Производные резорцина

1 Настоящее изобретение относится к применению определенных производных резорцина в качестве средств для осветления кожи. Термин "средство для осветления" и "средство для депигментации" в этом описании используются взаимозаменяемо. Цвет кожи у людей образуется в результате сложной серии клеточных процессов, которые протекают в пределах уникальной популяции клеток, называемых меланоцитами. Меланоциты расположены в нижней части эпидермиса, и их функцией является синтез пигмента,меланина, который защищает тело от повреждающего действия ультрафиолетового излучения. При воздействии ультрафиолетового излучения на кожу, подобного содержащемуся в солнечном свете, меланоциты увеличивают свой синтез меланина. Меланин откладывается в меланосомах, которые представляют собой пузырьки, обнаруживаемые внутри клеток. Меланосомы вытесняются из клетки и переносятся на поверхность кожи кератиноцитами, которые поглощают (включают в себя) меланосомы, содержащие меланин. Конечным результатом является то, что видимые слои кожи приобретают коричневый цвет, обычно известный как "загар". Темнота наблюдаемого цвета кожи пропорциональна количеству синтезированного меланоцитами и перешедшего в кератиноциты меланина. Механизм, с помощью которого образуется пигментация кожи, особенно сложен и схематически включает следующие основные этапы: ТирозинL-ДопаДопахинонДопахромМеланины. Первые две реакции в этой серии катализируются ферментом тирозиназой. Активность тирозиназы стимулируется действием-меланоцит-стимулирующего гормона или ультрафиолетовыми лучами с получением меланина, в конечном счете образованного в ходе хроматизма в коже. Хорошо установлено, что вещество оказывает депигментирующее действие, если оно действует непосредственно на жизнеспособность эпидермальных меланоцитов,где обычно происходит меланогенез, и/или если оно прерывает одну из стадий биосинтеза меланина. Активные соединения, которые применяются в различных способах и композициях согласно изобретению, ингибируют тирозиназу и,таким образом, ингибируют или уменьшают биосинтез меланина. Существует острая потребность в средствах, которые обеспечивают возможность восстановления до нормального цвета кожи приобретенных участков отложения, таких как пятна или веснушки. Для этой цели было разработано и поступило на рынок множество средств и способов. Примерами таких способов являются (а) способ, в котором внутрь в больших количествах вводится витамин С (L-аскорбиновая кисло 003576 2 та), имеющий хорошую восстанавливающую способность, (b) способ, в котором парентерально вводится глютатион; (с) способ, в котором вводится перекись, такая как перекись водорода, перекись цинка, перекись натрия и им подобные, которые, как считают, обладают отбеливающим действием на меламин; и (а) способ, в котором витамин С или цистеин назначается местно в форме мази, крема, лосьона или им подобных. Применение витамина С связано с проблемой в отношении устойчивости, т.к. он становится настолько неустойчивым в водосодержащих системах, что они могут быть связаны с изменением запаха и цвета. Тиоловые соединения, такие как глютатион и цистеин, не проявляют удовлетворительного депигментирующего эффекта, поскольку развитие эффекта происходит очень медленно. Веществами, наиболее широко используемыми в настоящее время в качестве депигментаторов, являются, в частности, гидрохинон и его производные, особенно его простые эфиры,такие как простой монометиловый эфир гидрохинона. Хотя эти соединения эффективны, они,как известно, вызывают побочные эффекты,которые могут быть опасными. Гидрохинон,применение которого ограничено концентрацией 2%, обладает раздражающим действием, и является цитотоксичным для меланоцитов. Патент США 4 526 179 относится к определенным сложным эфирам жирных кислот гидрохинона, которые обладают хорошей активностью, оказывают менее раздражающее действие и более устойчивы, чем гидрохинон. Заявка на патент Японии 27909/86 относится к другим производным гидрохинона, которые не имеют недостатков гидрохинона, но обладают относительно низкой эффективностью. Патент США 5 449 518 относится к производным 2,5-дигидроксифенилкарбоновой кислоты в качестве депигментирующих средств. Заявка на европейский патент ЕР 341664 А 1 относится к определенным производным резорцина в качестве ингибиторов тирозиназы и средств депигментации кожи. Применение местных депигментирующих средств, которые обладают хорошей эффективностью и являются безвредными, особенно желательно для лечения следующих состояний: региональной гиперпигментации, вызванной