Способ получения 6-{4-[3-((r)-2-метилпирролидин-1-ил)пропокси]фенил}-2н-пиридазин-3-она и его фармацевтически приемлемой соли

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 6-4-[3-R)-2-МЕТИЛПИРРОЛИДИН-1-ИЛ)ПРОПОКСИ] ФЕНИЛ-2 Н-ПИРИДАЗИН-3-ОНА И ЕГО ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИ ПРИЕМЛЕМОЙ СОЛИ Настоящее изобретение относится к быстрому, безопасному, недорогому и крупномасштабному способу получения (R)-2-метилпирролидина, в частности 6-4-[3-R)-2-метилпирролидин-1 ил)пропокси]фенил-2 Н-пиридазин-3-она или его фармацевтически приемлемой соли,включающему стадии: (1 а) гидрирования 2-метилпирролина в смеси, включающей спиртовый растворитель и катализатор гидрирования; (1b) необязательно удаления катализатора гидрирования из смеси; (1 с) растворения L-винной кислоты в смеси с образованием раствора; (1d) кристаллизации L-тартрата (R)-2-метилпирролидина из раствора; (1 е) выделения кристаллического L-тартрата (R)-2-метилпирролидина и (2) взаимодействия L-тартрата (R)-2 метилпирролидина с основанием с образованием свободного основания (R)-2-метилпирролидина; и (3) взаимодействия (R)-2-метилпирролидина с 6-[4-(3-галогенпропокси)фенил]-2 Н-пиридазин-3 оном в течение времени и в условиях, достаточных для образования (R)-6-4-[3-(2 метилпирролидин-1-ил)пропокси]фенил-2 Н-пиридазин-3-она. Способ дополнительно может включать стадии: (f) перекристаллизации выделенного D-тартрата (R)-2-метилпирролидина; (g) выделения перекристаллизованного D-тартрата (R)-2-метилпирролидина и (h) необязательно повторения стадий (f) и (g). Данный способ не требует выделения синтетических промежуточных соединений. Перекрестная ссылка на родственные заявки Данная заявка заявляет приоритет предварительной заявки на патент США 60/927356, поданной 3 мая 2007 г., которая полностью включена в данное описание путем ссылки. Предпосылки создания изобретения(R)- и (S)-2-метилпирролидины представляют собой исходные вещества, используемые при синтезе различных фармацевтических продуктов. Например, (R)-2-метилпирролидин можно использовать для получения многих лигандов рецептора Н 3. По этой причине существует большой интерес к разработке недорогих по стоимости способов получения (R) - и (S)-2-метилпирролидинов. Однако в ранее разработанных способах либо используются дорогостоящие исходные вещества, либо для их осуществления необходимо множество утомительных синтетических стадий.Pu и др. (Org. Process Res.Dev., 2005, 9, 45-50) описывают получение L-тартрата (R)-2 метилпирролидина, основанное на дробной кристаллизации рацемического 2-метилпирролидина в присутствии L-винной кислоты. Стоимость рацемического 2-метилпирролидина составляет приблизительно 20 USD за грамм.(примерная стоимость 5 /грамм). Однако способ является невыгодным по ряду причин. Во-первых, в способе требуется получение трех промежуточных соединений, два из которых следует выделять. Кроме того, в способе требуется выделение промежуточной соли HCl посредством удаления в вакууме ледяной уксусной кислоты и избытка 37% водной хлористо-водородной (соляной) кислоты, что представляет собой требующий много времени, дорогой и коррозионный процесс. Более того, при таком синтезе требуется выделение промежуточного соединения путем двух последовательных флэш-перегонок от гидроксида калия.(R)-2-метилпирролидина из N-Boc-L-пролинола. Способ является невыгодным по ряду причин. Вопервых, в способе требуется получение и выделение трех различных синтетических промежуточных соединений. Во-вторых, в способе используется вредный для окружающей среды растворитель дихлорметан, а также коррозионная газообразная хлористо-водородная кислота и фосфорная кислота. В третьих, в способе используется дорогой иодид лития (примерная стоимость 13 /грамм). Кроме того, полученная гидрохлоридная соль является очень гигроскопичной.Zhao и др. (J. Org. Chem., 2006, 71, 4336-4338) описывают четырех (4) стадийный синтез бензолсульфоната (R)-2-метилпирролидина из N-Boc-L-пролина. Способ является невыгодным по ряду причин. Во-первых, в способе требуется получение и выделение трех (3) отдельных синтетических промежуточных соединений. Во-вторых, в способе используются коррозионные реагенты, такие как фосфорная кислота, эфират трехфтористого бора, гидроксид натрия, боргидрид натрия и Супер-Гидрид (SuperHydride). Существует необходимость в способе получения (R)- и (S)-2-метилпирролидинов, который был бы непродолжительным, безопасным, недорогим, коммерчески