Вагинальная мукоадгезивная композиция на основе нитрата сертаконазола, фармацевтический набор на основе композиции, фармацевтическая дозированная форма для лечения вульвовагинального кандидоза и способего лечения

010155 Область техники, к которой относится изобретение Изобретение относится к фармакологии, конкретно к композициям на основе нитрата сертаконазола для вагинального применения, его лекарственной форме, фармацевтическому набору, используемым, в частности, при лечении вульвовагинального кандидоза. Уровень техники Вульвовагинальный кандидоз представляет собой воспалительный процесс, который поражает вульву, влагалище (вагину) или их одновременно и вызывается поверхностной инфекцией эпителиальных клеток, в особенности дрожжами Candida albicans и в меньшей степени другими Candida spp., такими как С. glabrata, С. tropicalis, С. parapsilosis, С. guillermondi и С. krusei. Вульвовагинальный кандидоз характеризуется зудом половых органов, выделениями из вагины при наличии или в отсутствие истинного вагинита, лейкореей, эритемой половых органов и мацерацией. Поскольку распространенность данного заболевания расширяется, исследование и разработка новых противогрибковых препаратов являются полностью оправданными. В настоящее время считают, что пероральные и внутривагинальные противогрибковые лекарственные препараты обладают близкой эффективностью при лечении неосложненного вульвовагинального кандидоза. Несмотря на это, как правило, предпочтительным является наружное, а не пероральное применение лекарственных средств, особенно для беременных женщин, вследствие чего рекомендуется местное лечение вульвовагинального кандидоза, а пероральной доставки лекарственного препарата следует по возможности избегать. В патенте США 4551148 описаны системы вагинальной доставки, состоящие из эмульсий или суспензий нистатина, характеризующиеся биоадгезией к поверхности вагины. С другой стороны, патент США 5266329 раскрывает системы вагинальной доставки, состоящие из эмульсий или суспензий имидазольных противогрибковых агентов, характеризующиеся биоадгезией к поверхности вагины. В международной заявке WO 95/31178 описаны эмульсии и водные растворы итраконазола с циклодекстрином для вагинального применения. В патенте США 5514698 описаны противогрибковые вагинальные кремы с пролонгированным действием, которые обладают стабильной вязкостью в теле человека. В патентной заявке ЕР 770384 описаны безводные твердые фармацевтические композиции противогрибковых агентов, антипротозойных агентов, дезинфицирующих агентов, гормонов, антибиотиков и химиотерапевтических агентов для вагинального применения, содержащие поликарбофил в качестве уникального мукоадгезивного полимера. Аналогично в патентной заявке ЕР 918510 раскрывают гели поликарбофилазольных комплексов с противогрибковой или антипротозойной активностью, в которых поликарбофил действует как мукоадгезивный полимер. В заявке WO 00/30626 описан способ лечения вульвовагинального кандидоза, заключающийся во внутривагинальном введении в однократной дозе овулы нитрата миконазола, а также нанесении крема нитрата миконазола на вульву. В заявке WO 02/03896 описан способ лечения вагинальных или маточных инфекций, вызываемых грибком, бактериями, вирусами или паразитами, который состоит в контактировании вагинального эпителия с внутривагинальным устройством, которое содержит противогрибковый агент, антибактериальный агент, антивирусный агент или трихомоноцидный агент, включающий липофильный или гидрофильный наполнитель, мукоадгезивный агент и агент, способствующий проникновению активного ингредиента. В патентной заявке DE-A-19737348 раскрыты синергические комбинации клиндамицина и клотримазола в форме таблеток, пессариев и овул для местного лечения бактериальных и грибковых инфекций вагины. В заявке WO 99/55333 раскрыты синергические комбинации по меньшей мере двух имидазольных ингредиентов для местной борьбы с микроорганизмами, которые вызывают вульвовагинит и вагиноз. В заявке WO 03/032948 описаны композиции и способы доставки антибактериальных, противогрибковых и антивирусных мазей в полости рта, носа или вагины. Данные композиции