Триазолопиридазины в качестве модуляторов тирозинкиназы

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ К ЕВРАЗИЙСКОМУ ПАТЕНТУ Дата публикации и выдачи патента Настоящее изобретение относится к соединениям триазолопиридазина формулы (I), где R1, R5,R6, R7, R8 и А такие, как определены в описании, к применению таких соединений в качестве модуляторов тирозинкиназы, в частности ингибиторов с-Met, к применению таких соединений для снижения или ингибирования киназной активности c-Met в клетках или у пациента и модулирования экспрессии c-Met в клетках или у пациента и к применению соединений для профилактики или лечения у пациента расстройства пролиферации клеток и/или нарушений,связанных с c-Met. Настоящее изобретение также относится к фармацевтическим композициям,содержащим соединения в соответствии с настоящим изобретением, и к способам лечения состояний, таких как рак и другие пролиферативные расстройства. 015754 Перекрестные ссылки В заявке на данное изобретение заявляется приоритет к предварительной заявке на патент США 60/752634, поданной 21 декабря 2005 г., полное описание которой включено в настоящее изобретение полностью. Область техники, к которой относится изобретение Настоящее изобретение относится к новым соединениям, которые действуют в качестве модуляторов белка тирозинкиназы. Более конкретно, настоящее изобретение относится к новым соединениям,которые действуют в качестве ингибиторов c-Met. Уровень техники Настоящее изобретение относится к триазолопиридазинам -ингибиторам тирозинкиназ, включаяc-Met. Было описано, что триазолопиридазины обладают полезными терапевтическими свойствами: вUS 6355798 описаны триазолопиридазины в качестве ингибиторов GABA и лигандов рецептора GABAA,соответственно; в WO 2005002590 и US 2005096322 описаны триазолопиридазины в качестве медиаторов увеличения костной массы; в US 2004192 696 описаны триазолопиридазины для применения при лечении или снижении тяжести заболевания или состояния. Академическими лабораториями были описаны эксперименты с триазолопиридазинами в следующих источниках: Science of Synthesis (2002), 12,15-225, Heterocycles (2003), 61, 105-112, Heterocycles (2002), 57(11), 2045-2064, Journal of HeterocyclicChemistry (1998), 35(6), 1281-1284, и Tetrahedron (1999), 55(1), 271-278. Также необходимо отметить US 4810705; DE 2222834 (эквивалент US 3823137); DE 2147013WO 2004058769; US 2004192696 WO 2003074525; WO 2003032916; заявка на патент Японии 62-147775; US 4260755; WO 2002012236; ЕР 464572; ЕР 404190; ЕР 156734; WO 2005002590;Vranicar, Lidija et al., "2H-Pyran-2-ones as synthons for (E)-,-didehydroamino acid derivatives",Tetrahedron (1999), 55(1), 271-278. Протеинкиназы представляют собой ферментные компоненты путей сигнальной трансдукции, которые катализируют перенос концевого фосфата из АТФ в гидроксигруппу тирозинового, серинового и/или треонинового остатков белков. Таким образом, соединения, которые ингибируют функции протеинкиназы, являются ценными инструментами для оценки физиологических последствий активации протеинкиназы. Сверхэкспрессия или несоответствующая экспрессия нормальных или мутированных протеинкиназ у млекопитающих является темой обширных исследований и, как было продемонстрировано,играет значительную роль в развитии многих заболеваний, включая диабет, ангиогенез, псориаз, рестеноз, глазные болезни, шизофрению, ревматоидный артрит, атеросклероз, сердечно-сосудистые заболевания и рак. Был изучен положительный кардиотонический эффект ингибирования киназы. Таким образом,ингибиторы протеинкиназ особенно полезны при лечении заболеваний человека и животных. Рецептор фактора роста гепатоцита (HGF) (также известного как фактор рассеяния), c-Met, представляет собой рецептор тирозинкиназы, который регулирует пролиферацию клеток, морфогенез и подвижность. Ген c-Met транслируется в 170-кДа белок, который обрабатывается в поверхностном рецепторе клетки, состоящем из 140 кДа трансмембранной -субъединицы и 50 кДа гликозилированной внеклеточной -субъединицы. Мутации в c-Met, сверхэкспрессия c-Met и/или HGF/SF, экспрессия c-Met и HGF/SF одной и той же клеткой и сверхэкспрессия и/или аберрантная подача сигнала c-Met присутствуют во множестве солидных опухолей человека и, как полагают, участвуют в ангиогенезе, развитии опухоли и метастазах. Клеточные линии с неконтролируемой активацией c-Met, например, являются высокоинвазивными и метастатическими. Заметное различие между нормальными и трансформированными клетками, экспрессирующими рецептор c-Met, заключается в том, что фосфорилирование домена тирозинкиназы в опухолевых клетках часто не зависит от присутствия лиганда. Мутации/изменения c-Met идентифицированы при множестве заболеваний человека, включая опухоли и злокачественные опухоли, например наследственные и спорадические папиллярные почечноклеточные карциномы человека, рак молочной железы, рак ободочной и прямой кишки, карцинома желудка, глиома, рак яичников, печеночно-клеточная карцинома, плоскоклеточные карциномы головы и шеи, карцинома яичек, базалиома, карцинома печени, саркома, злокачественная мезотелиома плевры,меланома, множественная миелома, остеосаркома, рак поджелудочной железы, рак простаты, синовиальная саркома, карцинома щитовидной железы, немелкоклеточный рак легких (NSCLC) и мелкоклеточный рак легких, переходно-клеточная карцинома мочевого пузыря, карцинома яичников, и лейкемии,лимфомы и миеломы, например острая лимфоцитарная лейкемия (ALL), острая миелоидная лейкемия(AML), острая промиелоцитарная лейкемия (APL), хроническая лимфоцитарная лейкемия (CLL), хроническая миелоидная лейкемия (CML), хроническая нейтрофильная лейкемия (CNL), острая недифференцированная лейкемия (AUL), анапластическая крупноклеточная лимфома (ALCL), пролимфоцитарная лейкемия (PML), подростковая миеломоноцитарная лейкемия (JMML), Т-клеточная ALL у взрослых,AML с трехлинейной миелодисплазией (AML/TMDS), недифференцированный лейкоз (MLL), миелодиспластические синдромы (MDS), миелопролиферативные расстройства (MPD), множественная миелома (ММ), миелоидная саркома, неходжкинская лимфома и болезнь Ходжкина (также называемая лимфомой Ходжкина). См. Maulik G., Shrikhande A., Kijima T., Ma P.C., Morrison P.T., Salgia R., Role of the hepatocytebladder cancer. J. Clin. Oncol. 18 (2000), p. 2963-2971. Из-за роли аберрантной подачи сигнала HGF/SF-Met в патогенезе различных видов рака человека ингибиторы рецептора c-Met тирозинкиназы широко применяются при лечении рака, в котором активность Met вносит вклад в инвазивный/метастатический фенотип, включая такие, в которых с-Met не сверхэкспрессирован или другим образом изменен. Ингибиторы c-Met также ингибируют ангиогенез, и поэтому полагают, что они могут применяться при лечении заболеваний, связанных с образованием новой сосудистой сети, таких как ревматоидный артрит, ретинопатия. См. Michieli P., Mazzone М., Basilico С., Cavassa S., Sottile A., Naldini L., Comoglio P.M. Targeting the tumor and its microenvironment by a dualfunction decoy Met receptor. Cancer Cell. 2004 Jul.; 6(1): 61-73. Также полагают, что сверхэкпрессия c-Met является потенциально полезным прогнозирующим средством для прогноза определенных заболеваний, таких как, например, рак молочной железы,немелкоклеточная карцинома легких, панкреатическое эндокринное новообразование, рак простаты,аденокарцинома пищевода, рак прямой и ободочной кишки, карцинома слюнных желез, диффузная В-крупноклеточная лимфома и эндотелиальная карцинома. См. Herrera L.J., El-Hefnawy T., Queiroz de Oliveira P.E., Raja S., Finkelstein S., Gooding W.,Luketich J.D., Godfrey Т.