Бициклические азагетероциклические карбоксамиды

Изобретение обеспечивает новые соединения бициклических азагетероциклических карбоксамидов в соответствии с указанной ниже формулой (I), их получение и применение для лечения гиперпролиферативных заболеваний, таких как злокачественное новообразование(71)(73) Заявитель и патентовладелец: МЕРК ПАТЕНТ ГМБХ (DE) Область техники изобретения Изобретение относится к ряду соединений бициклических азагетероциклических карбоксамидов,пригодных для лечения гиперпролиферативных заболеваний, таких как злокачественное новообразование, у млекопитающих. Также настоящее изобретение охватывает применение таких соединений в лечении гиперпролиферативных заболеваний у млекопитающих, особенно людей, и фармацевтических композиций, которые содержат такие соединения. Краткое изложение известного уровня техники Протеинкиназы составляют большое семейство структурно сходных ферментов, которые отвечают за регулирование многих путей передачи сигналов в клетках (Hardie G. и Hanks S. (1995) The Protein Kinase Facts Book. I и II, Academic Press, Сан-Диего, Калифорния). Киназы могут подразделяться на семейства согласно субстратам, которые они фосфорилируют (например, протеин-тирозин, протеинсерин/треонин, липиды и т.д.). Были идентифицированы последовательности, которые в целом соответствуют каждому из этих семейств киназ (например, Hanks S.K., Hunter Т., FASEB J., 9:576-596 (1995);Knighton и др., Science, 253:407-414 (1991); Hiles, и др., Cell, 70:419-429 (1992); Kunz и др., Cell, 73:585596 (1993); Garcia-Bustos, и др., EMBO J., 13:2352-2361 (1994. Протеинкиназы могут быть охарактеризованы с помощью механизмов, регулирующих их активность. Эти механизмы включают, например, аутофосфорилирование, трансфосфорилирование с помощью других киназ, белок-белковые взаимодействия, белок-липидные взаимодействия и белокполинуклеотидные взаимодействия. Некоторые протеинкиназы могут регулироваться более чем одним механизмом. Киназы регулируют различные процессы в клетках, включая, но не ограничиваясь только ими, пролиферацию, апоптоз, подвижность, транскрипцию, трансляцию и другие сигнальные процессы,путем добавления фосфатных групп к белкам-мишеням. Такое фосфорилирование действует в качестве молекулярных "включающих"/"выключающих" "переключателей", которые могут модулировать или регулировать биологическую функцию белка-мишени. Фосфорилирование белков-мишеней происходит в ответ на действие различных внеклеточных сигналов (гормонов, нейромедиаторов, факторов роста и дифференциации, и т.д.), событий клеточного цикла, факторов окружающей среды или пищевых стрессов и т.д. Характерной функцией протеинкиназ в путях передачи сигналов является активирование или инактивирование (непосредственно или косвенно), например, метаболического фермента, регуляторного белка, рецептора, белка цитоскелета, ионного канала или насоса, или фактора транскрипции. Неконтролируемая передача сигналов вследствие нарушения контроля фосфорилирования белков вовлечена в различные заболевания, включая, например, воспаление, злокачественное новообразование, аллергию/астму, заболевания и состояния иммунной системы, заболевания и состояний центральной нервной системы, и ангиогенез. Протеинкиназа 70S6K, киназа 70 кДа рибосомного белка p70S6K (также известна как SK6, р 70/р 85S6 киназа, р 70/р 85 рибосомная S6 киназа и pp70S6K), является представителем AGC субсемейства протеинкиназ. p70S6K является серин-треонин киназой, которая является компонентом фосфатидилинозитол 3 киназа (PI3K)/АКТ пути. p70S6K расположена ниже PI3K, и активация происходит путем фосфорилирования в различных сайтах в ответ на действие различных митогенов, гормонов и факторов роста. Активность p70S6K также находится под контролем mTOR-содержащего комплекса (TORC1), поскольку рапамицин действует путем ингибирования p70S6K активности. p70S6K регулируется с помощью PI3K нижерасположенных мишеней АКТ и РКС. Akt непосредственно фосфорилирует и инактивирует TSC2,таким образом активируя mTOR. Дополнительно, исследования с мутантными аллелями p70S6K, которая ингибируется вортманнином, но не рапамицином, свидетельствует от том, что PI3K путь может проявлять влияния на p70S6K независимо от регуляции активности mTOR. Фермент p70S6K модулирует синтез белка путем фосфорилирования S6 рибосомного белка. S6 фосфорилирование коррелирует с повышенной трансляцией мРНК, кодирующих компоненты трансляционного аппарата, включая рибосомные белки и факторы элонгации трансляции, повышенная экспрессия которых является важной для роста и пролиферации клеток. Эти мРНК содержат олигопиримидиновый участок на их 5' транскрипционном начале (обозначаемом 5'ТОР), который, как было показано, является важным для их регуляции на трансляционном уровне. Дополнительно к его вовлечению в трансляцию, активация p70S6K также задействована в контролирование клеточного цикла, дифференциацию нейронных клеток, регуляцию подвижности клеток и клеточную ответную реакцию, что является важным при метастазировании опухолей, иммунном ответе и восстановлении ткани. Антитела к p70S6K отменяют митогенный ответ, запускающий вхождение фибробластов крыс в S фазу, указывая на то, что p70S6K функция является важной для прохождения из G1 вS фазу в клеточном цикле. Кроме того, ингибирование пролиферации клеточного цикла с G1 в S фазу клеточного цикла с помощью рапамицина было идентифицировано в виде следствия ингибирования продукции гиперфосфорилированной, активированной формы p70S6K. Роль p70S6K в пролиферации опухолевых клеток и защите клеток от апоптоза основывается на его участии в передаче сигналов рецепторов факторов роста, сверхэкспрессии и активации в опухолевых тканях. Например, при нозерн- и вестерн-анализах было установлено, что амплификация PS6K гена сопровождается соответствующими повышениями мРНК и экспрессии белка, соответственно (Cancer Res.(1999) 59: 1408-11-Localization of PS6K to Chromosomal Region 17q23 and Determination of Its Amplification in Breast Cancer). Хромосома 17q23 амплифицирована во вплоть до 20% первичных опухолей молочной железы, в 87% опухолей молочной железы, содержащей BRCA2 мутации и в 50% опухолей, содержащих BRCA1 мутаций, а также при других типах злокачественных новообразований, таких как поджелудочной железы, мочевого пузыря и нейробластомы (см. М. Barlund, О. Monni, J. Kononen, R. Cornelison, J. Torhorst, G.Sauter, O.-P. Kallioniemi и Kallioniemi A., Cancer Res., 2000, 60:5340-5346). Было показано, что 17q23 амфлификации при раке молочной железы вовлечены PAT1, RAD51C, PS6K, и SIGMA1B гены (Cancer Res.