приблизительно 7 г/день. В других или дополнительных вариантах количество соединения формулы I или формулы II составляет от приблизительно 0,02 до приблизительно 5 г/день. В других или дополнительных вариантах количество соединения формулы I или формулы II составляет от приблизительно 0,05 до приблизительно 2,5 г/день. В других или дополнительных вариантах количество соединения формулы I или формулы II составляет от приблизительно 0,1 до приблизительно 1 г/день. В других или дополнительных вариантах осуществления уровни дозировки ниже нижнего предела указанного диапазона могут быть более чем адекватными. В других или дополнительных вариантах осуществления могут потребоваться уровни дозировки выше верхнего предела указанного диапазона. В других или дополнительных вариантах осуществления изобретения соединение формулы I или формулы II вводится в виде одной дозы, один раз в день. В других или дополнительных вариантах осуществления изобретения соединение формулы I или формулы II вводится в виде нескольких доз, несколько раз в день. В других или дополнительных вариантах осуществления изобретения соединение формулы I или формулы II вводится два раза в день. В других или дополнительных вариантах осуществления изобретения соединение формулы I или формулы II вводится три раза в день. В других или дополнительных вариантах осуществления изобретения соединение формулы I или формулы II вводится четыре раза в день. В других или дополнительных вариантах осуществления изобретения соединение формулы I или формулы II вводится более четырех раз в день. В некоторых вариантах осуществления пациент,страдающий от опосредованного MEK нарушения, является млекопитающим. В других или дополнительных вариантах осуществления изобретения пациент является человеком. В некоторых вариантах осуществления композиция, включающая соединение формулы I или формулы II, вводится в сочетании с дополнительной терапией. В других или дополнительных вариантах осуществления изобретения дополнительной терапией является радиационная терапия, химиотерапия или их сочетание. В других или дополнительных вариантах осуществления композиция, включающая соединение формулы I или формулыII, вводится в сочетании, по меньшей мере, с одним терапевтическим средством. В других или дополнительных вариантах осуществления терапевтический агент выбирают из группы цитотоксических агентов,-7 016674 средств против ангиогенеза и антинеопластических веществ. В других или дополнительных вариантах осуществления антинеопластический агент выбирают из группы, состоящей из алкилирующих агентов,антиметаболитов, эпидофиллотоксинов; антинеопластических ферментов, ингибиторов топоизомеразы,прокарбазинов, митоксантронов, платиновых координационных комплексов, модификаторов биологического отклика и ингибиторов роста, гормональных/антигормональных терапевтических средств и гематопоэтических факторов роста. В других или дополнительных вариантах осуществления изобретения терапевтическое средство выбирают из таксола, бортезомиба или обоих. В некоторых вариантах осуществления опосредованное MEK нарушение выбрано из группы, состоящей из воспалительных заболеваний, инфекций, автоиммунных нарушений, инсульта, ишемии, кардиологического нарушения, неврологических нарушений, фиброгенетических нарушений, пролиферативных нарушений, гиперпролиферативных нарушений, нераковых гиперпролиферативных нарушений, опухолей, лейкемий, новообразований, рака, карцином, метаболических заболеваний, злокачественных заболеваний, рестеноза сосудов,псориаза, атеросклероза, ревматоидного артрита, остеоартрита, сердечной недостаточности, хронической боли, невропатической боли, сухости в глазах, остроугольной и тупоугольной глаукомы. В других или дополнительных вариантах осуществления изобретения опосредованное MEK нарушение является воспалительным заболеванием. В других или дополнительных вариантах осуществления изобретения опосредованное MEK нарушение является гиперпролиферативным заболеванием. В других или дополнительных вариантах осуществления изобретения опосредованное MEK нарушение выбрано из группы,состоящей из опухолей, лейкемий, новообразований, рака, карцином и злокачественного заболевания. В других или дополнительных вариантах осуществления изобретения рак является раком мозга, раком груди, раком легких, раком яичника, раком поджелудочной железы, раком простаты, раком почки, колоректальным раком или лейкемией. В других или дополнительных вариантах осуществления изобретения фиброгенетическое нарушение является склеродермией, полимиозитом, системной волчанкой, ревматоидным артритом, циррозом печени, образованием келоида, интерстициальным нефритом или пневмосклерозом. В других или дополнительных вариантах осуществления вводят эффективное количество композиции, включающей фармацевтически приемлемую соль соединения формулы I или формулы II. В других аспектах настоящее изобретение относится к способу разрушения, ингибирования роста или уничтожения раковой клетки, включающему контакт указанной клетки с количеством, эффективным для разрушения, ингибирования роста или уничтожения указанной клетки, композиции, включающей соединение формулы I или формулы II или его фармацевтически приемлемую соль. В некоторых вариантах осуществления раковые клетки включают клетки рака мозга, груди, легких, яичника, поджелудочной железы, простаты, почек или клетки колоректального рака. В других или дополнительных вариантах осуществления композиция вводится по меньшей мере с одним терапевтическим агентом. В других или дополнительных вариантах осуществления изобретения терапевтическое средство является таксолом,бортезомибом или обоими. В других или дополнительных вариантах осуществления терапевтический агент выбирают из группы, состоящей из цитотоксических агентов, средств против ангиогенеза и антинеопластических веществ. В других или дополнительных вариантах осуществления антинеопластические агенты выбирают из группы, состоящей из алкилирующих агентов, антиметаболитов, эпидофиллотоксинов; антинеопластических ферментов, ингибиторов топоизомеразы, прокарбазинов, митоксантронов,платиновых координационных комплексов, модификаторов биологического отклика и ингибиторов роста, гормональных/антигормональных терапевтических средств и гематопоэтических факторов роста. В некоторых вариантах осуществления изобретения раковые клетки разрушаются. В других или дополнительных вариантах осуществления изобретения разрушается 1% раковых клеток. В других или дополнительных вариантах осуществления изобретения разрушается 2% раковых клеток. В других или дополнительных вариантах осуществленияизобретения разрушается 3% раковых клеток. В других или дополнительных вариантах осуществления изобретения разрушается 4% раковых клеток. В других или дополнительных вариантах осуществления изобретения разрушается 5% раковых клеток. В других или дополнительных вариантах осуществления изобретения разрушается 10% раковых клеток. В других или дополнительных вариантах осуществления изобретения разрушается 20% раковых клеток. В других или дополнительных вариантах осуществления изобретения разрушается 25% раковых клеток. В других или дополнительных вариантах осуществления изобретения разрушается 30% раковых клеток. В других или дополнительных вариантах осуществления изобретения разрушается 40% раковых клеток. В других или дополнительных вариантах осуществления изобретения разрушается 50% раковых клеток. В других или дополнительных вариантах осуществления изобретения разрушается 60% раковых клеток. В других или дополнительных вариантах осуществления изобретения разрушается 70% раковых клеток. В других или дополнительных вариантах осуществления изобретения разрушается 75% раковых клеток. В других или дополнительных вариантах осуществления изобретения разрушается 80% раковых клеток. В других или дополнительных вариантах осуществления изобретения разрушается 90% раковых клеток. В других или дополнительных вариантах осуществления изобретения разрушается 100% раковых клеток. В других или дополнительных вариантах осуществления изобретения разрушаются, по существу, все раковые клетки. В некоторых вариантах осуществления изобретения раковые клетки уничтожаются. В других или дополнительных вариантах осуществления изобретения уничтожается 1% раковых клеток. В других или до-8 016674 полнительных вариантах осуществления изобретения уничтожается 2% раковых клеток. В других или дополнительных вариантах осуществления изобретения уничтожается 3% раковых клеток. В других или дополнительных вариантах осуществления изобретения уничтожается 4% раковых клеток. В других или дополнительных вариантах осуществления изобретения уничтожается 5% раковых клеток. В других или дополнительных вариантах осуществления изобретения уничтожается 10% раковых клеток. В других или дополнительных вариантах осуществления изобретения уничтожается 20% раковых клеток. В других или дополнительных вариантах осуществления изобретения уничтожается 25% раковых клеток. В других или дополнительных вариантах осуществления изобретения уничтожается 30% раковых клеток. В других или дополнительных вариантах осуществления изобретения уничтожается 40% раковых клеток. В других или дополнительных вариантах осуществления изобретения уничтожается 50% раковых клеток. В других или дополнительных вариантах осуществления изобретения уничтожается 60% раковых клеток. В других или дополнительных вариантах осуществления изобретения уничтожается 70% раковых клеток. В других или дополнительных вариантах осуществления изобретения уничтожается 75% раковых клеток. В других или дополнительных вариантах осуществления изобретения уничтожается 80% раковых клеток. В других или дополнительных вариантах осуществления изобретения уничтожается 90% раковых клеток. В других или дополнительных вариантах осуществления изобретения уничтожается 100% раковых клеток. В других или дополнительных вариантах осуществления изобретения уничтожаются, по существу, все раковые клетки. В других или дополнительных вариантах осуществления изобретения ингибируется рост раковых клеток. В других или дополнительных вариантах осуществления изобретения ингибируется рост приблизительно 1% раковых клеток. В других или дополнительных вариантах осуществления изобретения ингибируется рост приблизительно 2% раковых клеток. В других или дополнительных вариантах осуществления изобретения ингибируется рост приблизительно 3% раковых клеток. В других или дополнительных вариантах осуществления изобретения ингибируется рост приблизительно 4% раковых клеток. В других или дополнительных вариантах осуществления изобретения ингибируется рост приблизительно 5% раковых клеток. В других или дополнительных вариантах осуществления изобретения ингибируется рост приблизительно 10% раковых клеток. В других или дополнительных вариантах осуществления изобретения ингибируется рост приблизительно 20% раковых клеток. В других или дополнительных вариантах осуществления изобретения ингибируется рост приблизительно 25% раковых клеток. В других или дополнительных вариантах осуществления изобретения ингибируется рост приблизительно 30% раковых клеток. В других или дополнительных вариантах осуществления изобретения ингибируется рост приблизительно 40% раковых клеток. В других или дополнительных вариантах осуществления изобретения ингибируется рост приблизительно 50% раковых клеток. В других или дополнительных вариантах осуществления изобретения ингибируется рост приблизительно 60% раковых клеток. В других или дополнительных вариантах осуществления изобретения ингибируется рост приблизительно 70% раковых клеток. В других или дополнительных вариантах осуществления изобретения ингибируется рост приблизительно 75% раковых клеток. В других или дополнительных вариантах осуществления изобретения ингибируется рост приблизительно 80% раковых клеток. В других или дополнительных вариантах осуществления изобретения ингибируется рост приблизительно 90% раковых клеток. В других или дополнительных вариантах осуществления изобретения ингибируется рост приблизительно 100% раковых клеток. В других или дополнительных вариантах осуществления используют композицию, включающую фармацевтически приемлемую соль соединения формулы I или формулы II. В других аспектах настоящее изобретение относится к способу лечения или профилактики пролиферативного заболевания у пациента, включающему введение указанному пациенту эффективного количества композиции, включающей соединение формулы I или формулы II или его фармацевтически приемлемую соль. В некоторых вариантах осуществления пролиферативным заболеванием является рак,псориаз, рестеноз, аутоиммунное заболевание или атеросклероз. В других или дополнительных вариантах осуществления изобретения пролиферативное заболевание является гиперпролиферативным заболеванием. В других или дополнительных вариантах осуществления изобретения пролиферативное заболевание выбрано из группы, состоящей из опухолей, лейкемий, новообразований, рака, карцином и злокачественного заболевания. В других или дополнительных вариантах осуществления изобретения рак является раком мозга, раком груди, раком легких, раком яичника, раком поджелудочной железы, раком простаты, раком почки, колоректальным раком или лейкемией. В других или дополнительных вариантах осуществления изобретения фиброгенетическое нарушение является склеродермией, полимиозитом, системной волчанкой, ревматоидным артритом, циррозом печени, образованием келоида, интерстициальным нефритом или пневмосклерозом. В других или дополнительных вариантах осуществления изобретения рак является раком мозга, раком груди, раком легких, раком яичника, раком поджелудочной железы, раком простаты, раком почки, колоректальным раком или лейкемией. В других или дополнительных вариантах осуществления изобретения рак является раком мозга или адренокортикальной карциномой. В других или дополнительных вариантах осуществления изобретения рак является раком груди. В других или дополнительных вариантах осуществления изобретения рак является раком яичника. В других или дополнительных вариантах осуществления изобретения рак является раком поджелудочной железы. В-9 016674 других или дополнительных вариантах осуществления изобретения рак является раком простаты. В других или дополнительных вариантах осуществления изобретения рак является раком почки. В других или дополнительных вариантах осуществления изобретения рак является колоректальным раком. В других или дополнительных вариантах осуществления изобретения рак является миелоидной лейкемией. В других или дополнительных вариантах осуществления изобретения рак является глиобластомой. В других или дополнительных вариантах осуществления изобретения рак является фолликулярной лимфомой. В других или дополнительных вариантах осуществления изобретения рак является пред-В острой лейкемией. В других или дополнительных вариантах осуществления изобретения рак является хронической лимфоцитарной B-лейкемией. В других или дополнительных вариантах осуществления изобретения рак является мезотелиомой. В других или дополнительных вариантах осуществления изобретения рак является мелкоклеточным раком. В некоторых вариантах осуществления композиция, включающая соединение формулы I или формулы II, вводится в сочетании с дополнительной терапией. В других или дополнительных вариантах осуществления изобретения дополнительной терапией является радиационная терапия, химиотерапия или их сочетание. В других или дополнительных вариантах осуществления композиция, включающая соединение формулы I или формулы II, вводится в сочетании, по меньшей мере, с одним терапевтическим средством. В других или дополнительных вариантах осуществления терапевтический агент выбирают из группы цитотоксических агентов, средств против ангиогенеза и антинеопластических веществ. В других или дополнительных вариантах осуществления антинеопластический агент выбирают из группы, состоящей из алкилирующих агентов, антиметаболитов, эпидофиллотоксинов; антинеопластических ферментов, ингибиторов топоизомеразы, прокарбазинов, митоксантронов, платиновых координационных комплексов, модификаторов биологического отклика и ингибиторов роста, гормональных/антигормональных терапевтических средств и гематопоэтических факторов роста. В других или дополнительных вариантах осуществления изобретения терапевтическое средство выбирают из таксола, бортезомиба или обоих. В некоторых вариантах осуществления композиция вводится перорально,интрадуоденально, парентерально (в т.ч. внутривенно, подкожно, внутримышечно, интраваскулярно или путем инфузии), местно или ректально. В других или дополнительных вариантах количество соединения формулы I или формулы II находится в диапазоне от приблизительно 0,001 до приблизительно 1000 мг/кг массы тела/день. В других или дополнительных вариантах количество соединения формулы I или формулы II находится в диапазоне от приблизительно 0,5 до приблизительно 50 мг/кг/день. В других или дополнительных вариантах количество соединения формулы I или формулы II составляет от приблизительно 0,001 до приблизительно 7 г/день. В других или дополнительных вариантах количество соединения формулы I или формулы II составляет от приблизительно 0,01 до приблизительно 7 г/день. В других или дополнительных вариантах количество соединения формулы I или формулы II составляет от приблизительно 0,02 до приблизительно 5 г/день. В других или дополнительных вариантах количество соединения формулы I или формулы II составляет от приблизительно 0,05 до приблизительно 2,5 г/день. В других или дополнительных вариантах количество соединения формулы I или формулы II составляет от приблизительно 0,1 до приблизительно 1 г/день. В других или дополнительных вариантах осуществления уровни дозировки ниже нижнего предела указанного диапазона могут быть более чем адекватными. В других или дополнительных вариантах осуществления могут потребоваться уровни дозировки выше верхнего предела указанного диапазона. В других или дополнительных вариантах осуществления изобретения соединение формулы I или формулы II вводится в виде одной дозы, один раз в день. В других или дополнительных вариантах осуществления изобретения соединение формулы I или формулы II вводится в виде нескольких доз, несколько раз в день. В других или дополнительных вариантах осуществления изобретения соединение формулы I или формулы II вводится два раза в день. В других или дополнительных вариантах осуществления изобретения соединение формулы I или формулы II вводится три раза в день. В других или дополнительных вариантах осуществления изобретения соединение формулы I или формулы II вводится четыре раза в день. В других или дополнительных вариантах осуществления изобретения соединение формулы I или формулы II вводится более четырех раз в день. В некоторых вариантах осуществления пациент, страдающий от пролиферативного заболевания, является млекопитающим. В других или дополнительных вариантах осуществления изобретения пациент является человеком. В других или дополнительных вариантах осуществления вводят эффективное количество композиции,включающей фармацевтически приемлемую соль соединения формулы I или формулы II. В других аспектах настоящее изобретение относится к способу лечения или профилактики воспалительного заболевания у пациента, включающему введение указанному пациенту эффективного количества композиции, включающей соединение формулы I или формулы II или его фармацевтически приемлемую соль. В других или дополнительных вариантах осуществления воспалительное заболевание выбрано из хронических воспалительных заболеваний, ревматоидного артрита, спондилоартропатий, подагрического артрита, остеоартрита, ювенильного артрита, острого ревматоидного артрита, энтеропатического артрита, нейропатического артрита, псориатического артрита, пиогенного артрита, атеросклероза, системной красной волчанки, воспалительного заболевания кишечника, синдрома раздраженной толстой кишки, неспецифического язвенного колита, рефлюксного эзофагита, болезни Крона, гастрита, астмы,аллергий, респираторного дистресс-синдрома, панкреатита, хронического обструктивного заболевания- 10016674 легких, фиброза легких, псориаза, экземы или склеродермы. В некоторых вариантах осуществления композиция, включающая соединение формулы I или формулы II, вводится в сочетании с дополнительной терапией. В других или дополнительных вариантах осуществления композиция, включающая соединение формулы I или формулы II, вводится в сочетании по меньшей мере с одним терапевтическим средством. В некоторых вариантах осуществления композиция вводится перорально, интрадуоденально, парентерально (в т.ч. внутривенно, подкожно, внутримышечно, интраваскулярно или путем инфузии), местно или ректально. В других или дополнительных вариантах количество соединения формулы I или формулыII находится в диапазоне от приблизительно 0,001 до приблизительно 1000 мг/кг массы тела/день. В других или дополнительных вариантах количество соединения формулы I или формулы II находится в диапазоне от приблизительно 0,5 до приблизительно 50 мг/кг/день. В других или дополнительных вариантах количество соединения формулы I или формулы II составляет от приблизительно 0,001 до приблизительно 7 г/день. В других или дополнительных вариантах количество соединения формулы I или формулы II составляет от приблизительно 0,01 до приблизительно 7 г/день. В других или дополнительных вариантах количество соединения формулы I или формулы II составляет от приблизительно 0,02 до приблизительно 5 г/день. В других или дополнительных вариантах количество соединения формулы I или формулы II составляет от приблизительно 0,05 до приблизительно 2,5 г/день. В других или дополнительных вариантах количество соединения формулы I или формулы II составляет от приблизительно 0,1 до приблизительно 1 г/день. В других или дополнительных вариантах осуществления уровни дозировки ниже нижнего предела указанного диапазона могут быть более чем адекватными. В других или дополнительных вариантах осуществления могут потребоваться уровни дозировки выше верхнего предела указанного диапазона. В других или дополнительных вариантах осуществления изобретения соединение формулы I или формулы II вводится в виде одной дозы, один раз в день. В других или дополнительных вариантах осуществления изобретения соединение формулы I или формулы II вводится в виде нескольких доз, несколько раз в день. В других или дополнительных вариантах осуществления изобретения соединение формулы I или формулы II вводится два раза в день. В других или дополнительных вариантах осуществления изобретения соединение формулы I или формулы II вводится три раза в день. В других или дополнительных вариантах осуществления изобретения соединение формулы I или формулы II вводится четыре раза в день. В других или дополнительных вариантах осуществления изобретения соединение формулы I или формулы II вводится более четырех раз в день. В некоторых вариантах осуществления пациент,страдающий от воспалительного заболевания, является млекопитающим. В других или дополнительных вариантах осуществления изобретения пациент является человеком. В других или дополнительных вариантах осуществления вводят эффективное количество композиции, включающей фармацевтически приемлемую соль соединения формулы I или формулы II. В других аспектах настоящее изобретение относится к способу лечения или профилактики рака у пациента, включающему введение указанному пациенту эффективного количества композиции, включающей соединение формулы I или формулы II или его фармацевтически приемлемую соль. В других или дополнительных вариантах осуществления изобретения рак является раком мозга, раком груди, раком легких, раком яичника, раком поджелудочной железы, раком простаты, раком почки, колоректальным раком или лейкемией. В других или дополнительных вариантах осуществления изобретения фиброгенетическое нарушение является склеродермией, полимиозитом, системной волчанкой, ревматоидным артритом, циррозом печени, образованием келоида, интерстициальным нефритом или пневмосклерозом. В других или дополнительных вариантах осуществления изобретения рак