Твёрдая фармацевтическая композиция, включающая миртазапин

013739 Настоящее изобретение относится к твердой фармацевтической композиции для перорального применения, которая содержит 2-метил-1,2,3,4,10,14-гексагидробензо[с]пиразино-[1,2 а]-пиридо-[3,2f]азепин, далее называемый своим непатентованным названием миртазапин, и, в частности, к такой композиции, которая находится в форме разрыхляющихся в ротовой полости таблеток. Миртазапин известен как антидепрессант и признан в качестве норадренергического и специфического серотонергического антидепрессанта (NaSSA), который усиливает как норадренергическую, так и серотонергическую нейропередачу посредством антагонизма на пресинаптических 2-адренорецепторах,блокируя в то же время постсинаптические рецепторы серотонина 5-НТ 2 и 5-НТ 3. Миртазапин представлен следующей структурной формулой: В области фармации в прошлом предпринимались попытки создать фармацевтическую композицию для перорального применения, которая бы обладала большим удобством применения для пациента в сравнении с обычными твердыми лекарственными формами, такими как капсулы и таблетки. В частности, пациенты детского и старческого возраста часто испытывают трудности при проглатывании твердых лекарственных форм. Кроме того, общепринятые твердые лекарственные формы не подходят для приема, если у пациента нет доступа к воде. Таким образом, разрыхляющиеся при пероральном приеме композиции представляют собой альтернативу для таких пациентов. Приемлемая разрыхляющаяся при пероральном приеме лекарственная форма должна удовлетворять ряду требований. Во-первых, такая форма должна самопроизвольно разрыхляться в ротовой полости. Однако активный компонент не должен высвобождаться из лекарственной формы в полости рта, как в случае сублингвальных или букальных лекарственных средств. Иначе активный компонент всасывался бы уже во рту, приводя к иному распределению и метаболизму компонента в организме в сравнении с обычной таблеткой, которая высвобождает активный компонент в желудочно-кишечном тракте. Последствием стало бы различие в биологической доступности, что вызвало бы серьезные проблемы. Более того, преждевременное высвобождение во рту могло бы также привести к проблемам из-за часто неприятного вкуса активного компонента. Кроме того, миртазапин проявляет местное анестезирующее действие, которое в значительной степени причиняет неудобство пациентам, ощущающим высвобождение миртазапина в полости рта. Это обстоятельство подчеркивает необходимость в предотвращении высвобождения данного лекарственного вещества в полости рта из соответствующей лекарственной формы для перорального приема. Для того чтобы удовлетворить всем этим требованиям, лекарственная форма для конкретного препарата должна быть разработана, в частности, с тщательным выбором применяемых эксципиентов. Однако эксципиенты могут создать проблему, поскольку в результате их применения могут быть получены составы, которые не являются биоэквивалентными соответствующей общепринятой лекарственной форме. Разрыхляющиеся при пероральном приеме фармацевтические композиции известны.WO 01/26621 раскрывает разрыхляющиеся при пероральном приеме таблетки, которые включают миртазапин, нанесенный в виде слоя на инертную сердцевину. Таблетки также содержат полимерный слой, который должен предотвращать высвобождение лекарственного вещества во рту. Полимерный слой сделан из гидроксипропилцеллюлозы, гидроксипропилметилцеллюлозы или акрилатов, как полимеры Эудрагит. Однако применение инертной сердцевины усложняет производственный процесс и,кроме того, присутствие, в частности, полимеров Эудрагит имеет недостаток, который выражается в неровной поверхности из-за тенденции данных полимеров к агломерации. Более того, присутствие инертной сердцевины может привести к проблеме расслоения в процессе прессования покрытых частиц для получения таблеток. К тому же, применение полимеров Эудрагит требует очень тщательного контроля температуры во время