Производные 3-аминопирролидина в качестве модуляторов рецепторов хемокинов

010027 Область изобретения Настоящее изобретение относится к модуляторам рецепторов хемокинов, например антагонистам, и к их применению в качестве лекарственных агентов. Настоящее изобретение, кроме того, относится к новым соединениям и медицинским способам лечения воспалений и других заболеваний, особенно таких, которые связаны с накоплением лимфоцитов или моноцитов, которое наблюдается при ревматоидном артрите, волчанке, заболевании "трансплантат против хозяина" и/или при отторжении трансплантатов. Более конкретно, настоящее изобретение относится производным 3-аминопирролидина и к их применению в качестве модуляторов рецепторов хемокинов. Более конкретно, настоящее изобретение относится к новым противовоспалительным и иммуномодуляторным биоактивным соединениям и содержащим их фармацевтическим композициям, которые действуют через антагонизм CCR2 рецептора (известного также как МСР-1 рецептор) и поэтому приводят к ингибированию моноцитного хемоаттрактантного белка-1 (Monocyte Chemoattractant Protein-1 (МСР-1. Новые соединения являются производными 3-аминопирролидина. Изобретение относится далее к новым соединениям, предназначенным для использования в композициях, к способам их получения, к промежуточным соединениям, которые полезны для их получения, и к их применению в качестве терапевтических агентов. Модуляторы/антагонисты рецепторов хемокинов настоящего изобретения могут быть эффективными в качестве терапевтических агентов и/или профилактических агентов при таких заболеваниях, как атеросклероз, астма, фиброз легких, миокардит, язвенный колит, псориаз, нефрит (нефропатия), рассеянный склероз, волчанка, системная красная волчанка, гепатит, панкреатит, саркоидоз, при трансплантации органов, болезнь Крона, эндометриоз, застойная сердечная недостаточность, вирусный менингит, церебральный инфаркт, невропатия, болезнь Кавасаки и сепсис, при которых инфильтрация в ткани лейкоцитов крови, таких как моноциты и лимфоциты, играет основную роль в инициировании, развитии или поддержании заболевания. В настоящем изобретении предложены также иммуномодуляторные биоактивные соединения и их фармацевтические композиции, которые действуют через антагонизм CCR5 рецепторов. Предпосылки изобретения Миграция и транспорт лейкоцитов из кровеносных сосудов в больные ткани является, по-видимому, решающим компонентом в инициировании нормальных воспалительных реакций при борьбе с заболеванием. Этот процесс, известный также как процесс привлечения лейкоцитов, также относится к возникновению и развитию угрожающих жизни воспалений, так же, как и подтачивающих здоровье аутоиммунных заболеваний. Возникающая при этих заболеваниях патология является результатом атаки защитной иммунной системы организма на нормальные ткани. Соответственно, предотвращение и блокирование привлечения лейкоцитов к тканям-мишеням при воспалительных и аутоиммунных заболеваниях могло бы служить высоко эффективным подходом к терапевтическому вмешательству. Различные классы клеток лейкоцитов, которые участвуют в клеточных иммунных реакциях, включают моноциты, лимфоциты, нейтрофилы, эозинофилы и базофилы. В большинстве случаев лимфоциты являются таким классом лейкоцитов, которые инициируют, координируют и поддерживают хронические воспалительные реакции и таким образом являются обычно наиболее важным классом клеток, которые необходимо блокировать от проникновения в участки воспалений. Лимфоциты привлекают моноциты в участки тканей, которые совместно с лимфоцитами ответственны за большинство существующих повреждений тканей, которые наблюдаются при воспалительных заболеваниях. Известно, что инфильтрация лимфоцитов и/или моноцитов приводит к широкому ряду хронических, аутоиммунных заболеваний, а также к отторжению трансплантированных органов. Такие заболевания включают, но ими не ограничиваются, ревматоидный артрит, хронический контактный дерматит, воспалительные заболевания кишечника, волчанку, системную красную волчанку, рассеянный склероз, атеросклероз, псориаз, саркоидоз,идиопатический фиброз легких, дерматомиозит, кожную пузырчатку и родственные заболевания (например, обыкновенная пузырчатка, листовидная пузырчатка, эритематозная пузырчатка), гломерулонефрит,васкулит, гепатит, диабет, отторжение аллотрансплантатов и реакцию "трансплантат против хозяина". Процесс, в результате которого лейкоциты покидают поток крови и накапливаются в участках воспалений и возникает заболевание, имеет по крайней мере три стадии, которые описываются как: (1) перемещение, (2) активация/прочная адгезия и (3) трансэндотелиальная миграция (Springer, T.A., nature 346:425-433 (1990); Lawrence and Springer, Cell 65:859-873 (1991); Butcher, E.C., Cell 67:1033-1036 (1991. Вторая стадия опосредствована на молекулярном уровне хемоаттрактантными рецепторами. Хемоаттрактантные рецепторы на поверхности лейкоцитов затем связывают хемоаттрактантные цитокины, которые секретируются клетками на участках повреждений или инфицирования. Рецепторное связывание активирует лейкоциты, повышает адгезионную способность адгезионных молекул, которые опосредствуют трансэндотелиальную миграцию и промотируют непосредственную миграцию клеток в направлении источника хемоаттрактантных цитокинов. Цитокины, вызывающие хемотаксис (лейкоцитный хемоаттрактант/активирующие факторы), известные также как хемокины, известные также как интеркрины и SIS цитокины, представляют собой группу воспалительных/иммуномодуляторных полипептидных факторов с молекулярной массой 6-15 кДа,которые высвобождаются широким рядом клеток, таких как макрофаги, моноциты, эозинофилы, ней-1 010027 трофилы, фибробласты, сосудистые эндотелиальные клетки, клетки гладких мышц и тучные клетки в участках воспалений (обзор в Luster, new Eng. J Med., 338, 436-445 (1998) и Rollins, Blood, 90, 909-928(1997. Кроме того, хемокины были описаны Oppenheim, J.J. et al., Annu. Rev. Immunol., 9:617-648(1991); Schall and Bacon, Curr. Opin. Immunol., 6:865-873 (1994); Baggiolini, M., et al., и Adv. Immunol.,55:97-179 (1994). Хемокины обладают способностью стимулировать направленную миграцию клеток,процесс, известный как хемотаксис. Каждый хемокин содержит четыре цистеиновых остатка (С) и две внутренние дисульфидные связи. Хемокины можно сгруппировать в два подсемейства на основании того, расположены ли два аминотерминальных цистеиновых остатка непосредственно рядом (СС семейство) или разделены одной аминокислотой (СХС семейство). Эти различия коррелируют с организацией этих двух подсемейств в отдельные генные кластеры. Внутри каждого генного кластера хемокины обычно демонстрируют сходство последовательностей от 25 до 60%. СХС хемокины, такие как интерлейкин 8 (IL-8), нейтрофил-активирующий белок-2 (NAP-2) и белок, стимулирующий активность роста меланомы (MGSA), являются хемотаксическими, главным образом, для нейтрофилов и Т-лимфоцитов, тогда как СС хемокины, такие как RANTES, МЕР-1, MIP-1, моноцитохемотаксические белки (МСР-1, МСР-2,МСР-3, МСР-4 и МСР-5) и эотаксины (-1 и -2) являются хемотаксическими для, наряду с другими типами клеток, макрофагов, Т-лимфоцитов, эозинофилов, дендритных клеток и базофилов. Существуют также хемокины лимфотактин-1, лимфотактин-2 (оба С хемокины) и фракталкин (СХХХС хемокин), которые не попадают в основные подсемейства хемокинов. МСР-1 (известный также как MCAF (сокращение для макрофаг-хемотаксического и активирующего фактора) или JE) является СС хемокином, продуцируемым моноцитами/макрофагами, клетками гладких мышц, фибробластами и эндотелиальными клетками сосудов, и вызывает миграцию клеток и клеточную адгезию моноцитов (см., например, Valente, A.J., et al., Biochemistry, 1988, 27, 4162; Matsushima, K., et al.,J. Exp. Med., 1989, 169, 1485; Yoshimura, Т., et al., J. Immunol., 1989, 142, 1956; Rollins, B.J., et al., Proc.Natl. Acad. Sci. USA, 1988, 85, 3738; Rollins, B.J., et al., Blood, 1991, 78, 1112; Jiang, Y., et al., J. Immunol.,1992, 148, 2423; Vaddi, K., et al., J. Immunol., 1994, 153, 4721), T-лимфоцитов памяти (см., например, Carr,M.W., et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1994, 91, 3652), T-лимфоцитов (см., например, Loetscher, P., et al.,FASEB J. , 1994, 8, 1055) и природных клеток-киллеров (см., например, Loetscher, P., et al., J. Immunol.,1996, 156, 322; Allavena, P., et al., Eur. J. Immunol., 1994, 24, 3233), так же, как опосредствующих выделение гистамина базофилов (см., например, Alam, R., et al., J. Clin. Invest., 1992, 89, 723; Bischoff, S.C., et al.,J. Exp. Med., 1992, 175, 1271; Kuna, P., et al., J. Exp. Med., 1992, 175, 489). Кроме того, сообщалось о высокой экспрессии МСР-1 при таких заболеваниях, где накопление моноцитов/макрофагов и/или Т-клеток,как считают, является важным фактором для возникновения или развития заболеваний, таких как атеросклероз (см., например, Hayes, I.M., et al., Arterioscler. Thromb. Vase. Biol., 1998, 18, 397; Takeya, M., et al.,Hum. Pathol., 1993, 24, 534; Yla-Herttuala, S., et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1991, 88, 5252; Nelken, N.A.,J. Clin. Invest., 1991, 88, 1121), ревматоидный артрит (см., например, Koch, A.E., et al., J. Clin. Invest.,1992, 90, 772; Akahoshi, Т., et al., Arthritis Rheum., 1993, 36, 762; Robinson, E., et al., Clin. Exp. Immunol.,101, 398), нефрит (см., например, Noris, M., et al., Lab. Invest., 1995, 73, 804; Wada, Т., at al., Kidney Int.,1996; 49, 761; Gesualdo, L., et al., Kidney Int., 1997, 51, 155), нефропатия (см., например, Saitoh, A., et al., J.Invest. Dermatol., 1993, 101, 127), воспалительные заболевания кишечника (см., например, Grimm, M.C.,et al., J. Leukoc. Biol., 1996, 59, 804; Reinecker, H.C., et al., Gastroenterology, 1995, 106, 40), миокардит (см.,например, Seino, Y., et al., Cytokine, 1995, 7, 301), эндометриоз (см., например, Jolicoeur, С., et al., Am. J.Pathol., 1998, 152, 125), внутрибрюшинные спайки (см., например, Zeyneloglu, H.B., et al., Human Reproduction, 1998, 13, 1194), застойная сердечная недостаточность (см., например, Aurust, P., et al., Circulation,1998, 97, 1136), хронические заболевания печени (см., например, Marra, F., et al., Am. J. Pathol., 1998, 152,423), вирусный менингит (см., например, Lahrtz, F., et al., Eur. J. Immunol., 1997, 27, 2484), болезнь Кавасаки (см., например, Wong, M., et al., J. Rheumatol., 1997, 24, 1179) и сепсис (см., например, Salkowski,С.A., et al., Infect. Immun., 1998, 66, 3569). Кроме того, сообщалось, что антитела против МСР-1 демонстрируют ингибирующий эффект или терапевтический эффект на моделях животных при таких заболеваниях, как ревматоидный артрит (см., например, Schimmer, R.C., et al., J. Immunol., 1998, 160, 1466;(см., например, Karpus, W.J., et al., J. Leukoc. Biol., 1997, 62, 681), нефрит (см., например, Lloyd, С.М., et al.,J. Exp. Med., 1997, 185, 1371; Wada, Т., et al., FASEB J., 1996, 10, 1418), астма (см., например, Gonzalo, J.-A.,et al., J. Exp. Med., 1998, 188, 157; Lukacs, N.W., J. Immunol., 1997, 158, 4398), атеросклероз (см., например,Guzman, L.A., et al., Circulation, 1993, 88 (suppl.), 1-371), гиперчувствительность замедленного типа (см.,например, Rand, M.L., et al., Am. J. Pathol., 1996, 148, 855), легочная гипертензия (см., например, Kimura, H.,et al., Lab. Invest., 1998, 78, 571) и внутрибрюшинные спайки (см., например, Zeyneloglu, H.B., et al., Am.J. Obstet. Gynecol., 1998, 179, 438). Сообщалось также, что пептидные антагонисты МСР-1, МСР-1(9-76)-2 010027 ингибируют артрит на моделях мышей (см. Gong, J.