крупномасштабным и который можно было бы осуществлять без необходимости выделения множества синтетических промежуточных соединений. Краткое изложение сущности изобретения Авторами настоящей заявки неожиданно было установлено, что 6-4-[3-R)-2-метилпирролидин-1 ил)пропокси]фенил-2 Н-пиридазин-3-он может быть получен в две стадии из недорогого 2 метилпирролина с использованием некоррозийных реагентов без необходимости выделения каких-либо синтетических промежуточных соединений. Настоящее изобретение относится к способу получения 64-[3-R)-2-метилпирролидин-1-ил)пропокси]фенил-2 Н-пиридазин-3-она(1 а) гидрирование 2-метилпирролина в смеси, включающей спиртовый растворитель и катализатор гидрирования;(1b) необязательно удаление катализатора гидрирования из смеси;(2) взаимодействие L-тартрата (R)-2-метилпирролидина с основанием с образованием свободного основания (R)-2-метилпирролидина и(3) взаимодействие (R)-2-метилпирролидина с 6-[4-(3-галогенпропокси)фенил]-2 Н-пиридазин-3 оном в течение промежутка времени и в условиях, достаточных для образования (R)-6-4-[3-(2-1 019031(a) контактирование 1-(4-гидроксифенил)этанона с 1,3-дигалогенпропаном в течение промежутка времени и в условиях, достаточных для образования 1-[4-(3-галогенпропокси)фенил]этанона и(b) контактирование 1-[4-(3-галогенпропокси)фенил]этанона с глиоксалевой кислотой в течение промежутка времени и в условиях, достаточных для получения 6-[4-(3-галогенпропокси)фенил]-2 Нпиридазин-3-она. Предпочтительно катализатор гидрирования представляет собой платиновый катализатор. Предпочтительно платиновый катализатор представляет собой оксид платины (IV). Более предпочтительно платиновый катализатор представляет собой 5% Pt-C. Предпочтительно спиртовый растворитель представляет собой смесь этанола и метанола. Более предпочтительно спиртовый растворитель представляет собой смесь этанола и метанола в соотношении от примерно 2:1 до примерно 3:1 (об/об). Предпочтительно стадию (а) осуществляют при температуре окружающей среды. Предпочтительно платиновый катализатор удаляют на стадии (b) путем фильтрования. Предпочтительно выделенный L-тартрат (R)-2-метилпирролидина имеет оптическую чистоту, составляющую по меньшей мере 50% ее. Необязательно способ дополнительно включает стадии:(h) необязательно повторение стадий (f) и (g). Подробное описание изобретения Определения Выражение "примерно" относится к диапазону величин 10% от определенной величины; например выражение "примерно 50" включает 10% от 50 или от 45 до 55. Термин "спиртовый растворитель" относится к C1-С 6 алкиловому спирту или смеси С 1-С 6 алкиловых спиртов. Термин "промышленный масштаб" относится к отдельной порции, составляющей по меньшей мере 500 г. Термин "кристаллизация" относится к процессу, вызывающему образование кристаллов. Термин "лиганд рецептора Н 3" относится к соединению, которое взаимодействует с рецептором гистамина Н 3 в качестве антагониста, агониста или частичного агониста. Термин "гетерогенный катализатор" относится к катализатору гидрирования, который является не растворимым в спиртовом растворителе. Термин "гомогенный катализатор" относится к катализатору гидрирования, который растворим в спиртовом растворителе. Термин "катализатор гидрирования" относится к композиции, подходящей для катализа реакции 2 метилпирролина с водородом с образованием 2-метилпирролидина. Термин "выделение" относится к отделению компонента (например, реагента или продукта) из смеси. Термин "оптическая чистота" относится к доле одного энантиомера в смеси энантиомеров, и выражается в виде энантиомерного избытка (% ее), который определяют как (R-S/(R+S100%, где R и S представляют собой соответствующие фракции энантиомеров, так что R+S=1. Термин "фармацевтический продукт" относится к соединению или композиции, которые можно использовать для лечения заболевания, болезненного состояния или нарушения у человека. Термин "платиновый катализатор" относится к катализатору гидрирования, который содержит платину. Термин "очистка" относится к повышению чистоты соединения. Термин "чистота" относится к процентам по весу одного компонента в смеси. Термин "раствор" относится к растворителю, содержащему вещество(а), которое, по меньшей мере,частично растворено в нем; и который может содержать нерастворенное (например, твердое) вещество(а). Все упомянутые в данной заявке публикации включены в нее путем ссылки во всей своей полноте во всех целях. Описание Настоящее изобретение относится к