Спироциклы в качестве ингибиторов 11-бета гидроксилстероид­дегидрогеназы типа 1

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ К ЕВРАЗИЙСКОМУ ПАТЕНТУ Дата публикации и выдачи патента Настоящее изобретение относится к определенным спироциклическим соединениям, которые представляют собой ингибиторы 11-гидроксилстероиддегидрогеназы типа 1 (11HSD1),содержащим их композициям и способам их применения для лечения диабета, ожирения и других заболеваний. 016017 Область техники, к которой относится настоящее изобретение Настоящее изобретение относится к определенным спироциклическим соединениям, которые представляют собой ингибиторы 11- гидроксилстероиддегидрогеназы типа 1 (11HSD1), содержащим их композициям и способам их применения для лечения диабета, ожирения и других заболеваний. Уровень техники настоящего изобретения Важность гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой (НРА) оси в контролировании концентрации глюкокортикоидов является очевидной из того факта, что нарушение гомеостаза в НРА оси при или избыточной, или недостаточной секреции или действии приводит в результате к синдрому Кушинга или болезни Аддисона соответственно (Miller and Chrousos (2001), Endocrinology and Metabolism, eds. Feligand Frohman (McGraw-Hill, New York), 4th Ed.: 387-524). У пациентов с синдромом Кушинга (редкое заболевание, характеризующееся систематическим избытком глюкокортикоидов, синтезируемых опухолями надпочечника или гипофиза) или проходящих глюкокортикоидную терапию развивается обратимое висцеральное ожирение. Интересно, что фенотип пациентов с синдромом Кушинга наиболее напоминает фенотип метаболического синдрома Ривена (также известный как синдром X или синдром устойчивости к инсулину), симптомы которого включают висцеральное ожирение, непереносимость глюкозы, устойчивость к инсулину, гипертензию, диабет 2 типа и гиперлипидемию (Reaven (1993), Ann. Rev. Med. 44: 121-131). Однако роль глюкокортикоидов в преобладающих формах ожирения человека остается неясной, так как концентрации циркулирующих глюкокортикоидов не повышаются у большинства пациентов с метаболическим синдромом. Действительно, действие глюкокортикоида на ткань-мишень зависит не только от циркулирующих концентраций, но также от внутриклеточной концентрации, при метаболическом синдроме показана местная повышенная активность глюкокортикоидов в жировой ткани и скелетных мышцах. Большое количество данных свидетельствует о том, что ферментативная активность 11HSD1, которая генерирует активные глюкокортикоиды из неактивных форм и играет центральную роль в регулировании внутриклеточной концентрации глюкокортикоидов, обычно повышается в жировых отложениях у индивидуумов с ожирением. Это наводит на мысль о роли местной реактивации глюкокортикоидов при ожирении и метаболическом синдроме. Установив способность 11HSD1 регенерировать кортизол из неактивного циркулирующего кортизона, большое внимание было уделено его роли в амплификации глюкокортикоидной функции. 11HSD1 экспрессируется во многих ключевых GR-обогащенных тканях, включая ткани значительной метаболической важности, такие как печень, жировая ткань и скелетные мышцы, и, в силу этого, постулируют,что он способствует тканеспецифической потенциации антагонизма, опосредованного глюкокортикоидами, инсулиновой функции. Принимая во внимание а) фенотипическую схожесть избыточной секреции глюкокортикоидов (синдром Кушинга) и метаболического синдрома с нормальной концентрацией циркулирующих глюкокортикоидов при последнем, также как b) способность 11HSD1 генерировать активный кортизол из неактивного кортизона тканеспецифическим способом, предположили, что центральный тип ожирения и связанные с ним метаболические осложнения при синдроме X являются результатом повышенной активности 11HSD1 в жировой ткани, приводя в результате к "синдрому Кушинга сальника" (Bujalska et al. (1997), Lancet 349: 1210-1213). Действительно, показано, что 11HSD1 активируется в жировой ткани у людей и грызунов с ожирением (Livingstone et al. (2000), Endocrinology 131: 560-563; Rask et al. (2001), J. Clin. Endocrinol. Metab. 86: 1418-1421; Lindsay et al. (2003), J. Clin. Endocrinol. Metab. 88: 2738-2744; Wake et al. (2003), J. Clin. Endocrinol. Metab. 88: 3983-3988). Дополнительное подтверждение данной идеи получено из исследований на моделях трансгенных мышей. Специфическая для жировой ткани гиперэкспрессия 11HSD1 под контролем аР 2 промотора у мышей приводит к фенотипу, удивительно напоминающему человеческий метаболический синдром(Masuzaki et al. (2001), Science 294: 2166-2170; Masuzaki et al. (2003), J. Clinical Invest. 112: 83-90). Важно,что данный фенотип возникает без увеличения суммарного количества циркулирующего кортикостерона, но скорее обусловливается местным производством кортикостерона в жировых отложениях. Повышенная активность 11HSD1 у данных мышей (2-3-кратная) является очень похожей на повышенную активность, наблюдаемую при ожирении у человека (Rask et al. (2001), J. Clin. Endocrinol. Metab. 86: 1418-1421). Это наводит на мысль, что местное превращение, опосредованное 11HSD1, неактивного глюкокортикоида в активный глюкокортикоид может оказывать сложное влияние на чувствительность к инсулину всего тела. На основании этих данных можно было бы предположить, что снижение концентрации 11HSD1 могло бы привести к повышению инсулиновой чувствительности и толерантности к глюкозе в результате тканеспецифического недостатка концентраций активных глюкокортикоидов. В действительности, это является случаем, как показано в исследованиях с 11HSD1-дефицитарными мышами, полученными гомологичной рекомбинацией (Kotelevstev et al. (1997), Proc. Natl. Acad. Sci. 94: 14924-14929; Morton et al.(2001), J. Biol. Chem. 276: 41293-41300; Morton et al. (2004), Diabetes 53: 931-938). Данные мыши полностью лишены 11-кеторедуктазной активности, подтверждая, что 11HSD1 обусловливает только активность, отвечающую за генерирование активного кортикостерона из неактивного 11 дегидрокортикостерона. 11HSD1-дефицитарные мыши являются устойчивыми к гипергликемии, вы-1 016017 званной диетой или стрессом, обладают ослабленной индукцией печеночных глюконеогенных ферментов (PEPCK, G6P), обладают повышенной чувствительностью к инсулину в жировой ткани и имеют улучшенные липидные профили (сниженная концентрация триглицеридов и повышенная концентрация кардиозащитных HDL). Дополнительно, данные животные обладают устойчивостью к ожирению, вызванному диетой с высоким содержанием жира. Взятые вместе, данные исследования на трансгенных мышах подтверждают роль локальной реактивации глюкокортикоидов в контролировании печеночной и периферической чувствительности к инсулину и позволяют предположить, что ингибирование 11HSD1 активности может оказаться полезным при лечении ряда связанных с глюкокортикоидами расстройств,включая ожирение, устойчивость к инсулину, гипергликемию и гиперлипидемию. Данные в поддержку настоящей гипотезы опубликованы. Недавно сообщалось, что 11HSD1 играет роль в патогенезе ожирения центрального типа и появлении метаболического синдрома у людей. Повышенную экспрессию 11HSD1 гена связывают с метаболическими нарушениями у женщин с ожирением и подозревают, что повышенная экспрессия данного гена делает вклад в повышенное местное превращение кортизона в кортизол в жировой ткани индивидуумов с ожирением (Engeli, et al. (2004), Obes.Res. 12: 9-17). Показано, что новый класс 11HSD1 ингибиторов, арилсульфонамидотриазолы, увеличивает печеночную чувствительность к инсулину и снижает концентрацию глюкозы в крови у гипергликемических штаммов мышей (Barf et al. (2002), J. Med. Chem. 45: 3813-3815; Alberts et al. Endocrinology (2003), 144: 4755-4762). Кроме того, недавно сообщалось, что селективные ингибиторы 11HSD1 могут облегчать тяжелую гипергликемию у тучных мышей с генетическим диабетом. Таким образом, 11HSD1 является обещающей фармацевтической мишенью для лечения метаболического синдрома (Masuzaki, et al. (2003),Curr. Drug Targets Immune Endocr. Metabol. Disord. 