процесса нанесения слоев. ЕР 0436252 В 1 раскрывает гранулы, которые включают миртазапин в умеренно растворимой форме, такой как основание, производное целлюлозы, растворимое в воде и органических растворителях,такое как гидроксипропилцеллюлоза и гидроксипропилметилцеллюлоза, а также не растворимый в воде полимер, а именно этиленвинилацетатный полимер, эфир полиэтиленгликоля и, в частности, полиакрилат типа Эудрагит PC. Однако полученные гранулы так и не предотвращают в приемлемой степени высвобождение миртазапина и связанные с этим неприятный вкус и анестезирующий эффект в ротовой полости. Таким образом, существует потребность в фармацевтической композиции миртазапина, которая бы исключала вышеупомянутые проблемы и, в частности, быстро разрыхлялась в ротовой полости без высвобождения значительных количеств активного компонента и, следовательно, исключала бы ощущение неприятного вкуса миртазапина. Более того, такая композиция не должна требовать применения дорого-1 013739 стоящих эксципиентов, таких как инертные сердцевины, и должна изготавливаться с помощью простого и быстрого способа. Данные задачи неожиданно решаются с помощью твердой фармацевтической композиции по пп.114. Изобретение также относится к способу по п.15. Твердая фармацевтическая композиция для перорального применения по изобретению включает:A) миртазапин, или его соль, или его сольват,Б) по меньшей мере одно не растворимое в воде производное целлюлозы,B) необязательно, по меньшей мере один другой эксципиент. Компонент (А) композиции является миртазапином. Миртазапин также может присутствовать в виде его соли. Примерами применимых солей являются соли присоединения неорганической кислоты, выбранной из соляной, бромисто-водородной, фосфорной, азотной и серной кислот, или соли присоединения органической кислоты, выбранной из уксусной, пропановой, гидроксиуксусной, щавелевой, молочной, пировиноградной, малоновой, янтарной, фумаровой, яблочной, глутаровой, винной, малеиновой,лимонной, цикламовой, сульфоновой, бензолсульфоновой, памовой и т.п. Примеры приемлемых солей также описаны в DE 2614406. Кроме того, миртазапин может также применяться в виде различных полиморфных или псевдополиморфных форм, таких как сольват. Это может быть сольват с водой или органическими растворителями, как раскрыто в DE 2614406. Также возможно применение миртазапина в безводной форме, как раскрыто в ЕР 1225174 и ЕР 1209152, или в тонкоизмельченной форме, как описано в US 2002/0072602. Миртазапин также может применяться в виде (R)- или (S)-энантиомеров в высокоочищенной форме, т.е. обладая энантиомерной чистотой более чем на 95%, предпочтительно более чем на 99%, а также в форме смесей энантиомеров в любой пропорции, включая рацемическую смесь. Предпочтительно, что композиция включает миртазапин, или его соль, или сольват в количестве от 1 до 95 мас.%, более предпочтительно от 3 до 75 мас.%, наиболее предпочтительно от 5 до 50 мас.%. Для гранул особо предпочтителен диапазон от 24 до 32 мас.%, а для таблеток - от 7,4 до 11,4 мас.%. Также предпочтительно, что готовая лекарственная форма для фармацевтической композиции по изобретению, такая как гранулят, или таблетка, или капсула, включает от 1 до 90 мг миртазапина, или его соли, или сольвата, рассчитанных как миртазапин. Компонент (Б) композиции представляет собой по меньшей мере одно не растворимое в воде производное целлюлозы. Производное целлюлозы считается не растворимым в воде, если 1 мас.ч. производного целлюлозы растворяется в более чем 10000 мас.ч. растворителя при температуре 20 С. Композиция предпочтительно включает производное целлюлозы (Б) в количестве от 0,01 до 25,0 мас.%, более предпочтительно в количестве от 0,02 до 15 мас.%, наиболее предпочтительно от 0,03 до 10 мас.%. Для гранул особо предпочтителен диапазон от 1 до 3 мас.%, а для таблеток - от 0,4 до 0,9 мас.