способу получения(R)-6-4-[3-(2-метилпирролидин-1 ил)пропокси]фенил-2 Н-пиридазин-3-она, включающему стадии:(1a) гидрирование 2-метилпирролина в смеси, включающей спиртовый растворитель и катализатор гидрирования;(1b) необязательно удаление катализатора гидрирования из смеси;(1 е) выделение кристаллического L-тартрата (R)-2-метилпирролидина,(2) взаимодействие L-тартрата (R)-2-метилпирролидина с основанием с образованием свободного основания (R)-2-метилпирролидина; и(3) взаимодействие (R)-2-метилпирролидина с 6-[4-(3-галогенпропокси)фенил]-2 Н-пиридазин-3 оном в течение промежутка времени и в условиях, достаточных для образования (R)-6-4-[3-(2 метилпирролидин-1-ил)пропокси]фенил-2 Н-пиридазин-3-она. Стадия (а). На стадии (а) 2-метилпирролин гидрируют в смеси, включающей алкиловый спиртовый растворитель и катализатор гидрирования. 2-Метилпирролин, используемый в реакции гидрирования, может быть получен из коммерческих источников (например, Sigma-Aldrich Corp.; St. Louis, МО). Важным достоинством настоящего способа является то, что 2-метилпирролин является менее дорогим, чем другие исходные вещества, используемые для получения (R) - и (S)-2-метилпирролидина. Катализатор гидрирования, используемый в реакции, может быть получен из коммерческих источников (например, Sigma-Aldrich Corp.; St. Louis, МО). Катализатор гидрирования может представлять собой гомогенный катализатор или гетерогенный катализатор. Примеры катализаторов гидрирования включают, но не ограничиваются указанным, платиновые катализаторы. Примеры платиновых катализаторов включают, но не ограничиваются указанным, платину на угле (Pt/C), оксид платины (IV) и их смеси. Примеры гомогенных катализаторов включают, но не ограничиваются указанным, хлортрис(трифенилфосфин)родий (катализатор Уилкинсона) и катализаторы, описанные в патентах США 4581417, 4631315 и 5670437. Предпочтительно катализатор гидрирования представляет собой оксид платины (IV). Более предпочтительно катализатор гидрирования представляет собой 5% Pt-C. Спиртовый растворитель, используемый в реакции, представляет собой С 1-С 6 алкиловый спирт или смесь С 1-С 6 алкиловых спиртов. Примеры С 1-С 6 алкиловых спиртов включают, но не ограничиваются указанным, метанол, этанол, изопропанол и н-бутанол. Предпочтительно спиртовый растворитель включает этанол. Предпочтительно спиртовый растворитель включает метанол. Более предпочтительно спиртовый растворитель представляет собой смесь этанола и метанола. Более предпочтительно, спиртовый растворитель представляет собой смесь этанола и метанола в соотношении от примерно 0,5:1 до примерно 10:1(об/об). Более предпочтительно спиртовый растворитель представляет собой смесь этанола и метанола в соотношении от примерно 1:1 до примерно 5:1 (об./об.). Более предпочтительно спиртовый растворитель представляет собой смесь этанола и метанола в соотношении от примерно 2:1 до примерно 3:1 (об/об). Более предпочтительно, спиртовый растворитель представляет собой смесь этанола и метанола в соотношении примерно 2,4:1 (об./об.). Спиртовый растворитель может присутствовать в любом подходящем количестве в реакционной смеси на стадии (а). Предпочтительно спиртовый растворитель составляет по меньшей мере примерно 50% (вес./вес.) реакционной смеси. Более предпочтительно спиртовый растворитель составляет по меньшей мере примерно 70% (вес./вес.) реакционной смеси. Более предпочтительно спиртовый растворитель составляет по меньшей мере примерно 90% (вес./вес.) реакционной смеси. Более предпочтительно, спиртовый растворитель составляет по меньшей мере примерно 95% (вес./вес.) реакционной смеси. Примечательно С 1-С 6 алкиловые спирты более легко удаляют из реакционной смеси по сравнению с уксусной кислотой. Кроме того, С 1-С 6 алкиловые спирты не являются коррозионными. Водород (Н 2), используемый в реакции гидрирования, может быть добавлен к реакционной смеси в виде газа, как, например, при проведении реакции в атмосфере водорода, или его можно получить in situ,как например, при обработке H2PtCl6 или RhCl3 с использованием NaBH4 (см. Brown and Sivasankaran, J.Am. Chem. Soc. 1962, 84, 2828). В некоторых вариантах осуществления реакцию гидрирования проводят путем добавления газообразного водорода к реакционной смеси. В предпочтительных вариантах осуществления гидрирование проводят при давлении выше атмосферного. В некоторых вариантах осуществления реакцию проводят при получении водорода in situ. Реакцию гидрирования можно проводить при любой подходящей температуре. Предпочтительно реакцию проводят при температуре окружающей среды. Преимущество настоящего способа заключается в том, что реакцию гидрирования проводят в некоррозионном спиртовом растворителе. Другое преимущество настоящего способа заключается в том,что продукт реакции гидрирования (т.