(2000): 60, cc. 5371-5375). Ген p70S6K был идентифицирован в качестве мишени амплификации и сверхэкспрессии в этом участке, и наблюдается статистически достоверная связь между амплификацией и плохим прогнозом. Клиническое ингибирование p70S6K активации наблюдается у пациентов с раком почки, которых лечили с помощью CCI-779 (сложный эфир рапамицина), ингибитора вышерасположенной киназыmTOR. Описана достоверная линейная ассоциация между прогрессированием заболевания и ингибированием активности p70S6K. В ответ на энергетический стресс, опухолевый супрессор LKB1 активирует АМРК, который фосфорилирует TSC1/2 комплекс и предоставляет ему возможность инактивировать mTOR/p70S6K путь. Мутации в LKB1 вызывают синдром Пейтца-Егерса (PJS), где у пациентов PJS в 15 раз больше вероятность развития рака, чем у общей популяции. Дополнительно, 1/3 аденокарциномы легких заякоривают инактивирующие LKB1 мутации.p70S6K защищает от возрастного и индуцированного питанием ожирения, в то время как усиливает чувствительность к инсулину. Роль для p70S6K при метаболических заболеваниях и нарушениях, таких как ожирение, диабет, метаболический синдром, резистентность к инсулину, гипергликемия, гипераминоацидемия, и гиперлипидемия подтверждается этими наблюдениями. Соединения, описанные в качестве пригодных для ингибирования p70S6K, раскрыты в WO 03/064397, WO 04/092154, WO 05/054237, WO 05/056014, WO 05/033086, WO 05/117909, WO 05/039506,WO 06/120573, WO 06/136821, WO 06/071819, WO 06/131835, WO 08/140947 и PCT/US10/000313. Описание изобретения Объектом настоящего изобретения является обеспечение новых ингибиторов p70S6K, пригодных для лечения гиперпролиферативных заболеваний, в особенности тех, которые связаны с гиперактивностью вышеуказанных протеинкиназ, таких как злокачественное новообразование у млекопитающих, с улучшенными фармакологическими свойствами как в отношении их активности, так и характеристик растворимости, метаболического клиренса и биодоступности. В результате, данное изобретение обеспечивает новые соединения бициклических азагетероциклических карбоксамидов и их фармацевтически приемлемых солей, которые являются ингибиторами киназ и пригодны для лечения вышеуказанных заболеваний. Соединения определяются формулой (I) и их фармацевтически приемлемые соли, гдеX представляет собой N,Y представляет собой NH,R1 представляет собой L1-R4,R2 представляет собой метил, этил, изопропил или трифторметил,L1 представляет собой метил-замещенный метилен, где метильная группа метилзамещенного метилена монозамещена метиламино или азетидин-1-илом,R4 представляет собой фенил, который может быть незамещен или, независимо друг от друга, моно-,ди- или тризамещен F или Cl. В общем, все остатки, которые встречаются более одного раза могут быть идентичными или различными, то есть являются независимыми друг от друга. Представленные выше и ниже остатки и параметры имеют значения, указанные для формулы (I), если специально не указано иначе. Соответственно, изобретение относится, в частности, к соединениям формулы (I), в которой по меньшей мере один из указанных остатков имеет одно из предпочтительных значений, указанных ниже.Hal означает фтор, хлор, бром или йод, в частности фтор или хлор. Термин "замещенный" предпочтительно относится к замещению вышеуказанными заместителями,где возможно множество степеней замещения, если не указано иначе. Соединения формулы (I) могут иметь один или несколько центров хиральности. Соответственно,они могут встречаться в различных энантиомерных формах и быть рацемическими или оптически активными формами. Поэтому изобретение также относится к оптически активным формам (стереоизомеры),энантиомерам, рацематам и диастереомерам этих соединений. Поскольку фармацевтическая активность рацематов или стереоизомеров соединений в соответствии с изобретением может отличаться, может быть желательным применение энантиомеров. В этих случаях, конечный продукт или даже промежуточные соединения могут разделяться на энантиомерные соединения с помощью химических или физических методов, известных специалисту в данной области техники, или даже использоваться как таковые в синтезе. В случае рацемических аминов, диастереомеры образовываются из смеси путем реакции с оптически активным расщепляющим агентом. Примерами пригодных расщепляющих агентов являются оптически активные кислоты, такие как R- и S-формы винной кислоты, диацетилвинной кислоты, дибензоилвинной кислоты, миндальной кислоты, яблочной кислоты, молочной кислоты, соответственно Nзащищенной аминокислоты (например, N-бензоилпролин или N-бензолсульфонилпролин), или различных оптически активных камфорсульфоновых кислот. Также благоприятным является хроматографическое расщепление энантиомеров с помощью оптически активного расщепляющего агента (например,динитробензоилфенилглицин, триацетат целлюлозы или другие производные карбогидратов или хирально производные метакрилатные полимеры иммобилизированные на силикагеле). Пригодными элюентами для этого являются водные или спиртовые смеси растворителей, такие как, например, гексан/изопропанол/ацетонитрил, например, в соотношении 82:15:3. Лучшим способом растворения рацематов, содержащих сложноэфирные группы (например, ацетиловые сложные эфиры), является применение ферментов, в частности эстераз. Дополнительно предпочтительными являются соединения подформул 1-7 формулы (I), где остатки,которые не очень детально обозначены, имеют значения, указанные в предпочтительной группе соединений, указанной выше, и их фармацевтически приемлемые соли, где в подформуле 1 L1 представляет собой метилзамещенный метилен, где метильная группа метилзамещенного метилена монозамещена метиламино,в подформуле 2 L1 представляет собой метилзамещенный метилен, где метильная группа метилзамещенного метилена монозамещена азетидин-1-илом,в подформуле 3 R4 представляет собой фенил, который является незамещенным,в подформуле 4 R4 представляет собой фенил, который мета- или пара- замещен F или Cl,в подформуле 5 L1 представляет собой метилзамещенный метилен, где метильная группа метилзамещенного метилена монозамещена метиламино, R4 представляет собой фенил, который мета- или пара- замещен F или Cl,в подформуле 6 L1 представляет собой метилзамещенный метилен, где метильная группа метилзамещенного метилена монозамещена азетидин-1-илом, R4 представляет собой фенил, который мета- или пара- замещен F или Cl,в подформуле 7 R2 представляет собой метил, этил, изопропил или трифторметил, L1 представляет собой метилзамещенный метилен, где метильная группа метилзамещенного метилена монозамещена метиламино или азетидин-1-илом, R4 представляет собой фенил, который мета- замещен F или Cl,и остальные остатки имеют значения, указанные выше для формулы (I). Там, где может иметь место таутомерия, например кето-енольная таутомерия, соединений настоящего изобретения, индивидуальные формы, например кето- или енольная форма, заявляются отдельно или вместе в виде смесей в любом соотношении. То же самое касается стереоизомеров, например энантиомеров, цис/транс-изомеров, конформеров и т.