Триазолофталазины в качестве ингибиторов pde-2

012505 Область техники, к которой относится изобретение Настоящее изобретение относится к новым производным триазолофталазина, которые можно применять в фармацевтической промышленности для изготовления фармацевтических композиций. Предшествующий уровень Триазолофталазины известны в предшествующем уровне техники. Например, в ЕР 85840,WO98/04559, WO98/50385, WO99/06407 (соответствующем US6313125), WO02/083140, WO00/26218(соответствующем US6525055), ЕР 0728759 (соответствующем US 6001830); J. Med. Chem., (1988), 31,1115-1123; J. Med. Chem., (2004), 47, 1807-1822, и J. Med. Chem., (2004), 47, 2176-2179 описаны различным образом замещенные триазолофталазины. Однако в них не описаны замещенные анилином производные триазолофталазина в значении, соответствующем настоящему изобретению. В WO01/47929 описаны триазолотриазиноны, обладающие способностью ингибировать PDE-2(фосфодиэстеразу 2). Кроме того, производные триазолофталазина никогда не были описаны, как ингибиторы PDE-2. Описание изобретения Согласно изобретению было установлено, что новые производные триазолофталазина, которые подробно описаны ниже, обладают неожиданными и особенно полезными характеристиками. Таким образом, настоящее изобретение относится к соединениям формулы IU обозначает непосредственную связь или метилен (-СН 2-),А обозначает фенил, пиридинил, тиофенил или R11- и/или R111-замещенный фенил, гдеR11 обозначает С 1-С 4-алкил, галоген, трифторметил, гидроксил, С 1-С 4-алкоксигруппу, полностью или преимущественно фторзамещенную С 1-С 4-алкоксигруппу, феноксигруппу, С 1-С 4-алкоксикарбонил,морфолиновую группу или ди-С 1-С 4-алкиламиногруппу,R111 обозначает С 1-С 4-алкоксигруппу, галоген, гидроксил или С 1-С 4-алкил,R2 обозначает -N(H)-S(O)2R3, -S(O)2-N(R4)R5, или цианогруппу, тетразол-5-ил или R6-замещенный тетразол-5-ил, гдеR31 обозначает C1-С 4-алкоксигруппу, галоген, нитрогруппу, С 1-С 4-алкил, трифторметил, гидроксил,С 1-С 4-алкоксикарбонил, С 3-С 7-циклоалкилметоксигруппу, С 1-С 4-алкилкарбонил, аминогруппу, морфолиновую группу или моно- или ди-С 1-С 4-алкиламиногруппу или С 1-С 4-алкилкарбониламиногруппу,R311 обозначает С 1-С 4-алкоксигруппу, галоген, С 1-С 4-алкил, гидроксил или С 3-С 7 циклоалкилметоксигруппу,или R31 и R311 совместно обозначают С 1-С 2-алкилендиоксигруппу,R32 обозначает водород или С 1-С 4-алкил,R33 обозначает С 1-С 4-алкил,или R32 и R33 совместно и с включением атома азота, с которым они связаны, образуют гетероциклическое кольцо Het1, гдеHet1 необязательно замещен с помощью R34 и обозначает 3-7-членный моноциклический полностью насыщенный гетероциклический кольцевой радикал, содержащий атом азота, с которым связаныR32 и R33, и необязательно один дополнительный гетероатом, выбранный из группы, включающей азот,кислород и серу, гдеR34 обозначает С 1-С 4-алкил,Har1 необязательно замещен с помощью R35 и обозначает 5-членный моноциклический ароматический гетероарильный радикал, содержащий 1-4 гетероатома, независимо выбранных из группы, включающей азот, кислород и серу, где указанный радикал Harl связан с основной молекулярной группой через кольцевой атом углерода, гдеR35 обозначает С 1-С 4-алкил,Har2 необязательно замещен с помощью R36 и обозначает 6-членный моноциклический ароматический гетероарильный радикал, содержащий 1 или 2 атома азота, где указанный радикал Наr2 связан с основной молекулярной группой через кольцевой атом углерода, гдеR36 обозначает С 1-С 4-алкил, С 1-С 4-алкоксигруппу, аминогруппу, морфолиновую группу или моно-1 012505 или ди-С 1-С 4-алкиламиногруппу,R4 обозначает водород, C1-С 4-алкил, пиридинил или пиримидинил,R5 обозначает водород или С 1-С 4-алкил, или R4 и R5 совместно и с включением атома азота, с которым они связаны, образуют гетероциклический кольцевой радикал Het2 или Наr3, где Het2 необязательно замещен с помощью R41 и обозначает 3-7-членный моноциклический полностью насыщенный гетероциклический кольцевой радикал, содержащий атом азота, с которым связаны R4 и R5, и необязательно один дополнительный гетероатом, выбранный из группы, включающей азот, кислород и серу, гдеR41 обозначает C1-С 4-алкил,Har3 необязательно замещен с помощью R42 и обозначает 5-членный моноциклический ненасыщенный ароматический гетероарильный радикал, содержащий атом азота, с которым связаны R4 и R5, и необязательно один дополнительный атом азота, гдеR41 обозначает С 1-С 4-алкил,R6 обозначает С 1-С 4-алкил, С 3-С 7-циклоалкил, С 3-С 7-циклоалкил-С 1-С 4-алкил или арил или арил-С 1 С 4-алкил, где арил обозначает фенил илиR61 обозначает С 1-С 4-алкил, С 1-С 4-алкоксигруппу, гидроксил или галоген,R62 обозначает С 1-С 4-алкил, С 1-С 4-алкоксигруппу или галоген,и к солям этих соединений. С 1-С 4-Алкил означает линейный или разветвленный алкильный радикал, содержащий от 1 до 4 атомов углерода. Примерами являются бутильный, изобутильный, втор-бутильный, трет-бутильный, пропильный, изопропильный и, предпочтительно, этильный и метальный радикалы. Галоген в настоящем изобретении означает йод или, предпочтительно, бром, хлор или фтор. С 1-С 4-Алкоксигруппа означает радикалы, которые в дополнение к атому кислорода содержат линейный или разветвленный алкильный радикал, содержащий от 1 до 4 атомов углерода. Примерами, которые можно отметить, являются бутоксильный, изобутоксильный, втор-бутоксильный, третбутоксильный, пропоксильный, изопропоксильный и, предпочтительно, этоксильный и метоксильный радикалы. С 1-С 4-Алкоксикарбонил означает карбонильную группу, к которой присоединен один из указанных выше С 1-С 4-алкоксильных радикалов. Примерами являются метоксикарбонильный (СН 3 О-С(О)-) и этоксикарбонильный (СН 3 СН 2 О-С(О)-) радикал. С 3-С 7-Циклоалкил обозначает циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и циклогептил,из которых предпочтительными являются циклопропил, циклобутил и циклопентил. С 3-С 7-Циклоалкил-С 1-С 4-алкил означает один из указанных выше С 1-С 4-алкильных радикалов, который замещен одним из указанных выше С 3-С 7-циклоалкильных радикалов. Примерами, которые можно отметить, являются циклопропилметильный, циклогексилэтильный и циклогексилметильный радикалы. С 3-С 7-Циклоалкилметоксигруппа означает циклопропилметоксигруппу, циклобутилметоксигруппу,циклопентилметоксигруппу, циклогексилметоксигруппу или циклогептилметоксигруппу, из которых следует отметить циклопропилметоксигруппу и циклопентилметоксигруппу. С 1-С 2-Алкилендиоксигруппа означает, например, метилендиоксильный (-O-СН 2-О-) или метилендиоксильный радикал (-О-СН 2-СН 2-О-). Полностью или преимущественно фторзамещенная С 1-С 4-алкоксигруппа означает, например,2,2,3,3,3-пентафторпропоксильный, перфторэтоксильный, 1,2,2-трифторэтоксильный и, предпочтительно, 1,1,2,2-тетрафторэтоксильный, 2,2,2-трифторэтоксильный, трифторметоксильный и дифторметоксильный радикал, из которых предпочтительным является дифторметоксильный радикал. "Преимущественно" в этом контексте означает, что более половины атомов водорода С 1-С 4-алкоксигрупп замещены атомами фтора. Ди-С 1-С 4-алкиламиногруппа означает аминогруппу, которая замещена двумя разными или двумя одинаковыми из указанных выше С 1-С 4-алкильных радикалов. Примерами являются диметиламиновый,диэтиламиновый и диизопропиламиновый радикал. Ди-(С 1-С 4-алкокси)фенил означает фенильный радикал, который в любых возможных положениях замещен двумя из указанных выше С 1-С 4-алкоксильных радикалов, которые могут быть одинаковыми или разными. Моно- или ди-С 1-С 4-алкиламиновые радикалы в дополнение к атому азота содержат один или два из указанных выше С 1-С 4-алкильных радикалов. Предпочтительными являются ди-С 1-С 4-алкиламиновые радикалы, предпочтительно - диметиламиновый, диэтиламиновый и диизопропиламиновый радикал. Фенил-С 1-С 4-алкил означает один из указанных выше C1-C4-алкильных радикалов, который замещен фенильным радикалом. Примерами, которые можно отметить, являются бензильный и фенетильный радикал. С 1-С 4-Алкилкарбонил означает карбонильную группу, к которой присоединен один из указанных выше С 1-С 4-алкильных радикалов. Примером является ацетильный радикал (СН 3 СО-). С 1-С 4-Алкилкарбониламинный радикал обозначает, например, пропиониламинный (C3H7C(O)NH-)-2 012505 или ацетиламинный радикал (СН 3 С(О)NH-). 4N-(С 1-С 4-Алкил)-пиперазин-1-ил означает пиперазин-1-ильный радикал, который замещен по атому азота в положении 4 одним из указанных выше C1-С 4-алкильных радикалов, такой как, например, 4Nметилпиперазин-1-ил. 1N-(С 1-С 4-Алкил)-имидазолил означает имидазолильный радикал, такой как, например, имидазол 4-ил, который замещен по своему атому азота в положении 1 одним из указанных выше С 1-С 4-алкильных радикалов, такой как, например, 1N-метилимидазол-4-ил. Арил по отдельности или в качестве части другой группы означает фенил или R61- и/или R62 замещенный фенил. Арил-С 1-С 4-алкил означает один из указанных выше С 1-С 4-алкильных радикалов, который замещен арильным радикалом. Примерами, которые можно отметить, являются арилметильный и 2-арилэтильный радикал. Следует понимать, что, если в настоящем изобретении указано, что два структурных фрагмента соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, соединены компонентом, который означает "связь",то указанные два фрагмента непосредственно присоединены друг к другу с помощью ординарной связи.Het1 необязательно замещен с помощью R34 и обозначает 3-7-членный моноциклический полностью насыщенный гетероциклический кольцевой радикал, содержащий атом азота, с которым связаныR32 и R33, и необязательно один дополнительный гетероатом, выбранный из группы, включающей азот,кислород и серу. В одном варианте осуществления Het1 обозначает 3-7-членный моноциклический полностью насыщенный гетероциклический кольцевой радикал, содержащий атом азота, с которым связаны R32 иR33, и необязательно один дополнительный гетероатом, выбранных из группы, включающей NH,N(R34), кислород и серу.Het1 может включать, например, но не ограничиваться только ими, азиридин-1-ил, азетидин-1-ил,пирролидин-1-ил, пиперидин-1-ил, гомопиперидин-1-ил, морфолин-4-ил, тиоморфолин-4-ил, пиперазин 1-ил и гомопиперазин-1-ил. В качестве дополнительных примеров для Het1 в контексте настоящего изобретения можно отметить, но не ограничиваться только ими, R34-замещенные производные указанных выше типичных радикалов Het1, такие как, например, 4N-(R34)-пиперазин-1-ил или 4N-(R34)-гомопиперазин-1-ил. Иллюстративно, в качестве типичного подходящего радикала Het1 можно отметить, но не ограничиваться только им, морфолин-4-ил.Har1 необязательно замещен с помощью R35 и обозначает 5-членный моноциклический ароматический гетероарильный радикал, содержащий 1-4 гетероатома, независимо выбранных из группы, включающей азот, кислород и серу, где указанный радикал Har1 связан с исходной молекулярной группой(-SO2-) через кольцевой атом углерода. В одном варианте осуществления Har1 обозначает 5-членный моноциклический ароматический гетероарильный радикал, содержащий 1-4, предпочтительно 1 или 2 гетероатома, независимо выбранных из группы, включающей NH, N(R35), кислород и серу, где указанный радикал Harl связан с исходной молекулярной группой (-SO2-) через кольцевой атом углерода.Har1 может включать, например, но не ограничиваться только ими, фуранил, тиофенил, пирролил,оксазолил, изоксазолил, тиазолил, изотиазолил, имидазолил, пиразолил, триазолил (например, 1,2,4 триазолил или 1,2,3-триазолил), тиадиазолил (например, 1,3,4-тиадиазолил, 1,2,5-тиадиазолил, 1,2,3 тиадиазолил или 1,2,4-тиадиазолил), оксадиазолил (например, 1,3,4-оксадиазолил, 1,2,5-оксадиазолил,1,2,3-оксадиазолил или 1,2,4-оксадиазолил) и тетразолил. В качестве дополнительных примеров для Harl в контексте настоящего изобретения можно отметить, но не ограничиваться только ими, R35-замещенные производные указанных выше типичных радикалов Harl, такие как, например, 1N-(1135)-имидазолил, 1N-(R35)пиразолил или 1N-(R35)пирролил. Иллюстративно, в качестве типичных подходящих радикалов Har1 можно отметить, но не ограничиваться только ими, тиофенил или 1N-(С 1-С 4-алкил)имидазолил, такой как, например, тиофен-2-ил или 1N-(С 1-С 4-алкил)имидазол-4-ил.Har2 необязательно замещен с помощью R36 и обозначает 6-членный моноциклический ароматический гетероарильный радикал, содержащий 1 или 2 атома азота, где указанный радикал Harl связан с исходной молекулярной группой (-SO2-) через кольцевой атом углерода.Har2 может включать пиридинил, пиримидинил, пиразинил или пиридазинил. Иллюстративно, в качестве типичного подходящего радикала Har2 можно отметить, но не ограничиваться только ими, пиридинил, такой как, например, пиридин-3-ильный радикал.Har2 связан с исходной молекулярной группой (-SO2-) через кольцевой атом углерода, причем включены все позиционные изомеры.Het2 необязательно замещен с помощью R41 и обозначает 3-7-членный моноциклический полностью насыщенный гетероциклический кольцевой радикал, содержащий атом азота, с которым связаныR4 и R5, и необязательно один дополнительный гетероатом, выбранный из группы, включающей азот,кислород и серу.