Замещённый бензимидазолсульфонамид, ингибитор вич протеазы широкого спектра действия

011946 Настоящее изобретение относится к замещенным бензимидазолсульфонамидам, их использованию в качестве ингибиторов аспаратат-протеазы, в частности, как широкого спектра действия, ингибиторов ВИЧ протеазы, способам их получения, а также к фармацевтическим композициям и диагностическим наборам, содержащим их. Настоящее изобретение также относится к комбинациям настоящих замещенных бензимидазолсульфонамидов с другими антиретровирусными агентами. Изобретение, кроме того,относится к использованию их в качестве эталонных препаратов или реагентов в анализах. Вирус, вызывающий синдром приобретенного иммунодефицита (СПИД), известен под различными названиями, включающими Т-лимфоцитарный вирус III (HTLV-III) или вирус, ассоциированный с лимфоаденопатией, (LAV), или вирус, родственный вирусу СПИДа, (ARV), или вирус иммунодефицита человека (ВИЧ). До настоящего времени идентифицируют два разных семейства, ВИЧ-1 и ВИЧ-2. Здесь и далее аббревиатура ВИЧ будет использована для общего обозначения этих вирусов. Один из ключевых моментов в жизненном цикле ретровируса представляет процессинг полипротеиновых предшественников аспартат-протеазой. Например, ВИЧ протеаза осуществляет процессинг ВИЧ вирусного gag-pol протеина. Правильный процессинг полипротеинов-предшественников аспартатпротеазой требуется для сборки инфекционных вирионов, что делает аспартат-протеазу привлекательной мишенью для антивирусной терапии. В частности, ВИЧ протеаза является привлекательной мишенью при лечения ВИЧ-инфекций. Ингибиторы ВИЧ протеазы (PI) обычно вводят больным СПИДом в комбинации с другими антиВИЧ соединениями, такими как, например, ингибиторы обратной нуклеозид-транскриптазы (NRTI), ингибиторы обратной ненуклесзидной транскриптазы (NNRTI), ингибиторы слияния, такие как Т-20, или другие ингибиторы протеазы. Несмотря на то, что эти антиретровирусные соединения очень полезны,они имеют общее ограничение, а именно, ферменты-мишени ВИЧ вируса способны мутировать таким образом, что известные лекарства становятся менее эффективными и даже неэффективными против этих мутантных ВИЧ вирусов. Или, другими словами, резистентность ВИЧ вируса к применяемым лекарственным средствам постоянно возрастает. Резистентность ретровирусов и, в частности, ВИЧ вируса к ингибиторам является основной причиной неэффективности применяемой терапии. Например, половина больных, получающих комбинированную анти-ВИЧ терапию, не в полной мере восприимчивы к лечению, главным образом, из-за резистентности вируса к одному или нескольким используемым лекарственным средствам. Более того, было показано, что резистентный вирус передается вновь инфицированным людям, что приводит к жестким ограничениям возможностей терапии при лечении таких пациентов, у которых отсутствует предшествующий опыт лечения данными лекарственными средствами. Поэтому данная область испытывает потребность в новых соединениях для ретровирусной терапии, более детально, для терапии СПИДа. В этой области чрезвычайно остра потребность в соединениях, которые эффективны не только против ВИЧ вируса дикого типа, но также и против все сильнее и сильнее распространяющихся резистентных ВИЧ вирусов. Известные антиретровирусные препараты, которые часто вводят в режиме комбинированной терапии, в итоге, как было указано выше, приводят к возникновению резистентности. Это часто может заставить врача повышать плазменные уровни активных лекарственных средств, чтобы восстановить эффективность указанного антивирусного препарата против мутантного ВИЧ вируса. Результатом чего является крайне нежелательное возрастание лекарственной нагрузки. Повышение плазменных уровней может также привести к возросшему риску несоблюдения режима приема лекарственного средства. Таким образом существенно не только располагать соединениями, которые проявляют активность против широкого ряда ВИЧ мутантов, существенно также отсутствие расхождений или лишь незначительные расхождения между значениями отношения активности против мутанта ВИЧ вируса к активности против ВИЧ вируса дикого типа (определенного также как относительная резистентность или FR) в широком ряду штаммов ВИЧ мутантов. По существу, больной может оставаться в одном и том же режиме комбинированной терапии более длительный период времени, так как вероятность того, что мутант ВИЧ вируса будет восприимчив к активным компонентам, возрастет. Поиск высокоэффективных соединений против ВИЧ вируса дикого типа и против множества разнообразных мутантных вирусов, также имеет большое значение, так как если терапевтические уровни сохраняют минимальными, то может быть снижена лекарственная нагрузка. Одним способом снижения лекарственной нагрузки является обнаружение анти-ВИЧ соединений с высокой биодоступностью, то есть благоприятным фармакокинетическим и метаболическим профилем, таким, что ежедневная доза может быть минимизирована, а, следовательно, и количество принимаемых таблеток. Другой существенной характеристикой пригодного анти-ВИЧ соединения является тот факт, что связывание ингибитора с плазменным белком не оказывает влияния или оказывает лишь минимальное влияние на его эффективность. Таким образом, в медицине существует большая потребность в ингибиторах протеазы, способных бороться с широким спектром мутантов ВИЧ вируса, с незначительными колебаниями в значениях относительной резистентности, которые обладают высокой биодоступностью, и связывание с белком плазмы не оказывает влияния или оказывает лишь незначительное влияние на их эффективность. До настоящего времени некоторое количество ингибиторов протеазы находится в продаже или в-1 011946 состоянии разработки. Одна конкретная ядерная структура (изображенная ниже) была описана в ряде ссылок, таких как WO 95/06030, WO 96/22287, WO 96/28418, WO 96/28463, WO 96/28464, WO 96/28465,WO 99/65870, WO 99/67254, WO 00/76961 WO 97/18205. Соединения, раскрытые в этих заявках, описаны как ингибиторы протеазы ретровирусов.WO 99/67254 описывает 4-замещенные фенилсульфонамиды, способные ингибировать протеазы ретровирусов, резистентные ко многим лекарственным средствам. Удивительно, что замещенные бензимидазолсульфонамиды по настоящему изобретению обнаруживают благоприятный фармакологический и фармакокинетический профиль. Они активны не только против ВИЧ вируса дикого типа, но проявляют активность широкого спектра действия против многообразных мутантных ВИЧ вирусов, резистентных к известным ингибиторам протеазы. Настоящее изобретение относится к ингибиторам протеазы, которые представляют 2-(замещенный амино)бензимидазол формулыR1 представляет C1-6 алкил, фенил, замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из C1-6 алкила, NO2, CN, диметиламина, ОН, CH2-NH2, пиридинил, тиазолил, тетрагидрофуранил, изоксазолил, замещенный C1-6 алкилом, или гексагидрофуро[2,3-b]фуранил;R13 представляет собой водород, С 1-6 алкил, необязательно замещенный, С 1-6 алкилом или гидрокси,фенил, замещенный C1-6 алкилом, пиридинил, замещенный C1-6 алкилом, имидазолил, замещенный одной или двумя группами С 1-6 алкил, или пиранил, замещенный С 1-6 алкилом; за исключением соединения, в котором R1 представляет собой фенилметил, L представляет собой -OС(=O)-, R3 представляет собой фенилметил, R4 представляет собой изобутил, R12 представляет собой -NH-C(=O)О-СН 3 и R13 представляет собой водород. Когда термин "замещенный" используют при определении соединений формулы (I), это означает,что один или несколько атомов водорода, присоединенных к атому, обозначенному как "замещенный",замещаются по выбору из указанной группы, при условии, что главная валентность указанного атома не превышена, и что замещение приводит к химически устойчивому соединению, то есть, соединению, которое достаточно устойчиво, для того чтобы быть выделенным с нужной степенью чистоты из реакционной смеси и превращенным в терапевтическое средство. Как используется в настоящем документе, термин "гало" или "галоген", относящийся к группе или-2 011946 части группы, является общим для обозначения фтор-, хлор-, бром- или йод-. Термин "С 1-4 алкил", относящийся к группе или части группы, определяет насыщенные углеводородные радикалы с неразветвленной или разветвленной цепью, имеющие от 1 до 4 атомов углерода, такие, как, например, метил, этил, пропил, бутил и 2-метилпрогил, и тому подобное. Термин "C1-6 алкил", относящийся к группе или части группы, определяет насыщенные углеводородные радикалы с неразветвленной или разветвленной цепью, имеющие от 1 до 6 атомов углерода, такие же, как группы, определенные для С 1-4 алкила, а также пентил, гексил, 2-метилбутил, 3-метилпентил и тому подобное. Как используется в настоящем описании, символ (=O), вместе с атомом углерода, к которому он присоединен, представляет карбонильную часть. Символ (=O), вместе с атомом серы, к которому он присоединен, представляет сульфоксид. Символ (=O)2, вместе с атомом серы, к которому он присоединен,представляет сульфонил. Как используется в настоящем описании, символ (=S), вместе с атомом углерода, к которому он присоединен, представляет тиокарбонильную часть. Как было использовано в настоящем описании ранее, термин один или несколько охватывает возможности всех имеющихся С-атомов, там где это допустимо, быть, предпочтительно, один-, два- или тризамещенными. Когда любой из вариантов замещения (например, галоген или С 1-4 алкил) осуществляется несколько раз для любого из рассматриваемых компонентов, каждое обозначение является независимым. Линии, направленные от заместителей внутрь кольцевых систем, указывают на то, что связь может быть образована с любым из подходящих атомов кольца. При терапевтическом использовании соли соединений формулы (I) оказываются солями, в которых противоионы фармацевтически или физиологически допустимы. Однако соли, имеющие фармацевтически неприемлемые противоионы, также могут найти применение, например, при получении или очистке фармацевтически приемлемых соединений формулы (I). Все соли, фармацевтически приемлемые или неприемлемые, входят в рамки настоящего изобретения. Фармацевтически приемлемые или физиологически переносимые формы аддитивных солей, которые способны образовывать соединения по настоящему изобретению, могут быть легко получены при использовании соответствующих кислот, таких как, например, неорганические кислоты, такие как галогенводородные кислоты, например хлористо-водородная или бромисто-водородная кислота; серная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота и тому подобное; или органические кислоты, такие как уксусная кислота, пропановая кислота, гидроксиуксусная кислота, молочная кислота, пировиноградная кислота, щавелевая кислота, малоновая кислота, янтарная кислота, малеиновая кислота, фумаровая кислота, яблочная кислота, винная кислота, лимонная кислота, метансульфоновая кислота, этансульфоновая кислота, бензолсульфоновая кислота, пара-толуолсульфокислота, цикламовая кислота, салициловая кислота, пара-аминосалициловая кислота, памовая кислота и тому подобное. И наоборот, формы кислотно-аддитивных солей указанных кислот обработкой соответствующим основанием могут быть превращены в форму свободного основания. Соединения формулы (I), содержащие кислый протон, могут также быть превращены в нетоксичные формы аддитивных солей металла или амина обработкой соответствующими органическими или неорганическими основаниями. Соответствующие формы основных солей включают, например, соли аммония, соли щелочных и щелочно-земельных металлов, например соли лития, натрия, калия, магния,кальция и тому подобное, соли органических оснований, например, соли