Производные 2-(4-замещенного)-бензиламино-2-метилпропанамида.

1 Данное изобретение относится к новым 2(4-замещенным)-бензиламино-2-метилпропанамидам, их применению в качестве терапевтических средств, способу их получения и к содержащим их фармацевтическим композициям.WO 90/14334 описывает производные Nфенилалкилзамещенного -аминокарбоксамида,действующего на центральную нервную систему (CNS). Найдено, что новые производные 2-(4 замещенных)-бензиламино-2-метилпропанамидов, определенные ниже, обладают ценными биологическими свойствами, в частности, действуют как противоэпилептическое, против болезни Паркинсона, нейротерапевтическое, антидепрессивное и/или гипнотическое средство. Данное изобретение описывает новые соединения следующей обшей формулы (I)R и R1 каждый независимо обозначают водород, C1-C6-алкил, галоген, гидрокси, С 1-С 4 алкокси или трифторметил;R2, R3 и R4 каждый независимо обозначают водород, C1-C6-алкил или C3-C7-циклоалкил; и их фармацевтически приемлемые соли. при условии, что, когда R1, R2, R3 и R4 каждый независимо представляют водород и n равно 1,то Х отличен от -S-. Фармацевтически приемлемые соли соединений фомулы (I) включают кислотноаддитивные соли с неорганическими, например соляной, бромисто-водородной, серной и фосфорной кислотами, или органическими, например уксусной, пропионовой, молочной, щавелевой, яблочной, малеиновой, винной, лимонной,бензойной, миндальной, C1-C4-алкилсульфоновой, салициловой и фумаровой кислотами. Соединения формулы (I) и их фармацевтически приемлемые соли могут также образовывать фармацевтически приемлемые сольваты,такие как моно-, ди- или тригидраты, которые также являются объектом данного изобретения.Aлкильные или алкоксигруппы могут быть разветвленными или линейными.C1-C6-алкильная группа обозначает предпочтительно C1-C4-алкил, в частности, метил,этил, н- и изопропил, н-, изо-, втор- и третбутил, предпочтительно метил или этил. Характерные примеры C1-C4-алкоксигрупп включают метокси или этокси. Атом галогена обозначает, например, хлор,фтор или бром.C3-C7-циклоалкильная группа обозначает,например, циклопропил, циклогексил или цик 001322 2 логептил, в частности, циклопропил. В объем данного изобретения включены также все возможные изомеры соединений формулы (I) и их смеси, так же как метаболиты и фармацевтически приемлемые био-предшественники (иначе называемые пролекарства) соединений формулы (I). Предпочтительными соединениями по данному изобретению являются соединения формулы (I), гдеR1 обозначает водород или галоген;R2, R3 и R4 каждый независимо обозначает водород или C1-C4-алкил; и их фармацевтически приемлемые соли. Более предпочтительными соединениями по данному изобретению являются соединения формулы (I), гдеR1 обозначает водород или галоген;R2, R3 и R4 каждый независимо обозначает водород; и их фармацевтически приемлемые соли. Примерами конкретных соединений по данному изобретению являются: 2-[4-(3-фторбензилокси)бензиламино]-2 метилпропанамид; 2-[4-(3-хлорбензилокси)бензиламино]-2 метилпропанамид; 2-[4-(4-хлорбензилокси)бензиламино]-2 метилпропанамид; 2-[4-(3-бромбензилокси)бензиламино]-2 метилпропанамид; 2-[4-(4-фторбензилокси)бензиламино]-2 метилпропанамид; 2-[4-(2-фторбензилокси)бензиламино]-2 метилпропанамид; 2-[4-(3-фторбензиламино)бензиламино]-2 метилпропанамид; 2-[4-(бензилсульфанил)бензиламино]-2 метилпропанамид; 2-[4-(3-фторбензилокси)бензилметиламино]-2-метилпропанамид; 2-[4-(3-фторбензилокси)бензил]амино-2 метил-N-метилпропанамид; 2-[4-(3-хлорбензилокси)бензил]метиламино-2-метилпропанамид и; 2-[4-(3-бромбензилокси)бензил]метиламино-2-метилпропанамид; или их фармацевтически