Новые пиридиноновые производные и их применение в качестве позитивных аллостерических модуляторов mglur2-рецепторов

013740 Краткое изложение сущности изобретения Настоящее изобретение относится к новым соединениям, в частности к новым пиридиноновым производным, которые представляют собой позитивные аллостерические модуляторы метаботропных рецепторов 2 подтипа (mGluR2), полезные для лечения или предупреждения неврологических и психиатрических расстройств, ассоциированных с глутаматной дисфункцией, и заболеваний, в которые вовлечен mGluR2-подтил метаботропных рецепторов. Изобретение также относится к фармацевтическим композициям, способам получения таких соединений и композиций и применению таких соединений для предупреждения и лечения таких заболеваний, в которые вовлечен mGluR2. Предшествующий уровень техники Глутамат является главным аминокислотным трансмиттером в центральной нервной системе (ЦНС) млекопитающих. Глутамат играет главную роль в многочисленных физиологических функциях, таких как обучение и память, а также чувственное восприятие, развитие синаптической пластичности, регуляция двигательной активности, дыхание и регуляция сердечно-сосудистой деятельности. Кроме того, глутамат лежит в центре нескольких различных неврологических и психиатрических заболеваний, где имеется нарушение в глутаматергической нейротрансмиссии. Глутамат опосредует синаптическую нейротрансмиссию через активацию ионотропных глутаматных рецепторных каналов (ionotropic glutamate receptors channels (iGluR, NMDA - (N-метил-Dаспартат), AMPA - (альфа-амино-3-гидрокси-5-метил-4-изоксазолпропионовая кислота) и каинатных рецепторов, которые ответственны за быструю передачу возбуждения (Nakanishi et al., (1998) Brain Res.Rev., 26: 230-235). В дополнение к этому глутамат активирует метаботропные глутаматные рецепторы (mGluR), которые в большей степени играют роль в модуляции, которая вносит вклад в тонкую регулировку синаптической эффективности.mGluR представляют собой содержащие семь трансмембранных белковых фрагментов G-белоксопряженные рецепторы (GPCR), принадлежащие 3-му семейству GPCR вместе с чувствительными к кальцию, GABAb-рецепторами (GABA - гамма-аминомасляная кислота) и рецепторами феромонов. Глутамат активирует mGluR посредством связывания с большим внеклеточным аминоконцевым доменом рецептора, названным в данном описании изобретения ортостерическим сайтом связывания. В результате этого связывания происходит конформационное изменение в рецепторе, что приводит к активации G-белка и внутриклеточных путей передачи сигнала.mGluR-семейство состоит из восьми членов. Их подразделяют на три группы (группа I, включающая mGluR1 и mGluR5; группа II, включающая mGluR2 и mGluR3; группа III, включающая mGluR4,mGluR6, mGluR7 и mGluR8) в соответствии с гомологией последовательностей, фармакологическим профилем и природой активированных внутриклеточных каскадов передачи сигнала (Schoepp et al.(1999) Neuropharmacology, 38: 1431-76). Среди членов mGluR подтип mGluR2 негативно связывается с аденилатциклазой посредством активации Gi-белка, и его активация вызывает ингибирование высвобождения глутамата в синапсе (CartmellSchoepp (2000) J. Neurochem. 75: 889-907). В ЦНС рецепторы mGluR2 в большом количестве повсеместно распространены в коре головного мозга, таламических областях, добавочной обонятельной луковице, гиппокампе, миндалине и областях, прилегающих к хвостатому ядру и скорлупе (Ohishi et al. (1998)Neurosci. Res. 30: 65-82). В клинических испытаниях показано, что активация mGluR2 оказывается эффективной для лечения тревожных расстройств (Levine et al. (2002) Neuropharmacology 43: 294; Holden (2003) Science 300: 186668; Grillon et al. (2003) Psychopharmacology 168: 446-54; Kellner et al. (2005) Psychopharmacology 179: 31015). К тому же показано, что активация mGluR2 оказывается эффективной в различных животных моделях, тем самым представляя собой потенциально новый терапевтический подход к лечению шизофренииPharmacol. Biochem. Behav. 73: 419-27), расстройств сна (Feinberg et al. (2002) Pharmacol. Biochem. Behav. 73: 467-74) и болезни Гентингтона (Schiefer et al. (2004) Brain Res. 1019: 246-54). На сегодняшний день большинство доступных фармакологических средств, нацеленных на mGluR,представляют собой ортостерические лиганды, активирующие несколько членов данного семейства, поскольку они являются структурными аналогами глутамата (Schoepp et al. (1999) Neuropharmacology, 38: 1431-76). Новая возможность для разработки селективных соединений, действующих на mGluR, лежит в идентификации молекул, которые действуют через аллостерические механизмы, модулируя рецептор посредством связывания с сайтом, отличающимся от высококонсервативного ортостерического сайта связывания. Позитивные аллостерические модуляторы mGluR недавно предстали в качестве новых фармакологических структур, обещающих эту привлекательную альтернативу. Этот тип молекулы был открыт для-1 013740 нескольких mGluR (обзор представлен в Mutel (2002) Expert Opin. Ther. Patents 12: 1-8). В частности, были описаны молекулы как mGluR2-позитивные аллостерические модуляторы (Johnson MP et al. (2003) J.Med. Chem. 46: 3189-92; Pinkerton et al. (2004) J. Med. Chem. 47: 4595-9). В WO 2004092135 (NPSAstra Zeneca), WO 04018386 (Merck) и WO 0156990 (Eli Lilly) описаны,соответственно, фенилсульфонамидные, ацетофеноновые и пиридилметилсульфонамидные производные как mGluR2-позитивные аллостерические модуляторы. Тем не менее, ни одно из конкретно описанных соединений не является структурно родственным соединениям по данному изобретению. Было продемонстрировано, что такие молекулы не активируют рецептор сами по себе (Johnson MPet al. (2003) J. Med. Chem. 46: 3189-92; Schaffhauser et al. (2003) Mol. Pharmacol. 64: 798-810). Скорее, они способствуют рецептору давать максимальный ответ на концентрацию глутамата, при которой он сам по себе индуцирует минимальный ответ. Анализом с использованием мутаций было недвусмысленно продемонстрировано, что связывания mGluR2-позитивных аллостерических модуляторов в ортостерическом сайте не происходит, а вместо этого оно происходит в аллостерическом сайте, расположенном внутри содержащего семь трансмембранных белковых фрагментов участка рецептора (Schaffhauser et al. (2003)Mol. Pharmacol. 64: 798-810). Данные, полученные на животных, предполагают, что позитивные аллостерические модуляторыmGluR2 имеют те же эффекты в моделях тревоги и психоза, как и эффекты, полученные с ортостерическими агонистами. Было показано, что аллостерические модуляторы mGluR2 активны в таких моделях тревоги, как усиленное страхом возбуждение (Johnson et al. (2003) J. Med. Chem. 46: 3189-92; Johnson etPsychopharmacology 179: 271-83). Кроме того, было показано, что такие соединения активны в реверсировании кетамин- (Govek et al. (2005) Bioorg. Med. Chem. Lett. 15(18): 4068-72) или амфетамин- (Galici etal. (2005) J. Pharm. Exp. Ther. Fast Forward, 2005 Aug 25, предваряющая публикацию электронная версия) индуцированной гиперлокомоции и в реверсировании в таких моделях шизофрении, как амфетамининдуцированное нарушение предимпульсного торможения испуга в ответ на акустический стимул (Galiciet al. J. Pharm. Exp. Ther. Fast Forward, 2005 Aug 25, предваряющая публикацию электронная версия). Позитивные аллостерические модуляторы дают возможность усиления глутаматного ответа, но также было показано, что они усиливают ответ на ортостерические mGluR2-агонисты, такие какLY379268 (Johnson et al. (2004) Biochem. Soc. Trans. 32: 881-87) или DCG-IV (Poisik et al. (2005) Neuropharmacology 49: 57-69). Эти данные дают основание для еще одного другого нового терапевтического подхода к лечению упомянутых выше неврологических заболеваний, в которые вовлечен mGluR2, при этом возможно применение комбинации позитивного аллостерического модулятора mGluR2 вместе с ортостерическим агонистом mGluR2. Подробное описание изобретения Данное изобретение относится к соединениям, обладающим модуляторной активностью в отношении метаботропного глутаматного рецептора 2. В наиболее общем касающемся соединения аспекте согласно настоящему изобретению предложено соединение, соответствующее формуле (I) его фармацевтически приемлемая соль присоединения кислоты или основания, его стереохимически изомерная форма и его N-оксидная форма,где X выбран из С(=O), S(O), S(O)2, C(=NR6) и C(=S);R1 не является водородом и представляет собой возможно замещенный радикал, выбранный из группы -(С 1-С 6)алкил, -(С 2-С 6)алкинил, -(С 2-С 6)алкенил, -(С 3-С 7)циклоалкил, -(С 3-С 8)циклоалкенил, -(С 1 С 6)алкилгалогено, -(С 1-С 6)алкилциано и радикала -V1-Т 1-М 1;T1, V1, каждый независимо, представляет собой ковалентную связь или возможно замещенный радикал, выбранный из группы: -(С 1-С 6)алкил-, -(С 2-С 6)алкинил-, -(С 2-С 6)алкенил-, -(С 3-С 7)циклоалкил-,-(С 4-С 10)алкилциклоалкил-, -(С 3-С 8)циклоалкенил-, -(С 1-С 6)алкилгалогено-, -(С 1-С 6)алкилциано-, -(С 1 С 6)алкил-С(=O)-(С 0-С 6)алкил-,-(С 1-С 6)алкил-С(=O)-(С 2-С 6)алкинил-,-(С 1-С 6)алкил-С(=O)-(С 2 С 6)алкенил-, -алкил-С(=O)-(С 3-С 7)циклоалкил-, -(С 1-С 6)алкил-С(=O)-(С 4-С 10)алкилциклоалкил-, -(С 1 С 6)алкил-С(=O)O-(С 0-С 6)алкил-,-(С 1-С 6)алкил-С(=O)O-(С 2-С 6)алкинил-,-(С 1-С 6)алкил-С(=O)O-(С 2 С 6)алкенил-, -(С 1-С 6)алкил-С(=O)O-(С 3-С 7)циклоалкил-, -(С 1-С 6)алкил-С(=O)O-(С 4-С 10)алкилциклоалкил-,-(С 1-С 6)алкил-C(=O)NR7-(C0-C6)алкил-,-(С 1-С 6)алкил-С(=O)NR7-(С 2-С 6)алкинил-,-(С 1-С 6)алкилC(=O)NR7-(С 2-С 6)алкенил-, -(С 1-С 6)алкил-С(=O)NR7-(С 3-С 7)циклоалкил-, -(С 1-С 6)алкил-C(=O)NR7-(C4C10)алкилциклоалкил-, -(С 1-С 6)алкил-O-(С 0-С 6)алкил-, -(С 1-С 6)алкил-O-(С 2-С 6)алкинил-, -(С 1-С 6)алкил-O(С 2-С 6)алкенил-, -(С 1-С 6)алкил-O-(С 3-С 7)циклоалкил-, -(С 1-С 6)алкил-О-(С 4-С 10)алкилциклоалкил-, -(С 1 С 6)алкил-S-(С 0-С 6)алкил-, -(С 1-С 6)алкил-S-(С 2-С 6)алкинил-, -(С 1-С 6)алкил-S-(С 2-С 6)алкенил-, -(С 1 С 6)алкил-S-(С 3-С 7)циклоалкил-,-(С 1-С 6)алкил-S-(С 4-С 10)алкилциклоалкил-,-(С 1-С 6)алкил-S(O)-(С 0-2 013740 С 6)алкил-, -(С 1-С 6)алкил-S(O)-(С 2-С 6)алкинил-, -(С 1-С 6)алкил-S(O)-(С 2-С 6)алкенил-, -(С 1-С 6)алкил-S(O)(С 3-С 7)циклоалкил-, -(С 1-С 6)алкил-S(O)-(С 4-С 10)алкилциклоалкил-, -(С 1-С 6)алкил-S(O)2-(С 0-С 6)алкил-,-(С 1-С 6)алкил-S(O)2-(С 2-С 6)алкинил-,-(С 1-С 6)алкил-S(O)2-(С 2-С 6)алкенил-,-(С 1-С 6)алкил-S(O)2-(С 3 С 7)циклоалкил-, -(С 1-С 6)алкил-S(O)2-(С 4-С 10)алкилциклоалкил-, -(С 1-С 6)алкил-S(O)2NR7-(С 0-С 6)алкил-,-(С 1-С 6)алкил-S(O)2NR7-(С 2-С 6)алкинил-,-(С 1-С 6)алкил-S(O)2NR7-(С 2-С 6)алкенил-,-(C1-C6)алкил 7R2, R3, R4, R5 и R6, каждый независимо, выбран из группы: водород, галоген, -CN, -ОН, -NO2, -CF3,-NH2, -SH, -C(=NR10)NR11R12, -C(=O)R10, -C(=NR10)R11, -C(=O)OR10, -C(=O)NR10R11, -SR10, -S(O)R10,-S(O)2R10, -NR10R11, -NR10C(=O)R11, -NR10C(=NR11)R12, -NR10C(=NR11)NR12R13, -NR10C(=O)OR11,-NR10C(=O)NR11R12, -NR10S(O)2R11, -S(O)2NR10R11, -C(=S)NR10R11, -OC(=O)R10, -OC(=O)NR10R11, -OR10 и