бензатина, N-метила, Dглюкамина, гидрабамина, и соли аминокислот, такие как, например, аргинин, лизин, и тому подобное. Напротив, указанные формы основно-аддитивных солей могут быть превращены, посредством обработки соответствующей кислотой, в форму свободной кислоты. Термин соли включает также гидраты и формы присоединения растворителя, которые способны образовывать соединения по настоящему изобретению. Примерами таких форм являются гидраты, алкоголяты, и тому подобное. В общем, их также называют сольватами.N-оксидные формы настоящих соединений подразумевают соединения формулы (I), в которых один или несколько атомов азота окислены до так называемого N-оксида. Настоящие соединения могут также существовать в виде таутомерных форм. Такие формы, хотя в явном виде не указаны в вышеприведенной формуле, включены в рамки настоящего изобретения. Термин стереохимически изомерные формы соединений по настоящему изобретению, использованный ранее в настоящем описании, обозначает все возможные соединения, состоящие из одинаковых атомов, связанных одинаковой последовательностью связей, но имеющие различные трехмерные пространственные структуры, которые не равнозначны, и которые могут иметь соединения по данному изобретению. Кроме особо оговоренных случаев химическое название соединения охватывает смесь всех возможных стереохимически изомерных форм, которыми указанное соединение может обладать. Упомянутая смесь может содержать все диастереомеры и/или энантиомеры основной молекулярной структуры указанного соединения. Все стереохимически изомерные формы соединений по настоящему изобретению, как в чистом виде, так и с примесями друг друга включены в рамки настоящего изобретения. Чистые стереоизомерные формы соединений и промежуточных соединений, как было указано в на-3 011946 стоящем описании, определяют как изомеры, по существу свободные от других энантиомерных и диастереомерных форм одной и той же основной молекулярной структуры указанных соединений и промежуточных продуктов. В частности, термин стереоизомерно чистый относится к целевым соединениям или промежуточным соединениям, имеющим от по крайней мере 80% избыточного содержания одного стереоизомера (минимальное количество одного изомера составляет 90% и максимальное количество других возможных изомеров составляет 10%) до 100% его избыточного содержания (содержание одного изомера составляет 100%, а другие изомеры отсутствуют), более детально, к целевым соединениям или промежуточным соединениям, имеющим избыток одного стереоизомера от 90 до 100%, еще более детально, к соединениям или промежуточным соединениям, имеющим избыток одного стереоизомера от 94 до 100%, и наиболее детально, к соединениям или промежуточным соединениям, имеющим избыток одного стереоизомера от 97 до 100%. Термины энантиомерно чистый и диастереомерно чистый следует понимать аналогичным образом, но по отношению к избытку энантиомера и, соответственно, избытку диастереомера в рассматриваемой смеси. Чистые стереоизомерные формы целевых соединений и промежуточных соединений по данному изобретению могут быть получены с использованием известных в данной области способов. Например,энантиомеры могут быть отделены друг от друга посредством селективной кристаллизации их диастереомерных солей оптически активными кислотами. С другой стороны, энантиомеры могут быть разделены хроматографическими методами, с использованием хиральных неподвижных фаз. Указанные чистые стереохимически изомерные формы могут быть также получены из соответствующих чистых стереохимических изомерных форм соответствующих исходных веществ, при условии стереоспецифичности осуществляемой реакции. Когда требуется конкретный стереоизомер, предпочтительно синтезировать указанное соединение, используя стереоспецифические способы получения. Такие способы преимущественно используют энантиомерно чистые исходные зещества. Диастереомерные рацематы формулы (I) могут быть получены раздельно при использовании общепринятых способов. Соответствующие способы физического разделения, которые преимущественно могут быть использованы, представляют собой, например, селективную кристаллизацию и хроматографию, например, колоночную хроматографию. Как понятно специалисту в данной области, соединения формулы (I) содержат по крайней мере один асимметричный центр и, таким образом, могут существовать в виде различных стереоизомерных форм. Этот асимметричный центр обозначен звездочкой на структуре, приведенной ниже. Абсолютная конфигурация каждого асимметричного центра, который может присутствовать в соединениях формулы (I), может быть обозначена стереохимическими дескрипторами R и S; такое R и S обозначение соответствует правилам, описанным в Pure Appl. Chem. 1976, 45, 11-30. Атом углерода, помеченный звездочкой, предпочтительно имеет R-конфигурацию. Настоящее изобретение также включает все изотопы атомов, входящих в настоящие соединения. Изотопы содержат атомы, имеющие одинаковый атомный номер, но разные массовые числа. Универсальным примером, без ограничения общности, являются изотопы атома водорода, которые содержат тритий и дейтерий. Изотопы атома углерода содержат С-13 и С-14. Всегда при использовании в дальнейшем термина "соединения формулы (I)" или термина "настоящие соединения" или аналогичного термина, имеют в виду соединения общей формулы (I), их N-оксиды, соли, стереоизомерные формы, рацемические смеси, пролекарства, сложные эфиры и метаболиты, также как их аналоги с кватернизованным азотом. Предпочтительную группу соединений представляют соединения формулы (I), включающие одно или несколько из следующих ограничений.R1 представляет собой водород, насыщенный или частично ненасыщенный моноциклический или бициклический гетероцикл, имеющий от 5 до 8 атомов в кольце, содержащий один или несколько гетероатомов в кольце, выбранных из атомов азота, кислорода или серы и который необязательно замещен; фенил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями; ароматический моноциклический гетероцикл, имеющий от 5 до 6 атомов в цикле, содержащий один или несколько гетероатомов в кольце, выбранных из атомов азота, кислорода или серы, и который необязательно замещен на одном или нескольких атомах углерода; или С 1-6 алкил, замещенный ароматическим моноциклическим гетероциклом, имеющим от 5 до 6 атомов в цикле, который содержит в кольце один или несколько гетероатомов, выбранных из атомов азота, кислорода или серы и который необязательно замещен на одном или нескольких атомах углерода.R3 представляет собой фенилС 1-4 алкил, более предпочтительно фенилметил;R12 представляет собой Н, -NH2, -NH-C (=O)-C1-6 алкил, -C1-6 алкил, где указанный C1-6 алкил необязательно замещен гидрокси, арилом;R13 представляет собой Н, С 1-6 алкил, необязательно замещенный, гидрокси, фенилом, пиридинилом,имидазолилом или пиранилом. Предпочтительную группу соединений представляют соединения формулы (I), в которых имеется одно или несколько из следующих ограничений.R1 представляет собой тиазолил, гексагидрофуро-[2,3-b]-фуран-3-ил, пирролидинил или моно-, диили тризамещенный фенил, где заместители выбирают из группы, состоящей из метила, нитро, амино,моно- или диметиламино, гидрокси, аминометила, где по крайней мере один из указанных заместителей находятся в орто-положении против R1-L связи.L представляет собой -O-С(=O)-, -О-СН 2-С(=O)-, -СН 2-О-С(=O)Особой группой соединений являются такие соединения формулы (I), в которых R1 представляет собой Het1, арил, Het2C1-6 алкил;R2 представляет собой водород; L представляет собой -С(=O)-, -O-С(=O)-, -О-СН 2-С(=O)-; при этом в каждом случае С(=O) группа присоединена к NH2 части; R3 представляет собой фенилметил; a R4 представляет собой C1-6 алкил. Еще одной предпочтительной группой соединений являются такие соединения формулы (I), в которых R12 представляет собой Н, -NH2, -С 1-6 алкил или -NH-C(=O)-O-C1-6 алкил, -NH-C(=O)-C1-6 алкил, где указанный C1-6 алкил необязательно замещен гидрокси, фенилом, пиранилом, имидазолилом, пиридинилом; Еще одной предпочтительной группой соединений являются такие соединения формулы (I), в которых R12 представляет собой -NH-C(=O)-C1-6 алкил; Еще одной предпочтительной группой соединений являются такие соединения формулы (I), в которых R13 представляет собой С 1-4 алкил, предпочтительно метил, этил или изобутил; необязательно замещенный арилом, предпочтительно, фенилом, Het1, предпочтительно пирролидинилом, Het2, предпочтительно имидазолом или пиридинилом, или амино; где аминогруппа необязательно замещена С 1-4 алкилом. Также особую группу соединений представляют такие соединения формулы (I), в которых R12 представляет собой Н, -NH2, -NH-C(=O)-C1-6 алкил, -С 1-6 алкил или С 1-6 алкил-W-R14, где указанный C1-6 алкил необязательно замещен гидрокси или амино, где указанная амино(группа) необязательно моно- или дизамещена С 1-4 алкилом;R13 представляет собой H, C1-6 алкил, необязательно замещенный арилом, Het1, Het2, гидрокси, амино, при этом аминогруппа может быть необязательно моно- или дизамещена С 1-4 алкилом. Еще одной предпочтительной группой соединений являются такие соединения формулы (I), в которых R1 представляет собой водород, C1-6 алкил, арилС 1-6 алкил, С 3-7 циклоалкил, С 3-7 циклоалкилС 1-6 алкил,арил, Het1, Het1 С 1-6 алкил, Het2, Het2 С 1-6 алкил; где Het1 представляет собой насыщенный или частично ненасыщенный моноциклический гетероцикл, имеющий 5 или 6 атомов в цикле, который содержит один или несколько гетероатомов в цикле, выбранных из атомов азота, кислорода или серы и который необязательно замещен у одного или нескольких атомов углерода. Еще одну предпочтительную группу соединений представляют такие соединения формулы (I), в которых:R13 представляет собой Н, С 1-6 алкил, необязательно замещенный арилом, Het1, Het2, амино, при этом аминогруппа может быть необязательно моно- или дизамещена С 1-4 алкилом;R12 представляет собой Н, -NH2, -NH-C(=O)-С 1-6 алкил, -C1-6 алкил, где указанный С 1-4 алкил необязательно замещен гидрокси или амино, где указанная амино(группа) необязательно моно- или дизамещена С 1-4 алкилом; Следующую предпочтительную группу соединений представляют такие соединения формулы (I), в которых присутствуют и R12, и R13. Предпочтительную группу соединений представляют такие соединения формулы (I), в которых:R1 представляет собой бициклический гетероцикл, содержащий по крайней мере 7 атомов, из которых по крайней мере один является атомом кислорода;R12 представляет собой Н, -NH-C (=O)-С 1-6 алкил или С 1-6 алкил-W-R14, где указанный С 1-6 алкил необязательно замещен гидрокси или амино, где указанная амино(группа) необязательно моно- или дизамещена С 1-4 алкилом;R13 представляет собой Н, С 1-4 алкил, С 1-4 алкиларил, С 1-4 алкилHet1, С 1-4 алкилHet2. Предпочтительной группой соединений являются такие соединения формулы (I), в которыхR1 представляет собой бициклический гетероцикл, содержащий по крайней мере 7 атомов, из которых по крайней мере один является атомом кислорода;R13 представляет собой С 1-4 алкиларил, C1-4 алкилHet1,С 1-4 алкилHet2. Предпочтительной группой соединений являются такие соединения формулы (I), к которым относятся одно или несколько из следующих ограничений:R1 представляет собой тиазолил, гексагидрофуро-[2,3-b]-фуран-3-ил, пирролидинил или моно-, диили тризмещенный фенил, где заместители выбирают из группы, состоящей из метила, нитро, амино,моно- или диметиламино, гидрокси, аминометила, где по крайней мере один из указанных заместителей находится в орто-положении против R1-L связи.L представляет собой -O-С(=O)-, -О-СН 2-С(=O)-, -СН 2-О-С(=O)R12 представляет собой водород, метил, метилкарбониламино, метилоксикарбониламино,R13 представляет