приемлемые соли. Соединения по данному изобретению и их соли могут быть получены спосoбом, включающим: а) взаимодействие соединения формулы где n, R, R1 и X имеют определенные выше значения,с соединением формулы (III) где R3 и R4 имеют определенные выше значения,с получением соединения формулы (I), где R2 обозначает водород; или где R, R1, R3, R4, n и Х имеют указанные выше значения,с соединением формулы (V) или (VI)R"2 обозначает водород или C1-C5-алкил,с получением, таким образом, соединения по изобретению, где R2 обозначает C1-C6-алкил; и,при желании, превращение соединения изобретения в другое соединение изобретения и/или,при желании, превращение соединения изобретения в фармацевтически приемлемую соль и/или, при желании, превращение соли в свободное соединение. Все описанные ниже способы являются аналогами и могут быть выполнены согласно хорошо известным в органической химии способами. Соединение формулы (IV) является соединением формулы (I), в которой R2 обозначает водород. Реакция соединения формулы (II) с соединением формулы (III), дающая соединения формулы (I) или (IV), является реакцией восстановительного аминирования, которая может быть проведена хорошо известным способом. Согласно предпочтительному воплощению изобретения, реакция может быть проведена в атмосфере азота, в подходящем органическом растворителе, таком как спирт, например низший алканол, в частности метанол, или в ацетонитриле, при температуре от около 0 С до около 40 С, в присутствии восстанавливающего агента, причем наиболее подходящим является на 001322 4 трийцианоборгидрид. Иногда для облегчения протекания реакции к реакционной смеси могут быть добавлены молекулярные сита. В соединении формулы (V) галоген W предпочтительно представляет собой иод. Реакция алкилирования соединения формулы (IV) соединением формулы (V) может быть проведена в подходящем органическом растворителе,таком как спирт, например метанол, этанол или изопропанол, в частности в этаноле, при температуре от около 0 до около 50 С. Реакция алкилирования соединения формулы (IV) альдегидом формулы (VI) может быть проведена в подходящем органическом растворителе, таком как спирт, например в метаноле, этаноле, или в ацетонитриле, в присутствии подходящего восстанавливающего агента,такого как цианоборгидрид натрия, при температуре от около 0 до около 30 С. С помощью широко известных способов соединение по данному изобретению может быть превращено, как указано выше, в другое соединение по данному изобретению. Способ вариант b может рассматриваться как пример необязательного превращения соединения изобретения в другое соединение изобретения. Кроме того, общепринятыми способами может быть выполнено необязательное превращение соединения изобретения в соль, а также превращение соли в свободное соединение изобретения. Соединения формул (II), (III), (V) и (VI) являются известными соединениями и могут быть получены известными способами. Когда в соединениях по данному изобретению и в промежуточных соединениях присутствуют группы, которые должны быть защищены перед проведением вышеуказанных реакций,их можно защитить перед началом реакции и затем снять защиту, используя известные в органической химии способы. Фармакология Соединения по данному изобретению являются активными в отношении центральной нервной системы (CNS) и могут быть использованы в терапии, например в качестве противоэпилептических средств, для лечения болезни Паркинсона и в качестве нейрозащитных средств, например для предупреждения и лечения потери нейронов, связанной с ударом, гипоксией, ишемией, травмой ЦНС, гипогликемией и операционным вмешательством, и для