возможно замещенного радикала, выбранного из группы: -(С 1-С 6)алкил, -(С 1-С 6)алкилгалогено, -(С 2 С 6)алкинил, -(С 2-С 6)алкенил, -(С 3-С 7)циклоалкил, -(С 3-С 8)циклоалкенил, -(С 1-С 6)алкилциано, -(С 1 С 6)алкиларил, -(С 1-С 6)алкилгетероарил, арил, гетероарил, и радикала -V2-Т 2-М 2; Т 2, V2, каждый независимо, представляет собой ковалентную связь или радикал, выбранный из группы: -О-, -С(=O)-, -С(=O)O-, -C(=O)NR10-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -S(O)2NR10-, -NR10-, -NR10C(=O)-,-NR10G(=O)NR11-, -NR10S(O)2-, -NR10C(=S)NR11-, -OC(=O)-, -OC(=O)NR10, -NR10C(=O)O-, и возможно замещенного радикала, выбранного из группы: -(С 1-С 6)алкил-, -(С 2-С 6)алкинил-, -(С 2-С 6)алкенил-, -(С 3 С 7)циклоалкил-, -(С 3-С 8)циклоалкенил-, -(С 1-С 6)алкилгалогено-, -(С 1-С 6)алкилциано-, -(С 0-С 6)алкил-O(С 1-С 6)алкил-, -(С 0-С 6)алкил-О-(С 2-С 6)алкинил-, -(С 0-С 6)алкил-O-(С 2-С 6)алкенил-, -(С 0-С 6)алкил-O-(С 3 С 7)циклоалкил-, -(С 0-С 6)алкил-O-(С 4-С 10)алкилциклоалкил-, -(С 0-С 6)алкил-С(=O)-(С 1-С 6)алкил-, -(С 0 С 6)алкил-С(=O)-(С 2-С 6)алкинил-,-(С 0-С 6)алкил-С(=О)-(С 2-С 6)алкенил-,-(С 0-С 6)алкил-С(=O)-(С 3 С 7)алкилциклоалкил-, -(С 0-С 6)алкил-С(=O)-(С 4-С 10)циклоалкил-, -(С 0-С 6)алкил-С(=О)О-(С 1-С 6)алкил-,-(С 0-С 6)алкил-С(=O)O-(С 2-С 6)алкинил-, -(С 0-С 6)алкил-С(=O)O-(С 2-С 6)алкенил-, -(С 0-С 6)алкил-С(=O)O(С 3-С 7)циклоалкил-, -(С 0-С 6)алкил-С(=O)O-(С 4-С 10)алкилциклоалкил-, -(С 0-С 6)алкил-С(=О)NR10-(С 1 С 6)алкил-, -(С 0-С 6)алкил-С(=O)NR10-(С 2-С 6)алкинил-, -(С 0-С 6)алкил-С(=O)NR10-(С 2-С 6)алкенил-, -(С 0 С 6)алкил-С(=О)NR10-(С 3-С 7)циклоалкил-,-(С 0-С 6)алкил-С(=O)NR10-(С 4-С 10)алкилциклоалкил-,-(С 0 С 6)алкил-S-(С 1-С 6)алкил-, -(С 0-С 6)алкил-S-(С 2-С 6)алкинил-, -(С 0-С 6)алкил-S-(С 2-С 6)алкенил-, -(С 0 С 6)алкил-S-(С 3-С 7)циклоалкил-,-(С 0-С 6)алкил-S-(С 4-С 10)алкилциклоалкил-,-(С 0-С 6)алкил-S(O)-(С 1 С 6)алкил-, -(С 0-С 6)алкил-О-(С 2-С 6)алкинил-, -(С 0-С 6)алкил-S(O)-(С 2-С 6)алкенил-, -(С 0-С 6)алкил-S(O)-(С 3 С 7)циклоалкил-, -(С 0-С 6)алкил-S(O)-(С 4-С 10)алкилциклоалкил-, -(С 0-С 6)алкил-S(O)2-(С 1-С 6)алкил-, -(С 0 С 6)алкил-S(O)2-(С 2-С 6)алкинил-,-(С 0-С 6)алкил-S(О)2-(С 2-С 6)алкенил-,-(С 0-С 6)алкил-S(О)2-(С 3 С 7)циклоалкил-, -(С 0-С 6)алкил-S(O)2-(С 4-С 10)алкилциклоалкил-, -(С 0-С 6)алкил-S(O)2NR10-(С 1-С 6)алкил-,-(С 0-С 6)алкил-S(О)2NR10-(С 2-С 6)алкинил-,-(С 0-С 6)алкил-S(O)2NR10-(С 2-С 6)алкенил-,-(С 0-С 6)алкил 10(R2 и R3) или (R4 и R5), взятые вместе, могут образовывать возможно замещенное 3-10-членное кольцо, выбранное из группы: арил, гетероарил, гетероциклил и циклоалкил;R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17, каждый независимо, представляет собой водород или возможно замещенный радикал, выбранный из группы: -(С 1-С 6)алкилгалогено, -(С 1-С 6)алкил, -(С 1 С 6)алкилциано, -(С 2-С 6)алкинил, -(С 2-С 6)алкенил, -(С 3-С 7)циклоалкил, -(С 4-С 10)алкилциклоалкил, гетероарил, -(С 1-С 6)алкилгетероарил, арил, -(С 1-С 6)алкиларил, -(С 2-С 6)алкинил-(С 3-С 7)циклоалкил, -(С 2 С 6)алкинилгетероарил, -(С 2-С 6)алкиниларил, -(С 2-С 6)алкенил-(С 3-С 7)циклоалкил, -(С 2-С 6)алкенилгетероарил и -(С 2-С 6)алкениларил;R7, R8 и R9 могут быть взяты вместе с образованием возможно замещенного 3-10-членного неароматического гетероциклического кольца или возможно замещенного 5-10-членного ароматического гетероциклического кольца;R10, R11, R12 и R13 могут быть взяты вместе с образованием возможно замещенного 3-10-членного неароматического гетероциклического кольца или возможно замещенного 5-10-членного ароматического гетероциклического кольца; иR14, R15, R16 и R17 могут быть взяты вместе с образованием возможно замещенного 3-10-членного неароматического гетероциклического кольца или возможно замещенного 5-10-членного ароматического гетероциклического кольца. В первом предпочтительном аспекте формулы (I) данное изобретение относится к соединению, соответствующему формуле (II) его фармацевтически приемлемой соли присоединения кислоты или основания, его стереохимически изомерной форме и его N-оксидной форме,где X выбран из С(=O) и S(O)2;Z1, Z2, Z3 и Z4, каждый независимо, выбран из группы, состоящей из ковалентной связи, С, S, N и О,которые представлены в 5- или 6-членном гетероарильном или арильном кольце, которое может быть дополнительно замещено 1-4 радикалами An; каждый радикал An независимо выбран из группы: водород, галоген, -CN, -ОН, -NO2, -CF3, -SH,-NH2 и возможно замещенного радикала, выбранного из группы: -(С 1-С 6)алкил, -(С 1-С 6)алкилгалогено,-4 013740n является целым числом в диапазоне от 1 до 4;R18, R19, R20 и R21, каждый независимо, представляет собой водород или возможно замещенный радикал, выбранный из группы: -(С 1-С 6)алкилгалогено, -(С 1-С 6)алкил, -(С 1-С 6)алкилциано, -(С 2-С 6)алкинил,-(С 2-С 6)алкенил, -(С 3-С 7)циклоалкил, -(С 4-10)алкилциклоалкил, гетероарил, -(С 1-С 6)алкилгетероарил,арил, -(С 1-С 6)алкиларил, -(С 2-С 6)алкинил-(С 3-С 7)циклоалкил, -(С 2-С 6)алкинилгетероарил, -(С 2 С 6)алкиниларил, -(С 2-С 6)алкенил-(С 3-С 7)циклоалкил, -(С 2-С 6)алкенилгетероарил и -(С 2-С 6)алкениларил; иR18, R19, R20 и R21 могут быть взяты вместе с образованием возможно замещенного 3-10-членного неароматического гетероциклического кольца или возможно замещенного 5-10-членного ароматического гетероциклического кольца. Предпочтительные структуры, соответствующие формуле (II), показаны ниже. В более предпочтительном аспекте формулы (II) согласно изобретению предложено соединение,-5 013740 соответствующее формуле (II-а) его фармацевтически приемлемая соль присоединения кислоты или основания, его стереохимически изомерная форма и его N-оксидная форма,где Z5, Z6, Z7, Z8 и Z9, каждый независимо, выбран из группы, состоящей из ковалентной связи, С, S,N и О, которые представлены в 5- или 6-членном гетероарильном или арильном кольце, которое может быть возможно замещено 1-5 радикалами Bm; каждый радикал Bm независимо выбран из группы: водород, галоген, -CN, -ОН, -NO2, -CF3, -SH,-NH2 и возможно замещенного радикала, выбранного из группы: -(С 1-С 6)алкил, -(С 1-С 6)алкилгалогено,-(С 2-С 6)алкинил, -(С 2-С 6)алкенил, -(С 3-С 7)циклоалкил, -(С 1-С 6)алкилциано, -O-(С 1-С 6)алкил, -O-(С 1-С 6) алкилгалогено, -O-(С 1-С 6)алкилциано, -O-(С 3-С 6)алкинил, -O-(С 3-С 7)циклоалкил, -О-(С 2-С 6)алкенил, -O(С 2-С 6)алкил-OR22, -O-(С 1-С 6)алкилгетероарил, -О-(С 0-С 6)алкиларил, -(С 0-С 6)алкил-OR22, -(С 3-С 7)циклоалкил-(С 1-С 6)алкил, -О-(С 3-С 7)циклоалкил-(С 1-С 6)алкил, -О-гетероарил, гетероарил, -(С 1-С 6)алкилгетероарил, арил, -О-арил, -(С 1-С 6)алкиларил, -(С 1-С 6)алкилгалогено-OR22, -(С 3-С 6)алкинил-OR22, -(С 3 С 6)алкенил-OR22, -(С 0-С 6)алкил-S-R22, -О-(С 2-С 6)алкил-S-R22, -(C1-C6)алкил-S(=O)-R22, -O-(С 1-С 6)алкилS(=O)-R22, -(С 0-С 6)алкил-S(=О)2-R22, -O-(С 1-С 6)алкил-S(=O)2-R22, -(С 0-С 6)алкил-NR22R23, -О-(С 2-С 6)алкилNR22R23, -(C0-C6)алкил-S(=O)2NR22R23, -(С 0-С 6)алкил-NR22-S(=O)2R23, -O-(C1-C6)алкил-S(=O)2NR22R23, -O(C1-C6)алкил-NR22-S(=O)2R23, -(С 0-С 6)алкил-С(=О)-NR22R23, -(С 0-С 6)алкил-NR22C(=O)-R23, -O-(С 1 С 6)алкил-C(=O)-NR22R23, -O-(C1-C6)алкил-NR22C(=O)-R23, -(C0-G6)алкил-OC(=O)-R22, -(C0-C6)алкилC(=O)-OR22, -O-(С 1-С 6)алкил-OC(=O)-R22, -O-(С 1-С 6)алкил-С(=O)-OR22, -(C0-C6)алкил-C(=O)-R22, -O-(С 1 С 6)алкил-C(=O)-R22, -(С 0-С 6)алкил-NR22-C(=O)-OR23, -(С 0-С 6)алкил-O-С(=O)-NR22R23, -(C0-C6)алкил-NR22C(=NR23)-NR24R25, -(C0-C6)алкил-NR22-C(=O)-NR23R24 и -(C0-C6)алкил-NR22-C(=S)-NR23R24;m является целым числом в диапазоне от 1 до 5;R22, R23, R24 и R25, каждый независимо, выбран из водорода или возможно замещенного радикала,выбранного из группы: -(С 1-С 6)алкилгалогено, -(С 1-С 6)алкил, -(С 1-С 6)алкилциано, -(С 2-С 6)алкинил, -(С 2 С 6)алкенил, -(С 3-С 7)циклоалкил, -(С 4-10)алкилциклоалкил, гетероарил, -(С 1-С 6)алкилгетероарил, арил,-(С 1-С 6)алкиларил, -(С 2-С 6)алкинил-(С 3-С 7)циклоалкил, -(С 2-С 6)алкинилгетероарил, -(С 2-С 6)алкиниларил,-(С 2-С 6)алкенил-(С 3-С 7)циклоалкил, -(С 2-С 6)алкенилгетероарил и -(С 2-С 6)алкениларил; иR22, R23, R24 и R25 могут быть взяты вместе с образованием возможно замещенного 3-10-членного неароматического гетероциклического кольца или возможно замещенного 5-10-членного ароматического гетероциклического кольца. В дополнительном предпочтительном аспекте формулы (II-а) согласно изобретению предложено соединение формулы (II-b) его фармацевтически приемлемая соль присоединения кислоты или основания, его стереохимически изомерная форма и его N-оксидная форма,где V1 представляет собой возможно замещенный радикал, выбранный из группы: -(С 1-С 6)алкил-,-(С 2-С 6)алкинил-, -(С 2-С 6)алкенил-, -(С 3-С 7)циклоалкил-, -(С 3-С 8)циклоалкенил-, -(С 1-С 6)алкилгалогено-,-(С 1-С 6)алкил-С(=O)-(С 0-С 6)алкил-, -(С 1-С 6)алкил-С(=O)-(С 2-С 6)алкинил-, -(С 1-С 6)алкил-С(=O)-(С 2-С 6)алкенил-, -(С 1-С 6)алкил-С(=O)-(С 3-С 7)циклоалкил-, -(С 1-С 6)алкил-С(=O)-(С 4-С 10)алкилциклоалкил-, -(С 1 С 6)алкил-С(=O)O-(С 0-С 6)алкил-, -(С 1-С 6)алкил-С(=O)O-(С 2-С 6)алкинил-, -(С 1-С 6)алкил-С(=O)O-(С 2-С 6)алкенил-, -(С 1-С 6)алкил-С(=O)O-(С 3-С 7)циклоалкил-, -(С 1-С 6)алкил-С(=O)O-(С 4-С 10)алкилциклоалкил-,-(С 1-С 6)алкил-C(=O)NR7-(C0-C6)алкил-,-(С 1-С 6)алкил-C(=O)NR7-(С 2-С 6)алкинил-,-(С 1-С 6)алкил 7 С(=O)NR -(С 2-С 6)алкенил-, -(С 1-С 6)алкил-C(=O)NR7-(С 3-С 7)циклоалкил-, -(С 1-С 6)алкил-C(=O)NR7-(C4C10)алкилциклоалкил-, -(С 1-С 6)алкил-О-(С 0-С 6)алкил-, -(С 1-С 6)алкил-O-(С 2-С 6)алкинил-, -(С 1-С 6)алкил-O(С 2-С 6)алкенил-, -(С 1-С 6)алкил-O-(С 3-С 7)циклоалкил-, -(С 1-С 6)алкил-O-(С 4-С 10)алкилциклоалкил-, -(С 1 С 6)алкил-S-(С 0-С 6)алкил-, -(С 1-С 6)алкил-S-(С 2-С 6)алкинил-, -(С 1-С 6)алкил-S-(С 2-С 6)алкенил-, -(С 1 С 6)алкил-S-(С 3-С 7)циклоалкил-,-(С 1-С 6)алкил-S-(С 4-С 10)алкилциклоалкил-,-(С 1-С 6)алкил-S(O)-(С 0 С 6)алкил-, -(С 1-С 6)алкил-S(O)-(С 2-С 6)алкинил-, -(С 1-С 6)алкил-S(O)-(С 2-С 6)алкенил-, -(С 1-С 6)алкил-S(O)(С 3-С 7)циклоалкил-, -(С 1-С 6)алкил-S(O)-(С 4-С 10)алкилциклоалкил-, -(С 1-С 6)алкил-S(O)2-(С 0-С 6)алкил-,-(С 1-С 6)алкил-S(O)2-(С 2-С 6)алкинил-, -(С 1-С 6)алкил-S(O)2-(С 2-С 6)алкенил-, -(С 1-С 6)алкил-S(O)2-(С 3-С 7) циклоалкил-, -(С 1-С 6)алкил-S(O)2-(С 4-С 10)алкилциклоалкил-, -(С 1-С 6)алкил-S(O)2NR7-(С 0-С 6)алкил-, -(С 1-6 013740 С 6)алкил-S(O)2NR7-(С 2-С 6)алкинил-, -(С 1-С 6)алкил-S(O)2NR7-(С 2-С 6)алкенил-, -(C1-C6)алкил-S(O)2NR7(С 3-С 7)циклоалкил-, -(С 1-С 6)алкил-S(O)2NR7-(С 4-С 10)алкилциклоалкил-, -(С 1-С 6)алкил-NR7-(С 0-С 6)алкил-,-(С 1-С 6)алкил-NR7-(С 2-С 6)алкинил-, -(С 1-С 6)алкил-NR7-(С 2-С 6)алкенил-, -(С 1-С 6)алкил-NR7-(С 3-С 7)циклоалкил-, -(С 1-С 6)алкил-NR7-(С 4-С 10)алкилциклоалкил-, -(С 1-С 6)алкил-NR7C(=O)-(С 0-С 6)алкил-, -(С 1 С 6)алкил-NR7C(=O)-(С 2-С 6)алкинил-, -(C1-C6)алкил-NR7C(=O)-(С 2-С 6)алкенил-, -(С 1-С 6)алкил-NR7C(=O)(С 3-С 7)циклоалкил-, -(С 1-С 6)алкил-NR7C(=О)-(С 4-С 10)алкилциклоалкил-, -(С 1-С 6)алкил-NR7C(=О)NR8(С 0-С 6)алкил-, -(С 1-С 6)алкил-NR7C(=O)NR8-(С 2-С 