Аминоазагетероциклические карбоксамиды

Изобретение обеспечивает новые замещенные аминоазагетероциклические карбоксамидные соединения в соответствии с формулой (II) их приготовление и применение для лечения гиперпролиферативных заболеваний, таких как злокачественное новообразование.(71)(73) Заявитель и патентовладелец: МЕРК ПАТЕНТ ГМБХ (DE) Область техники, к которой относится изобретение Изобретение относится к семейству замещенных аминоазагетероциклических карбоксамидных соединений, которые пригодны для лечения гиперпролиферативных заболеваний, таких как злокачественное новообразование, у млекопитающих. Также настоящим изобретением охватывается применение таких соединений для лечения гиперпролиферативных заболеваний у млекопитающих, в особенности у людей, и фармацевтические композиции, содержащие такие соединения. Краткое изложение известного уровня техники Протеинкиназы составляют большое семейство структурно сходных ферментов, которые отвечают за регулирование многих путей передачи сигналов в клетках (Hardie G. и Hanks S. (1995) The Protein Kinase Facts Book. I and II, Academic Press, Сан-Диего, СА). Киназы могут подразделяться на семейства согласно субстратам, которые они фосфорилируют (например, протеин-тирозин, протеин-серин/треонин,липиды и т.д.). Были идентифицированы последовательности, которые в целом соответствуют каждому из этих семейств киназ (например, Hanks S.K., Hunter Т., FASEB J., 9: 576-596 (1995); Knighton и др., Science, 253:407-414 (1991); Hiles, и др., Cell, 70:419-429 (1992); Kunz и др., Cell, 73: 585-596 (1993); GarciaBustos, и др., EMBO J., 13:2352-2361 (1994. Протеинкиназы могут быть охарактеризованы с помощью механизмов, регулирующих их активность. Эти механизмы включают, например, аутофосфорилирование, трансфосфорилирование с помощью других киназ, белок-белковые взаимодействия, белок-липидные взаимодействия и белокполинуклеотидные взаимодействия. Некоторые протеинкиназы могут регулироваться более чем одним механизмом. Киназы регулируют различные процессы в клетках, включая, но не ограничиваясь только ими, пролиферацию, апоптоз, подвижность, транскрипцию, трансляцию и другие сигнальные процессы,путем добавления фосфатных групп к белкам-мишеням. Такое фосфорилирование действует в качестве молекулярных включающих/выключающих переключателей, которые могут модулировать или регулировать биологическую функцию белка-мишени. Фосфорилирование белков-мишеней происходит в ответ на действие различных внеклеточных сигналов (гормонов, нейромедиаторов, факторов роста и дифференциации, и т.д.), событий клеточного цикла, факторов окружающей среды или пищевых стрессов и т.д. Характерной функцией протеинкиназ в путях передачи сигналов является активирование или инактивирование (непосредственно или косвенно), например, метаболического фермента, регуляторного белка, рецептора, белка цитоскелета, ионного канала или насоса, или фактора транскрипции. Неконтролируемая передача сигналов вследствие нарушения контроля фосфорилирования белков вовлечена в различные заболевания, включая, например, воспаление, злокачественное новообразование, аллергию/астму, заболевания и состояния иммунной системы, заболевания и состояний центральной нервной системы и ангиогенез. Хорошо известно, что путь передачи сигналов, в который вовлечены, в частности, ферменты фосфатидилинозитол 3-киназа (PI3K), PDK1 и РКВ, опосредует во многих клетках повышенную устойчивость к апоптозу или ответные реакции выживания. Существует много данных, указывающих на то, что этот путь является важным механизмом выживания, используемым многими факторами роста для подавления апоптоза. Фермент PI3K активируется многими факторами роста и выживания, например, EGF,PDGF и, путем образования полифосфатидилинозитолов, инициирует активацию нижерасположенных событий передачи сигналов, включая активирование киназ PDK1 и протеинкиназы В (РКВ), также известной как Akt. Это также происходит в тканях хозяина, например в клетках эндотелия сосудов, а также в новообразованиях. Протеинкиназа 70S6K, киназа 70 кДа рибосомного белка p70S6K (также известна как SK6, р 70/р 85 S6 киназа, р 70/р 85 рибосомная S6 киназа и