является раком мозга, раком груди, раком легких, раком яичника, раком поджелудочной железы, раком простаты, раком почки, колоректальным раком или лейкемией. В других или дополнительных вариантах осуществления изобретения рак является раком мозга или адренокортикальной карциномой. В других или дополнительных вариантах осуществления изобретения рак является раком груди. В других или дополнительных вариантах осуществления изобретения рак является раком яичника. В других или дополнительных вариантах осуществления изобретения рак является раком поджелудочной железы. В других или дополнительных вариантах осуществления изобретения рак является раком простаты. В других или дополнительных вариантах осуществления изобретения рак является раком почки. В других или дополнительных вариантах осуществления изобретения рак является колоректальным раком. В других или дополнительных вариантах осуществления изобретения рак является миелоидной лейкемией. В других или дополнительных вариантах осуществления изобретения рак является глиобластомой. В других или дополнительных вариантах осуществления изобретения рак является фолликулярной лимфомой. В других или дополнительных вариантах осуществления изобретения рак является пред-В острой лейкемией. В других или дополнительных вариантах осуществления изобретения рак является хронической лимфоцитарной B-лейкемией. В других или дополнительных вариантах осуществления изобретения рак является мезотелиомой. В других или дополнительных вариантах осуществления изобретения рак является мелкоклеточным раком. В некоторых вариантах осуществления композиция, включающая соединение формулы I или формулы II, вводится в сочетании с дополнительной терапией. В других или дополнительных вариантах осуществления изобретения дополнительной терапией является радиационная терапия, химиотерапия или их сочетание. В других или дополнительных вариантах осуществления композиция, включающая соединение формулыI или формулы II, вводится в сочетании по меньшей мере с одним терапевтическим средством. В других или дополнительных вариантах осуществления терапевтический агент выбирают из группы цитотоксических агентов, средств против ангиогенеза и антинеопластических веществ. В других или дополнительных вариантах осуществления антинеопластический агент выбирают из группы, состоящей из алкилирующих агентов, антиметаболитов, эпидофиллотоксинов; антинеопластических ферментов, ингибиторов топоизомеразы, прокарбазинов, митоксантронов, платиновых координационных комплексов, модификаторов биологического отклика и ингибиторов роста, гормональных/антигормональных терапевтических средств и гематопоэтических факторов роста. В других или дополнительных вариантах осуществления изобретения терапевтическое средство выбирают из таксола, бортезомиба или обоих. В некоторых вариантах осуществления композиция вводится перорально, интрадуоденально, парентерально (в т.ч. внутривенно, подкожно, внутримышечно, интраваскулярно или путем инфузии), местно или ректально. В других или дополнительных вариантах количество соединения формулы I или формулы II находится в диапазоне от приблизительно 0,001 до приблизительно 1000 мг/кг массы тела/день. В других или дополнительных вариантах количество соединения формулы I или формулы II находится в диапазоне от приблизительно 0,5 до приблизительно 50 мг/кг/день. В других или дополнительных вариантах количество соединения формулы I или формулы II составляет от приблизительно 0,001 до приблизительно 7 г/день. В других или дополнительных вариантах количество соединения формулы I или формулы II составляет от приблизительно 0,01 до приблизительно 7 г/день. В других или дополнительных вариантах количество соединения формулы I или формулы II составляет от приблизительно 0,02 до приблизительно 5 г/день. В других или дополнительных вариантах количество соединения формулы I или формулы II составляет от приблизительно 0,05 до приблизительно 2,5 г/день. В других или дополнительных вариантах количество соединения формулы I или формулы II составляет от приблизительно 0,1 до приблизительно 1 г/день. В других или дополнительных вариантах осуществления уровни дозировки ниже нижнего предела указанного диапазона могут быть более чем адекватными. В других или дополнительных вариантах осуществления могут потребоваться уровни дозировки выше верхнего предела указанного диапазона. В других или дополнительных вариантах осуществления изобретения соединение формулы I или формулы II вводится в виде одной дозы, один раз в день. В других или дополнительных вариантах осуществления изобретения соединение формулы I или формулы II вводится в виде нескольких доз, несколько раз в день. В других или дополнительных вариантах осуществления изобретения соединение формулы I или формулыII вводится два раза в день. В других или дополнительных вариантах осуществления изобретения соединение формулы I или формулы II вводится три раза в день. В других или дополнительных вариантах осуществления изобретения соединение формулы I или формулы II вводится четыре раза в день. В других или дополнительных вариантах осуществления изобретения соединение формулы I или формулы II вводится более четырех раз в день. В некоторых вариантах осуществления пациент, страдающий от рака,является млекопитающим. В других или дополнительных вариантах осуществления изобретения пациент является человеком. В других или дополнительных вариантах осуществления вводят эффективное количество композиции, включающей фармацевтически приемлемую соль соединения формулы I или формулы II. В других аспектах настоящее изобретение относится к способу уменьшения размера опухоли, ингибирования увеличения размера опухоли, уменьшения пролиферации опухоли или предотвращения пролиферации опухоли у пациента, включающему введение указанному пациенту эффективного количества композиции, включающей соединение формулы I или формулы II или его фармацевтически приемлемую соль. В некоторых вариантах осуществления изобретения уменьшается размер опухоли. В некоторых вариантах осуществления изобретения размер опухоли уменьшается по меньшей мере на 1%. В некоторых вариантах осуществления изобретения размер опухоли уменьшается по меньшей мере на 2%. В некоторых вариантах осуществления изобретения размер опухоли уменьшается по меньшей мере на 3%. В некоторых вариантах осуществления изобретения размер опухоли уменьшается по меньшей мере на 4%. В некоторых вариантах осуществления изобретения размер опухоли уменьшается по меньшей мере на 5%. В некоторых вариантах осуществления изобретения размер опухоли уменьшается по меньшей мере на 10%. В некоторых вариантах осуществления изобретения размер опухоли уменьшается по меньшей мере на 20%. В некоторых вариантах осуществления изобретения размер опухоли уменьшается по меньшей мере на 25%. В некоторых вариантах осуществления изобретения размер опухоли уменьшается по меньшей мере на 30%. В некоторых вариантах осуществления изобретения размер опухоли уменьшается по меньшей мере на 40%. В некоторых вариантах осуществления изобретения размер опухоли уменьшается по меньшей мере на 50%. В некоторых вариантах осуществления изобретения размер опухоли уменьшается по меньшей мере на 60%. В некоторых вариантах осуществления изобретения размер опухоли уменьшается по меньшей мере на 70%. В некоторых вариантах осуществления изобретения размер опухоли уменьшается по меньшей мере на 75%. В некоторых вариантах осуществления изобретения размер опухоли уменьшается по меньшей мере на 80%. В некоторых вариантах осуществления изобретения размер опухоли уменьшается по меньшей мере на 85%. В некоторых вариантах осуществления изобретения размер опухоли уменьшается по меньшей мере на 90%. В некоторых вариантах осуществления изобретения размер опухоли уменьшается по меньшей мере на 95%. В других или дополни- 12016674 тельных вариантах осуществления изобретения опухоль уничтожается. В некоторых вариантах осуществления изобретения размер опухоли не увеличивается. В некоторых вариантах осуществления изобретения уменьшается пролиферация опухоли. В некоторых вариантах осуществления изобретения пролиферация опухоли уменьшается по меньшей мере на 1%. В некоторых вариантах осуществления изобретения пролиферация опухоли уменьшается по меньшей мере на 2%. В некоторых вариантах осуществления изобретения пролиферация опухоли уменьшается по меньшей мере на 3%. В некоторых вариантах осуществления изобретения пролиферация опухоли уменьшается по меньшей мере на 4%. В некоторых вариантах осуществления изобретения пролиферация опухоли уменьшается по меньшей мере на 5%. В некоторых вариантах осуществления изобретения пролиферация опухоли уменьшается по меньшей мере на 10%. В некоторых вариантах осуществления изобретения пролиферация опухоли уменьшается по меньшей мере на 20%. В некоторых вариантах осуществления изобретения пролиферация опухоли уменьшается по меньшей мере на 25%. В некоторых вариантах осуществления изобретения пролиферация опухоли уменьшается по меньшей мере на 30%. В некоторых вариантах осуществления изобретения пролиферация опухоли уменьшается по меньшей мере на 40%. В некоторых вариантах осуществления изобретения пролиферация опухоли уменьшается по меньшей мере на 50%. В некоторых вариантах осуществленияизобретения пролиферация опухоли уменьшается по меньшей мере на 60%. В некоторых вариантах осуществления изобретения пролиферация опухоли уменьшается по меньшей мере на 70%. В некоторых вариантах осуществления изобретения пролиферация опухоли уменьшается по меньшей мере на 75%. В некоторых вариантах осуществления изобретения пролиферация опухоли уменьшается по меньшей мере на 75%. В некоторых вариантах осуществления изобретения пролиферация опухоли уменьшается по меньшей мере на 80%. В некоторых вариантах осуществления изобретения пролиферация опухоли уменьшается по меньшей мере на 90%. В некоторых вариантах осуществления изобретения пролиферация опухоли уменьшается по меньшей мере на 95%. В некоторых вариантах осуществления изобретения предотвращается пролиферация опухоли. В некоторых вариантах осуществления композиция, включающая соединение формулы I или формулы II, вводится в сочетании с дополнительной терапией. В других или дополнительных вариантах осуществления изобретения дополнительной терапией является радиационная терапия, химиотерапия или их сочетание. В других или дополнительных вариантах осуществления композиция, включающая соединение формулы I или формулы II, вводится в сочетании по меньшей мере с одним терапевтическим средством. В других или дополнительных вариантах осуществления терапевтический агент выбирают из группы цитотоксических агентов, средств против ангиогенеза и антинеопластических веществ. В других или дополнительных вариантах осуществления антинеопластический агент выбирают из группы, состоящей из алкилирующих агентов, антиметаболитов, эпидофиллотоксинов; антинеопластических ферментов, ингибиторов топоизомеразы, прокарбазинов, митоксантронов, платиновых координационных комплексов, модификаторов биологического отклика и ингибиторов роста, гормональных/антигормональных терапевтических средств и гематопоэтических факторов роста. В других или дополнительных вариантах осуществления изобретения терапевтическое средство выбирают из таксола, бортезомиба или обоих. В некоторых вариантах осуществления композиция вводится перорально, интрадуоденально, парентерально (в т.