6)алкинил-, -(C1-C6)алкил-NR7C(=O)NR8-(С 2-С 6)алкенил-, -(С 1-С 6)алкил-NR7C(=O)NR8-(С 3-С 7)циклоалкил-, -(С 1-С 6)алкил-NR7C(=О)NR8-(С 4-С 10)алкилциклоалкил-, -(С 1-С 6)алкил-NR7S(O)2-(С 0-С 6)алкил-, -(С 1-С 6)алкил-NR7S(O)2-(С 2-С 6)алкинил-, -(C1-C6)алкилNR7S(O)2-(С 2-С 6)алкенил-, -(С 1-С 6)алкил-NR7S(O)2-(С 3-С 7)циклоалкил-, -(С 1-С 6)алкил-NR7S(O)2-(С 4 С 10)алкилциклоалкил-, -(С 1-С 6)алкил-NR7C(=S)NR8-(С 0-С 6)алкил-, -(С 1-С 6)алкил-NR7C(=S)NR8-(С 2-С 6)алкинил-, -(C1-C6)алкил-NR7C(=S)NR8-(С 2-С 6)алкенил-, -(С 1-С 6)алкил-NR7C(=S)NR8-(С 3-С 7)циклоалкил-,-(С 1-С 6)алкил-NR7C(=S)NR8-(С 4-С 10)алкилциклоалкил-, -(С 1-С 6)алкил-ОС(=О)-(С 0-С 6)алкил-, -(С 1-С 6)алкил-ОС(=O)-(С 2-С 6)алкинил-,-(С 1-С 6)алкил-ОС(=O)-(С 2-С 6)алкенил-,-(С 1-С 6)алкил-ОС(=O)-(С 3 С 7)циклоалкил-, -(С 1-С 6)алкил-ОС(=O)-(С 4-С 10)алкилциклоалкил-, -(С 1-С 6)алкил-ОС(=O)NR7-(С 0-С 6)алкил-, -(С 1-С 6)алкил-ОС(=O)NR7-(С 2-С 6)алкинил-, -(С 1-С 6)алкил-ОС(=O)NR7-(С 2-С 6)алкенил-, -(С 1 С 6)алкил-ОС(=O)NR7-(С 3-С 7)циклоалкил-, -(С 1-С 6)алкил-ОС(=О)NR7-(С 4-С 10)алкилциклоалкил-, -(С 1 С 6)алкил-NR7C(=O)O-(С 0-С 6)алкил-,-(С 1-С 6)алкил-NR7C(=O)O-(С 2-С 6)алкинил-,-(С 1-С 6)алкил 7R2 выбран из группы: водород, галоген, -CN, -CF3 и возможно замещенного радикала, выбранного из группы -(С 1-С 6)алкил, -(С 2-С 6)алкенил, -(С 2-С 6)алкинил, -(С 1-С 6)алкилгалогено, -(С 3-С 7)циклоалкил,-(С 1-С 6)алкилциано, -O-(С 1-С 6)алкил, -O-(С 1-С 6)алкилгалогено, -O-(С 1-С 6)алкилциано, -О-(С 3-С 6)алкинил,-O-(С 3-С 7)циклоалкил, -O-(С 2-С 6)алкил-(OR26, -O-(С 1-С 6)алкилгетероарил, -O-(С 0-С 6)алкиларил, -(С 0 С 6)алкил-OR26, -О-гетероарил, -гетероарил, -(С 1-С 6)алкилгетероарил, -арил, -О-арил, -(С 1-С 6)алкиларил,-(С 1-С 6)алкилгалогено-OR26, -(С 0-С 6)алкил-SR26, -(С 0-С 6)алкил-S(=O)2-R26, -(С 0-С 6)алкил-NR2R27, -O-(C2C6)алкил-NR26R27, -(С 0-С 6)алкил-S(=O)2NR26R27, -(С 0-С 6)алкил-NR26-S(=О)2R27, -(С 0-С 6)алкил-С(=O)NR26R27, -(С 0-С 6)алкил-NR26C(=O)-R27, -O-(С 1-С 6)алкилС(=O)-NR26R27, -O-(С 1-С 6)алкил-NR26C(=O)-R27 иR26 и R27, каждый независимо, представляет собой водород или возможно замещенный радикал, выбранный из группы: -(С 1-С 6)алкилгалогено, -(С 1-С 6)алкилциано, -(С 0-С 6)алкил, -(С 2-С 6)алкинил, -(С 2-С 6) алкенил, -(С 3-С 7)циклоалкил, -(С 4-С 10)алкилциклоалкил, гетероарил, -(С 1-С 6)алкилгетероарил, арил, -(С 1 С 6)алкиларил, -(С 2-С 6)алкинил-(С 3-С 7)циклоалкил, -(С 2-С 6)алкинилгетероарил, -(С 2-С 6)алкиниларил,-(С 2-С 6)алкенил-(С 3-С 7)циклоалкил, -(С 2-С 6)алкенилгетероарил и -(С 2-С 6)алкениларил; иR26 и R27 могут быть взяты вместе с образованием возможно замещенного 3-10-членного неароматического гетероциклического кольца или возможно замещенного 5-10-членного ароматического гетероциклического кольца. В дополнительном предпочтительном аспекте формулы (II-b) согласно изобретению предложено соединение формулы (II-с) его фармацевтически приемлемая соль присоединения кислоты или основания, его стереохимически изомерная форма и его N-оксидная форма. В дополнительном предпочтительном аспекте формулы (II-с) согласно изобретению предложено соединение, соответствующее любой из формул (II-с 1), (II-с 2) и (II-с 3) его фармацевтически приемлемая соль присоединения кислоты или основания, его стереохимически изомерная форма и его N-оксидная форма,где Z5, Z6, Z7, Z8 и Z9 выбраны из С или N, при условии, что по меньшей мере имеются 2 углерода и что свободное положение может быть дополнительно замещено 1-5 радикалами Bm; и-7 013740 возможно замещенного радикала, выбранного из группы: -(С 1-С 6)алкил, -(С 2-С 6)алкинил, -(С 2 С 6)алкенил, -(С 3-С 7)циклоалкил, -(С 3-С 8)циклоалкенил, -(С 1-С 6)алкилгалогено, -(С 0-С 3)алкил-O-(С 1 С 6)алкил,-(С 0-С 3)алкил-O-(С 2-С 6)алкинил,-(С 0-С 3)алкил-О-(С 2-С 6)алкенил,-(С 0-С 3)алкил-O-(С 3 С 7)циклоалкил, -(С 0-С 3)алкил-O-(С 4-С 10)алкилциклоалкил, -(С 0-С 3)алкил-O-(С 1-С 6)алкилгалогено, -S-(С 1 С 6)алкил, -S-(С 2-С 6)алкинил, -S-(С 2-С 6)алкенил, -S-(С 3-С 7)циклоалкил, -S-(С 4-С 10)алкилциклоалкил, -(С 0 С 3)алкил-NR18R19, -(С 0-С 3)алкил-S(О)2NR18R19, -(С 0-С 3)алкил-NR18S(О)2R19, -(C0-C3)алкил-C(=O)R18, -(C0C3)алкил-C(=O)OR18, -(C0-C3)алкил-C(=O)NR18R19, -(С 0-С 3)алкил-NR18C(=O)R19, -O-(C0-C3)алкилS(O)2NR18R19, -O-(C0-C3)алкил-NR18S(O)2R19, -О-(C0-C3)алкил-C(=O)R18, -О-(С 0-С 3)алкил-С(=О)OR18, -О(С 0-С 3)алкил-C(=O)NR18R19 и -O-(C0-C3)алкил-NR18C(=O)R19. Во втором предпочтительном аспекте формулы (I) согласно изобретению предложено соединение,соответствующее формуле (III) его фармацевтически приемлемая соль присоединения кислоты или основания, его стереохимически изомерная форма и его N-оксидная форма,где X выбран из С(=O) и S(O)2;Z1, Z2, Z3 и Z4, каждый независимо, выбран из группы, состоящей из ковалентной связи, С, S, N и О,которые представлены в 5- или 6-членном гетероарильном или арильном кольце, которое может быть дополнительно замещено 1-4 радикалами An; каждый радикал An независимо выбран из группы: водород, галоген, -CN, -ОН, -NO2, -CF3, -SH,-NH2 и возможно замещенного радикала, выбранного из группы -(С 1-С 6)алкил, -(С 1-С 6)алкилгалогено,-(С 2-С 6)алкинил, -(С 2-С 6)алкенил, -(С 3-С 7)циклоалкил, -(С 1-С 6)алкилциано, -O-(С 1-С 6)алкил, -O-(С 1 С 6)алкилгалогено, -O-(С 1-С 6)алкилциано, -O-(С 3-С 6)алкинил, -O-(С 3-С 7)циклоалкил, -О-(С 2-С 6)алкенил,-O-(С 2-С 6)алкил-OR18, -O-(С 1-С 6)алкилгетероарил, -О-(С 0-С 6)алкиларил, -(С 0-С 6)алкил-OR18, -(С 3 С 7)циклоалкил-(С 1-С 6)алкил, -О-(С 3-С 7)циклоалкил-(С 1-С 6)алкил, -О-гетероарил, гетероарил, -(С 1 С 6)алкилгетероарил, арил, -О-арил, -(С 1-С 6)алкиларил, -(С 1-С 6)алкилгалогено-OR18, -(С 3-С 6)алкинилOR18, -(С 3-С 6)алкенил-OR18, -(С 0-С 6)алкил-S-R18, -О-(С 2-С 6)алкил-S-R18, -(С 1-С 6)алкил-S(=O)R18, -O-(C1C6)алкил-S(=O)R18, -(С 0-С 6)алкил-S(=О)2R18, -O-(С 1-С 6)алкил-S(=O)2R18, -(С 0-С 6)алкил-NR18R19, -O-(С 2 С 6)алкил-NR18R19,-(С 0-С 6)алкил-S(=О)2NR18R19,-(С 0-С 6)алкил-NR18-S(=O)2R19,-O-(C1-C6)алкил 18 19 18 19n является целым числом в диапазоне от 1 до 4;R18, R19, R20 и R21, каждый независимо, представляет собой водород или возможно замещенный радикал, выбранный из группы: -(С 1-С 6)алкилгалогено, -(С 1-С 6)алкил, -(С 1-С 6)алкилциано, -(С 2-С 6)алкинил,-(С 2-С 6)алкенил, -(С 3-С 7)циклоалкил, -(С 4-С 10)алкилциклоалкил, гетероарил, -(С 1-С 6)алкилгетероарил,арил, -(С 1-С 6)алкиларил, -(С 2-С 6)алкинил-(С 3-С 7)циклоалкил, -(С 2-С 6)алкинилгетероарил, -(С 2 С 6)алкиниларил, -(С 2-С 6)алкенил-(С 3-С 7)циклоалкил, -(С 2-С 6)алкенилгетероарил и -(С 2-С 6)алкениларил; иR18, R19, R20 и R21 могут быть взяты вместе с образованием возможно замещенного 3-10-членного неароматического гетероциклического кольца или возможно замещенного 5-10-членного ароматического гетероциклического кольца. Предпочтительные структуры формулы (III) показаны ниже. В предпочтительном аспекте формулы (III) согласно изобретению предложено соединение формулы (III-а) его фармацевтически приемлемая соль присоединения кислоты или основания, его стереохимически изомерная форма и его N-оксидная форма,где Z5, Z6, Z7, Z8 и Z9, каждый независимо, выбран из группы, состоящей из ковалентной связи, С, S,N и О, которые представлены в 5- или 6-членном гетероарильном или арильном кольце, которое может быть возможно замещено 1-5 радикалами Bm; каждый радикал Bm независимо выбран из группы: водород, галоген, -CN, -ОН, -NO2, -CF3, -SH,-NH2 и возможно замещенного радикала, выбранного из группы: -(С 1-С 6)алкил, -(С 1-С 6)алкилгалогено,-(С 2-С 6)алкинил, -(С 2-С 6)алкенил, -(С 3-С 7)циклоалкил, -(С 1-С 6)алкилциано, -O-(С 1-С 6)алкил, -O-(С 1-С 6) алкилгалогено, -O-(С 1-С 6)алкилциано, -O-(С 3-С 6)алкинил, -O-(С 3-С 7)циклоалкил, -О-(С 2-С 6)алкенил, -O(С 2-С 6)алкил-OR22,-O-(С 1-С 6)алкилгетероарил,-О-(С 0-С 6)алкиларил,-(С 0-С 6)алкил-OR22,-(С 3 С 7)циклоалкил-(С 1-С 6)алкил, -O-(С 3-С 7)циклоалкил-(С 1-С 6)алкил, -О-гетероарил, гетероарил, -(С 1 С 6)алкилгетероарил, арил, -О-арил, -(С 1-С 6)алкиларил, -(С 1-С 6)алкилгалогено-OR22, -(С 3-С 6)алкинилOR22, -(С 3-С 6)алкенил-OR22, -(С 0-С 6)алкил-S-R22, -О-(С 2-С 6)алкил-S-R22, -(С 1-С 6)алкил-S(=O)-R22, -O-(C1C6)алкил-S(=O)-R22, -(С 0-С 6)алкил-S(=О)2-R2, -O-(С 1-С 6)алкил-S(=O)2-R22, -(С 0-С 6)алкил-NR22R23, -О-(С 2 С 6)алкил-NR22R23,-(С 0-С 6)алкил-S(=О)2NR22R23,-(О 0-С 6)алкил-NR22-S(=O)2R23,-O-(С 1-С 6)алкил 22 23 22 23m является целым числом от 1 до 5;R22, R23, R24 и R25, каждый независимо, выбран из водорода или возможно замещенного радикала,выбранного из группы -(С 1-С 6)алкилгалогено, -(С 1-С 6)алкил, -(С 1-С 6)алкилциано, -(С 2-С 6)алкинил, -(С 2 С 6)алкенил, -(С 3-С 7)циклоалкил, -(С 4-10)алкилциклоалкил, гетероарил, -(С 1-С 6)алкилгетероарил, арил,-(С 1-С 6)алкиларил, -(С 2-С 6)алкинил-(С 3-С 7)циклоалкил, -(С 2-С 6)алкинилгетероарил, -(С 2-С 6)алкиниларил,-(С 2-С 6)алкенил-(С 3-С 7)циклоалкил, -(С 2-С 6)алкенилгетероарил или -(С 2-С 6)алкениларил; иR22, R23, R24 и R25 могут быть взяты вместе с образованием возможно замещенного 3-10-членного неароматического гетероциклического кольца или возможно замещенного 5-10-членного ароматического гетероциклического кольца. В предпочтительном аспекте формулы (III-а) согласно изобретению предложено соединение, соответствующее формуле (III-b) его фармацевтически приемлемая соль присоединения кислоты или основания, его стереохимически изомерная форма и его N-оксидная форма,где V1 представляет собой возможно замещенный радикал, выбранный из группы: -(С 1-С 6)алкил-,-(С 2-С 6)алкинил-, -(С 2-С 6)алкенил-, -(С 3-С 7)циклоалкил-, -(С 3-С 8)циклоалкенил-, -(С 1-С 6)алкилгалогено-,-(С 1-С 6)алкил-С(=O)-(С 0-С 6)алкил-,-(С 1-С 6)алкил-С(=O)-(С 2-С 6)алкинил-,-(С 1-С 6)алкил-С(=O)-(С 2 С 6)алкенил-, -(С 1-С 6)алкил-С(=O)-(С 3-С 7)циклоалкил-, -(С 1-С 6)алкил-С(=O)-(С 4-С 10)алкилциклоалкил-,-(С 1-С 6)алкил-С(=О)О-(С 0-С 6)алкил-, -(С 1-С 6)алкил-С(=O)O-(С 2-С 6)алкинил-, -(С 1-С 6)алкил-С(=O)O-(С 2 С 6)алкенил-, -(С 1-С 6)алкил-С(=O)O-(С 3-С 7)циклоалкил-, -(С 1-С 6)алкил-С(=O)O-(С 4-С 10)алкилциклоалкил-,-(С 1-С 6)алкил-C(=O)NR7-(C0-C6)алкил-,-(С 1-С 6)алкил-C(=O)NR7-(С 2-С 6)алкинил-,-(С 1-С 6)алкил 7R26 и R27, каждый независимо, представляет собой водород или возможно замещенный радикал, выбранный из группы: -(С 1-С 6)алкилгалогено, -(С 1-С 6)алкилциано, -(С 0-С 6)алкил, -(С 2-С 6)алкинил, -(С 2 С 6)алкенил, -(С 3-С 7)циклоалкил, -(С 4-С 10)алкилциклоалкил, гетероарил, -(С 1-С 6)алкилгетероарил, арил,-(С 1-С 6)алкиларил, -(С 2-С 6)алкинил-(С 3-С 7)циклоалкил, -(С 2-С 6)алкинилгетероарил, -(С 2-С 6)алкиниларил,-(С 2-С 6)алкенил-(С 3-С 7)циклоалкил, -(С 2-С 6)алкенилгетероарил и -(С 2-С 6)алкениларил; иR26 и R27 могут быть взяты вместе с образованием возможно замещенного 3-10-членного неароматического гетероциклического кольца или возможно замещенного 5-10-членного ароматического гетероциклического кольца. В дополнительном предпочтительном аспекте формулы (III-b) согласно изобретению предложено соединение