-3 012505 В одном варианте осуществления Het2 обозначает 3-7-членный моноциклический полностью насыщенный гетероциклический кольцевой радикал, содержащий атом азота, с которым связаны R4 и R5, и необязательно один дополнительный гетероатом, выбранных из группы, включающей NH, N(R41), кислород и серу.Het2 может включать, например, но не ограничиваться только ими, азиридин-1-ил, азетидин-1-ил,пирролидин-1-ил, пиперидин-1-ил, гомопиперидин-1-ил, морфолин-4-ил, тиоморфолин-4-ил, пиперазин 1-ил и гомопиперазин-1-ил. В качестве дополнительных примеров для Het2 в контексте настоящего изобретения можно отметить, но не ограничиваться только ими, R41-замещенные производные указанных выше типичных радикалов Het2, такие как, например, 4N-(R41)-пиперазин-1-ил или 4N-(R41)-гомопиперазин-1-ил. Иллюстративно, в качестве типичного подходящего радикала Het2 можно отметить, но не ограничиваться только ими, морфолин-4-ил.Har3 необязательно замещен с помощью R42 и обозначает 5-членный моноциклический ненасыщенный ароматический гетероарильный радикал, содержащий атом азота, с которым связаны R4 и R5, и необязательно один дополнительный атом азота.Har3 может включать, например, но не ограничиваться только ими, пиррол-1-ил, пиразол-1-ил или имидазол-1-ил. В качестве дополнительных примеров для Har3 в контексте настоящего изобретения можно отметить, но не ограничиваться только ими, R42-замещенные производные указанных выше типичных радикалов Har3. Если не указано иное, то все отмеченные в настоящем изобретении гетероциклические группы означают все их возможные изомерные формы. Если не указано иное, то все отмеченные в настоящем изобретении гетероциклические группы предпочтительно означают все их возможные позиционные изомеры. Так, например, термины пиридил или пиридинил, по отдельности или в качестве части другой группы, включает пиридин-2-ил, пиридин-3 ил и пиридин-4-ил и термин тиофенил, по отдельности или в качестве части другой группы, включает тиофен-2-ил или тиофен-3-ил. Тетразол-5-ил означает, если не указано иное, все его возможные таутомеры, такие как 1 Нтетразол-5-ил или 2 Н-тетразол-5-ил, в чистом виде, а также в виде смесей в любом соотношении смешивания. 2-(R6)-2 Н-Тетразол-5-ил означает 2 Н-тетразол-5-ильный радикал, который может быть замещен по атому азота в положении 2 одним из заместителей, указанным для R6. Компоненты, для которых в настоящем изобретении указано, что они являются замещенными, могут быть замещены в любом возможном положении, если не указано иное. Гетероциклические группы, по отдельности или в качестве частей других групп, указанных в настоящем изобретении, могут быть замещены указанными для них заместителями, если не указано иное,то по любому возможному положению, такому как, например, любой способный к замещению кольцевой атом углерода или кольцевой атом азота. Если не указано иное, то кольца, содержащие кватернизируемые атомы азота иминного типа (-N=),предпочтительно могут быть не замещены указанными заместителями по этим атомам азота иминного типа. Если не указано иное, то предполагается, что любой гетероатом гетероциклического кольца с ненасыщенными валентностями, указанный в настоящем изобретении, содержит атом(ы) водорода, насыщающие эти валентности. Если в любом компоненте какая-либо группа содержится более одного раза, то каждое ее значение является независимым. Заместитель R2 соединений формулы I может быть присоединен в орто-, мета- или пара-положении по отношению к положению связывания, в котором фенильное кольцо присоединено к аминогруппе, и предпочтение отдается присоединению в мета- или в пара-положение. Подходящими солями соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, в зависимости от замещения, являются все соли присоединения с кислотами или все соли с основаниями. Можно особо отметить фармакологически переносимые соли с неорганическими и органическими кислотами и основаниями, обычно применяющиеся в фармацевтике. Подходящими являются, с одной стороны, нерастворимые в воде и предпочтительно растворимые в воде соли присоединения с кислотами, такими как, например, хлористо-водородная кислота, бромисто-водородная кислота, фосфорная кислота, азотная кислота,серная кислота, уксусная кислота, лимонная кислота, D-глюконовая кислота, бензойная кислота, 2-(4 гидроксибензоил)бензойная кислота, масляная кислота, сульфосалициловая кислота, малеиновая кислота, лауриновая кислота, яблочная кислота, фумаровая кислота, янтарная кислота, щавелевая кислота,виннокаменная кислота, эмбоновая кислота, стеариновая кислота, толуолсульфоновая кислота, метансульфоновая кислота и 3-гидрокси-2-нафтойная кислота, при получении соли кислоты (в зависимости от того, являются ли они одно- или многоосновными, и в зависимости от того, какая соль требуется) используются в эквимолярном или не равном ему количестве.-4 012505 С другой стороны, в зависимости от замещения также пригодными являются соли с основаниями. В качестве примеров солей с основаниями отмечаются соли лития, натрия, калия, кальция, алюминия, магния, титана, аммония, меглуминовые и гуанидиниевые соли, и в этом случае основание используется для получения соли в эквимолярном или не равном ему количестве. Фармакологически непереносимые соли, которые можно получить, например, в качестве промежуточных продуктов во время получения соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, в промышленном масштабе, превращают в фармакологически переносимые соли по методикам, известным специалисту в данной области техники. Как известно специалистам, соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, а также их соли могут содержать, например, при выделении в кристаллической форме, переменные количества растворителей. Поэтому в объем настоящего изобретения входят все сольваты и, в частности, все гидраты соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, а также все сольваты и, в частности, все гидраты солей соединений, предлагаемых в настоящем изобретении. Соединениями, предлагаемыми в настоящем изобретении, которые следует отметить, являются такие соединения формулы I, в которой R1 обозначает -U-A, в которой U обозначает непосредственную связь или метилен (-CH2-),А обозначает фенил, пиридинил, тиофенил или R11- и/или R111-замещенный фенил, гдеR11 обозначает С 1-С 4-алкил, галоген, трифторметил, гидроксил, С 1-С 4-алкоксигруппу, полностью или преимущественно фторзамещенную С 1-С 4-алкоксигруппу, феноксигруппу, С 1-С 4-алкоксикарбонил,морфолиновую группу или ди-С 1-С 4-алкиламиногруппу,R111 обозначает С 1-С 4-алкоксигруппу, галоген, гидроксил или С 1-С 4-алкил,R2 обозначает -N(H)-S(O)2R3 или -S(O)2-N(R4)R5, гдеR31 обозначает С 1-С 4-алкоксигруппу, галоген, нитрогруппу, С 1-С 4-алкил, трифторметил, гидроксил,С 1-С 4-алкоксикарбонил, С 3-С 7-циклоалкилметоксигруппу, С 1-С 4-алкилкарбонил, аминогруппу, морфолиновую группу или моно- или ди-С 1-С 4-алкиламиногруппу или С 1-С 4-алкилкарбониламиногруппу,R311 обозначает С 1-С 4-алкоксигруппу, галоген, С 1-С 4-алкил, гидроксил или С 3-С 7-циклоалкилметоксигруппу,или R31 и R311 совместно обозначают С 1-С 2-алкилендиоксигруппу,R32 обозначает водород или С 1-С 4-алкил,R33 обозначает С 1-С 4-алкил,или R32 и R33 совместно и с включением атома азота, с которым они связаны,образуют гетероциклическое кольцо Het1, гдеHet1 необязательно замещен с помощью R34 и обозначает 3-7-членный моноциклический полностью насыщенный гетероциклический кольцевой радикал, содержащий атом азота, с которым связаныR32 и R33, и необязательно один дополнительный гетероатом, выбранный из группы, включающей азот,кислород и серу, гдеR34 обозначает С 1-С 4-алкил,Har1 необязательно замещен с помощью R35 и обозначает 5-членный моноциклический ароматический гетероарильный радикал, содержащий 1 - 4 гетероатома, независимо выбранных из группы, включающей азот, кислород и серу, где указанный радикал Har1 связан с основной молекулярной группой через кольцевой атом углерода, гдеR35 обозначает С 1-С 4-алкил,Har2 необязательно замещен с помощью R36 и обозначает 6-членный моноциклический ароматический гетероарильный радикал, содержащий 1 или 2 атома азота, где указанный радикал Har2 связан с основной молекулярной группой через кольцевой атом углерода, гдеR36 обозначает С 1-С 4-алкил, С 1-С 4-алкоксигруппу, аминогруппу, морфолиновую группу или моноили ди-С 1-С 4-алкиламиногруппу,R4 обозначает водород, С 1-С 4-алкил, пиридинил или пиримидинил,R5 обозначает водород или С 1-С 4-алкил,или R4 и R5 совместно и с включением атома азота, с которым они связаны, образуют гетероциклический кольцевой радикал Het2 или Har3, гдеHet2 необязательно замещен с помощью R41 и обозначает 3-7-членный моноциклический полностью насыщенный гетероциклический кольцевой радикал, содержащий атом азота, с которым связаныR4 и R5, и необязательно один дополнительный гетероатом, выбранный из группы, включающей азот,кислород и серу, гдеR41 обозначает С 1-С 4-алкил,Har3 необязательно замещен с помощью R42 и обозначает 5-членный моноциклический ненасыщенный ароматический гетероарильный радикал, содержащий атом азота, с которым связаны R4 и R5, и необязательно один дополнительный атом азота, гдеR41 обозначает С 1-С 4-алкил,-5 012505 и соли этих соединений. Соединениями, предлагаемыми в настоящем изобретении, которые следует отметить, являются такие соединения формулы I, в которой R1 обозначает -U-A, гдеU обозначает непосредственную связь или метилен (-СН 2-),А обозначает фенил, пиридинил, тиофенил, ди-(С 1-С 4-алкокси)фенил или R11-замещенный фенил,гдеR11 обозначает С 1-С 4-алкил, галоген, трифторметил, гидроксил, С 1-С 4-алкоксигруппу, полностью или преимущественно фторзамещенную С 1-С 4-алкоксигруппу, феноксигруппу, С 1-С 4-алкоксикарбонил,морфолиновую группу или ди-С 1-С 4-алкиламиногруппу,R2 обозначает -N(H)-S(O)2R3 или -S(O)2-N(R4)R5, гдеR31 обозначает С 1-С 4-алкоксигруппу, С 1-С 4-алкил, С 1-С 4-алкилкарбонил, морфолиновую группу,моно- или ди-С 1-С 4-алкиламиногруппу или С 1-С 4-алкилкарбониламиногруппу,R32 обозначает водород или С 1-С 4-алкил,R33 обозначает С 1-С 4-алкил,или R32 и R33 совместно и с включением атома азота, с которым они связаны, образуют гетероциклическое кольцо Het1, где Het1 обозначает 3-7-членный моноциклический полностью насыщенный гетероциклический кольцевой радикал, содержащий атом азота, с которым связаны R32 и R33, и необязательно один дополнительный гетероатом, выбранных из группы, включающей N(R34), кислород и серу,гдеR34 обозначает С 1-С 4-алкил,Har1 обозначает 5-членный моноциклический ароматический гетероарильный радикал, содержащий 1 или 2 гетероатома, независимо выбранных из группы, включающей N(R35), кислород и серу, где указанный радикал Har1 связан с основной молекулярной группой через кольцевой атом углерода, гдеR36 обозначает морфолиновую группу или моно- или ди-С 1-С 4-алкиламиногруппу,R4 обозначает водород, С 1-С 4-алкил, пиридинил или пиримидинил,R5 обозначает водород или С 1-С 4-алкил,или R4 и R5 совместно и с включением атома азота, с которым они связаны, образуют гетероциклический кольцевой радикал Het2 или Har3, гдеHet2 необязательно замещен с помощью R41 и обозначает 3-7-членный моноциклический полностью насыщенный гетероциклический кольцевой радикал, содержащий атом азота, с которым связаныR4 и R5, и необязательно один дополнительный гетероатом, выбранных из группы, включающей N(R41),кислород и серу, гдеR42 обозначает С 1-С 4-алкил,и соли этих соединений. Соединениями, предлагаемыми в настоящем изобретении, которые в еще большей степени следует отметить, являются такие соединения формулы I, в которойU обозначает непосредственную связь или метилен (-СН 2-), А обозначает фенил, пиридинил, тиофенил, диметоксифенил или R11-замещенный фенил, гдеR11 обозначает метил, трет-бутил, хлор, фтор, бром, трифторметил, гидроксил, метоксигруппу,этоксигруппу, трифторметоксигруппу, феноксигруппу, метоксикарбонил, морфолиновую группу или диметиламиногруппу, R2 обозначает -N(H)-S(O)2R3 или -S(O)2-N(R4)R5, где R3 обозначает С 1-С 4-алкил,R31-замещенный фенил, фенил-С 1-С 4-алкил, -N(R32)R33, Har1 или Har2, гдеR31 обозначает С 1-С 4-алкоксигруппу, С 1-С 4-алкил, С 1-С 4-алкилкарбонил или С 1-С 4-алкилкарбониламиногруппу, R32 обозначает С 1-С 4-алкил, R33 обозначает С 1-С 4-алкил,или R32 и R33 совместно и с включением атома азота, с которым они связаны, образуют гетероциклическое кольцо Het1, гдеR36 обозначает морфолин-4-ил,R4 обозначает водород, С 1-С 4-алкил, пиридинил или пиримидинил,R5 обозначает водород или С 1-С 4-алкил,или R4 и R5 совместно и с включением атома азота, с которым они связаны, образуют гетероциклический кольцевой радикал Het2 или Har3, гдеHet2 обозначает пирролидин-1-ил, пиперидин-1-ил, морфолин-4-ил, тиоморфолин-4-ил или 4N-(С 1 С 4-алкил)пиперазин-1-ил,Har3 обозначает пиррол-1-ил или имидазол-1-ил,и соли этих соединений. Соединениями, предлагаемыми в настоящем изобретении, которые следует особенно отметить, являются такие соединения формулы I, в которой R1 обозначает -U-A, гдеU обозначает непосредственную связь или метилен (-СН 2-),А обозначает фенил или R11-замещенный фенил,где R11 обозначает метил, хлор, фтор, бром, трифторметил, гидроксил, метоксигруппу, феноксигруппу, метоксикарбонил или диметиламиногруппу, где предпочтительно А обозначает 4-метоксифенил, 2-метоксифенил, 2-бромфенил, 4-бромфенил, 2-фторфенил, 2-(трифторметил)фенил, 3-метоксифенил, 3-бромфенил, 3-фторфенил или 3-(трифторметил)фенил; R2 обозначает -N(H)-S(O)2R3 или -S(O)2-N(R4)R5, где R3 обозначает С 1-С 2-алкил, R31-замещенный фенил, фенилС 1-С 2-алкил, -N(R32)R33, Har1 или Har2, гдеR31 обозначает С 1-С 2-алкоксигруппу, С 1-С 2-алкил, C1-С 2-алкилкарбонил или С 1-С 2-алкилкарбониламиногруппу, R32 обозначает C1-С 2-алкил, R33 обозначает C1-С 2-алкил,или R32 и R33 совместно и с включением атома азота, с которым они связаны, образуют гетероциклическое кольцо Het1, где Het1 обозначает морфолин-4-ил,Har1 обозначает тиофенил или 1N-метил-имидазолил, Har2 замещен с помощью R36 и обозначает пиридинил, гдеR36 обозначает морфолин-4-ил,R4 обозначает водород, C1-С 2-алкил или пиримидинил,R5 обозначает водород или С 1-С 2-алкил,или R4 и R5 совместно и с включением атома азота, с которым они связаны, образуют гетероциклический кольцевой радикал Het2, гдеHet2 обозначает морфолин-4-ил,и соли этих соединений. Соединениями, предлагаемыми в настоящем изобретении, которые следует особенно отметить, являются такие соединения формулы I, в которой R1 обозначает -U-A, гдеU обозначает непосредственную связь или метилен (-СН 2-), А обозначает 4-метоксифенил, 2 метоксифенил, 2-бромфенил, 