повышенной меланоцитарной активностью, такой как идиопатическая меланодермия, возникающая либо во время беременности (маска беременности или хлоазма) или вследствие эстрогенно-прогестероновой контрацепции; местная гиперпигментация, вызванная доброкачественной гиперактивностью и пролиферацией меланоцитов, такая как старческое лентиго или печеночные пятна; случайная гиперпигментация, такая как фотосенсибилизация после повреждения и рубцевания; и определенные фор 3 мы лейкодермии, такие как витилиго, при котором, если поврежденная кожа не может повторно пигментироваться, остаточные зоны нормальной кожи депигменгируются для придания всей коже однородного белого цвета. Производные резорцина формулы I, которые определены ниже и используются в различных способах и композициях этого изобретения,могут применяться при лечении указанных выше дерматологических заболеваний, а также других дерматологических заболеваний, на некоторые из которых имеется ссылка даже в этой заявке и по поводу которых получающий лечение субъект желает в медицинских или косметических целях осветлить или снизить пигментацию кожи. Производные резорцина формулы I могут также применяться для лечения воспалительных заболеваний, таких как псориаз и угри. Сущность изобретения Изобретение относится к применению производных 4-циклоалкилрезорцина, имеющих формулу:n равно от 0 до 3; а пунктирная линия показывает необязательную двойную связь в этом положении. Настоящее изобретение также относится к фармацевтически приемлемым солям присоединения кислот и основным солям соединений формулы I. Кислоты, которые используются для получения фармацевтически приемлемых солей присоединения кислот указанных выше основных соединений этого изобретения, представляют собой кислоты, которые образуют нетоксичные соли присоединения кислот (т.е. соли,содержащие фармакологически приемлемые анионы), такие как гидрохлорид, гидробромид,гидроиодит, нитрат, сульфат, бисульфат, фосфат, кислый фосфат, ацетат, лактат, цитрат,кислый цитрат, тартрат, битартрат, сукцинат,малеат, фумарат, глюконат, сахарат, бензоат,метансульфонат, этансульфонат, бензолсульфонат, паратолуолсульфонат и памоат (т.е. 1,1 метилен-бис-(2-гидрокси-3-нафтоат). Если нет других указаний, используемый здесь термин "алкил" включает насыщенные одновалентные углеводородные радикалы,имеющие прямые, разветвленные или циклические фрагменты или их комбинации. 4 Если нет других указаний, используемый здесь термин "галоген" включает хлор, фтор,бром и йод. Примеры более специфичных вариантов реализации настоящего изобретения включают(a) соединения формулы I, в которой одиночная связь соединяет два атома углерода по пунктирной линии;(f) соединения формулы I, в которой n равно двум. В предпочтительном варианте реализации соединение формулы I представляет собой 4 циклогексилрезорцин или 4-циклопентилрезорцин. Настоящее изобретение также относится к фармацевтической композиции для местного осветления кожи или уменьшения пигментации кожи у человека, включающей количество соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли, которое эффективно при осветлении кожи или уменьшении пигментации кожи,и фармацевтически приемлемый носитель. Настоящее изобретение также относится к способу осветления кожи или уменьшения пигментации кожи у человека, включающему применение количества соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли, которое эффективно в осветлении кожи или уменьшении пигментации кожи. Настоящее изобретение также относится к фармацевтической композиции для местного применения для ингибирования тирозиназы у человека, включающей ингибирующее тирозиназу эффективное количество соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли и фармацевтически приемлемый носитель. Настоящее изобретение также относится к способу ингибирования тирозиназы у человека,включающему применение ингибирующего тирозиназу эффективного количества соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли. Настоящее изобретение также относится к фармацевтической композиции для местного осветления кожи или уменьшения пигментации кожи у человека, включающей ингибирующее тирозиназу эффективное количество соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли и фармацевтически приемлемый носитель. Настоящее изобретение также относится к способу осветления кожи или уменьшения пиг 5 ментации кожи у человека, включающему применение ингибирующего тирозиназу эффективного количества соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли. Соединения формулы I могут содержать хиральные