Е., Hughes S.J., The HGF Receptor c-Met Is Overexpressed in Esophageal-4 015754 Множество стратегий было разработано для ослабления аберрантной подачи сигнала Met в человеческих опухолях. Некоторые из таких стратегий включают применение антагонистов HGF и низкомолекулярных ингибиторов. Например, в настоящее время существует множество антагонистов или ингибиторов HGF/SF в стадии клинической разработки, например, у Abbott (ABT-510), EntreMed (ангиостатин),Kosan Biosciences (17-AAG), Amgen (AMG-102), Exelixis (XL-880 и XL-184), Pfizer (PNU-145156E) иArQule (ARQ 197). Сущность изобретения В настоящем изобретении представлены новые триазолопиридазины (соединения формулы I) в качестве модуляторов белка тирозинкиназы, в частности ингибиторов с-Met, и применение таких соединений для снижения или ингибирования киназной активности c-Met в клетках или у пациента и модулирования экспрессии c-Met в клетках или у пациента, и применение таких соединений для профилактики или лечения у пациента нарушения пролиферации клеток и/или нарушений, связанных с c-Met. Иллюстративной для настоящего изобретения является фармацевтическая композиция, содержащая соединение формулы I и фармацевтически приемлемый носитель. Другой иллюстрацией настоящего изобретения является фармацевтическая композиция, полученная смешиванием любого из соединений формулы I и фармацевтически приемлемого носителя. Другие особенности и преимущества настоящего изобретения будут понятны из представленных ниже подробного описания изобретения и формулы изобретения. Краткое описание чертежей На фиг. 1 показано ингибирование роста опухоли (TGI) в U87MG глиобластомах бестимусных мышей в результате перорального введения соединений в соответствии с настоящим изобретением (соединения примера 1). Все обработки начинают на день 1 у мышей, которым прививали подкожно опухолиU87MG. Рост опухоли показан в виде отношения среднего объема опухоли (мм 3) по отношению ко времени (дни) для каждой группы в анализе. В конце 21-дневного анализа конечный TGI% рассчитывают из разницы между средним объемом опухоли мышей, подвергнутых лечению носителем и лекарственным средством, выраженной в процентах от среднего объема опухоли контрольной группы, подвергнутой лечению носителем ( - р 0,05,- р 0,01,- р 0,001). На фиг. 2 показано ингибирование роста опухоли (TGI) в U87MG глиобластомах бестимусных мышей в результате действия перорального введения соединений в соответствии с настоящим изобретением(соединение примера 61). Все обработки начинают на день 1 у мышей, имеющих установленные подкожные опухоли U87MG. Рост опухоли показан в виде среднего объема опухоли (мм 3) по отношению ко времени (дни) для каждой группы в анализе. В конце 12-дневного анализа конечный TGI% рассчитывают из разницы между средним объемом опухоли мышей, подвергнутых лечению носителем и лекарственным средством, выраженной в процентах от среднего объема опухоли контрольной группы, подвергнутой лечению носителем ( - р 0,05,- р 0,01,- р 0,001) На фиг. 3 показано ингибирование роста опухоли (TGI) в U87MG глиобластомах бестимусных мышей в результате перорального введения соединений в соответствии с настоящим изобретением (соединения примера 61). Все обработки начинают на день 1 у мышей, которым прививали подкожно опухолиU87MG. В конце 12-дневного теста конечный TGI% рассчитывают из разницы между средним объемом опухоли мышей, подвергнутых лечению носителем и лекарственным средством, выраженной в процентах от среднего объема опухоли контрольной группы, подвергнутой лечению носителем ( - р 0,05, - р 0,01,- р 0,001) На фиг. 4 показано действие перорального введения соединений в соответствии с настоящим изобретением (соединение примера 61) на рост опухолей S114. Самкам бестимусных мышей инокулируют подкожно в левую паховую область бедра 5106 S114 клетки в объеме подачи 0,1 мл. Опухоли выращивают в течение 5 дней. Мышам перорально вводят 100 мг/кг соединения в 20% HPBCD или носитель(20% HPBCD, контрольная группа). Дозирование продолжают последовательно в течение 4 дней. В день окончания анализа опухоли сразу же вырезают целыми и взвешивают, конечную массу опухоли во влажном состоянии (граммы) принимают за конечную точку первичной эффективности.-5 015754 Подробное описание изобретения Определения В настоящем описании представленные ниже термины имеют представленные ниже значения (дополнительные значения представлены, где необходимо в описании). Термин "алкенил", применяемый отдельно или как часть замещающей группы, например"С 1-4 алкенил(арил)", относится к частично ненасыщенному разветвленному или прямому моновалентному углеводородному радикалу, имеющему по меньшей мере одну двойную связь углерод-углерод, где двойная связь образована удалением одного атома водорода из каждого из двух соседних атомов углерода исходной алкильной молекулы и радикал образован удалением одного атома водорода из одинарного атома углерода. Атомы могут быть расположены по отношению к двойной связи либо в цис- (Z), либо в транс- (Е) конфигурации. Типовые алкенильные радикалы включают, но не ограничены ими, этенил,пропенил, аллил(2-пропенил), бутенил и подобные. Примеры включают С 2-8 алкенильные или С 2-4 алкенильные группы. Термин "Са-b" (где а и b являются целыми числами, относящимися к обозначенному количеству атомов углерода) относится к алкильному, алкенильному, алкинильному, алкокси или циклоалкильному радикалу или к алкильной части радикала, в котором алкил стоит в начале наименования радикала, содержащего от а до b атомов углерода. Например, C1-4 означает радикал, содержащий 1, 2, 3 или 4 атома углерода. Термин "алкил", применяемый отдельно или как часть замещающей группы, относится к насыщенному разветвленному или прямому моновалентному углеводородному радикалу, где радикал получен удалением одного атома водорода из одинарного атома углерода. Если не указано иное (например, при применении ограничивающего термина, такого как "концевой атом углерода"), заместители могут быть расположены на любом атоме углерода цепи. Типовые алкильные радикалы включают, но не ограничиваются, метил, этил, пропил, изопропил и подобные. Примеры включают С 1-8 алкильные, C1-6 алкильные иC1-4 алкильные группы. Термин "алкиламино" относится к радикалу, образованному удалением одного атома водорода из азота алкиламина, такого как бутиламин, и термин "диалкиламино" относится к радикалу, образованному удалением одного атома водорода из азота вторичного амина, такого как дибутиламин. В обоих случаях предполагается, что местом присоединения остальной части молекулы является атом азота. Термин "алкинил", применяемый отдельно или как часть замещающей группы, относится к частично ненасыщенному разветвленному или прямому моновалентному углеводородному радикалу, содержащему по меньшей мере одну тройную связь углерод-углерод, где тройная связь образована удалением двух атомов водорода из каждого из двух соседних атомов углерода исходной алкильной молекулы и радикал образован удалением одного атома водорода из одинарного атома углерода. Типовые алкинильные радикалы включают этинил, пропинил, бутинил и подобные. Примеры включают С 2-8 алкинильные или С 2-4 алкинильные группы. Термин "алкокси" относится к насыщенному или частично ненасыщенному разветвленному или прямому моновалентному углеводородному спиртовому радикалу, образованному удалением атома водорода из гидроксида кислородного заместителя исходного алкана, алкена или алкина, где подразумеваются особенные уровни насыщения атомов, терминологию "алкокси", "алкенилокси" и "алкинилокси" применяют совместно с определениями алкила, алкенила и алкинила. Примеры включают C1-8 алкоксиили C1-4 алкоксигруппы. Термин "ароматическая" относится к циклической углеводородной кольцевой системе, имеющей ненасыщенную конъюгированную -электронную систему. Термин "бензоконденсированный гетероциклил" относится к бициклической конденсированной кольцевой системе, где одно из колец является бензолом, а другое является гетероциклильным кольцом. Типовые бензоконденсированные гетероциклильные радикалы включают 1,3-бензодиоксолил (также известный как 1,3-метилендиоксифенил), 2,3-дигидро-1,4-бензодиоксинил (также известный, как 1,4-этилендиоксифенил), бензодигидрофурил, бензотетрагидропиранил, бензодигидротиенил и подобные. Термин "циклоалкил" относится к насыщенному или частично ненасыщенному моноциклическому или бициклическому углеводородному кольцевому радикалу, образованному удалением одного атома водорода из одинарного атома углерода кольца. Типовые циклоалкильные радикалы включают циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклопентенил, циклогексил, циклогексенил, циклогептил и циклооктил. Дополнительные примеры включают С 3-8 циклоалкил, С 5-8 циклоалкил, С 3-12 циклоалкил,С 3-20 циклоалкил, декагидронафталенил и 2,3,4,5,6,7-гексагидро-1 Н-инденил. Термин "конденсированная кольцевая система" относится к бициклической молекуле, в которой два соседних атома присутствуют в каждой из двух циклических групп. Необязательно могут присутствовать гетероатомы. Примеры включают бензотиазол, 1,3-бензодиоксол и декагидронафталин.