п. При желании, изомеры можно отделить хорошо известными в уровне техники способами, например, с помощью жидкостной хроматографии. То же самое касается энантиомеров, например, с использованием хиральных неподвижных фаз. Дополнительно энантиомеры можно выделять посредством их превращения в диастереомеры, то есть, путем сочетания с энантиомерно чистым вспомогательным соединением, с последующим отделением полученных в результате диастереомеров и расщеплением вспомогательного остатка. Альтернативно, любой энантиомер соединения настоящего изобретения можно получить из стереоселективного синтеза с использованием оптически чистых исходных веществ. Соединения настоящего изобретения могут быть в форме фармацевтически приемлемой соли. Термин "фармацевтически приемлемые соли" относится к солям, полученным из фармацевтически приемлемых нетоксичных оснований или кислот, включая неорганические основания или кислоты и органические основания или кислоты. В случаях, где соединения настоящего изобретения содержат одну или несколько кислотных или основных групп, изобретение также включает их соответствующие фармацевтически или токсикологически приемлемые соли, в частности их фармацевтически пригодные для использования соли. Таким образом, соединения настоящего изобретения, которые содержат кислотные группы, могут присутствовать форме соли, и могут применяться в соответствии с изобретением, например, в виде солей щелочных металлов, соли щелочно-земельных металлов или в виде аммониевых солей. Более точные примеры таких солей включают натриевые соли, калиевые соли, кальциевые соли, магниевые соли или соли с аммиаком или органическими аминами, такими как, например, этиламин, этаноламин,триэтаноламин, или с аминокислотами. Соединения настоящего изобретения, которые содержат одну или несколько основных групп, то есть групп, которые могут быть протонированы, присутствовать в форме соли, и могут применяться в соответствии с изобретением в виде их аддитивных солей с неорганическими или органическими кислотами. Примеры пригодных кислот включают хлорид водорода, бромид водорода, фосфорную кислоту, серную кислоту, азотную кислоту, метансульфоновую кислоту, птолуолсульфоновую кислоту, нафталиндисульфоновые кислоты, щавелевую кислоту, уксусную кислоту,винную кислоту, молочную кислоту, салициловую кислоту, бензойную кислоту, муравьиную кислоту,пропионовую кислоту, пивалевую кислоту, диэтилуксусную кислоту, малоновую кислоту, янтарную кислоту, пимелиновую кислоту, фумаровую кислоту, малеиновую кислоту, яблочную кислоту, сульфаминовую кислоту, фенилпропионовую кислоту, глюконовую кислоту, аскорбиновую кислоту, изоникотиновую кислоту, лимонную кислоту, адипиновую кислоту, и другие кислоты, известные специалисту в данной области техники. Если соединения настоящего изобретения одновременно содержат кислотные и основные группы в молекуле, изобретение также включает, в дополнение к указанным солевым формам,внутренние соли или бетаины (цвиттерионы). Соответствующие соли можно получить обычными способами, известными специалисту в данной области техники, например, путем введения их в контакт с органической или неорганической кислотой или основанием в растворителе или диспергаторе, или путем анионного или катионного обмена с другими солями. Настоящее изобретение также включает все соли соединений настоящего изобретения, которые, из-за низкой физиологической совместимости, не являются пригодными для непосредственного применения в фармацевтических средствах, но которые можно использовать, например, в качестве промежуточных соединений для химических реакций или для получения фармацевтически приемлемых солей. Кроме того, настоящее изобретение относится к фармацевтическим композициям, которые содержат соединение настоящего изобретения или его фармацевтически приемлемую соль, в качестве активного ингредиента вместе с фармацевтически приемлемым носителем."Фармацевтическая композиция" означает один или несколько активных ингредиентов, и один или несколько инертных ингредиентов, которые составляют носитель, а также любой полученный в результате продукт, непосредственно или опосредованно, из комбинаций, комплексообразования или агрегации любых двух или более ингредиентов, или из разложения одного или нескольких ингредиентов, или из других типов реакций или взаимодействий одного или нескольких ингредиентов. Соответственно, фармацевтические композиции настоящего изобретения охватывают любую композицию, составленную путем смешивания соединения настоящего изобретения и фармацевтически приемлемого носителя. Фармацевтическая композиция настоящего изобретения может дополнительно содержат одно или несколько других соединений в качестве активных ингредиентов, таких как одно или несколько дополнительных соединений настоящего изобретения или другие ингибиторы p70S6K. Фармацевтические композиции включают композиции, пригодные для перорального, ректального,местного, парентерального (включая подкожное, внутримышечное, и внутривенное), окулярного (глазного), пульмонального (назальная или буккальная ингаляция) или назального введения, хотя наиболее подходящий путь введения в любом вышеуказанном случае будет зависеть от природы и тяжести состояния, которое лечат, и от природы активного ингредиента. Они могут удобным образом присутствовать в стандартной лекарственной форме и быть приготовлены любым хорошо известным в области фармации способом. В одном из вариантов осуществления указанные соединения и фармацевтическая композиция предназначены для лечения злокачественного новообразования, такого как рак мозга, легкого, толстой кишки, эпидермоидный рак, плоскоклеточный рак, рак мочевого пузыря, рак желудка, поджелудочной железы, молочной железы, головы, шеи, ренальный рак, рак почки, печени, яичника, предстательной железы,колоректальный рак, рак матки, ректальный рак, рак пищевода, рак яичка, гинекологический рак, рак щитовидной железы, меланома, гематологических злокачественных опухолей, таких как острая миелоцитарная лейкемия, множественная миелома, хронический миелолейкоз, миелоидный клеточный лейкоз,глиома, Саркома Капоши, или любых других видов солидных или так называемых "жидких" опухолей. Предпочтительно злокачественное новообразование, которое подвергается лечению, выбрано из рака молочной железы, колоректального рака, рака легкого, предстательной железы или поджелудочной железы или глиобластомы. Изобретение также относится к применению соединений в соответствии с изобретением для получения лекарственного средства для лечения гиперпролиферативных заболеваний, связанных с гиперактивностью p70S6K, a также заболеваний, модулированных каскадом p70S6K, у млекопитающих, или расстройств, опосредованных аберрантной пролиферацией, таких как злокачественное новообразование и воспаление. Изобретение также относится к соединению или фармацевтической композиции для лечения заболевания, связанного с васкулогенезом или ангиогенезом у млекопитающего, которая включает терапев-4 023132 тически эффективное количества соединения настоящего изобретения, или его фармацевтически приемлемой соли, и фармацевтически приемлемый носитель. В одном из вариантов осуществления, указанное соединение или фармацевтическая композиция предназначены для лечения заболевания, выбранного из группы, которая включает ангиогенез опухоли,хроническое восспалительное заболевание, такое как ревматоидный артрит, воспалительные заболевания кишечника, атеросклероз, кожные заболевания такие как псориаз, экзема, и склередема, диабет, диабетическую ретинопатию, ретинопатию недоношенных и возрастную дегенерацию макулы. Данное изобретение также относится к соединению или фармацевтическаой композиции для ингибирования атипичного клеточного роста у млекопитающего, которая включает количество соединения настоящего изобретения, или его фармацевтически приемлемой соли, в комбинации с количеством другого противоракового терапевтического средства, где количества соединения, соли, и о химиотерапевтического средства вместе являются эффективными для ингибирования атипичного клеточного роста. Многие