Производные бензамида и фармацевтическая композиция на их основе

1 Настоящее изобретение относится к новым производным бензамидина и к фармацевтической композиции на их основе. Известны бензамидины с ценными фармацевтическими свойствами (см., например, ДЕ 44 24 713, кл. С 07 С 271/20, опубл. 18.06.1996). Задачей данного изобретения является расширение арсенала производных бензамидина, которые проявляют ценные фармацевтические свойства, например, свойства антагониста рецептора LTB4. Поставленная задача решается новыми производными бензамидина общей формулы 1R1 означает алкил с 1-6 атомами углерода с разветвленной или прямой цепью, алкенил с 3-6 атомами углерода с разветвленной или прямой цепью, предпочтительно, аллил;R2 означает водород, алкил с 1-6 атомами углерода с разветвленной или прямой цепью,алкенил с 3-6 атомами углерода с разветвленной или прямой цепью, предпочтительно, аллил;R3 и R4, которые могут быть одинаковыми или различными, независимо являются водородом, алкилом с 1-6 атомами углерода с разветвленной или прямой цепью, алкенилом с 3-6 атомами углерода с разветвленной или прямой цепью, предпочтительно аллилом, алкоксигруппой с 1-6 атомами углерода,(С 1-С 4-алкил)ОС(O)O-, гидроксилом, трифторметилом,бензилоксилом, 2-гидроксиэтоксилом, 2-морфолиноэтоксилом; или взятые вместе могут образовывать конденсированное одно или двуядерное кольцо, которое может быть частично или полностью сопряженным и, при необходимости,может иметь один или два гетероатома, выбранных из кислорода, серы или азота, которые могут быть одинаковыми или различными, и которое, при необходимости, может быть замещено гидроксилом, алкоксилом с 1-4 атомами углерода, алкилом с 1-4 атомами углерода, причем R3 может также означать хлор или фтор;R5 означает водород, фенил, -O-фенил,-СR7R8-фенил, -СО-фенил, -SO2-фенил, СН(ОН)фенил, причем фенильное кольцо может быть замещено гидроксилом или алкоксилом с 1-4 атомами углерода или -C(O)NR9R10;R11 и R12 могут быть одинаковыми или различными, независимо являются водородом,алкилом с 1-8 атомами углерода с разветвленной или прямой цепью;R7 и R8, которые могут быть одинаковыми или различными, являются водородом, алкилом 2 с 1-8 атомами углерода с разветвленной или прямой цепью;R9 и R10, которые могут быть одинаковыми или различными, независимо являются водородом, алкилом с 1-8 атомами углерода с разветвленной или прямой цепью; при необходимости в виде отдельных оптических изомеров, смеси отдельных энантиомеров или рацематов, а также в виде свободных оснований или соответствующих солей с фармацевтически приемлемыми кислотами. Предпочтительны соединения общей формулы 1, в которой А означает -OCH2CH2O-,-CH2O-, -CH2CH2CH2O-,R1 означает алкил с 1-5 атомами углерода с разветвленной или прямой цепью, аллил;R3 и R4 вместе могут образовывать конденсированное бензольное кольцо, 3,4-дигидрокумариновую структуру или 1,3-диоксолановую структуру, которые могут быть замещены гидрокси, алкилом с 1-3 атомами углерода, метокси;R5 означает водород, фенил, O-фенил,-CR7R8 фенил, причем фенильное кольцо может быть замещено гидрокси, метокси илиR6 водород или алкоксикарбонил с 1-4 атомами углерода или -С(O)-O-(СН 2)2-N(C2H5)2;R7 и R8, которые могут быть одинаковыми или различными, независимо являются водородом, метилом или трифторметилом;R9 и R10, которые могут быть одинаковыми или различными, являются водородом, алкилом с 1-8 атомами углерода с разветвленной или прямой цепью; Если отсутствуют какие-либо исключения,то общие термины употребляются в следующем смысле: Алкил с 1-8 атомами углерода, алкил с 1-5 атомами углерода или алкил с 1-4 атомами углерода, в общем, обозначает углеводород с разветвленной или прямой цепью, имеющей от 1 до 4, или 5, или 8 атомов углерода, который в данном случае может быть замещен одним или более атомами галогена (предпочтительно фтор),которые могут быть одинаковыми или различными. Примеры включают следующие углеводороды: метил, этил, пропил, 1-метилэтил (изопропил), н-бутил, 1-метилпропил, 2-метилпропил,1,1-диметилэтил, пентил, 1-метилбутил, 2 метилбутил, 3-метилбутил, 1,1-диметилпропил,1,2-диметилпропил, 2,2-диметилпропил, 1-этилпропил, гексил, 1-метилпентил, 2-метилпентил,3-метилпентил, 4-метилпентил, 