Сочетание действующих веществ для фармакологического лечения никотиновой зависимости

007628 Настоящее изобретение относится к сочетаниям действующих веществ и их применению для фармакологического лечения никотиновой зависимости, в особенности, связанной с курением сигарет. Соответствующее сочетание действующих веществ состоит по меньшей мере из одного модулятора холинергической системы и по меньшей мере одного вещества, модулирующего систему опиоидных рецепторов. Настоящее изобретение также относится к применению названного сочетания действующих веществ для изготовления лекарственных средств, способствующих лечению никотиновой зависимости, в особенности, связанной с курением сигарет. Потребление никотина и родственных алкалоидов табака путем курения, сопровождающегося их вдыханием, или, гораздо реже, путем употребления жевательного или нюхательного табака оказывает стимулирующее воздействие на центральную нервную систему, в частности стимулирует холинергическую и допаминергическую проводящие системы. Исходя из современного уровня знаний, этот эффект можно объяснить функциональной активизацией и повышенной экспрессией пресинаптических никотиновых ацетилхолиновых рецепторов (nAChR), одинаково подверженных воздействию как ацетилхолина, являющегося природным агонистом, так и никотина, что приводит к усиленному высвобождению соответствующих нейромедиаторов (ацетилхолина и допамина). Подавление ферментов моноаминоксидазы (МАО), вызванное табаком, приводит к такому же результату, а именно повышению уровня интрасинаптического допамина. У активных курильщиков отмечено снижение на 20-40% активности МАО-А и МАО-В (смотри, например, Берлин и Антелелли, Интернэшнл Джорнэл ов Ньюропсихофармаколоджи,2001 г., стр. 4(1), стр. 33-42). Взаимодействием таких холинергических и допаминергических факторов в значительной степени объясняются приятные ощущения, связанные с улучшением когнитивной способности настроения, ожидаемые курильщиками (по данному вопросу смотри Володимир и др., Нейчэр,1997 г.,390, стр. 401-404), однако, при этом также происходит прямая или косвенная модуляция или установление иного нейробиологического равновесия, отличающегося от наблюдаемого у некурящих, других проводящих систем, использующих норадреналин, серотонин, гамма-аминоаминомасляную кислоту(GABA) и, в частности, также пептидов, обладающих сходным с опиоидным нейропроводящим действием. Известно, что многолетнее интенсивное курение вызывает гиперволемию серьезных функциональных расстройств легких и сердечно-сосудистой системы, связанных со значительной смертностью, и увеличение заболеваемости некоторыми видами карциномы. В странах с хорошо развитой системой здравоохранения курение по статистике является на сегодняшний день наиболее распространенной причиной преждевременной смерти. Только в Германии число умерших непосредственно от курения ежегодно составляет 110000 человек, а сопутствующие расходы достигают 80 миллионов марок. Тем не менее, с учетом упомянутых выше нейрофизиологических изменений, происходящих под действием никотина, попытки ограничить или прекратить курение вызывают серьезные симптомы абстиненции. Средняя постоянная абстиненция при лечении никотиновой зависимости остается в пределах 10-35%, что уступает эффективности лечения алкогольной зависимости. Методы медицинского убеждения эффективны лишь в 5% случаев. Применение никотиновых пластырей в качестве фармакологической замены никотина дает постоянный эффект в 10-15% случаев, а в сочетании с дополнительной поведенческой терапией может в лучшем случае обеспечить положительный результат в 30-35% случаев. Тем не менее, в этой связи следует напомнить, что, несмотря на то, что при чрескожном применении никотина карциногены не попадают в организм вместе с дымом, данный метод не уменьшает опасность непосредственного поражения сердечно-сосудистой системы никотином. Известен пероральный заменитель, не содержащий никотин, представляющий собой действующее вещество бупропион (Zyban, изготовитель ClarkeSmithKline), воздействующее на норадренергическом и домапинергическом уровне, в результате применения которого в ходе клинических исследований отказ от курения в течение 1 года была отмечен у 28% пациентов (по сравнению с 8% у принимавших плацебо), но не настолько же более эффективное, чем чрескожные пластырями, по другим параметрам, обеспечивающим отказ от курения. Таким образом, по-прежнему существует потребность в терапии, не основанной на прямой замене никотина и безвредно способствующей снижению потребления табака с минимальным количеством побочных эффектов. Известны многочисленные попытки повысить эффективность результатов лечения никотиновой зависимости фармакологическими средствами, при этом особое внимание уделялось не только холинергическим модуляторам, но также опиоидным антагонистам, поскольку, как полагают,механизмы, вызывающие влечение к какому-либо веществу, расположены в опиоидной системе. Одно из альтернативных решений обеспечить отказ от никотина при помощи холинергических модуляторов известно из патента ФРГ 4301782 (аналог eвропейского патента 0680326 и патента США 5643905), в котором, например, предложено использовать галантамин, который, как полагают, подавляет влечение к никотину. Это в равной мере относится к дезоксипеганину по патенту ФРГ 19906099 (аналог заявки WO 0048445), который в силу своей способности одновременно подавлять моноаминоксидазы обладает особо высоким лечебным потенциалом. Кроме того, в патенте США 5933338 описана чрескожная терапевтическая система, в которой может быть применен галантамин. Галантамин также применяют для лечения полиомиелита, болезни Альцгеймера и различных расстройств нервной системы, а также для лечения узкоугольной глаукомы.Amaryllidaceea. Галантамин получают из названных растений известными способами (например, описанными в патенте ФРГ 19509663 А 1 или патенте ФРГ 1193061) либо методом синтеза (например, смотри Каметани и др., Джорнел Кемикл ов Сосаэти. С. 6, стр. 1043-147 (1971 г.) или Шимицу и др., Гетероциклы 8, стр. 277-282 (1977 г С учетом фармакологических свойств галантамина его включают в группу ингибиторов холинестеразы обратимого действия. В то же время, галантамин путем непосредственной стимуляции пресинаптических ацетилхолиновых рецепторов никотина также стимулирует высвобождение ацетилхолина, обладающего свойствами нейромедиатора. Аналогичный процесс происходит на допаминергических пресинаптических нервных окончаниях, за счет чего происходит высвобождение допамина. Согласно современным теориям благодаря таким свойствам галантамин снижает влечение к определенным веществам,не оказывая воздействие на способность к познанию. Это служит теоретической основой патента ФРГ 4010079 и патента США 5932238, относящихся к лечению алкогольной зависимости и симптомов алкогольной абстиненции, а также упомянутого патента ФРГ 10129265.1, в котором описаны сочетания галантамина и ингибиторов процессов возбуждения нейронов, используемых при лечении злоупотребления алкоголем. Сочетание прямого холинергического и косвенного допаминергического действия, описанное применительно к галантамину, также может быть достигнуто при помощи веществ, которые одновременно подавляют ацетилхолинестеразу и моноаминоксидазу. Это относится, например, к дезоксипеганину, который также называют дезоксивазицином, в особенности, в более ранних публикациях. Было дополнительно предложено применять дезоксипеганин для лечения никотиновой зависимости, аналогично его применению с целью ослабления влечения к алкоголю или для замещающей терапии наркоманов, лечения симптомов абстиненции, возникающих в процессе абстинентной терапии (заявка WO 0048582), и лекарственной терапии злоупотребления алкоголем и болезни Альцгеймера. Кроме того, дезоксипеганин,являющийся ингибитором холинестеразы, может применяться в качестве антидота или средства профилактики в случаях отравления органическими фосфатами, при этом он действует в качестве антагониста поражения головного мозга, вызванного холинергическими ядовитыми веществами. Дезоксипеганин (1,2,3,9-тетрагидропирроло[2,1-b]киназолин) является алкалоидом с молекулярной формулой C11H12N2, присутствующим в растениях семейства парнолистниковых. Дезоксипеганин предпочтительно получают из руты сирийской (Peganum harmala) или методом синтеза. Несмотря на двойной механизм действия галантамина и дезоксипеганина, они лишь в ограниченной степени применимы для эффективного подавления влечения к курению. Причина, вероятно, заключается в том, что влечение к курению, насколько это известно на данный момент, частично вызывает эндогенная опиоидная система, которую активизирует регулярное курение. Поскольку некоторые из антагонистов опиоидных рецепторов в течение значительного