Пиридиновые производные алкилоксиндолов в качестве агентов, активных в отношении рецептора 5-нт7

010154 Изобретение относится к новым 3-замещенным производным индол-2-она, способу их получения,фармацевтическим композициям, содержащим указанные новые производные индол-2-она, и применению указанных соединений для лечения заболеваний. Более конкретно, настоящее изобретение относится к новым 3,3-двухзамещенным производным индол-2-она общей формулы (I)R2 представляет собой водород или алкил, содержащий от 1 до 7 атомов углерода;R3 обозначает водород или алкил, содержащий от 1 до 7 атомов углерода;R5 означает группу общей формулы (II) где каждый из R6, R7 и R8 представляет собой водород, галоген, трифторметил либо линейный или разветвленный алкил или алкокси, содержащий от 1 до 7 атомов углерода, либо R6 и R7 вместе образуют этилендиокси, либо R4 и R5 вместе с соседними атомами углерода тетрагидропиридинового кольца образуют фенил или 5- или 6-членное гетероциклическое кольцо, содержащее серу в качестве гетероатома,которое может иметь галогеновый заместитель;m равно 1, 2, 3 или 4; и его фармацевтически приемлемым солям присоединения кислоты. Предшествующий уровень техники В патенте США 4452808 раскрыты производные 4-аминоалкил-индол-2-она, обладающие избирательной активностью в отношении рецептора D2. Эти соединения могут применяться для лечения гипертензии. Одно из соединений, предложенное в данном патенте, а именно 4-[2-(ди-N-пропиламино) этил]-2(3 Н)-индолон, применяют для лечения болезни Паркинсона. В европейском патенте 281309 предложены производные индол-2-она, имеющие арилпиперазинилалкильный заместитель в положении 5, которые могут применяться для лечения психотических состояний. Одно из соединений, описанное в данном патенте, а именно 5-[2-[4-(1,2-бензизотиазол-3-ил)-1 пиперазинил]этил]-6-хлор-1,3-дигидро-2 Н-индол-2-он, проявляет активность, взаимодействуя с рецепторами D2, 5-HT1A и 5-НТ 2, и применяется при клиническом лечении в качестве антипсихотического агента. В европейском патенте 376607 раскрыты производные индол-2-она, замещенные в положении 3 алкилпиперазиниларильной группой, которые проявляют активность в отношении рецепторов 5-НТ 1 А и полезны для лечения расстройств центральной нервной системы. В международной патентной заявке WO 98/008816 раскрыты производные индол-2-она, содержащие замещенную алкилпиперазинильную, замещенную алкилпиперидинильную или алкилциклогексильную группу в положении 3. Эти соединения проявляют антипсихотическую активность. Ускорение технического и социального развития в XXI веке постоянно вынуждает людей адаптироваться, из-за чего в неблагоприятных ситуациях могут возникать адаптационные расстройства. Адаптационные расстройства составляют важный фактор риска при развитии заболеваний психического или психосоматического происхождения, таких как анксиолитический синдром, стрессовое расстройство,депрессия, шизофрения, желудочно-кишечные заболевания или сердечно-сосудистые заболевания. Кроме трудностей, связанных с процессами адаптации к окружающей среде, другой большой проблемой современного общества является быстрое старение населения. Благодаря результатам современной медицинской науки средняя продолжительность жизни увеличилась, и частота заболеваний, возникающих вследствие старения или развивающихся в преклонном возрасте, в частности психических расстройств, выросла скачкообразно. Поиск способов лечения болезни Альцгеймера, сосудистых деменций и старческой деменции стал социальной проблемой. Для лечения вышеуказанных клинических паттернов наиболее часто применялись фармацевтические препараты, проявляющие активность в отношении рецепторов бензодиазепиновой системы (например, диазепам) или центральных рецепторов 5-HT1A (например, буспирон, зипразидон). В случае психосоматических заболеваний анксиолитическую терапию часто дополняют введением фармацевтических-1 010154 препаратов, обладающих гипотензивной (действующей на рецептор 1 или 2) или противоязвенной (антагонист H1-рецептора) активностью. Анксиолитики бензодиазепинового типа обладают некоторыми нежелательными побочными эффектами. Они вызывают снижение концентрации воли и памяти и обладают эффектом расслабления мышц. Указанные побочные эффекты оказывают вредное влияние на качество жизни пациентов, что ограничивает объем применения таких фармацевтических препаратов. Применение фармацевтических препаратов, действующих на рецепторы 5-HT1A, которые до сих пор применяют в терапии, сопровождается, однако, некоторыми недостатками и нежелательными побочными эффектами. Недостатком является то, что анксиолитический эффект может быть достигнут только после лечения, продолжающегося по меньшей мере в течение 10-14 суток. Кроме того, после первоначального введения может наблюдаться анксиогенный эффект. Что касается побочных эффектов, часто наблюдается появление сонливости, полубессознательного состояния, головокружения, галлюцинаций,головной боли, когнитивного расстройства или тошноты. Краткое изложение сущности изобретения Целью настоящего изобретения является разработка фармацевтических ингредиентов, которые лишены вышеуказанных недостатков и не вызывают нежелательных побочных эффектов, свойственных активным агентам, связывающимся с рецепторами 5-HT1A, и которые в то же время можно применять для лечения расстройств центральной нервной системы. Изобретение основано на неожиданном открытии, что 3-алкилзамещенные производные индол-2 она общей формулы (I) в значительной мере способны связываться с рецепторами 5-НТ 7 и ингибировать захват серотонина. Подробное описание изобретения Согласно одному аспекту настоящего изобретения предложены новые 3-замещенные производные индол-2-она общей формулы (I), гдеR2 представляет собой водород или алкил, содержащий от 1 до 7 атомов углерода;R3 обозначает водород или алкил, содержащий от 1 до 7 атомов углерода;R5 означает группу общей формулы (II) где каждый из R6, R7 и R8 представляет собой водород, галоген, трифторметил либо линейный или разветвленный алкил или алкокси, содержащий от 1 до 7 атомов углерода, либо R6 и R7 вместе образуют этилендиокси, либо R4 и R5 вместе с соседними атомами углерода тетрагидропиридинового кольца образуют фенил или 5- или 6-членное гетероциклическое кольцо, содержащее серу в качестве гетероатома,которое может иметь галогеновый заместитель;m равно 1, 2, 3 или 4; и его фармацевтически приемлемые соли присоединения кислоты. Под термином "алкил", используемым на протяжении всего данного описания, следует понимать линейные или разветвленные насыщенные алкильные группы, имеющие от 1 до 7, предпочтительно от 1 до 4 атомов углерода (например, метильную, этильную, 1-пропильную, 2-пропильную, н-бутильную,изобутильную или трет-бутильную группу и т.