3: 255-62). А. Ожирение и метаболический синдром. Как описано выше, множество данных наводят на мысль, что ингибирование 11HSD1 активности может быть эффективным в борьбе с ожирением и/или группой аспектов метаболического синдрома,включая непереносимость глюкозы, устойчивость к инсулину, гипергликемию, гипертензию и/или гиперлипидемию. Глюкокортикоиды являются известными антагонистами действия инсулина, и снижение местной концентрации глюкокортикоидов ингибированием превращения внутриклеточного кортизона в кортизол должно увеличивать печеночную и/или периферическую чувствительность к инсулину и теоретически ослаблять висцеральное ожирение. Как описано выше, 11HSD1 нокаутные мыши являются устойчивыми к гипергликемии, обладают ослабленной индукцией ключевых печеночных глюконеогенных ферментов, обладают заметно повышенной чувствительностью к инсулину в жировой ткани и имеют улучшенные липидные профили. Дополнительно, данные животные проявляют устойчивость к ожирению, вызванному диетой с высоким содержанием жира (Kotelevstev et al. (1997), Proc. Natl. Acad. Sci. 94: 14924-14929; Morton et al. (2001), J. Biol. Chem. 276: 41293-41300; Morton et al. (2004), Diabetes 53: 931938). Таким образом, предполагают, что ингибирование 11HSD1 оказывает множество полезных действий в печени, жировой ткани и/или скелетных мышцах, в частности связано с облегчением симптомаB. Панкреатическая функция. Известно, что глюкокортикоиды ингибируют стимулируемую глюкозой секрецию инсулина из панкреатических бета-клеток (Billaudel and Sutter (1979), Horm. Metab. Res. 11: 555-560). И у крыс с синдромом Кушинга и у fa/fa крыс Зукера с диабетом секреция инсулина, стимулируемая глюкозой, заметно снижалась (Ogawa et al. (1992), J. Clin. Invest. 90: 497-504). Сообщалось об 11HSD1 мРНК и активности в панкреатических инсулоцитах ob/ob мышей, и ингибирование данной активности карбеноксолоном,11HSD1 ингибитором, усиливало высвобождение инсулина, стимулируемое глюкозой (Davani et al.(2000), J. Biol. Chem. 275: 34841-34844). Таким образом, предполагают, что ингибирование 11HSD1 будет оказывать полезное действие на поджелудочную железу, включая усиление высвобождения инсулина, стимулируемого глюкозой.C. Познавательная способность и деменция. Умеренные когнитивные нарушения являются общей чертой старения, которые могут, в конце концов, быть связаны с прогрессированием деменции. И у старых животных, и у пожилых людей межличностные различия общих познавательных функций связывают с изменчивостью в продолжительном воздействии глюкокортикоидов (Lupien et al. (1998), Nat. Neurosci. 1: 69-73). Кроме того, предполагают, что дисрегуляция НРА оси, приводящая в результате к постоянному воздействию избыточных количеств глюкокортикоидов в определенных подрегионах мозга, делает вклад в ослабление когнитивной функции(McEwen and Sapolsky (1995), Curr. Opin. Neurobiol. 5: 205-216). 11HSD1 имеется в большом количестве в мозге и экспрессируется во множестве субрегионов, включая гипокампус, лобную кору и мозжечок(Sandeep et al. (2004), Proc. Natl. Acad. Sci. Early Edition: 1-6). Обработка первичных клеток гипокампа карбенооксолоном, являющимся 11HSD1 ингибитором, защищает клетки от опосредованного глюкокортикоидами обострения нейротоксичности возбуждающей аминокислоты (Rajan et al. (1996), J. Neurosci. 16: 65-70). Дополнительно, 11HSD1 дефицитарных мышей защищали от связанной с глюкокорти-2 016017 коидами дисфункции гипокампа, которая связана со старением (Yau et al. (2001), Proc. Natl. Acad. Sci. 98: 4716-4721). В двух случайных, контролируемых плацебо, перекрестных исследованиях с двойной анонимностью, введение карбенооксолона усиливало беглость речи и вербальную память (Sandeep et al.(2004), Proc. Natl. Acad. Sci. Early Edition: 1-6). Таким образом, полагают, что ингибирование 11HSD1 ослабит воздействие глюкокортикоидов в мозге и защитит от вредных действий глюкокортикоидов на нейронную функцию, включая когнитивные нарушения, деменцию и/или депрессию.D. Внутриглазное давление. Глюкокортикоиды можно применять местно и системно для широкого диапазона состояний в клинической офтальмологии. Одним конкретным осложнением при данных режимах лечения является глаукома, вызванная кортикостероидами. Данная патология характеризуется значительным повышением внутриглазного давления (IOP). В ее наиболее развитой и запущенной форме IOP может приводить к частичной скотоме и, в конечном счете, к слепоте.IOP определяется отношением между секрецией и оттоком водянистой влаги глаза. Секреция водянистой влаги глаза осуществляется в непигментированных эпителиальных клетках (NPE), и ее отток осуществляется через клетки трабекулярной сети. 11HSD1 локализована в NPE клетках (Stokes et al.(2000), Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 41: 1629-1683; Rauz et al. (2001), Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 42: 20372042) и ее функция, вероятно, имеет отношение к увеличению глюкокортикоидной активности в данных клетках. Данная точка зрения подтвердилась наблюдением, что концентрация свободного кортизола значительно превышает концентрацию кортизона в водянистой влаге глаза (14:1 отношение). Функциональное значение 11HSD1 в глазе оценено, применяя ингибитор-карбенооксолон на здоровых добровольцах(Rauz et al. (2001), Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 42: 2037-2042). Через семь дней после обработки карбенооксолоном IOP снизилось на 18%. Таким образом, предполагают, что ингибирование 11HSD1 в глазе снизит местные концентрации глюкокортикоидов и IOP, оказывая полезное действие в лечении глаукомы и других нарушений зрения. Е. Гипертензия. Предполагают, что вещества, повышающие давление, синтезируемые в жировых клетках, такие как лептин и ангиотензиноген, участвуют в патогенезе артериальной гипертензии, связанной с ожирениемClinical Invest. 112: 83-90), может активировать различные пути симпатической нервной системы, включая пути, которые регулируют кровяное давление (Matsuzawa et al. (1999), Ann. N. Y. Acad. Sci. 8 92: 146154). Дополнительно, показано, что ренин-ангиотензинная система (RAS) является главным определяющим фактором кровяного давления (Walker et al. (1979), Hypertension 1: 287-291). Ангиотензиноген, который синтезируется в печени и жировой ткани, является ключевым субстратом для ренина и управляетRAS активацией. Концентрации ангиотензиногена в плазме заметно повышены у aP2-11HSD1 трансгенных мышей, как концентрации ангиотензина II и альдостерона (Masuzaki et al. (2003), J. Clinical Invest. 112: 83-90). Данные силы, вероятно, приводят к повышенному артериальному давлению, наблюдаемому у aP2-11HSD1 трансгенных мышей. Обработка мышей малыми дозами антагониста рецептора ангиотензина II устраняет данную гипертензию (Masuzaki et al. (2003), J. Clinical Invest. 112: 83-90). Эти данные иллюстрируют важность местной реактивации глюкокортикоида в жировой ткани и печени и наводят на мысль, что гипертензия может быть вызвана или усилена 11HSD1 активностью. Таким образом,предполагают, что ингибирование 11HSD1 и снижение концентраций глюкокортикоидов в жировой ткани и/или печени будет оказывать лечебное действие на гипертензию и сердечно-сосудистые заболевания, связанные с гипертензией.F. Болезнь костей. Глюкокортикоиды могут оказывать неблагоприятное действие на ткани скелета. Длительное воздействие даже умеренных доз глюкокортикоидов может приводить в результате к остеопорозу (Cannalis(1996), J. Clin. Endocrinol. Metab. 81: 3441-3447) и повышенному риску переломов. Эксперименты in vitro подтверждают вредное действие глюкокортикоидов и на клетки, резорбирующие костную ткань (также известные как остеокласты), и на клетки, формирующие костную ткань (остеобласты). Показано, что 11HSD1 присутствует в культурах первичных остеобластов человека, также как в клетках костей взрослых людей, вероятно, смеси остеокластов и остеобластов (Cooper et al. (2000), Bone 27: 375-381), и показано, что карбенооксолон, являющийся 11HSD1 ингибитором, ослабляет отрицательное действие глюкокортикоидов на образование костей (Bellows et al. (1998), Bone 23: 119-125). Таким образом, предполагают, что ингибирование 11HSD1 снизит местную концентрацию глюкокортикоидов в остеобластах и остеокластах, вызывая лечебное действие при различных формах болезней костей, включая остеопороз. В настоящее время разрабатываются ингибиторы 11HSD1, являющиеся маленькими молекулами,для лечения или предотвращения заболеваний, связанных с 11HSD1, таких как заболевания, описанные выше. Например, об определенных ингибиторах на основе амидов сообщают в WO 2004/089470,WO 2004/089896, WO 2004/056745 и WO 2004/065351. О дополнительных ингибиторах 11HSD1, являющихся маленькими молекулами, сообщают в US 2005/0282858, US 2006/0009471, US 2005/0288338,-3 016017US 2006/0009491, US 2006/0004049, US 2005/0288317, US 2005/0288329, US 2006/0122197,US 2006/0116382 и US 2006/0122210. 