-6 015754 Термин "гетеро", используемый как приставка к кольцевой системе, относится к замещению по меньшей мере одного атома углерода кольца одним или более атомами, независимо выбранными из N, S,О или Р. Примеры включают кольца, в которых 1, 2, 3 или 4 члена кольца являются атомом азота или 0,1, 2 или 3 члена кольца являются атомами азота и 1 член является атомом кислорода или серы. Термин "гетероарил" относится к радикалу, образованному удалением одного атома водорода из атома углерода кольца гетероароматической системы колец. Типовые гетероарильные радикалы включают фурил, тиенил, пирролил, оксазолил, тиазолил, имидазолил, пиразолил, изоксазолил, изотиазолил,оксадиазолил, триазолил, тиадиазолил, пиридинил, пиридазинил, пиримидинил, пиразинил, индолизинил, индолил, изоиндолил, бензо[b]фурил, бензо[b]тиенил, индазолил, бензимидазолил, бензтиазолил,пуринил, 4 Н-хинолизинил, хинолинил, изохинолинил, циннолинил, фталзинил, хиназолинил, хиноксалинил, 1,8-нафтиридинил, птеридинил и подобные. Термин "гетероциклил" относится к насыщенному или частично ненасыщенному моноциклическому кольцевому радикалу, образованному удалением одного атома водорода из одинарного атома углерода или азота кольца. Типовые гетероциклильные радикалы включают 2 Н-пиррол, 2-пирролинил или 3-пирролинил, пирролидинил, 1,3-диоксоланил, 2-имидазолинил (также обозначенный как 4,5-дигидро 1 Н-имидазолил), имидазолидинил, 2-пиразолинил, пиразолидинил, тетразолил, пиперидинил,1,4-диоксанил, морфолинил, 1,4-дитианил, тиоморфолинил, пиперазинил, азепанил, гексагидро-1,4 диазепинил и подобные. Термин "замещенная" относится к основной молекуле, в которой один или более атомов водорода замещены одной или более функциональными радикальными группами. Замещение не ограничено основной молекулой, но также может иметь место на замещающем радикале, в указанном случае замещающий радикал становится связывающей группой. Термин "независимо выбранный" относится к одному или более заместителям, выбранным из группы заместителей, где заместители могут быть одинаковыми или разными. Терминология заместителей, применяемая в описании настоящего изобретения, образована начиная с атома, имеющего место присоединения, затем из атомов связующей группы по направлению к концевому атому цепи слева направо, главным образом как в, или начиная с концевого атома цепи, затем из атомов связующей группы по направлению к атому, имеющему, где любое из опредеместо присоединения, главным образом как в лений относится к радикалу формулы Линии, соединяющие заместители и системы колец, ведущие внутрь кольца, показывают, что связь может быть присоединена к любому подходящему атому кольца. Если любая переменная (например, R4) указана более одного раза в любом варианте формулы I, каждое определение является независимым. Термины "содержащий", "включающий" и "состоящий из/в" применяются в настоящем описании в открытом неограниченном смысле. Номенклатура Если не указано иначе, названия соединений были получены на основе номенклатурных правил,хорошо известных специалистам в данной области техники, либо на основе стандартной номенклатуры(Recommendations 1993), (Blackwell Scientific Publications, 1993, Copyright 1993 IUPAC), либо генерированы с помощью коммерчески доступных программных пакетов, таких как Autonom (торговая марка номенклатурного программного обеспечения, представленного в офисном пакете ChemDraw Ultra, продаваемого CambridgeSoft.com) и ACD/Index Name (торговая марка коммерческого номенклатурного программного обеспечения, продаваемого Advanced Chemistry Development, Inc., Toronto, Ontario). Хорошо известно в данной области техники, что радикальная форма некоторых гетероциклов, таких как пиридин и хинолин, может быть названа согласно различным условным обозначениям без ссылки на различные радикалы. Например, либо пиридил, либо пиридинил относится к радикалу пиридина, и либо хинолил,либо хинолинил относится к радикалу хинолина.-7 015754 Аббревиатуры В настоящем описании представленные ниже аббревиатуры имеют следующие значения (дополнительные аббревиатуры представлены при необходимости в описании): 1 Н-ЯМР - протонный ядерный магнитный резонанс; АсОН - уксусная кислота; водн. - водный;ESI-MC масс-спектроскопия по методу ионизации "электроспрей";Peppsi-iPr-Pyridine-Enhanced Precatalyst Preparation Stabilization and Initiation (торговая марка SigmaAldrich); осад. - осадок; ОФ-ВЭЖХ - высокоэффективная жидкостная хроматография с обращенной фазой; кт - комнатная температура;-8 015754 Формула I. Настоящее изобретение включает соединения формулы I и их N-оксиды, пролекарства, фармацевтически приемлемые соли, сольваты и стереохимические изомеры,где R1 является моно- или бициклическим гетероарилом (предпочтительно пиридилом, тиофенилом, тиазолилом, пиразолилом, фуранилом, имидазолилом, оксазолилом, пирролилом, индолилом, изотиазолилом, триазолилом, бензотиофенилом, бензотиазолилом, бензоимидазолилом, бензоксазолилом,хинолилом, бензофуранилом, хиназолинилом или хиноксалинилом) или пиридин-2-онилом (предпочтительно пиридин-2-он-5-илом), где указанный гетероарил необязательно замещен одним, двумя или тремя заместителями Ra, где Ra является -NH2, галогеном (предпочтительно F, C1 или Br), алкокси (предпочтительно C1-6 алкокси), алкиловым эфиром (предпочтительно -C(1-6)алкил-О-С(1-6)алкилом), алкилтио(предпочтительно C1-6 алкилтио), алкилсульфонилом (предпочтительно C1-6 алкилсульфонилом), фенилсульфонилом, гетероарилсульфонилом (где гетероарильная часть указанного гетероарилсульфонила предпочтительно является пиридилом, тиофенилом, тиазолилом, пиразолилом, фуранилом, имидазолилом, оксазолилом, пирролилом, индолилом, изотиазолилом, триазолилом, бензотиофенилом, бензотиазолилом, бензоимидазолилом, бензоксазолилом, хинолилом, бензофуранилом, хиназолинилом или хиноксалинилом), гетероциклилсульфонилом (где гетероциклильная часть указанного гетероциклилсульфонила предпочтительно является пирролидинилом, тетрагидрофуранилом, тетрагидротиофенилом, имидазолидинилом, тиазолидинилом, оксазолидинилом, тетрагидропиранилом, тетрагидротиопиранилом, пиперидинилом, тиоморфолинилом, 1,1-диоксидом тиоморфолинила, морфолинилом или пиперазинилом),-SO2NH2, алкилсульфонамидом (предпочтительно C1-6 алкилсульфонамидом), алкилом (предпочтительноRc и Rd независимо выбирают из Н, фенила, гетероарила или C1-6 алкила, где указанный C1-6 алкил необязательно может быть замещен одним заместителем, выбранным из -N(СН 3)2, морфолинила,пиперидинила,пиперазинила,N-метилпиперазинила,алкилсульфонилаRc и Rd вместе могут образовывать 5-7-членное гетероциклическое кольцо, необязательно содержащее вторую гетерогруппу, выбранную из О, NH, N(алкила), SO, SO2 или S, где указанное Rc-Rd гетероциклическое кольцо предпочтительно выбирают из группы, включающей: где указанное Rc-Rd гетероциклическое кольцо необязательно замещено алкилом (предпочтительно-С(О)C1-6 алкилом); А является кольцом, выбранным из группы, включающей фенил, моно- или бициклический гетероарил (предпочтительно пиридил, бензоксазолил, бензотиазолил, хинолинил, хинолин-6-ил-N-оксид,хиназолинил, хиноксалинил, бензимидазолил, бензотиофенил, бензофуранил или [1,2,4]триазоло[1,5]пиридинил), хиназолин-4-онил (предпочтительно хиназолин-4-он-6-ил или 3-(4-метоксибензил)-3 Н-9 015754 хиназолин-4-он-6-ил) и бензоконденсированный гетероциклил (предпочтительно бензо[1,3]диоксолил или 2,3-дигидробензофуранил); где указанные фенил, гетероарил или бензоконденсированный гетероциклил необязательно замещены одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из группы, включающей -ОН, алкил, фенил, гетероарил, алкокси, -CN, галоген, нитро, -NH2, -N(CH3)2,-NHC(O)NHC1-6 алкил и -NHC(О)С 1-6 алкил;R5 и R6 независимо выбирают из Н и F;R7 и R8 являются Н. В настоящем описании термины "соединение формулы I" и "соединения формулы I" также включают их фармацевтически приемлемые соли, N-оксиды, сольваты