д.). Термин "галоген" охватывает атомы всех четырех галогенов, таких как фтор, хлор, йод и бром, и предпочтительно означает хлор или бром. Термин "уходящая группа" относится к группе алкилсульфонилокси или арилсульфонилокси, такой как метилсульфонилокси или паратолуолсульфонилокси; либо к атому галогена, предпочтительно брома или хлора. Термин "фармацевтически приемлемые соли присоединения кислоты" относится к нетоксичным солям соединений общей формулы (I), образованным с фармацевтически приемлемыми органическими или неорганическими кислотами. Неорганическими кислотами, пригодными для образования солей, являются, например, хлорид водорода, бромид водорода, фосфорная, серная или азотная кислота. В качестве органических кислот можно использовать муравьиную, уксусную, пропионовую, малеиновую, фумаровую, янтарную, молочную, яблочную, винную, лимонную, аскорбиновую, малоновую, щавелевую,миндальную, гликолевую, фталевую, бензолсульфоновую, паратолуолсульфоновую, нафталиновую или метансульфоновую кислоту. Кроме того, карбонаты и гидрокарбонаты также считаются фармацевтически приемлемыми солями. Согласно следующему аспекту настоящего изобретения предложен способ получения соединений общей формулы (I) и их фармацевтически приемлемых солей присоединения кислоты, при котором:(а) соединение общей формулы (III) где L означает гидрокси, R1, R2, R3 и m являются такими, как указано выше, подвергают реакции с арилсульфонилхлоридом или с линейным или разветвленным С 1-7 алкилсульфонилхлоридом в присутствии органического основания, а полученное в результате соединение общей формулы (III), где L представляет собой арил- или алкилсульфонилокси, подвергают реакции с производным пиридина общей формулы (IV)(б) соединение общей формулы (V) где R1, R2 и R3 являются такими, как указано выше, подвергают реакции с соединением общей формулы (VII) где R5 и R6 являются такими, как указано выше, в присутствии сильного основания. Если требуется, соединение общей формулы (I), где R2 означает водород, полученное в соответствии с любым из приведенных выше вариантов, галогенируют, либо свободное основание высвобождают из его соли, или преобразуют его в его фармацевтически приемлемую соль присоединения кислоты. Соединения общей формулы (I), где R1-R5 и m являются такими, как указано выше, могут быть получены путем взаимодействия соединения общей формулы (III), где R1-R3 и m являются такими, как указано выше, a L представляет собой уходящую группу, с соединением общей формулы (IV), где R4-R5 являются такими, как указано выше, способами, известными из литературы [Houben-Weyl: Methoden derChen, J.B. Green, J.С. Nolan, J.M. Yanni, J. Med. Chem. 1990, 33, 1823-1827]. В процессе получения соединений общей формулы (III) образование заместителей возможно осуществлять в последовательности согласно способам, известным из литературы. Целесообразно получать соединения общей формулы (III) путем взаимодействия соединения общей формулы (V), где L и n являются такими, как указано выше, a L' представляет собой уходящую группу или группу, которую можно превратить в уходящую группу, с соединением общей формулы (VI)L-(CH2)m-L' (VI) где R1-R4 являются такими, как указано выше, которое получено согласно способам, известным из литературы [Houben-Weyl: Methoden der organischen Chemie, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 1977, 4th Edition,vol. V/2b; A.R. Katritzky, Ch.W. Rees: Comprehensive Heterocyclic Chemistry, 1th Edition, Pergamon, Oxford,1984, vol. 4 (ed.: C.W. Bird, G.W.H. Cheeseman), 98-150 and 339-366; G.M. Karp, Org. Prep. Proc. Int. 1993,25, 481-513; B. Volk, T. Mezei, Gy. Simig. Synthesis 2002, 595-597]. Соединения общей формулы (I), где R1-R5 и m являются такими, как указано выше, могут быть также получены путем взаимодействия соединения общей формулы (V), где R1-R3 являются такими, как указано выше, с соединением общей формулы (VII), где R4-R5 и m являются такими, как указано выше, аL представляет собой уходящую группу, осуществляемого способами, известными из литературы [R.J.Hodges, Synth. Commun. 1982, 12, 1-10; W.W. Wilkerson, A.A. Kergaye, S.W. Tam, J. Med. Chem. 1993, 36,2899-2907]. Соединения общей формулы (I), где R1-R5 и n являются такими, как указано выше, могут быть также получены путем образования заместителей R1-R8 в различной последовательности на последней стадии реакции. В этом случае соединение общей формулы (I) используют в качестве исходного вещества,-3 010154 где все заместители являются такими, как указано выше, за исключением того, который нужно образовать, который может быть любым, выбранным из R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 и R8. Введение и преобразование заместителей осуществляют согласно способам, известным из литературы [Houben-Weyl: Methodender organischen Chemie, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 1977, 4th Edition, IV/1a-d; vol. V/2b]. В процессе введения заместителей может оказаться необходимым использование и удаление защитных групп. Такие способы описаны в Т.W. Greene, Protective groups in organic synthesis, John WileySons, 1981. Соединения общей формулы (I), где R1-R5 и n являются такими, как указано выше, могут быть также получены путем образования заместителей R1-R8 в различной последовательности на последней стадии реакции. В этом случае соединение общей формулы (I) используют в качестве исходного вещества,где все заместители являются такими, как указано выше, за исключением того, который нужно образовать, который может быть любым, выбранным из R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 или R8. Введение и преобразование заместителей осуществляют согласно способам, аналогичным известным из литературы [HoubenWeyl: Methoden der organischen Chemie, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 1977, 4th Edition, IV/1a-d; vol.V/2b]. В процессе введения заместителей может оказаться необходимым использование и удаление защитных групп. Такие способы описаны в Т.W. Greene, Protective groups in organic synthesis, John WileySons, 1981. Соединения общих формул (IV), (V), (VI) и (VII) известны из литературы или могут быть получены аналогичными способами. Согласно следующему аспекту настоящего изобретения предложены фармацевтические композиции, содержащие в качестве активного ингредиента соединение общей формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль присоединения кислоты в смеси с одним или более общепринятым носителем или вспомогательным агентом. Фармацевтические композиции согласно настоящему изобретению содержат, как правило, 0,1-95 мас.