центры и поэтому могут существовать в различных энантиомерных и диастереомерных формах. Это изобретение относится ко всем оптическим изомерам и всем стереоизомерам соединений формулы I и их смесям и ко всем определенным выше фармацевтическим композициям и способам лечения, которые соответственно содержат их или используются в них. Указанная выше формула I включает соединения, идентичные описанным соединениям,но за исключением того, что один или более атомов водорода, углерода или других атомов замещены их изотопами. Такие соединения могут использоваться в качестве инструментов исследования или диагностики при фармакокинетических исследованиях метаболизма и при количественных анализах связывания. Подробное описание изобретения Соединения формулы I могут быть получены как описано в следующих схемах реакций и обсуждении. При отсутствии других указаний,X, n, R1, R2 и R3 и структурная формула I в последующих схемах реакций и обсуждении определены как указано выше. СХЕМА 1 Схемы реакций 1-4 иллюстрируют различные способы синтеза соединений формулы I. Обращаясь к схеме 1, соединения формулыI могут быть образованы нагреванием резорцина с соответствующим циклоалканолом формулы(РРА) или другого подходящего кислотного катализатора. При использовании РРА реакция обычно проводится с использованием от одного до трех эквивалентов спирта в чистой РРА при температуре от приблизительно 100 до приблизительно 160 С. Обращаясь к схеме 2, исходный материал формулы (2) может быть получен с помощью защиты имеющегося в продаже 4-бромрезорцина. Подходящими защитными группами (PG) являются метил (СН 3) и бензил (СH2 С 6 Н 5), они могут вводиться с помощью обычных способов,которые хорошо известны специалистам в этой области. Например, защищенные метилом и бензилом соединения могут быть получены с помощью алкилирования 4-броморезорцина соответственно двумя эквивалентами метилиодида или бензилбромида и пятью эквивалентами карбоната калия в ацетоновом растворителе при температуре, близкой к комнатной. 7 Соединения общей формулы (3) известны и могут быть получены с использованием обычных способов, хорошо известных специалистам в этой области. Соединения формулы (4) могут быть получены с помощью реакции соединений формулы (2) и соединений формулы (3) в условиях Heck. В частности, реакция Heck может проводиться с использованием ацетата палладия(II) (1 мол.%), трифенилфосфина (2 мол.%) и триэтиламина (1 экв.), и нагревания реакционной смеси в подходящем растворителе (например N,N-диметилформамиде (DMF при температуре от приблизительно 80 до приблизительно 130 С. Реакция соединений формулы (4) с ди(изобутил)аллюминийгидридом (DIBAL-H) дает соответствующие аллильные спирты формулы (5). Например, гидрогенолиз спиртов формулы (5) с использованием газообразного водорода и металлического катализатора, такого как палладий на угле в этаноле при температуре,близкой к комнатной, дает насыщенные аналоги формулы (6), с которых затем может в подходящих условиях снята защита для получения соответствующих резорцинов формулы I, в которой Х представляет собой гидрокси. Альтернативно, аналогичное снятие защиты аллильных спиртов формулы (5) дает соответствующие резорцины формулы I, в которой Х представляет собой гидрокси. Обращаясь к схеме 3, алкилирование соединений формулы (5) или (6) с алкилиодидом(R1I) в присутствии основания (с использованием, например, одного эквивалента гидрида натрия и желаемого алкилирующего средства в форме алкилхлорида, -бромида или -иодида в тетрагидрофуране (THF) приблизительно при температуре дефлегмации), с использованием способов, хорошо известных специалистам в этой области, с последующим снятием защиты дает соответствующие соединения формулы I, в которых Х представляет собой OR1. Обращаясь к схеме 4, замещение амином,например, с помощью реакции соединения формулы (7) с одним эквивалентом соответствующего амина формулы R1NH2 в THF при температуре дефлегмации с последующим снятием защиты дает соответствующие соединения формулы I, в которой Х представляет собой NHR1. Соединения формулы I, в которой Х представляет собой галоген, могут быть получены из соответствующих соединений формулы (7) с помощью замещения соответствующим галоидным соединением металла и последующим снятием защиты с использованием обычных способов, хорошо известных специалистам в этой области. Соединения формулы I, которые по природе являются основными, способны образовывать широкое разнообразие различных солей с различными неорганическими и органическими кислотами. Хотя такие соли должны быть фармацевтически