могут содержать один или более биоадгезивных агентов, таких как ксантановая камедь и натрийкарбоксиметилцеллюлоза. Заявка WO 99/13862 относится к фармацевтическим композициям, содержащим фармацевтически приемлемый биоадгезивный носитель для вагинального применения. Биоадгезивный носитель представляет собой препарат сшитого полимера поликарбоновой кислоты. Подходящие сшивающие агенты включают дивинилгликоль, дивинилбензол, N,N-диалкилакриламид, 3,4-гидрокси-1,5-гексадиен, 2,5-диметил-1,5-гексадиен и подобные агенты. Подходящие поликарбоновые кислоты включают полиакриловую и полиметакриловую кислоты. В статье Torres и соавт., International Journal of GynecologyObstetrics, 71, (2000), 53-520, описано применение сертаконазола в гинекологии. Исследованные препараты и дозы представляли собой 300-мг вагинальную овулу с замедленным высвобождением, 500-мг вагинальную таблетку (обе однократные-1 010155 дозы) и 2% вагинальный крем для многократного нанесения в течение 7 дней. Сущность изобретения Задачей данного изобретения является получение новых композиций сертаконазола для вагинального применения при лечении вульвовагинального кандидоза. Более конкретно, данное изобретение относится к мукоадгезивным вагинальным композициям на основе нитрата сертаконазола в дозированных формах для однократного применения для лечения вульвовагинального кандидоза. Никакие композиции сертаконазола с вышеуказанными характеристиками не были описаны до настоящего времени. Сертаконазол представляет собой противогрибковый агент широкого спектра действия с высокой активностью в отношении дрожжей, дерматофитов и оппортунистических грибов. Кроме противогрибковой активности сертаконазол имеет хороший профиль безопасности, длительное удерживание в коже и низкий уровень системного всасывания. Все эти свойства делают его идеальным продуктом для наружного применения. Для справки, активности in vitro, выраженные как минимальные подавляющие (или ингибирующие) концентрации (МПК или МИК), сертаконазола, бифоназола и эконазола в отношении наиболее распространенного Candida spp. при вульвовагинальном кандидозе приведены в нижеследующей таблице (см. статью Carrillo-Munoz A.J. и Torres-Rodriguez J.M., J. Antimicrob. Chemother., 1995: 36,713-716). Кроме того, сертаконазол превосходит большинство имидазольных противогрибковых лекарственных препаратов как фунгицид, активный против С. albicans (см. статьи Palacin С., Sacristan А. и Ortiz J.A.,Arzneim. Forschung, 1992: 42 (1), 711-714; Agut J., Palacin С. и Ortiz J.A., Arzneim. Forschung 1992, 42(1),721-724). В противоположность композициям, соответствующим предшествующему уровню техники, данное изобретение характеризуется присутствием одного или более мукоадгезивных наполнителей. Данные мукоадгезивные наполнители предпочтительно выбраны из целлюлозных полимеров, таких как карбоксиметилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, метилцеллюлоза и т.п., или из производных полиакриловой кислоты, таких как карбомеры, поликарбофилы и т.п. Заявители неожиданно обнаружили, что комбинация поликарбофила и карбомера усиливает мукоадгезивное действие препарата, но не всасывание сертаконазола. Следовательно, активный ингредиент, сертаконазол, остается в слизистой оболочке вагины в течение 3-5 дней, его всасывание (проникновение) через слизистую оболочку вагины составляет менее 0,1% дозы. В результате системные побочные эффекты являются незначительными. Полученный внутривагинальный препарат требует только нанесения однократной дозы для достижения удобного и безопасного уничтожения Candida spp., что являтся очень полезным на практике. Наполнители, используемые в данном изобретении, классифицируют как липофильные, мукоадгезивные и предохраняющие (консерванты). Среди возможных наполнителей, которые не подразумевают ограничения объема данного изобретения, следующие являются предпочтительными. а) Липофильные наполнители: глицерилстеараты и производные, например полиэтиленгликольстеараты, кетостериловые спирты, полиоксиэтиленгликолевые эфиры н-спиртов (лаурилового, цетилово-2 010155 го, стеарилового и миристилового спирта), жидкий парафин, лецитиновое масло, глицерин и т.