%,предпочтительно 1-50 мас.%, в особенно предпочтительно, 5-30 мас.% активного ингредиента. Фармацевтические композиции по настоящему изобретению могут быть пригодны для перорального введения (например, порошки, таблетки, таблетки с покрытием, капсулы, микрокапсулы, пилюли, растворы, суспензии или эмульсии), парентерального введения (например, инъекционные растворы для внутривенного, внутримышечного, подкожного или внутрибрюшинного применения), ректального введения (например, суппозитории), введения через кожу (например, пластыри) или местного введения (например, мази или пластыри) или для применения в форме имплантатов. Твердые, мягкие или жидкие фармацевтические композиции согласно изобретению могут быть получены способами, используемыми повсеместно в фармацевтической промышленности. Твердые фармацевтические композиции для перорального введения, содержащие соединения общей формулы (I) или их фармацевтически приемлемые соли присоединения кислоты, могут содержать наполнители или носители (такие, как лактоза, глюкоза,крахмал, фосфат калия, микрокристаллическая целлюлоза), связующие вещества (такие, как желатин,сорбит, поливинилпирролидон), разрыхлители (такие, как кроскармелоза, Na-карбоксиметилцеллюлоза,кросповидон), вспомогательные вещества для таблетирования (такие, как стеарат магния, тальк, полиэтиленгликоль, кремниевая кислота, диоксид кремния) и поверхностно-активные вещества (например,лаурилсульфат натрия). Жидкие композиции для перорального введения могут представлять собой растворы, суспензии или эмульсии. Такие композиции могут содержать суспендирующие агенты (например, желатин, карбоксиметилцеллюлозу), эмульгаторы (например, сорбитанмоноолеат), растворители (например, воду, масла,глицерин, пропиленгликоль, этанол), буферные агенты (например, ацетатные, фосфатные, цитратные буферы) или консерванты (например, метил-4-гидроксибензоат). Жидкие фармацевтические композиции, пригодные для парентерального введения, как правило,представляют собой стерильные изотонические растворы, возможно, содержащие помимо растворителя буферные агенты или консерванты. Мягкие фармацевтические композиции, содержащие в качестве активного ингредиента соединение общей формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль присоединения кислоты, такие как суппозитории, содержат активный ингредиент, равномерно диспергированный в материале основы суппозитория (например, в полиэтиленгликоле или масле какао). Фармацевтические композиции согласно настоящему изобретению можно получать известными способами, применяющимися в фармацевтической промышленности. Активный ингредиент смешивают с фармацевтически приемлемыми твердыми или жидкими носителями и/или вспомогательными агентами и преобразуют эту смесь в форму галенова препарата. Носители и вспомогательные агенты, а также способы, которые можно использовать в фармацевтической промышленности, раскрыты в литературе(Remington's Pharmaceutical Sciences, Edition 18, Mack Publishing Co., Easton, USA, 1990). Фармацевтические композиции согласно настоящему изобретению, как правило, содержат единицу дозы. Суточная доза для взрослых людей может составлять, как правило, 0,1-1000 мг соединения общей формулы (I) или его фармацевтически приемлемых солей присоединения кислоты в пересчете на 1 кг массы тела. Указанную суточную дозу можно вводить в одной или более порции. Действительная суточная доза зависит от различных факторов и определяется врачом.-4 010154 Согласно следующему аспекту настоящего изобретения предложено применение соединений общей формулы (I) или их фармацевтически приемлемых солей присоединения кислоты для лечения или профилактики расстройств центральной нервной системы, в частности депрессии, тревоги, компульсивного расстройства, панического заболевания, социальной фобии, шизофрении, расстройств настроения,мании, ухудшения умственных способностей, удара, гибели клеток в некоторых областях центральной нервной системы, ухудшения умственных способностей с последующей гибелью клеток мозжечка, болезни Альцгеймера, деменции, посттравматического заболевания или стрессового заболевания. Биологическая активность соединений согласно изобретению продемонстрована экспериментами по связыванию рецепторов. Для экспериментов использовали клонированные человеческие рецепторы или препараты фронтальной коры головного мозга самцов крыс линии Вистар, имеющих массу 120-200 г. Содержание белков мембранных препаратов определяли методом Лоури (Lowry, 1951). В ходе исследований связывания рецептора 5-НТ 7 использовали ткань, представляющую собой культуру клеток СНО, и лиганд, представляющий собой 3H-LSD, а для неспецифического связывания в качестве лиганда использовали клозапин (25 мкМ). В эксперименте по захвату серотонина в качестве ткани использовали кору головного мозга. В качестве лиганда использовали серотонин, меченный тритием, а в качестве лиганда неспецифического связывания использовали флуоксетин (100 мкМ).IC50 представляет собой концентрацию, где разница между общим связыванием и неспецифическим связыванием в присутствии 10 мкМ серотонина креатининсульфата составляет 50%. Соединения со значением IC50 менее чем 100 нмоль считали в данном тесте эффективными. Результаты экспериментов показаны в табл. 1 и 2. Таблица 1 Ингибирование связывания рецептора 5-НТ 7 На основании результатов приведенных выше экспериментов можно сделать вывод, что тестируемые соединения в значительной степени связываются с рецепторами 5-НТ 7 и ингибируют захват серотонина. Приведенные выше эксперименты показали, что соединения согласно изобретению, по видимому,пригодны для лечения или профилактики заболеваний, перечисленных выше. Комбинация 5-НТ 7 рецепторсвязывающей активности и ингибирования захвата серотонина является особенно удивительной и открывает новые возможности в терапии. Такая двойная точка приложения делает эти соединения особенно пригодными для лечения компульсивного расстройства, панического заболевания и социальной фобии, каковые расстройства, в основном, лечат, применяя ингибиторы захвата серотонина. Далее настоящее изобретение более детально проиллюстрировано нижеследующими примерами без ограничения объема защиты указанными примерами. Получение мезиловых эфиров (процесс "А") 3-(4-Гидроксибутил)оксиндолы получали согласно способу, известному из литературы [В. Volk, T.