pp70S6K), является представителем AGC субсемейства протеинкиназ. p70S6K является серин-треонин киназой, которая является компонентом фосфатидилинозитол 3 киназа (PI3K)/AKT пути. p70S6K расположена ниже PI3K, и активация происходит путем фосфорилирования в различных сайтах в ответ на действие различных митогенов, гормонов и факторов роста. Активность p70S6K также находится под контролем mTOR-содержащего комплекса(TORC1), поскольку рапамицин действует путем ингибирования p70S6K активности. p70S6K регулируется с помощью PI3K нижерасположенных мишеней АКТ и РКС. Akt непосредственно фосфорилирует и инактивирует TSC2, таким образом активируя mTOR. Дополнительно, исследования с мутантными аллелями p70S6K, которая ингибируется вортманнином, но не рапамицином, свидетельствует о том, чтоPI3K путь может проявлять влияния на p70S6K независимо от регуляции активности mTOR. Ферментp70S6K модулирует синтез белка путем фосфорилирования S6 рибосомного белка. S6 фосфорилирование коррелирует с повышенной трансляцией мРНК, кодирующих компоненты трансляционного аппарата, включая рибосомные белки и факторы элонгации трансляции, повышенная экспрессия которых является важной для роста и пролиферации клеток. Эти мРНК содержат олигопиримидиновый участок на их 5' транскрипционном начале (обозначаемом 5'ТОР), который, как было показано, является важным для их регуляции на трансляционном уровне. Дополнительно к его вовлечению в трансляцию, активация p70S6K также задействована в контролирование клеточного цикла, дифференциацию нейронных клеток, регуляцию подвижности клеток и клеточную ответную реакцию, что является важным при метастазировании опухолей, иммунном ответе и восстановлении ткани. Антитела к p70S6K отменяют митогенный ответ, запускающий вхождение фибробластов крыс в S фазу, указывая на то, что p70S6K функция является важной для прохождения из G1 вS фазу в клеточном цикле. Кроме того, ингибирование пролиферации клеточного цикла с G1 в S фазу клеточного цикла с помощью рапамицина было идентифицировано в виде следствия ингибирования продукции гиперфосфорилированной, активированной формы p70S6K. Роль для p70S6K в пролиферации опухолевых клеток и защите клеток от апоптоза основывается на его участии в передаче сигналов рецепторов факторов роста, сверхэкспрессии и активации в опухолевых тканях. Например, при нозерн- и вестерн-анализах было установлено, что амплификация PS6K гена сопровождается соответствующими повышениями мРНК и экспрессии белка, соответственно (Cancer Res.(1999) 59: 1408-11-Localization of PS6K to Chromosomal Region 17q23 and Determination of Its Amplification in Breast Cancer). Хромосома 17q23 амплифицирована во вплоть до 20% первичных опухолей молочной железы, в 87% опухолей молочной железы, содержащей BRCA2 мутации и в 50% опухолей, содержащих BRCA1 мутаций, а также при других типах злокачественных новообразований, таких как поджелудочной железы, мочевого пузыря и нейробластомы (см. М. Barlund, О. Monni, J. Kononen, R. Cornelison, J. Torhorst, G.Sauter, O.-P. Kallioniemi and Kallioniemi A., Cancer Res., 2000, 60:5340-5346). Было показано, что 17q23 амфлификации при раке молочной железы вовлечены РАЛ, RAD51C, PS6K, и SIGMA1B гены (CancerRes. (2000): 60, сс. 5371-5375). Ген p70S6K был идентифицирован в качестве мишени амплификации и сверхэкспрессии в этом участке, и наблюдается статистически достоверная связь между амплификацией и плохим прогнозом. Клиническое ингибирование p70S6K активации наблюдается у пациентов с раком почки, которых лечили с помощью CCI-779 (сложный эфир рапамицина), ингибитора вышерасположенной киназыmTOR. Описана достоверная линейная ассоциация между прогрессированием заболевания и ингибированием активности p70S6K. В ответ на энергетический стресс, опухолевый супрессор LKB1 активирует АМРК, который фосфорилирует TSC1/2 комплекс и предоставляет ему возможность инактивировать mTOR/p70S6K путь. Мутации в LKB1 вызывают синдром Пейтца-Егерса (PJS), где у пациентов PJS в 15 раз больше вероятность развития рака, чем у общей популяции. Дополнительно, 1/3 аденокарциномы легких заякоривают инактивирующие LKB1 мутации. p70S6K вовлечен в метаболические