4-бромфенил, 2-фторфенил, 2-(трифторметил)фенил, 3-метоксифенил, 3 бромфенил, 3-фторфенил или 3-(трифторметил)фенил; R2 обозначает -N(H)-S(O)2R3 или -S(O)2-N(R4)R5,где R3 обозначает C1-С 2-алкил, R31-замещенный фенил, фенил-С 1-С 2-алкил, -N(R32)R33, Har1 или Har2,гдеR31 обозначает С 1-С 2-алкоксигруппу, С 1-С 2-алкил, С 1-С 2-алкилкарбонил или С 1-С 2-алкилкарбониламиногруппу, R32 обозначает C1-С 2-алкил, R33 обозначает C1-С 2-алкил,или R32 и R33 совместно и с включением атома азота, с которым они связаны, образуют гетероциклическое кольцо Het1, где Het1 обозначает морфолин-4-ил,Har1 обозначает тиофенил или 1N-метилимидазолил, Har2 замещен с помощью R36 и обозначает пиридинил, где R36 обозначает морфолин-4-ил,R4 обозначает водород, С 1-С 2-алкил или пиримидинил, R5 обозначает водород или С 1-С 2-алкил,или R4 и R5 совместно и с включением атома азота, с которым они связаны, образуют гетероциклический кольцевой радикал Het2, где Het2 обозначает морфолин-4-ил,и соли этих соединений. Соединениями, предлагаемыми в настоящем изобретении, которые в еще большей степени следует особенно отметить, являются такие соединения формулы I, в которой R1 обозначает -U-A, где U обозначает непосредственную связь, А обозначает фенил или R11-замещенный фенил, где R11 обозначает фтор, бром, трифторметил или метоксигруппу, где предпочтительноR1 обозначает 4-метоксифенил, 2-метоксифенил, 3-метоксифенил, 2-бромфенил, 3-бромфенил, 4 бромфенил, 2-фторфенил, 3-фторфенил, 2-(трифторметил)фенил или 3-(трифторметил)фенил. и где более предпочтительно R1 обозначает 4-метоксифенил или 2-бромфенил;R2 присоединен в мета- или пара-положении по отношению к положению связывания, в котором фенильное кольцо присоединено к аминогруппе триазолофталазинового скелета, и обозначает -N(H)S(O)2R3 или -S(O)2-N(R4)R5, гдеR31 обозначает метоксигруппу, метил, ацетил или ацетиламиногруппу, R32 обозначает метил, R33 обозначает метил,или R32 и R33 совместно и с включением атома азота, с которым они связаны, образуют гетероциклическое кольцо Het1, где Het1 обозначает морфолин-4-ил,Har1 обозначает тиофенил или 1N-метил-имидазолил, такой как, например, тиофен-2-ил или 1Nметилимидазол-4-ил,Har2 обозначает 6-(морфолин-4-ил)-пиридинил, такой как, например, 6-(морфолин-4-ил)пиридин-3-7 012505 ил, или R4 обозначает водород, иR5 обозначает водород,или R4 и R5 совместно и с включением атома азота, с которым они связаны,образуют гетероциклический кольцевой радикал Het2, где Het2 обозначает морфолин-4-ил; и соли этих соединений. Соединениями, предлагаемыми в настоящем изобретении, которые следует особенно отметить, являются такие соединения формулы I, в которой R1 обозначает фенил, 4-метоксифенил, 2-бромфенил, 4 бромфенил, 2-диметиламинофенил,R2 присоединен в мета- или пара-положении по отношению к положению связывания, в котором фенильное кольцо присоединено к аминогруппе триазолофталазинового скелета, и обозначает -N(H)S(O)2R3 или -S(O)2-N(R4)R5, гдеR31 обозначает метоксигруппу, метил, ацетил или ацетиламиногруппу, R32 обозначает метил, R33 обозначает метил,или R32 и R33 совместно и с включением атома азота, с которым они связаны, образуют гетероциклическое кольцо Het1, где Het1 обозначает морфолин-4-ил,Har1 обозначает тиофен-2-ил или 1N-метилимидазол-4-ил, Har2 обозначает 6-(морфолин-4-ил)пиридин-3-ил, илиR5 обозначает водород,или R4 и R5 совместно и с включением атома азота, с которым они связаны, образуют гетероциклический кольцевой радикал Het2, где Het2 обозначает морфолин-4-ил; и соли этих соединений. Соединениями, предлагаемыми в настоящем изобретении, которые следует особенно отметить, являются такие соединения формулы I, в которой R1 обозначает фенил, 4-метоксифенил, 2-метоксифенил,2-бромфенил, 4-бромфенил, 2-фторфенил, 2-(трифторметил)-фенил или 2-диметиламинофенил R2 присоединен в мета- или пара-положении по отношению к положению связывания, в котором фенильное кольцо присоединено к аминогруппе триазолофталазинового скелета, и обозначает -N(H)-S(O)2R3 илиR31 обозначает метоксигруппу, метил, ацетил или ацетиламиногруппу, R32 обозначает метил, R33 обозначает метил,или R32 и R33 совместно и с включением атома азота, с которым они связаны, образуют гетероциклическое кольцо Het1, гдеR5 обозначает водород,или R4 и R5 совместно и с включением атома азота, с которым они связаны, образуют гетероциклический кольцевой радикал Het2, гдеHet2 обозначает морфолин-4-ил; и соли этих соединений. Соединениями, предлагаемыми в настоящем изобретении, которые следует особенно отметить, являются такие соединения формулы I, в которой R1 обозначает 4-метоксибензил,R2 обозначает -N(H)-S(O)2R3, -S(O)2-N(R4)R5, или цианогруппу, тетразол-5-ил или R6-замещенный тетразол-5-ил, где R3 обозначает -N(R32)R33, где R32 обозначает метил, R33 обозначает метил,R4 и R5 совместно и с включением атома азота, с которым они связаны, образуют гетероциклический кольцевой радикал Het2, где Het2 обозначает пиперидин-1-ил, R6 обозначает метил, и соли этих соединений. Соединениями, предлагаемыми в настоящем изобретении, которые следует отметить, являются такие соединения формулы I, в которой R1 обозначает -U-A, гдеU обозначает непосредственную связь или метилен (-СН 2-), А обозначает фенил, пиридинил, тио-8 012505 фенил или R11- и/или R111-замещенный фенил, где R11 обозначает C1-С 4-алкил, галоген, трифторметил,гидроксил, С 1-С 4-алкоксигруппу, полностью или преимущественно фторзамещенную С 1-С 4 алкоксигруппу, феноксигруппу, С 1-С 4-алкоксикарбонил, морфолиновую группу или ди-С 1-С 4 алкиламиногруппу,R111 обозначает С 1-С 4-алкоксигруппу, галоген, гидроксил или С 1-С 4-алкил,R2 обозначает цианогруппу, тетразол-5-ил или R6-замещенный тетразол-5-ил, гдеR6 обозначает С 1-С 4-алкил, С 3-С 7-циклоалкил, С 3-С 7-циклоалкил-С 1-С 4-алкил или арил или арил-С 1 С 4-алкил, где арил обозначает фенил или R61- и/или R62-замещенный фенил, гдеR61 обозначает С 1-С 4-алкил, С 1-С 4-алкоксигруппу, гидроксил или галоген,R62 обозначает С 1-С 4-алкил, С 1-С 4-алкоксигруппу или галоген,и соли этих соединений. Соединениями, предлагаемыми в настоящем изобретении, которые следует отметить, являются такие соединения формулы I, в которой R1 обозначает -U-A, гдеU обозначает непосредственную связь или метилен (-СН 2-), А обозначает фенил, пиридинил, тиофенил, ди-(С 1-С 4-алкокси)-фенил или R11-замещенный фенил, гдеR11 обозначает С 1-С 4-алкил, галоген, трифторметил, гидроксил, С 1-С 4-алкоксигруппу, полностью или преимущественно фторзамещенную С 1-С 4-алкоксигруппу, феноксигруппу, С 1-С 4-алкоксикарбонил,морфолиновую группу или ди-С 1-С 4-алкиламиногруппу,R2 обозначает цианогруппу, тетразол-5-ил или R6-замещенный тетразол-5-ил, гдеR6 обозначает C1-C4-алкил, С 3-С 7-циклоалкил, С 3-С 7-циклоалкил-С 1-С 4-алкил или арил-С 1-С 4-алкил,где арил обозначает фенил или R61- и/или R62-замещенный фенил, где R61 обозначает С 1-С 4-алкил, С 1 С 4-алкоксигруппу, гидроксил или галоген, R62 обозначает С 1-С 4-алкил, С 1-С 4-алкоксигруппу или галоген, и соли этих соединений. Соединениями, предлагаемыми в настоящем изобретении, которые в еще большей степени следует отметить, являются такие соединения формулы I, в которой R1 обозначает -U-A, гдеU обозначает непосредственную связь или метилен (-СН 2-),А обозначает фенил, пиридинил, тиофенил, диметоксифенил или R11-замещенный фенил, гдеR11 обозначает метил, трет-бутил, хлор, фтор, бром, трифторметил, гидроксил, метоксигруппу,этоксигруппу, трифторметоксигруппу, феноксигруппу, метоксикарбонил, морфолиновую группу или диметиламиногруппу,R2 обозначает цианогруппу, тетразол-5-ил или R6-замещенный тетразол-5-ил, гдеR6 обозначает C1-С 4-алкил, С 3-С 7-циклоалкил, С 3-С 7-циклоалкил-С 1-С 4-алкил или фенил-С 1-С 4 алкил,и соли этих соединений. Соединениями, предлагаемыми в настоящем изобретении, которые следует особенно отметить, являются такие соединения формулы I, в которой R1 обозначает -U-A, где U обозначает непосредственную связь или метилен (-СН 2-), А обозначает фенил или R11-замещенный фенил, где R11 обозначает метил,хлор, фтор, бром, трифторметил, гидроксил, метоксигруппу, феноксигруппу, метоксикарбонил или диметиламиногруппу, где предпочтительно А обозначает 4-метоксифенил, 2-метоксифенил, 2-бромфенил, 4-бромфенил, 2-фторфенил, 2(трифторметил)фенил, 3-метоксифенил, 3-бромфенил, 3-фторфенил или 3-(трифторметил)фенил;R6 обозначает С 1-С 4-алкил, С 3-С 7-циклоалкил, С 3-С 7-циклоалкил-С 1-С 4-алкил или фенил-С 1-С 4 алкил, и соли этих соединений. Соединениями, предлагаемыми в настоящем изобретении, которые в еще большей степени следует особенно отметить, являются такие соединения формулы I, в которой R1 обозначает -U-A, где U обозначает непосредственную связь, А обозначает фенил или R11-замещенный фенил, где R11 обозначает фтор, бром, трифторметил или метоксигруппу, где предпочтительноR1 обозначает 4-метоксифенил, 2-метоксифенил, 3-метоксифенил, 2-бромфенил, 3-бромфенил, 4 бромфенил, 2-фторфенил, 3-фторфенил, 2-(трифторметил)фенил или 3-(трифторметил)фенил. и где более предпочтительно R1 обозначает 4-метоксифенил или 2-бромфенил;R2 обозначает цианогруппу, тетразол-5-ил или 2-(R6)-2H-тетразол-5-ил, где R6 обозначает С 1-С 4 алкил, и соли этих соединений. Из числа соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, особый интерес представляют те соединения формулы I, которые входят - в объеме настоящего изобретения - в один или, если это возможно, в большее количество указанных ниже вариантов осуществления. Специальным вариантом осуществления (вариантом осуществления 1) соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, являются такие соединения формулы I, в которойU обозначает непосредственную связь, и А обозначает фенил или R11-замещенный фенил. Другим специальным вариантом осуществления (вариантом осуществления 2) соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, являются такие соединения формулы I, в которойU обозначает непосредственную связь, и А обозначает пиридинил или тиофенил, такой как, например, пиридин-4-ил. Другим специальным вариантом осуществления (вариантом осуществления 3) соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, являются такие соединения формулы I, в которойU обозначает метилен, и А обозначает фенил или R11-замещенный фенил. Другим специальным вариантом осуществления (вариантом осуществления 4) соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, являются такие соединения формулы I, в которойU обозначает метилен, и А обозначает пиридинил или тиофенил, такой как, например, тиофен-2-ил. Другим специальным вариантом осуществления (вариантом осуществления 5) соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, являются такие соединения формулы I, в которойR2 обозначает -N(H)-S(O)2R3. Другим специальным вариантом осуществления (вариантом осуществления 6) соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, являются такие соединения формулы I, в которой R2 обозначает-S(O)2-N(R4)R5. Другим специальным вариантом осуществления (вариантом осуществления 6 а) соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, являются такие соединения формулы I, в которой R2 обозначает 2(R6)-2 Н-тетразол-5-ил. Другим специальным вариантом осуществления (вариантом осуществления 6b) соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, являются такие соединения формулы I, в которойR2 обозначает тетразол-5-ил, такой как, например, 1 Н-тетразол-5-ил или 2 Н-тетразол-5-ил или их смесь. Другим специальным вариантом осуществления (вариантом осуществления 6 с) соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, являются такие соединения формулы I, в которойR2 обозначает 2-(С 1-С 4-алкил)-2 Н-тетразол-5-ил, такой как, например, 2-метил-2 Н-тетразол-5-ил. Другим специальным вариантом осуществления (вариантом осуществления 7) соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, являются такие соединения формулы I, в которой R1 обозначает (4 метоксифенил)метил или 4-метоксифенил. Другим специальным вариантом осуществления (вариантом осуществления 8) соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, являются такие соединения формулы I, в которой R1 обозначает 4 метоксифенил. Другим специальным вариантом осуществления (вариантом осуществления 9) соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, являются такие соединения формулы I, в которой R1 обозначает (4 метоксифенил)метил, 2-гидроксифенил, фенил, 3-метоксикарбонилфенил или 4-метоксифенил, 2 метоксифенил, 4-бромфенил, 2-бромфенил, 2-фторфенил или 2-(трифторметил)фенил или 2-хлорфенил,4-бромфенил, 2-метилфенил. Другим специальным вариантом осуществления (вариантом осуществления 10) соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, являются такие соединения формулы I, в которойR1 обозначает 4-метоксифенил, 2-метоксифенил, 4-бромфенил, 2-бромфенил, 2-фторфенил или 2(трифторметил)фенил. Другим специальным вариантом осуществления (вариантом осуществления 11) соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, являются такие соединения формулы I, в которойR1 обозначает 2-бромфенил. Другим специальным вариантом осуществления (вариантом осуществления 12) соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, являются такие соединения формулы I, в которойR3 обозначает диметиламиногруппу. Другим специальным вариантом осуществления (вариантом осуществления 13) соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, являются такие соединения формулы I, в которойR2 присоединен в мета-положении по отношению к положению связывания, в котором фенильное кольцо присоединено к аминогруппе триазолофталазинового скелета. Другим специальным вариантом осуществления (вариантом осуществления 14) соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, являются такие соединения формулы I, в которойR2 присоединен в пара-положении по отношению к положению связывания, в котором фенильное кольцо присоединено к аминогруппе триазолофталазинового скелета. Особой группой соединений (вариантом осуществления 15), предлагаемых в настоящем изобретении, являются такие соединения формулы I, в которой R1 обозначает 4-метоксифенил, 2-метоксифенил,4-бромфенил, 2-бромфенил, 2-фторфенил или 2-(трифторметил)фенил,R2 присоединен в пара- или, предпочтительно, в мета-положении по отношению к положению связывания, в котором фенильное кольцо присоединено к аминогруппе триазолофталазинового скелета, и обозначает -N(H)-S(O)2R3, где R3 обозначает -N(R32)R33, гдеR32 обозначает С 1-С 4-алкил, такой как, например, метил, R33 обозначает С 1-С 4-алкил, такой как,например, метил. Особой группой соединений (вариантом осуществления 16), предлагаемых в настоящем изобретении, являются такие соединения формулы I, в которой R1 обозначает 4-метоксифенил, 2-метоксифенил,4-бромфенил, 2-бромфенил, 2-фторфенил или 2-(трифторметил)фенил,R2 присоединен в пара- или, предпочтительно, в мета-положении по отношению к положению связывания, в котором фенильное кольцо присоединено к аминогруппе триазолофталазинового скелета, и обозначает тетразол-5-ил или 2-(С 1-С 4-алкил)-2 Н-тетразол-5-ил, такой как, например, 2-метил-2 Нтетразол-5-ил. Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, можно получить например, так, как в качестве примера описано ниже и по указанным ниже стадиям реакций, или, предпочтительно, так, как в качестве примера описано в приведенных ниже примерах или аналогичным или сходным образом по методикам получения или схемам синтеза, известным специалисту в данной области техники. Как показано ниже на схеме реакции 1, соединения формулы I, в которой R1 и R2 обладают теми из указанных выше значений, которые являются подходящими для условий реакции нуклеофильного замещения по которой их получают, такие как, например, сульфонамиды формулы I, в которой R1 обозначает метоксигруппу и R2 обозначает -S(O)2N(R4)R5, или такие как предпочтительные соединения формулы I,в которой R1 обозначает метоксигруппу и R2 обозначает цианогруппу, можно получить из соответствующих соединений формулы II, в которой X обозначает подходящую отщепляющуюся группу, предпочтительно - хлор, по реакции с соответствующим производным анилина формулы III. Указанную реакцию нуклеофильного замещения можно проводить, как это описано в приведенных ниже примерах или как известно специалисту; таким образом, в зависимости от реакционной способности реагентов, ее можно проводить путем сплавления компонентов реакции друг с другом без растворителя или по реакции компонентов реакции друг с другом в подходящем растворителе, таком как, например, N,N-диметилформамид, в присутствии подходящего основания, такого как, например, гидрид натрия или карбонат калия, при температуре, обеспечивающей протекание реакции (такой может быть,например, в зависимости от реагентов, температура окружающей среды, повышенная температура или температура кипения использующегося растворителя или, при соответствующих условиях, превышающая ее), необязательно при воздействии микроволнового излучения. Соединения формулы III являются известными или их можно получить известным образом. Соединения формулы II можно получить так, как описано ниже в настоящем изобретении. Схема реакции 1 Изоамиды формулы I', приведенной ниже, в которой R1 и R3 обладают указанными выше значениями, в особенности такие, которые нельзя получить с помощью стратегии синтеза, представленной на схеме реакции 1 выше, можно получить, как это показано на схеме реакции 2 ниже, путем сульфонирования или сульфамоилирования соединений формулы Ia, в которой R1 обладает указанными выше значениями и R обозначает аминогруппу (-NH2), соединениями формулы R3-S(O)2Y, в которой Y обознача- 11012505 ет подходящую отщепляющуюся группу, предпочтительно - хлор (как, например, сульфонилхлориды или сульфамоилхлориды) при условиях, которые сами по себе известны специалисту. Схема реакции 2 Соединения формулы R3-S(O)2Y являются известными или их можно получить известным образом. Соединения формулы Ia можно получить непосредственно, как это показано на схеме реакции 1 и описано выше, путем использования фенилендиамина; или их можно получить восстановлением нитрогруппы соединений формулы Ia, в которой R1 обладает указанными выше значениями и R2 обозначает нитрогруппу, подходящим восстановительным реагентом, таким как, например, дихлорид олова. Соединения формулы Ia, в которой R1 обладает указанными выше значениями и R2 обозначает нитрогруппу, можно получить по схеме реакции 1 и так, как описано выше. Соединения формулы I, в которой R1 обладает указанными выше значениями и R2 обозначает тетразолильный радикал, можно получить, как это показано ниже на схеме реакций 2, с помощью реакции[3+2]-циклоприсоединения соединения формулы Ia, в которой R1 обладает указанными выше значениями, с органическими или, предпочтительно, неорганическими азидами формулы MN3, в которой М обозначает подходящий катион металла, такого как, например, натрия, при условиях, которые сами по себе известны специалисту, или так, как это описано в приведенных ниже примерах. Схема реакции 3 Соединения формулы I, в которой R1 обладает указанными выше значениями и R2 обозначает R6 замещенный тетразол-5-ил, где R6 не обозначает арил, можно получить N-алкилированием соответствующих соединений формулы I, в которой R2 обозначает незамещенный тетразол-5-ил, с соответствующими соединениями формулы R6-Y, в которой Y обозначает подходящую отщепляющуюся группу, такую как, например, йод или бром, в присутствии подходящего органического или неорганического основания, такого как, например, карбонат калия. Указанное N-алкилирование тетразол-5-ильного радикала можно провести так, как это само по себе известно специалисту, например, при условиях межфазного переноса в подходящем растворителе, таком как, например, ацетон, или так, как это описано в приведенных ниже примерах. При описанных условиях проведения реакции предпочтительно образуются 2-(R6)2 Н-тетразол-5-ильные изомеры, а не 1-(R6)-1 Н-тетразол-5-ильные изомеры. Соединения формулы I, в которой R1 обладает указанными выше значениями и R2 обозначает R6 замещенный тетразол-5-ил, где R6 обозначает арил, можно получить N-арилированием соответствующих соединений формулы I, в которой R2 обозначает незамещенный тетразол-5-ил; так, как это описано, например, в публикации Tetrahedron Letters 43 (2002) 6221-6223, с помощью катализируемого палладием и медью N-арилирования с использованием соответствующих диарилйодониевых солей формулы арил-I+арил. Исходные соединения формулы II можно получить, как это показано на схеме реакции 4 или как указано в приведенных ниже примерах; или они известны в данной области техники, например, из публикации R. W. Carling et al., J. Med. Chem. Vol. 47, No. 7, 1807-1822 (2004), или их можно получить по известным методикам или аналогичным или сходным образом с описанными в данной области техники соединениями. Схема реакции 4 Соединения формулы II, в которой R1 обладает указанными выше значениями и X обозначает подходящую отщепляющуюся группу, предпочтительно - хлор, можно получить из соответствующих соединений формулы IV или в одну стадию по реакции циклизации с соответствующими соединениями формулы R1-C(O)Z, в которой Z обозначает подходящую отщепляющуюся группу, такую как, например,хлор; или в две стадии через выделяемый промежуточный продукт формулы III, который можно получить ацилированием соединений формулы IV и который затем ввести в последующую реакцию с образованием соединений формулы II по реакции конденсации. Такие реакции можно проводить так, как это описано в приведенных ниже примерах, или при условиях, известных специалисту, или аналогично известным в данной области техники сходным реакциям. Таким образом, указанную выше одностадийную реакцию циклизации можно проводить аналогично методике, описанной в публикации J. Med. Chem. Vol. 31, 1988, p. 1115, в подходящем растворителе, таком как, например, толуол, пиридин или диоксан, в присутствии подходящего основания (например, триэтиламина) при повышенной температуре или температуре кипения использующегося растворителя. Соединения формулы IV можно получить посредством нуклеофильного замещения соединений формулы V, в которой X и X' могут быть одинаковыми и обозначают подходящие отщепляющиеся группы, предпочтительно, если X и X' оба обозначают хлор, с гидразином. Соединения формул R1-C(O)Z и V являются известными или их можно получить известным образом. Соединения формулы I необязательно можно превратить в их соли или необязательно соли соединений формулы I можно превратить в свободные соединения. Кроме того, специалисту в данной области техники известно, что при наличии в исходном или промежуточном соединении ряда реакционноспособных центров может потребоваться временное блокирование одного или большего количества реакционноспособных центров защитными группами, чтобы обеспечить протекание реакции именно по необходимому реакционному центру. Подробное описание большого количества проверенных защитных групп приведено, например, в публикациях "ProtectiveGroups (Thieme Foundations Organic Chemistry Series N Group" by P. Kocienski (Thieme Medical Publishers,2000). Соединения формулы I, предлагаемые в настоящем изобретении, выделяют и очищают по методикам, которые сами по себе известны, например, путем отгонки растворителя при пониженном давлении и перекристаллизации полученного остатка из подходящего растворителя или с использованием одной из обычных методик очистки, таких как, например, хроматография на колонке, содержащий подходящий наполнитель. Соли получают путем растворения соединения в форме свободного основания или кислоты в подходящем растворителе (например, кетоне, таком как ацетон, метилэтилкетон или метилизобутилкетон,простом эфире, таком как диэтиловый эфир, тетрагидрофуран или диоксан, хлорированном углеводороде, таком как метиленхлорид или хлороформ, или в обладающем низкой молекулярной массой алифатическом спирте, таком как этанол или изопропанол), который содержит необходимую кислоту или основание или к которому затем прибавляют необходимую кислоту или основание. Соли получают путем фильтрования, повторного осаждения, осаждения с помощью вещества, не являющегося растворителем для соли присоединения, или путем выпаривания растворителя. Полученные соли можно превратить в соответствующие свободные соединения, которые, в свою очередь, можно превратить в соли подщелачиванием или подкислением. Таким образом, фармакологически неприемлемые соли можно превратить в фармакологически приемлемые соли. Превращения, указанные в настоящем изобретении, можно легко проводить аналогично или сходным образом с методиками, которые сами по себе известны специалисту в данной области техники. Специалисту в данной области техники на основании его/ее подготовки и на основании путей синтеза, которые приведены и описаны в настоящем изобретении, известно, как найти другие возможные пути синтеза соединений формулы I. Все эти другие возможные пути синтеза также являются частью настоящего изобретения. Настоящее изобретение подробно описано и объем настоящего изобретения не ограничивается- 13012505 только описанными характеристиками или вариантами осуществления. Как должно быть известно специалистам в данной области техники, на основании имеющихся в данной области техники знаний и/или,в особенности, на основании раскрытия (например, явного, неявного и специфического раскрытия) настоящего изобретения без отклонения об сущности и объема настоящего изобретения, определяемых прилагаемой формулой изобретения, в него можно внести модификации, аналогии, изменения, вариации,гомологизации и адаптации. Приведенные ниже примеры дополнительно иллюстрируют настоящее изобретение, не налагая ограничений. Кроме того, другие соединения формулы I, получение которых явно не описано, можно получить по аналогичным или сходным методикам или методикам, которые сами по себе известны специалисту в данной области техники с использованием обычных технологий. Соединения формулы I, предлагаемые в настоящем изобретении, которые указаны в представленных ниже примерах, в особенности указанные в качестве конечных соединений, а также их соли являются предпочтительным объектом настоящего изобретения. В примерах МС означает масс-спектр, а другие аббревиатуры обладают обычными значениями, которые сами по себе известны специалисту. Примеры Конечные соединения С использованием в качестве исходных веществ N-[3-(4-метоксифенил)[1,2,4]триазоло[3,4-а]фталазин-6-ил]бензол-1,4-диамина (соединение А 1) и подходящих известных в данной области техники сульфонилхлорида или сульфамоилхлорида следующие соединения 1-8 можно получить аналогично тому, как это описано для соединения 13. 1. 4-[3-(4-Метоксифенил)-[1,2,4]триазоло[3,4-а]фталазин-6-иламино]фениламид тиофен-2 сульфоновой кислоты, т. пл. 351-353 С; МС: рассчитано С 26 Н 20 N6 O3 S2 (528,62), найдено [М+1] 528,7. 2. 4-[3-(4-Метоксифенил)-[1,2,4]триазоло[3,4-а]фталазин-6-иламино]фениламид 1-метил-1 Нимидазол-4-сульфоновой кислоты, т. пл. 346-348 С; МС: рассчитано С 26 Н 22 N8 03 S (526,58), найденоN-4-[3-(4-Метоксифенил)-[1,2,4]триазоло[3,4-а]фталазин-6-иламино]фенил-4-метилбензолсульфонамид, МС: рассчитано С 29 Н 24 N6 O3 S (536,62), найдено: [М+1] 537,3. С использованием в качестве исходных веществ N-[3-(4-метоксифенил)-[1,2,4]триазоло[3,4-а]фталазин-6-ил]бензол-1,3-диамина (соединение А 2) и подходящих известных в данной области техники сульфонилхлорида или сульфамоилхлорида следующие соединения 9-19 можно получить аналогично тому, как это описано для соединения 13. 9.[М+1] 526,8. 12. 4-Ацетил-N-3-[3-(4-метоксифенил)[1,2,4]триазоло[3,4-а]фталазин-6-иламино]фенилбензолсульфонамид, т. пл. 352-354 С, МС: рассчитано С 30 Н 24 N6 O4 S (564,63), найдено [М+1] 564,9. 