е. 2-метилпирролидин) получают непосредственно без необходимости получения или выделения промежуточных соединений, таких как промежуточные соли. Стадия (b). Стадия (b) представляет собой необязательную стадию. На стадии (b) катализатор гидрирования удаляют из реакционной смеси, полученной при гидрировании. Предпочтительно катализатор гидрирования удаляют из реакционной смеси, полученной при гидрировании, после стадии (а). Предпочтительно стадию (b) осуществляют перед стадией (d), в особенности, когда катализатор гидрирования представляет собой гетерогенный катализатор. Подходящие методы удаления катализатора гидрирования включают, но не ограничиваются указанным, фильтрование, декантацию и центрифугирование. В некоторых вариантах осуществления катализатор гидрирования удаляют с помощью фильтрования. Несмотря на то,что основой катализаторов гидрирования обычно являются драгоценные металлы, преимущество настоящего изобретения заключается в том, что катализатор гидрирования может быть удален из смеси,подвергнут рециклизации и повторно использован в последующих реакциях гидрирования (см., например, патент США 5554353 (Schneider et al.); ЕР 1739104 Al (Kobayashi et al.); Setty-Fichman, и др., J Mol.Cat. A: Chem., 1999, 144(1), 159-163. Стадия (с). На стадии (с) L-винную кислоту кислоту растворяют в реакционной смеси, полученной при гидрировании, с образованием раствора. Если целевой продукт представляет собой (R)-2-метилпирролидин, то используют L-винную кислоту. L-винная кислота кислота, используемая в настоящем способе, может быть получена из коммерческих источников (например, Sigma-Aldrich Corp.; St. Louis, МО). Предпочтительно, раствор, полученный на стадии (е), является гомогенным. Если раствор не является гомогенным (например, содержит нерастворенные частицы), раствор предпочтительно нагревают,чтобы способствовать растворению. Преимущество настоящего способа заключается в том, что в нем не требуется выделение из реакционной смеси 2-метилпирролидина, полученного реакцией гидрирования, перед добавлением винной кислоты. Это делает способ более простым, более быстрым, менее дорогим и имеющим меньше отходов по сравнению со способами, известными ранее в данной области. Стадия (d). На стадии (d) L-тартрат (R)-2-метилпирролидина кристаллизуют из раствора, полученного на стадии (с). Если L-винную кислоту добавляют на стадии (с), то L-тартрат (R)-2-метилпирролидина кристаллизуют из раствора на стадии (d). Для кристаллизации L-тартрата (R)-2-метилпирролидина из раствора можно использовать любой подходящий способ. В некоторых вариантах осуществления раствор нагревают для того, чтобы способствовать растворению, а затем охлаждают, чтобы вызвать кристаллизацию. Стадия (е). На стадии (е) проводят выделение кристаллического L-тартрата (R)-2-метилпирролидина. Если Lвинную кислоту добавляют на стадии (с), то L-тартрат (R)-2-метилпирролидина кристаллизуют из раствора на стадии (d) и выделяют на стадии (е). Подходящие методы выделения кристаллического Lтартрата (R)-2-метилпирролидина включают, но не ограничиваются указанным, фильтрование, декантирование и центрифугирование. Преимущество настоящего способа заключается в том, что продукт может быть выделен с помощью простого фильтрования. Предпочтительно L-тартрат (R)-2 метилпирролидина выделяют фильтрованием. Следует понимать, что выделенный L-тартрат (R)-2 метилпирролидина, вероятно, содержит некоторое количество L-тартрата (S)-2-метилпирролидина, что будет уменьшать оптическую чистоту выделенного продукта. Предпочтительно выделенный L-тартрат(R)-2-метилпирролидина имеет оптическую чистоту, имеющую по меньшей мере 40% ее. Более предпочтительно выделенный L-тартрат (R)-2-метилпирролидина имеют оптическую чистоту, имеющую по меньшей мере 50% ее. Более предпочтительно выделенный L-тартрат (R)-2-метилпирролидина имеет оптическую чистоту, имеющую по меньшей мере 55% ее. Необязательные дополнительные стадии Настоящий способ получения L-тартрата (R)-2-метилпирролидина является выигрышным, поскольку в нем используются недорогие и некоррозионные реагенты и растворители, его можно удобно и с небольшими затратами проводить при