противораковые терапевтические средства в настоящее время известны в данной области техники. В одном из вариантов осуществления, противораковое терапевтическое является химиотерапевтическим средством, выбранным из группы, которая включает ингибиторы митоза, алкилирующие агенты,антиметаболиты, интеркалирующие антибиотики, ингибиторы факторов роста, ингибиторы клеточного цикла, фермента, ингибиторы типоизомеразы, модификаторы биологического отклика, антигормональные средства, ингибиторы ангиогенеза, и антиандрогены. В другом варианте осуществления противораковое терапевтическое средство представляет собой антитело, выбранное из группы, которая включает бевацизумаб, CD40-специфические антитела, chTNT-1/B, денозумаб, занолимумаб, IGF1Rспецифические антитела, линтузумаб, эдреколомаб, WX G250, ритуксимаб, тицилимумаб, трастузумаб и цетуксимаб. В еще другом варианте осуществления противораковое терапевтическое средство представляет собой ингибитор другой протеинкиназы, такой как Akt, Axl, Aypopa А, Аурора В, dyrk2, epha2, fgfr3,igf1r, IKK2, JNK3, Vegfr1, Vegfr2, Vegfr3 (также известная как Flt-4), KDR, MEK, MET, Plk1, RSK1, Src,TrkA, Zap70, cKit, bRaf, EGFR, Jak2, PI3K, NPM-Alk, c-Abl, ВТК, FAK, PDGFR, TAK1, LimK, Flt-3, PDK1 и Erk. Настоящее изобретение также относится к способу ингибирования атипичного клеточного роста у млекопитающего или лечения гиперпролиферативного нарушения, который включает введение млекопитающему количества соединения согласно настоящему изобретению, или его фармацевтически приемлемой соли, в комбинации с лучевой терапией, где количества соединения, соли, представленные в комбинации с лучевой терапией, эффективны для ингибирования атипичного клеточного роста или лечения гиперпролиферативного нарушения у млекопитающего. Техники введения лучевой терапии известны из уровня техники, и эти техники можно использовать в комбинированной терапии, описанной в настоящей заявке. Введение соединения согласно изобретению в этой комбинированной терапии можно определить,как описано в настоящей заявке. Полагают, что соединения в соответствии с настоящим изобретением могут придавать атипичным клеткам большую чувствительность к лечению с применением лучевой терапии для уничтожения и/или ингибирования роста таких клеток. Следовательно, настоящее изобретение также относится к способу сенсибилизации атипичных клеток у млекопитающего к лечению с применением лучевой терапии, который включает введение млекопитающему количества соединения согласно настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемой соли, где количество является эффективным для сенсибилизации атипичных клеток к лечению с помощью лучевой терапии. Количество соединения, соли, в этом методе можно определить в соответствии с методами для установления эффективных количеств таких соединений, описанных в настоящей заявке. Изобретение также относится к способу ингибирования атипичного клеточного роста у млекопитающего, который включает применение количества соединения согласно настоящему изобретению, или его фармацевтически приемлемой соли, или его производного, меченного радиоактивным изотопом, и количества одного или нескольких веществ, выбранных из антиангиогенных агентов, ингибиторов передачи сигналов, и антипролиферативных агентов. При практическом использовании соединения в соответствии с настоящим изобретением можно комбинировать в качестве активного ингредиента в тесной смеси с фармацевтическим носителем в соответствии с общепринятыми методиками приготовления лекарственных средств. Носитель может иметь различные формы в зависимости от формы препарата, желательного для введения, например, перорального или парентерального (включая внутривенное). Для приготовления композиций для пероральных дозированных форм, можно использовать любые обычные фармацевтические среды, такие как, например, вода, гликоли, масла, спирты, ароматизаторы, консерванты, красители и другие. В случае пероральных жидких препаратов, можно использовать любые обычные фармацевтические среды, такие как, например, суспензии, эликсиры и растворы; или носители, такие как крахмалы, сахара, микрокристаллическая целлюлоза, разбавители, гранулирующие агенты, замасливатели, связующие, дезинтеграторы и другие. В случае твердых пероральных препаратов композиция может находиться в таких формах, как, например, порошки, твердые и мягкие капсулы и таблетки, при этом твердые пероральные препараты являются предпочтительными относительно жидких препаратов. В связи с простотой их введения, таблетки и капсулы является наиболее благоприятными перораль-5 023132 ными дозируемыми единичными формами, в этих случаях обязательно используются твердые фармацевтические носители. Если это является желательным, то таблетки могут быть покрыты оболочкой с помощью стандартных водных или неводных техник. Такие композиции и препараты должны содержать по меньшей мере 0,1% активного соединения. Процент активного соединения в этих композициях, очевидно, может изменяться и подходяще может составлять от приблизительно 2 до приблизительно 60% от массы единицы. Количество активного соединения в таких терапевтически пригодных композициях будет таким, чтобы получить эффективную дозу. Активные соединения также можно вводить интраназально, например в виде жидких капель или спрея. Таблетки, пилюли, капсулы, и другие формы также могут содержать связующее, такое как трагакантовую камедь, гуммиарабик, кукурузный крахмал или желатин; наполнители, такие как дикальций фосфат; дезинтегрирующее средство, такое как кукурузный крахмал, картофельный крахмал, альгиновую кислоту; замасливатель, такой как стеарат магния; и подсластитель, такой как сахароза, лактоза или сахарин. Если единичная дозированная форма представляет собой капсулу, то она может содержать дополнительно к веществам вышеописанного типа жидкий носитель, такой как жирное масло. Различные другие вещества могут присутствовать в виде покрытий или для модификации физической формы дозированной единицы. Например, таблетки могут быть покрыты с помощью шеллака, сахара или обоих веществ. Сироп или эликсир может содержать дополнительно к активному компоненту сахарозу в качестве подсластителя, метил и пропилпарабены в качестве консервантов, краситель и ароматизатор, такой как вишневый или апельсиновый ароматизатор. Соединения согласно настоящему изобретению также могут вводиться парентерально. Растворы или суспензии этих активных соединений могут быть приготовлены в воде, подходяще смешаны с поверхностно-активным веществом, таким как гидроксипропилцеллюлоза. Дисперсии также могут быть приготовлены в глицерине, жидких полиэтиленгликолях и их смесях в маслах. При обычных условиях хранения и применения эти препараты содержат консервант для предотвращения роста микроорганизмов. Фармацевтические формы, подходящие для инъекций, включают стерильные водные растворы или дисперсии и стерильные порошки для экстемпоральных препаратов стерильных инъекционных растворов или дисперсий. Во всех случаях форма должна быть стерильной и должна быть жидкой до такой степени, чтобы ее легко можно было вводить с помощью шприца. Она должна быть стабильной в условиях изготовления и хранения и должна быть защищена от загрязняющего действия микроорганизмов, таких