времени применялись в клинических условиях при проведении абстинентной терапии злоупотребления алкоголем и опиатами, было предложено аналогичным образом использовать их для достижения отказа от курения,например близкородственные действующие вещества налтрексон, налоксон и налбуфин в виде пероральных составов или чрескожных терапевтических систем (патенты США 6004970, 4573995), а также налмефен (патент США 5852032). Это же относится к циклазоцину 5,9-диметилбензоморфанов (патент США 5965567, Мезонэв и Глик, Ньюрорепорт, 1999 г.; 10, стр. 693-696) и пентазоцину. Упомянутые вещества обладают разнообразным спектром действия (антагонистическим действием на мю-опиоидные рецепторы и агонистическим действием на каппа-опиоидные рецепторы, аналогично модуляции сигма-рецепторов). Наиболее полные данные о применении названных веществ имеются в отношении налтрексона, который также наиболее подробно изучен в качестве средства контроля влечения к курению. Результаты соответствующих исследований совершенно противоречивы. Несмотря на отчеты о конкретных случаях применения и данные небольших исследований, согласно которым налтрексон способен при определенных обстоятельствах снизить удовольствие, получаемое от курения, и число выкуренных в день сигарет(Сайкофармаколоджи, 1998 г.; 140 (2), стр. 185-190, Джорнел ов Клиникал Сайкиатри, 1998 г.; 59 (1), стр. 30-31 и Фармаколоджикл Байэкемикл Бихейвиор, 2000 г., 66 (3), стр. 563-572), три клинических исследования методом случайной выборки, проведенные с участием 180 курильщиков, дали отрицательные результаты (Сайкофармаколоджи, 1995 г., 120 (4), стр. 419-425, Аддикшн, 1999 г., 94 (0), стр. 1227-1237 и Джорнел ов Аддикшенл Дизизис, 1999 г., 18 (1), стр. 31-40). Аналогичным образом, данные, подтверждающие способность налтрексона в сочетании с вводимым чрескожно никотином подавлять влечение к курению (Сайкофармаколоджи, 1999 г., 142 (2), стр. 139-143), противоречат результатам других исследований, показывающим, что налтрексон, по существу, отменяет противотабачное действие ранее применявшихся никотиновых пластырей (Сайкофармаколоджи, 1999 г., 143 (4), стр. 339-346), что согласуется с данными ранее проводившихся испытаний на животных. Частичным объяснением последнего феномена, возможно, могут служить результаты проводившихся в лабораторных условиях электрофизиологических опытов, согласно которым налтрексон оказывает различное действие на некоторые подтипы никотиновых рецепторов в головном мозге в зависимости от их-2 007628 активности и экспрессии (Ньюрофармаколоджи, 2000 г., 39 (13), стр. 2740-2755), а также индивидуальных различий усвояемости вводимого перорально налтрексона и его концентрации в головном мозге. Таким образом, удовлетворительное уменьшение потребления табака не способен обеспечить ни прием одних модуляторов никотиновых рецепторов, ни прием одних антагонистов опиоидных рецепторов, применяемых для отказа от алкоголя. Таким образом, задачей настоящего изобретения является создание сочетания действующих веществ для изготовления лекарственных средств, более эффективно подавляющих влечение к курению, чем описанные выше способы, и не вызывающих побочных действий,которые, в свою очередь, стимулируют влечение к курению под влиянием усилившегося стресса. Было установлено, что задача, на решение которой направлено настоящее изобретение, может быть особо эффективно решена за счет сочетания некоторых веществ, действующих в качестве модуляторов холинергической системы, и веществ, главным образом, действующих в качестве антагонистов опиоидных рецепторов. Модуляторы холинергической системы, применяемые согласно изобретению, помимо подавляющего действия на холинестеразы, также воздействуют на допаминергические нервные окончания. Этот эффект достижим, например, при использовании веществ, которые, будучи ингибиторами холинестеразы,также непосредственно стимулируют никотиновые ацетилхолиновые рецепторы на пресинаптических нервных окончаниях холинергических и допаминергических нервных окончаний, или веществ, одновременно подавляющих ацетилхолинестеразу и моноаминоксидазу. Предпочтительными модуляторами холинергической системы, обладающими перечисленными выше свойствами, являются галантамин или дезоксипеганин или их фармакологически приемлемые производные. Для специалиста в данной области техники очевидно, что галантамин или дезоксипеганин