13. [3-(N,N-Диметилсульфамоил)-фенил]-[3-(4-метоксифенил)-[1,2,4]триазоло[3,4-а]фталазин-6-иламин. К суспензии N-[3-(4-метоксифенил)-[1,2,4]триазоло[3,4-а]фталазин-6-ил]бензол-1,3-диамина (соединение А 2) (1,90 г) и DMAP (304 мл) в смеси состава 3:1:1 безводного пиридина, безводного ацетонитрила и безводного дихлорметана (100 мл) прибавляют диметилсульфамоилхлорид (2,67 мл). Смесь перемешивают при КТ (комнатная температура) в течение 3 дней и фильтруют. Фильтрат концентрируют в вакууме и к остатку прибавляют ненасыщенный раствор NaHCO3 (250 мл). Суспензию фильтруют и твердое вещество промывают минимальным количеством МеОН и AcOEt. Очистка остатка с помощью- 14012505 хроматографии на колонке (CH2Cl2/MeOH, 98:2) дает 1,43 г искомого соединения в виде белого порошкообразного вещества. МС: рассчитано С 24 Н 23 N7 O3 S (489,56), найдено [М+1] 489,7. Т.пл.: 254-257 С. 14. 3-Метокси-N-3-[3-(4-метоксифенил)-[1,2,4]триазоло[3,4-а]фталазин-6-иламино]фенилбензолсульфонамид, т. пл. 328-332 С, МС: рассчитано С 29 Н 24 N6 O4 S (552,62), найдено [М+1] 552,8. 15.N-3-[3-(4-метоксифенил)-[1,2,4]триазоло[3,4-а]фталазин-6-иламино]-фенил-1-фенилметансульфонамид, т. пл. 289-292 С, МС: рассчитано С 29 Н 24 N6 03 S (536,62) найдено [М+1] 536,8. 16. 3-[3-(4-метоксифенил)-[1,2,4]триазоло[3,4-а]фталазин-6-иламино]фениламид-6-морфолин-4 ил-пиридин-3-сульфоновой кислоты, т. пл. 323-329 С, МС: рассчитано С 31 Н 28 N8 O4 S (608,68), найдено [М+1] 608,7. 17. 3-[3-(4-Метоксифенил)[1,2,4]триазоло[3,4-а]фталазин-6-иламино]фениламидтиофен-2 сульфоновой кислоты, т. пл. 327-331 С, МС: рассчитано С 26 Н 20 N6 O3 S2 (528,62) найдено [М+1] 528,7. 18. N-(4-3-[3-(4-Метоксифенил)[1,2,4]триазоло[3,4-а]фталазин-6-иламино]фенилсульфамоилфенил)ацетамид, т. пл. 328-331 С, МС: рассчитано С 30 Н 25 N7 O4 S (579,64) найдено [М+1] 579,7. 19. N-3-[3-(4-Метоксифенил)[1,2,4]триазоло[3,4-а]фталазин-6-иламино]фенилметансульфонамид,т. пл. 304,9 С, МС: рассчитано С 23 Н 20 N6 O3 S (460,52) т. пл.: 305 С. С использованием в качестве исходных веществ 6-хлор-3-(4-метоксифенил)-[1,2,4]триазоло[3,4-а] фталазина (соединение В 1) и подходящих известных в данной области техники производных анилина следующие соединения 20-25 можно получить аналогично по одной из методик, как это описано для соединения А 1. 20. 4-[3-(4-Метоксифенил)[1,2,4]триазоло[3,4-а]фталазин-6-иламино]бензолсульфонамид, МС: рассчитано С 22 Н 18 N6 O3 S (446,49) найдено: [М+1] 447,3. 21. 4-[3-(4-Метоксифенил)[1,2,4]триазоло[3,4-а]фталазин-6-иламино]-N-пиримидин-2-илбензолсульфонамид, т. пл. 350 С, МС: рассчитано С 26 Н 20 N8 O3 S (524,57) т. пл.: 350 С. 22.[3-(4-Метоксифенил)[1,2,4]триазоло[3,4-а]фталазин-6-ил][3-(морфолин-4-сульфонил)фенил] амин, т. пл. 265,4 С, МС: рассчитано С 26 Н 24 N6 04 S (516,58), т. пл.: 265 С. С использованием в качестве исходных веществ подходящего диамина, выбранного из числа соединений А 9, А 14 и А 15, и известного в данной области техники сульфамоилхлорида следующие соединения 26 - 28 можно получить аналогично тому, как это описано для соединения 13. 26.[3-(N,N-Диметилсульфамоил)фенил][3-(4-бромфенил)[1,2,4]триазоло[3,4-а]фталазин-6-ил]амин, т. пл. 290-293 С, МС: рассчитано С 23 Н 20 Br N7 O2 S (538,43) найдено [М+1] 540,0. Аналогично соединениям 20-25, с использованием в качестве исходных веществ 6-хлор-3-(4 метоксифенил)-[1,2,4]триазоло[3,4-а]фталазина (соединение B1) и подходящих известных в данной области техники производных анилина следующие соединения 29 и 30 можно получить аналогично по одной из методик, как это описано для соединения А 1. 29. [3-(4-Метоксифенил)-[1,2,4]триазоло[3,4-а]фталазин-6-ил]-[3-(пирролидин-1-сульфонил)фенил] амин, т. пл. 292-295 С, МС: рассчитано С 26 Н 24 N6 O3 S (500,58), найдено [М+Н] 501,2. 30. [3-(4-Метоксифенил)-[1,2,4]триазоло[3,4-а]фталазин-6-ил]-[3-(пиперидин-1-сульфонил)фенил] амин, т. пл. 275-280 С, МС: рассчитано С 27 Н 26 N6 O3 S (514,61), найдено [М+Н] 515,3. С использованием в качестве исходных веществ подходящего диамина, выбранного из числа соединений А 8, А 7, А 10 и А 2, и известного в данной области техники сульфамоилхлорида, следующие соединения 31-34 можно получить аналогично тому, как это описано для соединения 13. 31. 3-(N,N-Диметилсульфамоил)фенил][3-(2-фторфенил)-[1,2,4]триазоло[3,4-а]фталазин-6-ил]амин,т. пл. 252-256 С, МС: рассчитано С 23 Н 20 F N7 O2 S (477,52), найдено [М+Н] 478,0. 32. 3-(N,N-Диметилсульфамоил)фенил][3-(2-метоксифенил)-[1,2,4]триазоло[3,4-а]фталазин-6-ил] амин, т. пл. 229-233 С, МС: рассчитано С 24 Н 23 N7 O3 S (489,56), найдено [М+Н] 490,1. 33. [3-(N,N-Диметилсульфамоил)фенил][3-(2-трифторметилфенил)-[1,2,4]триазоло[3,4-а]фталазин 6-ил]амин, т. пл. 251-254 С, МС: рассчитано С 24 Н 20 F3 N7 O2 S (527,53) найдено (М+1) 528,1. 34. 3-[3-(4-Метоксифенил)[1,2,4]триазоло[3,4-а]фталазин-6-иламино]фениламидморфолин-4 сульфоновой кислоты, т. пл. 264 С (с разложением), МС: рассчитано С 26 Н 25 N7 O4 S (531,6) найдено(М+1) 532,2. С использованием в качестве исходных веществ 6-хлор-3-(4-метоксибензил)-[1,2,4]триазоло[3,4a]фталазина (соединение С 10) и подходящего известного в данной области техники производного ани- 15012505 лина следующий сульфонамид 35 можно получить аналогично соединениям 20-25 по одной из методик,как это описано для соединения А 1. 35. [3-(4-Метоксибензил)-[1,2,4]триазоло[3,4-а]фталазин-6-ил][4-(пиперидин-1-сульфонил)фенил] амин, МС: рассчитано С 28 Н 28 N6 03 S (528,54) найдено (М+1) 529,13; т. пл. 283-285 С. С использованием в качестве исходных веществ 6-хлор-3-(4-метоксибензил)-[1,2,4]триазоло[3,4-а] фталазина (соединение C10) и м-фенилендиамина соединение 36 можно получить аналогично по одной из методик, как это описано для соединения А 1. 36. N-[3-(4-Метоксибензил)[1,2,4]триазоло[3,4-а]фталазин-6-ил]-бензол-1,3-диамин. С использованием в качестве исходных веществ N-[3-(4-метоксибензил)[1,2,4]триазоло[3,4-а]фталазин-6-ил]бензол-1,3-диамина (соединение 36) и подходящих известных в данной области техники сульфонилхлорида или сульфамоилхлорида следующие соединения 37 и 38 можно получить аналогично тому, как это описано для соединения 13. 37. [3-(N,N-Диметилсульфамоил)фенил][3-(4-метоксибензил)[1,2,4]триазоло[3,4-а]фталазин-6-ил] амин, МС: рассчитано С 25 Н 25 N7 O3 S (503,59) найдено (М+1) 504,11; т. пл. 267-269 С. 38. N-3-[3-(4-Метоксибензил)[1,2,4]триазоло[3,4-а]фталазин-6-иламино]фенил метансульфонамид, МС: рассчитано С 24 Н 22 N6 O3 S (474,55) найдено (М+1) 475,13; т. пл. 289-281 С. Кроме того, конечные соединения Т 1-Т 9 синтезируют следующим образом: Т 1. 3-[3-(4-Метоксифенил)[1,2,4]триазоло[3,4-а]фталазин-6-иламино]бензонитрил. Искомое соединение можно получить аналогично тому, как это описано в примере Т 2. МС: рассчитано С 23 H16 N6 О (392,42) найдено [М+1] 393,3. Т 2. 4-[3-(4-Метоксифенил)[1,2,4]триазоло[3,4-а]фталазин-6-иламино]бензонитрил. 295 мл 4-Аминобензонитрила и 6 мл гидрида натрия (60%) в 2,5 мл N,N-диметилформамида обрабатывают с помощью 100 мл 6-хлор-3-(4-метоксифенил)[1,2,4]триазоло[3,4-а]фталазина (соединение В 1) при температуре окружающей среды. Через 10 мин реакционную смесь прибавляют к воде, осадок отфильтровывают с отсасыванием и твердое вещество перекристаллизовывают из N,N-диметилформамида и получают 107 мг искомого соединения, т.пл.:314 С ЭФ (элементная формула): C23H16N6O (392,42) найдено: [М+1] 393,3. Т 3. [3-(4-Метоксифенил)[1,2,4]триазоло[3,4-а]фталазин-6-ил][3-(2 Н-тетразол-5-ил)фенил]амин. К суспензии 3-[3-(4-метоксифенил)[1,2,4]триазоло[3,4-а]фталазин-6-иламино]бензонитрила (соединение Т 1) (5,0 г, 12,7 ммоля) в N-метилпирролидоне (80 мл) прибавляют азид натрия (2,90 г, 44,6 ммоля) и триэтиламингидрохлорид (6,14 г, 44,6 ммоля). Смесь перемешивают при 100 С в течение 2 дней. После охлаждения к реакционной смеси прибавляют воду (400 мл) и полученный осадок отфильтровывают. Твердое вещество последовательно промывают с помощью MeOH, AcOEt, насыщенным растворомNH4Cl и водой. Остаток подвергают азеотропной сушке с толуолом и получают 2,97 г (54%) искомого соединения в виде светло-коричневого твердого вещества. Т. пл.: 305-308 С, МС: рассчитано С 23 H17N9 О (435,45), найдено [М+1] 435,8. Т 4. [3-(4-Метоксифенил)[1,2,4]триазоло[3,4-а]фталазин-6-ил][4-(2 Н-тетразол-5-ил)фенил]амин. С использованием в качестве исходного вещества соединения Т 2 искомое соединение можно получить аналогично тому, как это описано в примере 3. т. пл. 281-284 С. Т 5. [3-(4-Метоксифенил)[1,2,4]триазоло[3,4-а]фталазин-6-ил][3-(2-метил-2 Н-тетразол-5-ил)фенил] амин. К суспензии [3-(4-метоксифенил)[1,2,4]триазоло[3,4-а]фталазин-6-ил]-[3-(2 Н-тетразол-5-ил)фенил] амина (соединение ТЗ) (111 мл, 0,25 ммоля) в смеси ДМФ (диметилформамид)/ацетон 1:1(8 мл) прибавляют метилйодид (79 мкг, 1,25 ммоля) и K2CO3 (53 мл, 0,37 ммоля). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь концентрируют и прибавляют воду. Полученный осадок отфильтровывают и промывают метанолом и получают 23 мл искомого соединения в виде белого порошкообразного вещества. Т.пл.: 256 С-259 С, МС: рассчитано С 24 H19 N9 О (449,48), найдено [М+1] 449,7. Т 6. [3-(4-Метоксифенил)[1,2,4]риазоло[3,4-а]фталазин-6-ил]-[4-(2-метил-2 Н-тетразол-5-ил)фенил] амин. С использованием в качестве исходного вещества соединения Т 4 искомое соединение можно получить аналогично тому, как это описано в примере Т 5. Очистку можно провести с помощью флэшхроматографии с использованием смеси CH2Cl2/метанол в качестве элюента. Т. пл.: 289-293 МС: рассчитано С 24 Н 19 N9 О (449,48), найдено [М+1] 450,1. Т 7. 3-[3-(4-Метоксибензил)[1,2,4]триазоло[3,4-а]фталазин-6-иламино]бензонитрил. С использованием в качестве исходных веществ С 10 и 3-аминобензонитрила искомое соединение можно получить аналогично тому, как это описано в примере Т 2, в виде желтовато-коричневого твердого вещества. Т 8. [3-(4-Метоксибензил)[1,2,4]триазоло[3,4-а]фталазин-6-ил][3-(2 Н-тетразол-5-ил)фенил]амин. С использованием в качестве исходного вещества Т 7 искомое соединение можно получить аналогично тому, как это описано в примере Т 3. Т.пл.: 292-293 С МС: рассчитано С 24 Н 19 N9 О (449,48) найдено [М+1] 450,17.- 16012505 Т 9. [3-(4-Метоксибензил)[1,2,4]триазоло[3,4-а]фталазин-6-ил][3-(2-метил-2 Н-тетразол-5-ил)фенил] амин. С использованием в качестве исходного вещества Т 8 искомое соединение можно получить аналогично тому, как это описано в примере Т 5. Т.пл.: 262-264 С МС: рассчитано С 25 Н 21 N9 О (463,51), найдено [М+1] 464,0. Исходные соединения. А 1. N-[3-(4-Метоксифенил)[1,2,4]триазоло[3,4-а]фталазин-6-ил]бензол-1,4-диамин. 1,0 г 6-Хлор-3-(4-метоксифенил)[1,2,4]триазоло[3,4-а]фталазина (соединение В 1) и 2,7 г п-фенилендиамина перемешивают при 170 С в течение 5 ч. Реакционную смесь разбавляют с помощью 6 мл этанола и осадок отфильтровывают с отсасыванием. Твердое вещество перекристаллизовывают из N,Nдиметилформамида и получают 1,04 г искомого соединения (т. пл.: 295 С). ЭФ: C22H18N6O (382,43) найдено: [М+1] 383,3. Альтернативная методика реакции I. 100 мл 6-Хлор-3-(4-метоксифенил)[1,2,4]триазоло[3,4-а]фталазина (соединение B1), 1-3 ммоля подходящего производного анилина и 30 мл карбоната калия перемешивают в 2,5 мл N,Nдиметилформамида при 140 С в течение 4 ч или при 200 С в течение 10 мин при обработке микроволновым излучением. Реакционную смесь разбавляют смесью дихлорметан/вода или раствором гидроксида натрия, осадок отфильтровывают с отсасыванием, промывают водой и перекристаллизовывают из N,Nдиметилформамида. Альтернативная методика реакции II. 2,5 ммоля подходящего производного анилина и 2,5 ммоля гидрида натрия (60%) в 2,5 мл N,Nдиметилформамида при температуре окружающей среды обрабатывают с помощью 100 мл 6-хлор-3-(4 метоксифенил)[1,2,4]триазоло[3,4-а]фталазина (соединение В 1). Через 10 мин реакционную смесь прибавляют к воде, осадок отфильтровывают с отсасыванием и твердое вещество перекристаллизовывают изN,N-диметилформамида. Альтернативная методика обработки. Продукт очищают с помощью хроматографии на колонке с силикагелем. А 2. N-[3-(4-Метоксифенил)[1,2,4]триазоло[3,4-а]фталазин-6-ил]бензол-1,3-диамин. С использованием в качестве исходных веществ 6-хлор-3-(4-метоксифенил)-[1,2,4]триазоло[3,4 а]фталазина (соединение В 1) и м-фенилендиамина искомое соединение можно получить аналогично по одной из методик, как это описано для соединения А 1, т. пл.: 295 С, ЭФ: C22H18N6O (382,43) найдено:[М+1] 383,3. С использованием подходящего исходного вещества, выбранного из числа соединений В 2-В 9, следующие соединения A3-А 10 можно получить по реакции восстановления аналогично тому, как это описано для соединения A11; или, альтернативно, с использованием в качестве подходящего исходного вещества соединения С 7 или С 8 и подходящего фенилендиамина следующие соединения A3-А 11 можно получить аналогично тому, как это описано для соединения А 1.(263 мл. 0,66 ммоля) в смеси 2:1 ледяной уксусной кислоты и 37% хлористоводородной кислоты (18 мл) прибавляют дигидрат хлорида олова (450 мл, 1,99 ммоля). Смесь перемешивают при 90 С в течение 2 дней. После охлаждения осадок отфильтровывают и фильтрат концентрируют. Очистка остатка с помощью хроматографии на колонке (CH2Cl2/MeOH, 95:5) дает 205 мл почти белого твердого вещества, которое растирают со смесью 1:1 изопропанола с петролейным эфиром и получают 77 мл искомого соединения в виде почти белых иголок. С использованием подходящего исходного вещества, выбранного из числа соединений В 11-В 14,следующие соединения А 12-А 15 можно получить по реакции восстановления аналогично тому, как это описано для соединения А 11; или, альтернативно, с использованием подходящего исходного вещества С 2-С 6 и подходящего фенилендиамина следующие соединения А 12-А 15 можно получить аналогично- 17012505 тому, как это описано для соединения А 1. А 12. N-[3-(4-Бромфенил)-[1,2,4]триазоло[3,4-а]фталазин-6-ил]бензол-1,4-диамин. А 13. N-[3-(2-N,N-диметиламинофенил)[1,2,4]триазоло[3,4-а]фталазин-6-ил]бензол-1,4-диамин. А 14.N-[3-(4-Бромфенил)-[1,2,4]триазоло[3,4-а]фталазин-6-ил]бензол-1,3-диамин, т. пл. 327-332 С. А 15. N-[3-(2-N,N-Диметиламинофенил)[1,2,4]триазоло[3,4-а]фталазин-6-ил]бензол-1,3-диамин. В 1. 