11) INCY0035 (US 2007/0066584). Антагонисты 11HSD1 апробированы в клинических испытаниях на людях (Kurukulasuriya, et al.(2003), Curr. Med. Chem. 10: 123-53). В свете экспериментальных данных, показывающих роль 11HSD1 при заболеваниях, связанных с глюкокортикоидами, метаболическом синдроме, гипертензии, ожирении, устойчивости к инсулину, гипергликемии, гиперлипидемии, диабете 2 типа, избытке мужских половых гормонов (гирсутизм, нарушение менструального цикла, гиперандрогенизм) и синдроме поликистозных яичников (PCOS), терапевтические агенты, направленные на интенсификацию или подавление данных метаболических путей, модулированием сигнальной трансдукции глюкокортикоидов на уровне 11HSD1, являются желательными. Как подтверждается настоящим изобретением, существует постоянная необходимость в новых и улучшенных лекарственных средствах, которые действуют на 11HSD1. Соединения, композиции и способы, описанные в настоящем изобретении, помогают удовлетворить данную и другие потребности. Сущность настоящего изобретения Настоящее изобретение относится, в частности, к ингибиторам 11HSD1, имеющим формулу I или их фармацевтически приемлемым солям, в которых переменные определяют ниже. Кроме того, настоящее изобретение относится к композициям, содержащим соединение формулы I или его фармацевтически приемлемую соль и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель. Кроме того, настоящее изобретение относится к способам ингибирования 11HSD1 при взаимодействии 11HSD1 с соединением формулы I или его фармацевтически приемлемой солью. Кроме того, настоящее изобретение относится к способам ингибирования активности 11HSD1,включающим взаимодействие 11HSD1 с соединением формулы I или его фармацевтически приемлемой солью. Кроме того, настоящее изобретение относится к способам ингибирования превращения кортизона в кортизол в клетке, включающим взаимодействие клетки с соединением формулы I или его фармацевтически приемлемой солью. Кроме того, настоящее изобретение относится к способам ингибирования синтеза кортизола в клетке, включающим взаимодействие клетки с соединением формулы I или его фармацевтически приемлемой солью. Кроме того, настоящее изобретение относится к способам лечения различных заболеваний, включая любое одно из следующих заболеваний или любую комбинацию двух или более из следующих заболеваний: ожирение; диабет; непереносимость глюкозы; устойчивость к инсулину; гипергликемия; гипертензия; гиперлипидемия; когнитивное нарушение; депрессия; деменция; глаукома; сердечно-сосудистые заболевания; остеопороз; воспаление; метаболический синдром; избыток мужских половых гормонов или синдром поликистозных яичников (PCOS) у пациента, включающим введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли. Кроме того, настоящее изобретение относится к соединению формулы I или его фармацевтически приемлемой соли для применения в лечении тела животного или человека терапией. Кроме того, настоящее изобретение относится к применению соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли для получения лекарственного средства для применения в терапии.-4 016017 Подробное описание настоящего изобретения В частности, настоящее изобретение относится к ингибиторам 11HSD1, имеющим формулу I или их фармацевтически приемлемым солям, в которыхR2 и R3 независимо выбирают из H, C1-6 алкила и C3-6 циклоалкила. В некоторых вариантах осуществленияR2 и R3 независимо выбирают из H и C1-4 алкила. В некоторых вариантах осуществления R1 представляет собой F или Cl. В некоторых вариантах осуществления R1 представляет собой F. В некоторых вариантах осуществления R1 представляет собой Cl. В некоторых вариантах осуществления R2 и R3 независимо выбирают из H, метила и этила. В некоторых вариантах осуществления по меньшей мере один из R2 и R3 является отличным от H. В некоторых вариантах осуществления соединения настоящего изобретения имеют формулу II В различных местах описания настоящего изобретения заместители соединений настоящего изобретения описывают в группах или в диапазонах. Специально предполагается, что настоящее изобретение включает все без исключения индивидуальные субкомбинации членов данных групп и диапазонов. Например, специально предполагается, что термин "C1-6 алкил" отдельно описывает метил, этил, С 3 алкил,С 4 алкил, С 5 алкил и С 6 алкил. Кроме того, специалистам ясно, что определенные признаки настоящего изобретения, которые для упрощения описывают в контексте отдельных вариантов осуществления, могут также быть даны в комбинации в отдельном варианте осуществления. Наоборот, несколько признаков настоящего изобретения,которые, для краткости, описывают в контексте отдельного варианта осуществления, могут быть даны отдельно или в любой подходящей субкомбинации. Как применяют в настоящем изобретении, подразумевают, что термин "алкил" относится к насыщенной углеводородной группе, которая является нормальной неразветвленной или разветвленной. Примеры алкильных групп включают метил (Me), этил (Et), пропил (например, н-пропил и изопропил),бутил (например, н-бутил, изобутил, трет-бутил), пентил (например, н-пентил, изопентил, неопентил) и подобные. Как применяют в настоящем изобретении, "циклоалкил" относится к неароматическим 3-7-членным карбоциклам, включающим, например, циклопропил, циклобутил, циклопентил и циклогексил. Соединения, описанные в настоящем изобретении, являются асимметричными (например, имеющими один или более стереоцентров). Подразумеваются все стереоизомеры, такие как энантиомеры, если не указано особо. Соединения настоящего изобретения, которые содержат асимметрично замещенные атомы углерода, можно выделить в оптически активной или рацемической форме. Способы по приготовлению оптически активных форм из оптически активных исходных соединений известны в данной области техники, такие как разделение рацемических смесей или стереоселективный синтез. Цис- и трансизомеры соединений настоящего изобретения описаны и их можно выделить в виде смеси изомеров или в виде отдельных изомерных форм. Соединения настоящего изобретения могут также включать таутомерные формы. Таутомерные формы возникают в результате обмена одинарной связи с соседней двойной связью вместе с сопутствующей миграцией протона. Таутомерные формы включают прототропные таутомеры, которые являются изомерными протонированными состояниями, имеющими одинаковую эмпирическую формулу и суммарный заряд. Примеры прототропных таутомеров включают кетон - енольные пары, лактам - лактимные пары, амид - имидокислотные пары, енамин - иминовые пары и кольцевые формы, где протон может занимать два или более положений гетероциклической системы, например 1 Н- и 3 Н-имидазол,1 Н-, 2 Н- и 4 Н-1,2,4-триазол, 1 Н- и 2 Н-изоиндол и 1 Н- и 2 Н-пиразол. Таутомерные формы могут нахо-5 016017 диться в равновесии или стерически замыкаться в одну форму подходящим замещением. Соединения настоящего изобретения могут также включать все изотопы атомов, встречающихся в промежуточных соединениях или конечных соединениях. Изотопы включают те атомы, которые имеют одинаковое атомное число, но различное массовое число. Например, изотопы водорода включают тритий и дейтерий. Все соединения и их фармацевтически приемлемые соли можно получить в различных твердых формах, включая сольватированные или гидратированные формы. В некоторых вариантах осуществления твердая форма представляет собой кристаллическую форму. Способы получения и выявления различных твердых форм являются стандартными в данной области техники и включают, например, рентгеновскую порошковую дифракцию, дифференциальную сканирующую колориметрию, термогравиметрический анализ, динамическую сорбцию пара, FT-IR, способы комбинационного рассеяния, твердофазную ЯМР, титрование по Карлу-Фишеру и т.