температуре в диапазоне от 0 и 25 С, для него необходимо получение только одного промежуточного соединения, в нем не требуется выделение промежуточных соединений синтеза, допустимо рециркулирование катализатора, и он приводит к продукту, который может быть выделен простым фильтрованием и затем использован в последующих способах. Выделенный продукт представляет собой аддитивную соль винной кислоты и свободного основания (R)-2-метилпирролидина. При желании, соль может быть преобразована в свободное основание (R)2-метилпирролидина. Полученное свободное основание может быть выделено с использованием методов, известных в данной области. Предпочтительно, свободное основание может образовываться in situ и быть использовано на следующей синтетической стадии без выделения. Описанные в данном изобретении способы можно использовать как для выделенного свободного основания 2-метилпирролидина, так и для свободного основания 2-метилпирролидина, получаемого in situ в реакционной смеси. Таким образом, в некоторых вариантах осуществления способ дополнительно включает стадию взаимодействия выделенного L-тартрата (R)-2-метилпирролидина с основанием для получения (R)-2 метилпирролидина. Подходящие основания для использования в данной реакции включают, но не ограничиваются указанным, гидроксид аммония, гидроксиды щелочных металлов (например, гидроксид натрия, гидроксид калия), алкиламины (например, триэтиламин, диизопропилэтиламин), и их смеси. Подходящие растворители для использования в данной реакции включают, но не ограничиваются указанным, диэтиловый эфир и дихлорметан. Кроме того, свободное основание 2-метилпирролидина может быть получено из соответствующей соли винной кислоты с использованием ионообменной смолы способами, известными в данной области. Предпочтительно полученный L-тартрат (R)-2-метилпирролидина, (R)-2-метилпирролидин имеет оптическую чистоту, составляющую по меньшей мере 50% ее. Это означает, что основной энантиомер составляет 75% смеси, а минорный энантиомер - 25% (50% ее = ( (0,75-0,25)/(0,75+0,25)100%). Данный уровень чистоты часто является достаточным для того, чтобы использовать продукт в качестве реагента в последующем синтетическом способе. Например, когда L-тартрат (R)-2-метилпирролидина, имеющий оптическую чистоту в 50% ее, используют для получения соединения, имеющего дополнительный стереогенный(ые) центр(ы), реакция будет приводить к смеси диастереомеров, и минорный(е) диастереомер(ы), образованный(ые) из (S)-2-метилпирролидина, могут быть удалены во время обычной очистки основного(ных) диастереомера(ов), образованных из (R)-2-метилпирролидина. Если желателен более высокий уровень оптической чистоты, полученные L-тартрат (R)-2 метилпирролидина могут быть перекристаллизованы. Соответственно, в некоторых вариантах осуществления способ может дополнительно включать стадии:(h) необязательно повторение стадий (f) и (g). Стадия (f). На стадии (f) проводят перекристаллизацию L-тартрата (R)-2-метилпирролидина, выделенного на стадии (е). Подходящие способы перекристаллизации выделенного L-тартрата (R)-2-метилпирролидина включают, но не ограничиваются указанным, растворение выделенной соли винной кислоты в подходящем растворителе и затем охлаждение раствора, для того чтобы вызвать кристаллизацию. Подходящие растворители для перекристаллизации включают, но не ограничиваются указанным, спиртовые растворители. Предпочтительно растворитель для перекристаллизации представляет собой спиртовый растворитель, включающий по меньшей мере примерно 70% (об./об.) этанола и метанола. Более предпочтительно растворитель для перекристаллизации представляет собой спиртовый растворитель, включающий по меньшей мере примерно 70% (об./об.) этанола и метанола в соотношении от примерно 1:1 до примерно 5:1 (об./об.). Более предпочтительно растворитель для перекристаллизации представляет собой спиртовый растворитель, включающий по меньшей мере примерно 70% (об./об.) этанола и метанола в соотношении от примерно 2:1 до примерно 3:1 (об./об.). Более предпочтительно растворитель для перекристаллизации представляет собой спиртовый растворитель, включающий по меньшей мере примерно 90%(об./об.) этанола и метанола. Более предпочтительно растворитель для перекристаллизации представляет собой спиртовый растворитель, включающий по меньшей мере примерно 90% (об./об.) этанола и метанола в соотношении от примерно 1:1 до примерно 5:1 (об/об). Более предпочтительно растворитель для перекристаллизации