лечения и предупреждения нейродегенеративных заболеваний, таких как болезнь Альцгеймера,боковой амиотрофический склероз, синдром Дауна, болезнь Huntington'a, слабоумие, вызванное синдромом приобретенного иммунного дефицита (СПИД), слабоумие после инфаркта и инфекции и воспаления головного мозга; они могут также использоваться в качестве антидепрессантов, гипнотических и противосудорож 5 ных агентов и для лечения глазных повреждений и ретинопатии. Активность соединений по изобретению в отношении ЦНС оценена с помощью фармакологических способов, таких как, например, антагонизм в отношении судорог и летального исхода, вызываемых у мышей внутривенной инъекцией бикукуллина (Antiepileptic Drugs,D.M. Woodbury et al., Eds., 2nd edition, RavenPress, New York, 1982), или антагонизм в отношении максимальных электрошоковых повреждений (MES) (Woodbury, L.A. and Davenport,V.D., Arch.Int.Pharmacodyn.Ther., 92; 97-104,1952). В приведенной ниже таблице даны суммарные данные по активности, полученные при испытании в MES-тесте характерной группы соединений по изобретению по сравнению с соответствующими 2-десметил-родственными соединениями, известными из WO 90/14334. Символобозначает 2-десметил-соединения, описанные в WO 90/14334.ED50 обозначает эффективную дозу для 50% обработанных животных после per os перорального (ро) введения. Таблица 1 7 Приведенные выше в таблице данные по испытаниям сравнительной активности показывают, что новые соединения по данному изобретению в 2-4 раза активнее, чем очень близкие родственные соединения, известные из уровня техники. Согласно данному изобретению пациента лечат способом, включающим введение пациенту эффективного количества одного из соединений по изобретению. Таким образом, данные соединения могут быть использованы для лечения нарушений центральной нервной системы,например эпилепсии или болезни Паркинсона,или в качестве нейрозащитных средств, антидепрессивных, гипнотических и/или противоконвульсивных средств. Состояние пациента может быть таким образом улучшено. Соединения по изобретению могут быть введены в различных дозированных формах,например, перорально, в форме таблеток, капсул, таблеток с сахарным или пленочным покрытием, жидких растворов или суспензий; ректально в форме суппозиториев; парентерально,например внутримышечно, или путем внутривенной инъекции или вливания. Доза зависит от возраста, веса, состояния пациента и способа введения, например доза,предусмотренная для перорального введения взрослому человеку, например для характерного соединения по изобретению, 2-[4-(3-фторбензилокси)-бензиламино]-2-метилпропанамида, может быть в интервале от 1 до 500 мг на дозу при приеме от 1 до 5 раз в день. Изобретение включает фармацевтические композиции, содержащие в качестве активного ингредиента соединение формулы (I)R и R1 каждый независимо обозначает водород, C1-C6 алкил, галоген, гидрокси, C1C4 алкокси или трифторметил;R2, R3 и R4 каждый независимо обозначает водород, C1-C6 алкил или C3-C7 циклоалкил; или его фармацевтически приемлемую соль в смеси с фармацевтически приемлемым наполнителем (являющимся носителем или разбавителем). Фармацевтические композиции, содержащие соединения по изобретению, готовят обычно приведенными ниже общепринятыми способами и вводят в фармацевтически подходящей форме. Например, твердые пероральные формы могут содержать вместе с активным соединением разбавители, например лактозу, декстрозу,сахарозу, целлюлозу, кукурузный или карто 001322 8 фельный крахмал, смазывающие вещества, например двуокись кремния, тальк, стеариновую кислоту, стеарат магния или кальция и/или полиэтиленгликоли; связывающие