применяются в виде свободных щелочей или известных солей или производных. Так, например, вместо солей или добавок галантамина также могут применяться все производные галантамина, упомянутые в научной литературе или заявленные в патентах, при условии, что они являются ингибиторами ферментов холинестеразы или модуляторами никотиновых ацетилхолиновых рецепторов либо сочетают в себе оба фармакологических действия. В их число, в частности, входят: соединения, упомянутые в семействах патентов-аналогов WO-9612692/EP-0787115/US-6043359 иWO-9740049/EP-0897387 и WO-032199 (заявители - Вальдхайм Фармацеутика ГмбХ и Занохемиа Фармацеутика АГ), в том числе, в частности:(-)-N-деметилгалантамин N-трeт-бутилкарбоксамид; соединения, упомянутые в семействах патентов-аналогов ЕР-0648771 и ЕР-0653427 (заявитель Хехст Руссел Фармасьютикалс Инк.) и в Драгc ов Фьючэр 21(6), стр. 621-635 (1996 г.) и Джорнел ов Фармаколоджи энд Экспериментал Терапеутикс 277(2), стр. 728-738 (1996 г.), в том числе, в частности:(заявитель - Сосьете де Консельс де Решер э д'Апликасьонс Сантифик, S.C.R.A.S.), в том числе, в частности: бромгидрат (6-0-деметил)-6-0-(8'-фталимидооктил)галантаминиума; бромгидрат(6-0-деметил)-6-0-(4'-фталимибутил)галантаминиума; бромгидрат (6-0-деметил)-6-0-(10'-фталимидодецил)галантаминиума; бромгидрат (6-0-деметил)-6-0-(12'-фталимидодецил)галантаминиума; трифторацетат 10-N-деметил-10-N-(10'-фталимидобутил)галантаминиума; трифторацетат 10-N-деметил-10-N-(10'-фталимидогексил)галантаминиума; бромгидрат 10-N-деметил-10-N-(10'-фталимидооктил)галантаминиума; бромгидрат 10-N-деметил-10-N-(10'-фталимидододецил)галантаминиума; бромгидрат 10-N-деметил-10-N-(12'-фталимидододецил)галантаминиума; бромгидрат 10-N-деметил-10-N-(6'-пиррологексил)галантаминиума; производные (-)-N,N'-деметил-N-N'-бисгалантамина, в том числе описанные в Байорганикал Медикал Кемистри 6 (10), стр. 1835-1850 (1998 г.), с приведенной далее структурной формулой, в которой длина мостиковой группы (алкильная проставка) между атомами азота двух молекул галантамина может составлять 3-10 СН 2-групп, а одна из двух молекул галантамина может содержать положительный заряд в атоме азота (катион галантаминиума):(-)-N-деметил-N-(3-пиперидинопропил)галантамин (SPH-1286), в том числе описанный в Джорнел ов Серебрал Блад Флоу Метаболизм 19 (Приложение 1), S19 (1999 г.) и в Протеинз, 42, стр. 182-191(2001 г.), и его аналоги с алкильными проставками длиной до 10 СН 2-групп: Вместо дeзоксипеганина также могут применяться описанные в литературе его производные, при условии, что они одновременно являются ингибиторами ацетилхолинестеразы и моноаминоксидазы. В их число входят 7-бромдезоксипеганин, описанный в Синтетик Коммуникейшнз 25(4), стр. 569-572(1996 г.), со следующей общей формулой: 7-бром-6-окси-5-метоксидезоксипеганин; 7-хлор-6-окси-5-метоксидезоксипеганин; 7-фтор-6-окси-5-метоксидезоксипеганин; 7-йод-6-окси-5-метоксидезоксипеганин. Кроме того, также могут применяться производные дезоксипеганина, описанные в Индепендент Джорнел ов Кемистри 24 В, стр. 789-790 (1985 г.), а именно 1,2,3,9-тетрагидро-6,7-метилендиоксипирроло[2,1-b]-киназолин и 2,3-дигидро-6,7-диметоксипирроло[2,1-b]-киназолин-9(1 Н)-один. Однократная доза галантамина или одной из его фармакологически приемлемых солей или производных предпочтительно находится в пределах от 1 до 50 мг, а однократная доза дезоксипеганина или одной из его фармакологически приемлемых солей или производных предпочтительно находится в пределах от 10 до 500 мг. Согласно изобретению галантамин, или дезоксипеганин, или одна из их фармакологически приемлемых солей или производных используются в сочетании по меньшей мере с одним веществом, оказывающим антагонистическое действие на опиоидные рецепторы. Для решения задачи изобретения особо предпочтительным является сочетание с определенными видами антагонистов опиоидных рецепторов и фармакологически приемлемых соединений. В их число,в частности, входят: 4,5-эпокси-3,14-дигидрокси-17-(2-пропенил)морфинан-6-один, а также налорфин и налбуфин. Очевидно, что данные вещества могут применяться в виде всех фармакологически приемлемых солей и добавок. Так, налтрексон вместо чаще всего используемого хлоргидрата может также применяться в виде гидробромида и т.