-H., J. Exp., 4ed., 1997, 186, 131), так же, как и исследования на МСР-1-дефицитных мышах показали, что МСР-1 являются необходимыми для привлечения моноцитов in vivo (см. Lu, В., et al., J. Exp. Med., 1998, 187, 601; Gu, L., et al., Moll. Cell, 1998, 2, 275). Опубликованные литературные данные указывают на то, что хемокины, такие как МСР-1 и MIP-1,привлекают моноциты и лимфоциты к воспаленным участкам и опосредствуют их активацию, и поэтому считают, что они, в конечном счете, вовлечены в инициирование, развитие и поддержание заболевания, в котором активно участвуют моноциты и лимфоциты, такого как атеросклероз, рестеноз, ревматоидный артрит, псориаз, астма, язвенный колит, нефрит (нефропатия), рассеянный склероз, фиброз легких, миокардит, гепатит, панкреатит, саркоидоз, болезнь Крона, эндометриоз, застойная сердечная недостаточность, вирусный менингит, церебральный инфаркт, невропатия, болезнь Кавасаки и сепсис (см., например, Rovin, B.H., et al., Am. J. Kidney. Dis., 1998, 31, 1065; Lloyd, C., et al., Curr. Opin. Nephrol. Hypertens.,1998, 7, 281; Conti, P., et al., Allergy and Asthma Proc., 1998, 19, 121; Ransohoff, R.M., et al., Trends Neurosci.,1998, 21, 154; MacDermott, R.P., et al., Inflammatory Bowel Diseases, 1998, 4, 54). Хемокины связываются со специфическими рецепторами на поверхности клеток, принадлежащими к семейству связанных с G-белком семи-трансмембранодоменных белков (обзор в Horuk, Trends Pharm. 25 Sci., 15, 159-165 (1994, которые называют "рецепторами хемокинов". При связывании с родственными им лигандами рецепторы хемокинов преобразовывают внутриклеточный сигнал через ассоциированные тримерные G-белки, что приводит, наряду с другими реакциями, к быстрому повышению внутриклеточной концентрации кальция, к изменениям формы клеток, к усилению экспрессии клеточных адгезионных молекул, к дегрануляции и к промотированию миграции клеток. Гены, кодирующие рецепторы специфических хемокинов, были клонированы, и теперь известно,что эти рецепторы представляют собой связанные с G-белком семи-трансмембранные рецепторы, присутствующие на различных популяциях лейкоцитов. До настоящего времени были идентифицированы по крайней мере пять СХС рецепторов хемокинов (CXCR1-CXCR5) и восемь СС рецепторов хемокинов(CCR1-CCR8). Например, IL-8 является лигандом для CXCR1 и CXCR2, MIP-1 является лигандом дляCCR1 и CCR5 и МСР-1 является лигандом для CCR2A и CCR2B (для ссылки см., например, Holmes,W.E., et al., Science 1991, 253, 1273-1280; Murphy P.M., et al., Science, 253, 1280-1283; Neote, K. et al., Cell,1993, 72, 415-425; Charo, I.P., et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1994, 91, 2752-2756; Yamagami, S., et al.,Biochem. Biophys. Res. Commun., 1994, 202, 1156-1162; Combadier, C., et al., The Journal of BiologicalChemistry, 1995, 270, 16491-16494, Power, C.A., et al., J. Biol. Chem., 1995, 270, 19495-19500; Samson, M.,et al., Biochemistry, 1996, 35, 3362-3367; Murphy, P.M., Annual Review of Immunology, 1994, 12, 592-633). Сообщалось, что воспаление легких и образование гранулемы подавляются у CCR1-дефицитных мышей(см. Gao, J.-L., et al., J. Exp. Med., 1997, 185, 1959; Gerard, C., et al., J. Clin. Invest., 1997, 100, 2022) и что привлечение макрофагов и образование атеросклеротических бляшек снижаются у CCR2-дефицитных мышей (см. Boring, L., et al., Nature, 1998, 394, 894; Kuziel, W.A., et al., Proc. Natl. Acad. Sci., USA, 1997, 94,12053; Kurihara, Т., et al., J. Exp. Med., 1997, 186, 1757; Boring, L., et al., J. Clin. Invest., 1997, 100, 2552). Соответственно, лекарственные средства, которые ингибировали бы связывание хемокинов, таких как МСР-1 и/или MIP-1, с этими рецепторами, например антагонисты рецепторов хемокинов, могли бы быть полезны в качестве фармацевтических агентов, которые ингибировали бы воздействие хемокинов,таких как МСР-1 и/или MIP-1, на клетки-мишени, но в предшествующем уровне техники нет указаний относительно производных 3-аминопирролидина, которые обладают такими фармакологическими свойствами. Обнаружение соединений, которые модулируют функции CCR2 и/или CCR5, представляет превосходный подход к созданию лекарственных средств для разработки фармакологических агентов для лечения воспалительных состояний и заболеваний, связанных с активацией CCR2 и/или CCR5, таких как ревматоидный артрит, волчанка и другие воспалительные заболевания. Настоящее изобретение преодолевает длительную потребность в области модуляторов и антагонистов рецепторов хемокинов. Цель настоящего изобретения Учитывая все вышеизложенное, важной целью настоящего изобретения является создание антагонистов рецепторов хемокинов и модуляторов рецепторов хемокинов для лечения ревматоидного артрита. Другой основной целью настоящего изобретения является создание антагонистов рецепторов хемокинов и их применение в качестве лекарственных средств. Дополнительной целью настоящего изобретения является создание модуляторов рецепторов хемокинов и их применение в качестве лекарственных средств. Еще одной целью настоящего изобретения является создание производных 3-аминопирролидина. Другая цель настоящего изобретения относится к новым соединениям и медицинским способам лечения воспалений. Еще одной целью настоящего изобретения является создание новых противовоспалительных и иммуномодуляторных биоактивных соединений и содержащих их фармацевтических композиций, которые действуют как антагонисты CCR2 рецепторов. Дополнительной целью настоящего изобретения является создание производных 3-аминопирролидина и их применение в качестве модуляторов рецепторов хемокинов.-3 010027 Еще одной дополнительной целью настоящего изобретения является создание производных 3-аминопирролидина и их применение для лечения и профилактики атеросклероза и рестеноза. Еще одной целью настоящего изобретения является создание производных 3-аминопирролидина и их применение в качестве модуляторов CCR5 рецепторов. Еще одной основной целью настоящего изобретения язляется создание биоактивных соединений 3 аминопирролидина и содержащих их фармацевтических композиций, которые действуют как антагонисты CCR5 рецепторов. Другие цели и конкретные воплощения настоящего изобретения будут обсуждаться ниже. Однако важно отметить, что многие дополнительные варианты настоящего изобретения, которые не описаны в рассматриваемой заявке, тем не менее, могут быть включены в сущность и объем настоящего изобретения и/или в формулу изобретения. Краткое описание изобретения Настоящее изобретение относится, в его наиболее широком воплощении, к соединениям формулы IY представляет связь или его выбирают из группы, состоящей из кислорода, серы, азота, амидной связи, тиоамидной связи, сульфонамида, кетона, -СНОН-, -СНО-алкила-, оксима или мочевины;Z выбирают из группы, состоящей из карбоцикла, арила, гетероцикла или гетероарила, содержащего 0-3 заместителя R11, где R11 независимо выбирают из группы, состоящей из: галогена, алкила, алкенила, алкинила, алкокси, алкоксиалкила, алкилтиоалкила, тиоалкила, моно-, ди- или тригалогеноалкила,моно-, ди- или тригалогеноалкокси, нитро, амино, моно- или дизамещенного амино, моно- или дизамещенного аминоалкила, карбоксила, этерифицированного карбоксила, карбоксамидо, моно- или дизамещенного карбоксамидо, карбамата, моно- или дизамещенного карбамата, сульфонамида, моно- или дизамещенного сульфонамида, алкилкарбонила, циклического алкилсульфонила, арилсульфонила, гетероарилсульфонила, алкилкарбонила, циклического алкилкарбонила, арилкарбонила, гетероарилкарбонила,тиокарбоксамидо, циано и R11a-арила или R11a-гетероарила, где R11a представляет Н, галоген, ОН, амино,моно- или дизамещенный амино, моно-, ди- или тригалогеноалкил, алкокси, моно-, ди- или тригалогеноалкокси, карбоксамид, сульфонамид, карбамат, мочевину или циано;R1 независимо выбирают из группы, состоящей из карбоцикла, гетероцикла, арила, гетероарила,арилалкила, гетероарилалкила, арилалкенила, гетероарилалкенила, арилалкинила, гетероарилалкинила,ариламинокарбонила, гетероариламинокарбонила, арилкарбоксамидо, гетероарилкарбоксамидо, арилуреидо, гетероарилуреидо, арилокси, гетероарилокси, арилалкокси, гетероарилалкокси, ариламино или гетероариламино, и где указанные группы карбоцикла, гетероцикла, арила, арилалкила, гетероарила или гетероарилалкила могут быть замещены 0-3 заместителями R1a, где R1a независимо выбирают из группы,состоящей из галогена, алкила, алкенила, алкинила, алкокси, алкоксиалкила, алкилтиоалкила, гидроксиалкила, моно-, ди- или тригалогеноалкила, моно-, ди- или тригалогеноалкокси, нитро, амино, моно- или дизамещенного амино, моно- или дизамещенного аминоалкила, аминокарбонила, моно- или дизамещенного аминокарбонила, циклического аминокарбонила, аминосульфонила, моно- или дизамещенного аминосульфонила, алкилкарбонила, циклического алкилкарбонила, арилкарбонила, гетероарилкарбонила,алкилсульфонила, циклического алкилсульфонила, арилсульфонила, гетероарилсульфонила, карбоновой кислоты, этерифицированной карбоновой кислоты, алкилкарбониламино, циклического алкилкарбониламино, арилкарбониламино, гетероарилкарбониламино, циано, арилалкила, гетероарилалкила, арилоксиалкила, гетероарилоксиалкила, арилтиоалкила, гетероарилтиоалкила, карбамата, моно- или дизамещенного карбамата, R1b-арила или R1b-гетероарила, где R1b представляет Н, галоген, ОН, амино, моно- или дизамещенный амино, моно-, ди- или тригалогеноалкил, алкокси, моно-, ди- или тригалогеноалкокси,гидроксиалкил, алкоксиалкил, аминоалкил, моно- или дизамещенный аминоалкил, карбоксамид, сульфонамид, карбамат, мочевину или циано;R2 независимо выбирают из группы, состоящей из Н, амино, моно- или дизамещенного амино, ОН,карбоксила, этерифицированного карбоксила, карбоксамида, N-монозамещенного карбоксамида и N,Nдизамещенного карбоксамида, циано, алкила, алкенила, алкинила, циклоалкила, циклоалкенила, алкокси,тиоалкила, моно-, ди- или тригалогеноалкила, галогена, арила или гетероарила;-4 010027 необязательно R1 и R2 могут быть связаны друг с другом с образованием спироцикла;R3, R4, R5 и R6 независимо выбирают из группы, состоящей из Н, амино, ОН, алкила, галогеноалкила, дигалогеноалкила, тригалогеноалкила, алкенила, алкинила, арила, гетероарила, арилалкила, гетероарилалкила, алкокси и тиоалкила; необязательно R1 и R3 могут быть циклизованы с образованием карбоцикла или гетероцикла, содержащего 0-3 заместителя Ra, где Ra выбирают из группы, состоящей из галогена, алкила, алкокси, тиоалкила, моно-, ди- или тригалогеноалкила, моно-, ди- или тригалогеноалкокси, нитро, амино, карбоксила,этерифицированного карбоксила, карбоксамидо, тиокарбоксамидо, циано, моно-, дизамещенного или полизамещенного арила и гетероцикла, необязательно содержащих 0-3 Rb, где Rb выбирают из группы, состоящей из галогена, алкила, алкокси, тиоалкила, моно-, ди- или тригалогеноалкила, моно-, ди- или тригалогеноалкокси, нитро, амино, карбоксила, этерифицированного карбоксила, карбоксамидо, тиокарбоксамидо и циано; необязательно R3 и R4 или R5 и R6 циклизованы с образованием мостиковой бициклической системы, содержащей этиленовый мостик; необязательно R3 и R6 циклизованы с образованием мостиковой бициклической системы, содержащей метиленовую группу, или этиленовую группу, или гетероатом, выбранный из группы, состоящей из N, О и S;R7 и R8 независимо выбирают из группы, состоящей из водорода, C1-C8 алкила, причем необязательно цепь C1-С 8 алкила может прерываться кислородом или серой; алкокси, моно-, ди- или тригалогеноалкила, моно-, ди- или тригалогеноалкокси, алкоксиалкила, арилокси, гетероарилокси, арилалкокси, гетероарилалкокси, арилоксиалкила, гетероарилоксиалкила, арилалкоксиалкила или гетероарилалкоксиалкила; необязательно R7 и R8 могут быть циклизованы с образованием спирокарбоцикла или спирогетероцикла;R9 и R10 независимо выбирают из группы, состоящей из Н, ОН, амино, алкокси, моно- или дизамещенного амино, алкила, алкенила, алкинила, арила, арилалкила, гетероарила, гетероарилалкила, карбоцикла или гетероцикла; необязательно R9 и R10 могут быть циклизованы с образованием карбоцикла или гетероцикла; иr=0-3. В настоящем изобретении предложены также соединения формулы II где значения X, Y, Z, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 и R8 подробно раскрыты ниже при описании предпочтительных вариантов; ради краткости следует указать, что каждая из групп заместителей определена как наиболее предпочтительная подгруппа соответствующих групп заместителей, как определено для соединений формулы I. Рассматриваемое изобретение относится также к соединениям формулы III где значения R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 и R8 подробно раскрыты ниже при описании предпочтительных вариантов; ради краткости следует указать, что каждая из групп заместителей определена как наиболее предпочтительная подгруппа