ч. внутривенно, подкожно, внутримышечно,интраваскулярно или путем инфузии), местно или ректально. В других или дополнительных вариантах количество соединения формулы I или формулы II находится в диапазоне от приблизительно 0,001 до приблизительно 1000 мг/кг массы тела/день. В других или дополнительных вариантах количество соединения формулы I или формулы II находится в диапазоне от приблизительно 0,5 до приблизительно 50 мг/кг/день. В других или дополнительных вариантах количество соединения формулы I или формулы II составляет от приблизительно 0,001 до приблизительно 7 г/день. В других или дополнительных вариантах количество соединения формулы I или формулы II составляет от приблизительно 0,01 до приблизительно 7 г/день. В других или дополнительных вариантах количество соединения формулы I или формулы II составляет от приблизительно 0,02 до приблизительно 5 г/день. В других или дополнительных вариантах количество соединения формулы I или формулы II составляет от приблизительно 0,05 до приблизительно 2,5 г/день. В других или дополнительных вариантах количество соединения формулы I или формулы II составляет от приблизительно 0,1 до приблизительно 1 г/день. В других или дополнительных вариантах осуществления уровни дозировки ниже нижнего предела указанного диапазона могут быть более чем адекватными. В других или дополнительных вариантах осуществления могут потребоваться уровни дозировки выше верхнего предела указанного диапазона. В других или дополнительных вариантах осуществления изобретения соединение формулы I или формулы II вводится в виде одной дозы, один раз в день. В других или дополнительных вариантах осуществления изобретения соединение формулы I или формулы II вводится в виде нескольких доз, несколько раз в день. В других или дополнительных вариантах осуществления изобретения соединение формулы I или формулы II вводится два раза в день. В других или дополнительных вариантах осуществления изобретения соединение формулы I или формулы II вводится три раза в день. В других или дополнительных вариантах осуществления изобретения соединение формулы I или формулы II вводится четыре раза в день. В других или дополнительных вариантах осуществления изобретения соединение формулы I или формулы II вводится более четырех раз в день. В некоторых вариантах осуществления пациент, страдающий от рака, является млекопитающим. В- 13016674 других или дополнительных вариантах осуществления изобретения пациент является человеком. В других или дополнительных вариантах осуществления вводят эффективное количество композиции, включающей фармацевтически приемлемую соль соединения формулы I или формулы II. В других аспектах настоящее изобретение относится к способу достижения эффекта у пациента,включающему введение эффективного количества композиции, включающей соединение формулы I или формулы II или его фармацевтически приемлемую соль, пациенту, отличающемуся тем, что эффект выбирают из группы, включающей ингибирование различных видов рака, иммунологических заболеваний и воспалительных заболеваний. В некоторых вариантах осуществления эффектом является ингибирование различных видов рака. В других или дополнительных вариантах осуществления изобретения эффектом является ингибирование иммунологических заболеваний. В других или дополнительных вариантах осуществления изобретения эффектом является ингибирование воспалительных заболеваний. В некоторых вариантах осуществления композиция, включающая соединение формулы I или формулы II, вводится в сочетании с дополнительной терапией. В других или дополнительных вариантах осуществления изобретения дополнительной терапией является радиационная терапия, химиотерапия или их сочетание. В других или дополнительных вариантах осуществления композиция, включающая соединение формулы I или формулы II, вводится в сочетании по меньшей мере с одним терапевтическим средством. В некоторых вариантах осуществления композиция вводится перорально, интрадуоденально, парентерально (в т.ч. внутривенно, подкожно, внутримышечно, интраваскулярно или путем инфузии), местно или ректально. В других или дополнительных вариантах количество соединения формулы I или формулы II находится в диапазоне от приблизительно 0,001 до приблизительно 1000 мг/кг массы тела/день. В других или дополнительных вариантах количество соединения формулы I или формулы II находится в диапазоне от приблизительно 0,5 до приблизительно 50 мг/кг/день. В других или дополнительных вариантах количество соединения формулы I или формулы II составляет от приблизительно 0,001 до приблизительно 7 г/день. В других или дополнительных вариантах количество соединения формулы I или формулы II составляет от приблизительно 0,01 до приблизительно 7 г/день. В других или дополнительных вариантах количество соединения формулы I или формулы II составляет от приблизительно 0,02 до приблизительно 5 г/день. В других или дополнительных вариантах количество соединения формулы I или формулы II составляет от приблизительно 0,05 до приблизительно 2,5 г/день. В других или дополнительных вариантах количество соединения формулы I или формулы II составляет от приблизительно 0,1 до приблизительно 1 г/день. В других или дополнительных вариантах осуществления уровни дозировки ниже нижнего предела указанного диапазона могут быть более чем адекватными. В других или дополнительных вариантах осуществления могут потребоваться уровни дозировки выше верхнего предела указанного диапазона. В других или дополнительных вариантах осуществления изобретения соединение формулы I или формулы II вводится в виде одной дозы, один раз в день. В других или дополнительных вариантах осуществления изобретения соединение формулы I или формулы II вводится в виде нескольких доз, несколько раз в день. В других или дополнительных вариантах осуществления изобретения соединение формулы I или формулы II вводится два раза в день. В других или дополнительных вариантах осуществления изобретения соединение формулы I или формулы II вводится три раза в день. В других или дополнительных вариантах осуществления изобретения соединение формулы I или формулы II вводится четыре раза в день. В других или дополнительных вариантах осуществления изобретения соединение формулы I или формулы II вводится более четырех раз в день. В некоторых вариантах осуществления пациент,страдающий от рака, является млекопитающим. В других или дополнительных вариантах осуществления изобретения пациент является человеком. В других или дополнительных вариантах осуществления вводят эффективное количество композиции, включающей фармацевтически приемлемую соль соединения формулы I или формулы II. Включение путем ссылки Все публикации и патентные заявки, упомянутые в данном описании, включены в него во всей их полноте путем ссылки и в такой же степени, в какой каждая из публикаций или патентных заявок включена в данное описание путем ссылки с конкретным и отдельным упоминанием такого включения. Подробное описание Новые характеристики данного изобретения подробно изложены в прилагаемой формуле изобретения. Характеристики и преимущества настоящего изобретения станут более понятными из следующего подробного описания иллюстративных вариантов осуществления изобретения, в которых применяются принципы данного изобретения. Приведенные и описанные здесь предпочтительные варианты осуществления настоящего изобретения служат только в качестве примеров. Следует понимать, что различные альтернативные варианты осуществления изобретения могут использоваться в практической деятельности. Специалисту в данной области техники будут понятны различные изменения, модификации и замены, которые можно выполнить, не выходя за пределы объема изобретения. Приведенные пункты формулы изобретения определяют объем аспектов изобретения. Способы и структуры, входящие в объем формулы изобретения, и их эквиваленты охватываются в равной степени. Используемые здесь заголовки разделов служат только для целей организации и не должны рас- 14016674 сматриваться, как ограничивающие описанный объект изобретения. Все документы или их части, процитированные в данной заявке, включают (без ограничения) патенты, патентные заявки, статьи, книги, руководства и трактаты, которые включены во всей их полноте путем ссылки для любой цели. Определенная химическая терминология Если не указано иное, все употребляемые здесь технические и научные термины имеют значение,обычно воспринимаемое специалистами с обычным уровнем подготовки в области техники, к которой относится данное изобретение. Все патенты, патентные заявки и публикации, упомянутые здесь, включены во всей их полноте путем ссылки, если только не указано иное. В случае наличия нескольких определений терминов, преимущественной силой будут обладать приведенные в данном разделе. Ссылка наURL или аналогичный адрес или идентификатор предполагает, что такие идентификаторы могут меняться, определенная информация в интернете может появляться и исчезать, однако эквивалентная информация может быть найдена путем поиска в интернете или ином соответствующем источнике. Ссылка на источники означает доступность информации широким кругам. Следует понимать, что приведенное далее общее описание и подробное изложение являются примерами и пояснениями и не ограничивают описываемый объект изобретения. В этом применении использование единственного числа включает и множественное, если не указано иное. Следует отметить,что используемое в настоящем описании и формуле изобретения указание на единственное число предполагает указание и на множественное число, если только контекст четко не указывает на обратное. Следует отметить, что применение "или" означает "и/или", если не указано иное. Кроме того, использование термина "включая", а также других его форм, таких как "включает", "включают" и "включали", не является ограничивающим. Определение стандартных химических терминов приведено в справочных работах, в т.ч. Carey andSundberg "Advanced Organic Chemistry 4th Ed." Vols. A (2000) and В (2001), Plenum Press, New York. Если не указано иное, используются стандартные способы масс-спектроскопии, ЯМР, ВЭЖХ, ИК и УФ/Vis спектроскопии и фармакологии, известные в области техники. Если не указано другое определение, номенклатура, лабораторные процедуры и способы, используемые в аналитической, синтетической органической, медицинской и фармацевтической химии и описанные здесь, являются известными в области техники. Стандартные методы могут использоваться для химического синтеза, химического анализа,получения фармацевтических веществ, композиций, их доставки и лечения пациентов. Реакции и очистка могут выполняться, например, с использованием наборов согласно инструкциям изготовителей или так, как это обычно выполняется в данной области техники. Приведенные способы и процедуры могут в целом выполняться обычными методами, известными в данной области техники, как описано в различных общих и более конкретных источниках, цитируемых и обсуждаемых в описании данного изобретения. Во всем описании группы и их заместители могут выбираться специалистами в данной области таким образом, чтобы получить стабильные части молекул и соединения. Если группы заместителей определены их обычными химическими формулами, записанными слева направо, они в равной степени охватывают химически идентичные заместители, которые могут быть получены при записи структуры справа налево. Неограничивающим примером является -CH2O-, что эквивалентно -OCH2-. Если не указано иное, использование общих химических терминов, таких как (без ограничения)"алкил", "амин", "арил", эквивалентно их необязательно замещенным формам. Например, используемый здесь термин "алкил" включает необязательно замещенный алкил. Представленные здесь соединения могут иметь один или несколько стереоцентров, и каждый центр может существовать в R или S конфигурации или их сочетании. Аналогично, представленные здесь соединения могут иметь одну или несколько двойных связей, и каждая из них может существовать в E(транс) или Z (цис) конфигурации или их сочетании. Представление одного конкретного стереоизомера,региоизомера, диастереомера, энантиомера или эпимера следует рассматривать как включающее все возможные стереоизомеры, региоизомеры, диастереомеры, энантиомеры или эпимеры и их смеси. Таким образом, представленные здесь соединения включают все отдельные конфигурационные стереоизомерные, региоизомерные, диастереомерные, энантиомерные и эпимерные формы, а также их соответствующие смеси. Способы обращения или поддержания в неизменной форме определенного стереоцентра, а также разделения смесей стереоизомеров хорошо известны в области техники, и специалист в данной области может выбрать наиболее подходящий способ для конкретной ситуации. См., например, Furniss etScientific and Technical Ltd., Essex, 1991, 809-816; and Heller, Acc. Chem. Res. 1990, 23, 128. Используемые здесь термины "часть", "химическая часть", "группа" и "химическая группа" означают определенную часть или функциональную группу молекулы. Химические части обычно являются отдельными химическими образованиями, входящими в состав или присоединенными к молекуле. Термин "связь" или "одинарная связь" означает химическую связь между двумя атомами или двумя частями, если соединенные связью атомы рассматриваются как часть более крупной подструктуры. Употребляемый здесь термин "каталитическая группа" означает химическую функциональную группу, которая способствует катализу, оказывая действие по снижению барьера активации реакции.