приемлемыми для введения жи 003576 8 вотным, на практике часто желательно первоначально выделить из реакционной смеси соединение формулы I в виде фармацевтически неприемлемой соли, а затем просто превратить последнюю обратно в свободное основное соединение с помощью обработки щелочным реагентом и последующего превращения последнего свободного основания в фармацевтически приемлемую соль присоединения кислот. Соли присоединения кислот активных основных соединений этого изобретения легко получаются обработкой основного соединения по существу эквивалентным количеством выбранной неорганической или органической кислоты в среде водного растворителя или в подходящем органическом растворителе, таком как метанол или этанол. После тщательного выпаривания растворителя легко получается желаемая твердая соль. Те соединения формулы I, которые являются кислотными по природе, способны образовывать основные соли с различными фармацевтически приемлемыми катионами. Примеры таких солей включают соли щелочных металлов и соли щелочно-земельных металлов и, в частности соли натрия и калия. Эти соли могут быть получены с помощью обычных методик. Химическими основаниями, которые используются в качестве реагентов для получения фармацевтически приемлемых основных солей этого изобретения, являются реагенты, которые образуют нетоксичные основные соли с кислотными соединениями формулы I. Такие нетоксичные основные соли включают соли, полученные из таких фармацевтически приемлемых катионов как натрий, калий, кальций и магний и т.д. Эти соли могут быть легко получены обработкой соответствующих кислотных соединений водным раствором, содержащим желаемые фармацевтически приемлемые катионы, а затем выпариванием полученного в результате раствора досуха, предпочтительно при пониженном давлении. Альтернативно, они могут также быть получены смешиванием вместе растворов кислотных соединений в низших спиртах и алкоголята желаемого щелочного металла, а затем выпариванием полученного в результате раствора досуха, как описано выше. В любом случае, для обеспечения полноты реакции и максимальных выходов желаемых конечных продуктов предпочтительно применяются стехиометрические количества реагентов. Соединения формулы I и их фармацевтически приемлемые соли (далее "активные соединения, применяемые в этом изобретении") могут использоваться при лечении расстройств пигментации у человека, включая солнечный и простой лентигиноз(включая возрастные/печеночные пятна), меланодермию/хлоазму и поствоспалительную гиперпигментацию. Такие соединения снижают уровень меланина в коже путем ингибирования выработки мелани 9 на, либо последнее вызывается конститутивно или в ответ на ультрафиолетовое облучение (такое как воздействие солнечного излучения). Таким образом, активные соединения, используемые согласно изобретению, могут применяться для уменьшения содержания меланина в коже в непатологических состояниях с тем, чтобы добиться более светлого тона кожи по желанию пользователя. Они могут также применяться в комбинации с отшелушивающими средствами (включая средства для пилинга лица, содержащие гликолевую кислоту или трихлоруксусную кислоту) для осветления тона кожи и предотвращения повторной пигментации. Активные соединения согласно изобретению могут также применяться в комбинации со средствами против загара (блокаторы ультрафиолетового излучения А или В) для предотвращения повторной пигментации и для защиты кожи от потемнения, вызванного солнечным или ультрафиолетовым излучением, или для усиления их способности уменьшать содержание меланина в коже и их отбеливающее кожу действие. Такие соединения могут также применяться в комбинации с ретиноевой кислотой или ее производными или с любыми соединениями, которые взаимодействуют с рецепторами ретиноевой кислоты, и ускоряют или усиливают способность соединений изобретения уменьшать содержание меланина в коже и отбеливающее кожу действие. Активные соединения, применяемые в этом изобретении, могут также применяться в комбинации с аскорбиновой кислотой, ее производными и продуктами на основе аскорбиновой кислоты (такими как аскорбат магния) или другими продуктами с антиоксидантным механизмом (такими как резвератрол), которые ускоряют или усиливают их способность уменьшать содержание меланина в коже и их отбеливающее кожу действие. Это изобретение относится и к способам осветления или уменьшения пигментации кожи,при которых соединение формулы I или его фармацевтически приемлемая соль и один или более других указанных выше активных ингредиентов вводятся вместе в качестве части