заболевания и нарушения. Было описано, что отсутствие p70S6K защищает от возрастного и индуцированного питанием ожирения, в то время как усиливает чувствительность к инсулину. Роль для p70S6K при метаболических заболеваниях и нарушениях, таких как ожирение, диабет, метаболический синдром, резистентность к инсулину, гипергликемия, гипераминоацидемия и гиперлипидемия подтверждается этими наблюдениями. Соединения, описанные в качестве пригодных для ингибирования p70S6K, раскрыты в WO 03/064397, WO 04/092154, WO 05/054237, WO 05/056014, WO 05/033086, WO 05/117909, WO 05/039506,WO 06/120573, WO 06/136821, WO 06/071819, WO 06/131835 и WO 08/140947. Другими молекулярными мишенями соединений согласно изобретению являются Аурора киназы(А, В и С). Аурора семейство консервативных серин/треониновых киназ осуществляет важные функции при делении клеток. Три паралога млекопитающих имеют очень сходную последовательность, однако существенно отличаются по их локализации, функции, субстратах и регуляторных партнерах. Аурора А главным образом связана с полюсом веретена деления при митозе, который необходим для разделения и созревания центросомы (Sausville EA. Aurora kinases dawn as cancer drug targets, Nat. Med., (2004)10: 234235 (2004. Для сборки веретена необходимо, чтобы целевые белки для XKLP 2, ТРХ 2, нацеливали Аурора А на микротрубочки полюса веретена деления с помощью механизма, для которого необходим RanGTP (Marumoto T., Zhang D., Saya H. Aurora A-A guardian of poles, Nature, (2005) 5 42-50 (2005). Аурора А также действует при мейозе путем стимуляции созревания ооцитов, вытеснения полярного тельца, расположения веретена и выхода из метафазы I. Регуляция Аурора А осуществляется посредством фосфорилирования /дефосфорилирования и деградации. Протеин фосфатаза 1 отрицательно регулирует Аурора А и это взаимодействие модулируется посредством ТРХ 2. Аурора В представляет собой хромосомно"пассажирский" белок с различными функциями при митозе. Внутренний центромерный белок (INCENP) и сурвивин, два других компонента "пассажирского" комплекса, функционируют в качестве нацеливающих и регуляторных факторов для киназы (Bishop JD и Shumacher JM. Phosphorylation of the CarboxylBiol. Chem. (2002) 277:27577-27580). Аурора В необходима для фосфорилирования гистона Н 3, нацеливания конденсина, и уплотнения нормальных хромосом. Недавно было показано, что она является важной для биориентации хромосом, взаимодействий кинетохор-микротрубочки и контрольной точки сборки веретена. Аурора В является важной для завершения цитокинеза. Регуляторная цепь миозина II, виментин, дезмин и глиальный фибриллярный кислый белок являются, в частности, ее субстратами расщепления по борозде. Аурора В фосфорилирует MgcRacGAP, трансформируя его в активатор RhoA для сокращающегося кольца (Minoshima Y., Kawashima T., Hirose K., Tonozuka Y., Kawajiri A., Bao Y., Dengcytokinesis. Dev. Cell, (2003) 4:549-560). Значительно менее изучена киназа Аурора С, в остальном пола-2 020731 гают, что она предпочтительно экспрессируется в мейотических клетках. При осуществлении клеточного цикла, Аурора киназы перемещаются к их субклеточным мишеням с помощью их связывающих партнеров-субстратов, INCENP, сурвивина и ТРХ 2. Это обеспечивает дополнительный уровень регуляции, который может быть важным для хореографии митотических явлений. Аурора А и В киназы часто повышены при злокачественных новообразованиях у людей, что делает их привлекательными мишенями для терапевтических вмешательств. Недавно были описаны низкомолекулярные ингибиторы Аурора киназ, однако их действие на цитокинез еще не изучено. Например, высокоселективный и эффективный низкомолекулярный ингибитор Аурора киназ, VX-680, блокирует осуществление клеточного цикла и индуцирует апоптоз в различных типах опухолей человека. Это соединение вызывает сильное ингибирование роста опухоли на различных моделях ксенотрансплантатов в условияхin vivo, что приводит к регрессии лейкоза, опухолей ободочной кишки и поджелудочной железы при хорошо переносимых дозах (Harrington E.A., Bebbington D., Moore J., Rasmussen R.K., Ajose-Adeogun А.