- 15016674 Термин "необязательный" или "необязательно" обозначает, что описанное далее событие или обстоятельство может иметь место, а может и не иметь, так что описание включает и случаи, когда указанное событие или обстоятельство имеет место, и случаи, когда оно места не имеет. Например, "необязательно замещенный алкил" означает "алкил" или "замещенный алкил", как определено ниже. Кроме того,необязательно замещенная группа может быть незамещенной (например, -CH2CH3), полностью замещенной (например, -CF2CF3), монозамещенной (например, CH2CH2F) или замещенной на любом уровне между полностью замещенной и монозамещенной (например, -CH2CHF2, -CH2CF3, CF2CH3, -CFHCHF2 и т.д.). Специалисту в данной области техники будет понятно, что группы, содержащие один или несколько заместителей, не должны привносить замещение или образец замещения (например, замещенный алкил включает необязательно замещенные циклоалкильные группы, которые, в свою очередь, определены как включающие необязательно замещенные алкильные группы, и так, потенциально, до бесконечности),являющиеся стерически невозможными и/или синтетически нереальными. Таким образом, любые описанные заместители должны в целом восприниматься как имеющие максимальную молекулярную массу приблизительно 1000 дальтон, обычно, до приблизительно 500 дальтон (кроме случаев, когда макромолекулярные заместители явно определены, например, полипептиды, полисахариды, полиэтиленгликоли,ДНК, РНК и т.п.). Используемый здесь термин C1-Cx включает C1-C2, C1-C3C1-Cx. Только в качестве примера: группа, обозначенная как "C1-C4" означает наличие от одного до четырех атомов углерода в части, т.е. группы, содержащие 1 атом углерода, 2 атома углерода, 3 атома углерода или 4 атома углерода, а также диапазоны C1-C2 и C1-C3. Таким образом, только в качестве примера, "C1-C4 алкил" означает наличие от одного до четырех атомов углерода в алкильной группе, т.е. алкильная группа выбрана из метила, этила,пропила, изо-пропила, н-бутила, изо-бутила, втор-бутила и трет-бутила. Указанный здесь числовой диапазон, такой как "от 1 до 10", относится к каждому целому числу в данном диапазоне; например, "от 1 до 10 атомов углерода" означает, что группа может иметь 1 атом углерода, 2 атома углерода, 3 атома углерода, 4 атома углерода, 5 атомов углерода, 6 атомов углерода, 7 атомов углерода, 8 атомов углерода, 9 атомов углерода или 10 атомов углерода. Используемый здесь термин "A и A' вместе с атомом углерода, с которым они соединены, образуют циклопропильную, циклобутильную или циклопентильную группу" относится к следующим структурам соединений формулы I и II: Используемый здесь отдельно или в сочетании термин "углеводород" означает соединение или химическую группу, содержащую только атомы углерода и водорода. Используемые здесь отдельно или в сочетании термины "гетероатом" или "гетеро" означают атом,отличный от углерода или водорода. Гетероатомы могут быть независимо выбраны из кислорода, азота,серы, фосфора, кремния, селена и олова, но не ограничиваются перечисленными атомами. В вариантах осуществления, в которых присутствуют два или более гетероатомов, эти два или более гетероатомов могут быть одинаковыми или различными. Используемый здесь отдельно или в сочетании термин "алкил" означает необязательно замещенный углеводородный монорадикал с неразветвленной или насыщенной разветвленной цепочкой, содержащий от одного до приблизительно десяти атомов углерода, предпочтительно от одного до шести атомов углерода. Примеры включают без ограничения: метил, этил, н-пропил, изопропил, 2-метил-1-пропил, 2 метил-2-пропил, 2-метил-1-бутил, 3-метил-1-бутил, 2-метил-3-бутил, 2,2-диметил-1-пропил, 2-метил-1 пентил, 3-метил-1-пентил, 4-метил-1-пентил, 2-метил-2-пентил, 3-метил-2-пентил, 4-метил-2-пентил, 2,2 диметил-1-бутил, 3,3-диметил-1-бутил, 2-этил-1-бутил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, нпентил, изопентил, неопентил, трет-амил и гексил, а также более длинные алкильные группы, такие как гептил, октил и т.п. Указываемый здесь числовой диапазон, такой как "C1-C6 алкил" или "C1-6 алкил", означает, что алкильная группа может иметь 1 атом углерода, 2 атома углерода, 3 атома углерода, 4 атома углерода, 5 атомов углерода или 6 атомов углерода, хотя настоящее определение также включает использование термина "алкил" без указания числового диапазона. Используемый здесь отдельно или в сочетании термин "алкилен" означает дирадикал, производный от указанного выше монорадикала - алкила. Примеры включают без ограничения: метилен (-CH2-), этилен (-CH2CH2-), пропилен (-CH2CH2CH2-), изопропилен (-CH(CH3)CH2-) и т.п. Используемый здесь отдельно или в сочетании термин "алкенил" означает необязательно замещенный углеводородный монорадикал с неразветвленной или разветвленной цепочкой, содержащий одну или несколько углерод-углеродных двойных связей и от одного до приблизительно десяти атомов углерода, предпочтительно от двух до шести атомов углерода. Эта группа может быть в цис- или трансконформации относительно двойной связи или двойных связей и охватывает оба изомера. Примеры- 16016674 включают без ограничения: этенил (-CH=СН 2), 1-пропенил (-CH2CH=CH2), изопропенил [-C(CH3)=CH2],бутенил, 1,3-бутадиенил и т.п. Указываемый здесь числовой диапазон, такой как "C2-C6 алкенил" или"C2-6 алкенил", означает, что алкенильная группа может иметь 2 атома углерода, 3 атома углерода, 4 атома углерода, 5 атомов углерода или 6 атомов углерода, хотя настоящее определение также включает использование термина "алкенил" без указания числового диапазона. Используемый здесь отдельно или в сочетании термин "алкенилен" означает дирадикал, производный от указанного выше монорадикала - алкенила. Примеры включают без ограничения: этенилен(-CH=СН-), пропениленовые изомеры (например, CH2CH=CH- и -C(CH3)=CH-) и т.п. Используемый здесь отдельно или в сочетании термин "алкинил" означает необязательно замещенный углеводородный монорадикал с неразветвленной или разветвленной цепочкой, содержащий одну или несколько углерод-углеродных тройных связей и от одного до приблизительно десяти атомов углерода, предпочтительно от двух до шести атомов углерода. Примеры включают без ограничения: этинил,2-пропинил, 2-бутинил, 1,3-бутадиинил и т.п. Указываемый здесь числовой диапазон, такой как "C2-C6 алкинил" или "C2-6 алкинил", означает, что алкинильная группа может иметь 2 атома углерода, 3 атома углерода, 4 атома углерода, 5 атомов углерода или 6 атомов углерода, хотя настоящее определение также включает использование термина "алкинил" без указания числового диапазона. Используемый здесь отдельно или в сочетании термин "алкинилен" означает дирадикал, производный от указанного выше монорадикала - алкинила. Примеры включают без ограничения: этинилен(-CC-), пропаргилен (-CH2-CC-) и т.п. Используемый здесь отдельно или в сочетании термин "алифатический" означает необязательно замещенный, имеющий неразветвленную или разветвленную цепочку, нециклический, насыщенный,частично ненасыщенный или полностью ненасыщенный неароматический углеводород. Таким образом,термин включает алкильные, алкенильные и алкинильные группы. Используемые здесь отдельно или в сочетании термины "гетероалкил", "гетероалкенил" и "гетероалкинил" означают необязательно замещенные структуры алкила, алкенила и алкинила, соответственно,как описано выше, в которых один или несколько атомов углерода основной цепочки (и любые связанные с ними атомы водорода) независимо заменены гетероатомом (т.е. атомом, отличным от углерода, и являющимся (без ограничения) кислородом, азотом, серой, кремнием, фосфором, оловом или их сочетаниями) или гетероатомной группой, такой как (без ограничения) -O-O-, -S-S-, -O-S-, -S-O-, =N-N=, -N=N-,-N=N-NH-, -P(O)2-, -O-P(O)2-, -P(O)2-O-, -S(O)-, -S(O)2-, -SnH2- и т.п. Используемые здесь отдельно или в сочетании термины "галоалкил", "галоалкенил" и "галоалкинил" означают необязательно замещенные алкильные, алкенильные и алкинильные группы, соответственно, определенные выше, в которых один или несколько атомов водорода заменены фтором, хлором,бромом или йодом или их сочетаниями. В некоторых вариантах осуществления два или более атомов водорода могут быть заменены атомами галогена, которые являются одинаковыми (например, дифторметил) или разными (например, 1-хлор-1-фтор-1-йодэтил). Неограничивающие примеры галоалкильных групп - фторметил и бромэтил. Неограничивающий пример галоалкенильной группы бромэтенил. Неограничивающий пример галоалкинильной группы -хлорэтинил. Используемый здесь отдельно или в сочетании термин "пергало" означает группы, в которых все атомы водорода заменены фтором, хлором, бромом, йодом или их сочетаниями. Таким образом, в качестве неограничивающего примера, термин "пергалоалкил" означает алкильную группу, как определено здесь, в которой все атомы H заменены фтором, хлором, бромом, йодом или их сочетаниями. Неограничивающий пример пергалоалкильной группы - бром, хлор, фторметил. Неограничивающий пример пергалоалкенильной группы - трихлорэтенил. Неограничивающий пример пергалоалкинильной группы трибромпропинил. Используемый здесь отдельно или в сочетании термин "углеродная цепочка" означает любую алкильную, алкенильную, алкинильную, гетероалкильную, гетероалкенильную или гетероалкинильную группу, которая является линейной, циклической или их сочетаниями. Если цепочка является частью линкера, или этот линкер включает одно или несколько колец в составе основного скелета, для целей расчета длины цепочки сама "цепочка" включает те атомы углерода, которые составляют нижнюю или верхнюю часть этого кольца, а не то и другое, а если верхняя и нижняя часть кольца (или колец) имеют неодинаковую длину, для определения длины цепочки используется более короткое расстояние. Если цепочка содержит гетероатомы в составе основного скелета, эти атомы не считаются частью длины углеродной цепочки. Используемые здесь отдельно или в сочетании термины "цикл", "циклический", "кольцо" и"-членное кольцо" означают любую ковалентно замкнутую структуру, включая алициклические, гетероциклические, ароматические, гетероароматические и полициклические слитые и неслитые кольцевые системы, описанные здесь. Кольца могут быть необязательно замещенными. Кольцо может образовывать часть слитой кольцевой системы. Термин "-членное" указывает число скелетных атомов, составляющих кольцо. Таким образом, только в качестве примера, циклогексан, пиридин, пиран и пиримидин являются шестичленными кольцами, а циклопентан, пиррол, тетрагидрофуран и тиофен - пятичленными кольцами. Используемый здесь отдельно или в сочетании термин "слитый" означает циклические структуры, в- 17016674 которых два или больше колец имеют одну или несколько общих связей. Используемый здесь отдельно или в сочетании термин "циклоалкил" означает необязательно замещенное, насыщенное, углеводородное монорадикальное кольцо, содержащее от трех до приблизительно пятнадцати атомов углерода в кольце, от трех до приблизительно десяти атомов углерода в кольце, хотя оно может включать дополнительные, не входящие в кольцо атомы углерода в качестве заместителей(например, метилциклопропил). Указанные здесь числовые диапазоны, такие как "C3-C6 циклоалкил" или"C3-6 циклоалкил", означают, что циклоалкильная группа может состоять из 3 атомов углерода, 4 атомов углерода, 5 атомов углерода или 6 атомов углерода, т.