формулы (III-с) его фармацевтически приемлемая соль присоединения кислоты или основания, его стереохимически изомерная форма и его N-оксидная форма. В дополнительном предпочтительном аспекте формулы (III-c) согласно изобретению предложено соединение, соответствующее любому из (III-с 1), (III-с 2) или (III-с 3) его фармацевтически приемлемая соль присоединения кислоты или основания, его стереохимически изомерная форма и его N-оксидная форма,где Z5, Z6, Z7, Z8 и Z9 выбраны из С или N, при условии, что по меньшей мере имеются 2 углерода и что свободное положение может быть дополнительно замещено 1-5 радикалами Bm; иR4, R5, А 1, А 2, А 3 и А 4, каждый независимо, выбран из группы: водород, галоген, -CN, -CF3, -OCF3 и возможно замещенного радикала, выбранного из группы: -(С 1-С 6)алкил, -(С 2-С 6)алкинил, -(С 2 С 6)алкенил, -(С 3-С 7)циклоалкил, -(С 3-С 8)циклоалкенил, -(С 1-С 6)алкилгалогено, -(C0-C3)алкил-O-(С 1 С 6)алкил,-(С 0-С 3)алкил-О-(С 2-С 6)алкинил,-(С 0-С 3)алкил-O-(С 2-С 6)алкенил,-(С 0-С 3)алкил-O-(С 3 С 7)циклоалкил, -(С 0-С 3)алкил-O-(С 4-С 10)алкилциклоалкил, -(С 0-С 3)алкил-O-(С 1-С 6)алкилгалогено, -S-(С 1 С 6)алкил, -S-(С 2-С 6)алкинил, -S-(С 2-С 6)алкенил, -S-(С 3-С 7)циклоалкил, -S-(С 4-С 10)алкилциклоалкил, -(C0C3)алкил-NR18R19, -(С 0-С 3)алкил-S(О)2NR18R19, -(С 0-С 3)алкил-NR18S(О)2R19, -(С 0-С 3)алкил-С(=О)R18, -(С 0 С 3)алкил-С(=О)OR18, -(С 0-С 3)алкил-С(=О)NR18R19, -(C0-C3)алкил-NR18C(=O)R19, -O-(C0-C3)алкилS(O)2NR18R19, -O-(C0-C3)алкин-NR18S(O)2R19, -O-(C0-C3)алкил-C(=O)R18, -O-(C0-C3)алкил-C(=O)OR18, -О(С 0-С 3)алкил-C(=O)NR18R19 и -O-(C0-C3)алкил-NR18C(=O)R19. В третьем предпочтительном аспекте формулы (I) согласно изобретению предложено соединение,соответствующее формуле (IV) его фармацевтически приемлемая соль присоединения кислоты или основания, его стереохимически изомерная форма и его N-оксидная форма,где X выбран из С(=O) и S(O)2;R18, R19, R20 и R21, каждый независимо, выбран из водорода и возможно замещенного радикала, выбранного из группы -(С 1-С 6)алкилгалогено, -(С 1-С 6)алкил, -(С 1-С 6)алкилциано, -(С 2-С 6)алкинил, -(С 2 С 6)алкенил, -(С 3-С 7)циклоалкил, -(С 4-10)алкилциклоалкил, гетероарил, -(С 1-С 6)алкилгетероарил, арил,-(С 1-С 6)алкиларил, -(С 2-С 6)алкинил-(С 3-С 7)циклоалкил, -(С 2-С 6)алкинил-гетероарил, -(С 2-С 6)алкиниларил, -(С 2-С 6)алкенил-(С 3-С 7)циклоалкил, -(С 2-С 6)алкенилгетероарил и -(С 2-С 6)алкениларил; иR18, R19, R20 и R21 могут быть взяты вместе с образованием возможно замещенного 3-10-членного неароматического гетероциклического кольца или возможно замещенного 5-10-членного ароматического гетероциклического кольца. В четвертом предпочтительном аспекте формулы (I) согласно изобретению предложено соединение формулы (V) его фармацевтически приемлемая соль присоединения кислоты или основания, его стереохимически изомерная форма и его N-оксидная форма, где:R18, R19, R20 И R21, каждый независимо, выбран из водорода и возможно замещенного радикала, выбранного из группы: -(С 1-С 6)алкилгалогено, -(С 1-С 6)алкил, -(С 1-С 6)алкилциано, -(С 2-С 6)алкинил, -(С 2 С 6)алкенил, -(С 3-С 7)циклоалкил, -(С 4-10)алкилциклоалкил, гетероарил, -(С 1-С 6)алкилгетероарил, арил,-(С 1-С 6)алкиларил, -(С 2-С 6)алкинил-(С 3-С 7)циклоалкил, -(С 2-С 6)алкинилгетероарил, -(С 2-С 6)алкиниларил,-(С 2-С 6)алкенил-(С 3-С 7)циклоалкил, -(С 2-С 6)алкенилгетероарил и -(С 2-С 6)алкениларил; иR18, R19, R20 и R21 могут быть взяты вместе с образованием возможно замещенного 3-10-членного неароматического гетероциклического кольца или возможно замещенного 5-10-членного ароматического гетероциклического кольца. В дополнительном предпочтительном аспекте формулы (V) согласно изобретению предложено соединение, соответствующее формуле (V-a) его фармацевтически приемлемая соль присоединения кислоты или основания, его стереохимически изомерная форма и его N-оксидная форма,где V1 не представляет собой ковалентную связь;V2 выбран из группы, состоящей из ковалентной связи, -О-, -С(=O)-, -С(=O)O-, -C(=O)NR10-, -S-,-S(O)-, -S(O)2-, -S(O)2NR10-, -NR10-, -NR10C(=O)-, -NR10C(=O)NR11-, -NR10S(O)2-, -NR10C(=S)NR11-,-OC(=O)-, -OC(=O)NR10, -NR10C(=O)O- и возможно замещенного радикала, выбранного из группы: -(С 1 С 6)алкил, -(С 2-С 6)алкинил, -(С 2-С 6)алкенил, -(С 3-С 7)циклоалкил, -(С 3-С 8)циклоалкенил, -(С 1-С 6)алкилгалогено, -O-(С 1-С 6)алкил, -О-(С 2-С 8)алкинил, -O-(С 2-С 6)алкенил, -O-(С 3-С 7)циклоалкил, -O-(С 4 С 10)алкилциклоалкил, -С(=O)-(С 1-С 6)алкил, -С(=O)-(С 2-С 6)алкинил, -С(=O)-(С 2-С 6)алкенил, -С(=O)-(С 3 С 7)алкилциклоалкил, -С(=O)-(С 4-С 10)циклоалкил, -С(=O)O-(С 1-С 6)алкил, -С(=O)O-(С 2-С 6)алкинил,-С(=O)O-(С 2-С 6)алкенил, -С(=O)O-(С 3-С 7)циклоалкил, -С(=O)O-(С 4-С 10)алкилциклоалкил, -C(=O)NR10(С 1-С 6)алкил, -С(=О)NR10-(С 2-С 6)алкинил, -С(=О)NR10-(С 2-С 6)алкенил, -C(=O)NR10-(С 3-С 7)циклоалкил,-C(=O)NR10-(C4-C10)алкилциклоалкил, -S-(С 1-С 6)алкил, -S-(С 2-С 6)алкинил, -S-(С 2-С 6)алкенил, -S-(С 3 С 7)циклоалкил, -S-(С 4-С 10)алкилциклоалкил, -S(O)-(С 1-С 6)алкил, -S(O)-(С 2-С 6)алкинил, -S(O)-(С 2 С 6)алкенил, -S(O)-(С 3-С 7)циклоалкил, -S(O)-(С 4-С 10)алкилциклоалкил, -S(O)2-(С 1-С 6)алкил, -S(O)2-(С 2 С 6)алкинил,-S(O)2-(С 2-С 6)алкенил,-S(O)2-(С 3-С 7)циклоалкил,-S(O)2-(С 4-С 10)алкилциклоалкил,-S(O)2NR10-(С 1-С 6)алкил,-S(О)2NR10-(С 2-С 6)алкинил,-S(O)2NR10-(С 2-С 6)алкенил,-S(О)2NR10-(С 310 10 10 С 7)циклоалкил, -S(O)2NR -(С 4-С 10)алкилциклоалкил, -NR -(С 1-С 6)алкил, -NR -(С 2-С 6)алкинил, -NR10(С 2-С 6)алкенил, -NR10-(C3-C7)циклоалкил, -NR10-(C4-C10)алкилциклоалкил, -NR10C(=O)-(С 1-С 6)алкил,-NR10C(=О)-(С 2-С 6)алкинил, -NR10C(=O)-(С 2-С 6)алкенил, -NR10C(=O)-(C3-C7)циклоалкил, -NR10C(=О)(С 4 С 10)алкилциклоалкил, -NR10C(=O)NR11-(С 1-С 6)алкил, -NR10C(=O)NR11-(С 2-С 6)алкинил, -NR10C(=O)NR11(С 2-С 6)алкенил,-NR10C(=O)-NR11-(C3-C7)циклоалкил,-NR10C(=О)NR11-(С 4-С 10)алкилциклоалкил,10 10R2, R4 и R5, каждый независимо, выбран из группы: водород, галоген, -CN, -ОН, -NO2, -CF3, -SH,-NH2 и возможно замещенного радикала, выбранного из группы: -(С 1-С 6)алкил, -(С 1-С 6)алкилгалогено,-(С 2-С 6)алкинил, -(С 2-С 6)алкенил, -(С 3-С 7)циклоалкил, -(С 1-С 6)алкилциано, -O-(С 1-С 6)алкил, -O-(С 1 С 6)алкилгалогено, -O-(С 1-С 6)алкилциано, -O-(С 3-С 6)алкинил, -O-(С 3-С 7)циклоалкил, -О-(С 2-С 6)алкенил,-O-(С 2-С 6)алкил-(OR18, -O-(С 1-С 6)алкилгетероарил, -О-(С 0-С 6)алкиларил, -(C0-C6)алкил-OR18, -(С 3 С 7)циклоалкил-(С 1-С 6)алкил,-О-(С 3-С 7)циклоалкил-(С 1-С 6)алкил,-О-гетероарил,-(С 1-С 6)алкилгетероарил, -О-арил, -(С 1-С 6)алкиларил, -(С 1-С 6)алкилгалогено-OR18, -(C3-C6)алкинил-OR18, -(С 3 С 6)алкенил-OR18, -(С 0-С 6)алкил-SR18, -O-(С 2-С 6)алкил-SR18, -(С 1-С 6)алкил-S(=O)R18, -O-(С 1-С 6)алкилS(=O)R18, -(C0-C6)алкил-S(=O)2R18, -O-(С 1-С 6)алкил-S(=O)2R18, -(C0-C6)алкил-NR18R19, -(С 0-С 3)алкил-О(С 2-С 6)алкил-NR18R19, -(C0-C6)алкил-S(=O)2NR18R19, -(C0-C6)алкил-NR18-S(=O)2R19, -(С 0-С 3)алкил-О-(С 1 С 6)алкил-S(=O)2NR18R19, -(С 0-С 3)алкил-O-(С 1-С 6)алкил-NR18-S(=O)2R19, -(C0-C6)алкил-C(=O)-NR18R19,-(С 0-С 6)алкил-NR18C(=O)-R19, -(С 0-С 3)алкил-О-(С 1-С 6)алкилС(=O)-NR18R19, -(С 0-С 3)алкил-О-(C1-C6)алкилNR18C(=О)-R19, -(С 0-С 6)алкил-ОС(=О)-R18, -(C0-C6)алкил-C(=O)-OR18, -O-(С 1-С 6)алкил-ОС(=O)-R18, -O(С 1-С 6)алкил-С(=O)-OR18, -(С 0-С 6)алкил-С(=О)-R18 и -O-(С 1-С 6)алкил-C(=O)-R18. В дополнительном предпочтительном аспекте формулы (V-a) согласно изобретению предложено соединение, соответствующее формуле (V-a),где V2 выбран из группы, состоящей из ковалентной связи, -О-, -С(=O)-, -С(=O)O-, -C(=O)NR10-, -S-,-S(O)-, -S(O)2-, -S(O)2NR10-, -NR10-, -NR10C(=O)-, -NR10C(=O)NR11-, -NR10S(O)2-, -NR10C(=S)NR11- и воз- 13013740 можно замещенного радикала, выбранного из группы: -(С 1-С 6)алкил, -(С 2-С 6)алкинил, -(С 2-С 6)алкенил,-(С 3-С 7)циклоалкил,-(С 3-С 8)циклоалкенил,-(С 1-С 6)алкилгалогено,-O-(С 1-С 6)алкил,-O-(С 3 С 7)циклоалкил, -С(=O)-(С 1-С 6)алкил, -С(=O)-(С 4-С 10)циклоалкил, -С(=O)O-(С 1-С 6)алкил, -С(=O)O-(С 3 С 7)циклоалкил, -C(=O)NR10-(С 1-С 6)алкил, -C(=O)NR10-(C3-C7)циклоалкил, -S-(С 1-С 6)алкил, -S-(С 3 С 7)циклоалкил,-S(O)-(С 1-С 6)алкил,-S(O)-(С 3-С 7)циклоалкил,-S(O)2-(С 1-С 6)алкил,-S(O)2-(С 3 С 7)циклоалкил, -S(O)2NR10-(С 1-С 6)алкил, -S(O)2NR10-(С 3-С 7)циклоалкил, -NR10-(С 1-С 6)алкил, -NR10-(C3C7)циклоалкил, -NR10C(=O)-(С 1-С 6)алкил, -NR10C(=О)-(С 3-С 7)циклоалкил, -NR10C(=O)NR11-(С 1-С 6)алкил,-NR10C(=O)NR11-(C3-C7)циклоалкил, -NR10S(O)2-(С 1-С 6)алкил и -NR10S(O)2-(С 3-С 7)циклоалкил. В дополнительном предпочтительном аспекте формулы (V-a) согласно изобретению предложено соединение формулы (V-b) его фармацевтически приемлемая соль присоединения кислоты или основания, его стереохимически изомерная форма и его N-оксидная форма,где V1 представляет собой возможно замещенный радикал, выбранный из группы: -(С 1-С 6)алкил,-(С 2-С 6)алкинил, -(С 2-С 6)алкенил, -(С 3-С 7)циклоалкил, -(С 1-С 6)алкилгалогено, -(С 1-С 6)алкил-С(=O)-(С 0 С 6)алкил, -(С 1-С 6)алкил-C(=O)NR7-(C0-C6)алкил, -(С 1-С 6)алкил-O-(С 0-С 6)алкил, -(С 0-С 6)алкил-S(O)2-(С 0 С 6)алкил, -(С 1-С 6)алкил-S(O)2NR7(C0-C6)алкил, -(С 1-С 6)алкил-NR7-(С 0-С 6)алкил, -(С 1-С 6)алкил-NR7C(=O)(C0-C6)алкил и -(С 1-С 6)алкил-NR7S(O)2-(С 0-С 6)алкил;M1 и М 2, каждый независимо, представляет собой водород или возможно замещенный радикал, выбранный из группы: арил, гетероарил и (С 3-С 7)циклоалкил. В дополнительном предпочтительном аспекте формулы (V-b) согласно изобретению предложено соединение, соответствующее формуле (V-b),где V1 представляет собой -(С 1-С 6)алкил, возможно замещенный одним или более радикаламиM1 и М 2, каждый независимо, представляет собой возможно замещенный радикал, выбранный из водорода, арила, тиенила, пиридила, тиазолила, изотиазолила, оксазолила, изоксазолила, бензимидазолила, бензоксазолила, бензтиазолила, тионафтила, индолила, пиримидинила, хинолила, циклогексила и циклопентила. Наиболее предпочтительно данное изобретение относится к соединениям, соответствующим формуле (I), их фармацевтически приемлемой соли присоединения кислоты или основания, их стереохимически изомерной форме и их N-оксидной форме,где X представляет собой С(=O);R1 представляет собой возможно замещенный радикал, выбранный из группы: -(С 1-С 6)алкил, -(С 1 С 6)алкилгалогено и радикала -V1-T1-M1;T1, V1, каждый независимо, представляет собой ковалентную связь или возможно замещенный радикал, предпочтительно замещенный гидрокси, галогено и галогено(С 1-С 6)алкилом, выбранный из группы: -(С 1-С 6)алкил-; -(С 2-С 6)алкенил-, -(С 2-С 6)алкинил-; -(С 1-С 6)алкил-С(=O)-(С 0-С 6)алкил-; -(С 1-С 6)алкилС(=O)NR7-(С 0-С 6)алкил-, где R7 представляет собой водород или -(С 1-С 6)алкил- и -(С 1-С 6)алкил-О-(С 0 С 6)алкил-;-OR и возможно замещенного радикала, предпочтительно замещенного гидрокси, выбранного из группы: -(С 1-С 6)алкил и радикала -V2-T2-М 2; Т 2, V2, каждый независимо, представляет собой ковалентную связь или радикал, выбранный из группы: -O-; -С(=O)-; -NR10- и