6-Хлор-3-(4-метоксифенил)[1,2,4]триазоло[3,4-а]фталазин. 6,0 г (4-Хлорфталазин-1-ил)гидразина (соединение C1) суспендируют в смеси 160 мл толуола и 18 мл триэтиламина при 60 С и обрабатывают раствором 6,0 г 4-метоксибензоилхлорида в 48 мл толуола. Смесь перемешивают при 110 С в течение 6 ч, охлаждают до температуры окружающей среды, фильтруют с отсасыванием и промывают толуолом. Твердое вещество перекристаллизовывают из N,Nдиметилформамид, осадок промывают водой и сушат и получают 5,2 г искомого соединения (т. пл.: 192193 С). ЭФ:C16H11ClN4O (310,75) найдено: [М+1] 311,2. Альтернативная методика обработки. Продукты можно очистить с помощью хроматографии на колонке с силикагелем. С использованием подходящего исходного вещества С 2-С 8 и подходящего производного анилина следующие соединения В 2-В 14 можно получить аналогично по одной из методик, как это описано для соединения А 1.C1. (4-Хлорфталазин-1-ил)гидразин. 10 г имеющегося в продаже дихлорфталазина при 90 С порциями прибавляют к раствору 50 мл этанола в 20 мл гидразингидрата. Через 10 мин реакционную смесь охлаждают до температуры окружающей среды, осадок отфильтровывают с отсасыванием и промывают этанолом и получают 8,4 г искомого соединения. ЭФ: C8H7Cl N4 (194,62), найдено: [М+1] 195,0. С использованием в качестве исходных веществ (4-хлорфталазин-1-ил)гидразина (соединение С 1) и подходящих производных бензойной кислоты следующие соединения С 2-С 8 можно получить аналогично по методике, как это описано для соединения В 1 или С 9. Соединения С 2-С 8 можно использовать в качестве исходных соединений для получения других соединений, предлагаемых в настоящем изобретении. С 2. 6-Хлор-3-(2-метоксифенил)[1,2,4]триазоло[3,4-а]фталазин, т.пл. 136-140 С, ЭФ:C16H11ClN4O(359,61), найдено: [М+1] 358,8. С 8. 6-Хлор-3-(2-N,N-диметиламинофенил)[1,2,4]триазоло[3,4-а]фталазин, т. пл. 180-185 С, ЭФ: C17 Н 14 ClN5 (323,79), найдено: [М+1] 324,0. С 9. 6-Хлор-3-фенил[1,2,4]триазоло[3,4-а]фталазин. Стадия 1. 2,5 г (4-Хлорфталазин-1-ил)гидразин (соединение C1) суспендируют в 250 мл толуола и обрабатывают раствором 1,7 мл хлорангидрида бензойной кислоты в 50 мл толуола при температуре кипения растворителя. Через 2 ч реакционную смесь охлаждают до температуры окружающей среды и фильтруют с отсасыванием. Фильтрат концентрируют при пониженном давлении и остаток перекристаллизовывают из N,N-диметилформамида и получают 1,2 г (4-хлор-2H-фталазин-1-илиден)-гидразида бензойной кислоты, т. пл. 162 С ЭФ: С 15 Н 11 Cl N4 О (298,73) найдено: [М+1] 299,1. Стадия 2. 2,5 г (4-Хлор-2H-фталазин-1-илиден)гидразида бензойной кислоты и 1 г триэтиламингидрохлорида суспендируют в 60 мл этиленгликоля и перемешивают при 130 С в течение 3 ч. Реакционную- 18012505 смесь охлаждают до температуры окружающей среды и прибавляют к 600 мл воды. Продукт экстрагируют дихлорметаном, органический слой сушат над сульфатом натрия и концентрируют при пониженном давлении. Остаток перекристаллизовывают из N,N-диметилформамида и получают искомое соединение. ЭФ: С 15 Н 9 С 1 N4 (280,72) найдено: [М+1] 281,2. Альтернативная методика обработки. Продукты можно очистить с помощью хроматографии на колонке с силикагелем. Аналогично, с использованием в качестве исходных веществ (4-хлорфталазин-1-ил)гидразина (соединение С 1) и 4-метоксифенилацетилхлорида следующее соединение С 10 можно получить аналогично,как это описано для соединения В 1 или С 9. С 10. 6-Хлор-3-(4-метоксибензил)[1,2,4]триазоло[3,4-а]фталазин ЭФ: С 17 Н 13 C1 N4 О (324,77) т.пл.: 219,5 С. Коммерческое применение Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, обладают ценными фармакологическими характеристиками, которые делают их пригодными для коммерческого применения. В качестве селективных ингибиторов гидролизуюших циклический GMP (гуанозинмонофосфат) фосфодиэстераз (ингибиторов cGMP-PDE), предпочтительно - типа 2, с одной стороны, они пригодны для использования в качестве лекарственных средств при состояниях патологически усиленной эндотелиальной активности и нарушенной функции эндотелиального барьера, таких как септический шок, сосудистый отек, или заболеваниях, связанных с нежелательным неоангиогенезом. С другой стороны, с учетом экспрессирования PDE2 в нейронной ткани, эти соединения также могут быть пригодными при нейродегенеративных патологических состояниях. Кроме того, PDE-2 экспрессируется в тромбоцитах человека и показано, что ингибиторы PDE-2 подавляют функции тромбоцитов. Поэтому такие соединения можно использовать в качестве антитромботических средств/ингибиторов агрегации тромбоцитов. Кроме того, поскольку PDE-2 обнаружена в миокарде, эти соединения могут оказаться применимыми для защиты от аритмии. Вследствие своей способности ингибировать cGMP-PDE (предпочтительно PDE-2) соединения,предлагаемые в настоящем изобретении, можно использовать в медицине и ветеринарии в качестве лекарственных средств, где их можно применять, например, для лечения и профилактики следующих патологических состояний: (1) всех состояний патологически усиленной эндотелиальной активности/нарушенной функции эндотелиального барьера, таких как множественное повреждение, в частности, острый респираторный дистресс-синдром (ARDS) при септическом шоке, пневмония, острые и хронические нарушения дыхательных путей различной этиологии (ринит, бронхит, бронхиальная астма, эмфизема, хроническое обструктивное заболевание легких), ангионевротический отек, периферический отек, отек головного мозга, например, травматический или после удара; (2) всех патологических состояний, связанных с патологически усиленным неоангиогенезом, таких как все типы опухолей (доброкачественных или злокачественных), которые связаны с неоангиогенезом, и все типы воспалительных заболеваний, связанных с неоангиогенезом, например, нарушения типа артрита (ревматоидный артрит, ревматоидный спондилит, остеоартрит и другие артритные патологические состояния), все виды псориаза, сетчаточная слепота, бронхиальная астма, воспалительное заболевание желудка, отторжение трансплантата, отторжения аллотрансплантатов, атеросклероз; (3) всех патологических состояний, для которых необходимо подавление агрегации тромбоцитов совместно с уменьшением усиленной эндотелиальной активации, таких как тромбоэмболические нарушения и ишемии, включая инфаркт миокарда, инфаркт головного мозга,временные ишемические приступы, стенокардия, нарушения периферического кровообращения, предупреждение рестеноза после тромболитической терапии, чрескожная транслюминальная ангиопластика(РТА), чрескожная транслюминальная коронарная ангиопластика (РТСА) и шунтирование; (4) всех типов нарушенной познавательной способности, в частности, нарушений познавательной способности,таких как слабое нарушение познавательной способности (MCI), болезнь Альцгеймера, слабоумие, развивающееся при болезни телец Леви, болезнь Паркинсона и цереброваскулярное слабоумие; и (5) аритмий сердца и (6) остеопороза, перелома и/или дефекта кости, врастания кости. Настоящее изобретение также относится к способу лечения млекопитающих, включая людей, которые страдают от одного из указанных выше заболеваний. Способ характеризуется тем, что терапевтически активное и фармакологически эффективное и переносимое количество одного или большего количества соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, вводят больному млекопитающему. Настоящее изобретение также относится к способу ингибирования PDE, предпочтительно - PDE-2,включающему взаимодействие указанной PDE с эффективным количеством соединения, предлагаемого в настоящем изобретении. Настоящее изобретение также относится к способу ингибирования PDE, предпочтительно - PDE-2,включающему введение фармакологически активного и терапевтически эффективного и переносимого количества по меньшей мере одного соединения, предлагаемого в настоящем изобретении животному,нуждающемуся в таком ингибировании. Настоящее изобретение также относится к соединениям, предлагаемым в настоящем изобретении,предназначенным для применения при лечении и/или профилактике заболеваний, предпочтительно указанных заболеваний.- 19012505 Настоящее изобретение также относится к соединениям, предлагаемым в настоящем изобретении,обладающим ингибирующей активностью по отношению к PDE, предпочтительно - по отношению кPDE-2. Настоящее изобретение также относится к применению соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, для приготовления фармацевтических композиций, которые применяются для лечения и/или профилактики указанных заболеваний. Настоящее изобретение также относится к применению соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, для приготовления фармацевтических композиций, которые применяются для лечения и/или профилактики связанных с PDE, предпочтительно - связанных с PDE-2 заболеваний. Кроме того, настоящее изобретение относится к фармацевтическим композициям, предназначенным для лечения и/или профилактики указанных заболеваний, которые содержат одно или более соединений, предлагаемых в настоящем изобретении. Кроме того, настоящее изобретение относится к фармацевтическим композициям, обладающим ингибирующей активностью по отношению к PDE, предпочтительно - по отношению к PDE-2. Кроме того, настоящее изобретение относится к готовому изделию, которое включает упаковочный материал и фармацевтическое средство, находящееся в указанном упаковочном материале, в котором фармацевтическое средство терапевтически эффективно для противодействия воздействию циклической нуклеотид фосфодиэстеразы типа 2 (PDE-2), ослабления симптомов опосредуемого PDE-2 нарушения и в котором упаковочный материал включает этикетку или листок-вкладыш, в котором указано, что это фармацевтическое средство применимо для предупреждения или лечения опосредуемых PDE-2 нарушении, и в котором указанное фармацевтическое средство включает одно или более соединений формулы 1, предлагаемых в настоящем изобретении. Упаковочный материал, этикетка и листок-вкладыш в остальном аналогичны или сходны с тем, что обычно рассматривается в качестве стандартных упаковочного материала, этикеток и листков-вкладышей для фармацевтических средств аналогичного применения. Введение фармацевтических композиций, предлагаемых в настоящем изобретении можно проводить по любому из общепринятых путем введения, возможных в данной области техники. Иллюстративные примеры подходящих путей введения включают внутривенную, пероральную, назальную, парентеральную, местную, чрескожную и ректальную доставку. Предпочтительной является внутривенная и пероральная доставка. Фармацевтические композиции готовят способами, которые известны сами по себе и известны специалисту в данной области техники. В качестве фармацевтических композиций соединения, предлагаемые в настоящем изобретении (= активные соединения), применяются сами по себе или, предпочтительно, в комбинации с подходящими фармацевтическими вспомогательными веществами и/или инертными наполнителями, например, в виде таблеток, таблеток с покрытием, капсул, таблеток в форме капсул,суппозиториев, пластырей (например, в виде TTS - чрескожная терапевтическая система), эмульсий, суспензий, гелей или растворов, содержание активного соединения предпочтительно составляет от 0,1 до 95% и при соответствующем выборе вспомогательных веществ и/или инертных наполнителей можно получить фармацевтическую вводимую форму (например, форму замедленного высвобождения или энтеросолюбильную форму), в точности подходящую для активного соединения и/или обеспечивающую необходимое начало воздействия. Специалист в данной области техники знаком со вспомогательными веществами и инертными наполнителями, которые на основании имеющихся у него профессиональных знаний пригодны для необходимых фармацевтических композиций. В дополнение к растворителям, гелеобразующим веществам,основам мазей и другим инертным наполнителям активного соединения, можно использовать, например,антиоксиданты, диспергирующие вещества, эмульгаторы, консерванты, солюбилизаторы, красители,комплексообразующие агенты или вещества, способствующие проникновению. Для лечения нарушений дыхательных путей соединения, предлагаемые в настоящем изобретении,также предпочтительно вводить путем ингаляции в форме аэрозоля; твердые, жидкие и обладающие смешанным составом аэрозольные частицы предпочтительно обладают диаметром от 0,5 до 10 мкм, более предпочтительно - от 2 до 6 мкм. Генерацию аэрозоля можно провести, например, с помощью струйных устройств с распылением под давлением или ультразвуковых распылительных устройств, но предпочтительно - с помощью дозирующих распылительных устройств с использованием пропеллентов или введения тонкоизмельченных активных веществ из ингаляционных капсул без пропеллентов. В зависимости от типа применяющегося ингалятора вводимые формы в дополнение к активным соединениям дополнительно содержат необходимые инертные наполнители, такие как, например, пропелленты (например, Frigen в случае дозируемых аэрозолей), поверхностно-активные вещества, эмульгаторы, стабилизаторы, консерванты, ароматизаторы, наполнители (например, лактозу в случае порошковых ингаляторов) или, при необходимости, дополнительные активные соединения. Для проведения ингаляции имеется большое количество приборов, в которых можно создать аэрозоли с оптимальным размером частиц и ввести их с использованием процедуры ингаляции, которая наилучшим возможным образом подходит для пациента. В дополнение к использованию переходников (раз- 20012505 делителей, расширителей) и грушеобразных