вещества, например крахмалы, гуммиарабик, желатин, метилцеллюлозу, карбоксиметилцеллюлозу или поливинилпирролидон; разрыхляющие агенты,например крахмал, альгиновую кислоту, альгинаты или натрийкрахмалгликолят; вспенивающие смеси; красители; подслащивающие вкусовые добавки; смачивающие вещества, такие как лецитин, полисорбаты, лаурилсульфаты, и вообще нетоксичные и фармакологически неактивные вещества, используемые в фармацевтических составах. Указанные фармацевтические препараты могут быть получены известным способом, например смешиванием, гранулированием, таблетированием, покрытием сахаром или пленкой. Жидкая дисперсия для перорального введения может представлять, например, сиропы,эмульсии и суспензии. Сиропы могут содержать в качестве носителя, например, сахарозу или сахарозу с глицерином и/или маннитол и/или сорбитол. Суспензия и эмульсия может содержать в качестве носителя, например, природную смолу,агар, альгинат натрия, пектин, метилцеллюлозу, карбоксиметилцеллюлозу или поливиниловый спирт. Суспензия или растворы для внутримышечных инъекций могут содержать вместе с активным соединением фармацевтически приемлемый носитель, например стерильную воду,оливковое масло, этилолеат, гликоли, например пропиленгликоль, и, при желании, соответствующее количество лидокаингидрохлорида. Растворы для внутривенных инъекций или вливаний могут содержать в качестве носителя,например, стерильную воду или, предпочтительно, они могут быть в форме стерильных,водных, изотонических солевых растворов. Суппозитории могут содержать вместе с активным соединением фармацевтически приемлемый носитель, например масло какао, полиэтиленгликоль, сложный эфир полиоксиэтиленсорбитана и жирной кислоты в качестве поверхностно-активного вещества, или лецитин. Следующие примеры иллюстрируют, но не ограничивают, объем изобретения. Пример 1. Метансульфонат 2-[4-(3 фторбензилокси)-бензиламино]-2-метилпропанамида (FCE 29088A). К раствору гидрохлорида 2-амино-2 метилпропанамида (7,01 г; 0,051 моль) в безводном метаноле (160 мл) при перемешивании в атмосфере азота добавляют 7,0 г 3 молекулярных сит и затем одной порцией NаВН 3 СN (2,31 г; 0,037 моль), через 10 мин добавляют 10,6 г (0,046 моль) 4-(3-фторбензилокси)бензальдегида в 140 мл безводного метанола. Спустя 24 ч реакция завершается, 9 смесь фильтруют, раствор упаривают, получая остаток, который непосредственно подвергают флэш-хроматографии на силикагеле (элюент: СНСl3 98: СН 3 ОН 2:30% NH4OH 0,15), с получением белого твердого продукта (6,2 г; 43%). Полученное таким образом свободное основание обрабатывают стехиометрическим количеством метансульфокислоты, получая указанное в заглавии соединение (т.пл. 209-213 С). Аналогично, исходя из соответствующего альдегида и соответствующего амида, можно получить следующие продукты: метансульфонат 2-[4-(3-хлорбензилокси) бензиламино]-2-метилпропанамида, т.пл. 202206 С (FCE 29644 А); метансульфонат 2-[4-(3-бромбензилокси) бензиламино]-2-метилпропанамида, т.пл. 197202 С (FCE 29494A); метансульфонат 2-[4-(4-фторбензилокси) бензиламино]-2-метилпропанамида, т.пл. 233 С(FCE 29486). Один грамм (0,00316 моль) 2-[(4-(3 фторбензилокси)бензиламино]-2-метилпропанамида растворяют в ацетонитриле (50 мл) в потоке азота. К этой смеси добавляют при комнатной температуре 3,16 мл (0,0389 моль) 37% формальдегида и 0,29 г (0,00460 моль) цианоборгидрида натрия. Через 20 мин добавляют по каплям ледяную уксусную кислоту до нейтральной реакции раствора. Смесь перемешивают 40 мин и упаривают досуха. К остатку добавляют 40 мл 2 Н КОН. После экстракции этилацетатом органический слой промывают 1/2 Н КОН, затем водой и раствором соли и сушат надNa2SO4, после чего фильтруют и упаривают,получая остаток, который подвергают флэшхроматографии на силикагеле (элюент: СНСl3 200:СН 3 ОН 3:30% NH4OH 0,2), что дает 0,75(72%) белого твердого продукта (т.