соответствующих групп заместителей, как определено для соединений формулы I. Рассматриваемое изобретение относится также к фармацевтическим композициям, которые содержат противовоспалительные и/или иммуномодуляторные соединения формул I, II и III, как указано выше, которые действуют как антагонисты рецептора CCR2 (известного также как рецептор МСР-1) и поэтому ингибируют моноцитный хемоаттрактантный белок-1 (МСР-1). Рассматриваемое изобретение относится также к фармацевтическим композициям, которые содержат противовоспалительные и/или иммуномодуляторные соединения формулы I, II и III, как указано выше, которые действуют как антагонисты рецептора CCR5 (известного также как рецептор МСР-1) и поэтому ингибируют моноцитный хемоаттрактантный белок-1 (МСР-1). Настоящее изобретение относится также к соединениям формул I, II и III, которые являются моду-5 010027 ляторами функций рецептора хемокинов CCR2 и которые полезны для профилактики или лечения воспалительных заболеваний, таких как ревматоидный артрит, аллергические заболевания, псориаз, атопический дерматит, волчанка и астма. Настоящее изобретение раскрывает также соединения формул I, II и III, которые являются модуляторами функций рецепторов хемокинов CCR5 и которые полезны для профилактики или лечения воспалительных состояний и заболеваний, таких как ревматоидный артрит, аллергические заболевания, псориаз, атопический дерматит, волчанка и астма. Далее настоящее изобретение относится к способу модулирования активности рецепторов хемокинов у млекопитающих, который включает введение эффективного количества соединения формулы I, или II, или III. В настоящем изобретении предложены также фармацевтические композиции, содержащие соединения,выбранные из группы соединений формул I, II и III, и применение этих соединений и содержащих их композиций для профилактики или лечения заболеваний, в которых участвуют рецепторы хемокинов CCR2. В настоящем изобретении предложены также фармацевтические композиции, содержащие соединения,выбранные из группы соединений формул I, II и III, и применение этих соединений и содержащих их композиций для профилактики или лечения заболеваний, в которых участвуют рецепторы хемокинов CCR5. Кроме того, в настоящем изобретении предложен способ лечения воспалений, ревматоидного артрита, волчанки, системной красной волчанки, атеросклероза, рестеноза, нарушений иммунной системы и отторжения трансплантатов у нуждающихся в этом млекопитающих, включающий введение терапевтически эффективного количества фармацевтической композиции, содержащей соединение в соответствии с формулами I, II и III, в смеси с фармацевтически приемлемым эксципиентом, разбавителем или носителем. Описание предпочтительных вариантов Настоящее изобретение относится к соединениям следующих химической структур I и II:Y представляет связь или его выбирают из группы, состоящей из кислорода, серы, азота, амидной связи, тиоамидной связи, сульфонамида, кетона, -СНОН-, -СНО-алкила-, оксима или мочевины;Z выбирают из группы, состоящей из карбоцикла, арила, гетероцикла или гетероарила, содержащих 0-3 заместителя R11, где R11 независимо выбирают из группы, состоящей из галогена, алкила, алкенила,алкинила, алкокси, алкоксиалкила, алкилтиоалкила, тиоалкила, моно-, ди- или тригалогеноалкила, моно-,ди- или тригалогеноалкокси, нитро, амино, моно- или дизамещенного амино, моно- или дизамещенного аминоалкила, карбоксила, этерифицированного карбоксила, карбоксамидо, моно- или дизамещенного карбоксамидо, карбамата, моно- или дизамещенного карбамата, сульфонамида, моно- или дизамещенного сульфонамида, алкилкарбонила, циклического алкилсульфонила, арилсульфонила, гетероарилсульфонила, алкилкарбонила, циклического алкилкарбонила, арилкарбонила, гетероарилкарбонила, тиокарбоксамидо, циано и R11a-арила или R11a-гетероарила, где R11a представляет Н, галоген, ОН, амино, моноили дизамещенный амино, моно-, ди- или тригалогеноалкил, алкокси, моно-, ди- или тригалогеноалкокси, карбоксамид, сульфонамид, карбамат, мочевину или циано;R1 независимо выбирают из группы, состоящей из карбоцикла, гетероцикла, арила, гетероарила,арилалкила, гетероарилалкила, арилалкенила, гетероарилалкенила, арилалкинила, гетероарилалкинила,ариламинокарбонила, гетероариламинокарбонила, арилкарбоксамидо, гетероарилкарбоксамидо, арилуреидо, гетероарилуреидо, арилокси, гетероарилокси, арилалкокси, гетероарилалкокси, ариламино или гете-6 010027 роариламино, и где указанные группы карбоцикла, гетероцикла, арила, арилалкила, гетероарила или гетероарилалкила могут быть замещены 0-3 заместителями R1a, где R1a независимо выбирают из группы,состоящей из галогена, алкила, алкенила, алкинила, алкокси, алкоксиалкила, алкилтиоалкила, гидроксиалкила, моно-, ди- или тригалогеноалкила, моно-, ди- или тригалогеноалкокси, нитро, амино, моно- или дизамещенного амино, моно- или дизамещенного аминоалкила, аминокарбонила, моно- или дизамещенного аминокарбонила, циклического аминокарбонила, аминосульфонила, моно- или дизамещенного аминосульфонила, алкилкарбонила, циклического алкилкарбонила, арилкарбонила, гетероарилкарбонила,алкилсульфонила, циклического алкилсульфонила, арилсульфонила, гетероарилсульфонила, карбоновой кислоты, этерифицированной карбоновой кислоты, алкилкарбониламино, циклического алкилкарбониламино, арилкарбониламино, гетероарилкарбониламино, циано, арилалкила, гетероарилалкила, арилоксиалкила, гетероарилоксиалкила, арилтиоалкила, гетероарилтиоалкила, карбамата, моно- или дизамещенного карбамата, R1b-арила или R1b-гетероарила, где R1b представляет Н, галоген, ОН, амино, моно- или дизамещенный амино, моно-, ди- или тригалогеноалкил, алкокси, моно-, ди- или тригалогеноалкокси,гидроксиалкил, алкоксиалкил, аминоалкил, моно- или дизамещенный аминоалкил, карбоксамид, сульфонамид, карбамат, мочевину или циано;R2 независимо выбирают из группы, состоящей из Н, амино, моно- или дизамещенного амино, ОН,карбоксила, этерифицированного карбоксила, карбоксамида, N-монозамещенного карбоксамида и N,Nдизамещенного карбоксамида, циано, алкила, алкенила, алкинила, циклоалкила, циклоалкенила, алкокси,тиоалкила, моно-, ди- или тригалогеноалкила, галогена, арила или гетероарила; необязательно R1 и R2 могут быть связаны друг с другом с образованием спироцикла;R3, R4, R5 и R6 независимо выбирают из группы, состоящей из Н, амино, ОН, алкила, галогеноалкила, дигалогеноалкила, тригалогеноалкила, алкенила, алкинила, арила, гетероарила, арилалкила, гетероарилалкила, алкокси и тиоалкила; необязательно R1 и R3 могут быть циклизованы с образованием карбоцикла или гетероцикла, содержащего 0-3 заместителя Ra, где Ra выбирают из группы, состоящей из галогена, алкила, алкокси, тиоалкила,моно-, ди- или тригалогеноалкила, моно-, ди- или тригалогеноалкокси, нитро, амино, карбоксила, этерифицированного карбоксила, карбоксамидо, тиокарбоксамидо, циано, моно-, дизамещенного или полизамещенного арила и гетероцикла, необязательно содержащих 0-3 Rb, где Rb выбирают из группы, состоящей из галогена, алкила, алкокси, тиоалкила, моно-, ди- или тригалогеноалкила, моно-, ди- или тригалогеноалкокси, нитро, амино, карбоксила, этерифицированного карбоксила, карбоксамидо, тиокарбоксамидо и циано; необязательно R3 и R4 или R5 и R6 циклизованы с образованием мостиковой бициклической системы, содержащей этиленовый мостик; необязательно R3 и R6 циклизованы с образованием мостиковой бициклической системы, содержащей метиленовую группу, или этиленовую группу, или гетероатом, выбранный из группы, состоящей из N, О и S;R7 и R8 независимо выбирают из группы, состоящей из водорода, С 1-С 8 алкила, причем необязательно цепь C1-С 8 алкила может прерываться кислородом или серой; алкокси, моно-, ди- или тригалогеноалкила,моно-, ди- или тригалогеноалкокси, алкоксиалкила, арилокси, гетероарилокси, арилалкокси, гетероарилалкокси, арилоксиалкила, гетероарилоксиалкила, арилалкоксиалкила или гетероарилалкоксиалкила; необязательно R7 и R8 могут быть циклизованы с образованием спирокарбоцикла или спирогетероцикла;R9 и R10 независимо выбирают из группы, состоящей из Н, ОН, амино, алкокси, моно- или дизамещенного амино, алкила, алкенила, алкинила, арила, арилалкила, гетероарила, гетероарилалкила, карбоцикла или гетероцикла; необязательно R9 и R10 могут быть циклизованы с образованием карбоцикла или гетероцикла; иr=0-3. Настоящее изобретение относится также к соединению формулы III его энантиомерам, диастереоизомерам, энантиомерно обогащенным смесям и рацемическим смесям,пролекарствам, кристаллическим формам, некристаллическим формам, его аморфным формам, его сольватам, его метаболитам и фармацевтически приемлемым солям, гдеR1 независимо выбирают из группы, состоящей из карбоцикла, гетероцикла, арила, гетероарила,арилалкила, гетероарилалкила, арилалкенила, гетероарилалкенила, арилалкинила, гетероарилалкинила,ариламинокарбонила, гетероариламинокарбонила, арилкарбоксамидо, гетероарилкарбоксамидо, арилуреидо, гетероарилуреидо, арилокси, гетероарилокси, арилалкокси, гетероарилалкокси, ариламино или гетероариламино, и где указанные группы карбоцикла, гетероцикла, арила, арилалкила, гетероарила или гетероарилалкила могут быть замещены 0-3 заместителями R1a, где R1a независимо выбирают из группы,-7 010027 состоящей из галогена, алкила, алкенила, алкинила, алкокси, алкоксиалкила, алкилтиоалкила, гидроксиалкила, моно-, ди- или тригалогеноалкила, моно-, ди- или тригалогеноалкокси, нитро, амино, моно- или дизамещенного амино, моно- или дизамещенного аминоалкила, аминокарбонила, моно- или дизамещенного аминокарбонила, циклического аминокарбонила, аминосульфонила, моно- или дизамещенного аминосульфонила, алкилкарбонила, циклического алкилкарбонила, арилкарбонила, гетероарилкарбонила,алкилсульфонила, циклического алкилсульфонила, арилсульфонила, гетероарилсульфонила, карбоновой кислоты, этерифицированной карбоновой кислоты, алкилкарбониламино, циклического алкилкарбониламино, арилкарбониламино, гетероарилкарбониламино, циано, арилалкила, гетероарилалкила, арилоксиалкила, гетероарилоксиалкила, арилтиоалкила, гетероарилтиоалкила, карбамата, моно- или дизамещенного карбамата, R1b-арила или R1b-гетероарила, где R1b представляет Н, галоген, ОН, амино, моно- или дизамещенный амино, моно-, ди- или тригалогеноалкил, алкокси, моно-, ди- или тригалогеноалкокси,гидроксиалкил, алкоксиалкил, аминоалкил, моно- или дизамещенный аминоалкил, карбоксамид, сульфонамид, карбамат, мочевину или циано;R2 независимо выбирают из группы, состоящей из Н, амино, моно- или дизамещенного амино, ОН,карбоксила, этерифицированного карбоксила, карбоксамида, N-монозамещенного карбоксамида и N,Nдизамещенного карбоксамида, циано, алкила, алкенила, алкинила, циклоалкила, циклоалкенила, алкокси,тиоалкила, моно-, ди- или тригалогеноалкила, галогена, арила или гетероарила; необязательно R1 и R2 могут быть связаны друг с другом с образованием спироцикла;R3, R4, R5 и R6 независимо выбирают из группы, состоящей из Н, амино, ОН, алкила, галогеноалкила, дигалогеноалкила, тригалогеноалкила, алкенила, алкинила, арила, гетероарила, арилалкила, гетероарилалкила, алкокси и тиоалкила; необязательно R1 и R3 могут быть циклизованы с образованием карбоцикла или гетероцикла, содержащего 0-3 заместителя Ra, где Ra выбирают из группы, состоящей из галогена, алкила, алкокси, тиоалкила,моно-, ди- или тригалогеноалкила, моно-, ди- или тригалогеноалкокси, нитро, амино, карбоксила, этерифицированного карбоксила, карбоксамидо, тиокарбоксамидо, циано, моно-, дизамещенного или полизамещенного арила и гетероцикла, необязательно содержащих 0-3 Rb, где Rb выбирают из группы, состоящей из галогена, алкила, алкокси, тиоалкила, моно-, ди- или тригалогеноалкила, моно-, ди- или тригалогеноалкокси, нитро, амино, карбоксила, этерифицированного карбоксила, карбоксамидо, тиокарбоксамидо и циано; необязательно R3 и R4 или R5 и R6 циклизованы с образованием мостиковой бициклической системы, содержащей этиленовый мостик; необязательно R3 и R6 циклизованы с образованием мостиковой бициклической системы, содержащей метиленовую группу, или этиленовую группу, или гетероатом, выбранный из группы, состоящей из N, О и S;R7 и R8 независимо выбирают из