возможно замещенного радикала, предпочтительно замещенного гидрокси, выбранного из группы: -(C1-С 6)алкил-; -(С 2-С 6)алкенил-; -(С 2-С 6)алкинил-; -(С 0-С 6)алкил-O-(С 1 С 6)алкил- и -(С 0-С 6)алкил-NR10-(С 1-С 6)алкил-, где R10 предпочтительно представляет собой водород илиM1 и М 2, каждый независимо, выбран из группы: водород, возможно замещенного -(С 1-С 6)алкильного радикала и возможно замещенного 3-10-членного кольца, выбранного из группы: (С 1-6)циклоалкил; арил, предпочтительно фенил или нафтил; гетероарил или гетероциклил, предпочтительно пиридинил, индолил, имидазолил, оксадиазолил, изоксазолил, фурил, тиенил, тиазолил, бензтиазолил, пиридинил, пиримидинил, индолил, хинолинил, хиноксалинил, бензоксазолил, бенздиоксолил, бензтетрагид- 14013740 рофурил и бензтиенил; где возможное замещение по любому из вышеупомянутых колец выбрано из группы: (С 1-С 6)алкил; (С 1-С 6)алкилокси; гидрокси(С 1-С 6)алкилокси; (С 1-С 6)алкилокси(С 1-С 6)алкил; (С 1 С 6)алкилокси(С 1-С 6)алкилокси; (С 1-С 6)алкилоксикарбонил; (С 1-С 6)алкилоксикарбонил(С 1-С 6)алкил; (С 1 С 6)алкилоксикарбонилокси; (С 1-С 6)алкилоксикарбонил(С 1-С 6)алкилокси; (С 1-С 6)алкилкарбонил; (С 1-С 6) алкилкарбонил(С 1-С 6)алкилокси; (С 1-С 6)алкилкарбонилокси; (С 1-С 6)алкилтиено; (С 1-С 6)алкилсульфонил; гетероциклилсульфонил, предпочтительно морфолинилсульфонил и пирролидинилсульфонил; (С 1 С 6)алкилсульфониламино; (С 1-С 6)алкенил; арил, предпочтительно фенил; карбоксил(С 1-С 6)алкил; карбонил(С 1-С 6)алкилокси; галогено, предпочтительно фторо и хлоро; гидрокси; гидрокси(С 1-С 6)алкил; фенил(С 1-С 6)алкилокси; циано; циано(С 1-С 6)алкилокси; трифтор(С 1-С 6)алкил; трифтор(С 1-С 6)алкилокси; амино; амино(С 1-С 6)алкилокси; моно- и диС 1-С 6)алкил)амино; моно- и диС 1-С 6)алкилкарбонил)амино; моно- и диС 1-С 6)алкилоксикарбонил)амино; моно- и диС 1-С 6)алкилкарбонил)амино(С 1-С 6)алкил; моно- и диС 1-С 6)алкилсульфонил)амино(С 1-С 6)алкилокси; моно- и диС 1-С 6)алкил)амино-(С 1 С 6)алкилокси; моно- и диС 1-С 6)алкилкарбонил)амино(С 1-С 6)алкилокси; моно- и диС 1 С 6)алкил)аминокарбонил; моно- и диС 1-С 6)алкил)аминокарбонил(С 1-С 6)алкил; моно- и диС 1 С 6)алкил)аминокарбонил-(С 1-С 6)алкилоксо; моно- и диС 1-С 6)алкил)амино(С 1-С 6)алкиламино; нитро; три(С 1-С 6)алкилсилил; гетероциклил, предпочтительно морфолинил; гетероциклил-(С 1-С 6)алкил, предпочтительно (С 1-С 6)алкилтетразолил; и гетероциклил-(С 1-С 6)алкилокси, при этом гетероциклил предпочтительно является пиридинилом, морфолинилом, пирролидинилом, возможно замещенным оксо, изоксазолилом, имидазолилом, тетразолилом или тиазолилом;R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17, каждый независимо, представляет собой водород или возможно замещенный -(С 1-С 6)алкильный радикал;An представляет собой водород или галогено; и n представляет собой целое число, равное 0 или 1. Особенно предпочтительными соединениями по изобретению являются соединения, которые упомянуты в следующем далее перечне (перечень особенно предпочтительных соединений), равно как и их фармацевтически приемлемая соль присоединения кислоты или основания, их стереохимически изомерная форма и их N-оксидная форма: 1-(4-метоксибензил)-2-оксо-4-фенил-1,2-дигидропиридин-3-карбонитрил; 1-(4-метилбензил)-2-оксо-4-фенил-1,2-дигидропиридин-3-карбонитрил; 1-(2-метилбензил)-2-оксо-4-(тиофен-2-ил)-1,2-дигидропиридин-3-карбонитрил; 1-циннамил-2-оксо-4-(тиофен-2-ил)-1,2-дигидропиридин-3-карбонитрил; 1-(2,4-дифторбензил)-5-(бензофуран-2-ил)пиридин-2(1 Н)-он; 1-бензил-5-(4-фторфенил)пиридин-2(1 Н)-он; 1-(2,4-дифторбензил)-5-(4-фторфенил)пиридин-2(1 Н)-он; 1-(3-хлорбензил)-5-(4-фторфенил)пиридин-2(1 Н)-он; 1-бензил-5-(4-метоксифенил)пиридин-2(1 Н)-он; 1-(3-(трифторметил)бензил)-5-фенилпиридин-2(1 Н)-он; 1-(4-метилбензил)-5-фенилпиридин-2(1 Н)-он; 1-(2,4-дифторбензил)-5-(тиофен-2-ил)пиридин-2(1 Н)-он; 1-бензил-5-(4-хлорфенил)пиридин-2(1 Н)-он; 1-(3-(трифторметил)бензил)-5-(4-хлорфенил)пиридин-2(1 Н)-он; 1-(2,4-дифторбензил)-5-(4-хлорфенил)пиридин-2(1 Н)-он; 1-(2,4-дихлорбензил)-5-(4-метоксифенил)пиримидин-2(1 Н)-он; 1-(3-хлорбензил)-5-фенилпиридин-2(1 Н)-он; 1-(3-хлорбензил)-5-(4-метоксифенил)пиридин-2(1 Н)-он; 1-бензил-5-фенилпиридин-2(1 Н)-он; 1-(2,4-дифторбензил)-5-фенилпиридин-2(1 Н)-он; 1-бензил-5-(3-метоксифенил)пиридин-2(1 Н)-он; 1-бензил-5-(3-хлорфенил)пиридин-2(1 Н)-он; 1-бензил-5-(4-цианофенил)пиридин-2(1 Н)-он; 1-бензил-5-(3-нитрофенил)пиридин-2(1 Н)-он; 1-бензил-5-(2-фторфенил)пиридин-2(1 Н)-он; 1-бензил-5-(3,4-диметоксифенил)пиридин-2(1 Н)-он; 1-бензил-5-(нафталин-2-ил)пиридин-2(1 Н)-он; 1-бензил-5-(2-метоксифенил)пиридин-2(1H)-он; 1-бензил-5-м-толилпиридин-2(1 Н)-он; 1-бензил-5-(3-хлор-4-изопропоксифенил)пиридин-2(1 Н)-он; этил-4-(1-бензил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)бензоат; 1-бензил-5-(2-фтор-5-метоксифенил)пиридин-2(1H)-он; 1-бензил-5-(4-толил)пиридин-2(1 Н)-он; 1-бензил-5-(4-(трифторметокси)фенил)пиридин-2(1 Н)-он; 1-бензил-5-(4-ацетилфенил)пиридин-2(1 Н)-он;N-(3-(5-хлор-1-изопентил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)фенил)метансульфонамид; 1-(4-хлорбензил)-5-(4-фторфенил)пиридин-2(1 Н)-он; 5-(4-метоксифенил)-1-(пентан-2-ил)пиридин-2(1 Н)-он; 5-(4-метоксифенил)-1-4-метилциклогексил)метил)пиридин-2(1 Н)-он; 1-изопентил-2-оксо-4-фенил-1,2-дигидропиридин-3-карбонитрил; 4-(бензо[d][1,3]диоксол-5-ил)-1-изопентил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-карбонитрил; 1-(4-этоксибензил)-5-(4-метоксифенил)пиридин-2(1 Н)-он; 1-изопентил-5-(4-метоксифенил)пиримидин-2(1 Н)-он; 1-изопентил-5-4-метоксифенокси)метил)пиридин-2(1 Н)-он; 1-(4-хлор-2-фторбензил)-5-3-метоксифенокси)метил)пиридин-2(1 Н)-он; 1-(4-хлорбензил)-5-(2-фтор-4-метоксифенил)пиридин-2(1 Н)-он; 1-(4-хлорбензил)-5-(2-метоксипиримидин-5-ил)пиридин-2(1 Н)-он; 2-оксо-1-пропил-4-(тиофен-2-ил)-1,2-дигидропиридин-3-карбонитрил; 1-бутил-2-оксо-4-(тиофен-2-ил)-1,2-дигидропиридин-3-карбонитрил; 1-(2-метилбутил)-2-оксо-4-фенил-1,2-дигидропиридин-3-карбонитрил; 1-(4-хлорбензил)-2-оксо-4-(тиофен-2-ил)-1,2-дигидропиридин-3-карбонитрил; 6-хлор-1-изопентилхинолин-2(1 Н)-он; 4-(4-метоксифенетил)-2-пропилизохинолин-1(2 Н)-он; 5-(4-метоксифенетокси)-2-пропилизохинолин-1(2 Н)-он. Определение терминов Перечисленное ниже представляет собой определения различных терминов, использованных в данном описании и формуле изобретения для описания настоящего изобретения. Во избежание неясности следует понимать, что в этом описании (С 1-С 6) означает углеродный радикал, имеющий 1, 2, 3, 4, 5 или 6 атомов углерода. (С 0-С 6) означает углеродный радикал, имеющий 0, 1, 2,3, 4, 5 или 6 атомов углерода. В этом описании С означает атом углерода, N означает атом азота и S означает атом серы. В случае, когда подстрочный индекс представляет собой целое число 0 (нуль), радикал, к которому относится этот подстрочный индекс, указывает на отсутствие данного радикала, то есть на наличие прямой связи между радикалами. Когда две или более связей идут одна за другой, предполагают, что они эквивалентны одной связи. Например, радикал -А-В-, где как А, так и В могут представлять собой связь, описывает простую (ординарную) связь. В этом описании, если не установлено иначе, термин связь относится к насыщенной ковалентной связи. В этом описании, если не установлено иначе, термин алкил включает как прямые, так и разветвленные алкильные радикалы и может представлять собой метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил,изобутил, втор-бутил, трет-бутил, н-пентил, изопентил, трет-пентил, неопентил, н-гексил или изогексил,трет-гексил. Термин (С 0-С 3)алкил относится к алкильному радикалу, имеющему 0, 1, 2 или 3 атома углерода и может представлять собой метил, этил, н-пропил и изопропил. В этом описании, если не установлено иначе, термин циклоалкил относится к возможно замещенному карбоциклу, не содержащему гетероатомов, включая моно-, би- и трициклические насыщенные карбоциклы, равно как и конденсированные кольцевые системы. Такие конденсированные кольцевые системы могут включать в себя одно кольцо, которое является частично или полностью ненасыщенным,таким как бензольное кольцо, с образованием конденсированных кольцевых систем, таких как бензоконденсированные карбоциклы. Циклоалкил включает такие конденсированные кольцевые системы, как спироконденсированные кольцевые системы. Примеры циклоалкила включают циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, декагидронафталин, адамантан, инданил, флуоренил, 1,2,3,4 тетрагидронафталин и тому подобное. Термин (С 3-С 7)циклоалкил может представлять собой циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил и тому подобное. В этом описании, если не установлено иначе, термин алкенил включает как прямые, так и разветвленные алкенильные радикалы. Термин (С 2-С 6)алкенил относится к алкенильному радикалу,имеющему 2-6 атомов углерода и одну или две двойные связи, который может представлять собой винил, аллил, пропенил, изопропенил, бутенил, изобутенил, кротил, пентенил, изопентенил и гексенил, но этим не ограничиваться. В этом описании, если не установлено иначе, термин алкинил включает как прямые, так и раз- 21013740 ветвленные алкинильные радикалы. Термин (С 2-С 6)алкинил, имеющий 2-6 атомов углерода и одну или две тройные связи, может представлять собой этинил, пропаргил, бутинил, изобутинил, пентинил, изопентинил и гексинил, но этим не ограничиваться. Термин арил относится к возможно замещенной моноциклической или бициклической угдеводородной кольцевой системе, содержащей по меньшей мере одно ненасыщенное ароматическое кольцо. Примерами и подходящими величинами термина арил являются фенил, нафтил, 1,2,3,4 тетрагидронафтил, индил, инденил и тому подобное. В этом описании, если не установлено иначе, термин гетероарил относится к возможно замещенной моноциклической или бициклической ненасыщенной ароматической кольцевой системе, содержащей по меньшей мере один гетероатом, выбранный независимо из N, О или S. Примеры гетероарила могут представлять собой тиофен, тиенил, пиридил, тиазолил, изотиазолил, фурил, пирролил, триазолил,имидазолил, оксадиазолил, оксазолил, изоксазолил, пиразолил, имидазолонил, оксазолонил, тиазолонил,тетразолил и тиадиазолил, бензимидазолил, бензоксазолил, бензтиазолил, тетрагидротриазолопиридил,тетрагидротриазолопиримидинил, бензофурил, тионафтил, индолил, изоиндолил, пиридонил, пиридазинил, пиразинил, пиримидинил, хинолил, фталазинил, нафтиридинил, хиноксалинил, хиназолил, имидазопиридил, оксазолопиридил, тиазолопиридил, пиридил, имидазопиридазинил, оксазолопиридазинил,тиазолопиридазинил, циннолил, птеридинил, фуразанил, бензотриазолил, пиразолопиридинил, пуринил и тому подобное, но этим не ограничиваться. В этом описании, если не установлено иначе, термин алкиларил, алкилгетероарил и алкилциклоалкил относится, соответственно, к заместителю, присоединенному через алкильный радикал к арильному, гетероарильному или циклоалкильному