пл. 121123 С). Аналогично, исходя из соответствующего вторичного амина, можно получить следующие продукты: 10 2-[4-(3-хлорбензилокси)бензил]метиламино-2-метилпропанамид и 2-[4-(3-бромбензилокси)бензил]метиламино-2-метилпропанамид. Пример 3. Используя обычные способы фармакотехники, могут быть получены капсулы со следующим составом: Метансульфонат 2-[4-(3-фторбензилокси)бензиламино]-2-метилпропанамида 50 мг Тальк 2 мг Кукурузный крахмал 2 мг Микрокристаллическая целлюлоза 6 мг Стеарат магния 1 мгR и R1 каждый независимо обозначает водород, C1-C6 алкил, галоген, гидрокси, C1C4 алкокси или трифторметил;R2, R3 и R4 каждый независимо обозначает водород, C1-C6aлкил или C3-C7 циклоалкил; или его фармацевтически приемлемая соль, при условии, что когда R, R1, R2, R3 и R4 одновременно представляют водород и n равно 1, то Х отличен от -S-. 2. Соединение формулы (I) по п.1,где n равно 1 или 2; Х обозначает -О-, -S- или -NH-;R1 обозначает водород или галоген;R2, R3 и R4 каждый независимо обозначает водород, C1-C4 алкил; или его фармацевтически приемлемая соль. 3. Соединение формулы (I) по п.1,где n равно 1; Х обозначает -О-, -S- или -NH-;R1 обозначает водород или галоген; R, R2,R3 и R4 каждый независимо обозначает водород; или его фармацевтически приемлемая соль. 4. Соединение, которое выбирают из группы, включающей: 2-[4-(3-фторбензилокси)бензиламино]-2 метилпропанамид; 2-[4-(3-хлорбензилокси)бензиламино]-2 метилпропанамид; 2-[4-(4-хлорбензилокси)бензиламино]-2 метилпропанамид; 2-[4-(3-бромбензилокси)бензиламино]-2 метилпропанамид; 2-[4-(4-фторбензилокси)бензиламино]-2 метилпропанамид; 2-[4-(2-фторбензилокси)бензиламино]-2 метилпропанамид; 2-[4-(3-фторбензиламино)бензиламино]-2 метилпропанамид; 2-[4-(3-фторбензилокси)бензил]метиламино-2-метилпропанамид; 2-[4-(3-фторбензилокси)бензиламино]-2 мeтил-N-метилпропанамид; 2-[4-(3-хлорбензилокси)бензил]метиламино-2-метилпропанамид; и 2-[4-(3-бромбензилокси)бензил]метиламино-2-метилпропанамид; или его фармацевтически приемлемая соль. 5. Способ получения соединения формулыR и R1 каждый независимо обозначает водород, С 1-С 6 алкил, галоген, гидрокси, С 1 С 4 алкокси или трифторметил;R2 представляет водород или С 1-С 6 алкил;R3 и R4 каждый независимо обозначает водород, С 1-С 6 алкил или С 3-С 7 циклоалкил; или его фармацевтически приемлемой соли,включающий: а) взаимодействие соединения формулы 12 где R3 и R4 имеют определенные выше значения, в присутствии восстанавливающего агента,с получением, таким образом, соединения формулы (I), где R2 обозначает водород; иb) взаимодействие полученного соединения формулы (IV) где R, R1, R3, R4, n и Х имеют определенные выше значения, с соединением формулы (V) илиR"2 обозначает водород или С 1-С 5 алкил,в случае соединения (VI) в присутствии восстанавливающего агента, с получением, таким образом, соединения формулы (I), где R2 обозначает С 1-С 6 алкил; и, необязательно, превращение соединения формулы (I) в фармацевтически приемлемую соль; и/или, необязательно, превращение соли в свободное основание. 6. Фармацевтическая композиция, содержащая подходящий носитель и/или разбавитель и, в качестве активного ингредиента соединение формулы (I)R и R1 каждый независимо обозначает водород, С 1-С 6 алкил, галоген, гидрокси, С 1 С 4 алкокси или трифторметил;R2, R3 и R4 каждый независимо обозначает водород, С 1-С 6aлкил или С 3-С 7 циклоалкил; или его фармацевтически приемлемую соль.