группы, состоящей из водорода, С 1-С 8 алкила, причем необязательно цепь C1-С 8 алкила может прерываться кислородом или серой; алкокси, моно-, ди- или тригалогеноалкила,моно-, ди- или тригалогеноалкокси, алкоксиалкила, арилокси, гетероарилокси, арилалкокси, гетероарилалкокси, арилоксиалкила, гетероарилоксиалкила, арилалкоксиалкила или гетероарилалкоксиалкила; необязательно R7 и R8 могут быть циклизованы с образованием спирокарбоцикла или спирогетероцикла; иm=0-5. Как было определено выше в отношении соединения формул I и II, X выбирают из группы, состоящей из арила, моно- или полизамещенного арила, гетероцикла, гетероарила, моно- или полизамещенного гетероарила, карбоцикла, моно- или полизамещенного карбоцикла (CR9R10)n, где n=0-5. Термин "арильные группы" включает ароматические карбоциклические группы, такие как фенил, бифенилил, инденил,нафтил и конденсированные с гетероциклическими ароматические группы, такие как 2-бензотиенил, 3 бензотиенил, 2-бензофуранил, 3-бензофуранил, 2-индолил, 3-индолил, 2-хинолинил, 3-хинолинил, 2-бензотиазол, 2-бензооксазол, 2-бензимидазол, 1-изохинолинил, 4-хинолинил, 1-изоиндолил, 3-изоиндолил и акридинил. Термин "гетероциклическая группа" включает ароматические и неароматические кольца,например, содержащие от 3 до 20, предпочтительно от 4 до 10 атомов в кольце, по меньшей мере один из которых является гетероатомом, таким как кислород, сера, фосфор или азот. Примеры таких групп включают фурил, тиенил, пирролил, пирролидинил, имидазолил, триазолил, тиазолил, тетразолил, оксазолил,изоксазолил, пиразолил, пиридил, пиримидинил, пиразинил, пиридазинил, триазинил, хинолинил, изохинолинил, хиноксалинил, бензтиазолил, бензоксазолил, бензотиенил или бензофурил. Другие примеры включают неароматические гетероциклические кольца, которые являются неароматическими карбоциклическими кольцами, которые содержат один или более гетероатомов, таких как азот, кислород или сера в кольце. Кольцо может быть пяти-, шести-, семи- или восьмичленным. Примеры включают 2-тетрагидрофуранил, 3-тетрагидрофуранил, 2-тетрагидротиофенил, 3-тетрагидротиофенил, 2-морфолино, 3-морфолино, 4-морфолино, 2-тиоморфолино, 3-тиоморфолино, 4-тиоморфолино, 1-пирролидинил, 2-пирролидинил, 3-пирролидинил, 1-пиперазинил, 2-пиперазинил, 1-пиперидинил, 2-пиперидинил, 3-пиперидинил,4-пиперидинил и 4-тиазолидинил. В том случае, когда X и Z имеют одинаковые значения, тогда идентичные определения применимы к их определениям. Кроме того, если гетероарильные или гетероциклические группы представляют собой азотсодержащие гетероциклы, азот может быть модифицирован и может существовать в форме NO- (N оксиды, и такие оксиды включены в объем настоящего изобретения.-8 010027 В случае серусодержащих гетероциклов оксиды серы также включены в объем настоящего изобретения. Заместители у арильных групп, арилалкильных групп, гетероарильных групп, гетероарилалкильных групп и гетероциклических групп настоящего изобретения выбирают из группы, состоящей из галогена,алкила, алкокси, моногалогеноалкокси, дигалогеноалкокси, тригалогеноалкокси, тиоалкила и моногалогеноалкила, дигалогеноалкила, тригалогеноалкила, нитро, амино, карбокси, этерифицированной карбокси, карбоксамида, тиокарбоксамидо и циано. В частности, заместители можно также выбрать из группы,состоящей из трифторметила, С 1-4 алкила, галогена, трифторметокси, фторметокси, дифторметокси, С 1-5 алкокси, С 1-5 алканоила, С 1-5 алканоилокси, С 1-5 алкиламино, ди(С 1-5 алкил)амино, С 1-5 алканоиламино, нитро,карбокси, карбамоила, С 1-5 алкоксикарбонила, тиола, С 1-5 сульфонамидо, карбамоилС 1-5 алкила, N-(С 1-5 алкил) карбамоилС 1-5 алкила, N-(С 1-5 алкил)2 карбамоилС 1-5 алкила, гидроксиС 1-5 алкила или С 1-5 алкоксиС 1-4 алкила. Термины "гало" или "галоген", сами по себе или как часть другого заместителя, означают, если не указано иное, атомы фтора, хлора, брома и йода. Аналогично, такие термины, как "галогеноалкил", включают моногалогеноалкил и полигалогеноалкил. Например, термин "галогено(C1-C4)алкил" включает трифторметил, 2,2,2-трифторэтил, 4-хлорбутил, 3-бромпропил и т.п. Термин "алкил", если его используют отдельно или как часть слова, включает неразветвленную цепь и разветвленные структуры, такие как первичные алкильные группы, вторичные алкильные группы и третичные алкильные группы. Такие группы могут содержать вплоть до 15, предпочтительно вплоть до 8 и более предпочтительно вплоть до 4 атомов углерода. Аналогично, термины "алкенил" и "алкинил" относятся к ненасыщенным, неразветвленным или разветвленным структурам, содержащим, например,от 2 до 12, предпочтительно от 2 до 6 атомов углерода. Циклические фрагменты, такие как циклоалкил,циклоалкенил и циклоалкинил, сходны по природе, но содержат по меньшей мере 3 атома углерода. Примеры насыщенных углеводородных радикалов включают такие группы, как метил, этил, н-пропил,изопропил, н-бутил, трет-бутил, изобутил, втор-бутил, циклогексил, (циклогексил)метил, циклопропилметил, гомологи и изомеры, например, н-пентила, н-гексила, н-гептила, н-октила и т.п. Примеры ненасыщенных алкильных групп включают винил, 2-пропенил, кротил, 2-изопентенил, 2-(бутадиенил), 2,4-пентадиенил, 3-(1,4-пентадиенил), этинил, 1- и 3-пропинил, 3-бутинил и высшие гомологи и изомеры. В рассматриваемой заявке термин "циклоалкил" включает адамангильные группы и другие мостиковые соединения. Термины "алкокси", "алкиламино" и "алкилтио" (или "тиоалкокси") используют в их обычном смысле, и они относятся к таким алкильным группам, которые присоединены к остальной части молекулы через атом кислорода, аминогруппу или атом серы, соответственно. Поэтому такие термины, как "алкокси" и "тиоалкил", включают алкильные фрагменты как определено выше, присоединенные к соответствующей функциональной группе. Другие подходящие заместители, которые можно использовать у многих углеродных колец настоящего изобретения, таких как циклоалифатические, ароматические, неароматические гетероциклические кольца или бензильные группы, включают, например, -ОН, галоген (-Br, -Cl, -I и -F), -O(алифатическая,замещенная алифатическая, бензильная, замещенная бензильная, фенильная, замещенная фенильная,ароматическая или замещенная ароматическая группа), -CN, -NO2, -COOH, -NH2, -NH(алифатическая группа, замещенная алифатическая, бензильная, замещенная бензильная, фенильная, замещенная фенильная, ароматическая или замещенная ароматическая группа), -N(алифатическая группа, замещенная алифатическая, бензильная, замещенная бензильная, фенильная, замещенная фенильная, ароматическая или замещенная ароматическая группа)2, -COO(алифатическая группа, замещенная алифатическая, бензильная, замещенная бензильная, фенильная, замещенная фенильная, ароматическая или замещенная ароматическая группа), -CONH2, -CONH(алифатическая, замещенная алифатическая группа, бензильная,замещенная бензильная, фенильная, замещенная фенильная, ароматическая или замещенная ароматическая группа), -SH, -S(алифатическая, замещенная алифатическая группа, бензильная, замещенная бензильная, фенильная, замещенная фенильная, ароматическая или замещенная ароматическая группа) и-NH-C=NH-NH2. Замещенное неароматическое гетероциклическое кольцо, бензильная группа или ароматическая группа могут также содержать алифатическую или замещенную алифатическую группу в качестве заместителя. Замещенная алкильная или алифатическая группа может также содержать неароматическое гетероциклическое кольцо, бензильную, замещенную бензильную, ароматическую или замещенную ароматическую группу в качестве заместителя. Замещенное неароматическое гетероциклическое кольцо может также содержать =O, =S, =NH или =N(алифатическая, ароматическая или замещенная ароматическая группа) в качестве заместителя. Замещенная алифатическая, замещенная ароматическая группа, замещенное неароматическое гетероциклическое кольцо или замещенная бензильная группа могут содержать более одного заместителя. Карбоциклический заместитель, как определено для R1, включает циклоалкил, содержащий 3-10 атомов углерода, и бициклическую или полициклическую мостиковые системы, такие как норборнанил,адамантил и бицикло[2,2,2]октил. Карбоциклический заместитель, как определено для R1, может быть дополнительно замещен гетероциклическим или гетероарильным кольцом, таким как пиридил, пирролидинил и все те, которые были определены для X выше. Конкретные примеры R1 заместителей включают фенил, пиридин-2-ил, 4-метилфенил, 3-метилфенил, 2-метилфенил, 4-бромфенил, 3-бромфенил, 4-хлорфенил, 3-хлорфенил, 4-трифторметилфенил, 3-9 010027 трифторметилфенил, 2-трифторметилфенил, 2-метоксифенил, 3-пиридил, 4-пиридил, 2-метокси-5-пиридил, 2-этокси-5-пиридил, 3,4-метилендиоксифенил, 4-фторфенил, 3-трифторметил-1 Н-пиразол-1-ил, 3 фторфенил, 4-метоксифенил, 3-метоксифенил, пиридин-4-ил, пиридин-3-ил, 5-метилпиридин-2-ил, 6-метилпиридин-2-ил, хинолин-4-ил, 3-метил-1 Н-пиразол-1-ил, 3,5-диметил-1 Н-пиразол-1-ил, 4-трифторметилфенил, 3-трифторметилфенил, 3,4-метилендиоксифенил, 4-цианофенил, 4-(метиламинокарбонил)фенил, 1-оксидопиридин-4-ил, пиридин-2-ил, пиридин-3-ил, пиридин-4-ил, 4-метилпиридин-2-ил, 5-метилпиридин-2-ил, 6-метилпиридин-2-ил, 6-метоксипиридин-2-ил, 6-метоксипиридин-3-ил, 6-метилпиридин 3-ил, 6-этилпиридин-3-ил, 6-изопропилпиридин-3-ил, 6-циклопропилпиридин-3-ил, 1-оксидопиридин-3 ил, 1-оксидопиридин-2-ил, 3-цианофенил, 3-(метиламинокарбонил)фенил, 4-(морфолин-4-илкарбонил) фенил, 5-(морфолин-4-илкарбонил)пиридин-2-ил, 6-(морфолин-4-илкарбонил)пиридин-3-ил, 4-(4-метилпиперазин-1-илкарбонил)фенил, 6-(азетин-1-ил)пиридин-3-ил, 5-цианопиридин-2-ил, 6-цианопиридин-3 ил, 5-(метоксиметил)пиридин-2-ил, 5-(1-гидрокси-1-метилэтил)пиридин-2-ил, 5-диметиламинометил, 4 этиламинокарбонилфенил, 4-изопропиламинокарбонилфенил, 4-трет-бутиламинокарбонилфенил, 4-диметиламинокарбонилфенил, 4-(азетидин-1-ил)карбонилфенил, 4-(пирролидин-1-ил)карбонилфенил, 4(морфолин-4-ил)карбонилфенил, 4-(диметиламинокарбонил)-2-метилфенил, 2-метил-4-(метиламинокарбонил)фенил, 3-метил-4-(метиламинокарбонил)фенил, 4-(диметиламинокарбонил)-3-метилфенил, 3-метил-4-(пирролидин-1-илкарбонил)фенил, 4-(диметиламинокарбонил)-3-фторфенил, 4-[(2,2,2-трифторэтил)аминокарбонил]фенил, 3-фтор-4-метиламинокарбонилфенил, 4-этиламинокарбонил-3-фторфенил,3-метиламинокарбонилфенил, 3-диметиламинокарбонилфенил, 5-диметиламинокарбонил-2-метоксифенил, 2-метокси-5-метиламинокарбонилфенил, 3-(метиламинокарбониламино)фенил, 6-(морфолин-4-ил) пиридин-3-ил, 6-диметиламинопиридин-3-ил, 6-изопропиламинопирид-3-ил, 6-(пирролидин-1-ил)пиридин-3-ил, 6-циклопропиламинопиридин-3-ил, 6-этоксипиридин-3-ил, 6-(2-фторэтокси)пиридин-3-ил, 6(2,2-дифторэтокси)пиридин-3-ил, 6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ил, 4-иодофенил, 5-(пирролидин-1 илкарбонил)-2-пиридил, 5-(морфолин-4-илкарбонил)-2-пиридил, 5-диметиламинокарбонил-2-пиридил, 4 метиламинокарбониламинофенил, 6-(1-гидрокси-1-метилэтил)пиридин-3-ил, 4-(1-гидрокси-1-метилэтил) фенил, 4-(метоксиметил)фенил, 3-фтор-4-(метоксиметил)фенил, 4-(диметиламино)фенил, 4-(диметиламино)-3-фторфенил, 1 Н-индазол-5-ил, 1-метил-1 Н-индазол-5-ил, 2-метил-1 Н-индазол-5-ил, 1,3-тиазол 2-ил, 5-этил-1,3-тиазол-2-ил, 5-(метиламинокарбонил)-1,3-тиазол-2-ил, 1,3-тиазол-5-ил, 2-(метоксикарбониламино)-1,3-тиазол-5-ил, 2-изопропил-1,3-тиазол-5-ил, 5-(пиридин-3-ил)-1,3-тиазол-2-ил, 5-(морфолин-4-илкарбонил)-1,3-тиазол-2-ил, 5-аминокарбонил-1,3-тиазол-2-ил, 5-диметиламинокарбонил-1,3-тиазол-2-ил, 5-(пирролидин-1-илкарбонил)-1,3-тиазол-2-ил, 5-аллил-1,3-тиазол-2-ил, 5-пропил-1,3-тиазол-2 ил, 5-этиламинокарбонил-1,3-тиазол-2-ил, 5-фенил-1,3-тиазол-2-ил, 5-метил-1,3-тиазол-2-ил, 5-гидроксиметил-1,3-тиазол-2-ил, 5-(1-гидрокси-1-метилэтил)-1,3-тиазол-2-ил, 5-метоксиметил-1,3-тиазол-2-ил, 5(2-пиридил)-1,3-тиазол-2-ил, 2-(пирролидин-1-ил)-1,3-тиазол-4-ил, 2-(морфолин-4-ил)-1,3-тиазол-4-ил, 2 метил-1,3-тиазол-5-ил, 2-(1-гидрокси-1-метилэтил)-1,3-тиазол-5-ил, 2-(пирролидин-1-ил)-1,3-тиазол-5-ил,2-этокси-1,3-тиазол-5-ил, 2-этил-1,3-тиазол-5-ил, 2-(пирролидин-1-илметил)-1,3-тиазол-5-ил, 2-(морфолин-4-ил)-1,3-тиазол-5-ил, 2-метоксиметил-1,3-тиазол-5-ил, 2-изобутил-1,3-тиазол-5-ил, 2-этиламинокарбонил-1,3-тиазол-5-ил, 