радикалу, соответственно. Термин (С 1 С 6)алкиларил включает арил-С 1-С 6-алкильные радикалы, такие как бензил, 1-фенилэтил, 2-фенилэтил,1-фенилпропил, 2-фенилпропил, 3-фенилпропил, 1-нафтилметил, 2-нафтилметил или тому подобное. Термин (С 1-С 6)алкилгетероарил включает гетероарил-С 1-С 3-алкильные радикалы, при этом примерами гетероарила являются те же самые, которые проиллюстрированы в приведенном выше определении, такие как 2-фурилметил, 3-фурилметил, 2-тиенилметил, 3-тиенилметил, 1-имидазолилметил, 2 имидазолилметил, 2-тиазолилметил, 2-пиридилметил, 3-пиридилметил, 1-хинолилметил или тому подобное. В этом описании, если не установлено иначе, термин гетероцикл относится к возможно замещенной моноциклической или бициклической насыщенной, частично насыщенной или ненасыщенной кольцевой системе, содержащей по меньшей мере один гетероатом, выбранный независимо из N, O и S. В этом описании, если не установлено иначе, 5- или 6-членное кольцо, содержащее один или более атомов, независимо выбранных из С, N, О и S, включает ароматические и гетероароматические кольца,равно как и карбоциклические и гетероциклические кольца, которые могут быть насыщенными или ненасыщенными. Примерами таких колец могут быть фурил, изоксазолил, изотиазолил, оксазолил, пиразинил, пиразолил, пиридазинил, пиридил, пиримидил, пирролил, тиазолил, тиенил, имидазолил, имидазолидинил, имидазолинил, триазолил, морфолинил, пиперазинил, пиперидил, пиперидонил, пиразолидинил, пиразолинил, пирролидинил, пирролинил, тетрагидропиранил, тиоморфолинил, фенил, циклогексил, циклопентил, циклогексенил и тому подобное, но этим не ограничиваться. В этом описании, если не установлено иначе, 3-10-членное кольцо, содержащее один или более атомов, независимо выбранных из С, N, О и S, включает ароматические и гетероароматические кольца,равно как и карбоциклические и гетероциклические кольца, которые могут быть насыщенными или ненасыщенными. Примерами таких колец могут быть имидазолидинил, имидазолинил, морфолинил, пиперазинил, пиперидил, пиперидонил, пиразолидинил, пиразолинил, пирролидинил, пирролинил, тетрагидропиранил, тиоморфолинил, тетрагидротиопиранил, фурил, пирролил, изоксазолил, изотиазолил, оксазолил, оксазолидинонил, пиразинил, пиразолил, пиридазинил, пиридил, пиримидил, пирролил, тиазолил,тиенил, имидазолил, триазолил, фенил, циклопропил, азиридинил, циклобутил, азетидинил, циклопентил, циклопентенил, циклогексил, циклогексенил, циклогептил, циклогептенил, циклооктил, циклооктенил и тому подобное, но этим не ограничиваться. В этом описании, если не установлено иначе, термин галогено может представлять собой фторо,хлоро, бромо или иодо. В этом описании, если не установлено иначе, термин алкилгалогено означает алкильный радикал,как он определен выше, замещенный одним или более радикалами галогено. Термин (С 1 С 6)алкилгалогено может включать фторметил, дифторметил, трифторметил, фторэтил и дифторэтил, но этим не ограничиваться. Термин O-C1-C6-алкилгалогено может включать фторметокси, дифторметокси, трифторметокси и фторэтокси, но этим не ограничиваться. В этом описании, если не установлено иначе, термин алкилциано означает алкильный радикал,как он определен выше, замещенный одним или более радикалами циано. В этом описании, если не установлено иначе, термин возможно замещенный относится к радикалам, дополнительно связанным с одним или более заместителями, которые предпочтительно выбраны из группы: (С 1-С 6)алкил; (С 1-С 6)алкилокси; гидрокси(С 1-С 6)алкилокси; (С 1-С 6)алкилокси-(С 1-С 6)алкил; (С 1 С 6)алкилокси(С 1-С 6)алкилокси; (С 1-С 6)алкилоксикарбонил; (С 1-С 6)алкилоксикарбонил(С 1-С 6)алкил; (С 1- 22013740 С 6)алкилоксикарбонилокси; (С 1-С 6)алкилоксикарбонил(С 1-С 6)алкилокси; (С 1-С 6)алкилкарбонил; (С 1-С 6) алкилкарбонил(С 1-С 6)алкилокси; (С 1-С 6)алкилкарбонилокси; (С 1-С 6)алкилтиено; (С 1-С 6)алкилсульфонил; гетероциклилсульфонил, предпочтительно морфолинилсульфонил и пирролидинилсульфонил; (С 1 С 6)алкилсульфониламино; (С 1-С 6)алкенил; арил, предпочтительно фенил; карбоксил(С 1-С 6)алкил; карбонил(С 1-С 6)алкилокси; галогено, предпочтительно фторо и хлоро; гидрокси; гидрокси(С 1-С 6)алкил; фенил(С 1-С 6)алкилокси; циано; циано(С 1-С 6)алкилокси; трифтор(С 1-С 6)алкил; трифтор(С 1-С 6)алкилокси; амино; амино(С 1-С 6)алкилокси; моно- и диС 1-С 6)алкил)амино; моно- и диС 1-С 6)алкилкарбонил)амино; моно- и диС 1-С 6)алкилоксикарбонил)амино; моно- и диС 1-С 6)алкилкарбонил)амино(С 1-С 6)алкил; моно- и диС 1-С 6)алкилсульфонил)амино(С 1-С 6)алкилокси; моно- и диС 1-С 6)алкил)амино(С 1-С 6)алкилокси; моно- и диС 1-С 6)алкилкарбонил)амино(С 1-С 6)алкилокси; моно- и диС 1-С 6)алкил)аминокарбонил; моно- и диС 1-С 6)алкил)аминокарбонил-(С 1-С 6)алкил; моно- и диС 1-С 6)алкил)аминокарбонил(С 1 С 6)алкилоксо; моно- и диС 1-С 6)алкил)амино(С 1-С 6)алкиламино; нитро; три(С 1-С 6)алкилсилил; гетероциклил,предпочтительно морфолинил; гетероциклил-(С 1-С 6)алкил,предпочтительно(С 1 С 6)алкилтетразолил; и гетероциклил-(С 1-С 6)алкилокси, при этом данный гетероциклил предпочтительно является пиридинилом, морфолинилом, пирролидинилом, возможно замещенным оксо, изоксазолилом,имидазолилом, тетразолилом или тиазолилом. В этом описании термин сольват относится к комплексу с вариабельной стехиометрией, образованному растворенным веществом (например, соединением формулы (I и растворителем. Растворитель представляет собой фармацевтически приемлемый растворитель, предпочтительно воду; такой растворитель не может оказывать влияния на биологическую активность растворенного вещества. В этом описании, если не установлено иначе, термин позитивный аллостерический модуляторmGluR2 или аллостерический модулятор mGluR2 также относится к его фармацевтически приемлемой соли присоединения кислоты или основания, его стереохимически изомерной форме и его Nоксидной форме. Фармацевтические композиции Позитивные аллостерические модуляторы mGluR2, предложенные в данном описании изобретения,и их фармацевтически приемлемые соли, сольваты и гидраты можно применять в фармацевтических композициях в комбинации с фармацевтически приемлемым носителем или разбавителем. Подходящие фармацевтически приемлемые носители включают инертные твердые наполнители или разбавители и стерильные водные или органические растворы. Позитивные аллостерические модуляторы mGluR2 будут представлены в таких фармацевтических композициях в количествах, достаточных для обеспечения желаемого дозировочного количества в диапазоне, приведенном в данном описании изобретения. Методики изготовления лекарственного средства и введения соединений по настоящему изобретению можно найти в Remington: the Science and Practice of Pharmacy, 19-е издание, Mack Publishing Co., Easton, PA(1995). Количество позитивных аллостерических модуляторов mGluR2, вводимых субъекту, будет зависеть от типа и тяжести заболевания или состояния и от таких характеристик субъекта, как общее состояние здоровья, возраст, пол, масса тела и переносимость лекарственных средств. Специалист будет способен определить соответствующие дозировки, зависящие от этих и других факторов. Эффективные дозировки для обычно используемых лекарств ЦНС хорошо известны специалисту. В типичном случае суммарная суточная доза лежит в диапазоне приблизительно 0,05-2000 мг. Настоящее изобретение относится к фармацевтическим композициям, обеспечивающим приблизительно 0,01-1000 мг активного ингредиента в стандартной дозе. Данные композиции можно вводить любым подходящим способом. Например, перорально в форме капсул и так далее, парентерально в форме растворов для инъекции, местно в форме мазей или лосьонов, в глаз в форме глазных капель, ректально в форме суппозиториев, интраназально или чрескожно в форме системы доставки типа пластырей. Позитивные аллостерические модуляторы mGluR2 для их перорального введения могут быть скомбинированы с подходящим твердым или жидким носителем или разбавителем с образованием капсул,таблеток, пилюль, порошков, сиропов, растворов, суспензий и тому подобного. Таблетки, пилюли, капсулы и тому подобное содержат от приблизительно 0,01 до приблизительно 99 мас.% активного ингредиента и связывающее вещество, такое как трагакантовая камедь, аравийские камеди, кукурузный крахмал или желатин; эксципиенты, такие как дикальцийфосфат; разрыхлитель, такой как кукурузный крахмал, картофельный крахмал, альгиновая кислота; смазывающее вещество, такое как стеарат магния; и подсластитель, такой как сахароза, лактоза или сахарин. Когда стандартная лекарственная форма представляет собой капсулу, она может содержать, в дополнение к материалам вышеприведенного типа, жидкий носитель, такой как нелетучее масло. Различные другие материалы могут быть представлены в качестве покрытий или для изменения внешнего вида стандартной лекарственной формы. Например, таблетки могут иметь покрытие из шеллака, сахара или их обоих. Сироп или эликсир может содержать, в дополнение к активному ингредиенту,сахарозу в качестве подсластителя, метил- и пропилпарабены в качестве консервантов, краситель и корригент, например придающий вкус вишни или апельсина. Описанные позитивные аллостерические модуляторы mGluR2 для парентерального введения могут- 23013740 быть скомбинированы со стерильными водными или органическими средами с образованием инъекционных растворов или суспензий. Например, можно использовать растворы в кунжутном или арахисовом масле, водном пропиленгликоле и тому подобном, а также водные растворы водорастворимых фармацевтически приемлемых солей соединений. Кроме того, можно приготовить дисперсии в глицерине,жидких полиэтиленгликолях и их смесях в маслах. В обычных условиях хранения и применения эти препараты содержат консервант для предотвращения роста микроорганизмов. В дополнение к описанным ранее композициям соединения также могут быть приготовлены в виде депо-препарата. Такие композиции с продолжительным действием можно вводить путем имплантации,например, подкожно или внутримышечно или путем внутримышечной инъекции, так, например, в виде эмульсии в приемлемом масле, или ионообменных смол, или в виде умеренно растворимых производных, например в виде умеренно растворимых солей. Предпочтительно, когда описанные позитивные аллостерические модуляторы mGluR2 или фармацевтические композиции, содержащие эти соединения, представлены в стандартной лекарственной форме для введения млекопитающему. Стандартная лекарственная форма может представлять собой любую стандартную лекарственную форму, известную в данной области, включая, например, капсулу, пакет для внутривенного введения, таблетку или ампулу. Количество активного ингредиента в стандартной дозе композиции является эффективным количеством и может изменяться в соответствии с конкретным применяемым лечением. Очевидно, что может оказаться необходимым проведение обычных изменений в дозировку в зависимости от возраста и состояния пациента. Дозировка также будет зависеть от пути введения, который