как бактерии и грибы. Носитель может представлять собой растворитель или дисперсионную среду, содержащую, например, воду, этанол, полиол (например, глицерин, пропиленгликоль и жидкий полиэтиленгликоль), их подходящие смеси и растительные масла. Любой подходящий путь введения может применяться для обеспечения млекопитающего, в особенности человека, эффективной дозой соединения согласно настоящему изобретению. Например, можно применять пероральный, ректальный, местный, парентеральный, глазной, легочный, назальный и другие пути. Дозированные формы включают таблетки, лепешки, дисперсии, суспензии, растворы, капсулы,кремы, мази, аэрозоли и другие. Предпочтительно соединения согласно настоящему изобретению вводят перорально. Эффективная дозировка применяемого активного компонента может изменяться в зависимости от конкретного применяемого соединения, способа введения, состояния, подвергаемого лечению, и тяжести состояния, подвергаемого лечению. Такие дозировки легко могут быть установлены специалистом в данной области техники. При лечении или предотвращении злокачественного новообразования, воспаления или других пролиферативных заболеваний, для которых показаны соединения согласно настоящему изобретению,обычно удовлетворительные результаты получают, если соединения в соответствии с настоящим изобретением вводят в суточной дозе от приблизительно 0,01 до приблизительно 100 мг на килограмм веса тела животного, предпочтительно представленных в виде единичной суточной дозы. Для наиболее крупных млекопитающих, общая суточная доза составляет от приблизительно 0,1 до приблизительно 1000 мг,предпочтительно от приблизительно 0,2 до приблизительно 50 мг. Для взрослого человека весом 70 кг общая суточная доза обычно будет составлять от приблизительно 0,2 до приблизительно 200 мг. Эта схема дозирования может регулироваться для обеспечения оптимального терапевтического ответа. Экспериментальный раздел Некоторые сокращения, которые можно встретить в данной заявке, указаны ниже. Сокращения Соединения согласно настоящему изобретению можно получить в соответствии с методиками следующих схем и примеров, с использованием подходящих веществ, и они дополнительно проиллюстрированы с помощью следующих специфических примеров. Кроме того, используя методики, описанные в данной заявке, в сочетании с обычными в уровне техники, можно легко получить дополнительные соединения настоящего изобретения, заявленные в данном документе. Однако соединения, проиллюстрированные в примерах, не следует толковать как формирующие единственный вид, рассматриваемый как изобретение. Примеры дополнительно иллюстрируют детали для получения соединений настоящего изобретения. Специалисты в данной области техники легко поймут, что известные вариации условий и способов следующих препаративных технологий могут быть использованы для получения этих соединений. Настоящие соединения как правило выделяют в форме их фармацевтически приемлемых солей, таких как описанные выше. Амины в форме свободных оснований, соответствующие выделенным солям,можно получить путем нейтрализации пригодным основанием, таким как водный раствор гидрокарбоната натрия, карбоната натрия, гидроксида натрия и гидроксида калия, и экстракции освобожденного амина в форме свободного основания в органический растворитель, с последующим упариванием. Амин в форме свободного основания, выделенный таким способом, можно дополнительно превратить в другую фармацевтически приемлемую соль посредством растворения в органическом растворителе, с последующим добавлением подходящей кислоты и последующим упариванием, осаждением или кристаллизацией. Изобретение будет проиллюстрировано, но не ограничено, исходя из специфических вариантов осуществления, описанных в следующих схемах и примерах. Если в схемах не указано иначе, переменные имеют то же значение, как описано выше. Если не описано иначе, все исходные вещества получают от коммерческих поставщиков и используют без дополнительной очистки. Если не описано иначе, все температуры выражают в C и все реакции осуществляют при комнатной температуре. Соединения очищали с помощью либо хроматографии на силикагеле, либо препаративной ВЭЖХ. Настоящее изобретение также относится к способам получения соединений формулы (I) и подформул 1-7 в соответствии с нижеописанными схемами и демонстрационными примерами. В частности, настоящее изобретение относится к способу получения соединений формулы (I), где все заместители имеют значения, указанные для формулы (I) в п.1 формулы, где эфир карбоновой кислоты формулы (IV) с получением соединения формулы (II) которое в заключение превращают в амид карбоновой кислоты формулы (I) Общие методики синтеза Схема 1. Нагревание с обратным холодильником замещенной 2-аминоизофталевой кислоты с ангидридом карбоновой кислоты при 185C в течение 4 ч давало карбоновую кислоту 1b, которая при обработке концентрированным гидроксидом аммония давала оксохиназолинкарбоновую кислоту 1 с. Эстерификация метанолом и серной кислотой в условиях нагревания с обратным холодильником давала сложный метиловый эфир 1d, который превращали в метиловый эфир 4-хлорхиназолинкарбоновой кислоты 1 е при обработке оксихлоридом фосфора и основанием Хунига в присутствии катализатора фазового переноса. Схема 2. трет-бутанола в качестве растворителя с получением Вос-защищенного аминоспирта 2b. После циклизации тионилхлоридом до сульфоксидного промежуточного соединения следовало окисление периодатом натрия в присутствии рутениевого катализатора с получением циклического промежуточного соединения 2 с. Нуклеофильная атака 2 с вторичным амином и in-situ снятие защиты Boc хлористо-водородной кислотой/метанолом давали желаемый амин 2d. Схема 3. 4-Хлорхиназолиновое производное 3 а вводили в реакцию с первичным амином 2d в присутствии основания Хунига с получением 4-аминохиназолинового промежуточного соединения 3b. Аммонолиз сложноэфирной группы 7 н. раствором аммиак/метанол давал карбоксамид 3 с. Когда R4 представляет собой защитную нозильную группу, в результате снятия защиты карбонатом цезия в присутствии тиофенола получают 3d. Аналитические методики Аналитическую ЖХ/МС осуществляли, используя три следующих метода: Метод А: Колонку Discovery С 18, 5 мкм, 330 мм, использовали при скорости потока 400 мкл/мин,пробоотборная петля 5 мкл, подвижная фаза: (А) вода с 0,1% муравьиной кислоты, подвижная фаза, (В) метанол с 0,1% муравьиной кислоты; время удержания приведено в минутах. Подробности метода: (I) работали с использованием насоса G1311A (Agilent) для четырхкомпонентных смесей с УФ/ВИД, детектором на диодной матрице G1315B (Agilent) и МС-детектором Finnigan LCQ Duo в ESI + режим с УФдетектированием при 254 и 280 нм с градиентом 15-95% (В) за 3,2 мин линейный градиент (II) удерживали в течение 1,4 мин при 95% (В) (III) уменьшали от 95-15% (В) за 0,1 мин линейный градиент (IV) удерживали в течение 2,3 мин при 15% (В). Метод В: Колонку Waters Symmetry С 18, 3,5 мкм, 4,675 мм, использовали при скорости потока 1 мл/мин, пробоотборная петля 10 мкл, подвижной фазой (А) является вода с 0,05% ТФУ, подвижной фазой (В) является ACN с 0,05% ТФУ; время удержания приведено в минутах. Подробности метода: (I) работали с использованием двойного насоса G1312A (Agilent) с УФ/ВИД, детектором на диодной матрицеG1315B (Agilent) и МС-детектором Agilent G1956B (SL) в ESI + режим с УФ-детектированием при 254 и 280 нм с градиентом 20-85% (В) за 10 мин линейный градиент (II) удерживали в течение 1 мин при 85%(В) (III) уменьшали от 20-85% (В) за 0,2 мин линейный градиент (IV) удерживали в течение 3,8 мин при 20% (В). Метод С: Градиент: 4,2 мин/ поток: 2 мл/мин 99:01 - 0:100 вода + 0.1% (об.) ТФУ; Ацетонитрил + 0,1% (об.) ТФУ; 0,0 - 0,2 мин: 99:01; 0,23,8 мин: 99:01 0:100; 3,84,2 мин: 0:100; Колонка: Chromolith Performance RP18e; длиной 100 мм, диаметром 3 мм; длина волны: 220 нм. Аналитическая хиральная ВЭЖХ Аналитическую хиральную ВЭЖХ осуществляли с использованием колонки ChiralPak AD-H(2504.6 мм) компании Daicel Chemical Industries, Ltd. на системе Agilent 1100 Series. Для метода использовали инжекцию 5,0 мкл, со скоростью потока 1 мл/мин 100% метанола в течение 15 мин при 25C и УФ-детектирование при 254 и 280 нм. Препаративная ВЭЖХ Препаративную ВЭЖХ осуществляли с использованием колонки Waters Atlantis dC18 OBD 10 мкм(30250 мм) или колонки Waters Sunfire Prep C18 OBD 10 мкм (30250 мм). Колонки использовали при скорости потока 60 мл/мин на системе Waters Prep LC 4000, оснащенной пробоотборной петлей (10 мл) и УФ/ВИД-детектором ISCO UA-6. Подвижную фазу извлекали из двух резервуаров с растворителями,содержащими (А) воду и (В) ацетонитрил квалификации "для ВЭЖХ". Для типичной препаративной работы использовали линейный градиент (например, 0-60% растворитель В в течение 60 мин). Примеры Демонстрационные примеры, представленные ниже, предназначены для иллюстрации отдельных вариантов осуществления изобретения и не предназначены каким-либо образом ограничивать объем описания или формулы изобретения. Химический синтез В этом разделе представлены экспериментальные детали для ряда соединений в соответствии с формулой (I), представленных в качестве примеров, и их промежуточных соединений синтеза. Метил 4-хлор-2-метилхиназолин-8-карбоксилат (1). 2-метил-4-оксо-4 Н-3,1-бензоксазин-8-карбоновая кислота 2-Аминоизофталевую кислоту (50,0 г; 276,0 ммоль) и Ac2O (250,0 мл; 5,00 об) объединяли и нагревали до 140C в течение 4 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и дистиллировали в высоком вакууме на ротационном испарителе. Оставшийся AcOH удаляли азеотропной дистилляцией с толуолом. Остаток суспендировали в этиловом эфиром, фильтровали, и твердое вещество сушили в вакууме с получением желаемого промежуточного соединения (50,3 г, выход 89%). 2-Метил-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-8-карбоновая кислота 2-Метил-4-оксо-4 Н-3,1-бензоксазин-8-карбоновую кислоту (51,5 г; 251,26 ммоль) растворяли вNH4OH (360,0 мл; 6,98 об; 28% раствор). Добавляли ацетат аммония (77,5 г; 1,005 ммоль) и реакционную смесь нагревали при 80C в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и разбавляли с помощью MeOH (40 мл), после чего нагревали в течение 72 ч при 80C в сосуде для реакций под давлением. Реакционную смесь концентрировали на ротационном испарителе, затем охлаждали на льде и фильтровали. Твердое вещество сушили в вакууме с получением желаемого продукта (33,5 г,выход 65%). Метил 2-метил-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-8-карбоксилат 2-Метил-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-8-карбоновую кислоту (282 г; 138,11 ммоль) растворяли в сухом MeOH (1000 мл). Серную кислоту (29,4 мл; 552,44 ммоль) по каплям добавляли к реакционной смеси под аргоном. Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение ночи, охлаждали до комнатной температуры и затем концентрировали. Твердое вещество фильтровали и сушили в вакууме с получением желаемого промежуточного соединения в виде сульфатной соли. Сульфатную соль (40,6 г, 128,36 ммоль) обрабатывали K2CO3 (8,87 г, 64,18 ммоль) в H2O (100 мл). При растворении образовывался беловатый осадок. Дополнительно добавляли H2O (100 мл) и значениеpH устанавливали на 6-7. Беловатое твердое вещество фильтровали, промывали H2O (150 мл) и сушили в вакууме с получением желаемого промежуточного соединения (17,90 г, выход 64%). Водный слой экстрагировали EtOAc (250 мл) с получением ещ 1,10 г (выход 4%). Метил 4-хлор-2-метилхиназолин-8-карбоксилат. Суспензию метил 2-метил-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-8-карбоксилата (2,00 г; 9,17 ммоль; 1,00 экв.) и хлорида бензилтриэтиламмония (4,18 г, 18,33 ммоль) в сухом CH3CN (5 мл) обрабатывали DIEA(1,75 мл, 10,1 ммоль) и перемешивали при медленном добавлении в колбу POCl3 (7,3 мл, 80,2 ммоль). Содержимое нагревали до 90C в течение 30 мин, охлаждали до 50C и медленно выливали в 2 н. NaOH(80 мл, 160 ммоль) и воду (80 мл), которая охлаждалась в бане со смесью ацетон/сухой лед (в колбе образовался лед). Осажденное красноватое твердое вещество фильтровали, промывали 10% водным K2CO3 Метил 4-хлор-2-этилхиназолин-8-карбоксилат (2). Это соединение получали, следуя общей методике, описанной в примере 1, с использованием ангидрида пропионовой кислоты. ЖХ-МС [251.0(M+1)]. Метил 4-хлор-2-изопропилхиназолин-8-карбоксилат (3). Это соединение получали, следуя общей методике, описанной в примере 1, с использованием ангидрида изомасляной кислоты. ЖХ-МС [265,0 (M+1)]. Метиловый эфир 4-хлор-2-трифторметилхиназолин-8-карбоновой кислоты (4). Это соединение получали, следуя общей методике, описанной в примере 1, с использованием ангидрида трифторуксусной кислоты. ЖХ-МС [291.0(M+1)].NaOH суспендировали в tBuOH, и перемешивали в течение 5 ч при 70C. Реакционную смесь охлаждали до 50C, добавляли к H2O (50 мл) и энергично перемешивали при КТ в течение 1 ч. Полученный осадок белого цвета фильтровали, промывали H2O и сушили в вакууме с получением желаемого промежуточного соединения. трет-Бутил [(1S)-фенил)-2-гидроксиэтил]карбамат. Раствор SOCl2 в MeCN (12.0 мл) в атмосфере N2 охлаждали до -40C. С помощью шприца медленно по каплям добавляли раствор трет-бутил [(1S)-фенил)-2-гидроксиэтил]карбамата в CH3CN (12.0 мл). По каплям добавляли пиридин и реакционной смеси позволяли перемешаться в течение 30 мин перед удалением бани с сухим льдом/MeCN. Реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч и затем концентрировали. Остаток растворяли вEtOAc и фильтровали через набивку силикагеля. Фильтрат концентрировали и сушили в вакууме. Полученное промежуточное соединение, гидрат трихлор-рутения (0,08 г; 0,35 ммоль) и метапериодат натрия(0,21 мл; 4,16 ммоль) растворяли в CH3CN (3 мл) и H2O (3 мл), и перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь разбавляли H2O и экстрагировали EtOAc (3). Объединенные органические слои промывали соляным раствором, сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали. Сырой продукт очищали с помощью Biotage, элюируя градиентом 0-30% EtOAc в гексанах с получением желаемого промежуточного соединения (600 мг, общий выход 45%). трет-Бутил 1S)-2-метил[(4-нитрофенил)сульфонил]амино-1-фенилэтил)карбамат. трет-бутил (4S)-4-фенил-1,2,3-оксатиазолидин-3-карбоксилат-2,2-диоксид (1 г; 3,34 ммоль), Nметил-4-нитробензолсульфонамид (722 мг; 3,34 ммоль), и Cs2CO3 (0,40 мл; 5,01 ммоль) растворяли вCH3CN (25 мл) и перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь фильтровали, промывали H2O (50 мл) и сушили в вакууме с получением желаемого промежуточного соединения (1,12 г; 77%).N-[(2S)-2-амино-2-фенилэтил]-N-метил-4-нитробензолсульфонамид. 