д. В некоторых вариантах осуществления соединения настоящего изобретения и их соли являются практически полностью выделенными. Под "практически полностью выделенными" подразумевают то,что соединение, по меньшей мере, частично или практически полностью отделено от окружения, в котором оно образуется или обнаружено. Частичное выделение может включать, например, композицию,обогащенную соединением настоящего изобретения. Практически полное выделение может включать композицию, содержащую по меньшей мере приблизительно 50%, по меньшей мере приблизительно 60%, по меньшей мере приблизительно 70%, по меньшей мере приблизительно 80%, по меньшей мере приблизительно 90%, по меньшей мере приблизительно 95%, по меньшей мере приблизительно 97% или по меньшей мере приблизительно 99% по весу соединения настоящего изобретения или его соли. Способы выделения соединения и его солей являются стандартными в данной области техники. Настоящее изобретение также включает фармацевтически приемлемые соли соединений, описанных в настоящем изобретении. Как применяют в настоящем изобретении, термин "фармацевтически приемлемые соли" относится к производным описанных соединений, в которых исходное соединение модифицируют превращением существующей кислотной или основной группировки в ее солевую форму. Примеры фармацевтически приемлемых солей включают, но не ограничиваются, соли минеральных или органических кислот с основными остатками, такими как амины; соли щелочных металлов или органические соли кислотных остатков, таких как карбоновые кислоты; и подобные. Фармацевтически приемлемые соли настоящего изобретения включают общепринятые нетоксичные соли исходного соединения, полученные, например, из нетоксичных неорганических или органических кислот. Фармацевтически приемлемые соли настоящего изобретения можно синтезировать из исходного соединения, которое содержит основную или кислотную группировку, общепринятыми химическими способами. Обычно данные соли можно получить реакцией формы свободной кислоты или основания данных соединений со стехиометрическим количеством подходящего основания или кислоты в воде или в органическом растворителе, или в смеси двух; обычно неводная среда, подобная эфиру, этилацетату, этанолу, изопропанолу или ацетонитрилу, является предпочтительной. Список подходящих солей можно найти в Remington'sPharmaceutical Sciences, 17th ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1985, p. 1418 и Journal of Pharmaceutical Science, 66, 2 (1977), каждую из которых вводят в настоящее изобретение полностью с помощью ссылки. Фразу "фармацевтически приемлемый" применяют в настоящем изобретении в отношении тех соединений, материалов, композиций и/или лекарственных форм, которые являются в пределах тщательной медицинской оценки подходящими для применения в контакте с тканями человека и животного без превышающей норму токсичности, раздражения, аллергической реакции или другой проблемы или осложнения, с сопоставимым приемлемым соотношением риск/ожидаемая польза. Соединения настоящего изобретения могут модулировать активность 11HSD1. Подразумевается,что термин "модулировать" относится к способности увеличивать или уменьшать активность фермента или рецептора. Соответственно соединения настоящего изобретения можно применять в способах модуляции 11HSD1 при взаимодействии фермента или рецептора с любым одним или более соединениями или композициями, описанными в настоящем изобретении. В некоторых вариантах осуществления соединения настоящего изобретения могут действовать в качестве ингибиторов 11HSD1. В дополнительных вариантах осуществления соединения настоящего изобретения можно применять для модулирования активности 11HSD1 у индивидуума, нуждающегося в модуляции фермента или рецептора, введением модулирующего количества соединения настоящего изобретения. Кроме того, настоящее изобретение относится к способам ингибирования превращения кортизона в кортизол в клетке или ингибирования синтеза кортизола в клетке, где превращение или синтез кортизола опосредован, по меньшей мере частично, 11HSD1 активностью. Способы измерения скорости превращения кортизона в кортизол и наоборот, также как способы измерения концентраций кортизона и кортизола в клетках, являются стандартными в данной области техники.-6 016017 Кроме того, настоящее изобретение относится к способам повышения чувствительности к инсулину клетки при взаимодействии клетки с соединением настоящего изобретения. Способы измерения чувствительности к инсулину являются стандартными в данной области техники. Кроме того, настоящее изобретение относится к способам лечения заболевания, связанного с активностью или экспрессией, включая аномальную активность и повышенную экспрессию 11HSD1, у индивидуума (например, пациента) введением индивидууму, нуждающемуся в данном лечении, терапевтически эффективного количества или дозы соединения настоящего изобретения, или его фармацевтически приемлемой соли, или его фармацевтической композиции. Примеры заболеваний могут включать любое заболевание, расстройство или состояние, которое непосредственно или косвенно связано с экспрессией или активностью фермента. Заболевание, связанное с 11HSD1, может также включать любое заболевание, расстройство или состояние, которое можно предотвратить, облегчить или вылечить модулированием активности данного фермента. Примеры заболеваний, связанных с 11HSD1, включают ожирение, диабет, непереносимость глюкозы, устойчивость к инсулину, гипергликемию, гипертензию, гиперлипидемию, когнитивное нарушение, деменцию, депрессию (например, психотическую депрессию), глаукому, сердечно-сосудистые заболевания, остеопороз и воспаление. Дополнительные примеры заболеваний, связанных с 11HSD1, включают метаболический синдром, диабет 2 типа, избыток мужских половых гормонов (гирсутизм, нарушение менструального цикла, гиперандрогенизм) и синдром поликистозных яичников (PCOS). Как применяют в настоящем изобретении, подразумевается, что термин "клетка" относится к клетке, которая существует in vitro, ex vivo или in vivo. В некоторых вариантах осуществления ex vivo клетка может быть частью образца ткани, вырезанного из организма, такого как млекопитающее. В некоторых вариантах осуществления in vitro клетка может быть клеткой в клеточной культуре. В некоторых вариантах осуществления in vivo клетка является клеткой, находящейся в организме, таком как млекопитающее. В некоторых вариантах осуществления клетка является жировой клеткой, панкреатической клеткой, гепатоцитом, нейроном или клеткой глаза (клетка глаза). Как применяют в настоящем изобретении, термин "взаимодействие" относится к сближению указанных фрагментов в in vitro системе или in vivo системе. Например, "взаимодействие" 11HSD1 фермента с соединением настоящего изобретения включает введение соединения настоящего изобретения индивидууму или пациенту, такому как человек, содержащему 11HSD1, также как, например, введение соединения настоящего изобретения в образец, содержащий клеточный или очищенный препарат, содержащий 11HSD1 фермент. Как применяют в настоящем изобретении, термин "индивидуум" или "пациент", применяемые взаимозаменяемо, относится к любому животному, включая млекопитающих, предпочтительно мышам,крысам, другим грызунам, кроликам, собакам, кошкам, свиньям, рогатому скоту, овцам, лошадям или приматам и самое предпочтительное людям. Как применяют в настоящем изобретении, термин "лечить" или "лечение" относится к одному или более (1) предотвращению заболевания, например предотвращению заболевания, состояния или расстройства у индивидуума, который предрасположен к заболеванию, состоянию или расстройству, но еще не почувствовал или не проявил патологию или симптоматологию заболевания; (2) приостановке заболевания, например приостановке заболевания, состояния или расстройства у индивидуума, который почувствовал или проявляет патологию или симптоматологию заболевания, состояния или расстройства; и (3) облегчению заболевания, например облегчению заболевания, состояния или расстройства у индивидуума, который почувствовал или проявляет патологию или симптоматологию заболевания, состояния или расстройства (т.