собой водород, метил, изобутил, фенилметил, фенилэтил. Следующей предпочтительной группой соединений являются такие соединения формулы (I), которые имеют одну из структур от 1 до 64, показанных в табл. 1 и 2. Предпочтительную подгруппу указанных соединений представляют собой соединения формулы (I), имеющие номера 1-13, 15, 17-19,21, 22, 24, 37 и 64. Предпочтительную группу соединений представляют собой соединения формулы (I), содержащие по крайней мере одну группу, выбранную из тиазолила, имидазолила или пиридинила. Изобретение также относится к способам синтеза соединений по настоящему изобретению. Изобретение также относится к промежуточным соединениям синтеза по настоящему изобретению,полученным в процессе синтеза. Представляют интерес промежуточные соединения формул D-2, Е-2, F2, в особенности, F-2. Другую предпочтительную группу промежуточных соединений представляют соединения формул D-4, F-4, в особенности, F-4. Кроме того, предпочтительную группу указанных соединений представляют соединения формул F-5, G-5 и Н-5, особенно Н-5. Представляют интерес также промежуточные соединения формул G-5, Н-5 и J-7. Изобретение также относится к соединению формулы (I), которое получают способом, показанным на схемах 1-7. Предпочтительны соединения формулы (I), которые имеют стереохимию, показанную для формулы (I'). Соединения формулы (I) обычно могут быть получены, используя способы, аналогичные описанным в WO 95/06030, WO 96/22287, WO 96/28418, WO 96/28463, WO 96/28464, WO 96/28465, WO 99/59989 и WO 97/18205. Конкретные методики реакций получения настоящих соединений описаны ниже. В способах получения, описанных ниже, продукты реакции могут быть изолированы от субстрата и, если необходимо,подвергнуты дальнейшей очистке, в соответствии с широко известными процедурами, такими как, например, экстракция, кристаллизация, растирание и хроматография. Следующая аббревиатура использована при описании процесса синтеза: Boc: t-бутилоксикарбонил,DCM: дихлорметан, DCC: дициклогексилкарбодиимид, ДМФА: диметилформамид; EDCI: 1-(3 диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимидхлористо-водородная кислота, HOBt: 1-гидрокси-1-Нбензотриазол, ТГФ: тетрагидрофуран, mCPBA: метахлорнадбензойная кислота. В следующем синтезе все заместители R1, где i принимает целочисленные значения от 1 до 14, представляют собой, за исключением особо оговоренных случаев, заместители, определенные выше; PG и PG': каждая независимо,обозначают защитную группу. Соединение А-1 подвергают воздействию хлорсульфоновой кислоты для получения промежуточного соединения В-1. Специалисты в данной области поймут, что данное промежуточное соединение подвергается таутомерной изомеризации. Изображенное соединение В-1 представляет собой один пример соединения. Промежуточное соединение D-1 получали взаимодействием промежуточного соединения С-1, полученного в соответствии со способом, описанным в патенте WO 97/18205, и также изображенного на схеме 8, с соединением В-1, в инертном для данной реакции растворителе, таком как дихлорметан, в присутствии основания, такого как триэтиламин, при низкой температуре, например при 0 С. Концевой аминозащитной группой в промежуточных соединениях может быть известная специалистам в данной области защитная группа, такая как трет-бутилоксикарбонильная группа. Эта защитная группа может быть легко заменена другой подходящей защитной группой, такой как фталимидо, дибензил или бензилоксикарбонил. Защита соединения D-1 может быть удалена использованием такой кислоты, как трифторуксусная кислота, в подходящем растворителе, таком как дихлорметан, с получением соединения Е-1. С другой стороны, защита промежуточных соединений может быть удалена с помощью сильной кислоты, такой как хлористо-водородная кислота в изопропаноле, в подходящем растворителе, таком как смесь этанола и диоксана. Концевая аминогруппа может быть затем замещена способами, известными специалистам в данной области, для получения F-1. Как указано выше, соединение формулы F-1 подвергается таутомеризации,поэтому приведенная формула представляет собой одну таутомерную форму. В предпочтительном варианте осуществления защитную группу выбирают из Fmoc, ацетила, третбутилоксикарбонила, бензилоксикарбонила, дибензила. 3-фторанилин нитровали в условиях, известных специалистам в данной области, для получения промежуточного соединения А-2, которое затем подвергали воздействию, описанному в HelveticaChimica Acta, (1983), 66 (1), р 68-75, для получения соединения В-2. Соединение D-2 получали взаимодействием с соединением С-1, полученным способом, описанным в патенте WO 97/18205, и также изображенным на схеме 8, с соединением В-2, в растворителе, инертном для данной реакции, таком как дихлорметан, в присутствии основания, такого как триэтиламин, при низкой температуре, например при 0 С. Концевой аминозащитной группой в промежуточных соединениях может быть известная специалистам в данной области защитная группа, такая как трет-бутилоксикарбонильная группа. Эта защитная группа может быть легко заменена другой подходящей защитной группой, такой как фталимидо, дибензил или бензилоксикарбонил. Нуклеофильное замещение атома фтора первичным амином при нагревании привело к получению соединения Е-2, нитрогруппа которого была восстановлена до аминогруппы способом, известным специалистам в данной области, таким как каталитическое гидрирование или гидрирование с переносом водорода, с получением промежуточного продукта F-2. Циклизация F-2 метилортоформиатом (R12=H) или карбоновой кислотой формулы R12COOH (R12 отличается от Н) в кислотном растворителе, таком как хлористоводородная кислота, или с помощьюBrCN, привела к соединениям G-2 где, соответственно, R12=H (циклизация метилортоформиатом), R12 отличается от водорода (циклизация с помощью R12COOH, где R12 отличается от Н) или R12=NH2 (циклизация с помощью BrCN). Концевая аминозащитная группа PG в соединениях G-2 может быть известной специалистам в данной области защитной группой, такой как трет-бутилоксикарбонильная группа. Эта защитная группа может быть удобно заменена другой подходящей защитной группой, такой как фталимидо, дибензил или бензилоксикарбонил. Для получения соединения Н-2, защита соединения G-2 может быть удалена при использовании такой кислоты, как трифторуксусная кислота, в подходящем растворителе, таком как дихлорметан. Затем концевая аминогруппа соединения Н-2 может быть замещена способами, известными специалистам в данной области, для получения соединений формулы 1-2. С другой стороны, защита промежуточных соединений может быть удалена с помощью сильной кислоты, такой как хлористо-водородная кислота в изопропаноле, в подходящем растворителе, таком как смесь этанола и диоксана. В предпочтительном варианте осуществления защитную группу выбирают из Fmoc, ацетила, трет-8 011946 бутилоксикарбонила, бензилоксикарбонила, дибензила. Способ, показанный на схеме 2, вызывает региоселективное замещение бензимидазола заместителями R12 и R13. Если R13 представляет собой водород, то промежуточные продукты и соединения могут подвергаться таутомерной изомеризации. Схема 3 Соединение D-1', полученное в соответствии со схемой 1, подвергали воздействию щелочного раствора, такого как гидроксид натрия в метаноле и воде, для получения соединения Е-3, который затем ацилировали ацилхлоридом, R6COCl, в присутствии основания, такого как триэтиламин, получая соединение F-3. Затем, как показано на схеме 1, осуществляли снятие защиты и дальнейшее замещение соединенияF-3 для получения соединений формулы G-3. Специалист в данной области увидит, что промежуточные соединения, показанные на схеме 2, и соединения формулы G-3 могут существовать в виде таутомерных форм. Схема 4 Взаимодействие 4-хлор-3-нитробензолсульфоновой кислоты с хлорсульфоновой кислотой привело к образованию промежуточного соединения А-4. Соединение D-4 получали взаимодействием соединения С-1, полученного в соответствии со способом, описанным в патенте WO 97/18205, и также показанным на схеме 8, с соединением А-4, в растворителе, инертном для данной реакции, таком как дихлорметан, в присутствии основания, такого как триэтиламин, при низкой температуре, например при 0 С. Концевая аминозащитная группа в промежуточных продуктах может представлять известную спе-9 011946 циалистам в данной области защитную группу, такую как трет-бутилоксикарбонильная группа. Эта защитная группа может быть легко заменена другой подходящей защитной группой, такой как фталимидо,дибензил или бензилоксикарбонил. Нуклеофильное замещение атома хлора первичным амином (R13NH2) при нагревании привело к получению соединения Е-4, нитрогруппа которого была восстановлена до аминогруппы способом, известным специалистам в данной области, таким как каталитическое гидрирование или гидрирование с переносом водорода, с получением соединения F-4. Циклизация F-4 метилортоформиатом, карбоновой кислотой, формулы R12COOH, где R12 отличается от водорода, в кислотном растворителе, таком как хлористо-водородная кислота, или с помощьюBrCN, привела к конечным соединениям G-4. Защита соединения G-4 может быть удалена с последующим замещением, в соответствии со способом, показанным на схеме 1, для получения целевых соединений 1-4. Эта схема приводит к региоселективному замещению бензимидазольной части на R12 и R13, соответственно. Если R13 представляет собой водород, то промежуточные продукты и соединения схемы 4 могут существовать в виде таутомерных форм. Схема 5 Соединение D-4 подвергали воздействию аммиака в подходящем растворителе, таком как изопропанол, при нагревании, для получения соединения Е-5. Затем аминогруппа была защищена (PG'), например, Вос-группой, и нитрогруппу восстанавливали в условиях, известных специалистам в данной области, например каталитическим гидрированием, с получением соединения F-5. Взаимодействие соединения F-5 с ацилхлоридом, формулы RCOCl, в присутствии основания, такого как триэтиламин, в органическом растворителе, таком как DCM, привело к соединению G-5, который затем восстанавливали до соединения H-5. Соединение Н-5 также может быть получено непосредственно из F-5 посредством гидроаминирования альдегидом RCHO и таким восстановителем, как изопропоксид титана IV, в органическом растворителе, таком как DCM. R представляет собой арил, Het1, Het2 или С 1-5 алкил, необязательно замещенный арилом, Het1, Het2, гидрокси, галогеном, амино, при этом аминогруппа может быть необязательно моно- или дизамещена С 1-4 алкилом. -CH2-R часть всех промежуточных продуктов от Н-5 до K-5, тождественна определению радикала R13. Для получения соединения 1-5, после удаления защитной группы PG', используя, например, HCl в изопропаноле, соединение Н-5, подвергали циклизации, как описано ранее, с помощью метилортоформиата или карбоновой кислоты, формулы R12COOH, где R12 отличается от водорода, в кислотном растворителе, таком как хлористоводородная кислота, или с помощью BrCN. Для получения соединений формулы K-5, защита соединения 1-5 может быть удалена, с последующим замещением 1-5, в соответствии со способами, показанными на схеме 1. В предпочтительном варианте осуществления, аминозащитная группа PG представляет собой ди- 10011946 бензил, удаляемый каталитическим гидрированием, в присутствии палладия на угольном носителе, в органическом растворителе, таком как метанол. Схема 6 Соединение G-6, полученное, как изображено на схеме 5, из соединения F-5 и хлорангидрида хлоруксусной кислоты, в присутствии основания, такого как триэтиламин, замещали амином формулыNHRR' для получения соединения Н-6. R и R', каждый независимо, представляют собой Н или С 1-4 алкил.PG' предпочтительно