(110 ммоль) триэтиламина и этот раствор охлаждают в бане из ацетона и сухого льда до -78 С. При перемешивании при той же температуре в этот раствор добавляют по каплям 8,5 мл (110 ммоль) мезилхлорида и дают раствору нагреться до комнатной температуры. Раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч, гидрохлорид триэтиламина отфильтровывают, фильтрат выпаривают, остаток растворяют в этилацетате и экстрагируют несколько раз 10 об.% раствора хлорида водорода, так чтобы рН водной фазы был кислым. Органическую фазу высушивают над сульфатом натрия, выпаривают, остаточное масло кристаллизуют гомогенизацией с диизопропиловым эфиром, перемешивают в 100 мл диизопропилового эфира, фильтруют, промывают гексаном и высушивают. Продукт очищают перекристаллизацией из указанного растворителя выше точки плавления данного вещества. Пример 1. 3-(4-Мезилоксибутил)-1,3-дигидро-2H-индол-2-он. Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии с процессом А, используя в качестве исходного вещества 3-(4-гидроксибутил)-1,3-дигидро-2H-индол-2-он. Т.пл.: 84-85 С (гептан-этилацетат). ИК (KBr): 3180, 1705 (С=О) см-1. 1 Н-ЯМР (CDCl3, ТМС, 400 МГц): 9,33 (1 Н, s), 7,22 (1 Н, d, J=7,1 Гц), 7,21 (1 Н, t, J=7,0 Гц), 7,03 (1 Н, t,J=7,5 Гц), 6,93 (1 Н, d, J=7,6 Гц), 4,19 (2 Н, t, J=6,5 Гц), 3,49 (1 Н, t, J=6,0 Гц), 2,97 (3 Н, s), 2,05-1,98 (2 Н, m),1,82-1,72 (2 Н, m) 1,58-1,40 (2 Н, m) млн-1. 13 С-ЯМР (CDCl3, ТМС, 101 МГц): 180,5, 141,6, 129,1, 127,9, 123,9, 122,3, 109,9, 69,5, 45,7, 37,2, 29,6,28,9, 21,6 млн-1. Пример 2. 5-Фтор-3-(4-мезилоксибутил)-1,3-дигидро-2H-индол-2-он. Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии с процессом А, используя в качестве исходного соединения 5-фтор-3-(4-гидроксибутил)-1,3-дигидро-2H-индол-2-он. Т.пл.: 106-108 С (гексан-этилацетат). ИК (KBr): 3169, 1702 (С=О), 1356, 1175 (SO2) см-1. 1 Н-ЯМР (CDCl3, ТМС, 500 МГц): 1,43-1,55 (2 Н, m), 1,73-1,83 (2 Н, m), 1,97-2,05 (2 Н, m), 2,99 (3 Н, s),3,50 (1 Н, t, J=5,9 Гц), 4,21 (2 Н, dq, J=1,4, 6,3 Гц), 6,86 (1H, dd, J=4,3, 8,4 Гц), 6,93 (1H, dt, J=2,3, 9,0 Гц),6,97 (1H, dd, J=2,0, 7,3 Гц), 9,22 (1H, s) млн-1. 13 С-ЯМР (CDCl3, ТМС, 125,6 МГц): 180,2, 158,9 (d, J=240,6 Гц), 137,5 (d, J=1,7 Гц), 130,8 (d, J=8,5 Гц),114,3 (d, J=27,5 Гц), 111,9 (d, J=24,8 Гц), 110,4 (d, J=8,1 Гц), 69,4, 46,2, 37,3, 29,5, 28,9, 21,5 млн-1. Пример 3. 6-Фтор-3-(4-мезилоксибутил)-1,3-дигидро-2H-индол-2-он. Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии с процессом А, используя в качестве исходного соединения 6-фтор-3-(4-гидроксибутил)-1,3-дигидро-2H-индол-2-он. Т.пл.: 106-108 С (гексан-этилацетат). ИК (KBr): 3161, 1705 (С=О), 1335, 1313, 1167 (SO2) см-1. 1 Н-ЯМР (CDCl3, ТМС, 500 МГц): 1,46-1,51 (2 Н, m), 1,78 (2 Н, q, J=6,7 Гц), 2,00 (2 Н, q, J=8,1 Гц), 2,99(3 Н, s), 3,46 (1H, t, J=5,9 Гц), 4,21 (2 Н, dt, J=1,5, 6,5 Гц), 6,68 (1H, dd, J=2,3, 8,8 Гц), 6,72 (1H, dt, J=2,3, 8,9 Гц),7,15 (1H, dd, J=5,4, 8,1 Гц), 9,15 (1H, br s) млн-1. 13 С-ЯМР (CDCl3, ТМС, 125,6 МГц): 21,6, 28,9, 29,7, 37,3, 45,3, 69,5, 98,6 (d, J=27,4 Гц), 108,7 (d,J=22,5 Гц), 124,5 (d, J=3,0 Гц), 124,9 (d, J=9,5 Гц), 142,8 (d, J=11,8 Гц), 162,6 (d, J=244,6 Гц), 180,7 млн-1. Пример 4. 5-Метил-3-(4-мезилоксибутил)-1,3-дигидро-2H-индол-2-он. Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии с процессом А, используя в качестве исходного вещества 3-(4-гидроксибутил)-5-метил-1,3-дигидро-2H-индол-2-он. Т.пл.: 89-90 С (гексан-этилацетат). ИК (KBr): 3175, 1710 (C=O), 1351, 1176 (SO2) см-1. 1 Н-ЯМР (CDCl3, ТМС, 400 МГц): 9,13 (1 Н, s), 7,03 (1 Н, s), 7,01 (1H, dd, J=7,9, 0,8 Гц), 6,81 (1 Н, d,J=7,9 Гц), 4,20 (2 Н, t, J=6,5 Гц), 3,45 (1 Н, t, J=5,9 Гц), 2,98 (3 Н, s), 2,33 (3 Н, s), 1,99 (2 Н, q, J=7,4 Гц), 1,791,75 (2 Н, m), 1,51-1,42 (2 Н, m) млн-1. 13 С-ЯМР (CDCl3, ТМС, 101 МГц): 180,4, 139,1, 131,7, 129,2, 128,2, 124,7, 109,5, 69,6, 45,8, 37,2, 29,6,28,9, 21,5, 21,0 млн-1. Реакция сочетания мезиловых эфиров с основаниями (процесс "В") Расплав вторичного амина (12 ммоль) нагревают до 120 С при медленном перемешивании и добавляют к нему соединение мезила (12 ммоль) и карбонат натрия (1,36 г; 12 ммоль) при той же температуре. Этой смеси дают прореагировать в течение 1 ч, расплаву дают охладиться, к нему добавляют этилацетат и воду и разделяют фазы. Органическую фазу выпаривают и остаточное масло подвергают хроматографии на короткой колонке, используя этилацетат в качестве элюента. Желаемые соединения получают в качестве основных продуктов. Способ обработки 1. Если продукт, очищенный колоночной хроматографией, становится кристаллическим при растирании с диэтиловым эфиром, его отфильтровывают и перекристаллизуют из смеси гексана и этилацетата. Желаемые соединения получают в форме белых кристаллов. Способ обработки 2. Если основной продукт не становится кристаллическим после добавления диэтилового эфира, его-6 010154 растворяют в 200 мл эфира, небольшое количество плавучего осадка отфильтровывают и к чистому раствору добавляют по каплям при энергичном перемешивании расчетное количество (1 мол.экв.) раствора хлорида водорода в эфире, разведенного 50 мл диэтилового эфира. Выделенную белую соль отфильтровывают, промывают эфиром и гексаном и высушивают с помощью вакуумного распылителя при комнатной температуре в течение 3 ч. Способ обработки 3. Если основной продукт не становится кристаллическим после добавления диэтилового эфира и не дает хорошо фильтрующуюся соль с хлоридом водорода, его растворяют в 100 мл горячего этилацетата и добавляют к нему по каплям 1 мол.экв. дигидрата щавелевой кислоты в 30 мл горячего этилацетата в течение 10 мин при перемешивании. Соль оксалат выделяется после охлаждения в виде белого вещества. Ее отфильтровывают при комнатной температуре, промывают этилацетатом и гексаном и высушивают. Пример 5. 3-4-[4-(3-Трифторметилфенил)-1,2,3,6-тетрагидропиридин-1-ил]бутил-1,3-дигидро-2Hиндол-2-она монооксалат. Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии с процессом В, используя способ обработки 3; в качестве исходных соединений использовали 3-(4-мезилоксибутил)-1,3-дигидро-2H-индол 2-он и 4-(3-трифторметилфенил)-1,2,3,6-тетрагидропиридин. Т.пл.: 159-161 С. ИК (KBr): 3421, 1706 (С=О), 1332, 1169, 1125 см-1. 1 Н-ЯМР (ДМСО-d6, ТМС, 400 МГц): 1,40-1,20 (2 Н, m), 1,75-1,64 (2 Н, m), 1,96-1,78 (2 Н, m), 2,77 (2 Н,br s), 3,03 (2 Н, t, J=8,0 Гц), 3,31 (2 Н, t, J=5,3 Гц), 3,46 (1 Н, t, J=5,9 Гц), 3,78 (2 Н, br s), 6,33 (1 Н, s), 6,84(1 Н, d, J=7,6 Гц), 6,95 (1 Н, dt, J=0,8, 7,6 Гц), 7,18 (1 Н, t, J=7,7 Гц), 7,27 (1 Н, d, J=7,3 Гц), 7,62 (1 Н, t, J=7,7 Гц),7,68 (1 Н, d, J=7,7 Гц), 7,77 (1 Н, s), 7,80-7,76 (1 Н, m), 9,5 (2 Н, br s), 10,4 (1 Н, s) млн-1. 13 С-ЯМР (ДМСО-d6, ТМС, 101 МГц): 22,8, 23,9, 24,0, 29,6, 45,1, 48,1, 49,9, 54,8, 109,4, 119,4, 121,4,121,5 (q, J=3,8 Гц), 124,2, 124,4 (q, J=272,5 Гц), 124,5 (q, J=3,4 Гц), 127,8, 129,1, 129,6 (q, J=31,7 Гц), 129,7,129,9, 133,1, 139,9, 142,9, 164,6, 179,0 млн-1. Элементный анализ для формулы C26H27F3N2O5 (504,51): вычислено: С 61,90, Н 5,39, N 5,55%; обнаружено: С 61,50, Н 5,40, N 5,52%. Пример 6. 3-[4-(6,7-Дигидро-4H-тиено[3,2-с]пиридин-5-ил)бутил]-1,3-дигидро-2H-индол-2-она монооксалат. Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии с процессом В, используя способ обработки 3; в качестве исходных соединений использовали 3-(4-мезилоксибутил)-1,3-дигидро-2H-индол 2-он и 6,7-дигидро-4H-тиено[3,2-с]пиридин. Т.пл.: 168-170 С. ИК (KBr): 1712 (С=О) см-1. 1 Н-ЯМР (ДМСО-d6, ТМС, 400 МГц): 1,25 (2 Н, br s), 2,0-1,6 (4 Н, br s), 3,06 (4 Н, br s), 3,39 (2 Н, br s),3,45 (1 Н, br s), 4,18 (2 Н, br s), 6,0-5,0 (2 Н, br s), 6,83 (1H, d, J=7,5 Гц), 6,88 (1H, d, J=4,7 Гц), 6,95 (1H, t,J=7,2 Гц), 7,17 (1H, t, J=7,3 Гц), 7,26 (1H, d, J=6,5 Гц), 7,44 (1H, d, J=4,8 Гц) млн-1. 13 С-ЯМР (ДМСО-d6, ТМС, 101 МГц): 178,9, 164,0, 142,9, 131,7, 129,7, 129,7, 127,8, 125,4, 125,1,124,2, 121,4, 109,4, 55,0, 50,6, 49,4, 45,1, 29,6, 24,0, 22,7, 22,2 млн-1. Элементный анализ для формулы C21H24N2O5S (416,50): вычислено: С 60,56, Н 5,81, N 6,73, S 7,70%; обнаружено: С 59,93, Н 5,86, N 6,67, S 7,58%. Пример 7. 3-[4-(6,7-Дигидро-4H-тиено[3,2-с]пиридин-5-ил)бутил]-5-фтор-1,3-дигидро-2H-индол-2 она моногидрохлорид. Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии с процессом В, используя способ обработки 2; в качестве исходных соединений использовали 5-фтор-3-(4-мезилоксибутил)-1,3-дигидро-2Hиндол-2-он и 6,7-дигидро-4H-тиено[3,2-с]пиридин. Т.пл.: 192-194 С. ИК (KBr): 3428, 1706 (С=О), 1187 см-1. 1 Н-ЯМР (ДМСО-d6, ТМС, 400 МГц): 1,34-1,24 (2 Н, m), 1,86-1,77 (4 Н, m), 3,07-3,19 (4 Н, br s), 3,273,39 (1 Н, br s), 3,51 (1 Н, t, J=5,6 Гц), 3,64 (1H, br s), 4,13 (1H, br s), 4,37 (1H, br s), 6,82 (1H, dd, J=4,5, 8,4 Гц),6,89 (1H, d, J=5,1 Гц), 7,00 (1H, dt, J=2,4, 8,9 Гц), 7,20 (1H, dd, J=1,8, 8,3 Гц), 7,46 (1H, d, J=5,1 Гц) млн-1. 13 С-ЯМР (ДМСО-d6, ТМС, 101 МГц): 21,8, 22,5, 23,5, 29,3, 45,6, 49,1, 50,1, 54,7, 109,9 (d, J=8,0 Гц),112,1 (d, J=24,4 Гц), 113,0 (d, J=23,3 Гц), 125,3, 125,3, 128,4, 131,5 (d, J=10,7 Гц), 131,6, 139,2 (d, J=1,5 Гц),158,1 (d, J=236,1 Гц), 178,7 млн-1. Элементный анализ для формулы C19H22ClFN2OS (380,92): вычислено: С 59,91, Н 5,82, Cl 9,31, N 7,35, S 8,42%; обнаружено: С 60,04, Н 5,81, Cl 8,88, N 7,25, S 8,38%. Пример 8. 3-[4-(2-Хлор-6,7-дигидро-4 Н-тиено[3,2-с]пиридин-5-ил)бутил]-1,3-дигидро-2 Н-индол-2 она моногидрохлорид. Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии с процессом В, используя способ обработки 2; в качестве исходных соединений использовали 3-(4-мезилоксибутил)-1,3-дигидро-2 Н-индол 2-он и 2-хлор-6,7-дигидро-4 Н-тиено[3,2-с]пиридин. Т.пл.: 103-106 С.(1 Н, m), 4,43, 4,47 (1 Н, br s), 6,63 (1 Н, s), 6,92 (1 Н, d, J=7,7 Гц), 7,02 (1 Н, dt, J=1,0, 7,6 Гц), 7,18 (1 Н, d,J=7,1 Гц), 7,20 (1 Н, tt, J=1,0, 7,2 Гц), 8,56-8,60 (1 Н, br s), 12,8 (1 Н, br s) млн-1. 13 С-ЯМР (CDCl3, TMC, 101 МГц): 179,7, 141,9, 130,3, 129,9, 128,8, 128,0, 125,8, 123,9, 123,7, 122,2,110,1, 54,7, 49,8, 49,1, 45,4, 29,3, 23,8, 22,7, 21,2 млн-1. Элементный анализ для формулы C19H22Cl2N2OS (397,37): вычислено: С 57,43, Н 5,58, Cl 17,84, N 7,05, S 8,07%; обнаружено: С 56,26, Н 5,67, Cl 17,22, N 6,58, S 7,57%. Пример 9. 3-[4-(6,7-Дигидро-4H-тиено[3,2-с]пиридин-5-ил)бутил]-6-фтор-1,3-дигидро-2H-индол-2 она моногидрохлорид. Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии с процессом В, используя способ обработки 2; в качестве исходных соединений использовали 6-фтор-3-(4-мезилоксибутил)-1,3-дигидро-2Hиндол-2-он и 6,7-дигидро-4H-тиено[3,2-с]пиридин. Т.пл.: 194-197 С. ИК (KBr): 3160, 2566, 1710 (С=О) см-1. 1 Н-ЯМР (ДМСО-d6, ТМС, 400 МГц): 1,36-1,23 (2 Н, m), 1,95-1,78 (4 Н, m), 3,36-3,10 (4 Н, m), 3,39 (2 Н,br s), 3,46 (1 Н, t, J=5,9 Гц), 4,15 (1 Н, br s), 4,36 (1 Н, br s), 6,67 (1 Н, dd, J=2,4, 9,2 Гц), 6,75 (1 Н, dt, J=2,4, 9,1 Гц),6,90 (1H, d, J=5,1 Гц), 7,29 (1 Н, dd, J=5,8, 8,0 Гц), 7,46 (1H,d, J=5,2 Гц), 10,6 (1H,s), 11,2 (1H, br s) млн-1. 13 С-ЯМР (ДМСО-d6, ТМС, 101 МГц): 21,8, 22,6, 23,5, 29,6, 44,6, 49,1, 50,1, 54,7, 97,6 (d, J=27,1 Гц),107,3 (d, J=22,1 Гц), 125,2, 125,3, 125,4, 125,5, 128,4, 131,6, 144,5 (d, J=12,2 Гц), 162,1 (d, J=240,7 Гц),179,2 млн-1. Элементный анализ для формулы C19H22ClFN2OS (380,92): вычислено: С 59,91, Н 5,82, Cl 9,31, N 7,35, S 8,42%; обнаружено: С 59,67, Н 5,80, Cl 9,03, N 7,06, S 8,18%. Пример 10. 3-[4-(2-Хлор-6,7-дигидро-4H-тиено[3,2-с]пиридин-5-ил)бутил]-6-фтор-1,3-дигидро-2Hиндол-2-она моногидрохлорид. Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии с процессом В, используя способ обработки 2; в качестве исходных соединений использовали 6-фтор-3-(4-мезилоксибутил)-1,3-дигидро-2Hиндол-2-он и 2-хлор-6,7-дигидро-4H-тиено[3,2-с]пиридин. Т.пл.: 214-216 С. ИК (KBr): 3413, 2560, 1710 (С=О) см-1. 1 Н-ЯМР (ДМСО-d6, ТМС, 400 МГц): 1,29 (2 Н, br s), 1,93-1,76 (4 Н, m), 3,35-2,98 (5 Н, m), 3,45 (1 Н, t,J=5,8 Гц), 3,68-3,63 (1 Н, m), 4,07-4,03 (1H, m), 4,34-4,28 (1H, m), 6,65 (1H, dd, J=2,4, 9,3 Гц), 6,75 (1 Н, dt,J=2,4, 9,1 Гц), 7,28 (1H, dd, J=5,9, 8,0 Гц), 10,6 (1H, s), 11,2 (1 Н, br s) млн-1. 13 С-ЯМР (ДМСО-d6, ТМС, 101 МГц): 21,7, 22,5, 23,4, 29,5, 44,5, 48,7, 49,4, 54,6, 97,6 (d, J=27,1 Гц),107,4 (d, J=22,1 Гц), 125,0, 125,4, 125,4 (d, J=8,4 Гц), 127,3, 128,1, 131,1, 144,5 (d, J=12,6 Гц), 162,1 (d,J=241,1 Гц), 179,2 млн-1. Элементный анализ для формулы C19H21Cl2FN2OS (415,36): вычислено: С 54,94, Н 5,10, Cl 17,07, N 6,74, S 7,72%; обнаружено: С 53,76, Н 5,19, Cl 16,50, N 6,56, S 7,76%. Пример 11. 