Силиловые простые эфиры

010107 Настоящее изобретение относится к новым соединениям, которые применяются в фармацевтической промышленности в качестве промежуточных продуктов для производства лекарственных средств. Уровень техники В международных заявках на патенты WO 02/34749, WO 01/72757, WO 01/72756, WO 01/72754, WO 00/17200 и WO 98/42707 раскрыты трициклические производные имидазопиридина, обладающие очень специальной схемой замещения, которые пригодны для лечения желудочных и кишечных заболеваний. В указанных заявках на патенты приведены схемы реакций, на которых проиллюстрирован синтез конечных продуктов с применением имидазопиридин-8-онов в качестве исходных веществ. Эти имидазопиридин-8-оны более подробно описаны в международной заявке на патент WO 01/72748. Описание изобретения Настоящее изобретение относится к соединениям, которые можно применять в качестве важных промежуточных продуктов для получения соединений, указанных в предшествующем уровне техники, и других соединений, обладающих аналогичной основной структурой. Первым объектом настоящего изобретения являются соединения формулы 1R1 обозначает водород, метил или гидроксиметил,R2a и R2b обозначают водород или совместно обозначают связь,R3 обозначает С 1-С 7-алкил,R4 обозначает С 1-С 4-алкил иR5 обозначает С 1-С 4-алкил и их соли. С 1-С 7-алкил обозначает алкильные радикалы с линейной или разветвленной цепью, содержащие от 1 до 7 атомов углерода. Примерами, которые можно отметить, являются гептильный радикал, изогептильный радикал, (5-метилгексильный радикал), гексильный радикал, изогексильный радикал (4 метилпентильный радикал), неогексильный радикал (3,3-диметилбутильный радикал), пентильный радикал, изопентильный радикал (3-метилбутильный радикал), неопентильный радикал (2,2 диметилпропильный радикал), бутильный радикал, изобутильный радикал, втор-бутильный радикал,трет-бутильный радикал, пропильный радикал, изопропильный радикал, этильный радикал и метильный радикал. Подходящими солями соединений формулы 1 предпочтительно являются все соли с сильными основаниями, например, натриевая, калиевая и литиевая соль. Соединениями формулы 1, которым придается особое значение, являются такие, в которыхR1 обозначает метил,R2a и R2b обозначают водород или совместно обозначают связь,R3 обозначает С 1-С 7-алкил,R4 обозначает С 1-С 4-алкил иR5 обозначает С 1-С 4-алкил и их соли. Предпочтительными соединениями формулы 1 являются такие, в которыхR1 обозначает метил,R2a и R2b обозначают водород или совместно обозначают связь,R3 обозначает трет-бутил,R4 обозначает метил иR5 обозначает метил и их соли. Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, можно получить, например, по следующей схеме реакций. Схема На приведенной ниже схеме получение соединения 1, в котором R2a и R2b обозначают водород Исходное соединение формулы (2) известно из заявки WO 01/72748. Силиловый простой эфир формулы (3), который также является объектом настоящего изобретения, можно получить по методикам,известным специалисту в данной области техники, например по реакции этилового сложного эфира фенилизосерина с трет-бутилдиметилсилилхлоридом в щелочной среде. Реакцию (2) и (3) предпочтительно проводить в присутствии подходящего катализатора, например п-толуолсульфоновой кислоты, и при одновременном удалении воды. За первоначальным образованием промежуточного имина следует замыкание цикла, которое проводят с помощью сильного основания, например трет-бутилата калия, третбутилата лития, бис(триметилсилил)амида натрия или предпочтительно диизопропиламида лития. Для получения соединений формулы 1, в которых R2a и R2b совместно обозначают связь (= соединений формулы 1b) соединения формулы 1a дегидрируют (окисляют) подходящими реагентами, например диоксидом марганца, 1,3-дихлор-5,5-диметилгидантоином или 2,3-дихлор-5,6-дициано-п-бензохиноном (ДДХ). 