О.,Nakayama T Graham J.A., Demur C., Hercend T., Diu-Hercend A., Su M., Golec J.M., Miller KM VX-680, apotent and selective small-molecule inhibitor of the aurora kinases, suppresses tumor growth in vivo, Nat. Med.,(2004) 10: 262-267). Другой новый ингибитор клеточного цикла, JNJ-7706621, проявляет потенциальное ингибирование некоторых циклин-зависимых киназ (CDK) и Аурора киназ, и селективно блокируя пролиферацию опухолевых клеток различного происхождения, но является приблизительно в 10 раз менее эффективным при ингибировании роста нормальных клеток человека в условиях in vitro. В раковых клетках человека лечение с помощью JNJ-7706621 ингибирует рост клеток независимо от р 53, ретинобластомы, или статуса Р-гликопротеина; активированного апоптоза; и уменьшенного образования колоний. При низких концентрациях, JNJ-7706621 замедляет рост клеток и при более высоких концентрациях индуцирует цитотоксичность. Ингибирование активности CDK1 киназы, изменение статуса фосфорилирвоания CDK1, и интерференция с нижерасположенными субстратами, такими как ретинобластома,также показаны в опухолевых клетках человека после лечения лекарственным средством. JNJ-7706621 замедляет прохождение через G1 и останавливает клеточный цикл в G2-M фазе (Emanuel S., Rugg C.A.,Gruninger R.H., Lin R., Fuentes-Pesquera A., Connolly P.J., Wetter S.K., Hollister B., Kruger W.W., Napier C.,Jolliffe L., Middleton S.A., The in vitro and in vivo effects of JNJ-7706621: A dual inhibitor of cyclin-dependentkinases and aurora kinases, Cancer Res., (2005) 65:9038-9046). Дополнительные клеточные действия вследствие ингибирования Аурора киназ включают внутриядерную полиплоидию и ингибирование фосфорилирования гистона НЗ. На модели ксенотрансплантированной опухоли человека, были индентифицировано несколько прерывистых режимов дозирования, которые обеспечивают существенную противоопухолевую активность. Еще другой мишенью соединений согласно изобретению является фосфоинозитид-зависимая киназа 1 (PDK1). PDK1 фосфорилирует и активирует подгруппу протеинкиназ семейства AGC, включающего РКВ, SGK, S6K и РКС изоформы. Эти киназы задействованы в PI3K путь передачи сигналов и регуляцию основных клеточных функций, таких как выживание, рост и дифференциация. Следовательно, PDK1 является важным регулятором различных метаболических, пролиферативных и поддерживающих жизнь эффектов. Заболевания, вызываемые протеинкиназами, такими как PDK1, характеризуются аномальной активностью или гиперактивностью таких протеинкиназ. Аномальная активность относится к любому из явлений: (1) экспрессии в клетках, в которых обычно не экспрессируются такие протеинкиназы; (2) повышенной экспрессии киназы, которая приводит к нежелательной пролиферации клеток, такой как злокачественное новообразование; (3) повышенной активности киназы, которая приводит к нежелательной пролиферации клеток, такой как злокачественное новообразование, и/или к гиперактивности соответствующих протеинкиназ. Гиперактивность относится либо к амплификации гена, кодирующего определенную протеинкиназу, либо к генерации уровня активности, который может коррелировать с клеточным пролиферативным заболеванием (то есть тяжесть одного или более симптомов клеточного пролиферативного заболевания повышается при повышении уровня киназы) на биодоступность протеинкиназы также может оказывать влияние наличие или отсутствие набора связывающих белков этой киназы. В случае PDK1, аномальная активность субстратов РКВ и S6K этой киназы наблюдается при многих типах злокачественных новообразований, которые проявляют точечную мутацию PTEN гена, что приводит к неконтролированной пролиферации и повышению коэффициента выживаемости. Следовательно, ингибиторы PDK1 должны обеспечивать преимущества при лечении злокачественных клеток с конститутивно активированными AGC киназами. Описание изобретения Задачей настоящего изобретения является обеспечение новых p70S6K, Aypopa киназа и/или PDK1 ингибиторов, пригодных для лечения гиперпролиферативных заболеваний, в особенности тех, которые связаны с гиперактивностью вышеуказанных протеинкиназ, таких как злокачественное новообразование у млекопитающих, с улучшенными фармакологическими свойствами как