п. Заявители обнаружили, что комбинация пальмитатстеарата этиленгликоля и полиэтиленгликоля(Tefose 63), насыщенных полигликозилированных глицеридов (Labrafil M2130CS), глицерилизостеарата(изостеаринового песеола) и жидкого парафина представляется весьма подходящей для осуществления данного изобретения. В целом, липофильные наполнители присутствуют в количестве от 10 до 40%,предпочтительно от 30 до 35% композиции.b) Мукоадгезивные наполнители: полимеры целлюлозы, выбранные из натрийкарбоксиметилцеллюлозы, гидроксипропилметилцеллюлозы, метилцеллюлозы и т.п., желатина, коллоидный безводный оксид кремния или полимеры полиакриловой кислоты, такие как карбомеры и поликарбофилы. Все данные мукоадгезивные наполнители также обладают гелеобразующей способностью. Заявители обнаружили, что комбинация полиакриловой кислоты, сшитой дивинилгликолем (например, поликарбофил АА-1),и акриловой кислоты, сшитой аллиловыми сложными эфирами сахарозы или пентаэритритола (например, карбопола 974 Р или карбопола 934 Р), представляется очень подходящей для осуществления данного изобретения. В целом, мукоадгезивные наполнители с гелеобразующими свойствами присутствуют в общем соотношении от 0,1 до 3%, предпочтительно от 1 до 1,5% композиции. с) Консерванты: парабены, такие как метилпарабен, бутилпарабен или пропилпарабен, бензойная кислота, сорбиновая кислота, борная кислота и т.п. В целом, консерванты присутствуют в общем соотношении от 0,01 до 0,3%, предпочтительно от 0,1 до 0,2% композиции. Предпочтительно композиции, соответствующие данному изобретению, могут содержать дополнительные суспендирующие агенты и увлажнители, такие как повидон или пропиленгликоль, и нейтрализующие агенты для регуляции вязкости композиции, такие как гидроксид натрия, триэтаноламин (TEA) или этилендиаминтетрауксусная кислота (EDTA). Повидон, как правило, используют в концентрациях от 1 до 3% композиции, предпочтительно 2%. Что касается пропиленгликоля, его обычно используют в концентрации от 5 до 10% композиции, предпочтительно 7%. Из возможных композиций изобретение предпочтительно относится к кремам и гелям. Для получения композиций, соответствующих данному изобретению, сертаконазол используют в форме нитрата, фармацевтически приемлемой соли. Препараты в виде крема можно наносить при двух различных концентрациях сертаконазола. Крем с наиболее высокой концентрацией наносят внутри вагины, а с самой низкой концентрацией наносят на периферии инфицированной зоны, на вульву. Данное изобретение более конкретно относится к крему для внутреннего нанесения, применяемого в однократной дозе. Концентрация нитрата сертаконазола в данной композиции крема может варьировать от 6 до 10%, и его количество по объему может лежать в интервале от 4 до 6 мл. Это соответствует дозе от 300 до 600 мг нитрата сертаконазола. Концентрация от 6 до 8% и более предпочтительно от 6 до 7% является предпочтительной. Объем 5 мл является предпочтительным. Это соответствует дозе от 300 до 400 мг и, что более предпочтительно, от 300 до 350 мг нитрата сертаконазола. Для сертаконазола и солей сертаконазола, отличных от нитрата, используют такие же концентрации. Альтернативно данное изобретение относится также к гелям для применения внутри вагины, которые могут вводиться в однократной дозе. Концентрация активного ингредиента в гелевых препаратах аналогична концентрациям соответствующих препаратов в виде кремов. Однако, в отличие от кремов,гели не должны обязательно содержать в своем составе липофильные наполнители. Для надлежащего введения данных препаратов (кремов и гелей) они могут быть подходящим образом упакованы в аппликаторе, таком как описанный в патентной заявке ES 2133090, который составляет один из объектов данного изобретения. Размер кристаллов нитрата сертаконазола в полученном креме должен быть меньше 80 мкм. Предпочтительно, когда используют микронизированный нитрат сертаконазола, имеющий размер частиц меньше 80 мкм. С другой стороны, обычный крем для нанесения на наружные половые органы, описанный в предшествующем параграфе, имеет концентрацию нитрата сертаконазола от 1 до 3%, предпочтительно 2%. Его объем может