4 М HCl/диоксан (6 мл) добавляли к трет-бутил 1S)-2-метил[(4-нитрофенил) сульфонил]амино 1-фенилэтил)карбамату (1.05 г;2.41 ммоль) и перемешивали при 50C в течение 2 ч. Реакционную смесь упаривали в вакууме с получением соединения 5 (763 мг; 85% выход) в виде твердого вещества белого цвета (соль HCl). ЖХ-МС [336 (M+1)].IC50 p70S6K [нМ]: 2.8 Метил 4-[1S)-1-(4-фторфенил)-2-метил[(4-нитрофенил)сульфонил]аминоэтил)амино]-2-метилхиназолин-8-карбоксилат Соединения 1 (100 мг; 0,42 ммоль), 9 (123 мг; 0,32 ммоль), и DIEA (0,23 мл) растворяли в CH3CN (4 мл), и перемешивали при 70C в течение 72 ч. Реакционную смесь концентрировали с получением желаемого сырого промежуточного соединения. 4-[1S)-1-(4-Фторфенил)-2-метил[(4-нитрофенил)сульфонил]аминоэтил)амино]-2-метилхиназолин-8-кар 6 оксамид Сырой метил 4-[1S)-1-(4-фторфенил)-2-метил[(4-нитрофенил)сульфонил]-аминоэтил)амино]-2 метилхиназолин-8-карбоксилат (177 мг; 0,32 ммоль) обрабатывали метанольным аммиаком (10 мл, 7 М),и перемешивали при 70C в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали с получением желаемого сырого промежуточного соединения. (М + Н) 539,1. 4-[(1S)-1-(4-Фторфенил)-2-(метиламино)этил]амино-2-метилхиназолин-8-карбоксамид Сырой 4-[1S)-1-(4-фторфенил)-2-метил[(4-нитрофенил)сульфонил]аминоэтил)амино]-2-метилхиназолин-8-карбоксамид (161 мг; 0.30 ммоль) и Cs2CO3 (488 мг; 1,50 ммоль) суспендировали в CH3CN(7 мл) и перемешивали в течение 10 мин при комнатной температуре. С помощью шприца добавляли бензолтиол (0,12 мл; 1,20 ммоль) и раствор энергично перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали, растворяли в ДМСО (3 мл) и очищали с помощью хроматографии с обращенной фазой (Yamazen, основный буфер) с получением 9 и 16 (46 мг; выход 43%) в виде свободного основания. ЖХ-МС [354 (M+1)]CH3CN (6 мл) и перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь фильтровали и фильтрат концентрировали с получением желаемого промежуточного соединения. ЖХ-МС [409 (M+1)]. Амид 4-[(S)-2-азетидин-2-ил-2-(3-фторфенил)этиламино]-2-этилхиназолин-8-карбоновой кислоты Метил 4-[(1S)-2-азетидин-1-ил-1-(3-фторфенил)этил]амино-2-этилхиназолин-8-карбоксилат(70,00 мг; 0,17 ммоль) суспендировали в метанольном аммиаке (0,98 мл; 7,00 М; 6,85 ммоль) и перемешивали в течение 24 ч. Реакционную смесь концентрировали, и сырой продукт очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле (MeOH:EtOAc = 1:9) с получением соединения 28 (15 мг). ЖХ-МС(210 мг, 1,1 ммоль, 1,1 экв.). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом и промывали насыщенным бикарбонатом натрия и соляным раствором. Органический слой сушили над MgSO4 и концентрировали. Сырой продукт очищали с помощью Biotage с 0-30% этилацетатом в гексане с получением (2S)-2-[(третбутоксикарбонил)амино]-2-фенилэтил 4-метилбензолсульфоната в виде твердого вещества белого цвета,выход 93%. Смесь (2S)-2-[(трет-бутоксикарбонил)амино]-2-фенилэтил 4-метилбензолсульфоната (350 мг, 0,9 ммоль, 1,0 экв.) и азида натрия (117 мг, 1,8 ммоль, 2,0 экв.) в N,N-диметилформамиде (5 мл) перемешивали при 65C в течение ночи. Смесь охлаждали до комнатной температуры и разбавляли водой и этилацетатом. Органический слой отделяли и промывали соляным раствором, сушили и концентрировали с получением трет-бутил [(1S)-2-азидо-1-фенилэтил]карбамата, выход 90%. К раствору трет-бутил [(1S)-2-азидо-1-фенилэтил]карбамата (210 мг, 0,8 ммоль, 1,0 экв.) в ТГФ (2 мл) добавляли 4,0 М хлороводород в диоксане (2.0 мл, 8,0 ммоль, 10,0 экв.). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли эфиром. Осадок фильтровали и промывали эфиром с получением гидрохлоридной соли (S)-2-азидо-1-фенилэтиламина 40 в виде твердого вещества белого цвета, выход 85%. ЖХ-МС[163(M+1)].IC50 p70S6K [нМ]: 8 К раствору хлорида 4 (175 мг, 0,60 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламина (0,53 мл, 3,0 ммоль) в тетрагидрофуране (8,0 мл) добавляли амин 40 (132 мг, 0,66 ммоль) и реакционную смесь нагревали до 65C в течение 16 ч. Реакционную смесь разбавляли насыщенным хлоридом натрия и добавляли этилацетат. Двухфазную смесь трижды экстрагировали этилацетатом и объединенные экстракты сушили над сульфатом натрия. Колоночная хроматография полученного остатка (дихлорметан -10% метанол в дихлорметане) давала продукт в виде бледно-желтой пены, ЖХМС (ESI) 417 (М+Н). Вещество растворяли в изопропаноле (5,0 мл) и медленно добавляли гидроксид аммония (10,0 мл) и реакционную смесь перемешивали в течение 16 ч при комнатной температуре. Общий объем реакционной смеси уменьшали до 1/4 в вакууме и этот раствор разбавляли насыщенным бикарбонатом натрия и этилацетатом. Двухфазный раствор трижды экстрагировали этилацетатом и объединенные органические фазы сушили над сульфатом натрия. Экстракт концентрировали с получением сырого амида 4-S)-2-азидо-1-фенилэтиламино)-2 трифторметилхиназолин-8-карбоновой кислоты, главный пик которого показывал надлежащее m/z с помощью анализа ЖХ/МС, ЖХМС (ESI) 402 (М+Н). Сырой азид растворяли в этаноле (15 мл) и добавляли каталитическое количество 5% палладия на угле. Гетерогенный раствор перемешивали в течение 2 ч в атмосфере водорода и затем суспензию фильтровали через набивку целита и фильтрат концентрировали до получения бледно-желтой пленки. Это вещество повторно растворяли в тетрагидрофуране (5,0 мл) и обрабатывали 4 н. хлористо-водородной кислотой в диоксане (4,0 мл) в течение 15 мин. Затем реакционную смесь концентрировали досуха и полученное твердое вещество трижды растирали в порошок с диэтиловым эфиром с получением соединения, указанного в заголовке (соль HCl) в виде бледно-желтого порошка (202 мг) в выходе 57% в течение предыдущих четырех стадий. ЖХ-МС [376 (M+1)]. 1 Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6)м.д. 3,19 - 3,38 (m, 1H) 3,67 - 3,89 (m, 1H) 5,76 (br. s., 1H) 7,31 (d,J=7,42 Гц, 1H) 7.38 (t, J=7,52 Гц, 2H) 7,55 (d, J=7,32 Гц, 2H) 7,84 (t, J=7,86 Гц, 1H) 7.89 - 8.06 (m, 1 Н) 8,63(S)-метил-4-2-(4-нитро-N-метилфенилсульфонамидо)-1-(3-хлор-4-(трифторметокси)фенил)этил)амино)-2-метилхиназолин-8-кар 6 оксилат. К раствору метил 2-метил-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-8-карбоксилата (91,65 мг; 0,42 ммоль; 1,20 экв.) в NMP (3 мл) добавляли 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (104,58 мкл; 0,70 ммоль; 2,00 экв.). Раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 5 мин и затем добавляли РуВОР (273,21 мг; 0,52 ммоль; 1,50 экв.) и перемешивали в течение 10 мин перед добавлением раствора гидрохлорида N(2S)-2-амино-2-[3-хлор-4-(трифторметокси)фенил]этил-N-метил-4-нитробензолсульфонамида 41 (171,60 мг; 0,35 ммоль; 1,.00 экв.) и N-этил-N-изопропилпропан-2-амина (60,96 мкл; 0,35 ммоль; 1,00 экв.) в NMP(1 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Через 14 ч реакционную смесь разбавляли водой и очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с получением 110 мг (41%) (S)-метил 4-2-(4-нитро-N-метилфенилсульфонамидо)-1-(3-хлор-4(трифторметокси)фенил)этил)амино)-2-метилхиназолин-8-карбоксилата. ЖХ-МС [655 (M+1)].