е. представляет собой циклопропил, циклобутил,циклопентил или циклогептил, хотя данное определение также включает термин "циклоалкил" без указания числового диапазона. Термин включает слитые, неслитые, объединенные мостиком и спиро радикалы. Слитый циклоалкил может содержать от двух до четырех слитых колец, где кольцо прикрепления является циклоалкильным кольцом, а другие отдельные кольца могут быть алициклическими, гетероциклическими, ароматическими, гетероароматическими или их сочетаниями. Примеры включают без ограничения: циклопропил, циклопентил, циклогексил, декалинил и бицикло[2.2.1]гептил и адамантильные кольцевые системы. Иллюстративные примеры включают (без ограничения) следующие части: и т. п. Используемый здесь отдельно или в сочетании термин "циклоалкенил" означает необязательно замещенное углеводородное неароматическое монорадикальное кольцо, имеющее одну или несколько углерод-углеродных двойных связей и от трех до приблизительно двадцати атомов углерода в кольце, от трех до приблизительно двенадцати атомов углерода в кольце или от трех до приблизительно десяти атомов углерода в кольце. Термин включает слитые, неслитые, объединенные мостиком и спиро радикалы. Слитый циклоалкенил может содержать от двух до четырех слитых колец, где кольцо прикрепления является циклоалкенильным кольцом, а другие отдельные кольца могут быть алициклическими, гетероциклическими, ароматическими, гетероароматическими или их сочетаниями. Слитые кольцевые системы могут быть слиты по связи, такой как углерод-углеродная одинарная связь или двойная связь. Примеры циклоалкенилов включают без ограничения: циклогексенил, циклопентадиенил и бицикло[2.2.1]гепт-2 еновые кольцевые системы. Иллюстративные примеры включают (без ограничения) следующие части: и т.п. Используемые здесь отдельно или в сочетании термины "алициклил" или "алициклический" означают необязательно замещенные, насыщенные, частично ненасыщенные или полностью ненасыщенные неароматические углеводородные кольцевые системы, содержащие от трех до приблизительно двадцати атомов углерода в кольце, от трех до приблизительно двенадцати атомов углерода в кольце или от трех до приблизительно десяти атомов углерода в кольце. Таким образом, эти термины включают циклоалкильные и циклоалкенильные группы. Используемые здесь отдельно или в сочетании термины "неароматический гетероциклил" и "гетероалициклический" означают необязательно замещенные, насыщенные, частично ненасыщенные или полностью ненасыщенные неароматические кольцевые монорадикалы, содержащие от трех до приблизительно двадцати атомов в кольце, где один или несколько кольцевых атомов являются атомами, отличными от углерода, независимо выбранными из кислорода, азота, серы, фосфора, кремния, селена и олова,без ограничения указанными атомами. В вариантах осуществления, в которых присутствуют два или более гетероатомов в кольце, эти два или более гетероатомов могут быть одинаковыми или различными. Термины включают слитые, неслитые, объединенные мостиком и спиро радикалы. Слитый неароматический гетероциклический радикал может содержать от двух до четырех слитых колец, где кольцо прикрепления является неароматическим гетероциклом, а другие отдельные кольца могут быть алициклическими, гетероциклическими, ароматическими, гетероароматическими или их сочетаниями. Слитые кольцевые системы могут быть слиты по одинарной связи или двойной связи, а также по связям, являющимся углерод-углеродом, углерод-гетероатом или гетероатом-гетероатом. Термины также включают радикалы, имеющие от трех до приблизительно двенадцати скелетных атомов кольца, а также имеющие от трех до приблизительно десяти скелетных атомов кольца. Прикрепление неароматической гетероциклической субъединицы к материнской молекуле может осуществляться через гетероатом или атом углерода. Ана- 18016674 логично, дополнительное замещение может осуществляться посредством гетероатома или атома углерода. В качестве неограничивающего примера имидазолидиновый неароматический гетероцикл может быть прикреплен к материнской молекуле через его N атомы (имидазолидин-1-ил или имидазолидин-3 ил) или любой из атомов углерода (имидазолидин-2-ил, имидазолидин-4-ил или имидазолидин-5-ил). В некоторых вариантах осуществления неароматические гетероциклы содержат одну или несколько карбонильных или тиокарбонильных групп, таких как, например, оксо- и тиосодержащие группы. Примеры включают без ограничения: пирролидинил, тетрагидрофуранил, дигидрофуранил, тетрагидротиенил,тетрагидропиранил, дигидропиранил, тетрагидротиопиранил, пиперидино, морфолино, тиоморфолино,тиоксанил, пиперазинил, азетидинил, оксетанил, тиетанил, гомопиперидинил, оксепанил, тиепанил, оксазепинил, диазепинил, тиазепинил, 1,2,3,6-тетрагидропиридинил, 2-пирролинил, 3-пирролинил, индолинил, 2H-пиранил, 4H-пиранил, диоксанил, 1,3-диоксоланил, пиразолинил, дитианил, дитиоланил, дигидропиранил, дигидротиенил, дигидрофуранил, пиразолидинил, имидазолинил, имидазолидинил, 3 азабицикло[3.1.0]гексанил, 3-азабицикло[4.1.0]гептанил, 3H-индолил и хинолизинил. Иллюстративные примеры гетероциклоалкильных групп, также называемых неароматическими гетероциклами, включают: и т.п. Термины также включают все кольцевые формы углеводов, включая без ограничения: моносахариды, дисахариды и олигосахариды. Используемый здесь термин "ароматический" означает плоскую, циклическую или полициклическую, кольцевую часть, имеющую делокализированную -электронную систему, содержащую 4n+2 электронов, где n является целым числом. Ароматические кольца могут быть образованы пятью, шестью,семью, восьмью, девятью или более чем девятью атомами. Ароматические компоненты могут быть необязательно замещенными и могут быть моноциклическими или слитокольцевыми полициклическими. Термин ароматические компоненты охватывает углеродсодержащие кольца (например, фенил) и кольца,содержащие один или несколько гетероатомов (например, пиридин). Используемый здесь по отдельности или в сочетании термин "арил" означает необязательно замещенный ароматический углеводородный радикал, имеющий от шести до приблизительно двадцати кольцевых атомов углерода, и включает слитые и неслитые арильные кольца. Слитый арильный кольцевой радикал содержит от двух до четырех слитых колец, где кольцо прикрепления является арильным кольцом, а другие отдельные кольца могут быть алициклическими, гетероциклическими, ароматическими,гетероароматическими или их сочетаниями. Кроме того, термин "арил" включает слитые и неслитые кольца, содержащие от шести до приблизительно двенадцати кольцевых атомов углерода, а также содержащие от шести до приблизительно десяти кольцевых атомов углерода. Неограничивающий пример одинарной кольцевой арильной группы включает фенил; слитой кольцевой арильной группы включает нафтил, фенантренил, антраценил, азуленил; а неслитой биарильной группы включает бифенил. Используемый здесь отдельно или в сочетании термин "арилен" означает дирадикал, производный от указанного выше монорадикала - арила. Примеры включают без ограничения: 1,2-фенилен, 1,3 фенилен, 1,4-фенилен, 1,2-нафтилен и т.п. Используемый здесь отдельно или в сочетании термин "гетероарил" означает необязательно замещенные ароматические монорадикалы, содержащие от приблизительно пяти до приблизительно двадцати скелетных атомов в кольце, где один или несколько кольцевых атомов являются гетероатомом, независимо выбранным из кислорода, азота, серы, фосфора, кремния, селена и олова, но без ограничения указанными атомами и с тем условием, что кольцо указанной группы не содержит два соседних атомов O или S. В вариантах осуществления, в которых присутствуют два или более гетероатомов в кольце, эти два или более гетероатомов могут быть одинаковыми или различными. Термин "гетероарил" включает необязательно замещенные слитые и неслитые гетероарильные радикалы, имеющие по меньшей мере один гетероатом. Термин "гетероарил" также включают слитые и неслитые гетероарилы, имеющие от пяти до приблизительно двенадцати скелетных атомов кольца, а также имеющие от пяти до приблизительно десяти скелетных атомов кольца. Связь с гетероарильной группой может осуществляться через атом углерода или гетероатом. Таким образом, в качестве неограничивающего примера, имидазольная- 19016674 группа может быть прикреплена к материнской молекуле через любой из ее атомов углерода (имидазол 2-ил, имидазол-4-ил или имидазол-5-ил) или атомов азота (имидазол-1-ил или имидазол-3-ил). Аналогично, гетероарильная группа может быть также замещена по любому или всем атомам углерода и/или любому или всем гетероатомам. Слитый гетероарильный радикал может содержать от двух до четырех слитых колец, где кольцо прикрепления является гетероароматическим кольцом, а другие отдельные кольца могут быть алициклическими, гетероциклическими, ароматическими, гетероароматическими или их сочетаниями. Неограничивающий пример одинарной кольцевой гетероарильной группы включает пиридил; слитых кольцевых гетероарильных групп включают бензимидазолил, хинолинил, акридинил; а неслитой бигетероарильной группы включает бипиридинил. Дополнительные примеры гетероарилов включают без ограничения: фуранил, тиенил, оксазолил, акридинил, феназинил, бензимидазолил, бензофуранил, бензоксазолил, бензотиазолил, бензотиадиазолил, бензотиофенил, бензоксадиазолил, бензотриазолил, имидазолил, индолил, изоксазолил, изохинолинил, индолизинил, изотиазолил, изоиндолилоксадиазолил, индазолил, пиридил, пиридазил, пиримидил, пиразинил, пирролил, пиразинил, пиразолил,пуринил, фталазинил, птеридинил, хинолинил, хиназолинил, хиноксалинил, триазолил, тетразолил, тиазолил, триазинил, тиадиазолил и т.п. и их оксиды, такие как, например, пиридил-N-оксид. Иллюстративные примеры гетероарильных групп включают следующие части: и т.п. Используемый здесь отдельно или в сочетании термин "гетероарилен" означает дирадикал, производный от указанного выше монорадикала - гетероарила. Примеры включают (без ограничения) пиридинил и пиримидинил. Используемый здесь отдельно или в сочетании термин "гетероциклил" означает гетероалициклил и гетероарильные группы. Здесь при указании количества атомов углерода в гетероцикле (например, C1-C6 гетероцикл) по меньшей мере один отличный от углерода атом (гетероатом) должен присутствовать в кольце. Обозначения, такие как "C1-C6 гетероцикл", означают только число атомов углерода в кольце и не означают общее количество атомов в кольце. Обозначения, такие как "4-6-членный гетероцикл", означают общее число атомов в кольце (например, четырех-, пяти- или шестичленное кольцо, в котором по меньшей мере один атом является атомом углерода, по меньшей мере один атом является гетероатомом,а остальные два-четыре атома являются атомами углерода или гетероатомами). Для гетероциклов,имеющих два или больше гетероатомов, эти два или больше гетероатомов могут быть одинаковыми или разными. Гетероциклы могут быть необязательно замещенными. Неароматические гетероциклические группы включают группы, имеющие только три атома в кольце, в то время как ароматические гетероциклические группы должны иметь по меньшей мере пять атомов в кольце. Связь (т.е. прикрепление к материнской молекуле или последующее замещение) с гетероциклом может осуществляться через гетероатом или атом углерода. Используемый здесь отдельно или в сочетании термин "карбоциклил" означает алициклильные и арильные группы; т.