представляет собой спиртовый растворитель, включающий по меньшей мере примерно 90% (об./об.) этанола и метанола в соотношении от примерно 1:1 до примерно 2:1 до примерно 3:1(об./об.). Стадия (g). На стадии (g) выделяют перекристаллизованный L-тартрат (R)-2-метилпирролидина. Подходящие способы выделения перекристаллизованной соли винной кислоты включают, но не ограничиваются указанным, фильтрование, декантацию и центрифугирование. Предпочтительно перекристаллизованный Lтартрат (R)-2-метилпирролидина выделяют путем фильтрования. Подвергание соли винной кислоты, выделенной на стадии (е), одной последовательности перекристаллизации в соответствии со стадиями (f) и (g) предпочтительно обеспечивает выделенный L-тартрат(R)-2-метилпирролидина, имеющий оптическую чистоту, составляющую по меньшей мере 80% ее. Более предпочтительно L-тартрат (R)-2-метилпирролидина, выделенный на стадии (g), имеет оптическую чистоту, составляющую по меньшей мере 85% ее. Оптическая чистота, составляющая 85% ее, означает, что основной энантиомер составляет более 92% смеси, а минорный энантиомер менее 8% (84% ее = 0,9250,075)/(0,925+0,075)100%), что часто является достаточной чистотой для использования в последующих синтетических способах. Стадия (h). Если желательна более высокая оптическая чистота, последовательность перекристаллизации (т.е. стадии (f) и (g можно повторить один или более раз для повышения оптической чистоты L-тартрата(R)-2-метилпирролидина. После двух перекристаллизаций L-тартрат (R)-2-метилпирролидина предпочтительно имеет оптическую чистоту, составляющую по меньшей мере 90% ее. Более предпочтительно выделенный перекристаллизованный L-тартрат (R)-2-метилпирролидина имеет оптическую чистоту, составляющую по меньшей мере 93% ее. После трех (3) перекристаллизаций L-тартрат (R)-2 метилпирролидина предпочтительно имеет оптическую чистоту, составляющую по меньшей мере 95% ее. Более предпочтительно выделенный перекристаллизованный L-тартрат (R)-2-метилпирролидина имеет оптическую чистоту, составляющую по меньшей мере 97% ее. После четырех (4) перекристаллизацийL-тартрат (R)-2-метилпирролидина предпочтительно имеет оптическую чистоту, составляющую по меньшей мере 98% ее. Свободное основание Необязательно, способ может дополнительно включать стадию взаимодействия выделенного пере-5 019031 кристаллизованного L-тартрата (R)-2-метилпирролидина с основанием для получения (R)-2 метилпирролидина. Подходящие основания для использования в данной реакции включают, но не ограничиваются указанным, гидроксид аммония, гидроксиды щелочных металлов (например, гидроксид натрия, гидроксид калия), алкиламины (например, триэтиламин, диизопропилэтиламин) и их смеси. Подходящие растворители для использования в данной реакции включают, но не ограничиваются указанным, диэтиловый эфир и дихлорметан. Кроме того, свободное основание 2-метилпирролидина может быть получено из соответствующей соли винной кислоты с использованием ионообменной смолы способами, известными в данной области. Полученное свободное основание может быть выделено с использованием методов, известных в данной области. Предпочтительно свободное основание может быть получено in situ и использовано на следующей синтетической стадии без выделения. Способы, описанные в данной заявке, применимы как для выделенного свободного основания 2-метилпирролидина, так и для свободного основания 2 метилпирролидина, полученного in situ в реакционной смеси. Дополнительные соединения Помимо разработки удобных способов получения (R)-2-метилпирролидина и его соответствующей соли винной кислоты настоящее изобретение также относится к способам введения 2-метилпирролидина в другие соединения, в частности в фармацевтически полезные соединения. Можно использовать Lтартрат (R)-2-метилпирролидина, полученные после стадий (е), (g) или (h). В некоторых вариантах осуществления первоначальная стадия преобразования может заключаться в трансформации солевой формыL-тартрата (R)-2-метилпирролидина в форму соответствующего свободного основания (т.