д. Также очевидно, что вместо названных выше веществ могут применяться их производные, обладающие сравнимым фармакологическим действием, в особенности все вещества, заявленные в WO 0112196 (заявитель - Сазерн Рисерч Инститьют), в число которых, в частности, входят следующие производные налтрексона:[2',3:6,7]морфинан. Однократная доза налтрексона или одного из его фармакологически приемлемых производных предпочтительно находится в пределах 1-200 мг. Аналогичным образом возможно применять являющийся модулятором опиоидных рецепторов циклазоцин в двух стереоизометрических формах +) и (-, а также в виде рацемической смеси, аналогично пентазоцину. Однократная доза циклазоцнна или пентазоцина или одного их фармакологически приемлемых солей или производных предпочтительно находится в пределах 5-100 мг. Лекарственные формы, которые могут быть применены согласно настоящему изобретению для доставки сочетания модуляторов холинергической системы и вещества, действующего в качестве антагониста опиоидных рецепторов или модулятора опиоидных рецепторов, могут содержать одну или несколько из следующих добавок: антиоксиданты, синергисты, стабилизаторы; консерванты; вещества, исправляющие вкус лекарственного средства; красители; растворители, солюбилизаторы; поверхностно-активные вещества (эмульгаторы, солюбилизаторы, увлажнители, противовспениватели); вещества, влияющие на вязкость и консистенцию, гелеобразователи; активаторы абсорбции; адсорбенты, гигроскопические вещества, вещества, увеличивающие скольжение; вещества, влияющие на распад и растворение, наполнители, пептизаторы; вещества, замедляющие высвобождение. Данный перечень не является исчерпывающим; специалистам в данной области техники известны соответствующие физиологически приемлемые вещества. Сочетание модуляторов холинергической системы и антагонистов или модуляторов опиоидных рецепторов может применяться перорально или парентерально. Для перорального применения возможно использовать известные формы дозировки, такие как таблетки, таблетки с покрытием или пастилки. Также могут применяться жидкие или полужидкие формы дозировки, в которых вещество находится в виде раствора или суспензии. В качестве растворителей или суспендирующих агентов может использоваться вода, водные среды или фармакологически приемлемые масла (растительные или минеральные масла).-5 007628 Лекарственные средства, содержащие сочетание модуляторов холинергической системы и антагониста или модулятора опиоидных рецепторов, предпочтительно имеют форму лекарственных депо, способных в течение продолжительного времени регулируемым образом доставлять вещество в организм. Сочетание модуляторов холинергической системы и антагониста или модулятора опиоидных рецепторов по изобретению может вводиться парентеральным путем. Для этого согласно изобретению особо предпочтительно использовать чрескожные или чресслизистые формы дозировки, в частности клейкие чрескожные терапевтические системы (пластыри, содержащие вещество), при помощи которых вводят сочетание модуляторов холинергической системы и антагониста или модулятора опиоидных рецепторов. Такие формы дозировки позволяют в течение продолжительного времени регулируемым образом доставлять вещество в организм пациента через кожный покров. Их дополнительным преимуществом является меньшая вероятность злоупотребления парентеральными формами, чем пероральными формами дозировки. За счет ограниченной области и установленной скорости высвобождения действующего ингредиента преимущественно исключена передозировка. Кроме того, чрескожные формы дозировки являются высокоэффективными в силу иных свойств, например,предотвращения эффекта первого прохода или более равномерного регулирования содержания в крови. Такие чрескожные системы, содержащие сочетание модуляторов холинергической системы и антагониста или модулятора опиоидных рецепторов, обычно имеют приклеивающуюся при надавливании,содержащую действующее вещество полимерную матрицу, поверхность которой, не контактирующая с кожей, покрыта подложкой, не проницаемой для действующего вещества, а клейкая, содержащая действующая вещество поверхность которой покрыта съемным защитным слоем, который удаляют перед применением системы. Специалистам в данной области техники, в принципе, известно изготовление таких систем, а также основных материалов и наполнителей, которые могут применяться в них. Например,получение таких чрескожных терапевтических систем описано в патентах ФРГ 3315272 и 