и стереохимические изомеры. Варианты формулы I. Предпочтительными вариантами изобретения являются соединения формулы I, где присутствуют одно или более из представленных ниже ограничений:R1 является моно- или бициклическим гетероарилом или пиридин-2-он-5-илом, где указанный гетероарил необязательно замещен одним, двумя или тремя заместителями Ra; где Ra является -NH2, галогеном, алкокси, алкиловым эфиром, алкилтио, алкилсульфонилом, фенилсульфонилом, гетероарилсульфонилом, гетероциклилсульфонилом, -SO2NH2, алкилсульфонамидом,алкилом, аминоалкилом, алкиламино, фенилом, гетероарилом, циано, алкенилом, алкинилом, циклоалкилом, гетероциклилом, -СО 2-алкилом, -C(O)-Rb, -C(1-4)алкилморфолинилом, -С(1-4)алкилпиперидинилом,-C(1-4)алкилпиперазинилом, -C(1-4)алкил-N'-метилпиперазинилом, -C(1-4)алкил-Rb, -С(О)NH-C(1-4)алкил-Rb или -C(O)NRcRd;Rc и Rd независимо выбирают из Н, фенила, гетероарила или C1-6 алкила, где указанный C1-6 алкил необязательно может быть замещен одним заместителем, выбранным из -N(CH3)2, морфолинила, пиперидинила, пиперазинила, N-метилпиперазинила, алкилсульфонила, -SO2NH2, алкилсульфонамида, гидроксила и алкокси; илиRc и Rd вместе могут образовывать 5-7-членное гетероциклическое кольцо, необязательно содержащее вторую гетерогруппу, выбранную из О, NH, N(алкила), SO, SO2 или S, где указанное Rc-Rd гетероциклическое кольцо необязательно замещено алкилом, -SO2-алкилом или -С(О)-алкилом; А является кольцом, выбранным из группы, включающей фенил, моно- или бициклический гетероарил, 3-(4-метоксибензил)-3 Н-хиназолин-4-он-6-ил, хиназолин-4-он-6-ил и бензоконденсированный гетероциклил; где указанные фенил, гетероарил или бензоконденсированный гетероциклил необязательно замещены от одного до трех заместителями, независимо выбранными из группы, включающей -ОН,алкил, фенил, гетероарил, алкокси, -CN, галоген, нитро, -NH2, -N(CH3)2, -NHC(O)NHC1-6 алкил иR5 и R6 независимо выбирают из Н и F;R7 и R8 являются Н. Другие предпочтительные варианты настоящего изобретения включают соединения формулы I, в которых присутствуют одно или более из следующих ограничений:R1 является моно- или бициклическим гетероарилом или пиридин-2-он-5-илом, где указанный гетероарил необязательно замещен одним, двумя или тремя заместителями Ra; где Ra является -NH2-, галогеном, алкокси, алкиловым эфиром, алкилтио, алкилсульфонилом, фенилсульфонилом, гетероарилсульфонилом, гетероциклилсульфонилом, -SO2NH2, алкилсульфонамидом,алкилом, аминоалкилом, алкиламино, фенилом, гетероарилом, циано, алкенилом, алкинилом, циклоалкилом, гетероциклилом, -CO2-алкилом, -C(O)-Rb, -C(1-4)алкилморфолинилом, -C(1-4)алкилпиперидинилом,-C(1-4)алкилпиперазинилом, -C(1-4)алкил-N'-метилпиперазинилом, -C(1-4)алкил-Rb, -С(О)NH-С(1-4)алкил-Rb или -C(O)NRcRd;Rc и Rd независимо выбирают из Н, фенила, гетероарила или C1-6 алкила, где указанный С 1-6 алкил необязательно может быть замещен одним заместителем, выбранным из -N(CH3)2, морфолинила, пиперидинила, пиперазинила, N-метилпиперазинила, алкилсульфонила, -SO2NH2, алкилсульфонамида, гидроксила и алкокси; илиRc и Rd вместе могут образовывать 5-7-членное гетероциклическое кольцо, выбранное из группы,включающей пиперидинил, морфолинил и пиперазинил, где указанный пиперазинил необязательно замещен алкилом, -SO2-алкилом или -С(О)-алкилом; А является кольцом, выбранным из группы, включающей фенил, моно- или бициклический гетероарил, 3-(4-метоксибензил)-3 Н-хиназолин-4-он-6-ил, хиназолин-4-он-6-ил и бензоконденсированный гетероциклил; где указанные фенил, гетероарил или бензоконденсированный гетероциклил необязательно замещен от одного до трех заместителями, независимо выбранными из группы, включающей -ОН,алкил, фенил, гетероарил, алкокси, -CN, галоген, нитро, -NH2, -N(CH3)2, -NHC(O)NHC1-6 алкил иR5 и R6 независимо выбирают из Н и F;R7 и R8 являются Н. Другие предпочтительные варианты настоящего изобретения включают соединения формулы I, в которых присутствуют одно или более из следующих ограничений:R1 является моно- или бициклическим гетероарилом или пиридин-2-он-5-илом, где указанный гетероарил необязательно замещен одним, двумя или тремя заместителями Ra; где Ra является -NH2, галогеном, алкокси, алкиловым эфиром, алкилтио, алкилсульфонилом, фенилсульфонилом, гетероарилсульфонилом, гетероциклилсульфонилом, -SO2NH2, алкилсульфонамидом,алкилом, аминоалкилом, алкиламино, фенилом, гетероарилом, циано, алкенилом, алкинилом, циклоалкилом, гетероциклилом, -СО 2-алкилом, -C(O)-Rb, -C(1-4)алкилморфолинилом, -С(1-4)алкилпиперидинилом,-С(1-4)алкилпиперазинилом, -С(1-4)алкил-N'-метилпиперазинилом, -С(1-4)алкил-Rb, -С(О)NH-C(1-4)алкил-Rb или -C(O)NRcRd;Rc и Rd независимо выбирают из Н, фенила, гетероарила или C1-6 алкила, где указанный C1-6 алкил необязательно может быть замещен одним заместителем, выбранным из -N(CH3)2, морфолинила, пиперидинила, пиперазинила, N-метилпиперазинила, алкилсульфонила, -SO2NH2, алкилсульфонамида, гидроксила и алкокси; илиRc и Rd вместе могут образовывать 5-7-членное гетероциклическое кольцо, выбранное из группы,включающей пиперидинил, морфолинил и пиперазинил, где указанный пиперазинил необязательно замещен алкилом, -SO2-алкилом или -С(О)-алкилом; А является кольцом, выбранным из группы, включающей фенил, моно- или бициклический гетероарил, 3-(4-метоксибензил)-3 Н-хиназолин-4-он-6-ил, хиназолин-4-он-6-ил и бензоконденсированный гетероциклил; где указанные фенил, гетероарил или бензоконденсированный гетероциклил необязательно замещен одним заместителем, независимо выбранным из группы, включающей -ОН, алкил, фенил,гетероарил, алкокси, -CN, галоген, нитро, -NH2, -N(CH3)2, -NHC(О)NHC1-6 алкил и -NHC(О)С 1-6 алкил;R5 и R6 независимо выбирают из Н и F;R7 и R8 являются Н. Другие предпочтительные варианты настоящего изобретения включают соединения формулы I, в которых присутствуют одно или более из следующих ограничений:R1 является моно- или бициклическим гетероарилом или пиридин-2-он-5-илом, где указанный гетероарил необязательно замещен одним, двумя или тремя заместителями Ra; где Ra является -NH2, галогеном, алкокси, алкиловым эфиром, алкилтио, алкилсульфонилом, фенилсульфонилом, гетероарилсульфонилом, гетероциклилсульфонилом, -SO2NH2, алкилсульфонамидом,алкилом, аминоалкилом, алкиламино, фенилом, гетероарилом, циано, алкенилом, алкинилом, циклоалкилом, гетероциклилом, -СО 2-алкилом, -С(О)-Rb, -C(1-4)алкилморфолинилом, -C(1-4)алкилпиперидинилом,-C(1-4)алкилпиперазинилом, -С(1-4)алкил-N'-метилпиперазинилом, -C(1-4)алкил-Rb, -С(О)NH-C(1-4)алкил-Rb или -C(O)NRcRd;Rc и Rd независимо выбирают из Н, фенила, гетероарила или C1-6 алкила, где указанный C1-6 алкил необязательно может быть замещен одним заместителем, выбранным из -N(CH3)2, морфолинила, пиперидинила, пиперазинила, N-метилпиперазинила, алкилсульфонила, -SO2NH2, алкилсульфонамида, гидроксила и алкокси; илиRc и Rd вместе могут образовывать 5-7-членное гетероциклическое кольцо, выбранное из группы,включающей пиперидинил, морфолинил и пиперазинил, где указанный пиперазинил необязательно замещен алкилом, -SO2-алкилом или -С(О)-алкилом; А является кольцом, выбранным из группы, включающей фенил, моно- или бициклический гетероарил, 3-(4-метоксибензил)-3 Н-хиназолин-4-он-6-ил, хиназолин-4-он-6-ил и бензоконденсированный гетероциклил; где указанные фенил, гетероарил или бензоконденсированный гетероциклил необязательно замещен от одного до трех заместителями, независимо выбранными из группы, включающей -ОН,алкил, фенил, гетероарил, алкокси, -CN, галоген, нитро, -NH2, -N(CH3)2, -NHC(O)NHC1-6 алкил иR5 и R6 независимо выбирают из Н и F;R7 и R8 являются Н. Другие предпочтительные варианты настоящего изобретения включают соединения формулы I, в которых присутствуют одно или более из следующих ограничений:R1 является моно- или бициклическим гетероарилом или пиридин-2-он-5-илом, где указанный гетероарил необязательно замещен одним, двумя или тремя заместителями Ra; где Ra является -NH2, галогеном, алкокси, алкиловым эфиром, алкилтио, алкилсульфонилом, фенилсульфонилом, гетероарилсульфонилом, гетероциклилсульфонилом, -SO2NH2, алкилсульфонамидом,алкилом, аминоалкилом, алкиламино, фенилом, гетероарилом, циано, алкенилом, алкинилом, циклоал- 11015754 