может осуществляться рядом способов, включая пероральный, с использованием аэрозоля, ректальный, трансдермальный, подкожный, внутривенный, внутримышечный, внутрибрюшинный и интраназальный. Фармакология Соединения, предложенные в этом изобретении, являются позитивными аллостерическими модуляторами метаботропных рецепторов, в частности они являются позитивными аллостерическими модуляторами mGluR2. По-видимому, соединения по настоящему изобретению не связываются с глутаматраспознающим сайтом, сайтом ортостерического лиганда, а вместо этого связываются с аллостерическим сайтом внутри содержащего семь трансмембранных белковых фрагментов участка этого рецептора. В присутствии глутамата или агониста mGluR2 соединения по этому изобретению усиливают ответmGluR2. Ожидается, что соединения, предложенные в этом изобретении, будут оказывать воздействие наmGluR2 за счет своей способности к усилению ответа таких рецепторов на глутамат или mGluR2 агонисты, тем самым усиливая ответ рецептора. Следовательно, настоящее изобретение относится к соединению для применения в качестве лекарственного средства, а также к применению соединения по изобретению или фармацевтической композиции по изобретение для производства лекарственного средства для лечения или предупреждения состояния у млекопитающего, включая человека, на лечение или предупреждение которого влияет либо лечению или предупреждению которого способствует нейромодуляторный эффект mGluR2-аллостерических модуляторов, в частности mGluR2-позитивных аллостерических модуляторов. Кроме того, настоящее изобретение относится к применению соединения по изобретению или фармацевтической композиции по изобретению для производства лекарственного средства для лечения или предупреждения, ослабления, регулирования или снижения риска различных неврологических и психиатрических расстройств, ассоциированных с глутаматной дисфункцией, у млекопитающих, включая человека, на лечение или предупреждение которого влияет либо лечению или предупреждению которого способствует нейромодуляторный эффект mGluR2-позитивных аллостерических модуляторов. Там, где указывается, что изобретение относится к применению соединения или композиции по изобретению для производства лекарственного средства для, например лечения млекопитающего, понятно, что такое применение следует интерпретировать в некоторых подведомственных областях как способ, например, лечения млекопитающего, включающий введение млекопитающему, нуждающемуся в таком, например, лечении, эффективного количества соединения или композиции по изобретению. В частности, неврологические и психиатрические расстройства, ассоциированные с глутаматной дисфункцией, включают одно или более чем одно из следующих состояний или заболеваний: острые неврологические и психиатрические расстройства, такие как церебральные нарушения после сердечного шунтирования и трансплантации, инсульт, церебральная ишемия, травма спинного мозга, травма головы,перинатальная гипоксия, остановка сердца, гипогликемическое нейронное повреждение, деменция(включая СПИД-индуцированную деменцию), болезнь Альцгеймера, хорея Гентингтона, амиотрофический боковой склероз, глазное повреждение, ретинопатия, когнитивные расстройства, идиопатическая и индуцированная лекарствами болезнь Паркинсона, мышечные спазмы и расстройства, ассоциированные с мышечной спастичностью, включая треморы, эпилепсию, судороги, мигрень (включая мигренеподобную головную боль), недержание мочи, толерантность к веществу, синдром отмены вещества (включая такие вещества, как опиаты, никотин, табачную продукцию, спирт, бенздиазепины, кокаин, седативные средства, снотворные средства и так далее), психоз, шизофрения, тревога (включая расстройство генерализованной тревоги, паническое расстройство и обсессивно-компульсивное расстройство), расстройства- 24013740 настроения (включая депрессию, манию, биполярные расстройства), невралгия тройничного нерва, тугоухость, шум в ушах, дегенерация желтого пятна глаза, рвота, отек головного мозга, боль (включая острые и хронические состояния, тяжелую боль, неукротимую боль, невропатическую боль и посттравматичекую боль), поздняя дискинезия, расстройства сна (включая нарколепсию), гиперактивность при дефиците внимания и кондуктивное расстройство. В частности, данное состояние или заболевание представляет собой расстройство центральной нервной системы, выбранное из группы, состоящей из тревожных расстройств, психотических расстройств, изменений личности, ассоциированных с веществом расстройств, расстройств приема пищи,расстройств настроения, мигрени, эпилепсии или судорожных синдромов, расстройств детского возраста, когнитивных расстройств, нейродегенерации, нейротоксичности и ишемии. Предпочтительно, когда расстройством центральной нервной системы является тревожное расстройство, выбранное из группы, состоящей из агорафобии, расстройства генерализованной тревоги(GAD), обсессивно-компульсивного расстройства (OCD), панического расстройства, посттравматического стрессового расстройства (PTSD), социальной фобии и других фобий. Предпочтительно, когда расстройством центральной нервной системы является психотическое расстройство, выбранное из группы, состоящей из шизофрении, бредового расстройства, шизоаффективного расстройства, шизофреноподобного расстройства и индуцированного веществом психотического расстройства. Предпочтительно, когда расстройством центральной нервной системы является изменение личности, выбранное из группы, состоящей из обсессивно-компульсивного расстройства личности и шизоидного шизотипического расстройства. Предпочтительно, когда расстройством центральной нервной системы является ассоциированное с веществом расстройство, выбранное из группы, состоящей из алкоголизма, алкогольной зависимости,синдрома отмены алкоголя, делирия в результате синдрома отмены алкоголя, индуцированного алкоголем психотического расстройства, амфетаминовой зависимости, синдрома отмены амфетамина, кокаиновой зависимости, синдрома отмены кокаина, никотиновой зависимости, синдрома отмены никотина,опиоидной зависимости и синдрома отмены опиоидов. Предпочтительно, когда расстройством центральной нервной системы является расстройство приема пищи, выбранное из группы, состоящей из нервной анорексии и нейрогенной булимии. Предпочтительно, когда расстройством центральной нервной системы является расстройство настроения, выбранное из группы, состоящей из биполярных расстройств (I и II), циклотимического расстройства, депрессии, дистимического расстройства, боольшого депрессивного расстройства и индуцированного веществом расстройства настроения. Предпочтительно, когда расстройством центральной нервной системы является мигрень. Предпочтительно, когда расстройством центральной нервной системы является эпилепсия или судорожный синдром, выбранная(ый) из группы, состоящей из генерализованной бессудорожной эпилепсии, генерализованной судорожной эпилепсии, малой эпилепсии, большой эпилепсии, частичной эпилепсии с ухудшением или без ухудшения сознания, судорог у детей, продолжительной частичной эпилепсии и других форм эпилепсии. Предпочтительно, когда расстройством центральной нервной системы является гиперактивность при дефиците внимания. Предпочтительно, когда расстройством центральной нервной системы является когнитивное расстройство, выбранное из группы, состоящей из делирия, индуцированного веществом персистирующего делирия, деменции, деменции вследствие ВИЧ-заболевания, деменции вследствие болезни Гентингтона,деменции вследствие болезни Паркинсона, деменции альцгеймеровского типа, индуцированной веществом персистирующей деменции и легкого когнитивного нарушения. Из упомянутых выше расстройств лечение тревоги, шизофрении, мигрени, депрессии и эпилепсии является особенно важным. В настоящем четвертом издании Руководства по диагностике и статистике психических расстройств (DiagnosticStatistical Manual of Mental Disorders (DSM-IV Американской ассоциации психиатров дан диагностический инструмент для идентификации расстройств, изложенных в данном описании изобретения. Специалист в данной области знает, что существуют альтернативные номенклатуры, нозологии и системы классификации для неврологических и психиатрических расстройств, изложенных в данном описании изобретения, и что они развиваются вместе с прогрессом в медицине и науке. Поскольку такие позитивные аллостерические модуляторы mGluR2, включая соединения формулы(I), усиливают ответ mGluR2 на глутамат, преимуществом настоящих способов является использование эндогенного глутамата. Поскольку позитивные аллостерические модуляторы mGluR2, включая соединения формулы (I),усиливают ответ mGluR2 на агонисты, очевидно, что настоящее изобретение распространяется на лечение неврологических и психиатрических расстройств, ассоциированных с глутаматной дисфункцией,путем введения эффективного количества позитивного аллостерического модулятора mGluR2, включая соединения формулы (I), в комбинации с mGluR2-агонистом.- 25013740 Сединения по настоящему изобретению могут быть использованы в комбинации с одним или более чем одним другим лекарственным средством в лечении, предупреждении, регулировании, ослаблении или снижении риска заболеваний или состояний, в которых соединения формулы (I) или другие лекарственные средства могут находить применение, при этом объединение лекарственных средств вместе является более безопасным или более эффективным нежели каждое лекарственное средство как таковое. СПОСОБЫ СИНТЕЗА Соединения по изобретению, в частности соединения, соответствующие формуле (I), (II), (II-a), (IIb), (II-с), (М-с 1), (II-с 2), (II-с 3), (III), (III-a), (III-b), (III-с), (III-с 1), (III-с 2), (III-с 3), (IV), (V), (V-a) и (V-b),могут быть получены способами, известными в области органического синтеза, или согласно следующим далее схемам синтеза. Из всех описанных ниже схем понятно, что для чувствительных или реакционноспособных групп, где это необходимо, использованы защитные группы в соответствии с общими принципами органической химии. Манипуляции с защитными группами выполняют согласно стандартным способам (T.W. Green and P.G.M. Wuts, 1991, Protective Groups in Organic Synthesis, John WileySons,Inc.). Эти группы затем удаляют на удобной стадии синтеза, используя способы, очевидные специалисту в данной области. Соединения по изобретению могут быть представлены в виде смеси энантиомеров, которые могут быть разрешены на свои индивидуальные R- или S-энантиомеры. Если, например, требуется конкретный энантиомер, он может быть получен посредством асимметрического синтеза или путем приготовления производного с хиральным вспомогательным веществом и разделения полученной диастереомерной смеси. Вспомогательная группа затем может быть отщеплена с получением желаемых чистых энантиомеров. Альтернативно, если молекула содержит основную функциональную группу, такую как амино, или кислотную функциональную группу, такую как карбоксильная функциональная группа, разрешение может быть выполнено посредством фракционной кристаллизации из различных растворителей с получением соли оптически активной кислоты или другими способами, известными из литературных данных (например хиральной колоночной хроматографией). Разделение конечного продукта, промежуточного соединения или исходного материала может быть выполнено любым подходящим способом, известным в данной области (E.L. Eliel, S.H. Wilen and L.N.Mander, 1984, Stereochemistry of Organic Compounds, Wiley-Interscience). Большинство гетероциклических соединений формулы (I)-(V-b), где M1 или М 2 представляет собой гетероароматическую или гетероциклическую группу, могут быть получены с использованием способов синтеза, хорошо известных в данной области (A.R. Katrizky and С. W. Rees, 1984, Comprehensive Heterocyclic Chemistry, Pergamon Press). Синтез mGluR2-модуляторов, раскрытых в данном описании изобретения, показан на следующих далее схемах синтеза. Конкретные условия для проведения этих реакций приведены в примерах. В одном воплощении согласно изобретению предложены соединения формулы V, где группа V1T1M1 может быть введена путем алкилирования (N-C, образование связи) с использованием соответствующих исходных материалов (т.