е. все углеродные, ковалентно замкнутые кольцевые структуры, которые могут быть насыщенными, частично ненасыщенными, полностью ненасыщенными или ароматическими. Карбоциклические кольца могут быть образованы тремя, четырьмя, пятью, шестью, семью, восемью, девятью или более чем девятью атомами углерода. Карбоциклы могут быть необязательно замещенными. Этот термин отличает карбоциклические от гетероциклических колец, в которых кольцевой скелет содержит по меньшей мере один атом, отличный от углерода. Используемые здесь отдельно или в сочетании термины "галоген", "гало" или "галид" означают фтор, хлор, бром и йод. Используемый здесь отдельно или в сочетании термин "гидрокси" означает монорадикал -OH. Используемый здесь отдельно или в сочетании термин "циано" означает монорадикал -CN. Используемый здесь отдельно или в сочетании термин "цианометил" означает монорадикал-CH2CN. Используемый здесь отдельно или в сочетании термин "нитро" означает монорадикал -NO2. Используемый здесь отдельно или в сочетании термин "окси" означает дирадикал -О-. Используемый здесь отдельно или в сочетании термин "оксо" означает дирадикал =O. Используемый здесь отдельно или в сочетании термин "карбонил" означает дирадикал -C(=O)-, который может быть также записан как -C(O)-. Используемые здесь отдельно или в сочетании термины "карбокси" или "карбоксил" означают часть -C(O)OH, которая может быть также записана как -COOH.- 20016674 Используемый здесь отдельно или в сочетании термин "алкокси" означает алкилэфирный радикал,-O-алкил, в т.ч. группы -О-алифатические и -О-карбоциклические, где алкильные, алифатические и карбоциклические группы могут быть необязательно замещенными, а термины алкил, алифатический и карбоциклический определены здесь. Неограничивающие примеры алкокси радикалов включают метокси,этокси, н-пропокси, изопропокси, н-бутокси, изо-бутокси, втор-бутокси, трет-бутокси и т.п. Используемый здесь отдельно или в сочетании термин "сульфинил" означает дирадикал -S(=O)-. Используемый здесь отдельно или в сочетании термин "сульфонил" означает дирадикал -S(=O)2 Используемые здесь отдельно или в сочетании термины "сульфонамид", "сульфонамидо" и "сульфонамидил" означают дирадикальные группы -S(=O)2-NH- и -NH-S(=O)2-. Используемые здесь отдельно или в сочетании термины "сульфамид", "сульфамидо" и "сульфамидил" означают дирадикальную группу -NH-S(=O)2-NH-. Применяемый здесь термин "реагент" означает нуклеофил или электрофил, используемые для создания ковалентных связей. Следует понимать, что в случаях использования двух или большего числа радикалов подряд для определения заместителя, присоединенного к структуре, первый названный радикал считается концевым,а последний названный радикал считается присоединенным к рассматриваемой структуре. Таким образом, например, радикал арилалкил прикреплен к рассматриваемой структуре алкильной группой. Определенная фармацевтическая терминология Используемый здесь термин "ингибитор МЕК" означает соединение, которое показывает IC50 применительно к активности MEK не более чем приблизительно 100 мкМ или не более чем приблизительно 50 мкМ при измерении в анализе на Mekl киназу, описанном в целом в данном описании. "IC50" является концентрацией ингибитора, который уменьшает активность фермента (например, МЕК) до уровня, являющегося половиной от максимального. Было обнаружено, что описанные здесь соединения демонстрируют ингибирование активности МЕК. Соединения данного изобретения предпочтительно демонстрируют IC50 по отношению к MEK не более чем приблизительно 10 мкМ, более предпочтительно не более чем приблизительно 5 мкМ, еще более предпочтительно не более чем приблизительно 1 мкМ и наиболее предпочтительно не более чем приблизительно 200 нМ при измерении в анализе на Mek1 киназу, описанном в данном описании. Используемый здесь термин "субъект", "пациент" или "лицо" означает пациентов, страдающих от нарушения и т.п., и включает млекопитающих и животных, не являющихся млекопитающими. Примеры млекопитающих включают (без ограничения) любого представителя класса млекопитающих: человека,приматов, таких как шимпанзе, другие виды обезьян; сельскохозяйственных животных, таких как крупный рогатый скот, лошади, овцы, козы, свиньи; домашних животных, таких как кролики, собаки и кошки; лабораторных животных, включая грызунов, таких как крысы, мыши и морские свинки, и т.п. Примеры не являющихся млекопитающими животных включают (без ограничения) птиц, рыб и др. В одном варианте осуществления предложенных здесь способов и соединений млекопитающим является человек. Используемые здесь термины "лечить" или "лечение" и другие их грамматические эквиваленты включают ослабление или улучшение симптомов заболевания или состояния, предотвращение появления дополнительных симптомов, ослабление или предотвращение метаболических причин симптомов, ингибирование заболевания или состояния, например, прекращение развития заболевания или состояния,устранение заболевания или состояния, обеспечение регресса заболевания или состояния, улучшение состояния, вызванного заболеванием или состоянием, или прекращение симптомов заболевания или состояния, и включают профилактику. Эти термины также включают достижение терапевтического и/или профилактического эффекта. Терапевтический эффект означает ослабление или устранение нарушения,от которого проводят лечение. Кроме того, терапевтический эффект достигается при устранении или уменьшении одного или нескольких физиологических симптомов, связанных с лечимым нарушением,например, наблюдаемое у пациента улучшение, несмотря на то, что пациент все еще будет страдать нарушением. Для достижения профилактического эффекта композиции могут вводиться пациенту, которому грозит опасность развития определенного заболевания, или пациенту, у которого наблюдается один или несколько физиологических симптомов заболевание, даже если это заболевание еще не было диагностировано. Употребляемые здесь термины "эффективное количество", "терапевтически эффективное количество" или "фармацевтически эффективное количество" означают достаточное количество по меньшей мере одного вводимого агента или соединения, которое в некоторой степени ослабит один или несколько симптомов болезни или состояния, от которого проводится лечение. Результатом может быть уменьшение и/или ослабление признаков, симптомов или причин заболевания или иное желательное изменение биологической системы. Например, "эффективное количество" для терапевтического применения - это количество композиции, включающей описанное здесь соединение, которое обеспечивает клинически значимое ослабление заболевания. Соответствующее "эффективное" количество для каждого конкретного случая может быть определено с использованием способов, таких как исследование с повышением дозы. Используемые здесь термины "вводить", "введение" и т.п. означают способы, которые могут ис- 21016674 пользоваться для доставки соединений или композиций в желательную область биологического действия. Эти способы включают (без ограничения) пероральный, интрадуоденальный, парентеральную инъекцию (включая внутривенный, подкожный, интраперитональный, внутримышечный, внутрисосудистый или инфузию), топикальный и ректальный. Специалистам в данной области техники известны способы введения, которые могут использоваться с описанными здесь соединениями и способами, например, как описано в Goodman and Gilman, The Pharmacological Basis of Therapeutics, current ed.; Pergamon/ и Remington's, Pharmaceutical Sciences (current edition), Mack Publishing Co., Easton, Pa. В предпочтительных вариантах осуществления описанные здесь соединения и композиции вводятся перорально. Используемый здесь термин "приемлемый" в отношении формулы, композиции или ингредиента означает отсутствие постоянного отрицательного влияния на общее состояние здоровья пациента, которого лечат. Используемый здесь термин "фармацевтически приемлемый" означает материал, такой как носитель или разбавитель, который не устраняет биологическую активность или свойства описанных здесь соединений и является относительно нетоксическим, т.е. материал может вводиться пациенту, не вызывая нежелательных биологических эффектов или нежелательного взаимодействия с любым из компонентов композиции, в которой он содержится. Используемый здесь термин "фармацевтическая композиция" означает биологически активное соединение, необязательно смешанное по меньшей мере с одним фармацевтически приемлемым химическим компонентом, таким как (без ограничения) носители, стабилизаторы, разбавители, диспергирующие средства, суспендирующие средства, загустители и/или наполнители. Применяемый здесь термин "носитель" означает относительно нетоксичные химические соединения, способствующие попаданию соединения в клетки или ткани. Применяемый здесь термин "агонист" означает молекулу, такую как соединение, лекарство, активатор фермента или модулятор гормона, улучшающую активность другой молекулы или активность сайта рецептора. Применяемый здесь термин "антагонист" означает молекулу, такую как соединение, лекарство, ингибитор фермента или модулятор гормона, уменьшающую или предотвращающую активность другой молекулы или активность сайта рецептора. Используемый здесь термин "модулировать" означает взаимодействие с мишенью, непосредственно или опосредованно, с изменением ее активности, в т.ч. (только в качестве примера) с целью увеличения активности мишени, ингибирования активности мишени, ограничения активности мишени или расширения активности мишени. Используемый здесь термин "модулятор" означает молекулу, которая прямо или опосредованно взаимодействует с мишенью. Взаимодействия включают без ограничения взаимодействия агониста и антагониста. Используемый здесь термин "фармацевтически приемлемая соль" означает соли, сохраняющие биологическую эффективность свободных кислот и оснований указанного соединения и не являющиеся нежелательными с биологической или иной точки зрения. Описанные здесь соединения могут иметь кислотные или основные группы и поэтому могут реагировать с любым числом неорганических или органических оснований, неорганических и органических кислот с образованием фармацевтически приемлемой соли. Эти соли могут быть получены in situ при окончательной изоляции и очистке соединений согласно изобретению или путем отдельной реакции очищенного соединения в форме свободного основания с подходящей органической или неорганической кислотой и выделения полученной соли. Примеры фармацевтически приемлемых солей включают соли, полученные путем реакции описанных здесь соединений с неорганической или органической кислотой или неорганическим основанием, и такие соли включают ацетат, акрилат, адипат, альгинат, аспартат, бензоат, бензолсульфонат, бисульфат, бисульфит,бромид, бутират, бутин-1,4-диоат, камфорат, камфорсульфонат, капроат, каприлат, хлорбензоат, хлорид,цитрат, циклопентанпропионат, деканоат, диглюконат, дигидрофосфат, динитробензоат, додецилсульфат, этансульфонат, формат, фумарат, глюкогептаноат, глицерофосфат, гликолат, гемисульфат, гептаноат, гексаноат, гексин-1,6-диоат, гидроксибензоат, гидроксибутират, гидрохлорид, гидробромид, гидройодид, 2-гидроксиэтансульфонат, йодид, изобутират, лактат, малеат, малонат, метансульфонат, манделат,метафосфат, метансульфонат, метоксибензоат, метилбензоат, моногидрофосфат, 1-нафталинсульфонат,2-нафталинсульфонат, никотинат, нитрат, пальмоат, пектинат, персульфат, 3-фенилпропионат, фосфат,пикрат, пивалат, пропионат, пиросульфат, пирофосфат, пропиолат, фталат, фенилацетат, фенилбутират,пропансульфонат, салицилат, сукцинат, сульфат, сульфит, сукцинат, суберат, себакат, сульфонат, тартрат, тиоцианат, тозилат ундеконат и ксилолсульфонат. Другие кислоты, такие как щавелевая, хоть и не являются фармацевтически приемлемыми сами по себе, могут использоваться в приготовлении солей,которые могут использоваться как промежуточные соединения в получении соединений согласно изобретению и их фармацевтически приемлемых кислотных аддитивных солей. (См., например, Berge et al.,J. Pharm. Sci. 1977, 66, 1-19.) Кроме того, описанные здесь соединения, которые могут содержать группу свободной кислоты, могут реагировать с подходящим основанием, таким как гидроксид, карбонат или бикарбонат фармацевтически приемлемого катиона металла, с аммиаком или фармацевтически прием- 22016674 лемым органическим первичным, вторичным или третичным амином. Представительные примеры щелочных или щелочно-земельных солей включают соли лития, натрия, калия, кальция, магния и алюминия и т.п. Иллюстративные примеры оснований включают гидроксид натрия, гидроксид калия, холин гидроксид, карбонат натрия, N+(C1-4 алкил)4 и т.