представляет собой boc. Соединение Н-6 далее восстанавливали до соединения 1-6, затем удаляли защиту, используя, например, HCl в изопропаноле, и подвергали циклизации, согласно тому как было ранее показано на схемах 2 и 4, для получения соединения J-6. Для получения соединения формулы L-6, защита соединения J-6 может быть удалена с последующим его замещением в соответствии с тем, как показано на схеме 1. В одном варианте осуществления, аминозащитная группа PG представляет собой дибензил, удаляемый каталитическим гидрированием, в присутствии палладия на угольном носителе, в органическом растворителе, таком как метанол. Соединение Н-5, получали, как показано на схеме 5. Группы PG и PG' могут представлять собойBoc. Защиту Н-5 удаляли, используя кислоту, например HCl в изопропаноле, и Н-5 связывали с соединением формулы R1-L-(уходящая группа), в присутствии основания, такого как триэтиламин, в подходящем органическом растворителе, таком как DCM, что приводило к образованию соединения 1-7. Циклизацию соединения 1-7 осуществляли с помощью тиокарбонилимидазола в подходящем органическом растворителе, таком как ТГФ, что приводило к образованию соединения J-7, которое затем подвергали воздействию алкилгалогенида формулы R-X, где R представляет собой С 1-6 алкил, а X представляет собой галоген. Примером чего служит метилиодид, в присутствии такого основания, как карбонат калия в ДМФА. После окисления соединения К-7 подходящим реагентом, таким как mCPBA в DCM, полученную метилсульфоксидную группу замещали амином формулы HNR5AR6, в присутствии основания, такого как карбонат калия в ТГФ, при кипячении с обратным холодильником, получая соединение формулы М-7. Если R13 представляет собой водород, то промежуточные продукты и соединения схемы 7 могут существовать в виде таутомерных форм. Схема 8 Соединение С-1 может быть получено взаимодействием соединения С-0 с амином, в подходящем растворителе, таком как изопропанол. Как будет понятно квалифицированному специалисту в данной области, если исходить из стереоспецифического соединения формулы С-0, то по реакции с первичным амином будут получены стереоселективные соединения формулы С-1. Пример 1. Получение соединения 8 25 г метилового эфира 1 Н-бензимидазол-2-ил-карбаминовой кислоты, 1-a, растворяли в 45 мл хлор- 12011946 сульфоновой кислоты при 0 С. Реакционную смесь затем нагревали до 50 С и перемешивали в течение 4 ч. Затем реакционную смесь выливали на смесь льда и воды и перемешивали до образования белого осадка. Затем осадок фильтровали и промывали последовательно кислым водным раствором (рН 2), основным водным раствором (рН 10) и нейтральным водным раствором (рН составляет от 7 до 8) и сушили в вакуумном сушильном шкафу, получая требуемое соединение 1-b, метил[5-(хлорсульфонил)-1 Нбензимидазол-2-ил]карбамат, с выходом 24 г (64%). 2 г соединения 1-c, 1,1-диметилэтилового эфира [2R-гидрокси-3-[(2-метилпропил)амино]-1S(фенилметил)пропил]карбаминовой кислоты растворяли в 50 мл DCM. Затем к реакционной смеси добавляли 1,8 г триэтиламина с последующим добавлением порциями 1,81 г соединения 1-b. После 5 ч перемешивания при комнатной температуре реакционную смесь промывали водой, сушили над MgSO4,фильтровали и упаривали для получения требуемого промежуточного соединения 1-d, 1,1 диметилэтилового эфира [(1S,2R)-2-гидрокси-3-2-(метоксикарбонил)амино]-1 Н-бензимидазол-5 ил]сульфонил]-(2-метилпропил)амино]-1-(фенилметил)пропил]карбаминовой кислоты, с выходом 3 г(85%). 3 г соединения 1-d растворяли в смеси, состоящей из 8 мл HCl в изопропаноле и 40 мл этанола. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, затем твердую фазу отфильтровывали и повторно растворяли в смеси DCM/насыщенный раствор NaHCO3 в воде. Органический слой сушили над MgSO4 и упаривали для получения 1,4 г (60%) соединения 1-е, метилового эфираDCC и 0,27 г HOBt добавляли к реакционной смеси, которую перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. Реакционную смесь упаривали и осадок растворяли в 20 мл этилацетата. Реакционную смесь охлаждали до 0 С, и осадок дициклогексилмочевины отфильтровывали. Органический слой затем промывали раствором Na2CO3 в воде, насыщенным раствором соли, сушили над MgSO4 и упаривали. Неочищенное соединение очищали на селикагеле, элюируя 5% метанолом в DCM и получали 1,29 г 58 г 3-фторанилина и 58 мл бензальдегида прогревали при 80 С в течение одного часа. Затем к реакционной смеси, охлажденной на ледяной бане, добавляли 200 мл серной кислоты. После удаления бани со льдом реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре до полного растворения твердой фазы. Затем реакционную смесь охлаждали до 0 С на ледяной бане и по каплям добавляли 36 мл азотной кислоты в 120 мл серной кислоты, поддерживая температуру, равной 0 С. После перемешивания при 0 С в течение одного часа твердое вещество отфильтровывали и фильтрат вливали в насыщенный раствор карбоната калия в воде. Затем два слоя разделяли добавлением этилацетата. Водную фазу экстрагировали этилацетатом еще два раза. Органические фазы собирали, сушили над MgSO4 и упаривали. Неочищенное соединение очищали на селикагеле, элюируя 40% этилацетатом в гексане, получая требуемое соединение А-2, 3-фтор-4-нитроанилин, с выходом 28,65 г (35%). 28,65 г соединения А-2 растворяли в 230 мл 36% хлористо-водородной кислоты. Реакционную смесь охлаждали до 0 С на ледяной бане и добавляли порциями 13,7 г нитрита натрия. Реакционную смесь оставляли при 0 С в течение 1,5 ч, затем смешивали с 145 мл раствора уксусной кислоты, насыщенного SO2, содержащего 10,5 мл воды и 9,3 г CuCl22 Н 2 О. После того как добавление было полностью- 13011946 закончено, охлаждающая баня была удалена, и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение одного часа, затем выливали на лед. Твердое вещество отфильтровывали, получая 37,7 г соединения В-2, 3-фтор-4-нитробензолсульфонилхлорида. К раствору 53 г соединения С-1 (PG=Boc, R4=изобутил) в 500 мл ТГФ, содержащего 42 мл триэтиламина, добавили порциями 37,7 г соединения В-2. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, затем упаривали. Осадок растворяли в этилацетате и экстрагировали водой,затем 5% раствором HCl в воде и затем раствором К 2 СО 3 в воде. Органический слой затем сушили надMgSO4 и упаривали. Неочищенное соединение очищали на селикагеле, получая 53 г (65%) требуемого соединения 2-а,1,1-диметилэтилового эфира [(1S,2R)-3-(3-фтор-4-нитрофенил)сульфонил](2-метилпропил)амино]-2 гидрокси-1-(фенилметил)пропил]карбаминовой кислоты. 2 г соединения 2-а растворяли в 50 мл ДМФА и добавляли 1,85 мл изопропиламина. Реакционную смесь перемешивали при 60 С в течение ночи, затем концентрировали, и осадок обрабатывали смесьюEtOAc и насыщенного раствора соли. Органический слой затем сушили над MgSO4 и упаривали, для получения 2 г (91%) требуемого соединения 2-b, 1,1-диметилэтилового эфира [(1S,2R)-2-гидрокси-3-[(2 метилпропил)3-(2-(метилпропил)амино-4-нитрофенил]сульфонил]амино]-1(фенилметил)пропил]карбаминовой кислоты, используемой без дальнейшей очистки на следующей стадии. 2 г соединения 2-b растворяли в 40 мл метанола, затем добавляли 1,5 г формиата аммония и 0,2 г палладия на угольном носителе (10%). Реакционную смесь перемешивали при температуре 60 С в течение ночи, затем добавляли 0,5 г формиата аммония и 0,2 г палладия на угольном носителе. Через 3 ч смесь фильтровали на целите и упаривали. Осадок растворяли в 50 мл DCM, промывали растворомNa2CO3 в воде, затем насыщенным раствором соли, сушили над MgSO4 и упаривали для получения 1,3 г[(1S,2R)-3-4-амино-3-[(2 метилпропил)амино]фенил]сульфонил](2-метилпропил)амино]-2-гидрокси-1(фенилметил)пропил]карбаминовой кислоты, используемой на следующей стадии без дальнейшей очистки. 1,3 г соединения 2-c растворяли в 20 мл этилортоформиата. Реакционную смесь перемешивали при 80 С в течение 5 ч, затем концентрировали. Осадок растворяли в этилацетате и промывали растворомNa2CO3 в воде. Органический слой сушили над MgSO4 и упаривали. Неочищенное соединение очищали на селикагеле, элюируя от 0 до 2% метанолом в DCM, и получали 0,8 г (70%) требуемого соединения 2-d,1,1-диметилэтилового эфира [(1S,2R)-2-гидрокси-3-[(2-метилпропил)1-(2-метилпропил)бензимидазол 6-ил]сульфонил]амино]-1-(фенилметил)пропил]карбаминовой кислоты. 2,6 г соединения 2-d растворяли в 100 мл 5 н HCl в изопропаноле. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч, затем концентрировали, для получения 2,5 г (94%) амина с удаленной защитой, в виде соли HCl, а именно, гидрохлорида N-[(2R,3S)-3-амино-2-гидрокси-4 фенилбутил]-N-(2-метилпропил)[1-(2-метилпропил)бензимидазол-6-ил]сульфонамида (2-е). 2,5 г соединения 2-е и 1,5 мл триэтиламина растворяли в 60 мл DCM. Затем добавляли 3,05 г 13R,3aS,6aR)-гексагидрофуро[2,3-b]фуран-3-ил]оксикарбонилокси]-2,5-пирролидиндиона и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. Реакционную смесь затем промывали раствором Na2CO3 в воде, затем насыщенным раствором соли, сушили над MgSO4 и упаривали. Неочищенное соединение очищали на селикагеле, элюируя 5% метанолом в DCM и получали 1,8 г (60%) требуемого целевого соединения, [3R,3aS,6aR)-гексагидрофуро-[2,3-b]-фуран-3-ил]эфира [(1S,2R)-2 гидрокси-3-[(2-метилпропил)1-(2-метилпропил)бензимидазол-6-ил]сульфонил]амино]-1-(фенилметил)пропил]карбаминовой кислоты (соединение 7). Пример 3. Получение соединения 1 54 мг соединения D-2 (PG=Boc) растворяли в 20 мл ТГФ и добавляли 11 мг бензиламина. Реакционную смесь перемешивали 4 ч при кипячении с обратным холодильником, затем концентрировали. Неочищенное соединение очищали на селикагеле, элюируя 10% этилацетатом в гексане, и получали 60 мг соединения 3-а, 1,1-диметилэтилового эфира [(1S,2R)-2-гидрокси-3-[(2-метилпропил)4-нитро-3[(фенилметил)амино]фенил]сульфонил]амино]-1-(фенилметил)пропил]карбаминовой кислоты. 60 мг соединения 3-а растворяли в 20 мл метанола. Реакционную смесь гидрировали в присутствии- 14011946 25 мг палладия на угольном носителе (10%) при комнатной температуре в течение ночи. После того как отфильтровали катализатор, реакционную смесь концентрировали для получения соединения 3-b, 1,1 диметилэтилового эфира[(1S,2R)-3-4-амино-3-(фенилметил)амино]фенил]сульфонил](2(метилпропил)амино]-2-гидрокси-1-(фенилметил)пропил]карбаминовой кислоты, который использовали на следующей стадии без дальнейшей очистки. 59 мг соединения 3-b растворяли в 20 мл метилортоформиата. Реакционную смесь перемешивали при 80 С в течение 5 ч, затем концентрировали. Осадок растворяли в этилацетате и промывали раствором Na2CO3 в воде. Органический слой сушили над MgSO4 и упаривали для получения соединения 3-c,1,1-диметилэтилового эфира [(1S,2R)-2-гидрокси-3-[(2-метилпропил)1-(фенилметил)бензимидазол-6 ил]сульфонил]амино]-1-(фенилметил)пропил]карбаминовой кислоты, который использовали на следующей стадии без дальнейшей очистки. 500 мг соединения 3-c подвергали воздействию 15 мл 5 н HCl в изопропаноле при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь затем концентрировали, для получения соединения 3-d в виде солиN-[(2R,3S)-3-амино-2-гидрокси-4-фенилбутил]-N-(2-метилпропил)[1(фенилметил)бензимидазол-6-ил]сульфонамида, который использовали на следующей стадии без дальнейшей очистки. 