%. Предпочтительны такие производные целлюлозы, как этилцеллюлоза и метилцеллюлоза. Неожиданно было обнаружено, что хотя эти производные обычно применяются в качестве агентов для обеспечения пролонгированного высвобождения действующего вещества, их включение не замедляет высвобождение миртазапина при кислых значениях рН, преобладающих в желудочно-кишечном тракте, но предотвращает высвобождение миртазапина в полости рта. Кроме того, разрыхляемость и растворение данных материалов гораздо меньше зависят от значения рН, чем у веществ Эудрагит, известных из уровня техники. В предпочтительном варианте изобретения композиция не содержит полиакрилатов или полиметакрилатов, которые обычно продаются под торговой маркой Эудрагит. Неожиданно, что, несмотря на отсутствие таких веществ в данном воплощении изобретения, удается достигать желаемых свойств. Кроме того, предпочтительно, чтобы по меньшей мере часть, желательно практически все количество, компонента (А) находилась бы в контакте с производным целлюлозы (Б), в частности была бы включена в производное целлюлозы (Б). Это помогает достичь желаемого предотвращения высвобождения активного компонента (А) во рту. Соотношение по массе компонента (А) и компонента (Б) предпочтительно более чем 3:1, в частности более чем 10:1. Композиция может также содержать по меньшей мере один другой эксципиент (В). Предпочтительным эксципиентом является наполнитель. Предпочтительно, чтобы композиция содержала наполнитель в количестве от 10 до 90 мас.% и в частности от 40 до 90 мас.%. Пригодные наполнители включают лактозу, сахарозу, крахмал, фосфат кальция, сульфат кальция,микрокристаллическую целлюлозу, декстраты, декстрозу, фруктозу, силикатированную микрокристаллическую целлюлозу. Можно также применять смеси различных наполнителей. Предпочтительным наполнителем является лактоза, которая может быть в безводной или гидратированной форме, например моногидрат лактозы. Средний размер частиц лактозы обычно находится в диапазоне от 5 до 1000 мкм. Композиция по изобретению находится предпочтительно в форме гранул. В предпочтительном воплощении данные гранулы состоят в значительной степени из компонента(А), т.е. миртазапина, производного целлюлозы (Б) и наполнителя. Таким образом, данное воплощение существенно ограничивает количество необходимых эксципиентов и является довольно простым в изготовлении. Неожиданно было обнаружено, что, применяя миртазапин в комбинации с не растворимым в воде производным целлюлозы (Б), можно получить гранулы, которые не требуют дополнительного покрытия для предотвращения высвобождения миртазапина во рту. Это является большим преимуществом, поскольку нанесение дополнительного покрытия требует включения еще одной стадии и является длительным по времени. К тому же, эта простая комбинация неожиданно приводит к тому, что высвобождение миртазапина в достаточной степени предотвращается в ротовой полости. Превосходство в предотвращении высвобождения миртазапина в сравнении с лекарственными средствами, известными из уровня техники, показано на примере теста высвобождения лекарственного вещества in vitro, отраженного в примере 3. Результаты этого эксперимента также представлены в табл. 1 и показывают, что при значениях рН, преобладающих в ротовой полости, высвобождение миртазапина из гранулята по изобретению значительно ниже, чем из гранулята, полученного в соответствии с ЕР 0436252. Тем не менее, желаемое немедленное высвобождение миртазапина при кислых значениях рН желудочного сока достигается при применении гранулята по изобретению. Гранулы можно получить простым смешением компонента (А) и наполнителя по выбору и смачиванием раствором производного целлюлозы (Б) приготовленной смеси с последующим высушиванием и просеиванием до получения гранул. Раствор производного целлюлозы может быть получен с применением растворителей, обычно применяемых в фармации. Растворителем может быть вода, органический растворитель или их смесь. Предпочтительно применять смесь этанола и воды, и, в частности, этанол применяется в качестве растворителя. Большим преимуществом является