е. реверсии патологии и/или симптоматологию), такому как снижение тяжести заболевания. При применении в качестве лекарственных средств соединения настоящего изобретения можно вводить в форме фармацевтических композиций, которые являются комбинацией соединения настоящего изобретения и по меньшей мере одного фармацевтически приемлемого носителя. Данные композиции можно получить способом, хорошо известным в области фармацевтики, и можно вводить различными маршрутами в зависимости от того, требуется ли местное или системное лечение и в зависимости от области, которую нужно вылечить. Введение может быть местным (включая офтальмическое и в мембраны слизистых оболочек, включая интраназальную, вагинальную и ректальную доставку), легочным (например, ингаляцией или инсуффляцией порошков или аэрозолей, включая аэрозольный препарат; интратекальным, интраназальным, эпидермальным и трансдермальным), глазным, пероральным или парентеральным. Способы глазной доставки могут включать местное введение (капли для глаз), подконъюнктивальный, периокулярный инъекционный раствор или раствор для введения в стекловидное тело, или введение баллонным катетером, или введение офтальмических вставок, помещенных хирургически в конъюнктивальный мешок. Парентеральное введение включает внутривенную, внутриартериальную, подкожную, внутрибрюшинную или внутримышечную инъекцию или инфузию; или внутричерепное, например интратекальное или интравентрикулярное, введение. Парентеральное введение может быть в форме единичной болюсной дозы или может осуществляться, например, посредством непрерывного-7 016017 перфузионного насоса. Фармацевтические композиции и составы для местного введения могут включать трансдермальные пластыри, мази, лосьоны, кремы, гели, капли, суппозитории, спреи, жидкости и порошки. Общепринятые фармацевтические носители, водные, порошковые или масляные основы, загустители и подобные могут быть необходимы и желательны. Настоящее изобретение также включает фармацевтические композиции, которые содержат в качестве активного ингредиента одно или более вышеуказанных соединений настоящего изобретения в комбинации с одним или более фармацевтически приемлемыми носителями. При получении композиций настоящего изобретения активный ингредиент обычно смешивают со вспомогательным веществом, разбавляют вспомогательным веществом или помещают в данный носитель в форме, например, капсулы,саше, бумажной или другой емкости. Когда вспомогательное вещество служит в качестве разбавителя,оно может быть твердым, полутвердым или жидким материалом, который действует в качестве растворителя, носителя или среды для активного ингредиента. Таким образом, композиции могут быть в форме таблеток, пилюль, порошков, пастилок, саше, крахмальных капсул, эликсиров, суспензий, эмульсий, растворов, сиропов, аэрозолей (в твердом виде или в жидкой среде), мазей, содержащих, например, вплоть до 10% по весу активного соединения, мягких и твердых желатиновых капсул, суппозиториев, стерильных растворов для инъекции и упакованных в стерильных условиях порошков. При получении состава активное соединение можно измельчать для получения подходящего размера частиц перед смешением с другими ингредиентами. Если активное соединение является практически нерастворимым, его можно измельчать до размера частиц, меньшего чем 200 меш. Если активное соединение по большей части является растворимым в воде, размер частиц можно регулировать измельчением для получения практически однородного распределения в составе, например, приблизительно до 40 меш. Соединения настоящего изобретения можно измельчать, применяя известные способы измельчения, такие как мокрое измельчение, для получения размера частиц, подходящих для получения таблеток и других типов составов. Мелкоизмельченные (наночастицы) препараты соединений настоящего изобретения можно получить способами, известными в данной области техники, например, см. международную патентную заявкуWO 2002/000196. Некоторые примеры подходящих вспомогательных веществ включают лактозу, декстрозу, сукрозу,сорбит, маннит, крахмалы, аравийскую камедь, фосфат кальция, альгинаты, трагакант, желатин, силикат кальция, микрокристаллическую целлюлозу, поливинилпирролидон, целлюлозу, воду, сироп и метилцеллюлозу. Составы могут дополнительно содержать смазывающие вещества, такие как тальк, стеарат магния и минеральное масло; увлажняющие агенты; эмульгаторы и суспендирующие агенты; консерванты, такие как метил- и пропилгидроксибензоат; подсластители и ароматизирующие вещества. Композиции настоящего изобретения можно формулировать так, чтобы обеспечить быстрое, стабильное или замедленное высвобождение активного ингредиента после введения пациенту применением способов, известных в данной области техники. Композиции можно формулировать в виде единичной лекарственной формы, причем каждая доза содержит от приблизительно 5 до приблизительно 100 мг, более обычно от приблизительно 10 до приблизительно 30 мг активного ингредиента. Термин "единичные лекарственные формы" относится к физически дискретным единичным формам, подходящим в качестве единичных доз для человека и других млекопитающих, причем каждая единичная форма содержит предварительно определенное количество активного материала, вычисленное для того, чтобы оказать требуемое терапевтическое действие, совместно с подходящим фармацевтическим вспомогательным веществом. Активное соединение может быть эффективным в широком диапазоне доз, его обычно вводят в фармацевтически эффективном количестве. Однако ясно, что данное реально вводимое количество соединения будет обычно определяться лечащим врачом, согласно сопутствующим обстоятельствам,включая состояние, которое нужно лечить, выбранный путь введения, конкретное вводимое соединение,возраст, вес и реакцию конкретного пациента, тяжесть симптомов у пациента и подобные. Для получения твердых композиций, таких как таблетки, основной активный ингредиент смешивают с фармацевтическим вспомогательным веществом для получения твердой предварительной композиции, содержащей гомогенную смесь соединения настоящего изобретения. При упоминании данных предварительных композиций в качестве гомогенных активный ингредиент обычно равномерно распределяют в композиции так, чтобы композицию можно было легко разделять на равные эффективные единичные лекарственные формы, такие как таблетки, пилюли и капсулы. Затем данные твердые предварительные составы разделяют на единичные лекарственные формы описанного выше типа, содержащие,например, от 0,1 до приблизительно 500 мг активного ингредиента настоящего изобретения. Таблетки или пилюли настоящего изобретения можно покрывать или в других случаях смешивать для получения лекарственной формы, получая эффект продолжительного действия. Например, таблетка или пилюля может содержать внутреннюю дозовую и внешнюю дозовую компоненту, причем последняя представляет собой покрытие первой. Два компонента можно разделить энтеросолюбильным слоем, который служит для сопротивления распаду в желудке и позволяет внутреннему компоненту проходить неповрежденным в двенадцатиперстную кишку или служит для замедления высвобождения. Можно применять множество материалов для данных энтеросолюбильных слоев или покрытий, и данные мате-8 016017 риалы включают ряд полимерных кислот и смеси полимерных кислот с такими материалами, как шеллак, цетиловый спирт и ацетат целлюлозы. Жидкие формы, в которые можно вводить соединения и композиции настоящего изобретения для перорального введения или введения посредством инъекции, включают водные растворы, подходящие ароматизированные сиропы, водные или масляные суспензии и ароматизированные эмульсии с пищевыми маслами, такими как хлопковое масло, кунжутное масло, кокосовое масло или арахисовое масло,также как эликсиры и аналогичные фармацевтические растворители. Композиции для ингаляции или инсуффляции включают растворы и суспензии в фармацевтически приемлемых водных или органических растворителях или их смесях и порошки. Жидкие или твердые композиции могут содержать подходящие фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества, как описано выше. В некоторых вариантах осуществления композиции вводят пероральным или назальным респираторным путем для местного или общего действия. Композиции можно распылять применением инертных газов. Распыляемые растворы можно вдыхать непосредственно из распыляющего устройства или распыляющее устройство можно присоединять к маскам для лица или устройству для дыхания с положительным перемежающимся давлением. Композиции в виде раствора, суспензии или порошка можно вводить перорально или назально из приспособлений, которые подходящим способом доставляют состав. Количество соединения или композиции, вводимое пациенту, будет зависеть от того, что вводят,цели введения, такой как профилактика или лечение, состояния пациента, способа введения и подобных. В терапевтических применениях композиции можно вводить пациенту, уже страдающему от заболевания, в количестве, достаточном для того, чтобы вылечить или, по меньшей мере, частично остановить симптомы заболевания и его осложнения. Эффективные дозы будут зависеть от состояния заболевания,которое нужно лечить, также как решения лечащего врача, зависящего от факторов, таких как тяжесть заболевания, возраст, вес и общее состояние пациента и подобных. Композиции, вводимые пациенту, могут быть в форме фармацевтических композиций, описанных выше. Данные композиции можно стерилизовать