(S)-4-2-(4-нитро-N-метилфенилсульфонамидо)-1-(3-хлор-4-(трифторметокси)фенил)этил)амино)2-метилхиназолин-8-карбоксамид. В реакционную пробирку с магнитной мешалкой добавляли трифторацетат метил 4-[1S)-1-[3 хлор-4-(трифторметокси)фенил]-2-метил[(4-нитрофенил)сульфонил]аминоэтил)амино]-2-метилхиназолин-8-карбоксилата (268,82 мг; 0,35 ммоль; 1,00 экв.), ДМСО (2 мл), IPA (2 мл) и концентрированныйNH4OH (2 мл). Сосуд герметизировали и реакционную смесь перемешивали при 70C в течение ночи. Реакционную смесь обрабатывали (ЭА/водой) и затем концентрировали с получением 80 мг (36%) сырого промежуточного соединения. ЖХ-МС [640 (M+1)].(S)-4-2-(4-нитро-N-метилфенилсульфонамидо)-1-(3-хлор-4-(трифторметокси)фенил)этил)амино)-2-метилхиназолин-8-карбоксамид (80,00 мг; 0,13 ммоль; 1,00 экв.) растворяли в ацетонитриле (4,0 мл). Добавляли карбонат цезия (245 мг, 6,0 экв.) и суспензию перемешивали в течение 10 мин. Бензолтиол (51,18 мкл; 0,50 ммоль; 4,00 экв.) добавляли с помощью шприца и раствор энергично перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Добавляли воду(3 мл) и гомогенную реакционную смесь очищали непосредственно с помощью препаративной ВЭЖХ с получением 28 мг (41%) соединения 52. ЖХ-МС [454 (M+1)].IC50 p70S6K [нМ]: 330 Это соединение получали, следуя общей методике, описанной в примере 16, с использованием 1 и 58. ЖХ-МС [404,4 (M+1)]. Биологическая активность Исследование фермента p70S6K. Соединения-ингибиторы p70S6K разбавляют и помещают в 96-луночные планшеты. Затем к планшету с соединениями добавляют реакционную смесь, содержащую следующие компоненты, для инициирования ферментативной реакции; p70S6K (3 нМ, Т 412 Е мутантная, Millipore) смешивают с 24 мкМ АТФ в буфере для исследования, содержащем 100 мМ Hepes (pH 7,5), 5 мМ MgCl2, 1 мМ DTT, 0,015%Brij и 1 мкМ субстратного пептида FITC-AHA-AKRRRLSSLRA-ОН (имеющего происхождение из последовательности рибосомного белка S6, FITC = флуоресцеин изотиоцианат, AHA = 6-аминогексаноевая кислота). Реакционную смесь инкубируют в течение 90 мин при 25C, затем добавляют 10 мМ EDTA для остановки реакции. Пропорцию субстрата и продукта (фосфорилированного) пептида анализируют наCaliper Life Sciences Lab Chip 3000, используя давление -1,4 фунтов/кв. дюйм, и входное и выходное напряжения - 3000 и - 700 соответственно. Пики продукта разделяют перед пиками субстрата на полученных хроматограммах. Для оценки ингибирующего потенциала соединений определяли IC50-значения, как показано в разделе химического синтеза выше. и его фармацевтически приемлемые соли, гдеX представляет собой N,Y представляет собой NH,R1 представляет собой L1-R4,R2 представляет собой метил, этил, изопропил или трифторметил,L1 представляет собой метилзамещенный метилен, где метильная группа метилзамещенного метилена монозамещена метиламино или азетидин-1-илом,R4 представляет собой фенил, который может быть незамещен или независимо друг от друга моно-,ди- или тризамещен F или Cl. 2. Соединение по п.1, где остатки, которые не обозначены очень детально, имеют значения, указанные в п.1, но где в подформуле 1 L1 представляет собой метилзамещенный метилен, где метильная группа метилзамещенного метилена монозамещена метиламино,в подформуле 2 L1 представляет собой метилзамещенный метилен, где метильная группа метилзамещенного метилена монозамещена азетидин-1-илом,в подформуле 3 R4 представляет собой фенил, который является незамещенным,в подформуле 4 R4 представляет собой фенил, который мета- или пара- замещен F или Cl,в подформуле 5 L1 представляет собой метилзамещенный метилен, где метильная группа метилзамещенного метилена монозамещена метиламино, R4 представляет собой фенил, который мета- или пара- замещен F или Cl,в подформуле 6 L1 представляет собой метилзамещенный метилен, где метильная группа метилзамещенного метилена монозамещена азетидин-1-илом, R4 представляет собой фенил, который мета- или пара- замещен F или Cl,в подформуле 7 R2 представляет собой метил, этил, изопропил или трифторметил, L1 представляет собой метилзамещенный метилен, где метильная группа метилзамещенного метилена монозамещена метиламино или азетидин-1-илом, R4 представляет собой фенил, который мета- замещен F или Cl,и его фармацевтически приемлемые соли. 3. Соединение по п.1, где соединение выбрано из группы, которая включает 4-[(1S)-1-(4-фторфенил)-2-(метиламино)этил]амино-2-метилхиназолин-8-карбоксамид,4-[(1S)-1-(3-фторфенил)-2-(метиламино)этил]амино-2-метилхиназолин-8-карбоксамид,4-[(1S)-1-(4-хлорфенил)-2-(метиламино)этил]амино-2-изопропилхиназолин-8-карбоксамид,4-[(1S)-1-(4-хлорфенил)-2-(метиламино)этил]амино-2-метилхиназолин-8-карбоксамид,2-этил-4-[(1S)-1-(3-фторфенил)-2-(метиламино)этил]аминохиназолин-8-карбоксамид,4-[(1S)-1-(3-хлорфенил)-2-(метиламино)этил]амино-2-этилхиназолин-8-карбоксамид,4-[(1S)-1-(3-хлорфенил)-2-(метиламино)этил]амино-2-метилхиназолин-8-карбоксамид,2-этил-4-[(1S)-2-(метиламино)-1-фенилэтил]аминохиназолин-8-карбоксамид 4-[(1S)-1-(4-хлорфенил)-2-(метиламино)этил]амино-2-этилхиназолин-8-карбоксамид,2-этил-4-[(1S)-1-(4-фторфенил)-2-(метиламино)этил]аминохиназолин-8-карбоксамид,2-метил-4-[(1S)-2-(метиламино)-1-фенилэтил]аминохиназолин-8-карбоксамид 4-[(1S)-1-(3-фторфенил)-2-(метиламино)этил]амино-2-(трифторметил)хиназолин-8-карбоксамид,амид 4-[(S)-2-азетидин-1-ил-1-(3-фторфенил)этиламино]-2-этилхиназолин-8-карбоновой кислоты,амид 4-[(S)-2-азетидин-1-ил-1-фенилэтиламино]-2-метилхиназолин-8-карбоновой кислоты амид 4-[(S)-2-азетидин-1-ил-1-фенилэтиламино]-2-этилхиназолин-8-карбоновой кислоты амид 4-[(S)-2-азетидин-1-ил-1-(4-хлорфенил)этиламино]-2-метилхиназолин-8-карбоновой кислоты,амид 4-[(S)-2-азетидин-1-ил-1-(4-хлорфенил)этиламино]-2-этилхиназолин-8-карбоновой кислоты,амид 4-[(S)-2-азетидин-1-ил-1-(4-фторфенил)этиламино]-2-метилхиназолин-8-карбоновой кислоты,амид 4-[(S)-2-азетидин-1-ил-1-(3-фторфенил)этиламино]-2-метилхиназолин-8-карбоновой кислоты,амид 4-[(S)-2-азетидин-1-ил-1-(3-хлорфенил)этиламино]-2-метилхиназолин-8-карбоновой кислоты,амид 4-[(S)-2-азетидин-1-ил-1-(4-фторфенил)этиламино]-2-этилхиназолин-8-карбоновой кислоты,амид 4-[(S)-2-азетидин-1-ил-1-(3-хлорфенил)этиламино]-2-этилхиназолин-8-карбоновой кислоты,- 25023132 и его фармацевтически приемлемые соли. 4. Фармацевтическая композиция, которая содержит соединение по любому из пп.1-3 или его фармацевтически приемлемую соль в качестве активного ингредиента вместе с фармацевтически приемлемым носителем. 5. Применение соединения по любому из пп.1-3 или его фармацевтически приемлемой соли в качестве лекарственного средства. 6. Применение соединения по любому из пп.1-3 или его фармацевтически приемлемой соли для производства лекарственного средства для лечения гиперпролиферативных заболеваний. 7. Применение по п.6, где гиперпролиферативное заболевание выбрано из группы, которая включает злокачественное новообразование, предпочтительно выбрано из рака молочной железы, колоректального рака, рака легкого, предстательной железы или поджелудочной железы или глиобластомы. 8. Способ получения соединений формулы (I), где все заместители имеют значения, указанные для формулы (I) в п.1, где эфир карбоновой кислоты формулы (IV) вводят в реакцию с соединением формулы (III) с получением соединения формулы (II) которое в заключение превращают в амид карбоновой кислоты формулы (I)