3-[4-(2-Хлор-6,7-дигидро-4H-тиено[3,2-с]пиридин-5-ил)бутил]-5-фтор-1,3-дигидро-2Hиндол-2-она моногидрохлорид. Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии с процессом В, используя способ обработки 2; в качестве исходных соединений использовали 5-фтор-3-(4-мезилоксибутил)-1,3-дигидро-2Hиндол-2-он и 2-хлор-6,7-дигидро-4H-тиено[3,2-с]пиридин. Т.пл.: 161-163 С. ИК (KBr): 3198, 2561, 1706 (С=О) см-1. 1 Н-ЯМР (ДМСО-d6, ТМС, 400 МГц): 1,40-1,20 (2 Н, m), 1,92-1,77 (4 Н, m), 3,01 (2 Н, m), 3,13 (2 Н, m),3,30 (1 Н, m), 3,50 (1 Н, t, J=5,7 Гц), 3,65 (1 Н, m), 4,06 (1H, d, J=10,8 Гц), 4,33 (1H, d, 15,3 Гц), 6,82 (1H, dd,J=4,5, 8,4 Гц), 6,95 (1H, s), 7,00 (1H, dt, J=2,7, 9,1 Гц), 7,20 (1 Н, dd, J=1,8, 8,3 Гц) млн-1. 13 С-ЯМР (ДМСО-d6, ТМС, 101 МГц): 21,7, 22,5, 23,4, 29,3, 45,6, 48,7, 49,4, 54,6, 110,0 (d, J=8,0 Гц),112,1 (d, J=24,4 Гц), 114,0 (d, J=22,9 Гц), 125,0, 127,3, 128,1, 131,1, 131,5, 139,2, 158,1 (d, J=235,8 Гц),178,8 млн-1. Элементный анализ для формулы C19H21Cl2FN2OS (415,36): вычислено: С 54,94, Н 5,10, Cl 17,07, N 6,74, S 7,72%; обнаружено: С 54,64, Н 4,93, Cl 16,42, N 6,52, S 7,52%. Пример 12. 6-Фтор-3-4-[4-(3-трифторметилфенил)-1,2,3,6-тетрагидропиридин-1-ил]бутил-1,3 дигидро-2H-индол-2-она моногидрохлорид. Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии с процессом В, используя способ обработки 2; в качестве исходных соединений использовали 6-фтор-3-(4-мезилоксибутил)-1,3-дигидро-2Hиндол-2-он и 4-(3-трифторметилфенил)-1,2,3,6-тетрагидропиридин. Т.пл.: 203-205 С. ИК (KBr): 3122, 2576, 1714 (С=О), 1336, 1136, 1120 см-1. 1 Н-ЯМР (ДМСО-d6, ТМС, 400 МГц): 1,35-1,29 (2 Н, m), 1,96-1,79 (4 Н, m), 2,84 (2 Н, br s), 3,11 (2 Н, t,J=7,8 Гц), 3,22 (2 Н, br s), 3,46 (1H, t, J=5,7 Гц), 3,92-3,46 (3 Н, br s), 6,34 (1H, s), 6,68 (1H, dd, J=2,4, 9,3 Гц),1-8 010154 6,76 (1 Н, dt, J=2,4, 9,1 Гц), 7,29 (1 Н, dd, J=6,0, 7,4 Гц), 7,63 (1H, t, J=7,7 Гц), 7,77 (1H, s), 7,80 (1H, d, J=7,6 Гц),10,6 (1 Н, brs), 11,1 (1 Н, br s) млн-1. 13 С-ЯМР (ДМСО-d6, ТМС, 101 МГц): 22,6, 23,4, 23,6, 29,6, 44,6, 47,9, 49,4, 54,6, 97,6 (d, J=27,1 Гц),107,4 (d, J=22,1 Гц), 118,7, 121,5 (q, J=3,8 Гц), 124,4 (q, J=272,4 Гц), 124,6, 125,4, 125,5, 129,1, 129,6 (q,J=31,3 Гц), 129,9, 133,1, 139,6, 144,5 (d, J=1,2 Гц), 162,1 (d, J=240,7 Гц), 179,3 млн-1. Элементный анализ для формулы C24H25ClF4N2O (468,93): вычислено: С 61,47, Н 5,37, Cl 7,56, N 5,97%; обнаружено: С 60,89, Н 5,33, Cl 7,46, N 5,85%. Пример 13. 3-4-[4-(4-Хлорфенил)-1,2,3,6-тетрагидропиридин-1-ил]бутил-1,3-дигидро-2H-индол-2-он. Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии с процессом В, используя способ обработки 1; в качестве исходных соединений использовали 3-(4-мезилоксибутил)-1,3-дигидро-2H-индол 2-он и 4-(4-хлорфенил)-1,2,3,6-тетрагидропиридин. Т.пл.: 122-124 С (гексан-этилацетат). ИК (KBr): 3193, 1704 (С=О) см-1. 1 Н-ЯМР (CDCl3, ТМС, 400 МГц): 1,46-1,38 (2 Н, m), 1,64-1,58 (2 Н, m), 2,04-1,95 (2 Н, m), 2,49 (2 Н, t,J=7,8 Гц), 2,54 (2 Н, br s), 2,73 (2 Н, t, J=5,6 Гц), 3,17 (2 Н, br s), 3,46 (1 Н, t, J=5,9 Гц), 6,01 (1 Н, t, J=1,7 Гц),7,01 (1 Н, dt, J=0,9, 7,5 Гц), 7,18 (1 Н, t, J=7,7 Гц), 7,21 (1 Н, d, J=7,2 Гц), 7,29-7,23 (4 Н, m), 9,33 (1 Н, s) млн-1. 13 С-ЯМР (CDCl3, ТМС, 101 МГц): 23,7, 26,7, 27,5, 30,3, 45,9, 49,9, 52,7, 57,7, 109,8, 121,6, 122,1,124,0, 126,1, 127,8, 128,3, 129,6, 132,7, 134,0, 138,9, 141,8, 180,6 млн-1. Элементный анализ для формулы C23H25ClN2O (380,92): вычислено: С 72,52, Н 6,62, Cl 9,31, N 7,35%; обнаружено: С 72,08, Н 6,63, Cl 9,07, N 7,23%. Пример 14. 5-Фтор-3-4-[4-(3-трифторметилфенил)-1,2,3,6-тетрагидропиридин-1-ил]бутил-1,3-дигидро-2H-индол-2-она моногидрохлорид. Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии с процессом В, используя способ обработки 2; в качестве исходных соединений использовали 5-фтор-3-(4-мезилоксибутил)-1,3-дигидро-2Hиндол-2-он и 4-(3-трифторметилфенил)-1,2,3,6-тетрагидропиридин. Т.пл.: 201-204 С. ИК (KBr): 3243, 1706 (С=О), 1331, 1162, 1113 см-1. 1 Н-ЯМР (ДМСО-d6, ТМС, 400 МГц): 1,31-1,17 (2 Н, m), 2,00-1,78 (4 Н, m), 2,90-2,76 (2 Н, m), 3,12 (2 Н,br s), 3,21-3,18 (1 Н, m), 3,51 (1H, t, J=5,6 Гц), 3,99-3,58 (3 Н, m), 6,34 (1H, s), 6,83 (1H, dd, J=4,6, 8,5 Гц),7,01 (1 Н, dt, J=2,5, 9,1 Гц), 7,21 (1H, d, J=6,8 Гц), 7,63 (1H, t, J=7,6 Гц), 7,69 (1 Н, d, J=7,6 Гц), 7,78 (1 Н, s),7,80 (1H, d, J=7,6 Гц), 10,46 (1H, s), 11,0 (1 Н, br s) млн-1. 13 С-ЯМР (ДМСО-d6, ТМС, 101 МГц): 22,5, 23,4, 23,5, 45,6, 47,9, 49,4, 54,5, 109,9 (d, J=8,4 Гц), 112,1(d, J=24,8 Гц), 113,9 (d, J=23,3 Гц), 118,6, 121,5 (q, J=3,8 Гц), 124,3 (q, J=272,4 Гц), 124,6, 129,1, 129,6 (q,J=31,7 Гц), 129,9, 131,5 (d, J=8,4 Гц), 133,1, 139,1, 139,6, 158,1 (d, J=235,8 Гц), 178,7 млн-1. Элементный анализ для формулы C24H25ClF4N2O (468,93): вычислено: С 61,47, Н 5,37, Cl 7,56, N 5,97%; обнаружено: С 60,91, Н 5,38, Cl 7,48, N 5,93%. Пример 15. 3-[4-(3,4-Дигидро-1H-изохинолин-2-ил)бутил]-1,3-дигидро-2H-индол-2-она моногидрохлорид. Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии с процессом В, используя способ обработки 2; в качестве исходных соединений использовали 3-(4-мезилоксибутил)-1,3-дигидро-2H-индол 2-он и 3,4-дигидро-1H-изохинолин. Т.пл.: 98-100 С. ИК (KBr): 3421, 2571, 1709 (С=О) см-1. 1 Н-ЯМР (ДМСО-d6, ТМС, 400 МГц): 1,40-1,27 (2 Н, m), 1,99-1,78 (4 Н, m), 3,1 (4 Н, t, J=8,0 Гц), 3,5-2,8(2 Н, m), 3,47 (1H, t, J=5,9 Гц), 4,30 (2 Н, br s), 6,85 (1H, d, J=7,7 Гц), 6,96 (1H, t, J=7,3 Гц), 7,29-7,15 (6 Н,m), 10,4 (1H, s), 11,2 (1 Н, br s) млн-1. 13 С-ЯМР (ДМСО-d6, ТМС, 101 МГц): 22,5, 23,2, 24,8, 29,4, 44,8, 48,9, 51,4, 54,8, 109,2, 121,2, 124,0,126,5, 127,5, 127,6, 128,5, 128,6, 129,5, 131,5, 142,8, 178,7 млн-1. Элементный анализ для формулы C21H25ClN2O (356,90): вычислено: С 70,67, Н 7,06, Cl 9,93, N 7,85%; обнаружено: С 68,92, Н 7,16, Cl 9,63, N 7,68%. Пример 16. 3-[4-(2-Хлор-6,7-дигидро-4H-тиено[3,2-с]пиридин-5-ил)бутил]-5-метил-1,3-дигидро-2Hиндол-2-она моногидрохлорид. Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии с процессом В, используя способ обработки 2; в качестве исходных соединений использовали 3-(4-хлорбутил)-3-этил-5-метил-1,3-дигидро 2 Н-индол-2-он и 2-хлор-6,7-дигидро-4H-тиено[3,2-с]пиридин. Т.пл.: 109-114 С. ИК (KBr): 3185, 2566, 1705 (С=О) см-1. 