общепринятыми способами стерилизации или их можно стерилизовать фильтрацией. Водные растворы можно упаковывать для применения, как есть, или лиофилизовать, причем лиофилизованный препарат смешивают со стерильным водным носителем перед введением. рН сложных препаратов обычно будет составлять от 3 и 11, более предпочтительно от 5 до 9 и самое предпочтительное от 7 до 8. Ясно, что применение определенных веществ из вышеуказанных вспомогательных веществ, носителей или стабилизаторов будет приводить к образованию фармацевтических солей. Терапевтические дозы соединений настоящего изобретения могут изменяться в зависимости, например, от конкретного применения, для которого проводится лечение, способа введения соединения,здоровья и состояния пациента и решения лечащего врача. Количественное отношение или концентрация соединения настоящего изобретения в фармацевтической композиции может изменяться в зависимости от ряда факторов, включая дозу, химические характеристики (например, гидрофобность) и способ введения. Например, соединения настоящего изобретения можно получать в виде водного физиологического буферного раствора, содержащего от приблизительно 0,1 до приблизительно 10% вес./об. соединения для парентерального введения. Некоторые диапазоны стандартных доз составляют от приблизительно 1 мкг/кг до приблизительно 1 г/кг веса тела в день. В некоторых вариантах осуществления диапазон доз составляет от приблизительно 0,01 до приблизительно 100 мг/кг веса тела в день. Доза, вероятно, зависит от таких переменных, как тип и степень прогрессирования заболевания или расстройства, общего статуса здоровья конкретного пациента, относительной биологической активности выбранного соединения, состава вспомогательного вещества и пути его введения. Эффективные дозы можно экстраполировать, исходя из кривых доза-эффект, полученных в системах для испытаний in vitro или на модельных животных. Соединения настоящего изобретения можно также формулировать в комбинации с одним или более дополнительных активных ингредиентов, которые могут включать любой фармацевтический агент, такой как противовирусные агенты, вакцины, антибиотики, агенты, усиливающие иммунитет, иммуносупрессоры, противовоспалительные агенты, анальгетики и лекарственные средства для лечения диабета или ожирения, гипергликемии, гипертензии, гиперлипидемии и подобных. Агенты для лечения метаболических расстройств, с которыми соединение настоящего изобретения можно смешивать, включают, но не ограничиваются, амилиновые аналоги, инкретиновые миметики, ингибиторы дипептидилпептидазыIV, являющейся ферментом, разрушающим инкретин, агонисты рецептора, активируемого пролифератором пероксисом PPAR-a и PPAR-g, и ингибиторы СВ 1 каннабиноидного рецептора. Настоящее изобретение будет описано более подробно посредством конкретных примеров. Следующие примеры представлены с иллюстративной целью, и не предполагается, что они ограничивают настоящее изобретение любым способом. Специалистам ясно, что множество некритических параметров, которые можно изменить или модифицировать, будут давать, по существу, те же результаты.-9 016017 Примеры Все соединения очищали или колоночной флэш-хроматографией, или обращено-фазной жидкостной хроматографией, применяя Waters FractionLynx LC-MS систему с фракционированием по массе.Column: Waters XBridge C18 5 мкм, 19100 мм; подвижная фаза А: 0,15% NH4OH в воде и подвижная фаза В: 0,15% NH4OH в ацетонитриле; скорость потока была 30 мл/м, разделяющий градиент подбирали для каждого соединения, применяя Compound Specific Method Optimization protocol, как описано в литературе ["Preparative LC-MS Purification: Improved Compound Specific Method Optimization", K. Blom,B. Glass, R. Sparks, A. Combs, J. Combi. Chem., 2004, 6, 874-883]. Затем выделенный продукт обычно подвергали аналитической LC/MS для проверки чистоты при следующих условиях: Instrument; Agilent 1100 series, LC/MSD, колонка: Waters Sunfire C18 5 мкм,2,15,0 мм, буферы: подвижная фаза А: 0,025% TFA в воде и подвижная фаза В: 0,025% TFA в ацетонитриле; градиент 2-80% буфера В в течение 3 мин при скорости потока 1,5 мл/мин. Пример 1. 5-3-Фтор-4-[(5S)-2-(цис-4-гидроксициклогексил)-1-оксо-2,7-диазаспиро[4,5]дец-7-ил]фенил-Nметилпиридин-2-карбоксамид Бензилхлорформиат (Aldrich, cat : 119938) (191 мл, 1,34 моль) медленно добавляли к охлажденной (0 С) смеси этилпиперидин-3-карбоксилата (Aldrich, cat : 194360) (200 г, 1,27 моль) и триэтиламина (266 мл, 1,91 моль) в хлористом метилене (1000 мл). Реакционную смесь постепенно нагревали до температуры окружающей среды и перемешивали в течение 3 ч. Реакцию прекращали добавлением водного раствора 1N HCl и продукт экстрагировали несколько раз хлористым метиленом. Объединенные экстракты промывали водой, насыщенным водным NaHCO3, водой, соляным раствором, сушили надMgSO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении для того, чтобы получить требуемый продукт в виде масла (359,8 г, 97%). К раствору 1-бензил 3-этилпиперидин-1,3-дикарбоксилата (120,0 г, 0,412 моль) в THF (400 мл), охлажденному до -78 С, добавляли по каплям 270 мл раствора бис-(триметилсилил)амида натрия (1 М раствор в THF от Aldrich, cat : 245585) более 2 ч. Смесь перемешивали при -78 С в течение дополнительного 1 ч. Затем медленно добавляли 1-бром-3-метилбут-2-ен (Aldrich cat : 249904) (71 мл, 0,62 моль) более 1 ч. Смесь перемешивали при -78 С в течение 30 мин, нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение дополнительных 3 ч. Реакцию прекращали 1N водным раствором HCl. Большую часть THF удаляли при пониженном давлении. Остаток экстрагировали этилацетатом. Объединенные экстракты промывали насыщенным водным NaHCO3 и соляным раствором, затем сушили над MgSO4,фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный остаток очищали колоночной флэш-хроматографией на колонке с силикагелем с градиентом 10-20% этилацетата в гексане для того,чтобы получить требуемый продукт (140 г, 94%). Озон пропускали через раствор 1-бензил 3-этил 3-(3-метилбут-2-ен-1-ил)пиперидин-1,3 дикарбоксилата (35,2 г, 0,0979 моль) в хлористом метилене (800 мл) при -78 С до того момента, как цвет раствора становился синим. Затем реакционную смесь продували азотом до того момента, как исчезал синий цвет. Добавляли диметилсульфид (Aldrich, cat : 274380) (14 мл, 0,19 моль) и триэтиламин(26,5 мл, 0,19 моль) и смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение ночи. Летучий растворитель удаляли при пониженном давлении и очищали непосредственно флэш-хроматографией на колонке с силикагелем с градиентом 20% этилацетата в гексане для того, чтобы получить требуемый продукт с количественным выходом.(13,8 г, 0,0910 моль) и 1-бензил 3-этил 3-(2-оксоэтил)пиперидин-1,3-дикарбоксилата (31,0 г, 0,0930 моль) в 1,2-дихлорэтане (250 мл) добавляли триэтиламин (23,3 мл, 0,167 моль) при комнатной температуре. Смесь перемешивали при 40 С в течение ночи. Добавляли к вышеуказанной смеси триацетоксиборгидрид натрия (Aldrich, cat : 316393) (49,3 г, 0,232 моль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. LC/MS данные показали, что исходный материал израсходовался и наблюдали промежуточный продукт с m/e: 433,2 (М+Н)+. Затем смесь грели при 80 С в течение 4 ч или до того момента, как LC/MS показала отсутствие промежуточного амина (m/e: 433,2). Реакцию прекращали водным NaHCO3. Органический слой промывали соляным раствором, сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный материал сушили при пониженном давлении в течение ночи для того, чтобы получить бесцветное вязкое масло (26,9 г, 66,8%). Рацемическую смесь, полученную в вышеуказанной стадии (26,9 г), очищали на Agilent 1100 series препаративной системе, применяя Chiralcel OD-H колонку (3,025 см, размер частиц 5 мкм, Chiral Technologies), элюируя смесью 30% этанол/гексаны (изократический, 22 мл/мин). Загрузка колонки составляла приблизительно 150 мг/инъекция, и сбор пиков осуществляли на основании УФ-поглощения при 220 нМ. Пик 1 элюировался приблизительно через 8,5 мин и пик 2 элюировался приблизительно через 9,8 мин. Фракции пика 2 собирали и концентрировали для того, чтобы получить требуемый продукт(11,9 г) в виде белого пенистого твердого остатка. Оптическую чистоту объединенного материала пика 2 определяли, применяя Agilent 1100 series аналитическую систему, снабженную Chiralcel OD-H колонкойLC/MS m/e 387,2 (М+Н). Абсолютную стереохимию пика 2 устанавливали на основании определения монокристаллической