500 мг предыдущего соединения 3-d и 85 мг триэтиламина растворяли в 10 мл DCM. Затем добавляли 271 мг 1-[3R,3aS,6aR)гексагидрофуро[2,3-b]фуран-3-ил]оксикарбонилокси]-2,5-пирролидиндиона, и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. Реакционную смесь упаривали, и неочищенное соединение очищали на селикагеле, элюируя 5% метанолом в DCM и получали 236 мг (35%) требуемого целевого соединения, [3R,3aS,6aR)-гексагидрофуро[2,3-b]фуран-3-ил]эфира 59 мг соединения F-2 (PG=Вос, R13 = бензил) и 10 мг уксусной кислоты перемешивали в смеси 5 мл диоксана/5 мл 5 н HCl при температуре 110 С с пятницы до понедельника. После охлаждения добавлялиEtOAc и реакционную смесь выливали на смесь льда, насыщенного раствора NaHCO3 и EtOAc. После экстрагирования посредством EtOAc, органический слой сушили и упаривали при пониженном давлении для получения соединения 4-а, 1,1-диметилэтилового эфира [(1S,2R)-2-гидрокси-3-2-метил-1(фенилметил)]бензимидазол-6-ил]сульфонил](2-метилпропил)амино]-1-(фенилметил)пропил]карбаминовой кислоты, который использовали на следующей стадии реакции без дальнейшей очистки. 500 мг соединения 4-а подвергали воздействию 15 мл 5 н HCl в изопропаноле при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь затем концентрировали, чтобы получить соединение 4-b в виде соли HCl, гидрохлорида N-[(2R,3S)-3-амино-2-гидрокси-4-фенилбутил]-N-(2-метилпропил)2-метил-1(фенилметил)]бензимидазол-6-ил]сульфонамида, который использовали на следующей стадии без дальнейшей очистки. 510 мг соединения 4-b,271 мг 1-(3R,3aS,6aR)-гексагидрофуро[2,3-b]фуран-3 ил]оксикарбонилокси]-2,5-пирролидиндиона и 85 мг триэтиламина смешивали в 30 мл DCM. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч, промывали водой и затем упаривали. Неочищенное соединение очищали на селикагеле, элюируя 5% метанолом в DCM и получали 165 мг- 15011946 смеси добавляли 23 мл триэтиламина, с последующим добавлением порциями 12,7 г соединения 1-b. После перемешивания при комнатной температуре в течение ночи реакционную смесь промывали водой,сушили над MgSO4, фильтровали и упаривали для получения 11 г (40%) требуемого соединения 5-а, метилового эфира [5-(2R,3S)-3-(дибензиламино)-2-гидрокси-4-фенилбутил](2-метилпропил)амино]сульфонил]-1 Н-бензимидазол-2-ил]карбаминовой кислоты. 11 г соединения 5-а растворяли в 150 мл диоксана. Затем 18 г Na2CO3, растворенного в 150 мл воды,добавляли к реакционной смеси, которую перемешивали при 90 С в течение 24 ч. Реакционную смесь затем концентрировали и осадок экстрагировали DCM и затем этилацетатом. Осадок затем сушили концентрированием с толуолом, затем смешивали с изопропанолом и фильтровали. Кристаллы затем сушили в вакуумном сушильном шкафу при 50 С, для получения 7,76 г (79%) соединения 5-b, N-[(2R,3S)-3(дибензиламино)-2-гидрокси-4-фенилбутил]-N-(2-метилпропил)[2-аминобензимидазол-5-ил]сульфонамида. 3 г соединения 5-b и 0,76 мл триэтиламина смешивали в 150 мл ТГФ при 0 С. Затем 0,39 г ацетилхлорида, растворенного в ТГФ, добавляли к реакционной смеси, которую перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Добавляли 0,7 г 4-диметиламинопиридина и реакционную смесь перемешивали в течение ночи. Затем 0,39 г ацетилхлорида и 0,7 г 4-диметиламинопиридина добавляли к реакционной смеси, которую дальше перемешивали до тех пор, пока не прореагировало все соединение 5-b. Реакционную смесь затем промывали водой и экстрагировали посредством DCM. Органический слой сушили над MgSO4, фильтровали и упаривали для получения 1,1 г (34%) требуемого соединения 5-с, N-[(2R,3S)3-(дибензиламино)-2-гидрокси-4-фенилбутил]-N-(2-метилпропил)[2-(ацетиламино)бензимидазол-5 ил]сульфонамида. 1,1 г соединения 5-с растворяли в 200 мл метанола. Реакционную смесь гидрировали в присутствии 0,5 г палладия на угольном носителе (10%) при комнатной температуре в течение ночи. После отфильтровывания катализатора реакционную смесь снова гидрировали с новой порцией палладия на угольном носителе (10%). Эта стадия была еще раз дважды повторена, затем реакционную смесь концентрировали,и неочищенное соединение очищали на селикагеле, элюируя 2% метанолом в DCM и получая 0,2 г (25%) требуемого соединенияN-[(2R,3S)-3-амино-2-гидрокси-4-фенилбутил]-N-(2-метилпропил)[2(ацетиламино)бензимидазол-5-ил]сульфонамида (5-d). 200 мг соединения 5-d растворяли в 2 мл DCM, затем 25 мг 2,6-диметилфеноксиуксусной кислоты,27 мг EDCI и 19 мг HOBt добавляли к реакционной смеси, которую перемешивали при комнатной температуре в течение ночи и затем упаривали. Неочищенное соединение очищали препаративной ВЭЖХ и получали 27 мг (30%) целевого соединения, [(1S,2R)-3-2-(ацетиламино)бензимидазол-5 ил]сульфонил](2-метилпропил)амино]-2-гидрокси-1-(фенилметил)пропил](2,6-диметилфенокси)ацетамида (соединение 9). Пример 6: Получение соединения 64 Смесь 34,20 г соединения С-1 (PG = дибензил, R4 = изобутил) и 12,48 г триэтиламина в 250 мл дихлорметана перемешивали при 0 С. Затем добавляли 25,16 г соединения А-4, и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре. Через час дополнительно добавляли 3 г соединения А-4, и реакционную смесь перемешивали с пятницы до понедельника. После промывания 5% раствором HCl, насыщенным раствором NaHCO3 и насыщенным солевым раствором, органический слой отделяли, сушили и упаривали для получения соединения 6-а, N-[(2R,3S)-3-(дибензиламино)-2-гидрокси-4-фенилбутил]-N(2-метилпропил)(4-хлор-3-нитрофенил)сульфонамида, который использовали на следующей стадии без дальнейшей очистки. Смесь 11,75 г соединения 6-а и 12 мл метиламина (40 мас.% в Н 2 О) в 100 мл метанола перемешивали при комнатной температуре в течение 24 ч. После упаривания при пониженном давлении продукт промывали водой и экстрагировали посредством EtOAc. Органический слой сушили и упаривали при пониженном давлении для получения соединения 6-b, N-[(2R,3S)-3-(дибензиламино)-2-гидрокси-4 фенилбутил]-N-(2-метилпропил)(4-метиламино-3-нитрофенил)сульфонамида, который использовали на следующей стадии без дальнейшей очистки. Смесь из 11,5 г соединения 6-b, 2 мл тиофена в диизопропиловом эфире (4%) и 1 г палладия на угольном носителе (10%) в 100 мл метанола гидрировали. После фильтрования через декалит фильтрат упаривали при пониженном давлении для получения соединения 6-с, N-[(2R,3S)-3-(дибензиламино)-2- 16011946 гидрокси-4-фенилбутил]-N-(2-метилпропил)(3-амино-4-метиламинофенил)сульфонамида, который использовали на следующей стадии без дальнейшей очистки. Смесь 2 г соединения 6-c и 0,23 г муравьиной кислоты перемешивали при 110 С в смеси 100 мл диоксана/100 мл 5 н HCl в течение 48 ч. После охлаждения добавляли EtOAc, и реакционную смесь выливали на смесь льда, насыщенного раствора NaHCO3 и EtOAc. После экстрагирования посредством EtOAc,органический слой сушили и упаривали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали на селикагеле, элюируя 1% метанолом в дихлорметане и получали 2,23 г промежуточного соединения 6-d,N-[(2R,3S)-3-(дибензиламино)-2-гидрокси-4-фенилбутил]-N-(2-(метилпропил)(1,2-диметилбензимидазол 5-ил)сульфонамида. Смесь из 2,23 г соединения 6-d, 1,38 г формиата аммония и 1,2 г палладия на угольном носителе(10%) в 50 мл метанола перемешивали при 80 С в течение 1,5 ч. После фильтрования через декалит фильтрат упаривали при пониженном давлении. Осадок очищали препаративной ВЭЖХ для получения 0,29 г соединения 6-е, N-[(2R,3S)-3-амино-2-гидрокси-4-фенилбутил]-N-(2-метилпропил) (1 метилбензимидазол-5-ил)сульфонамида, с выходом 18%. Смесь из 0,35 г соединения 6-е, 0,22 г 1-(3R,3aS,6aR)гексагидрофуро[2,3-b]фуран-3 ил]оксикарбонилокси]-2,5-пирролидиндиона и 0,12 г триэтиламина в 20 мл дихлорметана перемешивали при комнатной температуре в течение 48 ч. После промывания насыщенным раствором NaHCO3, органический слой сушили и упаривали при пониженном давлении. Осадок очищали препаративной ВЭЖХ для получения 0,105 г целевого продукта, [(3R,3aS,6aR)-гексагидрофуро-[2,3-b]-фуран-3-ил]эфира [(1S,2R)-31-метилбензимидазол-5-ил]сульфонил](2-метилпропил)амино]-2-гидрокси-1-(фенилметил)пропил]карбаминовой кислоты, с выходом 22% (соединение 64). Пример 7. Получение соединения 24 20 г соединения D-4 (PG = дибензил, R4 = изобутил) в 400 мл аммиака в изопропаноле перемешивали при температуре 120 С в течение ночи. После упаривания при пониженном давлении продукт промывали Н 2 О и экстрагировали дихлорметаном. Органический слой сушили и упаривали при пониженном давлении для получения соединения 7-а, N-[(2R,3S)-3-(дибензиламино)-2-гидрокси-4-фенилбутил]-N-(2 метилпропил)(4-амино-3-нитрофенил)сульфонамида, который использовали на следующей стадии без дальнейшей очистки. Смесь из 20 г соединения 7-а, 3 мл тиофена в диизопропиловом эфире (4%) и 2 г палладия на угольном носителе (10%) в 150 мл метанола гидрировали. После фильтрования через декалит фильтрат упаривали при пониженном давлении для получения соединения 7-b, N-[(2R,3S)-3-(дибензиламино)-2 гидрокси-4-фенилбутил]-N-(2-метилпропил)(3,4-диаминофенил)сульфонамида, который использовали на следующей стадии без дальнейшей очистки. Смесь из 1 г соединения 7-b и 0,13 г уксусной кислоты перемешивали при 110 С в смеси 40 мл диоксана/40 мл 5 н HCl в течение 48 ч. После охлаждения добавляли EtOAc и реакционную смесь выливали на смесь льда, насыщенного раствора NaHCO3 и EtOAc. После экстрагирования посредством EtOAc органический слой сушили и упаривали при пониженном давлении для получения соединения 7-с, N[(2R,3S)-3-(дибензиламино)-2-гидрокси-4-фенилбутил]-N-(2-метилпропил)(2-метилбензимидазол-5 ил)сульфонамида, который использовали на следующей стадии без дальнейшей очистки. Смесь из 1,55 г соединения 7-е, и 0,4 г палладия на угольном носителе (10%) в 20 мл метанола, гидрировали. После фильтрования через декалит фильтрат упаривали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали на селикагеле, элюируя 4% метанолом в дихлорметане, для получения 0,18 г соединения 7-d,N-[(2R,3S)-3-амино-2-гидрокси-4-фенилбутил]-N-(2-метилпропил)(2 метилбензимидазол-5-ил)сульфонамида. Смесь из 0,18 г соединения 7-d, 0,11 г 1-(3R,3aS,6aR)гексагидрофуро[2,3-b]фуран-3 ил]оксикарбонилокси]-2,5-пирролидиндиона и 46 мг триэтиламина в 20 мл дихлорметана, перемешивали при комнатной температуре в течение 17 ч. После промывания насыщенным раствором NaHCO3 органический слой сушили и упаривали при пониженном давлении. Осадок очищали на селикагеле, элюируя 2% метанолом в дихлорметане, для получения 0,22 г целевого соединения, [(3R,3aS,6aR)гексагидрофуро[2,3-b]фуран-3-ил]эфира 37 г соединения F-5 (PG = дибензил, PG'= Boc, R4 = изобутил) и 6,5 г триэтиламина смешивали в 100 мл DCM. Затем при 0 С добавляли 26,2 г Boc2O, затем реакционную смесь нагревали при 50 С в течение 2 дней и упаривали, для получения 49 г требуемого соединения 8-а, 1,1-диметилэтилового эфира[4-(2R,3S)-3-(дибензиламино)-2-гидрокси-4-фенилбутил](2-метилпропил)амино]сульфонил]-2 нитрофенил]карбаминовой кислоты, который использовали на следующей стадии без дальнейшей очистки. 42 г 8-а растворяли в 500 мл метанола и гидрировали в присутствии палладия на угольном носителе(10%) и тиофена. Затем реакционную смесь упаривали и очищали на селикагеле, элюируя посредством 1,44 г соединения 8-b, 2 34 мг хлорацетилхлорида и 262 мг триэтиламина смешивали в 20 мл DCM. при 0 С. Затем реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, затем промывали водой, сушили над MgSO4 и упаривали для получения 1,5 г соединения 8-c, 1,1 диметилэтилового эфира[2-хлорацетиламино-4-(2R,3S)-3-(дибензиламино)-2-гидрокси-4 фенилбутил](2-метилпропил)амино]сульфонил]фенил]карбаминовой кислоты, который использовали на следующей стадии без дальнейшей очистки. 800 мг 8-с и 298 мг пирролидина смешивали в 10 мл ТГФ. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи и упаривали. Осадок обрабатывали смесью воды и DCM. Органическую фазу сушили над MgSO4 и упаривали для получения 920 мг соединения 8-d, 1,1 диметилэтилового эфира 4-(2R,3S)-3-(дибензиламино)-2-гидрокси-4-фенилбутил](2-метилпропил)амино]сульфонил]-2-(пирролидин-1-ил)ацетил]амино]фенил]карбаминовой кислоты, который использовали на следующей стадии без дальнейшей очистки. 