килом, гетероциклилом, -СО 2-алкилом, -С(О)-Rb, -C(1-4)алкилморфолинилом, -С(1-4)алкилпиперидинилом,-C(1-4)алкилпиперазинилом, -С(1-4)алкил-N'-метилпиперазинилом, -С(1-4)алкил-Rb, -С(О)NH-С(1-4)алкил-Rb или -C(O)NRcRd;Rc и Rd независимо выбирают из Н, фенила, гетероарила или C1-6 алкила, где указанный C1-6 алкил необязательно может быть замещен одним заместителем, выбранным из -N(СН 3)2, морфолинила, пиперидинила, пиперазинила, N-метилпиперазинила, алкилсульфонила, -SO2NH2, алкилсульфонамида, гидроксила и алкокси; илиRc и Rd вместе могут образовывать 5-7-членное гетероциклическое кольцо, выбранное из группы,включающей пиперидинил, морфолинил и пиперазинил, где указанный пиперазинил необязательно замещен алкилом, -SO2-алкилом или -С(О)-алкилом; А является кольцом, выбранным из группы, включающей 2,3-дигидробензофуран-5-ил, хинолин-6 ил, хинолин-6-ил-N-оксид, 2-аминобензотиазол-6-ил, 4-метоксифенил, 3-(4-метоксибензил)-3 Нхиназолин-4-он-6-ил, хиназолин-4-он-6-ил, 2-диметиламинобензотиазол-6-ил и 4-гидроксифенил;R5 и R6 независимо выбирают из Н и F;R7 и R8 являются Н. Другие предпочтительные варианты настоящего изобретения включают соединения формулы I, в которых присутствуют одно или более из следующих ограничений:R1 является моно- или бициклическим гетероарилом или пиридин-2-он-5-илом, где указанный гетероарил необязательно замещен одним заместителем Ra; где Ra является -NH2, галогеном, алкокси, алкиловым эфиром, алкилтио, алкилсульфонилом, фенилсульфонилом, гетероарилсульфонилом, гетероциклилсульфонилом, -SO2NH2, алкилсульфонамидом,алкилом, аминоалкилом, алкиламино, фенилом, гетероарилом, циано, алкенилом, алкинилом, циклоалкилом, гетероциклилом, -СО 2-алкилом, -С(О)-Rb, -C(1-4)алкилморфолинилом, -C(1-4)алкилпиперидинилом,-C(1-4)алкилпиперазинилом, -C(1-4)алкил-N'-метилпиперазинилом, C(1-4)алкил-Rb, -С(О)NH-C(1-4)алкил-Rb или -С(О)NRcRd;Rc и Rd независимо выбирают из Н, фенила, гетероарила или C1-6 алкила, где указанный C1-6 алкил необязательно может быть замещен одним заместителем, выбранным из -N(CH3)2, морфолинила, пиперидинила, пиперазинила, N-метилпиперазинила, алкилсульфонила, -SO2NH2, алкилсульфонамида, гидроксила и алкокси; илиRc и Rd вместе могут образовывать 5-7-членное гетероциклическое кольцо, выбранное из группы,включающей пиперидинил, морфолинил и пиперазинил, где указанный пиперазинил необязательно замещен алкилом, -SO2-алкилом или -С(О)-алкилом; А является кольцом, выбранным из группы, включающей 2,3-дигидробензофуран-5-ил, хинолин-6 ил, хинолин-6-ил-N-оксид, 2-аминобензотиазол-6-ил, 4-метоксифенил, 3-(4-метоксибензил)-3 Нхиназолин-4-он-6-ил, хиназолин-4-он-6-ил, 2-диметиламинобензотиазол-6-ил и 4-гидроксифенил;R5 и R6 независимо выбирают из Н и F;R7 и R8 являются Н. Другие предпочтительные варианты настоящего изобретения включают соединения формулы I, в которых присутствуют одно или более из следующих ограничений:R1 является тиофен-2-илом, тиазол-2-илом, пиразолилом, имидазолилом, пиридин-2-он-5-илом или пиридилом, где указанный тиофен-2-ил, тиазол-2-ил, пиразолил, имидазолил и пиридил могут быть необязательно замещены одним заместителем Ra; где Ra является -NH2, галогеном, алкокси, алкиловым эфиром, алкилтио, алкилсульфонилом, фенилсульфонилом, гетероарилсульфонилом, гетероциклилсульфонилом, -SO2NH2, алкилсульфонамидом,алкилом, аминоалкилом, алкиламино, фенилом, гетероарилом, циано, алкенилом, алкинилом, циклоалкилом, гетероциклилом, -СО 2-алкилом, -C(O)-Rb, -C(1-4)алкилморфолинилом, -C(1-4)алкилпиперидинилом,-C(1-4)алкилпиперазинилом, -С(1-4)алкил-N'-метилпиперазинилом, -C(1-4)алкил-Rb, -С(О)NH-C(1-4)алкил-Rb или -C(O)NRcRd;Rc и Rd независимо выбирают из Н, фенила, гетероарила или C1-6 алкила, где указанный C1-6 алкил необязательно может быть замещен одним заместителем, выбранным из -N(CH3)2, морфолинила, пиперидинила, пиперазинила, N-метилпиперазинила, алкилсульфонила, -SO2NH2, алкилсульфонамида, гидроксила и алкокси; илиRc и Rd вместе могут образовывать 5-7-членное гетероциклическое кольцо, выбранное из группы,включающей пиперидинил, морфолинил и пиперазинил, где указанный пиперазинил необязательно замещен алкилом, -SO2-алкилом или -С(О)-алкилом;R5 и R6 независимо выбирают из Н и F;R7 и R8 являются Н. Другие предпочтительные варианты настоящего изобретения включают соединения формулы I, в которых присутствуют одно или более из следующих ограничений:R1 является тиофен-2-илом, тиазол-2-илом, пиразолилом, имидазолилом, пиридин-2-он-5-илом или пиридилом, где указанный тиофен-2-ил, тиазол-2-ил, пиразолил, имидазолил и пиридил могут быть необязательно замещены одним заместителем Ra; где Ra является -NH2, галогеном, алкокси, алкиловым эфиром, алкилтио, алкилсульфонилом, фенилсульфонилом, гетероарилсульфонилом, гетероциклилсульфонилом, -SO2NH2, алкилсульфонамидом,алкилом, аминоалкилом, алкиламино, фенилом, гетероарилом, циано, алкенилом, алкинилом, циклоалкилом, гетероциклилом, -СО 2-алкилом, -C(O)-Rb, -C(1-4)алкилморфолинилом, -C(1-4)алкилпиперидинилом,-C(1-4)алкилпиперазинилом, -С(1-4)алкил-N'-метилпиперазинилом, -C(1-4)алкил-Rb, -С(О)NH-C(1-4)алкил-Rb или -C(O)NRcRd;Rc и Rd независимо выбирают из Н, фенила, гетероарила или C1-6 алкила, где указанный С 1-6 алкил необязательно может быть замещен одним заместителем, выбранным из -N(CH3)2, морфолинила, пиперидинила, пиперазинила, N-метилпиперазинила, алкилсульфонила, -SO2NH2, алкилсульфонамида, гидроксила и алкокси; илиRc и Rd вместе могут образовывать 5-7-членное гетероциклическое кольцо, выбранное из группы,включающей пиперидинил, морфолинил и пиперазинил, где указанный пиперазинил необязательно замещен алкилом, -SO2-алкилом или -С(О)-алкилом; А является кольцом, выбранным из группы, включающей 2,3-дигидробензофуран-5-ил, хинолин-6 ил, хинолин-6-ил-N-оксид, 2-аминобензотиазол-6-ил, 4-метоксифенил, 3-(4-метоксибензил)-3 Нхиназолин-4-он-6-ил, хиназолин-4-он-6-ил, 2-диметиламинобензотиазол-6-ил и 4-гидроксифенил;R5 и R6 независимо выбирают из Н или F;R7 и R8 являются Н. Другие варианты настоящего изобретения включают соединения формулы I, в которых присутствуют одно или более из следующих ограничений:R1 является моно- или бициклическим гетероарилом (предпочтительно пиридилом, тиофенилом,тиазолилом, пиразолилом, фуранилом, имидазолилом, оксазолилом, пирролилом, индолилом, изотиазолилом, триазолилом, бензотиофенилом, бензотиазолилом, бензоимидазолилом, бензоксазолилом, хинолилом, бензофуранилом, хиназолинилом или хиноксалинилом), где указанный гетероарил необязательно замещен одним, двумя или тремя заместителями Ra; где Ra является галогеном (предпочтительно F, Cl или Br), алкокси (предпочтительно C1-6 алкокси),алкиловым эфиром (предпочтительно -C(1-6)алкил-О-С(1-6)алкилом), алкилтио (предпочтительноC1-6 алкилтио), алкилсульфонилом (предпочтительно C1-6 алкилсульфонилом), фенилсульфонилом, гетероарилсульфонилом (где гетероарильная часть указанного гетероарилсульфонила предпочтительно является пиридилом, тиофенилом, тиазолилом, пиразолилом, фуранилом, имидазолилом, оксазолилом, пирролилом, индолилом, изотиазолилом, триазолилом, бензотиофенилом, бензотиазолилом, бензоимидазолилом, бензоксазолилом, хинолилом, бензофуранилом, хиназолинилом или хиноксалинилом), гетероциклилсульфонилом (где гетероциклильная часть указанного гетероциклилсульфонила предпочтительно является пирролидинилом, тетрагидрофуранилом, тетрагидротиофенилом, имидазолидинилом, тиазолидинилом, оксазолидинилом, тетрагидропиранилом, тетрагидротиопиранилом, пиперидинилом, тиоморфолинилом, 1,1-диоксидом тиоморфолинила, морфолинилом или пиперазинилом), -SO2NH2, алкилсульфонамидом (предпочтительно C1-6 алкилсульфонамидом), алкилом (предпочтительно C1-6 алкилом), аминоалкилом (предпочтительно метиламином), алкиламино (предпочтительно C1-6 алкиламино), фенилом,гетероарилом (предпочтительно пиридилом, тиофенилом, тиазолилом, пиразолилом, фуранилом, имидазолилом, оксазолилом, пирролилом, индолилом, изотиазолилом, триазолилом, бензотиофенилом, бензотиазолилом, бензоимидазолилом, бензоксазолилом, хинолилом, бензофуранилом, хиназолинилом или хиноксалинилом), циано, алкенилом (предпочтительно C1-6 алкенилом), алкинилом (предпочтительноRc и Rd независимо выбирают из Н, фенила, гетероарила