е. пиридиновых производных или пиридиноновых производных). Группа V1T1M1 может быть введена путем алкилирования (О-С или N-C, образование связи), восстановительного аминирования(C-N, образование связи) или посредством замены уходящей группы Cl, Вr, I или ОР, где ОР определена как уходящая группа (например, тозилат и мезилат) (C-N или С-О, образование связи). Образование связи C-N, С-O и С-С понятно специалисту в области органической химии. Описанные ниже схемы синтеза показывают типичные подходы в отношении соединений по настоящему изобретению, однако эти способы не следует считать единственно возможными способами синтеза соединений по настоящему изобретению. Пиридиноны g1 имеются в продаже или могут быть синтезированы способами, описанными в литературе (Synthesis, 2002, 79-82; Tetrahedron Asymmetry, 1998, 2027; J. Heterocycl. Chem., 1974, 251; Synth.Commun., 1994, 1367). Избирательное бромирование подходящим образом замещенного пиридина g1 приводит к получению бромпиридина g2. Хорошо известно, что такое бромирование может приводить к получению изомеров (Bioorg. Med. Chem. Lett., 2002, 197-202), которые можно разделить кристаллизацией или колоночной хроматографией. Затем группа V1T1M1 может быть введена за одну стадию путем алкилирования с использованием усовершенствованной группы W-V1T1M1 (где W представляет собойCl, Br или ОР) или, альтернативно, группы HO-V1T1M1 с использованием условий Мицунобу (Mitsunobu)(Tetrahedron Letters, 1994, 2819-2822). В литературе описано, что в результате этой процедуры можно получить нежелательный О-алкилированный продукт, который можно отделить кристаллизацией или колоночной хроматографией. Альтернативно, группа V1T1M1 может быть введена в результате взаимодействия подходящим образом замещенного 2-метоксипиридина с усовершенствованной W-V1T1M1, где W представляет собой Cl,Br или ОР (схема 2). Подходящим образом замещенные относится в контексте данного изобретения к заместителям,которые определены в перечне предпочтительных заместителей, или заместителю, который может быть предшественником вышеупомянутых предпочтительных заместителей, и следовательно они защищены таким образом, что будет известно специалисту в данной области. Введение V2T2M2 может быть сделано посредством образования углерод-углеродной связи (схема 3) с использованием бороновой кислоты; в условиях Сузуки-Мийора (Suzuki-Miyaura) (Chem. Rev.,1995, 95, 54, 263), где V2T2 представляет собой связи и М 2 представляет собой арил, гетероарил, циклоалкенарил или циклоалкенгетероарил (способ А); с использованием подходящей алкилидинильной группы в условиях Соногашира (Sonogashira) (J.Med. Chem., 2000, 43, 4288-4312), где V2T2 представляет собой алкилидинильную группу и М 2 представляет собой арил, алкиларил, гетероарил или алкилгетероарил (способ В); с использованием подходящей алкилиденильной группы в условиях Хека (Heck), где V2T2 представляет собой алкилиденильную группу и М 2 представляет собой арил, алкиларил, гетероарил или алкилгетероарил. Для реакции углерод-углеродного сочетания Сузуки-Мийора (способ А, схема 3) необходим катализатор, такой как PdCl2(PPh3)2, Pd(PPh3)4, Pd2(dba)3, Pd2(dppf) или Pd(OAc)2, и водное или неводное основание, такое как карбонат натрия, карбонат калия, гидроксид натрия или фторид цезия, в подходящем растворителе, таком как диоксан, толуол, диметоксиэтан или DMF. Для реакции углерод-углеродного сочетания Соногашира (способ В, схема 3) необходим катализатор, такой как PdCl2(PPh3)2, Pd(PPh3)4 или- 27013740 реакционной смеси также будут присутствовать сокатализатор, такой как иодид меди(I), и основание,такое как триэтиламин, диизопропиламин или KOAc. Реакции Сузуки-Мийора и Соногашира в типичном случае протекают при температуре в диапазоне 0-150 С. В типичном случае реакционную смесь выдерживают в течение 1-24 ч, обычно бывает достаточно 12 ч. Продукт реакции можно выделить и очистить,используя стандартные методики, такие как экстракция растворителем, колоночная хроматография, кристаллизация, дистилляция и возгонка. Специалисту в области органической химии понятно, что соединение g7 можно гидрировать в каталитических условиях, используя, например Pd/C и Н 2 или формиат аммония (в качестве источника водорода), что позволяет получить частично восстановленные аналоги g8,которые также составляют часть этого изобретения. Заслуживает внимания тот факт, что полностью гидрированный вариант в этих условиях не может быть достигнут, и поэтому следует рассмотреть другой подход для достижения полностью восстановленного соединения (схема 8). Авторы данного изобретения сознают, что некоторые химические группы, относящиеся к V1T1M1,могут быть не совместимыми с упомянутой выше реакцией образования углерод-углеродной связи (то есть реакцией Соногашира, Хека или Сузуки-Мийора). Поэтому группа V1T1M1 может быть введена в схему синтеза позже (схема 4, способ А) и, например, реакция Соногашира может быть проведена на первой стадии на подходящим образом замещенной 2-метоксипиридин-5-бороновой кислоте g9. Синтез такой бороновой кислоты хорошо описан в литературе (J. Org. Chem., 2002, 67, 7541-7543) на основе взаимодействия имеющихся в продаже предшественников с арил- и гетероарилтрифлатами или-бромидами. Арил- и гетероарилбромиды имеются в продаже. Синтез также может быть осуществлен на основе подходящим образом замещенного 2-метоксипиридина, имеющего в положении 5 галогенид или трифлат, взаимодействующий в реакции Сузуки-Мийора с бороновым соединением Q-М 2, где Q представляет собой В(OR)2 (способ В). Подобным же образом группа V2T2M2 (в этом случае V2 и Т 2 представляют собой связи и М 2 представляет собой арил, алкенарил, арил или гетероарил) может быть введена в g2 на первой стадии (схема 5) с получением соединения g12, которое затем подвергают действию W-V1T1M1 в условиях, подобных описанным на схеме 1, стадия 2. Специалисту в области органической химии понятно, что функциональные группы, имеющиеся в соединении g5 (где Y представляет собой СООМе, CN или СНО), далее могут быть изменены с получением соединения g13, как приведено в качестве примера, где Y представляет собой СООМе (схема 6).- 28013740 Соединение-кислота, полученное из сложного эфира g5, представляет собой отличную точку прикрепления с целью образования гетероцикла, такого как бензтиазол, оксадиазол, бензоксазол или изоксазол. Композиция по изобретению не ограничена только упомянутыми выше гетероциклами, а распространяется на предпочтительный список гетероциклов, представленный авторами изобретения, которые могут быть синтезированы в соответствии с похожей схемой (A. R. Katrizky and С. W. Rees, 1984, Comprehensive Heterocyclic Chemistry, Pergamon Press). Специалисту в области органической химии понятно, что функциональные группы, имеющиеся в соединении g5 (где Y представляет собой СООМе, CN или СНО), далее могут быть изменены с получением соединений g14, g15, g16 и g17 (схема 7). Восстановительное аминирование с целью получения соединения g14 хорошо описано в литературе(Helv. Chim. Acta, 1998, 81, 1754). Для синтеза спирта g15 могут быть использованы металлоорганические реагенты, такие как приведенный в данном описании изобретения в качестве примера реактив Гриньяра. Однако для их получения могут быть использованы многие альтернативные металлоорганические реагенты и их применение хорошо описано в литературе (М. Schlosser, 1994, Organometallics in Synthesis, John WileySons, Inc.). Соединение g15 далее можно превратить в кетон g16 посредством окисления или в алкил g17 посредством восстановительного элиминирования. Авторы настоящего изобретения отдают себе отчет в том, что для определенных соединений по изобретению, например для соединения g19, ни соединение g5, ни соединение g3 не являются совместимыми промежуточными соединениями, поэтому подходящим исходным материалом будет соединение Все использованные способы, приведенные на схеме 8, были обсуждены для предыдущих схем. Специалист в области органической химии должен осознавать, что сборка группы V1T1M1 может быть осуществлена постадийно, что позволяет получить соединения g20 и g22 (схема 9). Кислотная группировка, имеющаяся в g21, представляет собой отличную точку прикрепления с целью образования гетероцикла, такого как бензтиазол g23, бензоксазол g24, оксадиазол g25 и изоксазол(схема 10), которые также являются соединениями по этому изобретению. Композиция по изобретению не ограничена только упомянутыми выше гетероциклами, а распространяется на предпочтительный список гетероциклов, представленный авторами изобретения, которые могут быть синтезированы в соответствии с похожей схемой (A.R. Katrizky and С. W. Rees, 1984, Comprehensive Heterocyclic Chemistry, Pergamon Press; Chem. Pharm. Bull., 1999, 47, 120-122). В другом воплощении согласно изобретению предложены соединения формулы (II) (схема 11). Синтез исходных материалов (т.е. производных изохинолин-1-она) в том случае, когда их нет продаже,хорошо описан в литературе (Chem. Ber., 1972, 3726-3747; Chem. Pharm. Bull., 1982, 1680-1691, Chem.Pharm. Bull., 1986, 2754-2759). Специалисту в области органической химии понятно, что предпочтительные заместители, как они определены в формуле изобретения, могут быть введены с использованием похожих химических превращений. V1T1M1 может быть введена с использованием усовершенствованнойW-V1T1M1 (где W представляет собой Cl, Br или ОР) в присутствии основания, такого как NaH, K2CO3 или NaHMDS, в подходящем растворителе, таком как THF или DMF. Заслуживает внимания тот факт,что эти методики могут приводить к получению нежелательного О-алкилированного продукта, который может быть отделен кристаллизацией или колоночной хроматографией.