920 мг предыдущего соединения 8-d и 1,3 г трифторуксусной кислоты смешивали в 10 мл DCM. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, затем добавляли насыщенный раствор NaHCO3 в воде. Органический слой отделяли и упаривали для получения 790 мг соединения 8-e, [2-амино-5-(2R,3S)-3-(дибензиламино)-2-гидрокси-4-фенилбутил](2-метилпропил)амино]сульфонил]фенил](пирролидин-1-ил)ацетамида, который использовали на следующей стадии без дальнейшей очистки. 790 мг предыдущего соединения 8-е растворяли в 10 мл ТГФ. Затем добавляли 129 мг LiAlH4, и реакционную смесь перемешивали при кипячении с обратным холодильником в течение 3 ч. Затем 2 мл воды и 2 мл 20% раствора NaOH в воде добавляли к реакционной смеси, которую фильтровали через декалит и упаривали для получения 780 мг соединения 8-f, N-[(2R,3S)-3-(дибензиламино)-2-гидрокси-4 фенилбутил]-N-(2-метилпропил)[4-амино-3-[2-(пирролидин-1-ил)этиламино]фенил]сульфонамида, который использовали на следующей стадии без дальнейшей очистки. 780 мг предыдущего соединения 8-f и 30 мл 5 н HCl в изопропаноле смешивали в 30 мл диоксана. Затем добавляли 2 мл муравьиной кислоты, и реакционную смесь перемешивали при 100 С в течение 4 ч. После охлаждения до комнатной температуры добавляли EtOAc, и, сохраняя сильное перемешивание,добавляли твердый К 2 СО 3, для того чтобы нейтрализовать реакционную смесь. Органический слой затем отделяли и упаривали для получения 850 мг соединения 8-g, N-[(2R,3S)-3-(дибензиламино)-2-гидрокси 4-фенилбутил]-N-(2-метилпропил)[1-[2-(пирролидин-1-ил)этил]бензимидазол-6-ил]сульфонамида, который использовали на следующей стадии без дальнейшей очистки. 850 мг предыдущего соединения 8-g, формиат аммония и палладий на угольном носителе (10%) смешивали в 10 мл этанола. Реакционную смесь нагревали при 80 С и перемешивали в течение 2 ч, за- 18011946 тем фильтровали на декалите и очищали на селикагеле, получая 320 мг соединения 8-h с удаленной защитой,N-[(2R,3S)-3-амино-2-гидрокси-4-фенилбутил]-N-(2-метилпропил)[1-[2-(пирролидин-1 ил)этил]бензимидазол-6-ил]сульфонамида. 320 мг предыдущего соединения 8-h, 169 мг 1-(3R, 3aS,6aR)-гексагидрофуро[2,3-b]фуран-3 ил]оксикарбонилокси]-2,5-пирролидиндиона и 70 мг триэтиламина смешивали в 10 мл DCM. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч, упаривали и очищали на селикагеле,элюируя 8% аммиаком в DCM, получая 112 мг (27%) требуемого целевого соединения, [(3R,3aS,6aR)гексагидрофуро[2,3-b]фуран-3-ил]эфира К 1,5 г соединения F-5 (PG, PG' = Boc, R4 = изобутил), растворенного в 25 мл DCM, добавили 321 мкл фенилацетальдегида и 1,06 г триацетоксиборгидрида натрия. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, затем промывали насыщенным раствором Na2CO3 в воде, затем насыщенным раствором соли, сушили над MgSO4 и упаривали для получения 2,1 г (100%) соединения Н-5' (=Н-5,где PG, PG' = Boc, R4 = изобутил, R13 представляет собой фенилэтил) в виде оранжевого масла. 2,1 г соединения Н-5' растворяли в 50 мл диоксана и подвергали воздействию 100 мл 7 н HCl в изопропаноле при комнатной температуре в течение 16 ч. Реакционную смесь затем упаривали и обрабатывали смесью DCM и насыщенного раствора Na2CO3 в воде, сушили над MgSO4 и упаривали для получения 1,4 г неочищенного соединения, который немедленно использовали на следующей стадии. 1,4 г предыдущего соединения, 677 мг 1-(3R,3aS,6aR)-гексагидрофуро-[2,3-b]-фуран-3 ил]оксикарбонилокси]-2,5-пирролидиндиона и 250 мг триэтиламина смешивали в 25 мл DCM. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч, упаривали и очищали на селикагеле,элюируя 5% метанолом в DCM, получая 900 мг (56%) требуемого соединения I-7' (=I-7, где R13 представляет собой фенилэтил, R1-L представляет собой 1-(3R,3aS,6aR)гексагидрофуро[2,3-b]фуран-3 ил]оксикарбонил], R4 представляет собой изобутил). 800 мг соединения 1-7' и 428 мг тиокарбонилдиимидазола растворяли в 10 мл ТГФ. После перемешивания при комнатной температуре в течение 16 ч к смеси добавляли 215 мг тиокарбонилдиимидазола. Через 16 ч реакционную смесь упаривали и очищали на селикагеле, элюируя 5% метанолом в DCM, получая 350 мг (41%) требуемого соединения J-7' (=J-7, где R13 представляет собой фенилэтил, R1-L представляет собой 1-(3R,3aS,6aR)гексагидрофуро[2,3-b]фуран-3-ил]оксикарбонил], R4 представляет собой изобутил). К 350 мг соединения J-7' добавляли 31 мкл MeI и 69 мг К 2 СО 3 в 5 мл ДМФА. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч, затем упаривали, растворяли в DCM и промывали насыщенным раствором соли, сушили над MgSO4 и упаривали для получения 360 мг (100%) соединения К-7' (= К 7, где R13 представляет собой фенилэтил, R1-L представляет собой 1-(3R,3aS,6aR)гексагидрофуро-[2,3b]-фуран-3-ил]оксикарбонил], R4 представляет собой изобутил, R представляет собой метил), который использовали на следующей стадии без дальнейшей очистки. 360 мг соединения К-7' и 122 мг mСРВА растворяли в 5 мл DCM и перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Затем 100 мг mCPBA добавляли к смеси, которую перемешивали еще один час, затем промывали насыщенным раствором Na2CO3 в воде, затем насыщенным раствором соли, сушили над MgSO4 и очищали на селикагеле, элюируя 1% метанолом в DCM, получая 140 мг (38%) требуемого соединения L-7'(=L-7, где R13 представляет собой фенилэтил, R1-L представляет собой 1-(3R,3aS,6aR)гексагидрофуро[2,3-b]фуран-3-ил]оксикарбонил], R4 представляет собой изобутил). К 140 мг соединения L-7', растворенного в 10 мл ацетонитрила, добавили 1 мл 1-(2 аминоэтил)пирролидина. Реакционную смесь перемешивали в течение 48 ч, при кипячении с обратным холодильником, затем упаривали и очищали препаративной ВЭЖХ, получая 60 мг (40%) требуемого целевого соединения 40, [(3R,3aS,6aR)-гексагидрофуро[2,3-b]фуран-3-ил]эфира [(1S,2R)-2-гидрокси-3-1-(фенилэтил)-2-[2(пирролидин-1-ил)этиламинобензимидазол-6-ил]сульфонил](2-метилпропил)амино]-1-(фенилметил)пропил]карбаминовой кислоты. Масс спектральные данные: m/z = 789 (М+Н). Соединения формулы (I) также могут быть превращены в соответствующие N-оксидные формы известными в данной области способами превращения трехвалентного азота в N-оксидную форму. Указанную реакцию N-окисления обычно осуществляют путем взаимодействия исходного вещества формулы(I) с соответствующей органической или неорганической перекисью. К соответствующим неорганическим перекисям относятся, например перекись водорода, перекиси щелочных или щелочно-земельных металлов, например перекись натрия, перекись калия, к соответствующим органическим перекисям могут относиться, например, надкислоты, такие как, например, бензойная пероксокислота или галогензамещенная бензойная пероксокислота, например 3-хлорбензойная пероксокислота, пероксоалкановые кислоты, например надуксусная кислота, алкилгидроперекиси, например трет-бутилгидропероксид. Подходящие растворители представляют собой, например, воду, низшие алканолы, например этанол и тому подобное, углеводороды, например толуол, кетоны, например, 2-бутанон, галогенированные углеводороды, например, дихлорметан и смеси таких растворителей. Предпочтительную группу промежуточных продуктов представляют такие соединения, в которыхA-R6 является водородом. Указанные соединения могут также обладать фармакологическими свойствами, аналогичными фармакологическим свойствам соединений формулы (I). Соединения по настоящему изобретению могут быть использованы как лекарственные средства для животных, предпочтительно млекопитающих, в частности, человека, per se, в виде смесей друг с другом или в форме фармацевтических препаратов. Более того, настоящее изобретение относится к фармацевтическим препаратам, которые в качестве активных составляющих содержат эффективную дозу по крайней мере одного из соединений формулы(I), в дополнение к обычным фармацевтически приемлемым наполнителям и вспомогательным средствам. Фармацевтические препараты обычно содержат от 0,1 до 90 мас.% соединения формулы (I). Фармацевтические препараты могут быть получены способом, известным per se квалифицированному специалисту в данной области. Для этой цели по крайней мере одно из соединений формулы (I), вместе с одним или несколькими твердыми или жидкими фармацевтическими наполнителями и/или вспомогательными средствами, или, если необходимо, в комбинации с другими фармацевтически активными соединениями,приводят в удобную для введения форму, или дозировочную форму, которая затем может быть использована в медицине человека или ветеринарии. Фармацевтические препараты, которые содержат соединение по данному изобретению, могут вводиться орально, например, в форме взвеси, капсул, таблеток, саше, растворов, суспензий, эмульсий; парентерально, используя, например, подкожные, внутривенные, внутримышечные, интрастернальные инъекции, или используя инфузионную технику; ректально, используя, например, суппозитории; интравагинально; посредством ингаляций или местно; предпочтительное введение зависит от индивидуального заболевания, например, от конкретного течения нарушения, которое подлежит лечению. Оральное введение представляется предпочтительным. Квалифицированный специалист в данной области, на базе своих экспертных знаний, знаком со вспомогательными средствами, которые пригодны для требуемого фармацевтического препарата. Кроме растворителей, гельобразующих агентов, основы для суппозиториев, вспомогательных веществ для таблеток и других активных переносчиков соединения, также применяют антиоксиданты, диспергаторы,эмульгаторы, противовспениватели, корригенты, консерванты, солюбилизаторы, агенты для получения эффекта депонирования, буферы или красители. Благодаря своим благоприятным фармакологическим свойствам, в частности, активности против ферментов ВИЧ протеазы, резистентных ко многим лекарственным средствам, соединения по данному изобретению оказываются пригодными для лечения людей, инфицированных ВИЧ, и для профилактики заболевания этих людей. Профилактическое лечение может оказаться полезным в случае, когда человек подвергался повышенному риску действия вируса, что может иметь место, когда человек находился в контакте с инфицированным человеком, и существует большой риск передачи вируса. Например, профилактическое введение указанных соединений было бы полезно в ситуации, когда работник здравоохранения подвергался воздействию крови ВИЧ инфицированного больного, или, в другой ситуации, когда деятельность человека связана с повышенным риском заражения ВИЧ вирусом. В общем, соединения по настоящему изобретению могут быть пригодны при лечении теплокровных животных, инфицированных вирусами, существование которых опосредуется или зависит от фермента протеазы. Состояния, которые могут быть предотвращены или которые можно лечить соединениями по настоящему изобретению, включают, но не ограничены ими, широкий ряд состояний, вызванных ВИЧ-инфекцией: СПИД, ARC (комплекс аутоимунных заболеваний), как симптоматических, так и бессимптомных, и состояния людей, подвергшихся действительному или возможному воздействию ВИЧ. Соединения по настоящему изобретению также применимы при лечении прогрессирующей генерализованной лимфаденопатии, синдрома Капоши, тромбоцитопении пурпура, неврологических состояний,связанных со СПИДОМ, таких как комплекс слабоумия, вызванный СПИДом, рассеянный склероз, местный парапесис, и также состояния больных, положительных на анти-ВИЧ антитела и ВИЧ положительных больных, включающих такие состояния у больных с бессимптомным течением болезни. Например, соединения по данному изобретению являются пригодными для лечения ВИЧ инфекций после подозрения на имевшееся воздействие ВИЧ, например, через переливание крови, при замене жидкостей организма, укусах, случайном