структуры близких аналогов с помощью рентгеновской дифракции: бензил (5S)-2-(транс-4 гидроксициклогексил)-1-оксо-2,7-диазаспиро[4,5]декан-7-карбоксилата и(5S)-2-(цис-4-[третбутил(диметил)силил]оксициклогексил)-2,7-диазаспиро[4,5]декан-1-она, полученных, как описано на стадиях 5 а-с. К перемешиваемому раствору бензил 2-(цис-4-гидроксициклогексил)-1-оксо-2,7 диазаспиро[4,5]декан-7-карбоксилата (60,00 г, 155,2 ммоль) в безводном N,N-диметилформамиде(160 мл) при комнатной температуре добавляли 1 Н-имидазол (32,0 г, 466 ммоль) и третбутилдиметилсилилхлорид (36,2 г, 233 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч, реакцию прекращали водой (150 мл) и экстрагировали EtOAc (3150 мл). Объединенные органические слои промывали соляным раствором, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении для того, чтобы получить неочищенный продукт (84 г). Чистый продукт (55,4 г) получали перекристаллизацией неочищенного продукта из гептана. Маточный раствор концентрировали и подвергали очистке посредством флэш-хроматографии на колонке с силикагелем, элюируя смесью AcOEt/гексан, для того, что получить дополнительные 14,4 г продукта с суммарным выходом 89,7%. Стадия 5b. 2-(цис-А-[трет-Бутил(диметил)силил]оксициклогексил)-2,7-диазаспиро[4,5]декан-1-он К раствору бензил 2-(цис-4-[трет-бутил(диметил)силил]оксициклогексил)-1-оксо-2,7 диазаспиро[4,5]декан-7-карбоксилата (18,0 г, 35,9 ммоль) в метаноле (150 мл) добавляли 10% палладийна-угле (Aldrich, cat : 520888) (1,8 г, 1,5 ммоль) в атмосфере азота. Реакционную смесь гидрировали и встряхивали при 50 фунт/кв.дюйм в течение 20 ч. Реакционную смесь фильтровали через слой целита и затем промывали метанолом (300 мл). Фильтрат концентрировали при пониженном давлении для того,чтобы получить требуемый продукт в виде белого твердого остатка с количественным выходом. Стадия 5 с. 2-(цис-4-[трет-Бутил(диметил)силил]оксициклогексил)-2,7-диазаспиро[4,5]декан-1-он (7,00 г,19,1 ммоль) растворяли в ацетонитриле (50 мл) и метаноле (7 мл) при комнатной температуре. После полного растворения исходного материала раствор нагревали до 70 С. К вышеуказанному раствору медленно добавляли раствор (2R)-гидрокси(фенил)уксусной кислоты (1,45 г, 9,55 ммоль) в ацетонитриле(20 мл) при 65-70 С. После добавления раствор грели при 74 С в течение 10 мин и медленно охлаждали до комнатной температуры в течение ночи. Образовавшиеся кристаллы собирали фильтрацией для того,чтобы получить 3,38 г требуемого продукта в виде соли (2R)-гидрокси(фенил)уксусной кислоты. Полученную в результате соль (3,38 г) растворяли в воде (50 мл), и доводили рН 12 40 мл водного раствораK2CO3 (2,0 М). Смесь экстрагировали дихлорметаном (3 раза). Объединенные органические слои сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении для того, чтобы получить требуемый продукт в виде свободного основания (бесцветное твердое кристаллическое вещество)(2,37 г). Абсолютную стереохимию данного соединения устанавливали определением монокристаллической структуры соли Бензил (5S)-2-(цис-4-гидроксициклогексил)-1-оксо-2,7-диазаспиро[4,5]декан-7-карбоксилат, полученный на стадии 5 (0,266 г, 0,000688 моль), растворяли в метаноле (5,0 мл) и перемешивали в атмосфере водорода в присутствии 10% палладия-на-угле (Aldrich, cat : 520888) (20,0 мг) при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь фильтровали и летучие растворители удаляли при пониженном давлении для того, чтобы получить требуемый продукт с количественным выходом. Смесь (5S)-2-(цис-4-гидроксициклогексил)-2,7-диазаспиро[4,5]декан-1-она (1,04 г, 0,00412 моль), 4 бром-2-фтор-1-йодбензола (Aldrich, cat : 283304) (1,85 г, 0,00615 моль), йодида меди(I) (Aldrich,cat : 215554) (0,122 г, 0,000640 моль), фосфата калия (2,63 г, 0,0124 моль) и 1,2-этандиола (0,48 мл,0,0086 моль) в 1-бутаноле (3,90 мл) грели при 100 С в атмосфере азота в течение 2 дней. Реакцию прекращали водой и экстрагировали эфиром. Органические слои объединяли, промывали водой, соляным раствором, сушили над Na2SO4 и фильтровали. Фильтрат упаривали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной флэш-хроматографией на колонке с силикагелем, элюируя 0-5% метанола в DCM для того, чтобы получить требуемый продукт (950 мг, 54,2%).LC/MS m/e 425,1/427,0 (М+Н)+. Стадия 8. 5-3-Фтор-4-[(5S)-2-(цис-4-гидроксициклогексил)-1-оксо-2,7-диазаспиро[4,5]дец-7-ил]фенил-Nметилпиридин-2-карбоксамид. Фосфат калия (637 мг, 0,00300 моль) в воде (3,00 мл) добавляли к смеси (5S)-7-(4-бром-2 фторфенил)-2-(цис-4-гидроксициклогексил)-2,7-диазаспиро[4,5]декан-1-она (425 мг, 0,00100 моль), Nметил-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин-2-карбоксамида (Frontier Inc., cat : М 10074) (393 мг, 0,00150 моль) и тетракис(трифенилфосфин)палладия (Aldrich, cat : 216666) (35 мг,0,000030 моль) в 1,4-диоксане (3,00 мл). Полученную в результате смесь грели при 120 С в течение 24 ч. Смесь разбавляли этилацетатом и промывали водой и соляным раствором. Органический слой сушили над Na2SO4, фильтровали, концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной флэш-хроматографией на колонке с силикагелем, элюируя 5% метанол в DCM для того, чтобы получить требуемый продукт (285 мг, 59,3%).(Alfa Aesar, cat : В 25675) (10,1 г, 0,0500 моль) в хлористом метилене (60 мл) при комнатной температуре с последующим добавлением 5 капель DMF. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Летучие компоненты упаривали при пониженном давлении. Остаток азеотропно упаривали с толуолом дважды. Затем остаток растворяли в DCM (30 мл), с последующим добавлением 30 мл диметиламина в THF растворе (2,0 М) (Aldrich, cat : 391956) и основания Хунига (20,0 мл) (Aldrich, cat : 496219). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Реакционную смесь разбавлялиDCM (100 мл) и промывали водой, 1N HCl и соляным раствором. Органическую фазу сушили надNa2SO4, фильтровали и концентрировали для того, чтобы получить требуемый продукт (10,5 г, 91,7%).(Aldrich, cat : 379670), 1,1'-бис-(дифенилфосфино)ферроцена (0,4 г, 0,8 ммоль) (Aldrich, cat : 177261) и ацетата калия (7,36 г, 0,0750 моль) в 1,4-диоксане (100 мл) грели при 120 С в течение 20 ч. После охлаждения смесь концентрировали, разбавляли этилацетатом и промывали насыщенным растворомNH4Cl, водой, соляным раствором; сушили над Na2SO4. После фильтрации фильтрат концентрировали и неочищенный материал дополнительно очищали на колонке с силикагелем, элюируя смесью этилацетат/гексан для того, чтобы получить требуемый продукт (4,7 г, 68%). Стадия 3. 5-3-Фтор-4-[(5S)-2-(цис-4-гидроксициклогексил)-1-оксо-2,7-диазаспиро[4,5]дец-7-ил]фенил-N,Nдиметилпиридин-2-карбоксамид. Данное соединение получали, применяя методики, которые были аналогичны методикам, описанным для синтеза примера 1, стадия 8, исходя из N,N-диметил-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан 2-ил)пиридин-2-карбоксамида и Данное соединение получали, применяя методики, которые были аналогичны методикам, описанным для синтеза примера 2, стадии 1 и 2, исходя из 5-бромпиридин-2-карбоновой кислоты. Стадия 2.N-Этил-5-3-фтор-4-[(5S)-2-(цис-4-гидроксициклогексил)-1-оксо-2,7-диазаспиро[4,5]дец-7 ил]фенилпиридин-2-карбоксамид. Данное соединение получали, применяя методики, которые были аналогичны методикам, описанным для синтеза примера 1, стадия 8, исходя из N-этил-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2 ил)пиридин-2-карбоксамида и(0,0857 мл, 0,00154 моль) в 1-бутаноле (0,75 мл) грели при 100 С в атмосфере азота в течение 2 дней. Реакционную смесь фильтровали, концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали флэшхроматографией на колонке с силикагелем (элюируя 0-50% этилацетата в гексане) для того, чтобы получить требуемый продукт. Стадия 2. 5-3-Хлор-4-[(5S)-2-(цис-4-гидроксициклогексил)-1-оксо-2,7-диазаспиро[4,5]дец-7-ил]фенил-Nэтилпиридин-2-карбоксамид. К перемешиваемой смеси (5S)-7-(4-бром-2-хлорфенил)-2-(цис-4-[трет-бутил(диметил)силил]оксициклогексил)-2,7-диазаспиро[4,5]декан-1-она (20 мг, 0,00004 моль), [1,1'-бис-(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия(II) в комплексе с дихлорметаном (1:1) (2,0 мг), тетракис(трифенилфосфин)палладия (1,0 мг) и карбоната калия (14,9 мг, 0,000108 моль) в безводном N,Nдиметилформамиде (1 мл) добавляли N-этил-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин-2 карбоксамид (14,5 мг, 0,054 ммоль). Полученную в результате реакционную смесь грели при 150 С и перемешивали в течение ночи с последующим удалением TBS защитной группы добавлением 1,7 М фторкремниевой кислоты в воде (0,10 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуры в течение ночи. Затем реакционную смесь непосредственно очищали обращенно-фазовой ВЭЖХ для того, чтобы получить требуемый продукт.