относительно их активностей,так и относительно их растворимости, метаболического клиренса и характеристик биодоступности. В результате этого, настоящее изобретение обеспечивает новые, замещенные азагетероциклические карбоксамидные соединения и их фармацевтически приемлемые соли, сольваты или пролекарства, кото-3 020731 рые являются ингибиторами киназы и пригодны для лечения вышеуказанных заболеваний. Соединения определяются формулой (II) и их фармацевтически приемлемые соли,гдеR1 представляет собой L1-R4-L2-R5-L3-R6, L1-R4-L2-R5 или L1-R4,R2 представляет собой Н, A, Hal, ОН, ОА, SH, CN, NH2, NO2, NHA, NH-L1-Ar, NHCOA, NHCO-L1Ar, NHSO2A, NHSO2-L1-Ar, NHCONHA или NHCONH-L1-Ar, L1-Ar, O-L1-Ar, L1-R4,L1, L3 каждый, независимо друг от друга, представляют собой простую связь, неразветвленный или разветвленный алкилен, содержащий 1, 2, 3, 4 или 5 атомов углерода, который может быть незамещен или одно- или двухзамещен с помощью Hal, ОН, CN, NH2, NH(LA), N(LA)2, NO2, COOH, N3, этенила или этинила, и/или однозамещен с помощью R4, и в котором одна или две СН 2 группы могут быть заменены атомом О или S или -NH-, -N(LA)-, -CONH-, -N(LA)COO-, -SO2- или -NHCO-группой,R4, R5, R6 каждый, независимо друг от друга, представляют собой Ar, или моноциклический алкил, который имеет 3, 4, 5, 6 или 7 кольцевых атомов, в котором одна или две СН 2 группы могут быть заменены атомом О или S и/или -NH-, -NA-, -СНА-, -СО-, -CH=N- или -СН=СНгруппой, и/или в котором связующая СН группа может быть заменена атомом N, и который может быть одно- или двухзамещен с помощью Hal или LA,L2 представляет собой -NHCO-, -NHCOO-, -NHCONH-, -NHCONA-, -NHCOA-, -О-, -S-, -NH-, NHSO2-, -SO2NH- -CONH-, -CONHCONH-, -NHCONHCO-, или -А-,Ar представляет собой моно- или бициклический ароматический гомо- или гетероцикл, содержащий 0, 1, 2, 3 или 4 N, О и/или S атомов и 5, 6, 7, 8, 9, или 10 скелетных атомов, который может быть незамещен или, независимо друг от друга, одно-, двух- или трехзамещен с помощью Hal, А, ОН, SH, OA,NH2, NHA, NA2, NO2, CN, OCN, SCN, COOH, COOA, CONH2, CONHA, CONA2, NHCOA, NHCONHA,NHCONH2, NHSO2A, CHO, COA, SO2NH2, SO2A и/или SO2Hal, и в котором кольцевой N-атом может быть замещен с помощью О-атома с образованием N-оксидной группы, и в котором в случае бициклического ароматического цикла на двух кольцах может быть частично насыщенным,А представляет собой неразветвленный или разветвленный линейный или циклический алкил, который имеет 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 или 8 атомов углерода, в котором одна или две СН 2 группы могут быть заменены атомом О или S и/или -NH-, -СО-, -NHCOO-, -NHCONH-, -N(LA)-, -CONH-, -NHCO- или-СН=СН-группой, и в котором 1-3 Н атомов могут быть заменены Hal, и в котором одна или две СН 3 группы могут быть заменены ОН, SH, NH2, NH(LA), N(LA)2, NHCOOH, NHCONH2 или CN,LA представляет собой неразветвленный или разветвленный линейный алкил, который имеет 1, 2, 3 или 4 атомов углерода,Hal представляет собой F, Cl, Br или I. В целом, все остатки, которые встречаются более одного раза, могут быть одинаковыми или разными, то есть они являются независимыми друг от друга. Выше и ниже остатки и параметры имеют значения, указанные для формулы (II), если специально не указано иначе. Таким образом, изобретение относится, в частности, к соединениям формулы (II), в которых по меньшей мене один из указанных остатков имеет одно из предпочтительных значений, указанных ниже.Hal представляет собой фтор, хлор, бром или йод, в частности фтор или хлор."А" дополнительно представляет собой алкил, как определено выше, в котором одна или две СН 2 группы могут быть заменены О или S атомов и/или NH, N(LA), CONH, NHCO или -СН=СН-группами и/или дополнительно 1-3 Н атома могут быть заменены F и/или Cl, такой как, например, трифторметил,пентафторэтил, 1,1-дифторметил, 1,1,1-трифторэтил, метокси, этокси, н-пропокси, изопропокси, нбутокси, изобутокси, втор-бутокси или трет-бутокси. В других примерах "А", одна или две СН 3 группы заменены ОН, SH, NH2, N(LA)H, N(LA)2 или CN,такой как, например, N,N'-диметиламиноалкил, 2-аминоэтил, 3-аминопропил, 4-аминобутил, 5 аминопентил, 3-аминометилциклобутил