контейнеров (например, Nebulator, VolumatiC) и автоматических устройств, выполняющих более объемное распыление (Autohaler), для дозирования аэрозолей, в особенности в случае порошковых ингаляторов, имеется ряд технических новинок (например,Diskhaler, Rotadisk, Turbohaler и ингалятор, описанный в заявке на Европейский патент ЕР 0505321), при использовании которых можно обеспечить оптимальное введение активного соединения. Для лечения заболеваний кожи соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, предпочтительно вводить в виде таких фармацевтических композиций, которые пригодны для местного применения. Для приготовления фармацевтических композиций соединения, предлагаемые в настоящем изобретении (= активные соединения), предпочтительно смешивать с подходящими фармацевтическими вспомогательными веществами и обработать и получить подходящие фармацевтические препараты. Подходящими фармацевтическими препаратами являются, например, порошки, эмульсии, суспензии, аэрозоли,масла, мази, жировые мази, кремы, пасты, гели и растворы. Фармацевтические композиции, предлагаемые в настоящем изобретении, получают способами, которые сами по себе известны. Дозировка активных соединений по порядку величины совпадает с обычно применяющейся для ингибиторов PDE. Поэтому формы, предназначенные для местного применения (такие как мази) при лечении дерматозов, содержат активные соединения в концентрациях, составляющих,например, 0,1-99%. Доза для введения путем ингаляции обычно составляет от 0,1 до 3 мг в сутки. Обычная доза при системной терапии (пероральная или внутривенная) составляет от 0,3 до 30 мг/кг в сутки. Биологические исследования Методика измерения ингибирования активности PDE Аббревиатуры:PDE - фосфодиэстераза, ПЦР - полимеразная цепная реакция, ОТ-ПЦР - обратная транскрипцияполимеразная цепная реакция, дНТФ - дезоксинуклеозидтрифосфаты, РНК - рибонуклеиновая кислота,кДНК - комплементарная дезоксирибонуклеиновая кислота, ПО - пары оснований, (dT)15: петнадекатимидиновая кислота, ОРС - открытая рамка считывания, GB nо. - номер в базе данных GenBank, рБВ рекомбинантный бакуловирус, ДТ - дикий тип, АК - аминокислота, КОО - консервативная область в обратном направлении, ПАА - полиакриламид. Аминокислоты обозначают однобуквенными символами: А - аланин, С -цистеин, D - аспартамовая кислота, Е - глутаминовая кислота, F - фенилаланин, G - глицин, Н - гистидин, I - изолейцин, K - лизин ,L - лейцин, М - метионин, N - аспарагин, Р - пролин, Q - глутамин, R - аргинин, S - серин, Т - треонин, V-валин, W - триптофан, Y - тирозин. Общие методики клонирования рекомбинантных PDE РНК выделяли из линий клеток и очищали с помощью RNeasy Mini Kit, выпускающегося фирмойQiagen. 1 мкг РНК подвергали обратной транскрипции в однотяжевую кДНК в 20 мкл реакционной смеси с использованием обратной транскриптазы Expand (Roche) с использованием 50 пМ праймера (dT)15 и 1 мМ дНТФ (оба выпускающиеся фирмой Roche). 5 мкл кДНК использовали в качестве шаблона для последующей реакции ПЦР. Использовали кДНК из тканей человека, выпускающуюся фирмой Clontech или Invitrogen. Для реакции ПЦР использовали 1 мкл. ПЦР проводили в устройстве для циклической термической обработки Stratagene Robocycler 40 или в MWG Primus 96 plus. Обычно ПЦР проводили в системе Expand Lond Template PCR System, выпускающейся фирмой Roche в буфере 3 с прибавлением 0,75 мМ MgCl2, 0,3 мкМ каждого праймера, 500 мкМ дНТФ. Продукты, полученные с помощью ПЦР, очищали с помощью набора для очистки High Pure PCRProduct Purification Kit (Roche) или из агарозного геля с помощью набора QIAquick Gel Extraction kit, выпускающегося фирмой Qiagen, и клонировали в вектор pCR2.1-TOPO, выпускающийся фирмой Invitrogen. OPC субклонировали в векторы экспрессии бакуловируса (передающиеся плазмиды). Использовали векторы pCR-Bac и pVL, выпускающиеся фирмой Invitrogen. Использовали векторы рВасРак (рВР 8 или рВР 9), выпускающиеся фирмой Clontech. Использовали эндонуклеазы рестрикции, выпускающиеся фирмами Roche и MBI Fermentas. Использовали модифицирующие ферменты и лигазу Т 4 ДНК, выпускающиеся фирмой New England Biolabs. Секвенсирование ДНК выполняла фирма GATC GmbH (Konstanz, Germany, www.gatc.de) или лаборатория ALTANA Pharma с использованием ABI PRISM 310 и краситель Big и набор химикатов для завершающего цикла секвенсирования v2 (Applied Biosystem). Анализ последовательностей проводили с помощью программного обеспечения Hitachi DNASIS Version 2.5 илиVector NTI 7. Мутагенез in vitro при необходимости проводили с помощью набора QuickChange SiteDirected Mutagenesis, выпускающегося фирмой Stratagene. Клонирование PDE2A3 человекаPDE-2A3 (GB no. U67733) амплифицировали в 2 стадии с использованием ПЦР из кДНК головного мозга. N-Концевой фрагмент выделяли с помощью праймеров CP1PD2AS (5'-GAGGAGTGATGTopo. N-Концевой фрагмент сначала субклонировали с помощью EcoRI в pBluescript II KS (-), а затем фрагмент Bst11071/EcoRV обменивали с соответствующим фрагментом рестрикции из С-концевого клона и получали полную ОРС. ОРС для PDE-2A3 субклонировали в рВР 8 с использованием XbaI и KpnI. Экспрессирование рекомбинантной PDE-2 рБВ Получали с помощью гомологичной рекомбинации в клетках насекомых Sf9. Экспрессионные плазмиды совместно трансфицировали с Bac-N-Blue (Invitrogen) или Baculo-Gold ДНК (Pharmingen) с использованием стандартного протокола (Pharmingen). Кондиционированные среды рекомбинантного вируса, не содержащего вируса дикого типа, выбирали с помощью методик анализа бляшкообразования. После этого обладающие большим титром кондиционированные среды вируса готовили путем трехкратной амплификации. PDE-2 экспрессировали в клетки Sf21 путем инфицирования 2106 клеток/мл с помощью МНИ (множественной инфекции) от 1 до 10 в бессывороточной среде SF900 (Life Technologies). Клетки выращивали при 28 С, обычно в течение 48 ч, после чего их центрифугировали с получением таблеток в течение 5-10 мин при 1000 g и 4 С. I В центрифужных пробирках клетки выращивают при скорости вращения, равной 75 об./мин. Клетки насекомых SF21 повторно суспендировали в концентрации, равной примерно 10 клеток/мл, в охлажденном льдом (4 С) буфере для гомогенизации (20 мМ Tris [Tris = трис(гидроксиметиламинометан)], рН 8,2, содержащий следующие добавки: 140 мМ NaCl, 3,8 мМ KCl. 1 мМ ЭГТУ (этиленгликольтетрауксусная кислота), 1 мМMgCl2, 1 мМ -меркаптоэтанола, 2 мМ бензамидина, 0,4 мМ пефаблока, 10 мкМ лейпептина, 10 мкМ пепстатина А, 5 мкМ ингибитора трипсина) и дезинтегрировалит путем обработки ультразвуком. Затем гомогенизат центрифугировали в течение 10 мин при 1000g и до последующего использования (см. ниже) надосадочную жидкость хранили при -80 С. Содержание белка определяли методом Брэдфорда(BioRad, Munich) с использованием BSA (бычий сывороточный альбумин) в качестве стандарта. Целостность и размер рекомбинантных белков определяли с помощью вестерн-блоттинга. Измерение ингибирования рекомбинантной PDE-2A3 человека по методике SPA Активность рекомбинантной PDE-2A3 человека ингибировали исследуемыми образцами с использованием модифицированного SPA (проксимально-сцинтилляционный анализ фосфодиэстеразы) фирмыAmersham Pharmacia Biotech (см. руководство по применению "phosphodiesterase [3H]cAMP SPA enzymeassay, code TRKQ 7090"), проводимого в 96-луночных планшетах для микротитрования (ПМТ). Исследуемый объем составлял 100 мкл и в нем содержались 20 мМ буфер Tris (pH 7,4), 0,1 мг BSA (бычий сывороточный альбумин)/мл, 5 мМ Mg2+, 0,5 мкМ сАМР (включая [3 Н]сАМР в количестве примерно 50000 распадов/мин), 5 мкМ cGMP (для активации PDE-2A3), 2 мкл разведения соответствующего соединения в диметилсульфоксиде и количество рекомбинантной PDE (1000g кондиционированная среда, см. выше), достаточное для того, чтобы при указанных условиях проведения эксперимента подверглись превращению 15-20% сАМР. После предварительной инкубации в течение 5 мин при 37 С реакцию запускали путем прибавления субстрата (сАМР) и анализируемые пробы инкубировали в течение еще 15 мин; затем реакцию останавливали путем прибавления гранул ПАН (полиакрилонитрилат натрия) (50 мкл). В соответствии с руководством изготовителя гранулы ПАН предварительно были повторно суспендированы в воде и разведены в соотношении 1:3 (об./об.); разведенный раствор также содержал 3 мМ изобутилметилксантина. Затем гранулы осаждали ( 30 мин), ПМТ анализировали с помощью имеющегося в продаже измерительного оборудования и соответствующие значения IC50 для ингибирования активностиPDE соединениями определяли по зависимостям концентрация - воздействие с помощью нелинейного регрессионного анализа. Методика оценки ингибирования проникновения макромолекулы в монослои HUVEC(эндотелиальные клетки пупочной вены человека) Методика исследования проникновения макромолекулы в монослои эндотелиальных клеток являлась методикой, описанной в публикации Langelervan Hinsbergh (1988), с изменениями. Эндотелиальные клетки пупочной вены человека выделяли из пупочных канатиков по стандартным методикам (Jaffeet al. 1973) и выращивали в базальной среде для эндотелиальных клеток (ЕВМ) с прибавлением 2% FCS(EGM2, выпускающегося фирмой Promocell GmbH, Heidelberg, Germany). После слияния клетки трипсинизировали и пересевали по 73000 клеток/лунка во вставки из поликарбонатного фильтра (размер отверстий - 3 мкм) Transwell (Costar GmbH, Bodenheim, Germany), на которые предварительно нанесен фибронектин, 10 мкг/см 2 (Sigma, Taufkirchen, Germany). HUVEC выращивали в EGM2 (100 мкл в верхних лунках и 600 мкл в нижних лунках) в течение 4 дней до проведения эксперимента и среду заменяли через день. В день проведения эксперимента культуральную среду заменяли на M199 с прибавлением 1% сывороточного альбумина человека. Эндотелиальные клетки предварительно инкубировали с модификаторами циклического нуклеотида (селективный ингибитор PDE3 мотапизон, селективный ингибитор PDE4- 22012505 маркерный белок макромолекулы прибавляли в верхние лунки. После 1 ч инкубации вставки Transwell удаляли и активность пероксидазы хрена, проникшей в монослой эндотелиальных клеток в нижних лунках определяли с помощью системы жидкого субстрата, содержащей 3,3',5,5'-тетраметилбензидин, выпускающейся фирмой Sigma (Taufkirchen, Germany). Результаты Типичные значения характеристик ингибирования [измеренные в виде -log IC50 (моль/л)], полученные в описанном выше анализе, приведены в представленной ниже табл. А, в которой номера соединений соответствуют номерам примеров. Параллельно соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, могут ингибировать вызванную тромбином проницаемость монослоев HUVEC для пероксидазы хрена (HRP) в качестве макромолекулярного маркера. Поэтому предположено, что ингибиторы PDE-2 улучшают эндотелиальную барьерную функцию, которая нарушена при многочисленных патологических состояниях, таких острый респираторный дистресс-синдром (ARDS) или тяжелая пневмония. Система для исследования этих клеточных эффектов ингибиторов PDE-2 регистрировала энзимологические характеристики PDE-2, которая обнаруживает довольно большие значения Km для сАМР (циклический аденозинмонофосфат) и действие которой активируется посредством cGMP. Вызванное тромбином увеличение проницаемости для HRP было полностью устранено путем полного ингибирования PDE3 (10 мкМ мотапизона) и PDE4 (1 мкМRP73401). Однако при дополнительном присутствии ANP (100 нМ) или SNP (1 мМ) для дополнения ингибирования cGMP ингибированием посредством PDE3 и 4, ингибирование проницаемости было частично обращено. Ингибиторы PDE-2 блокируют вызванное тромбином увеличение проницаемости для РКЗ, если содержались 1 мкМ RP73401, 10 мкМ мотапизона, 100 нМ ANP или 1 мМ SNP, что показывает, что ANP или SNP при генерации cGMP активируют PDE-2. Зависящее от концентрации ингибирование проницаемости для ANP при различных концентрациях исследовали с помощью выраженного в процентах ингибирования в присутствии или отсутствии ингибиторов PDE-2 и в присутствии 1 мкМRP73401, 10 мкМ мотапизона и 100 нМ ANP. При отсутствии ингибирования посредством PDE3 и 4,ANP или SNP ингибиторы PDE-2 оказывали очень слабое влияние на вызванную тромбином повышенную проницаемость для макромолекулы. Ингибирование вызванной SNP или ANP проницаемости монослоев HUVEC Клетки HUVEC на поликарбонатных фильтрах с размером отверстий, равным 3 мкм (Transwells),предварительно инкубировали в 1 мкМ RP73401 (для блокирования PDE4) и 10 мкМ мотанизона (для блокирования PDE3), 1 мМ SNP или 100 нМ ANP и 1 мкМ исследуемого образца в течение 15 мин и затем стимулировали с помощью 1 Ед/мл тромбина. Проникновение РКЗ в нижних лунках исследовали через 60 мин. RP73401 и мотапизон полностью блокировали вызванную тромбином повышенную проницаемость, которая частично обращалась при воздействии SNP и ANP. Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, могут ингибировать вызванное SNP или ANP усиление проницаемости зависимым от концентрации образом. Типичные значения характеристик ингибирования [измеренные в виде -log IC50 (моль/л)], полученные в описанном выше анализе, приведены в представленной ниже таблице В, в которой номера соединений соответствуют номерам примеров. Таблица В Ингибирование проницаемости, вызванной SNP или ANPU обозначает непосредственную связь или метилен (-СН 2-),А обозначает фенил, пиридинил, тиофенил или R11- и/или R111-замещенный фенил, гдеR11 обозначает С 1-С 4-алкил, галоген, трифторметил, гидроксил, С 1-С 4-алкоксигруппу, полностью или преимущественно фторзамещенную С 1-С 4-алкоксигруппу, феноксигруппу, С 1-С 4-алкоксикарбонил,морфолиновую группу или ди-С 1-С 4-алкиламиногруппу,R111 обозначает С 1-С 4-алкоксигруппу, галоген, гидроксил или С 1-С 4-алкил,R2 обозначает -N(H)-S(O)2R3, -S(O)2-N(R4)R5 или цианогруппу, тетразол-5-ил или R6-замещенный тетразол-5-ил, гдеR31 обозначает С 1-С 4-алкоксигруппу, галоген, нитрогруппу, С 1-С 4-алкил, трифторметил, гидроксил,С 1-С 4-алкоксикарбонил, С 3-С 7-циклоалкилметоксигруппу, С 1-С 4-алкилкарбонил, аминогруппу, морфолиновую группу или моно- или ди-С 1-С 4-алкиламиногруппу или C1-C4-алкилкарбониламиногруппу,R311 обозначает С 1-С 4-алкоксигруппу, галоген, С 1-С 4-алкил, гидроксил или С 3-С 7-циклоалкилметоксигруппу,или R31 и R311 совместно обозначают С 1-С 2-алкилендиоксигруппу,R32 обозначает водород или С 1-С 4-алкил,R33 обозначает С 1-С 4-алкил,или R32 и R33 совместно и с включением атома азота, с которым они связаны, образуют гетероциклическое кольцо Het1, гдеHet1 необязательно замещен с помощью R34 и обозначает 3-7-членный моноциклический полностью насыщенный гетероциклический кольцевой радикал, содержащий атом азота, с которым связаныR32 и R33, и необязательно один дополнительный гетероатом, выбранный из группы, включающей азот,кислород и серу, гдеR34 обозначает С 1-С 4-алкил,Har1 необязательно замещен с помощью R35 и обозначает 5-членный моноциклический ароматический гетероарильный радикал, содержащий 1-4 гетероатома, независимо выбранных из группы, включающей азот, кислород и серу, где указанный радикал Har1 связан с основной молекулярной группой через кольцевой атом углерода, гдеR35 обозначает С 1-С 4-алкил,Har2 необязательно замещен с помощью R36 и обозначает 6-членный моноциклический ароматический гетероарильный радикал, содержащий 1 или 2 атома азота, где указанный радикал Har2 связан с основной молекулярной группой через кольцевой атом углерода, гдеR36 обозначает С 1-С 4-алкил, С 1-С 4-алкоксигруппу, аминогруппу, морфолиновую группу или моноили ди-С 1-С 4-алкиламиногруппу,R4 обозначает водород, С 1-С 4 алкил, пиридинил или пиримидинил,R5 обозначает водород или С 1-С 4-алкил,или R4 и R5 совместно и с включением атома азота, с которым они связаны, образуют гетероциклический кольцевой радикал Het2 или Har3, гдеHet2 необязательно замещен с помощью R41 и обозначает 3-7-членный моноциклический полностью насыщенный гетероциклический кольцевой радикал, содержащий атом азота, с которым связаныR4 и R5, и необязательно один дополнительный гетероатом, выбранный из группы, включающей азот,кислород и серу, гдеR41 обозначает С 1-С 4-алкил,Har3 необязательно замещен с помощью R42 и обозначает 5-членный моноциклический ненасыщенный ароматический гетероарильный радикал, содержащий атом азота, с которым связаны R4 и R5, и необязательно один дополнительный атом азота, гдеR41 обозначает С 1-С 4-алкил,R6 обозначает С 1-С 4-алкил, С 3-С 7-циклоалкил, С 3-С 7-циклоалкил-С 1-С 4-алкил или арил или арил-С 1 С 4-алкил, где- 25012505 арил обозначает фенил или R61- и/или R62-замещенный фенил, гдеU обозначает непосредственную связь или метилен (-СН 2-), А обозначает фенил, пиридинил, тиофенил, ди-(С 1-С 4-алкокси)фенил или R11-замещенный фенил, гдеR11 обозначает С 1-С 4-алкил, галоген, трифторметил, гидроксил, С 1-С 4-алкоксигруппу, полностью или преимущественно фторзамещенную С 1-С 4-алкоксигруппу, феноксигруппу, С 1-С 4-алкоксикарбонил,морфолиновую группу или ди-С 1-С 4-алкиламиногруппу,R2 обозначает -N(H)-S(O)2R3 или -S(O)2-N(R4)R5, гдеR31 обозначает С 1-С 4-алкоксигруппу, С 1-С 4-алкил, С 1-С 4-алкилкарбонил, морфолиновую группу,моно- или ди-С 1-С 4-алкиламиногруппу или С 1-С 4-алкилкарбониламиногруппу,R32 обозначает водород или С 1-С 4-алкил,R33 обозначает С 1-С 4-алкил,или R32 и R33 совместно и с включением атома азота, с которым они связаны, образуют гетероциклическое кольцо Het1, гдеHet1 обозначает 3-7-членный моноциклический полностью насыщенный гетероциклический кольцевой радикал, содержащий атом азота, с которым связаны R32 и R33, и необязательно один дополнительный гетероатом, выбранный из группы, включающей N(R34), кислород и серу, гдеR34 обозначает С 1-С 4-алкил,Har1 обозначает 5-членный моноциклический ароматический гетероарильный радикал, содержащий 1 или 2 гетероатома, независимо выбранных из группы, включающей N(R35), кислород и серу, где указанный радикал Har1 связан с основной молекулярной группой через кольцевой атом углерода, гдеR36 обозначает морфолиновую группу или моно- или ди-С 1-С 4-алкиламиногруппу,R4 обозначает водород, С 1-С 4-алкил, пиридинил или пиримидинил,R5 обозначает водород или С 1-С 4-алкил,или R4 и R5 совместно и с включением атома азота, с которым они связаны, образуют гетероциклический кольцевой радикал Het2 или Har3, гдеHet2 необязательно замещен с помощью R41 и обозначает 3-7-членный моноциклический полностью насыщенный гетероциклический кольцевой радикал, содержащий атом азота, с которым связаныR4 и R5, и необязательно один дополнительный гетероатом, выбранный из группы, включающей N(R41),кислород и серу, гдеU обозначает непосредственную связь или метилен (-СН 2-),А обозначает фенил, пиридинил, тиофенил, диметоксифенил или R11-замещенный фенил, гдеR11 обозначает метил, трет-бутил, хлор, фтор, бром, трифторметил, гидроксил, метоксигруппу,этоксигруппу, трифторметоксигруппу, феноксигруппу, метоксикарбонил, морфолиновую группу или диметиламиногруппу,R2 обозначает -N(H)-S(O)2R3 или -S(O)2-N(R4)R5, гдеR31 обозначает С 1-С 4-алкоксигруппу, С 1-С 4-алкил, С 1-С 4-алкилкарбонил или С 1-С 4 алкилкарбониламиногруппу,R32 обозначает С 1-С 4-алкил,R33 обозначает С 1-С 4-алкил,или R32 и R33 совместно и с включением атома азота, с которым они связаны, образуют гетероциклическое кольцо Het1, гдеR4 обозначает водород, С 1-С 4-алкил, пиридинил или пиримидинил,R5 обозначает водород или С 1-С 4-алкил,или R4 и R5 совместно и с включением атома азота, с которым они связаны, образуют гетероциклический кольцевой радикал Het2 или Har3, гдеU обозначает непосредственную связь или метилен (-СН 2-),А обозначает фенил, 4-метоксифенил, 2-метоксифенил, 2-бромфенил, 4-бромфенил, 2-фторфенил,2-(трифторметил)фенил, 3-метоксифенил, 3-бромфенил, 3-фторфенил или 3-(трифторметил)фенил;R31 обозначает C1-С 2-алкоксигруппу, C1-С 2-алкил, С 1-С 2-алкилкарбонил или С 1-С 2 алкилкарбониламиногруппу,R32 обозначает С 1-С 2-алкил,R33 обозначает C1-С 2-алкил,или R32 и R33 совместно и с включением атома азота, с которым они связаны, образуют гетероциклическое кольцо Het1, гдеHet1 обозначает морфолин-4-ил,Har1 обозначает тиофенил или 1N-метил-имидазолил,Har2 замещен с помощью R36 и обозначает пиридинил, гдеR36 обозначает морфолин-4-ил,R4 обозначает водород, C1-С 2-алкил или пиримидинил,R5 обозначает водород или С 1-С 2-алкил,или R4 и R5 совместно и с включением атома азота, с которым они связаны, образуют гетероциклический кольцевой радикал Het2, гдеR1 обозначает фенил, 4-метоксифенил, 2-бромфенил, 4-бромфенил, 2-диметиламинофенил,R2 присоединен в мета- или пара-положении по отношению к положению связывания, в котором фенильное кольцо присоединено к аминогруппе триазолофталазинового скелета, и обозначает -N(H)S(O)2R3 или -S(O)2-N(R4)R5, гдеR31 обозначает метоксигруппу, метил, ацетил или ацетиламиногруппу,R32 обозначает метил,R33 обозначает метил,или R32 и R33 совместно и с включением атома азота, с которым они связаны, образуют гетероциклическое кольцо Het1, гдеR5 обозначает водород,или R4 и R5 совместно и с включением атома азота, с которым они связаны, образуют гетероциклический кольцевой радикал Het2, гдеR1 обозначает фенил, 4-метоксифенил, 2-метоксифенил, 2-бромфенил, 4-бромфенил, 2-фторфенил или 2-(трифторметил)фенил или 2-диметиламинофенил,R2 присоединен в мета- или пара-положении по отношению к положению связывания, в котором фенильное кольцо присоединено к аминогруппе триазолофталазинового скелета, и обозначает -N(H)S(O)2R3 или -S(O)2-N(R4)R5, гдеR31 обозначает метоксигруппу, метил, ацетил или ацетиламиногруппу,R32 обозначает метил,R33 обозначает метил,или R32 и R33 совместно и с включением атома азота, с которым они связаны, образуют гетероциклическое кольцо Het1, гдеR5 обозначает водород,или R4 и R5 совместно и с включением атома азота, с которым они связаны, образуют гетероциклический кольцевой радикал Het2, гдеHet2 обозначает морфолин-4-ил; и соли этих соединений. 7. Соединения формулы I по п.1, в которой R1 обозначает 4-метоксибензил,R2 обозначает -N(H)-S(O)2R3, -S(O)2-N(R4)R5, или цианогруппу, тетразол-5-ил или R6-замещенный тетразол-5-ил, где R3 обозначает -N(R32)R33, где R32 обозначает метил, R33 обозначает метил,R4 и R5 совместно и с включением атома азота, с которым они связаны, образуют гетероциклический кольцевой радикал Het2, где Het2 обозначает пиперидин-1-ил, R6 обозначает метил, и соли этих соединений. 8. Соединения формулы I, в которой R1 обозначает -U-A, гдеU обозначает непосредственную связь или метилен (-СН 2-),А обозначает фенил, пиридинил, тиофенил или R11- и/или R111-замещенный фенил, гдеR11 обозначает С 1-С 4-алкил, галоген, трифторметил, гидроксил, С 1-С 4-алкоксигруппу, полностью или преимущественно фторзамещенную С 1-С 4-алкоксигруппу, феноксигруппу, С 1-С 4-алкоксикарбонил,морфолиновую группу или ди-С 1-С 4-алкиламиногруппу,R111 обозначает С 1-С 4-алкоксигруппу, галоген, гидроксил или С 1-С 4-алкил,R2 обозначает цианогруппу, тетразол-5-ил или R6-замещенный тетразол-5-ил, гдеR6 обозначает С 1-С 4-алкил, С 3-С 7-циклоалкил, С 3-С 7-циклоалкил-С 1-С 4-алкил или арил или арил-С 1 С 4-алкил, где арил обозначает фенил или R61- и/или R62-замещенный фенил, гдеU обозначает непосредственную связь или метилен (-СН 2-),А обозначает фенил, пиридинил, тиофенил, ди-(С 1-С 4-алкокси)фенил или R11-замещенный фенил,гдеR11 обозначает С 1-С 4-алкил, галоген, трифторметил, гидроксил, С 1-С 4-алкоксигруппу, полностью или преимущественно фторзамещенную С 1-С 4-алкоксигруппу, феноксигруппу, С 1-С 4-алкоксикарбонил,морфолиновую группу или ди-С 1-С 4-алкиламиногруппу,R2 обозначает цианогруппу, тетразол-5-ил или R6-замещенный тетразол-5-ил, гдеR6 обозначает С 1-С 4-алкил, С 3-С 7-пиклоалкил, С 3-С 7-циклоалкил-С 1-С 4-алкил или арил-С 1-С 4-алкил,где арил обозначает фенил или R61- и/или R62-замещенный фенил, гдеU обозначает непосредственную связь или метилен (-СН 2-),А обозначает фенил, пиридинил, тиофенил, диметоксифенил или R11-замещенный фенил, гдеR11 обозначает метил, трет-бутил, хлор, фтор, бром, трифторметил, гидроксил, метоксигруппу,этоксигруппу, трифторметоксигруппу, феноксигруппу, метоксикарбонил, морфолиновую группу или диметиламиногруппу,R2 обозначает цианогруппу, тетразол-5-ил или R6-замещенный тетразол-5-ил, где[3-(N,N-диметилсульфамоил)фенил]-[3-(2-трифторметилфенил)[1,2,4]триазоло[3,4-а]фталазин-6 ил]амин,3-[3-(4-метоксифенил)[1,2,4]триазоло[3,4-а]фталазин-6-иламино]фениламид морфолин-4-сульфоновой кислоты,[3-(4-метоксибензил)[1,2,4]триазоло[3,4-а]фталазин-6-ил]-[4-(пиперидин-1-сульфонил)фенил]амин,[3-(N,N-диметилсульфамоил)фенил]-[3-(4-метоксибензил)-[1,2,4]триазоло[3,4-а]фталазин-6-ил] амин,N-3-[3-(4-метоксибензил)[1,2,4]триазоло[3,4-a]фталазин-6-иламино]фенилметансульфонамид,3-[3-(4-метоксифенил)[1,2,4]триазоло[3,4-а]фталазин-6-иламино]бензонитрил,4-[3-(4-метоксифенил)[1,2,4]триазоло[3,4-а]фталазин-6-иламино]бензонитрил,[3-(4-метоксифенил)[1,2,4]триазоло[3,4-а]фталазин-6-ил][3-(2 Н-тетразол-5-ил)фенил]амин,[3-(4-метоксифенил)[1,2,4]триазоло[3,4-а]фталазин-6-ил][4-(2H-тетразол-5-ил)фенил]амин,[3-(4-метоксифенил)[1,2,4]триазоло[3,4-а]фталазин-6-ил][3-(2-метил-2 Н-тетразол-5-ил)фенил]амин,[3-(4-метоксифенил)[1,2,4]триазоло[3,4-а]фталазин-6-ил][4-(2-метил-2 Н-тетразол-5-ил)фенил]амин,3-[3-(4-метоксибензил)[1,2,4]триазоло[3,4-а]фталазин-6-иламино]бензонитрил,[3-(4-метоксибензил)[1,2,4]триазоло[3,4-а]фталазин-6-ил][3-(2 Н-тетразол-5-ил)фенил]амин,[3-(4-метоксибензил)[1,2,4]триазоло[3,4-а]фталазин-6-ил][3-(2-метил-2 Н-тетразол-5-ил)фенил]амин,и соли этих соединений. 14. Фармацевтическая композиция, обладающая ингибирующим действием в отношении PDE-2,включающая одно или более соединений формулы I по любому из пп.1-13 совместно с обычными фармацевтическими инертными наполнителями и/или вспомогательными веществами. 15. Применение соединения формулы I по любому из пп.1-13 для приготовления фармацевтических композиций, предназначенных для лечения заболеваний, связанных с активностью PDE-2, которые включают состояния патологически усиленной эндотелиальной активности и нарушенной функции эндотелиального барьера, таких как септический шок и сосудистый отек. 16. Применение соединения формулы I по любому из пп.1-13 для приготовления фармацевтических композиций, предназначенных для лечения (1) состояний, связанных с патологически усиленным неоангиогенезом, которые включают все типы доброкачественных или злокачественных опухолей, или (2) всех типов воспалительных заболеваний, связанных с неоангиогенезом, которые включают нарушения типа артрита. 17. Способ лечения состояний патологически усиленной эндотелиальной активности и нарушенной функции эндотелиального барьера, таких как септический шок и сосудистый отек, у нуждающегося в нем пациента, включающий введение указанному пациенту терапевтически эффективного количества соединения формулы I по любому из пп.1-13. 18. Способ лечения (1) патологических состояний, связанных с патологически усиленным неоангиогенезом, которые включают все типы доброкачественных или злокачественных опухолей, или (2) всех типов воспалительных заболеваний, связанных с неоангиогенезом, которые включают нарушения типа артрита, у нуждающегося в нем пациента, включающий введение указанному пациенту терапевтически эффективного количества соединения формулы I по любому из пп.1-13. 19. Способ лечения (1) патологических состояний, связанных с патологически усиленным неоангиогенезом, которые включают все типы доброкачественных или злокачественных опухолей, или (2) всех типов воспалительных заболеваний, связанных с неоангиогенезом, которые включают нарушения типа артрита, у нуждающегося в нем пациента, включающий введение указанному пациенту терапевтически эффективного количества соединения формулы I по любому из пп.1-13.