или C1-6 алкила, где указанный C1-6 алкил необязательно может быть замещен одним заместителем, выбранным из -N(CH3)2, морфолинила,пиперидинила,пиперазинила,N-метилпиперазинила,алкилсульфонилаRc и Rd вместе могут образовывать 5-7-членное гетероциклическое кольцо, необязательно содержащее вторую гетерогруппу, выбранную из О, NH, N(алкила), SO, SO2 или S, указанное Rc-Rd гетероциклическое кольцо предпочтительно выбирают из группы, включающей: где указанное Rc-Rd гетероциклическое кольцо необязательно замещено алкилом (предпочтительно-С(О)С(1-6)алкилом); А является кольцом, выбранным из группы, включающей фенил, моно- или бициклический гетероарил (предпочтительно пиридил, бензоксазолил, бензотиазолил, хинолинил, хиназолинил, хиноксалинил, бензимидазолил, бензотиофенил, бензофуранил или [1,2,4]триазоло[1,5-]пиридинил) и бензоконденсированный гетероциклил (предпочтительно бензо[1,3]диоксолил или 2,3-дигидробензофуранил); где указанные фенил, гетероарил или бензоконденсированный гетероциклил необязательно замещены одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из группы, включающей -ОН, алкил, фенил, гетероарил, алкокси, -CN, галоген, нитро, -NH2, -NHC(O)NHC1-6 алкил и -NHC(О)С 1-6 алкил;R5 и R6 независимо выбирают из Н и F;R7 и R8 являются Н. Другой вариант настоящего изобретения включает Фармацевтически приемлемые соли. Соединения в соответствии с настоящим изобретением также могут присутствовать в виде фармацевтически приемлемых солей. Для применения в качестве лекарственных средств соли соединений в соответствии с настоящим изобретением относятся к нетоксичным "фармацевтически приемлемым солям". Одобренные FDA фармацевтически приемлемые соли (Ref. International J. Pharm. 1986, 33, 201-217; J. Pharm. Sci., 1977, Jan,66(1), p. 1) включают фармацевтически приемлемые кислотные/анионные или основные/катионные соли. Фармацевтически приемлемые кислотные/анионные соли включают, но не ограничены ими, ацетат,бензолсульфонат, бензоат, бикарбонат, битартрат, бромид, эдетат кальция, камзилат, карбонат, хлорид,цитрат, дигидрохлорид, эдетат, эдизилат, эстолат, эзилат, фумарат, глицептат, глюконат, глутамат, гликоллиларсанилат, гексилрезорцинат, гидрабамин, гидробромид, гидрохлорид, гидроксинафтоат, йодид,изетионат, лактат, лактобионат, малат, малеат, манделат, мезилат, метилбромид, метилнитрат, метилсульфат, мукат, напсилат, нитрат, памоат, пантотенат, фосфат/дифосфат, полигалактуронат, салицилат,стеарат, основный ацетат, сукцинат, сульфат, таннат, тартрат, теоклат, тозилат и триэтйодид. Органические и неорганические кислоты также включают, но не ограничены ими, йодисто-водородную, перхлорную, серную, фосфорную, пропионовую, гликолевую, метансульфоновую, гидроксиэтансульфоновую,щавелевую, 2-нафталинсульфоновую, п-толуолсульфоновую, циклогексансульфаминовую, сахариновую или трифторуксусную кислоты. Фармацевтически приемлемые основные/катионные соли включают, но не ограничены ими, соли алюминия, 2-амино-2-гидроксиметилпропан-1,3-диола (также известного как трис-(гидроксиметил)аминометан, трометан или "TRIS"), бензатина, трет-бутиламина, кальция, глюконата кальция,гидроксида кальция, хлорпрокаина, холина, бикарбоната холина, хлорида холина, циклогексиламина,диэтиламина, этилендиамина, лития, LiOMe, L-лизина, магния, меглумина, NH3, NH4OH, N-метил-Оглюкамина, пиперидина, калия, трет-бутоксида калия, гидроксида калия (водного), прокаина, квинина,натрия, карбоната натрия, 2-этилгексаноата натрия (SEH), гидроксида натрия, триэтиламина (ТЭА) или цинка.- 14015754 Пролекарства. Настоящее изобретение включает в свой объем пролекарства соединений в соответствии с настоящим изобретением. В общем, такие пролекарства являются функциональными производными соединения, которые легко превращаются in vivo в активное соединение. Таким образом, в способах лечения в соответствии с настоящим изобретением термин "введение" охватывает средства для лечения, облегчения или профилактики синдрома, нарушения или заболевания, описанных в настоящем описании, с применением конкретно описанного соединения или соединения или его пролекарства, которые очевидно включены в объем настоящего изобретения, хотя и не описаны конкретно для некоторых из настоящих соединений. Обычные методики выбора и получения подходящих производных пролекарств описаны,например, в "Design of Prodrugs", ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985. Стереохимические изомерные формы. Специалист в данной области техники поймет, что соединения формулы I могут иметь один или более асимметрических атомов углерода в структуре. Предполагается, что настоящее изобретение включает в свой объем соединения в форме индивидуальных энантиомеров рацемические смеси и смеси энантиомеров с энантиомерным избытком. Термин "индивидуальный энантиомер" в настоящем описании определяет все возможные гомохиральные формы, которые могут иметь соединения формулы I и их N-оксиды, аддитивные соли, четвертичные амины или физиологически функциональные производные. Стереохимически чистые изомерные формы могут быть получены с применением принципов, известных в данной области техники. Диастереомеры могут быть разделены методами физического разделения, такими как фракционная кристаллизация и методики хроматографии, и энантиомеры могут быть отделены друг от друга селективной кристаллизацией диастереомерных солей с применением оптически активных кислот или оснований или хиральной хроматографией. Чистые стереоизомеры также могут быть получены синтезом из подходящих стереохимически чистых исходных материалов или с применением стереоселективных реакций. Термин "изомер" относится к соединениям, которые имеют одинаковый состав и молекулярную массу, но отличаются физическими и/или химическими свойствами. Такие вещества имеют одинаковое количество и состав атомов, но отличаются по структуре. Структурные отличия могут быть в строении(геометрические изомеры) или в способности вращать плоскость поляризованного света (энантиомеры). Термин "стереоизомер" относится к изомерам идентичного строения, которые отличаются расположением их атомов в пространстве. Энантиомеры и диастереомеры являются стереоизомерами, в которых асимметрично замещенный атом углерода является хиральным центром. Термин "хиральный" относится к структурной характеристике молекулы, которая делает невозможным ее наложение на ее зеркальное отражение. Термин "энантиомер" относится к одной молекуле или к паре молекул, которые являются зеркальными отражениями друг друга и не могут быть наложены друг на друга. Термин "диастереомер" относится к стереоизомерам, которые не являются зеркальными отражениями. Символы "R" и "S" указывают на конфигурацию заместителей вокруг хирального атома(ов) углерода. Термин "рацемат" или "рацемическая смесь" относится к композиции, состоящей из эквимолярных количеств двух энантиомеров, при этом композиция не имеет оптической активности. Термин "гомохиральный" относится к степени энантиомерной чистоты. Термин "оптическая активность" относится к количеству градусов, на которое гомохиральная молекула или нерацемическая смесь хиральной молекулы вращает плоскость поляризованного света. Термин "геометрический изомер" относится к изомерам, которые отличаются по ориентации замещающих атомов по отношению к двойной связи углерод-углерод, к циклоалкильному кольцу или к мостиковой бициклической системе. Замещающие атомы (отличные от Н) на каждой стороне двойной связи углерод-углерод могут быть в Е- или Z-конфигурации. В "Е" (на противоположной стороне) конфигурации заместители находятся на противоположных сторонах по отношению к двойной связи углеродуглерод; в "Z" (на одной стороне) конфигурации заместители ориентированы на одной и той же стороне по отношению к двойной связи углерод-углерод. Замещающие атомы (отличные от Н), присоединенные к карбоциклическому кольцу, могут быть в цис- или трансконфигурации. В "цис"-конфигурации заместители находятся на одной стороне по отношению к плоскости кольца; в "транс"-конфигурации заместители находятся на противоположных сторонах по отношению к плоскости кольца. Соединения, представляющие собой смесь "цис"- и "транс"-видов, обозначены "цис/транс". Должно быть понятно, что различные замещающие стереоизомеры, геометрические изомеры и их смеси, применяемые для получения соединений в соответствии с настоящим изобретением, являются либо коммерчески доступными, либо могут быть получены синтезом из коммерчески доступных исходных материалов, либо могут быть получены в виде изомерных смесей и затем в виде разделенных изомеров с применением методов, хорошо известных специалистам в данной области техники.