(1 Н, д, J=3,1 Гц), 3,80 (1 Н, м), 3,72 (1 Н, м), 3,24-3,44 (5 Н, м), 3,01 (1 Н, д, J=11,4 Гц), 2,63-2,74 (2 Н, м),2,40-2,53 (1 Н, м), 1,64-1,91 (8 Н, м), 1,41-1,53 (3 Н, м), 1,20-1,32 (2 Н, м), 1,13 (3 Н, т, J=7,2 Гц). Пример 5. Сравнительные данные. Неожиданно обнаружили, что соединения настоящего изобретения обладают полезным меньшим ингибированием активности ионных каналов (как измерено hERG пэтч-кламп анализом) по сравнению с аналогичными соединениями(5S)-7-(2,4-дифторфенил)-2-(транс-4-гидроксициклогексил)-2,7 диазаспиро[4,5]декан-1-оном (сравнительный пример 1) и 3-фтор-4-[2-(транс-4-гидроксициклогексил)-1 оксо-2,7-диазаспиро[4,5]дец-7-ил]бензонитрилом (сравнительный пример 2); см. WO 2006/053024. Табл. 1 включает данные ниже относительно эффективности и ингибирования активности ионных каналов. Тогда как соединения настоящего изобретения (представленные примерами 1 и 2) обладают равной эффективностью с соединениями сравнительных примеров, соединения настоящего изобретения неожиданно ингибировали активность ионных каналов в 3-14 раз меньше, чем соединения сравнительных примеров. Соединения примеров 3 и 4 показали аналогичные свойства.hERG пэтч-кламп анализ проводили согласно методикам Hamill О.P. et al. "Improved patch clamptechniques for high resolution current recording from cells and cell free membrane patches", Pflugers Arch. 1981, v. 391, p. 85-100. Данные об эффективности получали проведением методик в примерах 6 и 7 ниже. В табл. 2 ниже даны дополнительные сравнительные данные соединения примера 2 и сравнительного примера 3 (4-5-хлор-6-[(5S)-2-(цис-4-гидроксициклогексил)-1-оксо-2,7-диазаспиро[4,5]дец-7 ил]пиридин-3-ил-N,N-диметилбензамида; см. WO 2006/053024). Таблица 2 Свободную фракцию определяли выделением свободного лекарственного средства из связанного лекарственного средства в плазме равновесным диализом согласно стандартным методикам проведения. Данные об эффективности в клетке получали согласно методике примера 7 ниже. Конечную концентрацию лекарственного средства вычисляли делением эффективности в клетке на свободную фракцию.hERG пэтч-кламп данные получали согласно методике, описанной выше. Фармакокинетические исследования проводили согласно стандартным методикам на крысах, которым вводили единичную пероральную дозу, равную 5 мг/кг. Данные зависимости концентрации в плазме от времени применяли для определения Cmax и AUC фармакокинетических параметров стандартным некомпартментным способом, применяя WinNonlin version 5.0.1. Данный пример иллюстрирует определенные свойства заявленных соединений. Не показано, представляют ли соединения сравнительных примеров близкие структурные аналоги соединений настоящего изобретения, и не показано, представлены ли все возможные сравнительные данные, поскольку специалист может и должен отличать то, что образует близкий структурный аналог и что образует соответствующие сравнительные данные. Пример 6. Ферментный анализ 11HSD1. Все in vitro анализы проводили с очищенными лизатами в качестве источника 11HSD1 активности.HEK-293 транзитарные трансфектанты, экспрессирующие эпитоп-меченную версию человеческой 11HSD1 с полной длиной, собирали центрифугированием. Приблизительно 2107 клеток суспендировали в 40 мл лизатного буфера (25 мМ Tris-HCl, рН 7,5, 0,1 М NaCl, 1 мМ MgCl2 и 250 мМ сукрозы) и лизировали в микрофлюидной системе. Лизаты очищали центрифугированием и надосадочную жидкость разделяли на определенные количества и замораживали. Ингибирование 11HSD1 испытуемыми соединениями оценивали in vitro сцинтилляционным анализом сближения (SPA). Сухие испытуемые соединения растворяли до 5 мМ в DMSO. Полученные растворы разбавляли в DMSO до подходящих концентраций для SPA анализа. 0,8 мкл 2-кратного последовательного разбавления соединений наносили на 384-луночные планшеты в DMSO так, чтобы покрывались 3 логарифма концентрации соединения. К каждой лунке добавляли 20 мкл очищенного лизата. Реакции инициировали добавлением 20 мкл смеси субстрат-кофактор в буфере для анализа (25 мМ TrisHCl, рН 7,5, 0,1 М NaCl, 1 мМ MgCl2) до конечной концентрации, равной 400 мкМ NADPH, 25 нМ 3 Н-кортизона и 0,007% Triton X-100. Планшеты инкубировали при 37 С в течение 1 ч. Реакции прекращали добавлением 40 мкл SPA гранул, покрытых антимышиными антителами, которые предварительно инкубировали с 10 мкМ карбенооксолона и кортизол-специфическими моноклональными антителами. После завершения реакции планшеты инкубировали в течение как минимум 30 мин при комнатной температуре перед считыванием на Topcount сцинтилляционном счетчике. Контрольные образцы, не содер- 16016017 жащие лизат, с ингибированным лизатом и не содержащие mAb, исследовали стандартным способом. Концентрация введенного кортизона снижалась приблизительно на 30% 11HSDl при неингибированной реакции при данных условиях. Пример 7. Анализ 11HSD1 активности на основе клеток. Мононуклеары периферической крови (РВМС) выделяли у здоровых добровольцев центрифугированием в градиенте плотности фиколла. Клетки наносили при 4105 клеток/лунка в 200 мкл AIM V(Gibco-BRL) среде на 96-луночные планшеты. Клетки стимулировали в течение ночи 50 нг/мл рекомбинантного человеческого IL-4 (RD Systems). На следующее утро добавляли 200 нМ кортизона (Sigma) в присутствии или в отсутствие различных концентраций соединения. Клетки инкубировали в течение 48 ч и затем собирали надосадочную жидкость. Превращение кортизона в кортизол определяли имеющимся на рынке ELISA (Assay Design). Различные модификации настоящего изобретения в добавление к вариантам осуществления, описанным в настоящем изобретении, будут ясны специалистам в данной области техники из вышеуказанного описания. Предполагается, что данные модификации также включены в объем прилагаемой формулы изобретения. Каждая ссылка, включая все патенты, патентные заявки и публикации, цитируемые в настоящем описании, вводятся в настоящее изобретение полностью с помощью ссылки. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Соединение, представляющее собой 5-3-фтор-4-[(5S)-2-(цис-4-гидроксициклогексил)-1-оксо-2,7 диазаспиро[4,5]дец-7-ил]фенил-N,N-диметилпиридин-2-карбоксамид или его фармацевтически приемлемую соль. 2. Соединение, представляющее собой 5-3-фтор-4-[(5S)-2-(цис-4-гидроксициклогексил)-1-оксо-2,7 диазаспиро[4,5]дец-7-ил]фенил-N-метилпиридин-2-карбоксамид или его фармацевтически приемлемую соль. 3. Соединение, представляющее собой N-этил-5-3-фтор-4-[(5S)-2-(цис-4-гидроксициклогексил) -1 оксо-2,7-диазаспиро[4,5]дец-7-ил]фенилпиридин-2-карбоксамид или его фармацевтически приемлемую соль. 4. Соединение, представляющее собой 5-3-хлор-4-[(5S)-2-(цис-4-гидроксициклогексил)-1-оксо-2,7 диазаспиро[4,5]дец-7-ил]фенил-N-этилпиридин-2-карбоксамид или его фармацевтически приемлемую соль. 5. Композиция, содержащая соединение по любому из пп.1-4 или его фармацевтически приемлемую соль и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель. 6. Способ ингибирования активности 11HSD1 (11- гидроксилстероиддегидрогеназы типа 1),включающий взаимодействие указанной 11HSD1 с соединением по любому из пп.1-4 или его фармацевтически приемлемой солью. 7. Способ ингибирования превращения кортизона в кортизол в клетке, включающий взаимодействие клетки с соединением по любому из пп.1-4 или его фармацевтически приемлемой солью. 8. Способ ингибирования синтеза кортизола в клетке, включающий взаимодействие клетки с соединением по любому из пп.1-4 или его фармацевтически приемлемой солью. 9. Способ лечения ожирения; диабета; непереносимости глюкозы; устойчивости к инсулину; гипергликемии; гипертензии; гиперлипидемии; когнитивного нарушения; депрессии; деменции; глаукомы; сердечно-сосудистых заболеваний; остеопороза; воспаления; метаболического синдрома; избытка мужских половых гормонов или синдрома поликистозных яичников (PCOS) у пациента, включающий введение указанному пациенту терапевтически эффективного количества соединения по любому из пп.1-4 или его фармацевтически приемлемой соли. 10. Способ лечения диабета типа II у пациента, включающий введение указанному пациенту терапевтически эффективного количества соединения по любому из пп.1-4 или его фармацевтически приемлемой соли.