уколе иглой или воздействии крови больного во время хирургической- 20011946 операции. Термин "предупреждение" включает профилактику ВИЧ инфекции и профилактику эволюции ВИЧ-инфекции до СПИДа. Соединения по данному изобретению или любая их подгруппа могут, поэтому, быть использованы в качестве лекарственных препаратов для лечения приведенных выше состояний. Указанное использование в качестве лекарственного препарата или способа лечения включает систематическое введение ВИЧ инфицированным больным эффективного количества лекарственного средства для борьбы с состояниями, ассоциированными с ВИЧ и другими патогенными ретровирусами, главным образом, ВИЧ-1. Следовательно, соединения по настоящему изобретению могут быть использованы при получении лекарственных препаратов, пригодных для лечения состояний, ассоциированных с ВИЧ и другими патогенными ретровирусами, в частности, лекарственных препаратов, пригодных для лечения больных, инфицированных ВИЧ вирусом, резистентным ко многим лекарственным средствам. В одном варианте предпочтительного осуществления, изобретение относится к использованию соединения формулы (I), или любой его подгруппы, при получении лекарственных препаратов для лечения или противодействия инфекции или заболеванию, ассоциированным с резистентной ко многим лекарственным средствам, ретровирусной инфекцией млекопитающих, в частности, инфекцией ВИЧ-1. Таким образом, изобретение также относится к способу лечения ретровирусной инфекции или заболевания,ассоциированных с ретровирусной инфекцией, резистентной ко многим лекарственным средствам,включающему введение млекопитающему, нуждающемуся в лечении, эффективного количества соединения формулы (I) или соединения его подгруппы. В другом варианте предпочтительного осуществления, настоящее изобретение относится к использованию формулы (I) или любой ее подгруппы при получении лекарственных препаратов, ингибирующих протеазу, резистентного ко многим лекарственным средствам ретровируса у млекопитающих, инфицированных указанным ретровирусом, в частности, ретровирусом ВИЧ-1. В другом варианте предпочтительного осуществления, настоящее изобретение относится к использованию формулы (I) или любой ее подгруппы при получении лекарственных препаратов, ингибирующих репликацию ретровирусов, резистентных ко многим лекарственным средствам, в частности, репликацию ВИЧ-1. Преимущество соединений по настоящему изобретению заключается в том, что соединения обнаруживают активность по отношению к штаммам ВИЧ, содержащим мутации в протеазном гене. Как известно специалистам в данной области, мутанты ВИЧ-протеазы приобретают резистентность к ВИЧ протеазным ингибиторам. Примеры таких мутаций включают мутации, независимо выбранные из списка мутаций, содержащих мутации в 3, 10, 11, 13, 15, 19, 20, 22, 24, 30, 32, 33, 35, 36, 37, 41, 43, 46, 47, 48, 50,53, 54, 55, 57, 58, 62, 63, 66, 70, 71, 72, 73, 77, 82, 84, 85, 88, 89 или 90 положениях аминокислот ВИЧ протеазы. Соединения по настоящему изобретению могут оказаться пригодными для предотвращения или замедления начала мутаций в ВИЧ-протеазе или, если ВИЧ-протеаза содержит мутации при начале лечения, могут препятствовать возникновению дополнительных мутаций в ВИЧ-протеазе или замедлить их возникновение. Соединения по настоящему изобретению также находят применение в ингибировании ex vivo образцов, содержащих ВИЧ, или образцов, которые предполагают подвергнуть воздействию ВИЧ. Следовательно, настоящие соединения могут быть использованы для ингибирования ВИЧ, присутствующего в жидкости организма образца, который содержит ВИЧ, или подозревают, что содержит ВИЧ или был подвергнут воздействию ВИЧ. Кроме того, в качестве лекарственного препарата может быть использована комбинация антиретровирусного соединения и соединения по настоящему изобретению. Таким образом, настоящее изобретение также относится к продукту, который содержит (а) соединение по настоящему изобретению и (b) другое антивирусное соединение в виде комбинированного препарата для одновременного, раздельного или последовательного применения при лечении ретровирусных инфекций, в частности, при лечении инфекций ретровирусов, резистентных ко многим лекарственным средствам. Таким образом, для борьбы с ВИЧ-инфекциями или лечения таких инфекций или инфекции и заболевания, ассоциированных с ВИЧинфекциями, такими как синдром приобретенного иммунодефицита (СПИД) или СПИДассоциированный комплекс (ARC), соединения по данному изобретению могут быть совместно введены в комбинации, например, с ингибиторами связывания, такими как, например, декстрансульфат, сурамин,полианионы, растворимые CD4, PRO-542, ВМС-806; ингибиторами слияния, такими как, например, Т 20,Т 1249, RPR103611, YK-FH312, IC9564, 5-спираль, D-пептид ADS-J1; ингибиторами связывания корецепторов, такими как, например, AMD 3100, AMD-3465, AMD7049, AMD3451 (Бицикламы), ТАК 220,ТАК 779, Т-22, ALX40-4C; SHC-C(SCH351125) , SHC-D, PRO-140, RPR103611, АК-602; RT ингибиторами, такими как, например, фоскарнет и пролекарства; нуклеозид RTIs, такими как, например, AZT, 3 ТС,DDC, DDI, D4T, Абакавир, FTC, DAPD (Амдоксовир), dOTC(ВСН-10652), фозивудин, DPC817; нуклеотид RTIs, такими как, например, РМЕА, РМРА, тенофовир; NNRTIs, такими как, например, невирапин,делавирдин, эфавиренц, 8 и 9-CI-TIBO (тивирапин), ловирид, ТМС-125, дапивирин, МКС-422, UC781,UC782, Каправирин, QM96521, GW420867X, GW-3911, GW-4511, GW-4751, DPC961, DPC963, DPC082,DPC083, ТМС-125, каланолид A, SJ-3366, TSAO, 4"-дезаминированный TSAO, MV150, MV026048, PNU- 21011946 14271; RNAse H ингибиторами, такими, как например, SP1093V, PD126338; ТАТ ингибиторами, такими как, например, RO-5-3335, K12, R37; ингибиторами интегразы, такими как, например, L 708906, L 731988, S-1360; ингибиторами протеазы, такими как, например, ампренавир и пролекарство GW908, ритонавир, нелфинавир, саквинавир, индинавир, лопинавир, палинавир, BMS 186316, атазанавир, DPC 681,DPC 684, типранавир, AG1776, мозенавир, DMP-323, GS3333, KNI-413, KNI-272, L754394, L756425, LG71350, PD161374, PD173606, PD177298, PD178390, PD178392, PNU140135, ТМС-114, маслиновая кислота, U-140690, RO-033-4649; ингибиторами гликозилирования, такими как, например, кастаноспермин,деоксиноиримицин, ингибиторами входа CGP64222. Для уменьшения интенсивности симптомов заболевания, противодействия или ликвидации ВИЧ инфекции и ее симптомов, соединения по данному изобретению могут быть введены в комбинации с иммуномодуляторами, например, такими как бропиримин, антитело к человеческому альфаинтерферону, IL-2, метионин энкефалин, интерферон альфа и налтрексон; с антибиотиками, например,такими как пентамидин, изотиорат, цитокины (например, Th2); с модуляторами цитокинов; хемокинами или их рецепторами (например, CCR5); или с гормонами (например, гормонами роста), или их рецепторами. При таком комбинированном лечении различными препаратами, они могут быть введены одновременно, последовательно или независимо друг от друга. С другой стороны, такая комбинация может быть введена в виде единственного препарата, в котором активные компоненты высвобождаются одновременно или по отдельности. Соединения по настоящему изобретению могут также быть введены в комбинации с модуляторами метаболизма, следующего за введением лекарственного средства человеку. Эти модуляторы включают соединения, которые препятствуют метаболизму на цитохромах, таких как цитохром Р 450. Некоторые модуляторы ингибируют цитохром Р 450. Известно, что несколько изоферментов существуют на цитохроме Р 450, один из которых представляет собой цитохром Р 450 3 А 4. Ритонавир является примером модулятора метаболизма посредством цитохрома Р 450. Представляют интерес соединения, имеющие воздействие на цитохром Р 450, к ним относятся соединения, содержащие тиазолил, имидазолил или пиридинильную часть. Такое комбинированное лечение несколькими препаратами может осуществляться через их введение одновременно, по отдельности или последовательно. С другой стороны, такая комбинация может быть введена в виде единственного препарата, в котором активные компоненты высвобождаются из лекарственного средства одновременно или по отдельности. Такой модулятор может быть введен в той же пропорции, что и соединение по данному изобретению, или их соотношение может различаться. Предпочтительно, когда соотношение по массе модулятора и соединения по данному изобретению (модулятор:соединение по данному изобретению) составляет 1:1 или ниже, более предпочтительно соотношение 1:3 или ниже, является пригодным соотношение 1:10 или ниже, более пригодно соотношение 1:30 или ниже. Комбинация может обеспечить синергический эффект, в результате которого вирусная инфективность и ассоциированные с ней симптомы могут быть предупреждены, существенно снижены или полностью ликвидированы. Комбинация соединений формулы (I) с другим ингибитором ВИЧ протеазы, таким как ингибитор цитохром Р 450, может действовать синергически, аддитивно или антагонистически. Это может быть оценено из эксперимента, в котором измеряют эффективность различных соотношений двух ингибиторов ВИЧ протеазы. Результаты могут быть нанесены на график в виде изоболограммы, в соответствии со способом, описанным Chou and Talalay (Adv. Enzyme Regul. 22: 27-55, 1984). Синергизм двух ингибиторов означает более эффективную комбинированную терапию, но без возрастания нежелательных побочных эффектов. Для формы орального введения соединение по настоящему изобретению смешивают с подходящими добавками, такими как наполнители, стабилизаторы или инертные разбавители, и обычными способами приводят в пригодные для введения формы, такие как таблетки, таблетки в оболочке, твердые капсулы, водные, спиртовые или масляные растворы. Примерами подходящих инертных носителей являются аравийская камедь, магнезия, карбонат магния, фосфат калия, лактоза, глюкоза или крахмал, в частности, кукурузный крахмал. В этом случае препарат может быть выполнен в виде или сухих или жидких гранул. Пригодные масляные наполнители или растворители представляют собой растительные или животные масла, такие как подсолнечное масло или масло печени трески. Пригодными растворителями для водных или спиртовых растворов являются вода, этанол, растворы сахаров или их смеси. Полиэтиленгликоли и полипропиленгликоли также пригодны в качестве дополнительных вспомогательных веществ для других форм введения. Для подкожного или внутривенного введения активные соединения, если требуется, вместе с обычными веществами, такими как солюбилизаторы, эмульгаторы или дополнительные вспомогательные вещества, переводят в форму раствора, суспензии или эмульсии. Соединения формулы (I) могут также быть подвергнуты лиофилизации и полученные лиофилизаты могут быть использованы, например, для получения препаратов для инъекций или инфузий. Пригодными растворителями являются, например,вода, физиологический солевой раствор или спирты, например этанол, пропанол, глицерин, и, кроме того, растворы сахаров, такие как растворы глюкозы или маннитола, или же смеси различных указанных растворителей.- 22011946 Пригодными фармацевтическими препаратами для введения в виде аэрозолей или спреев являются,например, растворы, суспензии или эмульсии соединений формулы (I), или их физиологически переносимые соли в фармацевтически приемлемом растворителе, таком как этанол или вода, или смесь таких растворителей. Если необходимо, препарат может также дополнительно содержать другие фармацевтические вспомогательные вещества, такие как поверхностно-активные вещества, эмульгаторы и стабилизаторы, а также пропеллант. Такой препарат обычно содержит активное соединение в концентрации от приблизительно 0,1 до 50%, частности, от, приблизительно 0,3 до 3 мас.