то, что способ может быть осуществлен в одну стадию на оборудовании обычного типа, таком как высокоскоростной смеситель (гранулятор), или любом другом оборудовании обычного типа, таком как гранулятор псевдожидкого слоя. Гранулы по изобретению можно применять как таковые или включать в различные лекарственные формы, такие как таблетки, капсулы или разрыхляющиеся в ротовой полости таблетки. Предпочтительно, что гранулы используются для получения таблеток, разрыхляющихся во рту. Таким образом, в еще одном предпочтительном воплощении композиция по изобретению представляет собой таблетку, разрыхляющуюся во рту. Предпочтительно, что такая таблетка дополнительно включает сахарный спирт, разрыхлитель или их комбинацию. Предпочтительный сахарный спирт представляет собой сорбит и маннит. Применяемые сахарные спирты и их смеси раскрыты в WO 03/051338. Эти вещества также доступны в продаже под торговой маркой Фармаберст, например Фармаберст С 1, Фармаберст В 1 и Фармаберст В 2 компании ЭсПиАй Фарма. Фармаберст включает маннит и сорбит, высушенные распылительной сушкой, и дополнительно может содержать разрыхлитель, такой как кросповидон. Предпочтительно, что таблетка, разрыхляющаяся при пероральном приеме, содержит разрыхлитель в количестве от 1 до 50%, более предпочтительно в количестве от 1 до 40% и наиболее предпочтительно в количестве от 2 до 25%. Разрыхлитель можно выбрать из кросповидона, низкозамещенной гидроксипропилцеллюлозы, силиката кальция, крахмала гликолята натрия или натрия кроскармелозы или их комбинации, при этом кросповидон является наиболее предпочтительным разрыхлителем. Особо предпочтительны таблетки, которые содержат комбинацию маннита и сорбита, высушенных распылительной сушкой, и кросповидона. Изобретение также относится к способу получения таблеток, включающему стадии:(1) гранулирования миртазапина, его соли или сольвата с применением раствора производного целлюлозы (Б),(2) необязательного добавления к полученным гранулам сахарного спирта, разрыхлителя или их комбинации и(3) прессования гранул (1) или смеси (2) с целью получения таблеток. В этом способе можно применять атмосферу инертного газа. Более того, возможно осуществлять упаковку в атмосфере инертного газа, предпочтительно в атмосфере азота. Неожиданно было обнаружено, что при выборе вышеназванных компонентов разрыхляющаяся при пероральном приеме таблетка может быть получена с помощью очень простого и быстрого способа таблетирования. Данные таблетки не требуют применения разрыхляющих агентов и разрыхляются в течение менее 40 с, предпочтительно менее 30 с. В то же время миртазапин быстро высвобождается в кислой среде и всасывается только из желудочно-кишечного тракта. Композиция по изобретению и, в частности, таблетка может дополнительно содержать вспомогательные вещества, такие как смазывающие агенты, подсластители и ароматизаторы.-3 013739 Примерами подходящих смазывающих веществ являются стеарат магния, лаурилсульфат магния,стеарилфумарат натрия, гидрогенизированное растительное масло, жирная кислота, полиэтиленгликоль и стеариновая кислота. Примерами подсластителей являются ацесульфам K, цукралоза, элитам, аспартам, сахарин натрия,двузамещенный глицирризинат калия, стевия и тауматин. Ароматизаторами могут быть натуральные или синтетические вещества с ароматом апельсина, мяты и т.п. Изобретение далее проиллюстрировано следующими примерами. Примеры Пример 1. Получение гранул миртазапина и производного целлюлозы. Миртазапин и лактозу в количествах, приведенных выше, смешивали в течение 3 мин в смесителе с большим сдвигом. Этилцеллюлозу растворяли в 14,35 мл этилового спирта (96% м/об) и распыляли этот раствор на порошкообразную смесь. Полученную увлажненную смесь далее перемешивали в течение 1,5 мин. Перемешанную смесь далее высушивали при температуре 50 С в сушилке с псевдоожиженным слоем и просеивали для получения гранул с размером частиц менее 1000 мкм. Пример 2. Получение гранул (пример для