2-(пирролидин-1-илкарбонил)-1,3-тиазол-5-ил, 2-(морфолин-4-илкарбонил)-1,3 тиазол-5-ил, 2-(3-пиридил)-1,3-тиазол-5-ил, 2-(2-пиридил)-1,3-тиазол-5-ил, 4-метил-1,3-тиазол-2-ил, 1,3 бензотиазол-2-ил, пиримидин-5-ил, пиримидин-2-ил, пиридазин-4-ил, пиридазин-3-ил, пиразин-2-ил, 2 метоксипиримидин-5-ил, 2-этоксипиримидин-5-ил, 2-(2-фторэтокси)пиримидин-5-ил, 2-метилпиримидин-5-ил, 2-этилпиримидин-5-ил, 2-изопропилпиримидин-5-ил, 2-циклопропилпиримидин-5-ил, пиримидин-4-ил, 4-(пиримидин-5-ил)фенил, 4-(1,3-оксазол-2-ил)фенил, 4-(1 Н-имидазол-1-ил)фенил, 4-(морфолин-4-ил)фенил, 5-(пиразин-2-ил)пиридин-2-ил, 4-(1-метил-1 Н-имидазол-5-ил)фенил, 4-(4,6-диметилпиримидин-5-ил)фенил, 6-бромпиридин-3-ил, 5-бромпиридин-2-ил, 4'-(метилсульфонил)бифенил-4-ил, 3'(метилсульфонил)бифенил-4-ил, 3'-(метоксикарбонил)бифенил-4-ил, 4-(2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-6 ил)фенил, 4'-(диметиламино)бифенил-4-ил, 4-(пиридин-3-ил)фенил, 4-(1 Н-пиразол-4-ил)фенил, 3,3'-бипиридин-6-ил, 3,4'-бипиридин-6-ил, 5-(3-ацетилфенил)пиридин-2-ил, 5-[3-(диметиламино)фенил]пиридин-2-ил, 5-[3-(трифторметил)фенил]пиридин-2-ил, 5-[4-(метилсульфонил)фенил]пиридин-2-ил, 5-(4-метоксифенил)пиридин-2-ил, 5-(3-метоксифенил)пиридин-2-ил, 5-[3-(аминокарбонил)фенил]пиридин-2-ил,5-(4-фторфенил)пиридин-2-ил, 5-(3,4-дифторфенил)пиридин-2-ил, 5-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)пиридин-2-ил, 5-(1-метил-1 Н-пиразол-4-ил)пиридин-2-ил, 5-(1 Н-пиразол-4-ил)пиридин-2-ил, 5-(1-бензофуран-2-ил)пиридин-2-ил, 5-(1,3-бензодиоксол-5-ил)пиридин-2-ил, 5-(2-формилфенил)пиридин-2-ил, 4-(2'формилбифенил)-4-ил, 5-(1,3-оксазол-2-ил)пиридин-2-ил, 6-(1,3-оксазол-2-ил)пиридин-3-ил, 4-(1,3-тиазол-2-ил)фенил, 5-(1,3-тиазол-2-ил)пиридин-2-ил, 6-(1,3-тиазол-2-ил)пиридин-3-ил, 6-(1 Н-имидазол-1-ил) пиридин-3-ил], 5-(1 Н-имидазол-1-ил)пиридин-2-ил, 6-фенилпиридин-3-ил, 5-(пиримидин-5-ил)пиридин 2-ил, 5-(пиримидин-2-ил)пиридин-2-ил, 5-(3-аминокарбонилфенил)пиридин-2-ил, 4-(1-метил-1 Н-имидазол-4-ил)фенил, 4-(1 Н-имидазол-4-ил)фенил, 5-[2-(гидроксиметил)фенил]пиридин-2-ил, 2'-(гидроксиметил)бифенил-4-ил, 5-2-[(диметиламино)метил]фенилпиридин-2-ил, 2'-[(диметиламино)метил]бифенил 4-ил, 5-фторметилпиразин-2-ил, 5-дифторметилпиразин-2-ил, 5-метилпиразин-2-ил, 2-метилпиримидин 5-ил, 2-фторметилпиримидин-5-ил, 2-дифторметилпиримидин-5-ил, 2-трифторметилпиримидин-5-ил, 2 циклопропилпиримидин-5-ил, изотиазол-5-ил, 3-метилизотиазол-5-ил, 3-фторметилизотиазол-5-ил, 4- 10010027(диметиламинокарбонил)фенил, 4-(метиламинокарбонил)фенил, 4-(морфолин-4-илкарбонил)фенил, 4(пиперидин-1-илкарбонил)фенил, 3-фтор-4-(пирролидин-1-илкарбонил)фенил, 5-(пирролидин-1-илкарбонил)пиридин-2-ил, 5-(диметиламинокарбонил)пиридин-2-ил, 5-(морфолин-4-илкарбонил)пиридин-2-ил,хинолин-4-ил, 6-метоксипиридин-3-ил, 6-(морфолин-4-ил)пиридин-3-ил, 4-(диметиламинометил)фенил,5-(диметиламинометил)пиридин-2-ил, 5-(диметиламинокарбонил)пиридин-2-ил, 4-[гидрокси(пиридин-3 ил)метил]фенил, 6-[(гидрокси(пиридин-3-ил)метил]пиридин-3-ил, 6-(диметиламинокарбонил)пиридин-3 ил, 4-(4-гидроксипиперидин-1-илкарбонил)фенил, 4-(4-метоксипиперидин-1-илкарбонил)фенил, 5-(4-метоксипиперидин-1-илкарбонил)пиридин-2-ил, 6-(4-метоксипиперидин-1-илкарбонил)пиридин-3-ил, фенокси, бензилокси, 2-тиенил, 5-(метоксиметил)-1,3-тиазол-2-ил, 5-(морфолин-4-илкарбонил)-1,3-тиазол 2-ил, 2-изопропил-1,3-тиазол-5-ил, 2-(метоксиметил)-1,3-тиазол-5-ил, 5-(метоксиметил)-1,3-тиазол-2-ил,4-(пиримидин-2-ил)фенил, 4-(пиримидин-4-ил)фенил и 5-(метоксиметил)пиридин-2-ил. Радикалы R3 и R4 или R5 и R6 циклизованы с образованием мостиковой бициклической системы,содержащей этиленовый мостик, которая включает систему бицикло[2,2,2]октил и все его изомерные формы, адамантил и все его изомерные формы, которые необязательно могут быть замещены гетероциклом, гетероарилом, гидроксилом, амино, галогеном, а также теми заместителями, которые обеспечивают получение стабильных молекул, такими как С 1-С 5 алкокси, галоген, галогеноалкил и все те заместители,которые определены выше. Радикалы R3 и R6 циклизованы с образованием мостиковой бициклической системы, содержащей метиленовую группу или гетероатом, выбранный из группы, состоящей из N, О и S, которая включает норборнанил и все те стабильные мостиковые системы, которые также содержат гетероатомы, определенные выше. Они также могут быть необязательно замещены гетероциклом, гетероарилом, гидроксилом, амино, галогеном, а также теми заместителями, которые обеспечивают получение стабильных молекул, такими как С 1-С 5 алкокси, галоген, галогеноалкил и все те заместители, которые определены выше.R7 и R8 независимо выбирают из алкоксигрупп, таких как OR, где R может быть выбран из группы,состоящей из Н, бут-2-ин-1-ила, бензила, пиридин-2-илметила, пиридин-3-илметила, пропокси и этокси. Если не указано иное, то подразумевается, что соединения, представленные приведенной выше формулой, включают фармацевтически приемлемые соли, их пролекарства, энантиомеры, диастереоизомеры, их рацемические смеси, кристаллические формы, некристаллические формы, аморфные формы и их сольваты. Термин "фармацевтически приемлемые соли" включает соли активных соединений, которые получают с относительно нетоксичными кислотами или основаниями, в зависимости от конкретных заместителей у раскрытых в данном описании соединений. Если соединения настоящего изобретения содержат относительно кислотные функциональные группы, можно получить основно-аддитивные соли, осуществляя контактирование нейтральной формы таких соединений с достаточным количеством нужного основания, или в чистом виде, или в подходящем инертном растворителе. Примеры фармацевтически приемлемых основно-аддитивных солей включают соли натрия, калия, кальция, аммония, органического амина или магния или аналогичные соли. Если соединения настоящего изобретения содержат относительно основные функциональные группы, кислотно-аддитивные соли можно получить, осуществляя контактирование нейтральной формы таких соединений с достаточным количество нужной кислоты, или в чистом виде, или в подходящем инертном растворителе. Примеры фармацевтически приемлемых кислотноаддитивных солей включают такие, которые получены из неорганических кислот, таких как хлористоводородная, бромисто-водородная, азотная, карбоновая, фосфорная, частично нейтрализованных фосфорных кислот, серной, частично нейтрализованной серной, иодисто-водородной или фосфорной кислот и т.п., так же, как и соли, полученные из относительно нетоксичных органических кислот, таких как уксусная, пропионовая, изомасляная, малеиновая, малоновая, бензойная, янтарная, пробковая, фумаровая,миндальная, фталевая, бензолсульфоновая, п-толуолсульфоновая, лимонная, винная, метансульфоновая и т.п. Они включают также соли аминокислот, таких как аргинат и т.п., и соли органических кислот, таких как глюкуроновая или галактуроновая кислоты и т.п Некоторые конкретные соединения настоящего изобретения могут содержать одновременно основные и кислотные функциональные группы, которые позволяют превращать их или в основно-аддитивные соли, или в кислотно-аддитивные соли. Нейтральные формы соединений настоящего изобретения можно восстановить, осуществляя контактирование соли с основанием или кислотой и выделяя исходное соединение обычным способом. Исходная форма соединения отличается от различных солевых форм некоторыми физическими свойствами,такими как растворимость в полярных растворителях, но в остальном соли эквивалентны исходной форме соединения для целей настоящего изобретения. Как было указано выше, некоторые из соединений настоящего изобретения содержат хиральные или асимметрические атомы углерода (оптические центры) или двойные связи; предполагается, что все рацематы, диастереоизомеры, геометрические изомеры и индивидуальные оптические изомеры включены в объем настоящего изобретения. Некоторые из соединений формулы I, II или III могут существовать в несольватированных формах,так же, как в сольватированных формах, включая гидратные формы. Вообще, сольватированные формы эквивалентны несольватированным формам и они должны быть включены в объем настоящего изобретения. Некоторые соединения настоящего изобретения могут существовать во множестве кристалличе- 11010027 ских или аморфных форм. Вообще, все физические формы эквивалентны для применений, рассматриваемых в настоящем изобретении, и включены в объем настоящего изобретения. В дополнение к солевым формам, в настоящем изобретении предложены соединения, которые могут быть в форме пролекарства. Пролекарства раскрытых в данном описании соединений представляют собой такие соединения, которые легко претерпевают химические изменения в физиологических условиях, что приводит к получению соединений настоящего изобретения. Кроме того, пролекарства можно превратить в соединения настоящего изобретения, используя химические или биологические способы в ex-vivo окружении. Например, пролекарства могут медленно превращаться в соединения настоящего изобретения, будучи помещены в трансдермальные пластыри вместе с соответствующим ферментом или химическим реагентом. Соединения настоящего изобретения можно получить рядом способов, хорошо известных специалистам в области органического синтеза. Различные промежуточные соединения 3-аминопирролидина можно получить из коммерческих источников или синтезировать, используя способы, представленные на схемах 1-6. трет-Бутил-транс-3-амино-4-гидроксипирролидин-1-карбоксилат 1-4 можно синтезировать,исходя из трет-бутил-2,5-дигидро-1 Н-пиррол-1-карбоксилата 1-1 (схема 1). В результате эпоксидирования 1-1, используя окислитель, такой как м-хлорпероксибензойная кислота (mCPBA), с последующим раскрытием кольца бензиламином или азидом натрия, получают трет-бутил-транс-3-бензиламино-4 гидроксипирролидин-1-карбоксилат или трет-бутил-транс-3-азидо-4-гидроксипирролидин-1-карбоксилат 1-3. В результате гидрирования, используя катализатор, такой как палладий на угле или гидроксид палладия, получают соединение 1-4. Схема 1 Бензил-транс-3-амино-4-гидроксипирролидин-1-карбоксилат 2-3 можно синтезировать, используя последовательность реакций, представленную на схеме 2. В результате эпоксидирования бензил-3 пирролин-1-карбоксилата 2-1, используя окислитель, такой как mCPBA, с последующим раскрытием кольца гидроксидом аммония, получают соединение 2-3. Схема 2 Введение алкила по 4-гидрокси у пирролидина можно осуществить, используя последовательность реакций, представленную на схеме 3. Осуществляя реакцию промежуточного соединения 1-3 с N-(бензилоксикарбонилокси)сукцинимидом (CbzOSu), получают соединение 3-1. После алкилирования гидроксильной группы алкилгалогенидом, используя гидрид натрия, бензильные и Cbz группы удаляют, осуществляя гидрирование с использованием палладиевого катализатора, такого как гидроксид палладия, и получают производные 3-алкоксипирролидина формулы 3-3. Схема 3- 12010027 Альтернативно, алкилирование по 4-гидрокси у пирролидина можно осуществить, используя способ, представленный на схеме 4. В результате введения Boc защитных групп в промежуточные соединения 2-3, с последующим алкилированием алкилгалогенидом, используя гидрид натрия в качестве основания, получают промежуточное соединение 4-2. Обрабатывая соединение 4-2 кислотой, такой как HCl в диоксане или TFA, получают соединения формулы 4-3. Схема 4 Производные спиропирролидина, такие как соединение формулы 5-6, можно синтезировать, используя последовательность реакций, представленную на схеме 5. Вводя Cbz защитные группы в промежуточное соединение 1-4, с последующим окислением, используя окислитель, такой как комплекс триоксида серы и пиридина, получают кетон 5-2. В результате присоединения аллилмагнийбромида к кетону 5-2 получают третичный спирт 5-3. Олефин в соединении 5-3 превращают в спирт, обрабатывая 9BBN/H2O2. После обработки полученного спирта метансульфонилхлоридом реакционную смесь кипятят с обратным холодильником, осуществляя замыкание кольца и получая продукт 5-5. В результате удаления Cbz с помощью гидрирования получают соединение 5-6. Схема 5 5-Алкилзамещенные производные 3-аминопирролидина, такие как соединение формулы 6-5, можно получить, используя