%. Для увеличения растворимости и/или стабильности соединений формулы (I) в фармацевтических композициях может оказаться полезным использование -, - или -диклодекстринов, или их производных. Кроме того, улучшить растворимость и/или стабильность соединений формулы (I) в фармацевтических композициях могут такие сорастворители, как спирты. В препаратах на основе водных композиций аддитивные соли рассматриваемых соединений, очевидно, более пригодны из-за их возросшей растворимости в воде. Соответствующие циклодекстрины представляют собой -, - или-циклодекстрины (CD), или их эфиры и смешанные эфиры, где одна или несколько гидроксигрупп ангидроглюкозных единиц циклодекстрина замещены на С 1-6 алкил, в частности, на метил, этил или изопропил, например хаотически метилированный -CD; гидроксиС 1-6 алкил, в частности, гидроксиэтил, гидроксипропил или гидроксибутил; карбоксиС 1-6 алкил, в частности, карбоксиметил или карбоксиэтил; С 1-6 алкилкарбонил, в частности, ацетил; С 1-6 алкилоксикарбонилС 1-6 алкил или карбоксиС 1-6 алкилоксиС 1-6 алкил, в частности, карбоксиметоксипропил или карбоксиэтоксипропил; С 1-6 алкилкарбонилоксиС 1-6 алкил,в частности,2 ацетилоксипропил. В качестве комплексообразующих и/или солюбилизирующих агентов особенно заслуживают внимания -CD, хаотически метилированный -CD, 2,6-диметилCD, 2-гидроксиэтилCD,2-гидроксиэтилCD, 2-гидроксипропилCD и (2-карбоксиметокси)пропилCD и, в особенности, 2 гидроксипропилCD(2-HPCD). Термин "смешанный эфир" обозначает производные циклодекстрина, в которых по крайней мере две циклодекстриновых гидроксигруппы этерифицированы различными группами, например, такими как гидроксипропильная или гидроксиэтильная группы. Интересный способ формулирования настоящих соединений в комбинации с циклодекстрином или его производными описан в ЕР-А-721331. Хотя препараты, описанные там, содержат активные антигрибковые компоненты, они в равной степени интересны для формулирования соединений по настоящему изобретению. Препараты, описанные в ЕР-А-721331, фактически пригодны для орального введения и содержат антигрибковое вещество, в качестве активного компонента, достаточное количество циклодекстрина или его производного, в качестве солюбилизирующего агента, водную кислотную среду, как объемный жидкостной носитель, и спиртовой ко-растворитель, который сильно упрощает получение композиции. Вкусовые качества указанных препаратов можно улучшить, добавляя фармацевтически приемлемые подсластители и/или корригенты. Другой удобный способ увеличения растворимости соединений по данному изобретению в фармацевтических композициях описан в патентах WO-94/05263, WO-98/42318, ЕР-А-499299 и WO-97/44014,которые все включены в настоящее описание в виде ссылки. Более детально, настоящие соединения могут быть объединены в фармацевтическую композицию,содержащую терапевтически эффективное количество частиц, состоящих из "твердой дисперсии", включающей (а) соединение формулы (I) и (b) один или несколько фармацевтически приемлемых водорастворимых полимеров. Термин твердая дисперсия определяет систему в твердом состоянии (в противоположность жидкому или газообразному состоянию), состоящую по крайней мере из двух компонентов, где один компонент диспергирован более или менее равномерно по другому компоненту или компонентам. Когда указанная дисперсия компонентов такова, что система химически и физически однородна или везде гомогенна, или состоит из одной фазы, как ее определяют в термодинамике, такая твердая дисперсия называется твердым раствором. Твердые растворы представляют собой предпочтительные физические системы, потому что их компоненты обычно легко биодоступны для организмов, в которые их вводят. Термин твердая дисперсия также относится к дисперсии, которая менее гомогенна, чем в твердом растворе. Такая дисперсия химически и физически неоднородна и содержит более чем одну фазу. Водорастворимый полимер в частицах удобно представить как полимер, который при растворении в 2% водном растворе при 20 С, имеет кажущуюся вязкость от 1 до 100 мПас. Предпочтительными водорастворимыми полимерами являются гидроксипропилметилцелюлозы или НРМС. НРМС, имеющие степень замещения метоксигруппой от около 0,8 до около 2,5, и мольное замещение гидроксипропилом, составляющее от около 0,05 до около 3,0, обычно водорастворимы. Степень замещения метоксигруппой обозначают по среднему числу присутствующих метилэфирных групп, приходящихся на одну ангидроглюкозную единицу молекулы целлюлозы. Мольное замещение гидроксипропилом обозначают как среднее число молей пропиленоксида, которое прореагировало с каждой ангидроглюкозной единицей молекулы целлюлозы.- 23011946 Частицы, определенные выше, могут быть получены, сначала получая твердую дисперсию компонентов и затем необязательно измельчая или дробя эту дисперсию. Существуют различные способы получения твердой дисперсии, включая экструзию из расплава, распылительную сушку и выпаривание раствора; экструзия из расплава является предпочтительной. Далее может оказаться удобным формулировать настоящие соединения в форме наночастиц,имеющих модификатор поверхности адсорбированным на их поверхности, в количестве, достаточном для поддержания эффективного среднего размера частицы меньшим, чем 1000 нм. Полагают, что к пригодным модификаторам поверхности относятся такие модификаторы, которые физически прилипают к поверхности антиретровирусного агента, но химически с ним не связываются. Подходящие модификаторы поверхности предпочтительно могут быть выбраны из известных органических и неорганических фармацевтических наполнителей. Такие наполнители включают различные полимеры, олигомеры низкого молекулярного веса, природные продукты и сурфактанты. К предпочтительным модификаторам поверхности относятся неионные и анионные сурфактанты. Еще один интересный способ формулирования настоящих соединений включает фармацевтические композиции, где настоящие соединения вводят в гидрофильные полимеры, и используют эту смесь в качестве пленочного покрытия для большого количества маленьких гранул, тем самым получая композицию, которая может быть легко получена, которая обладает хорошей биодоступностью, и которая удобна для получения фармацевтических дозировочных форм для орального введения. Указанные гранулы содержат (а) центральное закругленное или сферическое ядро, (b) пленочное покрытие из пленки гидрофильного полимера и антиретровирусного агента и (с) слой изолирующего полимерного покрытия. Вещества, пригодные для использования в качестве ядер гранул, разнообразны при условии, что данные вещества фармацевтически приемлемы и имеют соответствующие размеры и твердость. Примерами таких веществ являются полимеры, неорганические вещества, органические вещества и сахариды и их производные. Другая сторона настоящего изобретения касается набора или контейнера, содержащего соединение формулы (I), в количестве, необходимом для эффективного использования в качестве эталона или реагента для теста или опыта по определению способности возможного фармацевтического препарата ингибировать ВИЧ-протеазу, размножение ВИЧ или и то, и другое. Эта сторона изобретения может найти применение в фармацевтических исследовательских программах. Соединения по данному изобретению могут быть использованы при мониторинге фенотипической резистентности, таком как известный рекомбинантный анализ, при клиническом лечении заболеваний с развивающейся резистентностью, таких как ВИЧ. Особенно полезной системой мониторинга резистентности, оказывается рекомбинантный анализ, известный как Antivirogram. Antivirogram представляет собой высокоавтоматизированный, высокопроизводительный рекомбинантный анализ второго поколения, который может измерять восприимчивость, особенно, вирусную восприимчивость к соединениям по настоящему изобретению. (Hertogs K., de Bethune MP, Miller V. et al, Antimicrob Agents Chemother, 1998; 42(2): 269-276, включен в настоящее описание в виде ссылки). Доза настоящих соединений или их физиологически переносимой(ых) соли(ей), которую следует вводить для достижения оптимального эффекта, зависит от индивидуального случая заболевания и обычно должна быть адаптирована к условиям индивидуального случая заболевания. Таким образом, она зависит, конечно, от частоты введений и от эффективности и продолжительности действия использованных соединений, в каждом случае терапии или профилактики, но также и от природы и агрессивности инфекции и симптомов от пола и возраста, массы и индивидуальной восприимчивости человека или животного, подвергаемого лечению, а также от того, является ли терапия экстренной или профилактической. Обычно, ежедневная доза соединения формулы (I) в случае введения пациенту с массой приблизительно 75 кг составляет от 0,1 мг до 10 г, предпочтительно, от 1 мг до 1 г, более предпочтительно от 3 мг до 0,5 г. Эта доза может быть введена как разовая доза или разделена на несколько доз, например на две,три или четыре разовые дозы. Следующие таблицы перечисляют соединения формулы (I), которые были получены, следуя одной из приведенных выше реакционных схем. ND означает не определено. Антивирусные анализы Соединения по настоящему изобретению исследовались на антивирусную активность посредством цитологического анализа. Анализ продемонстрировал, что эти соединения проявляют сильнодействующую анти-ВИЧ активность против лабораторного штамма ВИЧ-вируса дикого типа (HIV-1 штамм LAI). Цитологический анализ осуществляли в соответствии со следующей процедурой. ВИЧ- или мнимо инфицированные клетки МТ 4 были инкубированы в течение пяти дней, в присутствии различных концентраций ингибитора. В конце инкубационного периода, в контрольных культурах,при отсутствии любых ингибиторов, все ВИЧ инфицированные клетки были убиты размножающимся вирусом. Жизнеспособность клетки измеряли посредством измерения концентрации МТТ, желтого водорастворимого тетразолийного красителя, который превращается в пурпурный водонерастворимый формазан в митохондрии только живой клетки. При растворении полученных кристаллов формазана изопропанолом, поглощение раствором наблюдали при 540 нм. Эти величины точно коррелируют с числом живых клеток, остающихся в культуре при завершении пятидневного инкубационного периода. Ингибирующую активность соединения наблюдали на инфицированных вирусом клетках и выражали как IC50 иIC90. Эти величины представляют количество соединения, необходимого для защиты, соответственно,50% и 90% клеток от цитопатогенного воздействия вируса. Токсичность соединения измеряли на мнимо инфицированных клетках и выражали в СС 50, что обозначает концентрацию соединения, необходимую для ингибирования роста клеток на 50%. Индекс селективности (SI) (отношение СС 50/IC50) является указателем селективности анти-ВИЧ активности ингибитора. Там где результат приведен в виде, например,величин pIC50 или рСС 50, это означает, что результат представлен как отрицательный логарифм величин,выраженных как IC50 и СС 50, соответственно. Антивирусный спектр Ввиду растущего появленля ВИЧ-штаммов, резистентных к лекарственным средствам, настоящие соединения проверяли на эффективность против клинических штаммов ВИЧ, содержащих несколько мутаций. Эти мутации связаны с резистентностью к ингибиторам протеазы и приводят к вирусам, которые проявляют различную степень фенотипической кросс-резистентности по отношению к выпускаемым промышленностью доступным лекарственным средствам, таким как, например, саквинавир, ритонавир,нелфинавир, индинавир и ампренавир. Вирусные штаммы R13025, R13027, R13028, R13029, R13034,R13080, R13127, R13363 содержали мутации, как показано ниже в табл. 3.