3843239 или патентах США 4769028, 5089267, 3742951, 3797494, 3996934 и 4031894. Сочетание модуляторов холинергической системы и антагониста или модулятора опиоидных рецепторов по изобретению может применяться для достижения отказа от никотина с целью снизить потребление табака, в особенности сигарет, но также жевательного табака. Решение задачи изобретения проиллюстрировано ниже на примерах, не имеющих цели ограничить его объем. Пример 1. Лекарственное средство для перорального или чрескожного применения, однократная доза которого содержит 1-50 мг галантамина в виде одной из его фармакологически приемлемых солей, предпочтительно в виде гидробромида или добавок, и 10-100 мг налтрексона, предпочтительно в виде хлоргидрата. Пример 2. Лекарственное средство для перорального или чрескожного применения, однократная доза которого содержит 10-500 мг дезоксипеганина в виде одной из его фармакологически приемлемых солей, предпочтительно в виде хлоргидрата или добавок, и 10-100 мг налтрексона, предпочтительно в виде хлоргидрата. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Композиция для фармакологического лечения никотиновой зависимости, содержащая сочетание действующих веществ, включающее по меньшей мере один ингибитор холинестеразы, также воздействующий на допаминергические нервные окончания, и по меньшей мере один антагонист опиодиных рецепторов или по меньшей мере одно вещество, модулирующее систему опиоидных рецепторов, выбранное из группы веществ, обладающих антагонистическим действием на мю-опиоидные рецепторы и агонистическим действием на каппа-опиоидные рецепторы. 2. Композиция по п.1, отличающаяся тем, что ингибитор холинестеразы выбирают из группы,включающей галантамин и дезоксипеганин в виде свободных щелочей, солей и добавок, а также их фармакологически приемлемых производных. 3. Композиция по п.1 или 2, отличающаяся тем, что антагонист опиодиных рецепторов или по меньшей мере один из антагонистов опиодиных рецепторов выбирают из группы, включающей налтрексон, налмефен, налоксон, налорфин, налбуфин и их фармакологически приемлемые соли, производные и добавки. 4. Композиция по п.3, отличающаяся тем, что антагонист опиодиных рецепторов или по меньшей мере один из антагонистов опиодиных рецепторов выбирают из группы, включающей хлоргидрат налтрексона, гидробромид налтрексона и 5'-(4-хлорфенил)-17-(циклопропилметил)-6,7-дидегидро-3,14 дигидрокси-4,5-эпоксипиридо[2',3:6,7]морфинан. 5. Композиция по п.1 или 2, отличающаяся тем, что вещество, модулирующее систему опиоидных рецепторов или по меньшей мере одно из веществ, модулирующих систему опиоидных рецепторов, выбирают из группы, включающей циклазоцин и пентазоцин в каждой из двух стереоизометрических форм и в виде смеси, а также их фармакологически приемлемые соли и производные. 6. Лекарственная форма для фармакологического лечения никотиновой зависимости, отличающаяся-6 007628 тем, что она содержит сочетание действующих веществ по любому из пп.1-5. 7. Лекарственная форма по п.6, отличающаяся тем, что она содержит вводимую однократную дозу галантамина, его фармакологически приемлемых солей, добавок или производных предпочтительно в количестве 1-50 мг или вводимую однократную дозу дезоксипеганина или фармакологически приемлемых солей, добавок или производных в количестве 10-500 мг. 8. Лекарственная форма по п.6 или 7, отличающаяся тем, что она содержит вводимую однократную дозу налтрексона, его фармакологически приемлемых солей, добавок или производных предпочтительно в количестве 1-200 мг или вводимую однократную дозу циклазоцина или пентазоцина, их фармакологически приемлемых солей или производных в количестве 5-100 мг. 9. Лекарственная форма по любому из предшествующих пп.6-8, отличающаяся тем, что она обладает эффектом депо. 10. Лекарственная форма по любому из предшествующих пп.6-9, отличающаяся тем, что она находится в виде лекарственного средства для перорального применения. 11. Лекарственная форма по любому из предшествующих пп.6-9, отличающаяся тем, что она находится в виде лекарственного средства для парентерального применения. 12. Лекарственная форма по п.11, отличающаяся тем, что она находится в виде лекарственного средства для чрескожного применения. 13. Способ фармакологического лечения никотиновой зависимости, отличающийся тем, что применяют лекарственную форму по любому из предшествующих пп.6-12.