е. (R)-2 метилпирролидина) путем взаимодействия с основанием или ионообменной смолой. Данный (R)-2 метилпирролидин, либо выделенные, либо полученные in situ, затем можно использовать для получения ряда фармацевтических соединений, например лигандов рецептора гистамина-3, известных в данной области. Данное соединение может быть получено из (R)-2-метилпирролидина, полученного в соответствии с вышеуказанными способами. На схеме 3 показан иллюстративный способ получения 6-4-[3-R)-2 метилпирролидин-1-ил)пропокси]фенил-2 Н-пиридазин-3-она. Схема 3 В соответствии со схемой 3 на стадии 1 смесь 1-(4-гидроксифенил)этанона и 3-бром-1-хлорпропана в СН 3 СОСН 3 нагревают при 65 С в течение ночи. Смесь фильтруют, промывают ацетоном и концентрируют досуха. Неочищенный продукт растворяют в CH2Cl2 и промывают насыщенным раствором NaHCO3, раствором NaCl и сушат над Na2SO4. Концентрирование досуха в вакууме приводит к продукту. Смесь продукта со стадии 1 и моногидрата глиоксалевой кислоты перемешивают в 15 мл уксусной кислоты при 100 С в течение 2 ч. Растворитель упаривают, к остатку добавляют воду и охлаждают до 0 С, добавляя при этом концентрированный водный NH4OH до рН 8. К данной смеси добавляют гидразингидрат и нагревают при 100 С в течение 1 ч. Полученное твердое вещество может быть отфильтровано и промыто водой. Неочищенное вещество может быть растворено в смеси CH2Cl2/МеOН и очищено колоночной хроматографией с использованием от CH2Cl2 до 10% МеОН в CH2Cl2. Смесь продукта со стадии 2, K2CO3, 100 мг Nal и гидрохлорида R-2-метилпирролидина в ацетонитриле нагревают при 80 С в течение 2 дней. Реакционную смесь затем фильтруют, промывают CH2Cl2 и концентрируют. Остаток растворяют в CH2Cl2 и промывают насыщенным раствором NaHCO3, насыщенным NaCl, сушат над Na2SO4 и концентрируют. Остаток может быть очищен градиентной хроматографией ISCO с использованием от 100% CH2Cl2 до смеси 5% МеОН:95% CH2Cl2 в 2-аминопропане и затем смеси 10% МеОН:90% CH2Cl2 в 2-аминопропане, получая продукт. Свободное основание продукта может быть превращено в HCl-соль путем растворения в МеОН и добавления 0,5 н HCl в EtOH, с последующим упариванием растворителя и кристаллизацией из смеси MeOH:Et2O. Вышеуказанная методика может быть адаптирована для получения соединений, описанных в заявке на патент США 2008/0027041 А 1. Способы получения (R) 2-метилпирролидина по настоящему изобретению можно использовать для более легкого получения вышеуказанных соединений. (R)-2-метилпирролидин может быть получен в соответствии с настоящим изобретением и взаимодействием L-тартрата (R)-2-метилпирролидина с основанием для получения (R)-2-метилпирролидина. Примеры Методология и протоколы Определение хиральной чистоты (R)-2-метилпирролидина методом газовой хроматографии (ГХ) Пример 1. Синтез L-тартрата (R)-2-метилпирролидина с использованием 5% Pt-C 2-Метилпирролин (2,50 г, 30,12 ммоль) гидрировали при давлении 55 фт/кв.дюйм при температуре окружающей среды в течение 16 ч в смеси 5% Pt-C (250 мг, каталитическое количество), абсолютный этанол (62 мл) и метанол (26 мл). Анализ методом газовой хроматографии показал 93,7% конверсии исходного вещества в продукт. Смесь фильтровали через Celite (4 г) и фильтрат помещали в одногорлую круглодонную колбу емкостью 250 мл с мешалкой вместе с L-винной кислотой (3,80 г, 25,32 ммоль). Смесь нагревали до 25 С до тех пор, пока не образовывался раствор. Аутентичный L-тартрат (R)-2 метилпирролидина (10,0 мг) добавляли в качестве зародышевых кристаллов для инициирования кристаллизации, и смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 16 ч. Смесь охлаждали до 0 С с использованием ледяной бани и перемешивали дополнительно в течение 12 ч. Твердые вещества отфильтровывали и затем сушили на воздухе в течение 1 ч для получения L-тартрата (R)-2 метилпирролидина (3,55 г, 15,09 ммоль, 50,1%). Анализ методом хиральной газовой хроматографии показал 55% ее и общую чистоту 93%. Пример 2. Синтез L-тартрата (R)-2-метилпирролидина с использованием оксида Pt(IV) 2-Метилпирролин (2,50 г, 30,12 ммоль) гидрировали при давлении 55 фт/кв.дюйм при температуре окружающей среды в течение 5 ч в смеси оксид платины (IV) (250 м, каталитическое количество), абсолютный этанол (62 мл) и метанол (26 мл). Анализ методом газовой хроматографии показал 98,3% конверсии исходного вещества в продукт. Смесь фильтровали через Celite (4 г) и фильтрат помещали в одногорлую круглодонную колбу емкостью 250 мл с мешалкой вместе с L-винной кислотой (3,80 г, 25,32 ммоль). Смесь нагревали до 25 С до тех пор, пока не образовывался раствор. Аутентичный L-тартрат(R)-2-метилпирролидина (100,0 мг) добавляли в качестве зародышевых кристаллов для инициирования кристаллизации и смесь перемешивали при 25 С в течение 8 ч. Смесь оставляли охлаждаться до температуры окружающей среды и перемешивали дополнительно в течение 16 ч. Смесь охлаждали до 0 С с использованием ледяной