- 15015754 Изомерные идентификаторы "R", "S", "E", "Z", "цис" и "транс" применяют в настоящем описании для определения конфигурации(й) атома по отношению к основной молекуле, и их применяют, как определено в литературе (IUPAC Recommendations for Fundamental Stereochemistry (Section E), Pure Appl.Chem., 1976, 45:13-30). Соединения в соответствии с настоящим изобретением могут быть получены в виде отдельных изомеров либо изомер-специфическим синтезом, либо выделением из смеси изомеров. Подходящие методики разделения включают получение свободного основания каждого изомера изомерной пары с применением оптически активной соли (с последующей фракционной кристаллизацией и восстановлением свободного основания), образование сложного эфира или амида каждого из изомеров изомерной пары (с последующим хроматографическим разделением и удалением хирального вспомогательного вещества) или разделение изомерной смеси, либо исходного материала, либо конечного продукта с применением препаративной ТСХ (тонкослойной хроматографии) или хиральной колонки ВЭЖХ. Полиморфы и сольваты. Далее, соединения в соответствии с настоящим изобретением могут быть представлены в виде одного или более полиморфов или аморфных кристаллических форм, и они также включены в объем настоящего изобретения. Кроме того, соединения могут образовывать сольваты, например, с водой (т.е. гидраты) или известными органическими растворителями. В настоящем описании термин "сольват" означает физическую связь соединений в соответствии с настоящим изобретением с одной или более молекулами растворителя. Такая физическая связь включает различные варианты ионной и ковалентной связи, включая водородную связь. В определенных случаях сольват может быть выделен, например, если одна или более молекул растворителя введены в кристаллическую решетку кристаллического твердого вещества. Термин "сольват" охватывает сольваты в растворе и сольваты, которые возможно выделить из раствора. Неограничивающие примеры подходящих сольватов включают этанолаты, метанолаты и подобные. Подразумевается, что настоящее изобретение включает в свой объем сольваты соединений в соответствии с настоящим изобретением. Таким образом, в способах лечения в соответствии с настоящим изобретением термин "введение" охватывает лечение, облегчение или профилактику синдрома, нарушения или заболевания, описанных в настоящем описании, с применением соединений в соответствии с настоящим изобретением или их сольватов, которые очевидно включены в объем настоящего изобретения, хотя и не описаны отдельно. Таутомерные формы. Некоторые соединения формулы I также могут существовать в тауторменых формах. Такие формы,хотя и не описанные подробно в настоящем патенте, включены в объем настоящего изобретения. Получение соединений в соответствии с настоящим изобретением. Согласно любому способу получения соединений в соответствии с настоящим изобретением может быть необходимо и/или желательно защищать чувствительные или реакционноспособные группы любой из вовлеченных во взаимодействие молекул. Это может быть осуществлено с применением обычных защитных групп, таких как описаны в Protecting Groups. P. Kocienski, Thieme Medical Publishers, 2000 иT.W. GreeneP.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd ed. Wiley Interscience, 1999. Защитные группы могут быть удалены на подходящей последующей стадии с применением методов, известных в данной области техники. Общая схема реакции. Соединения формулы I могут быть получены способами, известными специалистам в данной области техники. Представленные ниже схемы реакций являются только примерами в соответствии с настоящим изобретением и не ограничивают объем настоящего изобретения.Y является цинкатом, бороновой кислотой, сложным эфиром бороната или станнаном. На схеме 1 показан двойной путь синтеза, приводящий к получению соединения формулы I, где A,R1, R5, R6, R7 и R8 такие, как определены для формулы I. Путь, начиная с дигалогенпиридазина II и направо, включает катализируемую переходным металлом реакцию кросс-сочетания с применением подходящим образом замещенной бороновой кислоты, сложного эфира бороната, цинката или станнана V в условиях Сузуки (Miyaura, N., Suzuki, A., Chem. Rev. 95:2457 (1995, Негиши (Negishi, Е., et. al., J. Org.Chem. 42:1821 (1977 или Стилла (Stille, J.K., Agnew. Chem., Int. Ed. Engl., 25:508 (1986) и представленные там ссылки). Полученный пиридазин VI может быть превращен в триазолопиридазин I взаимодействием 3-галогенпиридазина с множеством ацилгидразинов III в кипящем с обратным холодильником 1-бутаноле (Albright, J.D., et. al, J. Med. Chem., 1981, 24, 592-600). Альтернативный путь - вниз - включает взаимодействие 3,6-дигалогенпиридазина II с множеством ацилгидразинов III с последующей катализируемой переходным металлом реакцией кросс-сочетания с соединением IV с получением триазолопиридазина I. Указанный путь сам по себе приводит к получению библиотеки соединений через реакции кросс-сочетания триазолопиридазиновых фрагментов с галогенированными основами. Указанные выше реакции кросс-сочетания арилгалогенидов с арилбороновой кислотой, арилцинкатом или арилстаннаном обычно проводят в инертной среде, медиированной катализатором, таким как тетракис-трифенилфосфин палладия. Такие реакции могут происходить при температурах от 60 до 150 С в полярных апротонных растворителях или бифазных растворителях. В большинстве случаев, если арилбороновая кислота, арилцинкат или арилстаннан не являются коммерчески доступными, они могут быть синтезированы из соответствующего арилгалогенида или методами прямого металлирования/трансметаллирования. Альтернативно, катализатор Peppsi-iPr может применяться вместо Pd(PPh3)4,см. М.G. Organ et al., Chemistry - A European Journal, Volume 12, Issue 18, June 14, 2006, p. 4743-4748, и представленные там ссылки. Схема 2 где Z является NH, О или S. Арил- и гетероарилуксусные кислоты могут быть получены в соответствии со способами, известными в данной области техники (Journal of Medicinal Chemistry, 1986, 29(11), 2326-2329; Bioorganic andMedicinal Chemistry Letters, 2004, 14(14), 3799-3802; EP 1229034 Al 20020807; Tetrahedron Letters, 2003,44(35), 6745-6747; Synthetic Communications, 1997, 27 (22), 3839-3846). Некоторые примеры синтеза арилуксусной кислоты показаны на схеме 2. Бензоконденсированное гетероциклическое соединение VIILetters, 2002, 4(16), 2675-2678; WO 00/06566, Helvitica Chemica Acta, 1976, 59(3), 855-866) восстанавливают в условиях, таких как гидрирование в присутствии палладия на активированном угле, в растворителе, таком как метанол, с получением соединения X, которое затем обрабатывают триэтилортоформиатом в толуоле с получением соединения XI. Соединение XII может быть обработано подходящим амином с получением соединения XIII. Представленные ниже соединения могут быть синтезированы способами, известными в данной области техники: где А выбирают из См., например, Journal of Medicinal Chemistry, 1997, 40(7), 1049-1058 и представленные там ссылки и WO 2002085888. Схема 3 Синтез арил- и гетероарилацетилхлоридов и гидразидов арил- и гетероарилуксусной кислоты также может быть осуществлен в соответствии со способами, известными в данной области техники (см.Bulletin de la Societe Chimique de France, 1964, 2, 245-247 и Helvitica Chemica Acta, 1928, 11, 609-656). Соединение XIV, где А такой, как определен в формуле I, обрабатывают оксалилхлоридом в ДХМ с получением соединения XV, которое обрабатывают безводным гидразином в ДХМ с получением гидразидаXVI. Альтернативно, соединение XIV может быть обработано уксусным ангидридом с последующей обработкой гидразином в воде с получением соединения XVI. Метиловый эфир уксусной кислоты XVII может быть обработан водным гидразином в этаноле с получением соединения