последовательность реакций, представленную на схеме 6. Соединение 6-1, которое синтезируют в соответствии со способами, раскрытыми в литературе (Т. Rosen, et al., J. Med. Chem. 1988,31, 1598-1611), подвергают реакции сочетания Митсунобу с бензойной кислотой, получая сложный эфир 6-2. В результате гидролиза сложного эфира, используя K2CO3/MeOH, получают спирт 6-3. В результате реакции спирта с метансульфонилхлоридом с последующей обработкой полученного мезилата азидом- 13010027 натрия при повышенной температуре получают азидосоединение 6-4. Превращение азидо в соединении 6-4 в аминогруппу с применением гидрирования и использованием катализатора, такого как Pd-C, дает соединения формулы 6-5. Схема 6 Различные производные циклогексанона можно синтезировать, используя последовательности реакций, представленные на схемах 7-19. Соединения формулы 7-2 можно получить путем присоединения арилмагнийгалогенида или арилгалогенид/BuLi к 1,4-циклогександиону 7-1. Альтернативно, соединения 7-2 можно синтезировать путем присоединения арилмагнийгалогенида, арилгалогенид/BuLi или гетероарилН/литийтетраметилпиперидина к моноэтиленкеталю 1,4-циклогександиона 7-3 с последующей обработкой кислотой полученного кеталя 7-4. Схема 7 Производные 4-арилциклогексанона формул 8-3 и 8-5 можно синтезировать, используя последовательность реакций, представленную на схеме 8. Промежуточное соединение 7-4 подвергают обработке дегидратирующим агентом, таким как тионилхлорид/пиридин, с последующим восстановлением полученного олефина путем гидрирования с использованием катализатора, такого как Pd-C или PtO2. Обработка промежуточного соединения 7-4 DAST превращает гидроксигруппу в группу фтора. В результате удаления кеталя в соединениях 8-2 и 8-4 путем обработки кислотой получают кетоны формул 8-3 и 8-5. Схема 8(TBDMS) с последующим мезилированием приводит к получению мезилата 9-3. Замена мезилата гетероарилом, таким как пиразол, имидазол, триазол или тетразол, приводит к получению промежуточного соединения 9-4. В результате удаления TBDMS группы с использованием TBAF с последующим окислением по Сверну получают соединения формулы 8-3.Ar представляет замещенный пиразол, имидазол, триазол или тетразол. Альтернативно, соединения формулы 8-3 можно синтезировать в соответствии со схемой 10. В результате восстановления кетона 7-3 с помощью восстанавливающего агента, такого как боргидрид натрия, образуется спирт 10-1, который превращают в мезилат 10-2 путем обработки метансульфонилхлоридом. Замещение мезилата 10-2 гетероциклом, таким как пиразол, имидазол, триазол или тетразол, приводит к получению промежуточного соединения 10-3, которое превращают в соединения формулы 8-3 путем обработки кислотой, такой как HCl. Схема 10Ar представляет замещенный пиразол, имидазол, триазол или тетразол. 4-Гидрокси-4-(пиримидин-2-ил)циклогексанон 11-4 можно синтезировать, используя последовательность реакций, представленную на схеме 11. 2-Хлорпиримидин 11-1 подвергают обработкеLDA/(Bu)3SnH, получая производное станнилпиримидина 11-2. В результате обработки соединения 11-2 н-бутиллитием и последующего гашения моноэтиленкеталем 1,4-циклогександиона 7-3 получают промежуточный кеталь 11-3. Удаление защитных групп кеталя кислотой, такой как HCl, приводит к получению кетона 11-4. Схема 11 Производные спироциклогексанона формулы 12-3 можно синтезировать, используя последовательность реакций, представленную на схеме 12. В результате обработки R-замещенного 2-бромбензилового спирта 12-1 н-бутиллитием и добавления полученного раствора к моноэтиленкеталю 1,4-циклогександиона 7-3 получают аддукт 12-2. Обработка соединения 12-2 TFA/CH2Cl2 приводит к замыканию кольца и одновременному удалению кеталя, в результате чего образуется спирокетон 12-3. Спирокетоны формул 13-6 и 13-8 можно получить, используя последовательность реакций, представленную на схеме 13. После защиты кетона в соединении 13-1 с использованием этиленгликоля/TMSCl сложный диэфир 13-2 восстанавливают до диола 13-3, используя восстанавливающий агент,такой как литийалюминийгидрид. Полученный диол превращают в димезилат 13-4, который подвергают взаимодействию с производным индена, используя LHMDS и получая промежуточное соединение спироиндена 13-5. В результате гидрирования соединения 13-5 получают производное спироиндана 13-7. В результате удаления защитных групп кеталя в соединениях 13-5 и 13-7 с использованием кислоты, такой как HCl, получают соответствующие кетоны 13-6 и 13-8. Схема 13 На схеме 14 представлен синтез соединения формулы 14-4. В результате обработки R-замещенного 4-цианофенилбромида н-бутиллитием с последующим гашением моноэтиленкеталем 1,4-циклогександиона 7-3 получают промежуточное соединение 14-1. После гидролиза цианогруппы основанием осуществляют взаимодействие полученной карбоновой кислоты с амином, используя связующий агент, такой как ВОР, и получая амид 14-3. В результате обработки кеталя 14-3 кислотой получают кетоны формулы 14-4. Схема 14- 16010027 Соединения формулы 15-4 можно получить, используя последовательность реакций, представленную на схеме 15. В результате дегидратации промежуточного гидроксисоединения 14-1 путем обработки смесью тионилхлорид/пиридин получают олефиновое промежуточное соединение 15-1. В результате гидролиза циано в соединении 15-1 с помощью основания и последующего присоединения полученной карбоновой кислоты к амину получают амидное промежуточное соединение 15-3. Затем получают соединения формулы 15-4 путем гидрирования соединения 15-3 с использованием катализатора, такого как Pd-C, с последующей обработкой кислотой. Схема 15 Введение заместителя в арил или гетероарил в положении 4-циклогексанона можно осуществить,исходя из промежуточного кеталя 16-1, где X представляет бром или йод. В результате обработки кеталя 16-1 бутиллитием с последующим гашением электрофильным соединением, таким как алкилгалогенид,альдегид, кетон, изоцианат, хлорформиат или карбонат, сочетанием Сузуки соединения 16-1 с бороновой кислотой или реакцией соединения 16-1 с арилZnX (X представляет галогенид) получают R-замещенное арилпроизводное 16-2. Альтернативно, соединения формулы 16-2 можно получить, превращая 16-1 в сложный бороновый эфир, с последующей реакцией сочетания Сузуки полученного боронового сложного эфира и RX (X представляет Br, I). После обработки кеталя 16-2 кислотой получают кетон 16-4. Схема 16 Если Ar в соединении 16-4 представляет тиазольный остаток, введение R заместителя можно осуществить, используя последовательности реакций, представленных на схемах 17-19. 5-R-Замещенные производные 1,3-тиазол-2-ила формулы 17-5 можно получить, используя последовательность реакций,представленную на схеме 17. В результате обработки 1,3-тиазола н-бутиллтием с последующим гашением моноэтиленкеталем 1,4-циклогександиона 7-3 образуется промежуточное соединение 17-2. Цитирование в положении 5 тиазола с последующим гашением электрофильным соединением, таким как алкилгалогенид, изоцианат, диоксид углерода, альдегид или кетон, приводит к получению промежуточного соединения 17-4. Превращение кеталя в кетон 17-5 осуществляют обработкой кислотой. Схема 17- 17010027 Синтез 2-R-замещенных производных 1,3-тиазол-5-ила формулы 18-3 включает литирование 18-1 с последующим гашением моноэтиленкеталем 1,4-циклогександиона и превращением полученного кеталя в кетон. Схема 18 Альтернативно, соединения формулы 18-3 можно получить, используя последовательность реакций,представленную на схеме 19. Литирование 2-триметилсилилзащищенного тиазола 19-1 с последующим гашением соединением 7-3 дает промежуточное соединение 19-2. После удаления триметилсилильных групп с помощью TBAF литирование соединения 19-3 с последующим гашением электрофильным соединением,таким как алкилгалогенид, альдегид, кетон, изоцианат, хлорформиат или карбонат, приводит к получению 5-R-замещенного производного тиазола 19-4. После обработки 19-4 кислотой получают кетон 18-3. Схема 19 Конечные соединения формулы I можно получить, объединяя промежуточные соединения 3-аминопирролидина с промежуточными соединениями циклогексанона, как представлено на схеме 20. Сочетание производных 3-аминопирролидина 20-1 с карбоновой кислотой формулы 20-2 с использованием связующего агента, такого как ВОР, хлорформиат или EDC, приводит к образованию амида 20-3. После удаления защитной группы (Р) у азота пирролидина с использованием кислоты или гидрирования восстановительное аминирование полученного пирролидина 20-4 кетоном формулы 20-5 с использованием восстанавливающего агента, такого как триацетоксиборгидрид натрия, или каталитического гидрирования дает целевые соединения формулы 20-6. Альтернативно, соединения формулы 20-6 можно получить путем восстановительного аминирования соединения 20-3 (Р представляет Cbz, Bn) кетоном формулы 20-5 путем гидрирования с использованием катализатора, такого как Pd-C или Pd(OH)2. Схема 20- 18010027 Альтернативно, различные конечные соединения формулы I можно синтезировать, используя последовательность реакций, представленную на схеме 21. В результате восстановительного аминирования 3-трет-бутоксикарбониламинопирролидина 21-2 кетоном 21-1 (М. Povarny, et al., Tetrahedron Lett. 1984,25, 1311-1312) с использованием восстанавливающего агента, такого как триацетоксиборгидрид натрия,получают промежуточное соединение 21-3. Обработка соединения 21-3 кислотой в водном растворе превращает кеталь в кетон, и при этом одновременно происходит удаление Boc групп. Полученный амин подвергают взаимодействию с ди-трет-бутилдикарбонатом, получая Вос-защищенное промежуточное соединение аминокетона 21-4. В результате присоединения арилMgX или ArX/BuLi к кетону 21-4 образуется спирт 21-5. Удаление Boc с помощью кислоты, такой как 4 н. HCl, в диоксане с последующим присоединением полученного амина 21-6 к карбоновой кислоте формулы 20-2 с помощью связующего агента, такого как ВОР, дает целевые соединения формулы 21-7. Схема 21 Альтернативно, различные конечные соединения формулы I можно получить, используя последовательность реакций, представленную на схеме 22. В результате присоединения арилMgX или ArX/BuLi к кетону 21-1 (М. Povarny, et al., Tetrahedron Lett. 1984, 25, 1311-1312) получают спирт 22-1. Кеталь в 22-1 превращают в кетон, обрабатывая кислотой, такой как HCl, в водном растворе. Полученный кетон 22-2 подвергают восстановительному аминированию промежуточным соединением пирролидина 20-4 с использованием восстанавливающего агента, такого как триацетоксиборгидрид натрия, получая в результате целевые соединения формулы 22-3. Схема 22 Альтернативно, различные соединения формулы I можно синтезировать, используя последователь- 19010027 ность реакций, представленную на схеме 23. Окисление по Сверну 5-норборнен-2-ола (23-1) (G.T. Wang,et al., J. Org. Chem. 2001, 66, 2052-2056) с последующим присоединением арилMgX или ArX/BuLi к полученному кетону 23-2 приводит к образованию третичного спирта 23-3 (C.J. Collins, B.M. Benjamin, J.Am. Chem. Soc. 1967, 89, 1652-1661). Олефин в соединении 23-3 превращают в спирт 23-4, обрабатывая смесью боран/перекись водорода (С.J. Collins, B.M. Benjamin, J. Org. Chem. 1972, 37, 4358-4366). В результате окисления по Сверну спирта получают кетон 23-5, который подвергают восстановительному аминированию производным пирролидина 20-4 с использованием восстанавливающего агента, такого как триацетоксиборгидрид натрия, и получают целевые соединения формулы 23-6. Схема 23 Альтернативно, различные соединения формулы I можно синтезировать, используя последовательность реакций, представленную на схеме 24. Осуществление взаимодействия транс-4-аминоциклогексанола 24-1 с ди-трет-бутилдикарбонатом приводит к получению транс-4-трет-бутоксикарбониламиноциклогексанола 24-2, который подвергают реакции окисления по Сверну, получая кетон 24-3. В результате восстановительного аминирования кетона 24-3 производным пирролидина 20-4 с использованием восстанавливающего агента, такого как триацетоксиборгидрид натрия, получают промежуточное соединение 24-4. После удаления Boc в соединении 24-4 с использованием кислоты, такой как 4 н. HCl, в диоксане полученный амин 24-5 ацилируют арилкарбоновым