варьировать от 5 до 15 мл, предпочтительно 10 мл. В случае препаратов в виде кремов или гелей для внутреннего нанесения можно использовать однократные или многократные дозировки. Данную композицию крема используют для облегчения зуда и раздражения вне вагины (в вульве) у женщин с инфекцией Candida spp. как в вульве, так и в вагине, и она представляет собой дополнительную вагинальную терапию вместе с концентрированными препаратами в виде крема или геля, как описано в предшествующем параграфе. Так, предпочтительный вариант осуществления данного изобретения представляет собой набор из двух препаратов. Концентрированный препарат в виде крема или геля для внутреннего нанесения подходящим образом упакован в аппликаторе и приготовлен для нанесения в однократной дозе. Обычный крем для наружного нанесения упакован в обычном тюбике для нанесения в однократной или повторяющейся дозе.-3 010155 Перечень фигур, чертежей или иных материалов На фигуре отображена кинетика высвобождение нитрата сертаконазола из двух препаратов в виде кремов. Протестировано высвобождение нитрата сертаконазола из двух препаратов, концентрированного внутривагинального препарата в виде крема (см. пример 1) и препарата в виде обычного крема. Препарат, соответствующий данному изобретению, высвобождает активный ингредиент при профиле медленного высвобождения, в противоположность обычному препарату в виде крема, который также используют для лечения наружной области (вульвы). Пока не указано иначе, концентрации и соотношения, приведенные как проценты [%], относятся к массе и, таким образом, означают "мас.%". Сведения, подтверждающие возможность осуществления изобретения Данное изобретение далее иллюстрируют, но не ограничивают следующими примерами. Пример 1. Получение 100 г крема для внутривагинального введения. Композиция. Физико-химические свойства. Внешний вид: белый, не имеющий запаха (или со слабым масляным запахом) полутвердый крем жидкой консистенции. Проницаемость: 43,55% мм. Вязкость: 347000 Сп (cps)45% (25 С). Пример 2. Тесты на растворение in vitro и чрескожное проникновение. Тесты на растворение in vitro и чрескожное проникновение нитрата сертаконазола из препаратов в виде кремов, соответствующих примеру 1, оценивают в сравнении с обычным препаратом 2% нитрата сертаконазола в виде крема. Представлена следующая композиция для 100 г крема. Оба теста проводят с использованием диффузионных систем типа камеры Франца с площадью диффузии 2,54 см 2. 1 мл крема помещают в отдающее отделение и 11 мл подходящей принимающей среды помещают в принимающее отделение. Для теста на растворение используют мембрану из нейлоновых сложных эфиров Millipore 0,45 мкм и делают принимающую среду из смеси этанол-вода (1:1). В качестве проницаемой мембраны используют вагинальный эпителий, а раствор фосфатного буфера с рН 7,4 используют в качестве принимающей среды. Мембраны площадью 4 см 2, используемые в тесте на проницаемость, получают путем восстановления клеток вагинального эпителия (5-суточная культура) из трансформированных клеток человеческого вагинального эпителия на поликарбонатной подложке. Данные клетки получают из клеточных линий эпидермоидных карцином вульвы. В обоих случаях температура при тестировании составляет 32 С. В свете физико-химических свойств сертаконазола можно предположить, что максимальное проникающее количество составляет приблизительно 1% от количества, находящегося на мембране. При таком допущении максимальное количество сертаконазола, которое достигает принимающего отделения, составляет 6,18 г/мл. На фиг. 1 отображена кинетика высвобождение нитрата сертаконазола из двух препаратов в виде кремов. Исходя из 5 мл препарата в виде крема, соответствующего примеру 1,125 мг активного ингредиента, высвобождается уже к 24 ч и в последующие дни со скоростью 50-60 мг/день. Таким образом, получают, что доставка активного ингредиента составляет 81% через 5 дней. Более того, тест на проницаемость in vitro показывает, что активная субстанция, присутствующая в вагинальном препарате в виде крема, соответствующем примеру 1, проникает в количестве меньше чем 0,1% от дозы. Исследование токсичности, проведенное для оценки неклинической вагинальной толерантности мукоадгезивного крема, показывает хорошую толерантность после нанесения однократной или повторных доз крысам (способ, соответствующий CMP/SWP/21H5/00). Пример 3. Получение 100 г геля для внутривагинального применения. Исходя из подходящих компонентов и в соответствии со стандартными процедурами фармацевтической технологии получают следующую композицию геля.TEA: триэтаноламин. Количество, достаточное для регуляции вязкости. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Вагинальная мукоадгезивная композиция для введения в однократной дозе, отличающаяся тем,что она содержит 6-10% микронизированного нитрата сертаконазола с размером частиц меньше 80 мкм. 2. Композиция по п.1, отличающаяся тем, что количество микронизированного нитрата сертаконазола составляет 6-7%. 3. Композиция по п.1 или 2, отличающаяся тем, что представляет собой крем или гель. 4. Композиция по п.3, отличающаяся тем, что крем содержит липофильные наполнители и/или мукоадгезивные наполнители и один или более консервантов и дозированная форма в виде геля содержит мукоадгезивные наполнители и один или более консервантов. 5. Композиция по п.4, отличающаяся тем, что липофильные наполнители выбраны из глицерилстеаратов и их производных, кетостеариловых спиртов, полиоксиэтиленгликолевых эфиров н-спиртов,жидкого парафина, лецитинового масла и глицерина. 6. Композиция по п.5, отличающаяся тем, что количество липофильных наполнителей составляет 10-40%. 7. Композиция по п.6, отличающаяся тем, что количество липофильных наполнителей составляет 30-35%. 8. Композиция по п.4, отличающаяся тем, что мукоадгезивные наполнители выбраны из полимеров целлюлозы, желатина, коллоидного безводного оксида кремния и полимеров полиакриловой кислоты. 9. Композиция по п.8, отличающаяся тем, что мукоадгезивные наполнители представляют собой полимеры полиакриловой кислоты. 10. Композиция по п.9, отличающаяся тем, что полимеры полиакриловой кислоты представляют собой смесь полимера полиакриловой кислоты, сшитого дивинилгликолем, и полимера акриловой кисло-6 010155 ты, сшитого аллиловыми сложными эфирами сахарозы или пентаэритритола. 11. Композиция по п.10, отличающаяся тем, что количество смеси полимера полиакриловой кислоты, сшитого дивинилгликолем, и полимера акриловой кислоты, сшитого аллиловыми сложными эфирами сахарозы или пентаэритритола, составляет 0,1-3%. 12. Композиция по п.11, отличающаяся тем, что количество смеси полимера полиакриловой кислоты, сшитого дивинилгликолем, и полимера акриловой кислоты, сшитого аллиловыми сложными эфирами сахарозы или пентаэритритола, составляет 1-1,5%. 13. Композиция по п.4, отличающаяся тем, что консерванты выбраны из парабенов, бензойной кислоты, сорбиновой кислоты и борной кислоты. 14. Композиция по п.13, отличающаяся тем, что количество консервантов составляет 0,01-0,3%. 15. Композиция по п.14, отличающаяся тем, что количество консервантов составляет 0,1-0,2%. 16. Композиция по любому из пп.1-15, отличающаяся тем, что ее содержимое упаковано в однодозовом аппликаторе. 17. Композиция по п.16, отличающаяся тем, что ее объем составляет 4-6 мл. 18. Композиция по п.17, отличающаяся тем, что ее объем составляет 5 мл. 19. Фармацевтический набор, содержащий композицию по любому из пп.1-18 и композицию на основе сертаконазола или одной из его фармацевтически приемлемых солей в виде крема для нанесения на вульву. 20. Набор по п.19, отличающийся тем, что в качестве фармацевтически приемлемой соли он содержит нитрат сертаконазола. 21. Набор по п.20, отличающийся тем, что количество нитрата сертаконазола составляет 1-3%. 22. Набор по п.21, отличающийся тем, что количество нитрата сертаконазола составляет 2%. 23. Применение композиции по любому из пп.1-18 для получения фармацевтической дозированной формы для лечения вульвовагинального кандидоза вагины. 24. Способ лечения вульвовагинального кандидоза, отличающийся тем, что композицию по п.1 вводят в вагину субъекта в однократной дозе. 25. Способ по п.24, отличающийся тем, что композицию по п.1 в однократной или повторяющейся дозе наносят также на вульву субъекта.