или цианоалкил. Циклический А предпочтительно представляет собой циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил или циклогептил."LA" представляет собой неразветвленный или разветвленный, линейный алкил, который имеет 1,2, 3 или 4 атомов углерода, то есть метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил или трет-бутил."Ar" представляет собой, например, незамещенный фенил, нафтил или бифенил, кроме того, предпочтительно, например, фенил, нафтил или бифенил, каждый из которых одно-, двух- или трехзамещен А, фтором, хлором, бромом, йодом, гидроксилом, метокси, этокси, пропокси, бутокси, пентилокси, гексилокси, нитро, циано, формилом, ацетилом, пропиопилом, трифторметилом, амино, метиламино, этиламино, диметиламино, диэтиламино, бензилокси, сульфонамидо, метилсульфонамидо, этилсульфонамидо,пропилсульфонамидо, бутилсульфонамидо, диметилсульфонамидо, фенилсульфонамидо, карбоксилом,метоксикарбонилом, этоксикарбонилом, аминокарбонилом."Ar" также предпочтительно представляет собой 2-, 3- или 4-фенил, 2-, 3- или 4-фенилметил, 2-, 3- или 4 фенилэтил, 2- или 3-фурил, 2- или 3-тиенил, 1-, 2- или 3-пирролил, 1-, 2, 4- или 5-имидазолил, 1-, 3-, 4- или 5 пиразолил, 2-, 4- или 5-оксазолил, 3-, 4- или 5-изоксазолил, 2-, 4- или 5-тиазолил, 3-, 4- или 5-изотиазолил, 2-, 3- или 4-пиридил, 2-, 3- или 4-пиридилметил, 2-, 3- или 4-пиридилэтил, 2-, 4-, 5- или 6-пиримидинил, 2-, 3-, 5-, или 6 пиразин-1- или 4-ил, также предпочтительно 1,2,3-триазол-1-, -4- или -5-ил, 1,2,4-триазол-1-, -3- или 5-ил, 1- или 5 тетразолил, 1,2,3-оксадиазол-4- или -5-ил, 1,2,4-оксадиазол-3- или -5-ил, 1,3,4-оксадиазол-2-ил, 1,3,4-тиадиазол-2 или -5-ил, 1,2,4-тиадиазол-3- или -5-ил, 1,2,3-тиадиазол-4- или -5-ил, 3- или 4-пиридазинил, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- или 7 индолил, 2-, 3-, 4- или 5-изоиндолил, 2-, 6, -или 8-пуринил, 1-, 2-, 4- или 5-бензимидазолил, 1-, 3-, 4-, 5-, 6- или 7 бензопиразолил, 2-, 4-, 5-, 6- или 7-бензоксазолил, 3-, 4-, 5-, 6- или 7- бензизоксазолил, 2-, 4-, 5-, 6- или 7 бензотиазолил, 2-, 4-, 5-, 6- или 7-бензизотиазолил, 4-, 5-, 6- или 7-бенз-2,1,3-оксадиазолил, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7 или 8-изохинолинил, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-хинолинил, 2-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-хиназолинил, хиноксалин-2-, 3-, 4 или 5-ил, 4-, 5-, или 6-фталазинил, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- или 8-2 Н-бензо-1,4-оксазинил, более предпочтительно 1,3 бензодиоксол-2-, 4- или 5-ил, тиофен-2- или 3-ил, 1,4-бензодиоксан-6-ил, 2,1,3-бензотиадиазол-4- или -5-ил или 2,1,3-бензоксадиазол-5-ил, фуран-2- или 3-ил, 2,3-дигидро-бензофуран-2-, 3-, 4- или 5-ил, каждый из которых не замещен или может быть одно-, двух- или трехзамещен, например, карбонильным кислородом, F, Cl, Br, метилом, этилом, пропилом, фенилом, бензилом, -СН 2-циклогексилом, гидроксилом, метокси, этокси, амино, метиламино, диметиламино, нитро, циано, карбоксилом, метоксикарбонилом, аминокарбонилом, метиламинокарбонилом, диметиламинокарбонилом, ацетамино, уреидо, метилсульфониламино, формилом, ацетилом, аминосульфонилом и/или метилсульфонилом. Гетероциклические "Ar" остатки также могут быть частично или полностью гидрированы и также представлять собой, например, 2,3-дигидро-2-, -3-, -4- или -5-фурил, 2,5-дигидро-2-, -3-, -4- или -5-фурил,тетрагидро-2- или -3-фурил, 1,3-диоксолан-4-ил, тетрагидро-2- или -3-тиенил, 2,3-дигидро-1-, -2-, -3-, -4 или -5-пирролил, 2,5-дигидро-1-, -2-, -3-, -4- или -5-пирролил, 1-, 2- или 3-пирролидинил, тетрагидро-1-, 2- или -4-имидазолил, 2,3-дигидро-1-, -2-, -3-, -4- или -5-пиразолил, тетрагидро-1-, -3- или -4-пиразолил,1,4-дигидро-1-, -2-, -3-или -4-пиридил, 1,2,3,4-тетрагидро-1-, -2-, -3-, -4-, -5- или -6-пиридил, 1-, 2-, 3-, 1-,5- или 6-пиперидинил, 2-, 3- или 4-морфолинил, тетрагидро-2-, -3- или -4-пиранил, 1,4-диоксанил, 1,3 диоксан-2-, -4- или -5-ил, гексагидро-1-, -3- или -4-пиридазинил, гексагидро-1-, -2-, -4- или -5 пиримидинил, 1-, 2- или 3-пиперазинил, 1,2,3,4-тетрагидро-1-, -2-, -3-, -4-, -5-, -6-, -7- или -8-хинолил,1,2,3,4-тетрагидро-1-, -2-, -3-, -4-, -5-, -6-, -7- или -8-изохинолил, 2-, 3-, 5-, 6-, 7-или 8-3,4-дигидро-2 Нбензо-1,4-оксазинил, более предпочтительно 2,3-метилендиоксифенил, 3,4-метилендиоксифенил, 2,3 этилендиоксифенил, 3,4-этилендиоксифенил, 3,4-(дифторметилендиокси)фенил, 2,3-дигидробензофуран 5- или 6-ил, 2,3-(2-оксометилендиокси)фенил или также 3,4-дигидро-2 Н-1,5-бензодиоксепин-6- или -7 ил, также предпочтительно 2,3-дигидробензофуранил, индан-1-, 2-, 4- или 5-ил, 1,2,3,4-тетрагидро-5 020731 нафталинил, тетрагидрофуран-2- или 3-ил или 2,3-дигидро-2-оксофуранил, каждый из которых незамещен или может быть одно-, двух- или трехзамещен, например, карбонильным кислородом, F, Cl, Br, метилом, этилом, пропилом, фенилом, бензилом, -СН 2-циклогексилом, гидроксилом, метокси, этокси, амино, метиламино, диметиламино, нитро, циано, карбоксилом, метоксикарбонилом, аминокарбонилом, метиламинокарбонилом, диметиламинокарбонилом, ацетамино, уреидо, метилсульфониламино, формилом,ацетилом, аминосульфонилом и/или метилсульфонилом. В тех случаях, если R1 представляет собой L1-R4-L2-R5 или L1-R4-L2-R5-L3-R6, то остаток R4 очевидно имеет мостиковую функцию, и замещен линкерами L1 и L2, независимо от любых других замещений,которые он может иметь. Аналогичное применяется к остатку R5 в тех случаях, где R1 представляет собой L1-R4-L2-R5-L3-R6. В этом случае R5 замещен линкерами L2 и L3, независимо от любых других замещений, которые он может иметь ave. Таким образом, при этих значениях R4 и R5, Ar (= арил) становится ариленом, и моноциклический алкил становится моноциклическим алкиленом. Например, фенил будет становиться фениленом, пиридил будет становиться пиридиленом, и циклогексил циклогексиленом. Термин "замещенный" предпочтительно относится к замещению с помощью вышеуказанных заместителей, где возможно множество различных степеней замещения, если специально не указано иначе. Все физиологически приемлемые соли также охватываются настоящим изобретением. Соединения формулы (II) могут иметь один или несколько центров хиральности. Следовательно,они могут встречаться в различных энантиомерных формах и могут быть в рацемической или оптически активной форме. Таким образом, изобретение также относится к оптически активным формам (стереоизомерам), энантиомерам, рацематам, диастереомерам и гидратам и сольватам этих соединений. Так как фармацевтическая активность рацематов или стереоизомеров соединений в соответствии с изобретением может отличаться, то может являться желательным использование энантиомеров. В этих случаях конечный продукт или даже промежуточные продукты могут быть разделены на энантиомерные соединения химическими или физическими способами, известными специалисту в данной области техники, или даже использоваться как таковые в синтезе. В случае рацемических аминов, диастереомеры выделяют из смеси реакцией с оптически активным разделяющим агентом. Примерами подходящих разделяющих агентов являются оптически активные кислоты, такие как R и S формы винной кислоты, диацетилвинной кислоты, дибензоилвинной кислоты,миндальной кислоты, яблочной кислоты, молочной кислоты, подходящих N-защищенных аминокислот(например, N-бензоилпролина или N-бензолсульфонилпролина), или различные оптически активные камфорсульфоновые кислоты. Также предпочтительным является хроматографическое разделение энантиомеров с помощью оптически активного разделяющего агента (например, динитробензоилфенилглицина, триацетата целлюлозы или других производных углеводородов или хирально модифицированных полимеров метакрилата, иммобилизированных на силикагеле). Подходящими для этой цели элюентами являются водные или спиртовые смеси растворителей, такие как, например, гексан/изопропанол/ацетонитрил, например, в отношении 82:15:3. Хорошим методом разделения рацематов, содержащих сложноэфирные группы (например, ацетиловых сложных эфиров) является применение ферментов, в частности эстераз. Предпочтительными являются соединения формулы (II), и их фармацевтически приемлемые соли,гдеL1 представляет собой метилен, который не замещен или замещен с помощью метила, аминометила,метоксиметила, азидометила или триазолилметилаL1 представляет собой метилен, который