одной и той же фармацевтической композиции, а также к способам, в которых они вводятся отдельно в качестве части соответствующей схемы дозирования, предназначенной для получения преимуществ комбинированного лечения. Соответствующая схема дозирования, количество каждой вводимой дозы и определенные интервалы между дозами каждого активного средства будут зависеть от конкретной комбинации применяемых активных средств, состояния проходящего курс лечения пациента, природы и тяжести расстройства или состояния, лечение которого проводится. Такие дополнительные активные ингредиенты будут в целом вводиться в количествах, меньших или равных количествам, при 10 которых они эффективны в качестве отдельно применяемых лечебных средств для местного применения. Известны одобренные FDA(Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США) дозировки для таких средств, которые получили одобрение для введения людям. Активные соединения согласно изобретению в целом вводятся в форме фармацевтических композиций, включающих, по меньшей мере, одно из соединений формулы (I) вместе с фармацевтически приемлемым носителем или разбавителем. Такие композиции в целом составляются обычным образом с использованием твердых или жидких носителей или разбавителей, в соответствии с требованиями к средствам для местного применения в форме растворов,гелей, кремов, желе, паст, лосьонов, различных видов мазей и им подобных. Примеры носителей для применения активных соединений этого изобретения включают водный или водно-спиртовой раствор,эмульсию типа "масло-в-воде" или "вода-вмасле", эмульгированный гель или двухфазную систему. Предпочтительно, композиции согласно изобретению представлены в форме лосьонов, кремов, молочка (взвесей), гелей, косметических масок, микросфер или наносфер или пузырьковых дисперсий. В случае пузырьковых дисперсий липиды, из которых сделаны пузырьки, могут быть ионного или неионного типа,или их смесью. В депигментирующих композициях согласно изобретению концентрация активных соединений в целом составляет от 0,01 до 10%,предпочтительно от 0,1 до 10% относительно общей массы композиции. Композиции согласно изобретению могут дополнительно содержать увлажняющее, повышающее поверхностное натяжение, кератолитическое, противовоспалительное средства, комплексообразующее средство, антиоксидант,консервант, ароматизатор или средство против загара. Способность соединений формулы I ингибировать тирозиназу может определяться с использованием любой из следующих процедур. 1. Количественный анализ тирозиназы(DОРА-оксидазы) с использованием клеточного лизата. При количественном анализе клеточного лизата и скрининге используется линия клеток меланомы человека, SKMEL 188 (лицензированная из Memorial Sloan-Kettering). При количественном анализе перед считыванием результатов с чашек при 405 нм соединения и L-дигидроксифенилаланин (L-DOPA)(100 мкг/мл) в течение 8 ч инкубируют с клеточными лизатами, содержащими тирозиназу человека. Активность соединений при количественном анализе DOPA-оксидазы очень хорошо коррелирует с количественным оп 11 ределением активности тирозингидроксилазы с использованием в качестве субстрата 3 Н-тирозина. При исследовании в этом количественном анализе 4-циклогексилрезорцин показал IC50 (ингибирующую на 50% концентрацию), равную 0,3 мкМ. 2. Количественный анализ меланина в первичных меланоцитах человека. Соединения в течение 2-3 дней инкубируют с первичными меланоцитами человека в присутствии-меланоцит-стимулирующего гормона (-MSH). Затем клетки лизируют гидроокисью натрия и додецилсульфатом натрия(SDS) и сигналы меланина считываются при 405 нм. Альтернативно, в клетки добавляется 14CDOPA в комбинации с ингибиторами тирозиназы и количественное определение нерастворимого в кислоте 14 С-меланина проводится с помощью сцинтилляционного счетчика. IC50 отражают ингибирующую активность соединений синтеза нового меланина, стимулированного MSH. 3. Количественный анализ тирозинкиназы(ТК). Количественные анализы ТК могут выполняться с использованием очищенного домена тирозинкиназы c-met, erb-B2 или IGF-r. В количественном анализе используется специфическое антитело против фосфорилированного остатка тирозина. Колориметрические сигналы генерируются пероксидазой хрена, конъюгированной с антителом. 4. Модель эквивалента кожи человека. Смесь меланоцитов и кератиноцитов человека выращивается в воздушно-жидкостной интерфазе. Эта тканевая культура образует трехмерную структуру, которая гистологически и микроскопически напоминает эпидермис кожи человека. Для имитации местного применения препарата соединения добавляются поверх клеток. После инкубации с соединениями (10 мкМ) в течение 3 дней клетки обильно промывают и лизируют для количественного анализа DOPAоксидазы. 