бани и перемешивали дополнительно в течение 2 ч. Твердые вещества отфильтровывали, промывали метанолом (5 мл) и затем сушили на воздухе в течение 1 ч для получения Lтартрата (R)-2-метилпирролидина (2,85 г, 12,12 ммоль, 40,3%). Анализ методом хиральной газовой хроматографии показал 49,2% ее и общую чистоту 75%. Пример 3. Перекристаллизация L-тартрата (R)-2-метилпирролидина Общий способ перекристаллизации: Порцию продукта, полученного в примере 1 (2,71 г), помещали в одногорлую круглодонную колбу емкостью 100 мл с мешалкой вместе с абсолютным этанолом (38 мл) и метанолом (16 мл). Смесь нагре-7 019031 вали до 60 С с образованием раствора и затем оставляли охлаждаться до температуры окружающей среды. Аутентичный L-тартрат (R)-2-метилпирролидина (2,50 мг) добавляли в качестве зародышевых кристаллов для инициирования кристаллизации и смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 16 ч и затем при 0 С (ледяная баня) еще в течение 2 ч. Твердые вещества отфильтровывали и сушили при 60 С в вакуумной печи в токе азота при 29 дюймах рт.ст. в течение 1 ч для получения Lтартрата (R)-2-метилпирролидина (1,80 г, 66,4% выделение). Анализ методом хиральной газовой хроматографии показал 84,9% ее и общую чистоту 93%. Полученные твердые вещества (1,79 г) были дополнительно растворены в соответствии с общим способом перекристаллизации с использованием 25 мл абсолютного этанола и 11 мл метанола для получения L-тартрата (R)-2-метилпирролидина (1,70 г, 95,5% выделение). Анализ методом хиральной газовой хроматографии показал 93,4% ее и общую чистоту 97%. Полученные твердые вещества (1,69 г) были дополнительно растворены в соответствии с общим способом перекристаллизации с использованием 24 мл абсолютного этанола и 10 мл метанола для получения L-тартрата (R)-2-метилпирролидина (1,58 г, 93,5% выделение). Анализ методом хиральной газовой хроматографии показал 96,7% ее и общую чистоту 98%. Полученные твердые вещества (1,57 г) были дополнительно растворены в соответствии с общим способом перекристаллизации с использованием 22,5 мл абсолютного этанола и 9,5 мл метанола, за исключением того, что введение зародышевых кристаллов не проводилось, и полученные кристаллы сушили в течение 4 ч, получая L-тартрат (R)-2-метилпирролидина (1,49 г, 94,9% выделение, 6,334 ммоль,21,0% выход из расчета на 2-метилпирролин). Анализ методом хиральной газовой хроматографии показал 98,4% ее и общую чистоту 99%. Как будет понятно специалистам в данной области в свете вышеприведенных указаний, возможны многочисленные модификации и варианты настоящего изобретения. Следовательно нужно понимать, что в рамках прилагаемой формулы изобретения изобретение может быть реализовано практически иначе,чем это конкретно описано в данной заявке, и подразумевается, что объем изобретения охватывает все такие варианты. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Способ получения 6-4-[3-R)-2-метилпирролидин-1-ил)пропокси]фенил-2 Н-пиридазин-3-она или его фармацевтически приемлемой соли, включающий стадии:(1a) гидрирования 2-метилпирролина в смеси, включающей спиртовый растворитель и катализатор гидрирования;(1b) необязательно удаления катализатора гидрирования из смеси;(2) взаимодействия L-тартрата (R)-2-метилпирролидина с основанием с образованием свободного основания (R)-2-метилпирролидина; и(3) взаимодействия (R)-2-метилпирролидина с 6-[4-(3-галогенпропокси)фенил]-2 Н-пиридазин-3 оном в течение времени и в условиях, достаточных для образования (R)-6-4-[3-(2-метилпирролидин-1 ил)пропокси]фенил-2 Н-пиридазин-3-она. 2. Способ по п.1, дополнительно включающий стадию превращения продукта со стадии (3) в соль(a) контактирование 1-(4-гидроксифенил)этанона с 1,3-дигалогенпропаном в течение времени и в условиях, достаточных для образования 1-[4-(3-галогенпропокси)фенил]этанона; и(b) контактирование 1-[4-(3-галогенпропокси)фенил]этанона с глиоксалевой кислотой в течение времени и в условиях, достаточных для получения 6-[4-(3-галогенпропокси)фенил]-2 Н-пиридазин-3-она. 4. Способ по п.1 или 2, дополнительно включающий стадии:(h) необязательно повторения стадий (f) и (g). 5. Способ по п.4, где выделенный L-тартрат (R)-2-метилпирролидина имеет оптическую чистоту по меньшей мере 50% э.и. 6. Способ по п.1, где катализатор гидрирования представляет собой платиновый катализатор. 7. Способ по п.6, где платиновый катализатор представляет собой 5% Pt-C. 8. Способ по п.6, где платиновый катализатор представляет собой оксид платины (IV).