1 Н-ЯМР (ДМСО-d6, ТМС, 400 МГц): 1,31-1,23 (2 Н, m), 1,92-1,76 (4 Н, m), 2,26 (3H, s), 3,00 (1 Н, d,J=16,9 Гц), 3,14 (3 Н, m), 3,38-3,27 (1H, m), 3,67-3,64 (1 Н, m), 4,05 (1H, dd, J=6,9, 14,6 Гц), 4,32 (1H, d,J=15,2 Гц), 6,72 (1 Н, d, J=7,8 Гц), 6,94 (1H, s), 6,97 (1 Н, dq, J=0,8, 7,8 Гц), 7,09 (1H, s), 10,31 (1 Н, s), 11,3(1 Н, br s) млн-1. 13 С-ЯМР (ДМСО-d6, ТМС, 101 МГц): 20,9, 21,7, 22,7, 23,5, 29,6, 45,1, 48,7, 49,4, 54,6, 109,1, 124,8,-9 010154 125,0, 127,3, 128,0, 128,1, 129,7, 130,2, 131,1, 140,5, 178,8 млн-1. Элементный анализ для формулы C20H24Cl2N2OS (411,40): вычислено: С 58,39, Н 5,88, Cl 17,24, N 6,81, S 7,79%; обнаружено: С 56,54, Н 6,11, Cl 15,64, N 6,43, S 7,20%. Пример 17. 6-Фтор-3-4-[4-(4-фторфенил)-3,6-дигидро-2H-пиридин-1-ил]бутил]-1,3-дигидро-2H-индол-2-она моногидрохлорид. Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии с процессом В, используя способ обработки 2; в качестве исходных соединений использовали 6-фтор-3-(4-мезилоксибутил)-1,3-дигидро-2Hиндол-2-он и 4-(4-фторфенил)-1,2,3,6-тетрагидропиридин. Т.пл.: 176-178 С. ИК (KBr): 3123, 2573, 1717 (С=О) см-1. 1 Н-ЯМР (CDCl3, ТМС, 400 МГц): 1,39-1,25 (2 Н, m), 2,05-1,90 (4 Н, m), 4,2-2,5 (8 Н, m), 3,38 (1 Н, t,J=5,4 Гц), 5,93 (1H, s), 6,67 (1 Н, dt, J=2,3, 8,9 Гц), 6,73 (1H, dd, J=2,2, 8,8 Гц), 7,02 (2 Н, t, J=8,6 Гц), 7,09(1H, dd, J=5,3, 8,1 Гц), 7,33 (Н, dd, J=5,3, 8,9 Гц), 9,32 (1H, br s) млн-1. 13 С-ЯМР (CDCl3, ТМС, 101 МГц): 22,7, 23,8, 23,9, 29,4, 44,9, 48,5, 49,8, 55,1, 98,7 (d, J=27,5 Гц),108,5 (d, J=22,5 Гц), 114,4, 115,5 (d, J=21,8 Гц), 124,2 (d, J=3,1 Гц), 124,8 (d, J=9,9 Гц), 126,8 (d, J=8,0 Гц),134,3 (d, J=3,1 Гц), 135,0, 143,2 (d, J=12,2 Гц), 162,7 (d, J=244,1 Гц), 162,7 (d, J=248,7 Гц), 179,8 млн-1. Элементный анализ для формулы C23H25ClF2N2O (418,92): вычислено: С 65,95, Н 6,02, Cl 8,46, N 6,69%; обнаружено: С 65,42, Н 6,15, Cl 8,60, N 6,72%. Пример 18. 3-[4-(4-Фенил-3,6-дигидро-2H-пиридин-1-ил)бутил]-1,3-дигидро-2H-индол-2-он. Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии с процессом В, используя способ обработки 1; в качестве исходных соединений использовали 3-(4-мезилоксибутил)-1,3-дигидро-2H-индол 2-он и 4-фенил-1,2,3,6-тетрагидропиридин. Т.пл.: 121-126 С. ИК (KBr): 3191, 1704 (С=О) см-1. 1 Н-ЯМР (ДМСО-d6, ТМС, 500 МГц): 1,34-1,22 (2 Н, m), 1,49-1,42 (2 Н, m), 1,85-1,77 (1 Н, m), 1,94-1,87(1 Н, m), 2,32 (2 Н, t, J=7,3 Гц), 2,42 (2 Н, s), 2,55 (2 Н, t, J=5,6 Гц), 3,00 (2H, d, J=2,4 Гц), 3,43 (1H, t, J=5,6 Гц),6,11 (1H, s), 6,82 (1H, d, J=7,4 Гц), 6,94 (1H, t, J=7,3 Гц), 7,16 (1H, t, J=7,5 Гц), 7,25-7,21 (2H, m), 7,32 (2 Н,t, J=7,8 Гц), 7,41 (2H, d, J=7,3 Гц), 10,35 (1H, s) млн-1. 13 С-ЯМР (ДМСО-d6, ТМС, 125,6 МГц): 23,4, 26,7, 27,6, 29,9, 45,3, 50,1, 52,9, 57,6, 109,3, 121,4, 122,2,124,1, 124,6, 127,1, 127,7, 128,5, 129,9, 134,1, 140,3, 142,9, 179,1 млн-1. Элементный анализ для формулы C23H26N20 (346,48): вычислено: С 79,73, Н 7,56, N 8,09%; измерено: С 78,64, Н 7,43, N 8,07%. Пример 19. 3-4-[4-(3-Хлорфенил)-3,6-дигидро-2H-пиридин-1-ил]бутил-1,3-дигидро-2H-индол-2 она моногидрохлорид. Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии с процессом В, используя способ обработки 2; в качестве исходных соединений использовали 3-(4-мезилоксибутил)-1,3-дигидро-2H-индол 2-он и 4-(3-хлорфенил)-1,2,3,6-тетрагидропиридин. Т.пл.: 92-95 С. ИК (KBr): kb, 3150, 2574, 1708 (С=О), 1100 см-1. 1 Н-ЯМР (ДМСО-d6, ТМС, 500 МГц): 1,34-1,26 (2 Н, m), 1,74 (2 Н, sz), 1,93-1,80 (2 Н, m), 2,75 (2 Н, sz),3,06 (2 Н, sz), 3,40-3,10 (2 Н, sz), 3,46 (1H, t, J=6,0 Гц), 3,7 (2 Н, sz), 6,27 (1H, s), 6,83 (1H, d, J=7,7 Гц), 6,96(1H, t, J=7,6 Гц), 7,45 (1H, td, J=1,6, 7,5 Гц), 7,53 (1H, t, J=1,6 Гц), 10,40 (1H, s), 10,6 (1H, sz) млн-1. 13 С-ЯМР (ДМСО-d6, TMC, 125,6 МГц): 22,7, 23,6, 23,8, 29,6, 45,1, 48,0, 49,6, 54,8,109,4, 121,4, 123,7,124,2, 124,9, 127,8, 127,8, 129,7, 130,5, 133,1, 133,6, 140,8, 143,0, 178,9 млн-1. Элементный анализ для формулы C23H26Cl2N2O (417,38): вычислено: С 66,19, Н 6,28, Cl 16,99, N 6,71%; измерено: С 64,97, Н 6,58, Cl 16,27, N 6,51%. Пример 20. 3-4-[4-(3-Хлорфенил)-3,6-дигидро-2H-пиридин-1-ил]бутил)-6-фтор-1,3-дигидро-2H-индол-2-она моногидрохлорид. Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии с процессом В, используя способ обработки 2; в качестве исходных соединений использовали 6-фтор-3-(4-мезилоксибутил)-1,3-дигидро-2Hиндол-2-он и 4-(3-хлорфенил)-1,2,3,6-тетрагидропиридин. Т.пл.: 147-149 С. ИК (KBr): 3144, 2576, 1716 (С=О) см-1. 1 Н-ЯМР (ДМСО-d6, ТМС, 500 МГц): 1,34-1,25 (2 Н, m), 1,95-1,78 (4 Н, m), 3,93-2,74 (9 Н, m), 6,27 (1 Н,s), 6,78-6,27 (2 Н, m), 7,54-7,28 (5 Н, m), 10,63 (1 Н, s), 11,07 (1 Н, sz) млн-1. 13 С-ЯМР (ДМСО-d6, ТМС, 125,6 МГц): 22,6, 23,4, 23,6, 29,6, 44,6, 47,9, 49,4, 54,6, 97,6 (d, J=26,4 Гц),107,4 (d, J=22,5 Гц), 118,1, 123,7, 124,9, 125,5, 127,9, 130,6, 133,1, 133,7, 140,7, 144,5 (d, J=12,2 Гц), 162,1(d, J=241,2 Гц), 179,3 млн-1. Элементный анализ для формулы C23H25Cl2FN2O (435,37): вычислено: С 63,45, Н 5,79, Cl 16,29, N 6,43%; измерено: С 61,93, Н 5,98, Cl 16,24, N 5,98%. Пример 21. 3-4-[4-(3-Хлорфенил)-3,6-дигидро-2H-пиридин-1-ил]бутил)-5-фтор-1,3-дигидро-2H-ин- 10010154 дол-2-она моногидрохлорид. Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии с процессом В, используя способ обработки 2; в качестве исходных соединений использовали 5-фтор-3-(4-мезилоксибутил)-1,3-дигидро-2Hиндол-2-он и 4-(3-хлорфенил)-1,2,3,6-тетрагидропиридин. Т.пл.: 96-101 С. ИК (KBr): 3391, 2580, 1705 (С=О) см-1. 1 Н-ЯМР (ДМСО-d6, ТМС, 500 МГц): 1,33-1,28 (2 Н, m), 1,95-1,76 (4 Н, m), 2,74 (1 Н, m), 2,86 (1 Н, m),3,18-3,09 (3 Н, m), 3,51 (1 Н, t, J=5,8 Гц), 3,57 (1H, m), 3,73 (1H, m), 3,94 (1H, m), 6,27 (1H, s), 6,83 (1 Н, m),7,01 (1 Н, m), 7,22 (1 Н, m), 7,47-7,37 (3 Н, m), 7,53 (1 Н, s), 10,5 (1 Н, s), 11,0 (1H, sz) млн-1. Элементный анализ для формулы C23H25Cl2FN2O (435,37): вычислено: С 63,45, Н 5,79, Cl 16,29, N 6,43%; измерено: С 63,25, Н 5,70, Cl 15,85, N 6,51%. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Производные 3-алкилиндол-2-она общей формулы (I)R2 представляет собой водород или алкил, содержащий от 1 до 7 атомов углерода;R3 обозначает водород или алкил, содержащий от 1 до 7 атомов углерода;R4 представляет собой водород иR5 означает группу общей формулы (II) где каждый из R6, R7 и R8 представляет собой водород, галоген, трифторметил либо линейный или разветвленный алкил или алкокси, содержащий от 1 до 7 атомов углерода, либо R6 и R7 вместе образуют этилендиокси, либоR4 и R5 вместе с соседними атомами углерода тетрагидропиридинового кольца образуют фенил или 5- или 6-членное гетероциклическое кольцо, содержащее серу в качестве гетероатома, которое может иметь галогеновый заместитель;m равно 1, 2, 3 или 4; и их фармацевтически приемлемые соли присоединения кислоты. 