5. Количественный анализ IL-1 (количественный анализ интерлейкина-1). Для оценки воздействия соединений на секрецию IL-1 в модели, эквивалентной коже человека, может применяться твердофазный иммуноферментый анализ (ELISA) (системаRD) IL-1. IL-1 представляет собой провоспалительный цитокин и играет роль в воспалении, вызванном ультрафиолетовым облучением. 6. Исследование in vivo. В этом исследовании могут использоваться черные или темно-коричневые свиньи с равномерной пигментацией. Раствор исследуемого соединения формулы I (5% в этаноле:полиэтиленгликоле, 70:30) и контроль носителя наносятся на кожу животных два раза в день, 5 12 дней в неделю в течение 4-8 недель При использовании этого анализа депигментацию кожи визуализировали с использованием в качестве исследуемого соединения 5% 4-циклогексилрезорцина или 5% 4-циклопентилрезорцина. Настоящее изобретение иллюстрируется следующими примерами. Однако следует понимать, что изобретение не ограничивается конкретными деталями этих примеров. Точки плавления представлены без поправки. Для растворов измерялись спектры протонного ядерного магнитного резонанса (1 Н NMR) в d6 - DMSO и положения пиков выражаются в м.д. (ррm) от тетраметилсилана (TMS). Формы пика обозначены следующим образом:(6,33 мл, 6 г, 60 мМ) суспендируют в 85% полифосфорной кислоте (8 мл). Смесь в течение 24 ч нагревают до 125 С, после чего тонкослойная хроматография показала полное потребление исходных материалов. После охлаждения смесь распределяют между слоем воды (50 мл) и простым диэтиловым эфиром (50 мл). Водный слой удаляют, а органическую часть экстрагируют раствором гидроокиси натрия (2 х 50 мл, 2 М). Основный экстракт промывают простым эфиром (3 х 50 мл), а затем подкисляют водной хлористо-водородной кислотой (120 мл, 2 М). Затем органические компоненты экстрагируют простым диэтиловым эфиром (2 х 50 мл), сушат (сульфат магния), фильтруют и растворитель удаляют при пониженном давлении. Затем полученное в результате масло хроматографируют на силикагеле, элюируют этилацетатом/петролейным эфиром (точка кипения 60-80 С) 1:2 для получения целевого продукта в виде не совсем белого твердого вещества (1,7 г, 44%). 1M/Z (ES-ve) дает 191,5 (M-H). Аналогичным образом были получены следующие соединения: Пример 2. 4-Циклопентилрезорцин. Из циклопентанола в виде белого твердого вещества. 1M/Z (ES-ve) дает 191,6 (M-H). Пример 4. 4-(1-Метил-1-циклогексил)резорцин. Из 1-метилциклогексанола в виде оранжевого масла. Данные представлены для смеси конформеров 1:1. 1M/Z (ES-ve) дает 411,6 (2M-H). Пример 5. 4-Циклогептилрезорцин. Из циклогептанола в виде оранжевого масла. Данные представлены для смеси конформеров 1:1. 1M/Z (ES-ve) дает 205,5 (M-H). Пример 6. 4-Циклооктилрезорцин. Из циклооктанола в виде оранжевого масла. Данные представлены для смеси конформеров 1:1. 1M/Z (ES-ve) дает 219,6 (M-H). Пример 7. Данные исследования in vivo Эксперименты in vivo проводят для определения депигментирующих действий 4 циклогексилрезорцина и 4-циклопентилрезорцина с использованием анализа, описанного выше (исследование in vivo). Так, в уши черных морских свинок по отдельности вводят 5% 4-циклогексилрезорцин и 5% 4 циклопентилрезорцин, каждый в этаноле:пропиленгликоле (70:30). Депигментацию определяют по разнице светоотражения необработанных и обработанных ушей. Как показано в представленной ниже таблице, обе исследуемые композиции снижают пигментацию обработанных ушей, начиная с 3 недель после первоначальной обработки. Эффект депигментации обратим, и частичная репигментация обнаруживается через 1 неделю после прекращения обработки. 14 Депигментирующий эффект отобранных соединенийа Животное 3 нед. 6 нед. 8,5 1 нед. нед. после обработки 4-циклогексилрезорцин 1 А 13 8 6(светоотражение обработанного уха - светоотражение необработанного уха). Положительная величина указывает на эффект депигментации.умерщвлены. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Фармацевтическая композиция для местного осветления кожи, включающая эффективное количество соединения формулы In равно от 0 до 3; а пунктирная линия показывает необязательную двойную связь; или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый носитель. 2. Фармацевтическая композиция по п.1,которая представлена в виде водно-спиртового раствора, эмульсии масло-в-воде, эмульсии вода-в-масле, эмульгированного геля или двухфазной системы. 