не замещен или замещен с помощью аминометила,R2 представляет собой Н, метокси, этокси или амино,илиR1 представляет собой L1-R4,L1 представляет собой метилен,R4 представляет собой фенил, который не замещен или однозамещен с помощью Hal или CF3, или двухзамещен с помощью Hal,R2 представляет собой Н, метокси или амино,илиR1 представляет собой L1-R4,L1 представляет собой метилен,R4 представляет собой фенил, который не замещен или однозамещен с помощью Hal или CF3, или двухзамещен с помощью Hal,R2 представляет собой Н,илиR1 представляет собой L1-R4-L2-R5,L1 представляет собой метилен,R4 представляет собой фенилен,L2 представляет собой NHCO или NHCONH,R5 представляет собой фенил, который не замещен или одно- или двухзамещен с помощью Hal,R2 представляет собой Н или метокси,илиR1 представляет собой L1-R4-L2-R5,L1 представляет собой метилен,R4 представляет собой фенилен,L2 представляет собой NHCO,R5 представляет собой фенил, который не замещен или одно- или двухзамещен с помощью Hal,R2 представляет собой Н или метокси,илиL1 представляет собой метилен, который не замещен или замещен с помощью аминометила, (метиламино)метила, (диметиламино)метила, метила, этила, 2-гидроксиэтила, метоксиметила, 2-(диметиламино)этила, (этиламино)метила, 2-(метокси)этила, 2-(аллилметиламино)этила, трет.бутил-оксикарбонил)метиламино)метила, 2-(пирролидин-1-ил)этила, 2-(азетидин-1-ил)этила, 2-(пиперидин-1-7 020731L1 представляет собой метилен, который незамещен или замещен с помощью (метиламино)метила,(диметиламино)метила, метила или 2-(диметиламино)этила,илиR1 представляет собой L1-R4-L2-R5,R4 представляет собой фенилен,L2 представляет собой -NHCO-, -NH-, -NHCH2-,NHCOOCH2- или -NHCONH-,R5 представляет собой Аг, который незамещен или замещен, как определено для Ar в п.1,илиR1 представляет собой L1-R4-L2-R5,R4 представляет собой фенилен,L2 представляет собой -NHCO-, -NH-, -NHCH2-,NHCOOCH2- или -NHCONH-,R5 представляет собой фенил, пиридил, бензо-1,3-диоксолил, пиразолил или тиазолил, все из которых не замещены или замещены, как определено для Ar в п.1,илиL1 представляет собой метилен, который не замещен или замещен с помощью аминометила, (метиламино)метила, (диметиламино)метила, метила, этила, 2-гидроксиэтила, метоксиметила, 2-(диметиламино)этила, (этиламино)метила, 2-(метокси)этила, 2-(аллилметиламино)этила, трет.бутил-оксикарбонил)метиламино)метила, 2-(пирролидин-1-ил)этила, 2-(азетидин-1-ил)этила, 2-(пиперидин-1 ил)этила или 2-(пиперазин-1-ил)этила,R2 представляет собой Н или метокси,илиL1 представляет собой метилен, который не замещен или замещен с помощью (метиламино)метила, (диметиламино)метила, метила или 2-(диметиламино)этила,R2 представляет собой Н или метокси,илиR1 представляет собой L1-R4-L2-R5,R4 представляет собой фенилен,L2 представляет собой -NHCO-, -NH-, -NHCH2-, NHCOOCH2- или -NHCONH-,R5 представляет собой Ar, который не замещен или замещен, как определено для Ar в п.1,R2 представляет собой Н или метокси,илиR1 представляет собой L1-R4-L2-R5,R4 представляет собой фенилен,L2 представляет собой -NHCO-, -NH-, -NHCH2-,NHCOOCH2- или -NHCONH-,R5 представляет собой фенил, пиридил, бензо-1,3-диоксолил, пиразолил или тиазолил, все из которых незамещены или замещены, как определено для Ar в п.1,R2 представляет собой Н или метокси,илиR1 представляет собой L1-R4-L2-R5,L1 представляет собой метилен, который не замещен или замещен с помощью (метиламино)метила, (диметиламино)метила, метила или 2-(диметиламино)этила,R4 представляет собой фенилен,L2 представляет собой -NHCO-, -NH-, -NHCH2-,NHCOOCH2- или -NHCONH-,R5 представляет собой Ar, который не замещен или замещен, как определено для Ar в п.1,R2 представляет собой Н или метокси,илиR1 представляет собой L1-R4,R4 представляет собой пиперидинил,R2 представляет собой L1-Ar,L1 представляет собой связь,и все оставшиеся остатки имеют значения, указанные для формулы (II) выше. В более предпочтительных соединениях формулы (II) R4 представляет собой мета-фенилен. Особенно предпочтительные соединения в соответствии с формулой (II) включают те соединения,которые перечислены в табл. 1, 2 и 3 ниже, или их фармацевтически приемлемые соли. Таблица 1