п. Представительные примеры органических аминов, которые могут использоваться для образования основных аддитивных солей, включают этиламин, диэтиламин,этилендиамин, этаноламин, диэтаноламин, пиперазин и т.п. Следует понимать, что описанные здесь соединения также включают кватернизацию любых основных азотсодержащих групп, которые они могут включать. Водо- или маслорастворимые или диспергируемые продукты могут быть получены путем кватернизации. См., например, Berge et al., выше. Используемые здесь термины "улучшить" или "улучшение" означают усиление или продление действия или продолжительности желательного эффекта. Таким образом, применительно к улучшению эффекта терапевтических средств, термин "улучшение" означает способность усиливать или продлевать (в смысле действия или продолжительности) эффект других терапевтических средств в системе. "Эффективное для улучшения количество" означает здесь количество, достаточное для улучшения действия другого терапевтического средства в системе. Используемые здесь термины "фармацевтическое сочетание", "введение дополнительной терапии","введение дополнительного терапевтического агента" и т.п. означают фармацевтическую терапию, являющуюся результатом смешивания или сочетания нескольких активных ингредиентов и включающую фиксированные и нефиксированные сочетания активных ингредиентов. Термин "фиксированное сочетание" означает, что по меньшей мере одно описанное здесь соединение и по меньшей мере один со-агент вводятся пациенту одновременно в форме одного элемента или дозы. Термин "нефиксированное сочетание" означает, что по меньшей мере одно описанное здесь соединение и по меньшей мере один со-агент вводятся пациенту как отдельные элементы одновременно, параллельно или последовательно с изменяемыми временными пределами, причем такое введение обеспечивает эффективные уровни двух или большего количества соединений в организме пациента. Это также относится к "коктейльной" терапии,например, введению трех или большего количества активных ингредиентов. Используемые здесь термины "совместное введение", "введение в сочетании с" и их грамматические эквиваленты или аналоги охватывают введение выбранных терапевтических средств одному пациенту и включают режимы, в которых средства вводят одним или несколькими путями одновременно или в разное время. В некоторых вариантах осуществления описанные соединения могут совместно вводиться с другими средствами. Эти термины охватывают введение двух или большего числа агентов животному, так что агенты и/или их метаболиты одновременно присутствуют в животном. Они включают одновременное введение в отдельных композициях, введение в разное время в разных композициях и/или введение в композиции, в которой присутствуют оба средства. Таким образом, в некоторых вариантах осуществления соединения изобретения и другие агенты вводятся в одной композиции. В некоторых вариантах осуществления соединения изобретения и другие агенты смешаны в композиции. Соединения Здесь описаны соединения формулы I, их фармацевтически приемлемые соли, где B представляет собой H, C1-C6 алкил или C2-C6 алкенил; где указанный C1-C6 алкил необязательно замещен одной или двумя группами, независимо выбранными из гидрокси или окси; каждый из A и A' независимо представляет собой C1-C6 алкил; илиR2 является H, галогеном или C1-C6 алкилом. Здесь также описаны соединения формулы II, их фармацевтически приемлемые соли,- 23016674 где B представляет собой H, C1-C6 алкил или C2-C6 алкенил; где указанный C1-C6 алкил необязательно замещен одной или двумя группами, независимо выбранными из гидрокси или окси; каждый из A и A' независимо представляет собой H, C1-C6 алкил; где каждый указанный C1-C6 алкил необязательно замещен одной или двумя группами, независимо выбранными из гидрокси, алкокси или окси; каждый из X и Y независимо является галогеном;D представляет собой H или C1-C4 алкил. В других или дополнительных вариантах осуществления изобретения соединения формулы I или II выбраны из следующих: В предпочтительном варианте осуществления изобретение предлагает соединения формулы I или формулы II и их фармацевтически приемлемые соли. В других или дополнительных вариантах осуществления изобретения R1 слит с кольцом, к которому он прикреплен. В других или дополнительных вариантах осуществления изобретения B представляет собой H, C1C4 алкил или C2-C6 алкенил, где указанный C2-C6 алкенил необязательно замещен одной или двумя группами, независимо выбранными из гидрокси или окси. В других или дополнительных вариантах осуществления изобретения A и A', каждый независимо,представляет собой H, C1-C4 алкил, где указанный C2-C6 алкил необязательно замещен одной или двумя группами, независимо выбранными из гидрокси, алкокси или окси. В дополнение к определениям, приведенным выше для групп A, A', B, D, X, Y, R1 и R2, включены дополнительные заместители, которые могут быть предусмотрены специалистами в области химии или фармацевтики. Соединения формулы I или формулы II, их фармацевтически приемлемые соли, могут модулировать активность MEK ферментов; и как таковые являются полезными для лечения заболеваний или состояний, в которых активность MEK фермента вносит вклад в патологию и/или симптомы заболевания или состояния. Процедуры синтеза В другом аспекте предложены способы синтеза описанных здесь соединений. В некоторых вариантах осуществления описанные соединения могут быть получены описанными ниже способами. Приведенные ниже процедуры и примеры иллюстрируют эти способы. Эти процедуры и примеры не должны рассматриваться как ограничивающие объем изобретения. Описанные здесь соединения могут быть синтезированы с использованием стандартных способов синтеза, известных специалистам в данной области техники, или с использованием способов, известных из уровня техники, в сочетании с описанными здесь способами. Кроме того, представленные здесь растворители, температуры и другие условия реакции могут отличаться и определяться практическими условиями и знаниями специалистов в данной области техники. Исходные материалы, используемые для синтеза описанных здесь соединений, могут быть получены из коммерческих источников, таких как Aldrich Chemical Co. (Milwaukee, Wis.), Sigma Chemical Co.(St. Louis, Mo.), или исходные материалы могут быть синтезированы. Описанные здесь соединения и другие соответствующие соединения, имеющие различные заместители, могут быть синтезированы с использованием способов и материалов, известных специалистам в данной области техники, таких как описанные, например, в March, Advanced Organic Chemistry 4th Ed., (Wiley 1992); Carey and Sundberg,Advanced Organic Chemistry 4th Ed., Vols. A and В (Plenum 2000, 2001) и Green and Wuts, ProtectiveGROUPS in Organic Synthesis 3rd Ed., (Wiley 1999) (все из которых включены сюда во всей своей полноте путем ссылки). Описанные здесь общие способы получения соединений могут быть получены из известных в области техники реакций, и реакции могут быть модифицированы путем использования соответствующих реагентов и условий, какие будут понятны специалисту в данной области техники, для введения различных частей молекулы, указанных в приведенных формулах. В качестве общих рекомендаций можно использовать описанные далее методы синтеза.- 26016674 Образование ковалентных связей путем реакции электрофила с нуклеофилом Описанные здесь соединения могут быть модифицированы с использованием различных электрофилов или нуклеофилов с образованием новых функциональных групп или заместителей. Приведенная ниже таблица "Примеры ковалентных связей и их предшественников" содержит некоторые примеры ковалентных связей и функциональных групп предшественников, которые могут использоваться в качестве рекомендаций относительно множества возможных сочетаний электрофилов и нуклеофилов. Функциональные группы-предшественники указаны как электрофильные и нуклеофильные группы. Примеры ковалентнык связей и их предшественников Использование защитных групп В описанных реакциях может быть необходимо защитить реагирующие функциональные группы,например гидрокси, амино, имино, тио или карбокси группы, если они желательны в конечном продукте,чтобы предотвратить их нежелательное участие в реакциях. Защищенные группы используются для блокирования всех или некоторых реагирующих частей и предотвращения участия таких групп в химических реакциях до удаления защитной группы. Предпочтительным является то, чтобы каждая защитная группа удалялась различными средствами. Защитные группы, которые удаляются при совершенно несоизмеримых условиях реакции, отвечают требованию относительно различных средств удаления. Защитные группы могут удалять кислотой, основанием или путем гидрогенолиза. Такие группы, как тритил, диметокситритил, ацеталь и третбутилдиметилсилил, лабильны к кислоте и могут использоваться для защиты карбокси и гидрокси реагирующих частей в присутствии аминогрупп, защищенных группами Cbz групп, которые удаляют путем гидрогенолиза, и лабильных к основанию Fmoc групп. Карбоновую кислоту и гидроксиреагирующие части можно заблокировать лабильными к основанию группами, такими как (без ограничения) метил,этил и ацетил в присутствии аминов, блокированных лабильными к кислоте группами, такими как третбутил карбамат, или карбаматами, стабильными в присутствии кислоты и основания, но удаляемыми путем гидролиза. Карбоновую кислоту и гидроксиреагирующие части можно также заблокировать гидролитически удаляемыми защитными группами, такими как бензиловая группа, а аминогруппы, способные к водородному связыванию с кислотами, могут быть заблокированы лабильными к основаниям группами, такими как Fmoc. Карбоновокислотные реагирующие части могут быть защищены путем преобразования в простые сложноэфирные соединения, как указанные здесь, или они могут быть заблокированы окислительно-удаляемыми защитными группами, такими как 2,4-диметоксибензил, а также существующие аминогруппы могут быть заблокированы со фторид-лабильными силилкарбаматами. Аллильные блокирующие группы могут использоваться в присутствии кислотных и основных блокирующих групп, поскольку первые являются устойчивыми и могут быть впоследствии удалены с ис- 28016674 пользованием металлических или пи-кислотных катализаторов. Например, с заблокированной аллилом карбоновой кислоты может быть снята защита в ходе Pd-катализированной реакции в присутствии лабильных к кислоте трет-бутил карбаматных или лабильных к основанию ацетат аминовых защитных групп. Еще одна форма защитной группы - смола, к которой может быть присоединено соединение или промежуточное соединение. Пока остаток присоединен к смоле, эта функциональная группа заблокирована и не может реагировать. После высвобождения из смолы функциональная группа доступна для реакций. Защитные или блокирующие группы могут быть выбраны из Другие защитные группы и подробное описание способов создания защитных групп и их удаления описаны в Greene and Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Ed., John WileySons, New York,NY, 1999, и Kocienski, Protective Groups, Thieme Verlag, New York, NY, 1994, которые включены в него во всей полноте путем ссылки. Получение соединений формулы I и формулы II. Здесь описаны процессы получения соединений формулы I и формулы II, которые можно синтезировать согласно приведенным ниже схемам реакции.II. Получение алкилсульфонамидилхлоридов. Амины обрабатывали сульфурилхлоридом в дихлорметане с образованием сульфонамидилхлоридовIII. Получение ариламинов. 4-Гидрокси-3-нитропиридин реагировал с фосфора оксихлоридом с образованием 4-хлор-3 нитропиридина, который превращали в соответствующий пиридон реакцией с основанием. Обработка 2X-4-Y-бензамином в присутствии кислоты дает диариламин. Пиридон может алкилироваться депротонированием и последующей реакцией с соответствующим алкилгалидом. Восстановление нитрогруппы дает N-(4-(ариламино)-1-R1-6-оксо-1, 6-дигидропиридин-3-ил)амины для дальнейшей реакции с алкилсульфонилхлоридами с образованием соединений формулы I или с алкилсульфонамидилхлоридами с образованием соединений формулы II.