хлорангидридом или арилкарбоновой кислотой,используя связующий агент, такой как ВОР, и получают целевые соединения формулы 24-6. Схема 24- 20010027 Альтернативно, соединения формулы I можно получить, используя последовательность реакций,представленную на схеме 25. В результате восстановления промежуточного соединения кетона 7-2 с использованием восстанавливающего агента, такого как литийалюминийгидрид или боргидрид натрия,получают цис-диол 25-1. Селективное мезилирование можно осуществить, обрабатывая соединение 25-1 1 экв. метансульфонилхлорида, получая транс-мезилат 25-2. Замена мезилата производным 3-аминопирролидина, таким как 21-2, приводит к получению транс-1,4-дизамещенного производного циклогексана 25-3. В результате удаления Boc групп с помощью кислоты с последующей реакцией сочетания полученного амина с карбоновой кислотой формулы 20-2 получают целевые соединения формулы 25-5. Схема 25 Альтернативно, соединения формулы I можно синтезировать, используя последовательности реакций, представленные на схемах 26-27. Промежуточное соединение 26-2 можно получить тремя способами (схема 26). Способ-1 включает реакцию сочетания Митсунобу спирта 25-1 с сукцинимидом 26-1, который получают, обрабатывая D-аспарагин смесью тионилхлорид/метанол (этерификация) с последующей циклизацией с помощью основания, такого как NaOH. Способ-2 включает замену промежуточного соединения мезилата 25-2 сукцинимидом 26-1 в присутствии основания, такого как CsF. В способе-3 мезилат 25-2 заменяют азидом натрия и полученное промежуточное азидосоединение 26-3 восстанавливают до амина (26-4) гидрированием. Раскрытие кольца ангидрида D-аспарагиновой кислоты 26-5 с помощью 26-4 с последующим замыканием кольца с помощью карбонилдиимидазола приводит к получению промежуточного соединения 26-2. Схема 26 Превращение промежуточного соединения 26-2 в конечные продукты 27-3 можно осуществить, используя последовательность реакций, представленную на схеме 27. После удаления Cbz группы в 26-2- 21010027 гидрированием сукцинимид 27-1 восстанавливают до пирролидина, обрабатывая бораном, с последующим разрушением комплекса путем гидрирования. В результате реакции сочетания амина 27-2 и карбоновой кислоты формулы 20-2 с использованием связующего агента, такого как ВОР, хлорформиат илиEDC, получают конечные соединения формулы 27-3. Схема 27 Альтернативно, конечные соединения формулы I можно получить, используя последовательность реакций, представленную на схеме 28. Если Ar остаток у циклогексила в 28-1 содержит группу йода, йод можно превратить в эфир бороновой кислоты. Осуществляя реакцию сочетания полученного эфира бороновой кислоты и ArX (X представляет Br, I) в присутствии PdCl2 (dppf), получают R-замещенные соединения формулы 28-2. Альтернативно, соединения формулы 28-2 можно получить, осуществляя реакцию сочетания Сузуки бороновой кислоты с соединением 28-1. Схема 28 Альтернативно, промежуточные соединения формулы 25-4 можно получить, используя последовательность реакций, представленную на схеме 29. Восстанавливая N-Cbz-защищенный диметиловый эфирD-аспарагиновой кислоты 29-1 с помощью восстанавливающего агента, такого как LAH, с последующей обработкой полученного диола метансульфонилхлоридом, получают димезилат 29-2. Обрабатывая промежуточное соединение амина 26-4 димезилатом 29-2 в присутствии NaI и "протонной губки", получают производное пирролидина 29-3. В результате удаления Cbz группы в соединении 29-3 гидрированием с использованием катализатора, такого как Pd-C, получают промежуточное соединение формулы 25-4. Схема 29 Альтернативно, соединения формулы I можно получить, используя последовательность реакций,представленную на схеме 30. В результате восстановительного аминирования производного пирролидина формулы 30-1 производным кетона формулы 30-2 с использованием восстанавливающего агента, та- 22010027 кого как триацетоксиборгидрид натрия, получают промежуточное соединение 30-3. Удаление защитных групп Р (Р представляет Boc или Cbz) и последующее осуществление реакции сочетания полученного амина и карбоновой кислоты формулы 20-2 приводят к получению соединения формулы 30-5. Соединения настоящего изобретения могут быть модуляторами МСР-1 рецепторов, например антагонистами, и могут обладать способностью ингибировать связывание МСР-1 с его рецепторами. Удивительно, что соединения блокируют миграцию Т-клеток in vitro и оказывают сильное воздействие на привлечение воспалительных клеток во многих моделях воспалительных заболеваний. Поэтому соединения формулы I полезны в качестве агентов для лечения воспалительных заболеваний, особенно таких, которые связаны с накоплением лимфоцитов и/или моноцитов, таких как артрит, ревматоидный артрит, рассеянный склероз, невропатическая боль, атеросклероз и отторжение трансплантатов. Кроме того, эти соединения можно применять для лечения нарушений типа аллергической гиперчувствительности, таких как астма и аллергические риниты, характеризующихся активацией базофилов и привлечением эозинофилов, а также для лечения рестеноза и хронических или острых иммунных расстройств. Модулирование активности рецепторов хемокинов, как это использовано в контексте настоящего изобретения, включает антагонизм, агонизм, частичный антагонизм и/или частичный агонизм активности, связанной с конкретными рецепторами хемокинов, предпочтительно с CCR2 рецепторами. Термин"композиция", в том смысле, как использовано в данном описании, включает продукт, содержащий специфические ингредиенты в конкретных количествах, так же, как любой продукт, который получен, прямо или косвенно, в результате комбинации специфических ингредиентов в конкретных количествах. Под термином "фармацевтически приемлемый" подразумевают носитель, разбавитель или эксципиент, которые должны быть совместимы с другими ингредиентами композиции и не должны оказывать вредного воздействия на принимающего их реципиента. Соединения формулы I настоящего изобретения и содержащие их композиции можно использовать для модулирования активности рецепторов хемокинов, особенно CCR2. Соответственно, соединениями настоящего изобретения являются такие соединения, которые ингибируют по крайней мере одну функцию или характеристику CCR2 белка млекопитающих, например CCR2 белка человека. Способность соединения ингибировать такую функцию можно продемонстрировать с помощью анализа связывания(например, связывания лиганда или связывания промотора), анализа передачи сигналов (например, активации G-белка млекопитающих, индуцирования быстрого и кратковременного повышения концентрации не содержащего цитозолей кальция) и/или функции клеточной реакции (например, стимуляции хемотаксиса, экзоциоза или выделения медиатора воспаления лейкоцитами). Далее настоящее изобретение иллюстрируется следующими примерами, которые никоим образом не следует рассматривать как ограничивающие. Примеры Используемые ниже реагенты и растворители можно получить из коммерческих источников, таких как Aldrich Chemical Co. (Milwaukee, Wis., USA). Результаты масс-спектрометрических исследований представлены как отношение массы к заряду с последующим указанием относительного содержания каждого из ионов (в скобках). В таблицах приведено одно значение для М+Н (или, если указано, М-Н) иона, содержащего наиболее обычные атомные изотопы. Изотопный состав соответствует ожидаемой формуле во всех случаях. Пример 1. Стадия А. трет-Бутил-6-окса-3-азабицикло[3,1,0]гексан-3-карбоксилат. К раствору 3-хлорпероксибензойной кислоты (13,0 г, 75,3 ммоль) в CH2Cl2 (50 мл), охлажденном на бане со льдом, по каплям добавляют раствор трет-бутил-2,5-дигидропирролкарбоксилата (5 г, 29,5 ммоль) вCH2Cl2 (50 мл). Смесь перемешивают на бане со льдом в течение 30 мин и при комнатной температуре в течение ночи. Твердую часть отфильтровывают. Фильтрат дважды промывают раствором Na2S2O3, NaHCO3 и насыщенным раствором соли, сушат над MgSO4 и концентрируют. В результате хроматографии на силикагеле, элюируя 20% EtOAc в гексанах, получают 4,75 г нужного соединения в виде масла. МС вычислено: (М+Н)+ 186, найдено: 186. Стадия В. трет-Бутил-(3S,4S)-3-(бензиламино)-4-гидроксипирролидин-1-карбоксилат. Раствор эпоксида (4,6 г, 24,9 ммоль) со стадии А и бензиламина (5,2 г, 48,6 ммоль) в этаноле пере- 23010027 мешивают при 85 С в течение ночи. Растворитель удаляют путем концентрирования при пониженном давлении, получая твердое вещество. Твердое вещество промывают смешанным растворителем, состоящим из 50% смеси EtOAc/гексаны, получая 6,2 г нужного соединения. МС вычислено: (М+Н)+ 293, найдено: 293. Стадия С. трет-Бутил-(3S,4S)-3-амино-4-гидроксипирролидин-1-карбоксилат. Раствор промежуточного соединения (5,4 г, 18,5 ммоль) со стадии В, Pd(OH)2/C (0,3 г) в МеОН (200 мл) перемешивают в атмосфере водорода при давлении 55 фунт/кв.дюйм в течение ночи. Катализатор отфильтровывают, фильтрат концентрируют, получая 3,7 г нужного продукта в виде твердого вещества. МС вычислено: (М+Н)+ 203, найдено: 203. Стадия D. трет-Бутил-(3S,4S)-3-гидрокси-4-[([3-(трифторметил)бензоил]аминоацетил)амино]пирролидин-1-карбоксилат. К раствору 3-(трифторметил)бензоилхлорида (21 г, 98,7 ммоль) в толуоле (400 мл), охлажденному на бане со льдом, добавляют раствор гидрохлорида метилового сложного эфира глицина (11,5 г, 94 ммоль) и триэтиламина (100 мл) в воде (210 мл) и ТГФ (65 мл). После перемешивания при комнатной температуре в течение 8 ч две фазы разделяют. Водный слой экстрагируют EtOAc. Объединенные органические фазы промывают NaHCO3 и насыщенным раствором соли, сушат над MgSO4 и концентрируют. Остаток помещают в МеОН (150 мл) и ТГФ (300 мл). Добавляют 2 н. раствор NaOH (300 мл). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи, подкисляют концентрированной HCl (рН 2) и дважды экстрагируют EtOAc. Органическую фазу промывают насыщенным раствором соли, сушат над MgSO4 и концентрируют. В результате кристаллизации из смеси EtOAc/гексаны получают 18 г нужного продукта(3-трифторметилбензоиламино)уксусной кислоты в виде твердого вещества. МС вычислено: (М+Н)+ 248,найдено: 248. К раствору полученной выше карбоновой кислоты (3,2 г, 13 ммоль) и аминоспирта (2,02 г, 10 ммоль),полученного на стадии С, в ДМФА (15 мл), охлажденному на бане со льдом, добавляют NEt3 (4,2 мл, 30 ммоль) и затем ВОР (5,8 г, 13 ммоль). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. К смеси добавляют солевой раствор (100 мл). Раствор дважды экстрагируют EtOAc. Органическую фазу промываютNaHCO3 и насыщенным раствором соли, сушат над MgSO4 и концентрируют. В результате хроматографии на силикагеле, элюируя вначале смесью 70% EtOAc/гексаны и затем 20% MeOH/EtOAc, получают 3,7 г нужного продукта в виде твердого вещества. МС вычислено: (М+Н)+ 432, найдено: 332 (М+Н-Вос)+. Стадия Е. N-(2-[(3S,4S)-4-Гидроксипирролидин-3-ил]амино-2-оксоэтил)-3-(трифторметил)бензамид. Продукт (3,7 г, 8,6 ммоль) со стадии D растворяют в CH2Cl2 (10 мл) и TFA (10 мл). После перемешивания при комнатной температуре в течение 40 мин летучие соединения удаляют в результате концентрирования при пониженном давлении, получают нужный продукт в виде масла. МС вычислено: К раствору промежуточного соединения (444 мг, 1 ммоль) со стадии Е и циклогексанона (196 мг,- 24010027 2 ммоль) в ТГФ (5 мл) добавляют NEt3 (0,42 мл, 3 ммоль) и затем Na(OAc)3BH (424 мг, 2 ммоль). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи и выливают в раствор NaCl. Полученный раствор дважды экстрагируют EtOAc. Объединенные EtOAc слои промывают NaHCO3 и насыщенным раствором соли, сушат над MgSO4 и концентрируют. В результате хроматографии на силикагеле получают 324 мг нужного продукта. МС вычислено: (М+Н)+ 414, найдено: 414. Пример 2. N-(2-[(3S,4S)-4-(Бут-2-ин-1-илокси)-1-циклогексилпирролидин-3-ил]амино-2-оксоэтил)3-(трифторметил)бензамид. К раствору соединения примера 1 (41 мг, 0,1 ммоль) в ТГФ (3 мл), охлажденному на бане со льдом,добавляют NaH (16 мг, 0,4 ммоль) и затем 2-бутинилбромид (9,6 мкл, 0,11 ммоль). После перемешивания на бане со льдом в течение 3 ч добавляют насыщенный NH4Cl и затем EtOAc. EtOAc слой выделяют,промывают насыщенным раствором соли, сушат над MgSO4 и концентрируют. В результате очистки с использованием ВЭЖХ с обращенной фазой получают указанное в заголовке соединение в виде порошка. МС вычислено: (М+Н)+ 466, найдено: 466. Пример 3. N-(2-[(3S,4S)-4-(Бензилокси)-1-циклогексилпирролидин-3-ил]амино-2-оксоэтил)-3-(трифторметил)бензамид. Указанное в заголовке соединение получают в результате алкилирования соединения примера 1 бензилбромидом с последующим использованием методики, раскрытой в примере 2. МС вычислено: Указанное в заголовке соединение получают аналогично способу примера 3. МС вычислено: Указанное в заголовке соединение получают аналогично способу примера 3. МС вычислено: К раствору 1,4-циклогександиона (6,72 г, 60 ммоль) в ТГФ (100 мл), охлажденному на бане со льдом, добавляют 1 М раствор фенилмагнийбромида в ТГФ (20 мл, 20 ммоль). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч и гасят раствором NH4Cl. Полученный раствор трижды экстрагируют EtOAc. Объединенные органические фазы промывают насыщенным раствором соли, сушат надMgSO4 и концентрируют. В результате хроматографии на силикагеле, элюируя смесью 1:1 EtOAc/гексаны, получают 0,83 г (22%) указанного в заголовке соединения. МС вычислено: (М+Н)+ 190, найдено: 173 К раствору кетона со стадии А (198 мг, 1,1 ммоль) и промежуточного соединения пирролидина со стадии Е примера 1 (331 мг, 1 ммоль) в ТГФ добавляют Na(OAc)3BH (424 мг, 2 ммоль). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи и выливают в раствор NaCl. Полученный раствор дважды экстрагируют EtOAc. Объединенные EtOAc слои промывают NaHCO3 и насыщенным раствором соли, сушат над MgSO4 и концентрируют. В результате хроматографии на силикагеле получают 150 мг быстро выходящего изомера (транс-изомер, МС вычислено: (М+Н)+ 506, найдено: 506) и 130 мг медленно выходящего изомера (цис-изомер, МС вычислено: (М+Н)+ 506, найдено: 506). Пример 7. Стадия А. 8-Пиридин-2-ил-1,4-диоксаспиро[4,5]декан-8-ол. К раствору 2-бромпиридина (14 г, 88,6 ммоль) в безводном эфире (300 мл), охлажденном до -78 С,медленно добавляют раствор 2,5 М бутиллития (36 мл). После добавления перемешивание продолжают при-78 С в течение 1 ч. Медленно добавляют раствор моноэтиленкеталя 1,4-циклогександиона (15 г, 96 ммоль) в безводном эфире (300 мл). После завершения добавления смесь оставляют нагреваться до 0 С и перемешивание продолжают в течение 1 ч. Реакцию гасят, добавляя водный раствор (100 мл) аммонийхлорида (4,5 г). Органическую фазу выделяют и водную фазу экстрагируют метиленхлоридом 4 раза. Объединенные органические фазы сушат над MgSO4 и концентрируют. В результате кристаллизации изEtOAc получают 7 г нужного продукта. Маточный раствор очищают на силикагеле, элюируя смесью 10% Полученный выше продукт растворяют в ТГФ (30 мл) и 3 н. растворе HCl в воде (30 мл). Смесь перемешивают при 50 С в течение 3 ч. После охлаждения до комнатной температуры NaHCO3 добавляют к раствору при перемешивании, пока не прекращается выделение пузырьков. Органическую фазу выделяют и водный слой трижды экстрагируют ТГФ. Объединенные органические фазы сушат над MgSO4 и концентрируют. Остаток тщательно растирают с EtOAc, получая 5,5 г указанного в заголовке соединения. МС вычислено: (М+Н)+ 192, найдено: 192. Стадия С. N-(2-[(3S,4S)-4-Гидрокси-1-(4-гидрокси-4-пиридин-2-илциклогексил)пирролидин-3-ил] амино-2-оксоэтил)-3-(трифторметил)бензамид. В результате восстановительного аминирования кетона со стадии В производным пирролидина со стадии Е примера 1, используя аналогичный способ примера 6, получают указанное в заголовке соединение. МС вычислено: (М+Н)+ 507; найдено: 507. Следующие соединения получают способами, раскрытыми в примерах 6 и 7. Указанное в заголовке соединение получают в результате восстановительного аминирования 4-циано-4-фенилциклогексанона промежуточным соединением со стадии Е примера 1, используя аналогичный способ примера 6. МС вычислено: (М+Н)+ 515, найдено: 515. Пример 27. Стадия А. 8-(4-Фторфенил)-1,4-диоксаспиро[4,5]дец-7-ен. К раствору моноэтиленкеталя 1,4-циклогександиона (8,1 г, 50 ммоль) в ТГФ (20 мл) при 10 С добавляют 1 М раствор 4-фторфенилмагнийбромида в ТГФ (65 мл, 65 ммоль). Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч перед тем, как гасят насыщенным раствором NH4Cl. Раствор трижды экстрагируют EtOAc. Объединенные органические фазы промывают насыщенным раствором соли, сушат над MgSO4 и концентрируют. Остаток помещают в толуол (80 мл). Добавляют моногидрат п-толуолсульфоновой кислоты (80 мг). Смесь перемешивают при кипячении с обратным холодильником с удалением воды, используя ловушку Дина-Старка, в течение 2 ч. Полученный раствор промывают насыщенным NaHCO3 и насыщенным раствором соли, сушат над MgSO4 и концентрируют. В результате очистки на силикагеле, элюируя 5, 10 и затем 15% EtOAc в гексанах, получают указанное в заголовке соединение (8,8 г, 75%) в виде твердого вещества. МС вычислено: (М+Н)+ 235, найдено: 235. Промежуточное соединение со стадии А (8,8 г, 37,6 ммоль) растворяют в толуоле и добавляют PtO2(0,5 г). Полученную смесь перемешивают в атмосфере водорода при атмосферном давлении в течение ночи. Катализатор отфильтровывают и фильтрат удаляют при пониженном давлении. Используя флэшхроматографию на силикагеле, элюируя 5 и затем 10% EtOAc в гексанах, получают указанное в заголовке соединение (8,6 г, 98%) в виде масла. МС вычислено: (М+Н)+ 237, найдено: 237. Стадия С. 4-(4-Фторфенил)циклогексанон. Раствор промежуточного соединения со стадии В (8,6 г, 36,5 ммоль) в толуоле (40 мл), ТГФ (20 мл) и 10% H2SO4 в воде (25 мл) перемешивают при кипячении с обратным холодильником в течение ночи. После охлаждения до комнатной температуры органический слой выделяют, промывают насыщенным раствором соли, сушат над MgSO4 и концентрируют. Используя флэш-хроматографию на силикагеле,элюируя 5 и затем 10% EtOAc в гексанах, получают указанное в заголовке соединение (6,0 г, 86%) в виде масла. МС вычислено: (М+Н)+193, найдено: 193. Стадия D. N-[2-3S,4S)-1-[4-(4-фторфенил)циклогексил]-4-гидроксипирролидин-3-иламино)-2 оксоэтил]-3-(трифторметил)бензамид. Указанное в заголовке соединение получают в результате восстановительного аминирования кетона со стадии С промежуточным соединением со стадии Е примера 1, используя аналогичный способ примера 6. МС вычислено: (М+Н)+ 508, найдено: 508. Пример 28. Стадия А. 2-(1,4-Диоксаспиро[4,5]дец-7-ен-8-ил)пиридин. Кеталь (2 г, 8,5 ммоль), полученный на стадии А примера 7, растворяют в пиридине (40 мл) и раствор охлаждают на бане со льдом. Добавляют SOCl2 (3,1 мл, 42,5 ммоль). Раствор оставляют нагреваться до комнатной температуры и перемешивание продолжают в течение ночи. Реакцию гасят, добавляя лед и затем воду. Полученный раствор трижды экстрагируют EtOAc. Объединенные EtOAc слои сушат над MgSO4 и концентрируют. Используя флэш-хроматографию на силикагеле, элюируя смесью от 0 до 55% EtOAc/гексаны, получают 1,54 г указанного в заголовке соединения. МС вычислено: (М+Н)+ 218, найдено: 218. Стадия В. 2-(1,4-Диоксаспиро[4,5]дец-8-ил)пиридин. Олефин (1,54 г, 7,1 ммоль), полученный выше, растворяют в МеОН (40 мл) и добавляют Pd/C (160 мг). Систему гидрируют при 53 фунт/кв.дюйм в течение 3 ч. Катализатор отфильтровывают и фильтрат концентрируют, получая указанное в заголовке соединение. МС вычислено: (М+Н)+ 220, найдено: 220. Стадия С. 4-Пиридин-3-илциклогексанон. Полученный выше кеталь превращают в кетон, обрабатывая водной HCl, по способу, раскрытому для стадии В примера 7. МС вычислено: (М+Н)+ 176, найдено: 176. Стадия D. N-(2-[(3S,4S)-4-Гидрокси-1-(4-пиридин-2-илциклогексил)пирролидин-3-ил]амино-2 оксоэтил)-3-(трифторметил)бензамид. Указанное в заголовке соединение получают в результате восстановительного аминирования полученного выше кетона производным пирролидина, полученным на стадии Е примера 1, используя аналогичный способ примера 6. МС вычислено: (М+Н)+ 490, найдено: 490.(100 мл), охлажденному на бане со льдом, добавляют трет-бутилдиметилсилилхлорид (6,47 г, 43 ммоль). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Добавляют воду и органическую фазу выделяют. Водный слой экстрагируют EtOAc. Объединенные органические фазы сушат над MgSO4 и концентрируют. Используя хроматографическую колонку с силикагелем, элюируя смесью 3:1 EtOAc/гексаны, получают указанное в заголовке соединение (4,2 г, 42%) в виде масла. МС вычислено: (М+Н)+ 231,найдено: 231. Стадия В. 4-[трет-Бутил(диметил)силил]оксициклогексилметансульфонат. К раствору силильного промежуточного соединения, полученного на стадии А, в CH2Cl2 (40 мл),охлажденному на бане со льдом, добавляют NEt3 (6 мл), затем метансульфонилхлорид (1,8 мл). После перемешивания при комнатной температуре в течение 2 ч раствор разбавляют водой. Органическую фазу выделяют и водный слой экстрагируют EtOAc. Объединенные органические фазы сушат над MgSO4 и концентрируют. В результате очистки на силикагеле, элюируя смесью 2:1 EtOAc/гексаны, получают указанное в заголовке соединение (4,6 г, 82%) в виде масла. МС вычислено: (М+Н)+ 309, найдено: 309. Стадия С. 1-(4-[трет-Бутил(диметил)силил]оксициклогексил)-3-(трифторметил)-1 Н-пиразол. К раствору 3-трифторметил-1 Н-пиразола (1,0 г, 7,35 ммоль) в ДМФА (10 мл), охлажденному на бане со льдом, добавляют NaH (0,3 г, 60% в минеральном масле). Смесь перемешивают в течение 10 мин перед тем, как добавляют мезилат (1,13 г, 3,68 ммоль) со стадии В в ДМФА (5 мл). Перемешивание продолжают при комнатной температуре в течение 1 ч и затем при 100 С в течение ночи. После того, как раствор охлаждают до комнатной температуры, его выливают в ледяную воду и трижды экстрагируютEtOAc. Объединенные экстракты промывают насыщенным раствором соли, сушат над MgSO4 и концентрируют. Используя очистку на силикагеле, элюируя смесью 5:1 EtOAc/гексаны, получают указанное в заголовке соединение (0,56 г, 44%) в виде масла. МС вычислено: (М+Н)+ 349, найдено: 349. Стадия D. 4-[3-(Трифторметил)-1 Н-пиразол-1-ил]циклогексанол. Промежуточное соединение (0,56 г, 1,6 ммоль) со стадии С растворяют в CH2Cl2 (10 мл) и добавляют 1 М раствор TBAF в CH2Cl2 (5 мл). После перемешивания при комнатной температуре в течение 2 ч раствор разбавляют CH2Cl2. Полученный раствор промывают насыщенным раствором соли, сушат надMgSO4 и концентрируют. Используя очистку на силикагеле, элюируя смесью 2:1 EtOAc/гексаны, получают указанное в заголовке соединение (0,27 г, 71%) в виде масла. МС вычислено: (М+Н)+ 235, найдено: 235. Стадия Е. 4-[3-(Трифторметил)-1 Н-пиразол-1-ил]циклогексанон. К раствору оксалилхлорида (0,25 мл, 2,88 ммоль) в ТГФ (10 мл), охлажденному до -78 С, добавляют ДМСО (0,3 мл, 4,23 ммоль). Смесь перемешивают в течение 20 мин и добавляют раствор спирта со стадии D (0,27 г, 1,15 ммоль) в ТГФ (2 мл) и затем NEt3 (1 мл, 7,1 ммоль). После перемешивания при комнатной температуре в течение 2 ч раствор разбавляют EtOAc. Полученный раствор промывают насыщенным раствором соли, сушат над MgSO4 и концентрируют. Используя очистку на силикагеле,элюируя смесью 2:1 EtOAc/гексаны, получают указанное в заголовке соединение (0,22 г, 82%) в виде масла. МС вычислено: (М+Н)+ 233, найдено: 233. Стадия F. N-2-[3S,4S)-4-Гидрокси-1-4-[3-(отрифторметил)-1 Н-пиразол-1-ил]циклогексилпирролидин-3-ил)амино]-2-оксоэтил-3-(трифторметил)бензамид. Указанное в заголовке соединение получают в результате восстановительного аминирования кетона со стадии Е производным пирролидина со стадии Е примера 1, используя аналогичный способ примера К раствору 2-бромбензилового спирта (3,0 г, 16 ммоль) в ТГФ (40 мл), охлажденному до -78 С, добавляют 2,5 М раствор н-BuLi в гексанах (14,1 мл). Смесь перемешивают при -4 С в течение 1 ч и снова охлаждают до -78 С. Добавляют раствор моноэтиленкеталя 1,4-циклогександиона (2,5 г, 16 ммоль) в ТГФ (10 мл) в течение 15 мин. Перемешивание продолжают при -78 С в течение 30 мин и при -4 С в течение 1 ч. Реакцию гасят, добавляя раствор NH4Cl в воде. Полученный раствор трижды экстрагируютEtOAc. Объединенные экстракты промывают насыщенным раствором соли, сушат над MgSO4 и концентрируют. Используя очистку на силикагеле, элюируя смесью 5% MeOH/CH2Cl2, получают указанное в заголовке соединение. МС вычислено: (М+Н)+ 265, найдено: 287 (M+Na)+. Стадия В. 3 Н,4'Н-Спиро[2-бензофуран-1,1'-циклогексан]-4'-он.