1,1-диметилбутил, 1,2-диметилбутил, 1,3-диметилбутил, 2,2 3 диметилбутил, 2,3-диметилбутил, 3,3-диметилбутил, 1-этилбутил, 2-этилбутил, 1,1,2-триметилпропил, 1,2,2-триметилпропил, 1-этил-1-метилпропил и 1-этил-2-метилпропил. Предпочтительны (если не указано иначе) низшие алкилы с 1 до 4 атомами углерода, как, например, метил, этил, пропил, изопропил, н-бутил, 1-метилпропил, 2-метилпропил или 1,1-диметилэтил. Алкилен соответственно обозначает углеводородный мостик с разветвленной или прямой цепью с двойной связью, имеющей 1-8 атомов углерода, которые могут быть замещены одним или более атомами галогена (предпочтительно фтор), которые могут быть одинаковыми или различными. Арил, в общем, обозначает ароматический радикал с 6 до 10 атомами углерода, незамещенный или ароматический радикал может быть замещен одной или более группами: низший алкил, трифторметил, циано, алкокси, нитро, амино и/или одним или более атомами галогена (одинаковыми или различными); арил в данном случае предпочтительней замещенного фенила, причем также подходящими являются как замещенный галоген (например, фтор, хлор или бром), так и гидроксил. Алкокси обозначает углеводород с прямой или разветвленной цепью с 1-8 атомами углерода, связанный с более чем одним атомом кислорода. Предпочтительны, низшие алкокси с 1-3 атомами углерода, особенно предпочтительна,группа метокси. Как было установлено, соединения формулы 1 отличаются широким спектром применения в терапевтической сфере. Выделяются такие возможности применения, в которых ведущую роль играют рецепторно-антагонистичные свойства LTB4. В частности, артрит, астма, хронические обструктивные заболевания легких (например, хронический бронхит), псориаз, язвенный колит, индуктивная гастропатия или энтеропатия, возникающая вследствиe нестероидных противовоспалительных средств, кистозный фиброз, болезнь Альцгеймера, шок, ишемия, атеросклероз, множественные склерозы. Также возможно использование новых соединений при лечении заболеваний и состояний,при которых перемещение клеток из крови в ткань происходит через сосудистый эндотелий(например, метастаз), или заболеваний и состояний, при которых сочетание LTB4 или других молекул (к примеру, 12-НЕТЕ) с LTB4 рецептором оказывают влияние на пролиферацию клеток (к примеру, хроническая лейкемия спинного мозга). Также возможно использование новых соединений в сочетании с другими активными веществами, которые применяются при тех же показаниях, или, например, в сочетании с противоаллергенными средствами, секретолитическими средствами, 2-адренергетическими сред 003245 4 ствами, стероидами, применяемыми в виде ингаляций, противогистаминными средствами и/или PAF-антагонистами. Лечение может происходить местным, пероральным, чрескожным,интраназальным, парентеральным или ингаляционным способом. Для фармакологического и биохимического анализа условий действия подходящим является тест, который описан в международной заявке WO 93/16036, стр. 15-17 (включена сюда в качестве ссылки). Терапевтическая и биохимическая доза (исключением являются некоторые интенсивно действующие соединения и вес пациента) зависит от состояния и серьезности стадии болезни. При пероральном применении доза находится в пределах от 10 до 500 мг,предпочтительно от 20 до 250 мг. При ингаляционном применении доза находится приблизительно от 0,5 до 25 мг, предпочтительно, от 2 до 20 мг активного вещества. Ингаляционные растворы содержат активное вещество приблизительно от 0,5 до 5%. Употребление новых соединений возможно в обычных готовых формах, как например, таблетки, драже, капсулы, таблетки в оболочке,порошки, гранулы, растворы, эмульсии, сиропы,ингаляционные аэрозоли, мази, свечи. Примеры препаративных форм Нижеследующие примеры раскрывают некоторые возможности препаративных форм изобретенных соединений. 1. Таблетки. Состав: Активное вещество согласно изобретению Стеариновая кислота Глюкоза Ингредиенты перерабатываются обычным способом в таблетки массой 500 мг. При желании возможно увеличение или уменьшение содержания активного вещества путем соответственно уменьшения или увеличения объема глюкозы. 