сравнения). Для сравнения повторили пример 2 из ЕР 0436252. Таким образом, 80,0 г Эудрагита PC, 8,0 г гидроксипропилцеллюлозы и 24,0 г миртазапина растворили последовательно в 125 мл смеси из этанола и ацетона (1:1 по объему). Этот раствор наносили на 888,0 г маннита и полученную смесь перемешивали в течение 3 мин в смесителе. Полученную массу просеивали через сито 2000 мкм и высушивали в течение 3 ч при температуре 50 С в вакууме до получения гранул. Пример 3. Сравнение картины высвобождения по примеру 1 и 2. В этом примере картину высвобождения миртазапина из гранул по примеру 2 сравнили с таковой для гранул по изобретению из примера 1. Для данной цели провели in vitro тест растворения с условиями теста растворения по Фармакопее США, аппарат 2, лопастной способ перемешивания при скорости 50 об/мин, в 500 мл фосфатного буфера при рН 7,2, сходным со значением рН в полости рта. Из табл. 1 можно увидеть, что после 1 мин 11 мас.% миртазапина высвобождается из гранулята по примеру 2 (сравнительный), в то время как из гранулята по примеру 1 (изобретение) высвободилось только 2 мас.% миртазапина. Таким образом, нежелательное высвобождение миртазапина из гранул по изобретению предотвращается в гораздо большей степени, чем из гранул, известных из уровня техники. Таблица 1-4 013739 Пример 4. Разрыхляющиеся при пероральном приеме таблетки. Гранулы из примера 1 смешивали с вышеприведенными количествами Фармаберст С 1, ароматизатором (апельсиновым), аспартамом и стеарилфумаратом натрия в биконическом смесителе. Полученную смесь спрессовывали в таблетки с применением силы прессования менее 60 Н. Полученные таким образом таблетки показали время разрыхляемости в диапазоне от 40 до 20 с. Время разрыхляемости измеряли в воде, очищенной при температуре 37 С согласно методу, описанному в Европейской Фармакопеи, глава 2.9.1, тест А, стр. 4683, приложение 4.8 07/2004. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Твердая лекарственная форма для перорального применения, которая содержит:(A) миртазапин или его соль или сольват,(Б) этилцеллюлозу или метилцеллюлозу и(B) по меньшей мере один другой эксципиент. 2. Твердая лекарственная форма по п.1, которая содержит производное целлюлозы (Б) в количестве от 0,01 до 25,0 мас.%. 3. Твердая лекарственная форма по любому из пп.1, 2, отличающаяся тем, что по меньшей мере часть компонента (А) находится в контакте с производным целлюлозы (Б). 4. Твердая лекарственная форма по любому из пп.1-3, отличающаяся тем, что другим эксципиентом(В) является наполнитель. 5. Твердая лекарственная форма по п.4, отличающаяся тем, что наполнителем является лактоза. 6. Твердая лекарственная форма по п.4 или 5, которая содержит 10-90 мас.% наполнителя. 7. Композиция по любому из пп.1-6, которая не содержит полиакрилаты или полиметакрилаты. 8. Твердая лекарственная форма по любому из пп.1-7, которая имеет форму гранул. 9. Твердая лекарственная форма по любому из пп.1-7, которая имеет форму разрыхляющейся при пероральном приеме таблетки. 10. Твердая лекарственная форма по п.9, отличающаяся тем, что таблетка дополнительно содержит сахарный спирт, разрыхлитель или их комбинацию. 11. Твердая лекарственная форма по п.10, отличающаяся тем, что сахарный спирт выбирают из маннита и сорбита. 12. Твердая лекарственная форма по любому из пп.10, 11, отличающаяся тем, что разрыхлителем является кросповидон. 13. Твердая лекарственная форма по любому из пп.10-12, которая содержит разрыхлитель в количестве от 1 до 50 мас.%. 14. Твердая лекарственная форма по любому из пп.1-13, отличающаяся тем, что производное целлюлозы (Б) предотвращает высвобождение компонента (А) в полости рта. 15. Способ получения твердой лекарственной формы по любому из пп.10-14, включающий:(1) гранулирование миртазапина, его соли или сольвата с применением раствора производного целлюлозы (Б),(2) добавление к полученным гранулам сахарного спирта, разрыхлителя или их комбинации и(3) прессование гранул для получения таблеток.