XVI.R' является СН 3 или С 2 Н 5. На схеме 4 а показаны методы получения соединений формулы III, где R5 и R6, об, являются F или Н, и А такой, как определен для формулы I. Первый метод получения ацилгидразида включает обмен металл-галоген в подходящем арилгалогениде XVIII с металлорганическим соединением, таким как н-бутиллитий, с последующим ацетилированием диалкилоксалатом. Затем полученный сложный алкиловый эфир ацетила XIX фторируют с применением ТДАС (трифторида (диметиламино)серы) в растворителе, таком как метиленхлорид, с получением сложного дифторалкилового эфира XXI, с последующей обработкой гидразином с получением дифторацилгидразида III. Второй метод включает медиированное медью кросс-сочетание арилгалогенида XVIII с галогенированным сложным дифторэфиром с получением промежуточного сложного дифторалкилового эфира XXI с последующей обработкой гидразином с получением дифторацилгидразида III. Третий метод включает окисление сложного арилуксусного эфираXX до сложного арилкетоэфира XIX с последующим фторированием с применением ТДАС с получением промежуточного сложного дифторалкилового эфира XXI и обработкой гидразином с получением дифторацилгидразида III. Четвертый метод включает медиированное медью кросс-сочетание арилгалогенида XVIII со сложным дизфиром малоната с получением сложного алкилового диэфира XXII. Омыление и последующая обработка тионилхлоридом в спирте или, альтернативно, кипячение с обратным холодильником со спиртом в присутствии кислоты дают сложный алкиловый эфир XXI. Обработка гидразином дает ацилгидразид III, где оба R5 и R6 являются Н. Схема 4bX является Br или I. На схеме 4b показан метод получения соединений формулы III, где R5 и R6 являются Н, F, и А такой, как определен для формулы I. Указанный метод включает окисление сложного арилового эфира XX до сложного ацетилалкилового эфира XIX с последующим восстановлением до спирта XXIII с последующим фторированием с ТДАС с получением промежуточного сложного монофторалкилового эфираXXI и последующей обработкой гидразином с получением соединения III. Альтернативно, соединениеXXIII может быть превращено непосредственно в соединение III обработкой гидразином в растворителе,таком как метанол, или взаимодействием соединения XXIII с алкилгалогенидом в присутствии сильного основания, такого как гидрид натрия, с последующей обработкой гидразином в растворителе, таком как метанол, с получением соединения III. Соединение XX может быть превращено в соединение III обработкой алкилгалогенидом в присутствии основания, такого как гидрид натрия, с последующей обработкой гидразином в растворителе, таком как метанол. Превращение соединения XIX в соединение III может быть осуществлено восстановительным аминированием с последующей обработкой гидразином в растворителе, таком как метанол. где R' является метилом или этилом;n равно 1-5. Синтез соединений формулы III, где R5 и R6 объединены вместе с образованием кольца, и А такой,как определен для формулы I, может быть осуществлен в соответствии со способами, известными в данной области техники (Chemische Berichte, 119(12), 3694-703; 1986, Australian Journal of Chemistry, 39(2) 271-80; 1986, Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, 13(14), 2291-2295; 2003). На схеме 4 с показаны два альтернативных метода получения ацилгидразида III. Начиная с коммерчески доступного сложного акрилового эфира XXIV с последующей обработкой тригалогенметаном, получают дигалогенциклилXXV, который затем подвергают взаимодействию с органическим оловом с последующей обработкой гидразином с получением соединения III. Второй метод включает прямое добавление дигалогеналкила к коммерчески доступному исходному соединению XXI с последующим образованием гидразина, дающим ацилгидразид III. Схема 4d где R1 является метилом или этилом;J является N или О. Синтез соединений формулы III, где R5 и R6 объединены вместе с образованием азиридина или эпоксида, и А такой, как определен для формулы I, также может быть осуществлен в соответствии со способами, известными в данной области техники. На схеме 4d показан метод получения гетероциклического ацилгидразида III, начиная с коммерчески доступного сложного акрилового эфира XXIV с последующей обработкой гидразином. На схемах 5 а-5 е показаны методы функционализации гетероарильных групп в соединениях формулы I, таких как тиофен, пиразол и фуран. Возможные R1 не ограничены описанными ниже вариантами,но также включают коммерчески доступные замещенные моно- или бициклические гетероарильные исходные соединения. Указанные соединения также могут быть получены в соответствии со способами,описанными в данной области техники, см. Miyaura, N., Suzuki, A., Chem. Rev. 95:2457 (1995), Negishi, E.,et. al., J. Org. Chem. 42:1821 (1977), Stille, J.K., Agnew. Chem., Int. Ed. Engl., 25:508 (1986). Схема 5 а На схеме 5 а показано применение восстановительного аминирования для введения аминогруппы в соединения триазолопиридазина. В указанном методе исходными являются соединения формулы I, гдеR1 является 2,5-замещенным тиофеном или 2,5-замещенным фураном и R5, R6, R7, R8 и А такие, как определены для формулы I. Обработка триацетоксиборгидридом натрия и вторичным амином в кислом метаноле дает соответствующий аминозамещенный фуран или тиофен. Схема 5b На схеме 5b показано применение омыления с последующим сочетанием с вторичными аминами для введения амидных групп в соединения триазолопиридазина. В указанных двухстадийных реакциях- 20015754 исходными являются соединения формулы I, где R1 является моно- или бициклическим гетероарилом иR5, R6, R7, R8 и А такие, как определены для формулы I. Обработка гидроксидом натрия (NaOH) и гексафторфосфатом 2-(1 Н-бензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилурония (ГБТУ) в метаноле и тетрагидрофуране с последующим добавлением 1-гидроксибензотриазола (ГОБТ), основания Хюнига (ДИЭА) и желаемого вторичного амина приводит к получению соединений формулы I, где R1 является замещенным амидом тиофеном. Соединения формулы I, в которых Ra является -С(О)NH-С(1-4)алкил-Rb, получают аналогичным методом. Схема 5 с где Q1, Q2 и Q3 независимо являются СН или N. На схеме 5 с показано применение ацетилирования для введения ацильной группы в R1, где R1 является гетероарилом, содержащим азот (например, пиразолом), и R5, R6, R7, R8 и А такие, как определены для формулы I. В указанном методе для ацетилирования R1 применяют ацильную группу, подходящим образом замещенную уходящей группой, предпочтительно галогеном, в растворителе, таком как ДХМ, с применением акцепторного основания, такого как ДИЭА. Схема 5d где Q1, Q2 и Q3 независимо являются СН или N. На схеме 5d показано применение сульфоксилирования для введения сульфоксильной группы в R1,где R1 является гетероарилом, содержащим азот (например, пиразолом), и Ra является сульфонилом или сульфонамидом, и R5, R6, R7, R8 и А такие, как определены для формулы I. В указанном методе для получения сульфоксилирования R1 применяют сульфоксильную группу, подходящим образом замещенную уходящей группой, предпочтительно галогеном, в растворителе, таком как ДХМ, с применением акцепторного основания, такого как ДИЭА. Схема 5 е где Q1, Q2 и Q3 независимо являются СН или N. На схеме 5 е показано замещение R1 на Ra, где R1 является гетероарилом, содержащим азот (например, пиразолом), и Ra является алкилом, аминоалкилом или С(1-4)алкил-Rb и R5, R6, R7, R8 и А такие, как определены для формулы I. В указанном методе для алкилирования R1 применяют алкильную группу,подходящим образом замещенную уходящей группой, предпочтительно галогеном, в растворителе, таком как этанол, с применением основания, такого как карбонат калия. Типовые соединения. Ниже представлены типовые соединения в соответствии с настоящим изобретением, синтезированные представленными выше способами. Затем представлены примеры синтеза конкретных соединений. Предпочтительными соединениями являются 17, 20, 22, 38, 39, 47, 51, 54, 55, 57, 59, 60, 61, 65, 66, 72,73, 74, 77, 86, 87, 97, 98, 99, 100, 100b, 101, 102, 103 и 104; более предпочтительными соединениями являются 39, 47, 55, 60, 61, 65, 72, 73, 74, 77, 97 и 98. Более предпочтительными соединениями являются 60, 61, 97 и 98.