2. Свечи. Состав: Активное вещество согласно изобретению Лактоза, пульверизированная Масло какао Ингредиенты части перерабатываются обычным способом в свечи массой 1,7 г. 3. Порошок для ингаляций. Измельченное активное вещество в порошке (соединение формулы 1, размер частиц около 0,5-7 мкм) в количестве от 5 мг, в данном случае с примесью измельченной лактозы вводят в твердые желатиновые капсулы. Порошок ингалируется из обычных ингаляторов, например, согласно немецкой заявке DE-A 33 45 722 5 Возможно получение новых соединений нижеследующими способами по известным методикам: 1. Восстановление амидоксима общей формулы 2 в которой значения R1-R5 и А такие как приведены выше. Для восстановления амидоксима общей формулы 2 применяется каталитическое гидрирование, в частности, со скелетным никелем в низших спиртах, как например, метанол. Целесообразно амидоксим общей формулы 2 в смеси определенного количества таких кислот, чьи соли желательно иметь в виде готового продукта, растворить в метаноле и гидрировать при комнатной температуре при низком давлении (например, 5 бар) до окончательного поглощения водорода. 2. Взаимодействие сложного иминового эфира общей формулы 3 в которой значения R1-R5 и А такие, как приведены выше, и R предпочтительно является низшим алкилом с аммиаком. Взаимодействие целесообразно проводить в органическом растворителе при температуре приблизительно между 0 С и температурой кипения реакционной смеси, предпочтительно,между комнатной температурой и приблизительно 100 С или температурой кипения реакционной смеси, которая ниже 100 С. Подходящими растворителями являются полярные растворители, как например, метанол, этанол, пропанолы. 3. Взаимодействие фенола общей формулы 4 в которой значения А, R3, R4, R5 такие, как приведены выше, и L1 представляет собой нуклеофильную боковую группу, как например, атом галогена или сульфоновая кислота. Взаимодействие происходит в ароматическом растворителе, например, в диметилсульфоксиде, диметилформамиде, ацетонитриле или спиртах, например, в метаноле, этаноле или пропаноле с примесью основания (предпочти 003245 6 тельно, карбонаты, гидроксиды или гидриды щелочных или щелочно-земельных металлов) при температуре приблизительно между 0 и 140 С или температурой кипения реакционной смеси. 4. Взаимодействие амидина общей формулы 6(7) в которой значение R6' такое как R6, Н исключается, и L2 обозначает нуклеофильную отщепляемую группу, как, например, атом галогена(предпочтительно хлор, бром) или ацилокси. Взаимодействие целесообразно проводить в растворителе, таком как тетрагидрофуран,метиленхлорид, хлороформ или диметилформамид, предпочтительно в присутствии основания,как например, карбонат натрия, карбонат калия или раствор едкого натра, или в присутствии третичного органичного основания, как например, триэтиламин, N-этилдиизопропиламин, Nметилморфолин или пиридин, которые одновременно могут служить в качестве растворителя при температуре между -30 и 100 С, однако предпочтительно при температуре между -10 и 80 С. Соединения данного изобретения могут быть получены с использованием известных соединений, получаемых по известным методикам согласно способам, описанным в следующих примерах. Способы получения соединений по изобретению будут понятны специалисту в данной области из предоставленного описания. Однако необходимо принять во внимание то,что эти примеры и описание приведены для пояснений, но не ограничивают объема изобретения. Примеры(X=CN) вместе с 98 мл этанола, 3,65 г гидроксиламина х НСl, 2,9 г Na2CO3 и 21 мл воды кипятят в течение 5 ч. После этого отгоняют досуха и остаток перемешивают с водой и отфильтровывают. 5,7 г примешивают к 25 г ацетонитрила, смешивают с 0,85 мл метансульфоновой кислоты, нагревают и снова охлаждают. После фильтрации получают 6,4 г сульфоната метана в виде белых кристаллов. Амидин: X=C(=NH)-NH2 6,4 г амидоксима [X=C(=NH)-NH2] в виде сульфоната метана растворяют в 100 мл метанола и гидрируют при нормальных условиях до 100%-го поглощения водорода. После фильтрации смесь концентрируют и остаток перекристаллизовывают из метанола. Выход: 3,8 г соединения амидина в виде метансульфоната. Температура вспышки: 228-230 С. Этоксикарбониламидин: Х=C(NCOOC2H5)-NH2 2,6 г сульфоната амидинметана, 1,6 мл триэтиламина в 50 мл сложного уксусного эфира суспендируют и к этому добавляют 0,6 мл сложного этилового эфира хлористой муравьиной кислоты, выдержанного в течение 15 мин при комнатной температуре в 5,5 мл сложного уксусного эфира. Реакционную смесь трижды промывают в воде, сушат над сульфатом натрия и выпаривают. После перекристаллизации из ацетонитрила получают соединение этоксикарбониламидина, температура вспышки которого 142-144 С. Согласно этим методикам получают соединения, приведенные в табл. 1. Таблица 1 Дополнительно ссылаются на раскрытие немецкой заявки ДЕ 196 36 689, приоритет которой испрашивается по данной заявке. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Производные бензамидина общей формулы (1)R1 означает алкил с 1-6 атомами углерода с разветвленной или прямой цепью, алкенил с 3-6 атомами углерода с разветвленной или прямой цепью, предпочтительно аллил;R2 означает водород, алкил с 1-6 атомами углерода с разветвленной или прямой цепью,алкенил с 3-6 атомами углерода с разветвленной или прямой цепью, предпочтительно, аллил;R3 и R4, которые могут быть одинаковыми или различными, независимо являются водородом, алкилом с 1-6 атомами углерода с разветвленной или прямой цепью, алкенилом с 3-6 атомами углерода с разветвленной или прямой цепью, предпочтительно аллилом, алкоксигруппой с 1-6 атомами углерода, (С 1-С 4-алкил)ОС(O)O-,гидроксилом, трифторметилом, бензилоксилом,2-гидроксиэтоксилом,2-морфолиноэтоксилом; или взятые вместе могут образовывать конденсированное одно или двуядерное кольцо, которое может быть частично или полностью сопряженным и при необходимости может иметь один или два гетероатома, выбранных из кислорода, серы или азота, которые могут быть одинаковыми или различными, и которое при необходимости может быть замещено гидроксилом, алкоксилом с 1-4 атомами углерода, алкилом с 1-4 атомами углерода, причем R3 может также означать хлор или фтор;R5 означает водород, фенил, -O-фенил,-СR7R8-фенил, -СО-фенил, -SO 2-фенил,-СН(ОН)-фенил, причем фенильное кольцо может быть замещено гидроксилом или алкоксилом с 1-4 атомами углерода или -C(O)NR9R10;R11 и R12 могут быть одинаковыми или различными, независимо являются водородом,алкилом с 1-8 атомами углерода с разветвленной или прямой цепью;R7 и R8, которые могут быть одинаковыми или различными, являются водородом, алкилом с 1-8 атомами углерода с разветвленной или прямой цепью;R9 и R10, которые могут быть одинаковыми или различными, независимо являются водородом, алкилом с 1-8 атомами углерода с разветвленной или прямой цепью; при необходимости в виде отдельных оптических изомеров, смеси отдельных энантиомеров или рацематов, а также в виде свободных оснований или соответствующих солей с фармацевтически приемлемыми кислотами. 2. Производные общей формулы (1) по п.1, в которой А означает -OCH2CH2O-, -CH2O-,-CH2CH2CH2O-;R1 означает алкил с 1-5 атомами углерода с разветвленной или прямой цепью, аллил;R3 и R4 вместе могут образовывать конденсированное бензольное кольцо, 3,4-дигидрокумариновую структуру или 1,3-диоксолановую структуру, которые могут быть замещены гидроксилом, алкилом с 1-3 атомами углерода, метоксигруппой;R5 означает водород, фенил, O-фенил,-СR7R8-фенил, причем фенильное кольцо может быть замещено гидроксилом, метокси группой или -C(O)NR9R10;R6 означает водород, алкоксикарбонил с 1-4 атомами углерода или -C(O)-O-(CH2)2N(C2H5)2;R7 и R8, которые могут быть одинаковыми или различными, независимо являются водородом, метилом или трифторметилом;R9 и R10, которые могут быть одинаковыми или различными, являются водородом, алкилом с 1-8 атомами углерода с разветвленной или прямой цепью; при необходимости в виде отдельных изомеров, смеси отдельных энантиомеров или рацематов, а также в виде свободных оснований или соответствующих солей с фармацевтически приемлемыми кислотами. 3. Производные бензамидина общей формулы (1) по п.1, в которой А означает -ОCH2CH2O-, -CH2O-,-CH2CH2CH2O-;R5 означает водород; при необходимости в виде независимых оснований или соответствующих солей с фармацевтически приемлемыми кислотами. 4. Фармацевтическая композиция, отличающаяся тем, что она содержит, по меньшей мере, одно соединение по пп.1-3 или его соли соответствующих кислот, наряду с обычными вспомогательными веществами и носителями.