2. Производные 3-алкилиндол-2-она общей формулы (I), гдеR2 обозначает водород или алкил, содержащий от 1 до 7 атомов углерода;R4 означает водород и R5 представляет собой группу общей формулы (II), где каждый из R6, R7 и R8 представляет собой водород, галоген, трифторметил либо линейный или разветвленный алкил или алкокси, содержащий от 1 до 7 атомов углерода, либо R6 и R7 вместе образуют этилендиокси;m равно 1, 2, 3 или 4; и их фармацевтически приемлемые соли присоединения кислоты. 3. Производные 3-алкилиндол-2-она общей формулы (I), гдеR2 представляет собой водород или алкил, содержащий от 1 до 7 атомов углерода;R4 и R5 вместе с соседними атомами углерода тетрагидропиридинового кольца образуют фенил или 5- или 6-членное гетероциклическое кольцо, содержащее серу в качестве гетероатома, которое может иметь галогеновый заместитель;m равно 1, 2, 3 или 4; и их фармацевтически приемлемые соли присоединения кислоты. 4. 3-4-[4-(3-Трифторметилфенил)-1,2,3,6-тетрагидропиридин-1-ил]бутил-1,3-дигидро-2H-индол 2-он по п.1 и его фармацевтически приемлемые соли присоединения кислоты. 5. 3-[4-(6,7-Дигидро-4H-тиено[3,2-с]пиридин-5-ил)бутил]-1,3-дигидро-2H-индол-2-он по п.1 и его- 11010154 фармацевтически приемлемые соли присоединения кислоты. 6. 3-[4-(6,7-Дигидро-4H-тиено[3,2-с]пиридин-5-ил)бутил]-5-фтор-1,3-дигидро-2H-индол-2-он по п.1 и его фармацевтически приемлемые соли присоединения кислоты. 7. 3-[4-(2-Хлор-6,7-дигидро-4H-тиено[3,2-с]пиридин-5-ил)бутил]-1,3-дигидро-2H-индол-2-он по п.1 и его фармацевтически приемлемые соли присоединения кислоты. 8. 3-[4-(6,7-Дигидро-4H-тиено[3,2-с]пиридин-5-ил)бутил]-6-фтор-1,3-дигидро-2H-индол-2-он по п.1 и его фармацевтически приемлемые соли присоединения кислоты. 9. 3-[4-(2-Хлор-6,7-дигидро-4H-тиено[3,2-с]пиридин-5-ил)бутил]-6-фтор-1,3-дигидро-2H-индол-2-он по п.1 и его фармацевтически приемлемые соли присоединения кислоты. 10. 3-[4-(2-Хлор-6,7-дигидро-4H-тиено[3,2-с]пиридин-5-ил)бутил]-5-фтор-1,3-дигидро-2H-индол-2-он по п.1 и его фармацевтически приемлемые соли присоединения кислоты. 11. 6-Фтор-3-4-[4-(3-трифторметилфенил)-1,2,3,6-тетрагидропиридин-1-ил]бутил-1,3-дигидро-2H-индол-2-она моногидрохлорид по п.1 и его фармацевтически приемлемые соли присоединения кислоты. 12. 3-4-[4-(4-Хлорфенил)-1,2,3,6-тетрагидропиридин-1-ил]бутил-1,3-дигидро-2H-индол-2-он по п.1 и его фармацевтически приемлемые соли присоединения кислоты. 13. 5-Фтор-3-4-[4-(3-трифторметилфенил)-1,2,3,6-тетрагидропиридин-1-ил]бутил-1,3-дигидро-2H-индол-2-он по п.1 и его фармацевтически приемлемые соли присоединения кислоты. 14. Фармацевтические композиции, содержащие в качестве активного ингредиента по меньшей мере одно из соединений общей формулы (I) по любому из пп.1-12 или его фармацевтически приемлемую соль присоединения кислоты в смеси с одним или более общепринятым носителем или вспомогательным агентом. 15. Фармацевтические композиции по п.14, пригодные для лечения или профилактики расстройств центральной нервной системы, в частности депрессии, тревоги, компульсивного расстройства, панического заболевания, социальной фобии, шизофрении, расстройств настроения, мании, ухудшения умственных способностей, удара, гибели клеток в некоторых областях центральной нервной системы, нейродегенерации с последующим ухудшением умственных способностей, болезни Альцгеймера, деменции,посттравматического заболевания или стрессового расстройства. 16. Способ получения соединений общей формулы (I), при котором соединение общей формулы (III) где L означает гидрокси, a R1, R2, R3 и m являются такими, как указано выше, подвергают реакции с арилсульфонилхлоридом или с линейным или разветвленным С 1-7 алкилсульфонилхлоридом в присутствии органического основания, а полученное в результате соединение общей формулы (III), где L представляет собой арил- или алкилсульфонилокси, подвергают реакции с производным пиридина общей формулы (IV) где R5 и R6 являются такими, как указано выше, в присутствии агента, связывающего кислоту. 17. Способ получения соединений общей формулы (I), при котором соединение общей формулы (V) где R1, R2 и R3 являются такими, как указано выше, подвергают реакции с соединением общей формулы (VII) где R5, R6 и m являются такими, как указано выше, a L представляет собой уходящую группу, в присутствии сильного основания. 18. Применение производных 3-алкилиндол-2-она общей формулы (I) по любому из пп.1-13 в качестве лекарственного средства. 19. Способ производства фармацевтического препарата, пригодного для лечения или профилактики расстройств центральной нервной системы, в частности депрессии, тревоги, компульсивного расстройства, панического заболевания, социальной фобии, шизофрении, расстройств настроения, мании, ухуд- 12010154 шения умственных способностей, удара, гибели клеток в некоторых областях центральной нервной системы, ухудшения умственных способностей с последующей гибелью клеток мозжечка, болезни Альцгеймера, деменции, посттравматического заболевания или стрессового расстройства, при котором смешивают по меньшей мере одно соединение общей формулы (I) по любому из пп.1-13 или его фармацевтически приемлемую соль присоединения кислоты с фармацевтическим носителем и возможно с другим вспомогательным агентом и преобразуют эту смесь в форму галенова препарата. 20. Способ лечения или профилактики расстройств центральной нервной системы, в частности депрессии, тревоги, компульсивного расстройства, панического заболевания, социальной фобии, шизофрении, расстройств настроения, мании, ухудшения умственных способностей, удара, гибели клеток в некоторых областях центральной нервной системы, ухудшения умственных способностей с последующей гибелью клеток мозжечка, болезни Альцгеймера, деменции, посттравматического заболевания или стрессового расстройства, при котором пациенту, нуждающемуся в таком лечении, вводят эффективное количество фармацевтической композиции, содержащей по меньшей мере одно соединение общей формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль присоединения органической или неорганической кислоты.