3. Фармацевтическая композиция по п.1,которая представлена в виде лосьона, крема,молочка (взвеси), геля, желе, пасты, различных видов мази, косметической маски, микросфер,наносфер или пузырьковой дисперсии. 4. Фармацевтическая композиция по п.1, в которой соединение формулы I представляет собой 4-циклогексилрезорцин. 5. Фармацевтическая композиция по п.4,которая представлена в виде водно-спиртового раствора, эмульсии масло-в-воде, эмульсии вода-в-масле, эмульгированного геля или двухфазной системы. 6. Фармацевтическая композиция по п.4,которая представлена в виде лосьона, крема, 15 молочка (взвеси), геля, желе, пасты, различных видов мази, косметической маски, микросфер,наносфер или пузырьковой дисперсии. 7. Фармацевтическая композиция по п.1, в которой соединение формулы I представляет собой 4-циклопентилрезорцин. 8. Фармацевтическая композиция по п.7,которая представлена в виде водно-спиртового раствора, эмульсии масло-в-воде, эмульсии вода-в-масле, эмульгированного геля или двухфазной системы. 9. Фармацевтическая композиция по п.7,которая представлена в виде лосьона, крема,молочка (взвеси), геля, желе, пасты, различных видов мази, косметической маски, микросфер,наносфер или пузырьковой дисперсии. 10. Фармацевтическая композиция по п.1,которая дополнительно содержит средство от загара. 11. Фармацевтическая композиция по п.1,отличающаяся тем, что дополнительно содержит резвератрол или другое активное средство,представляющее собой антиоксидант. 12. Фармацевтическая композиция по п.1,отличающаяся тем, что дополнительно содержит ретиноевую кислоту, производное ретиноевой кислоты или соединение, которое взаимодействует с рецепторами ретиноевой кислоты для ускорения или усиления способности композиции уменьшать содержание меланина в коже и отбеливать кожу. 13. Фармацевтическая композиция по п.1,которая дополнительно содержит гликолевую кислоту, трихлоруксусную кислоту или другое средство для пилинга (отшелушивания кожи). 14. Фармацевтическая композиция по п.1,отличающаяся тем, что количество соединения формулы I или его фармацевтической соли, которое эффективно для осветления кожи или уменьшения пигментации кожи у человека, является тирозиназо-ингибирующим количеством. 15. Применение соединения формулы In равно от 0 до 3; а пунктирная линия показывает необязательную двойную связь; или его фармацевтически приемлемой соли и фармацевтически приемлемого носителя для 16 изготовления лекарственного препарата для осветления кожи или уменьшения пигментации кожи у человека. 16. Применение по п.15, отличающееся тем, что соединение формулы I или его фармацевтически приемлемая соль представлены в виде водно-спиртового раствора, эмульсии масло-в-воде, эмульсии вода-в-масле, эмульгированного геля или двухфазной системы. 17. Применение по п.15, отличающееся тем, что соединение формулы I или его фармацевтически приемлемая соль представлены в виде лосьона, крема, молочка (взвеси), геля,желе, пасты, различных видов мази, косметической маски, микросфер, наносфер или пузырьковой дисперсии. 18. Применение по п.15, отличающееся тем, что соединение формулы I представляет собой 4-циклогексилрезорцин. 19. Применение по п.18, отличающееся тем, что соединение или его фармацевтически приемлемая соль представлены в виде водноспиртового раствора, эмульсии масло-в-воде,эмульсии вода-в-масле, эмульгированного геля или двухфазной системы. 20. Применение по п.18, отличающееся тем, что соединение или его фармацевтически приемлемая соль представлены в виде лосьона,крема, молочка (взвеси), геля, желе, пасты, различных видов мази, косметической маски, микросфер, наносфер или пузырьковой дисперсии. 21. Применение по п.15, отличающееся тем, что соединение формулы I представляет собой 4-циклопентилрезорцин. 22. Применение по п.21, отличающееся тем, что соединение или его фармацевтически приемлемая соль представлены в виде водноспиртового раствора, эмульсии масло-в-воде,эмульсии вода-в-масле, эмульгированного геля или двухфазной системы. 23. Применение по п.21, отличающееся тем, что соединение или его фармацевтически приемлемая соль представлены в виде лосьона,крема, молочка (взвеси), геля, желе, пасты, различных видов мази, косметической маски, микросфер, наносфер или пузырьковой дисперсии. 24. Применение по п.15, отличающееся тем, что лекарственный препарат дополнительно содержит ретиноевую кислоту или ее производное или соединение, которое взаимодействует с рецепторами ретиноевой кислоты для усиления способности лекарственного препарата уменьшать содержание меланина в коже и отбеливать ее.