8-Гидрокси-7-оксо-7,8,9,10-тетрагидроимидазо[1,2-b][1,7]нафтиридин, который приведен, например, на схеме 8 международной заявки на патент WO 98/42707 в качестве промежуточного продукта,получают из соединений 1b путем гидролиза, например, с помощью хлористо-водородной кислоты. Таким образом, настоящее изобретение также относится к применению соединений формулы 1b для получения соединений формулы 4 путем гидролиза соединений формулы 1b. Приведенные ниже примеры предназначены только для более подробной иллюстрации настоящего изобретения без его ограничения. Аналогичным образом, другие соединения формулы 1, получение которых явно не описано, можно получить аналогичным образом или способом, который сам по себе известен специалисту в данной области техники, с использованием обычных методик. Примеры 1. трет-Бутилдиметилсилиловый простой эфир этилового сложного эфира фенилизосерина 1323 г (4,06 моль) этилового сложного эфира (R,R)-фенилизосерина растворяют в 6,6 л дихлорметана. К этому раствору прибавляют 397,4 г имидазола и 724 г трет-бутилдиметилсилилхлорида. Смесь перемешивают в течение 16 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь промывают последовательно с помощью 6 и 4 л воды. Полученный прозрачный дихлорметановый слой сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Полученные 1509 г искомого соединения используют как таковые в примере 2 без дополнительной очистки. 2. 7-(трет-Бутилдиметилсиланилокси)-2,3-диметил-8-фенил-5,7,8,9-тетрагидро-4 Н-1,3 а,9-триазациклопента[а]нафталин-6-он К 1509 г трет-бутилдиметилсилилового простого эфира этилового сложного эфира фенилизосерина(полученного в примере 1), растворенного в 10,5 л толуола, прибавляют 14 г моногидрата птолуолсульфоновой кислоты и 736 г 2,3-диметил-6,7-дигидро-5 Н-имидазо[1,2-а]пиридин-8-она. Смесь перемешивают и кипятят с обратным холодильником, пока в используемой ловушке Дина-Штарка не соберется 80 мл воды. Смесь охлаждают до -15C и прибавляют 6 л ТГФ (тетрагидрофуран). К этому-2 010107 раствору в течение 1 ч по каплям прибавляют 6 л 2M диизопропиламида лития (раствор в смеси ТГФ/нгептан). Эту смесь кипятят в течение 30 мин без наружного охлаждения (температура повышается до -5C) и затем реакцию останавливают с помощью 7 л водного раствора хлорида аммония. Два слоя разделяют. Органический слой сушат над сульфатом натрия и фильтруют. После удаления растворителя в вакууме выделяют 1811 г неочищенного 7-(трет-бутилдиметилсиланилокси)-2,3-диметил-8-фенил-5,7,8,9-тетрагидро-4 Н-1,3 а,9 триазациклопента[а]нафталин-6-она. Это вещество растворяют в 3,9 л кипящего метанола и при перемешивании охлаждают до -5C. Образовавшийся осадок собирают и промывают с помощью 1,75 л холодного метанола. После сушки получают 558 г искомого соединения. Маточный раствор концентрируют до 1,5 л и несколько часов перемешивают при -5 С. Осадок собирают и промывают с помощью 0,25 л метанола. Выделяют еще одну порцию искомого соединения массой 96,5 г. Полный выход равен 654,5 г (38,5%). 3. 7-(трет-Бутилдиметилсиланилокси)-2,3-диметил-8-фенил-8,9-дигидро-7 Н-1,3 а,9-триазациклопента[а]нафталин-6-он 558 г (1,32 моль) 7-(трет-Бутилдиметилсиланилокси)-2,3-диметил-8-фенил-5,7,8,9-тетрагидро-4 Н 1,3 а,9-триазациклопента[а]нафталин-6-она растворяют в 2,6 л ТГФ и 5,36 л толуола. Смесь перемешивают и охлаждают в бане из воды со льдом до 5 С. Порциями в течение 1 ч прибавляют 376 г (1,66 моль) ДДХ. Перемешивание продолжают в течение еще 2 ч при 15 С. После завершения окисления (проверяют с помощью ВЭЖХ (высокоэффективная жидкостная хроматография реакцию останавливают с помощью 2,066 л 2M водного раствора гидроксида натрия. Полученную суспензию фильтруют и осадок на фильтре промывают с помощью 1 л толуола. Фильтрат двуслойной системы отделяют и органический слой промывают с помощью 2 л 10% водного раствора хлорида натрия. После сушки над сульфатом натрия органический слой фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Неочищенный продукт обрабатывают с помощью 0,5 л метанола и повторно концентрируют в вакууме. 536 г неочищенного искомого соединения растворяют в 700 мл метанола и охлаждают до -15 С. Образовавшийся осадок собирают, промывают с помощью 100 мл холодного метанола (-15C) и сушат. Получают 342 г искомого соединения в виде желтого твердого вещества. 4. 7-Гидрокси-2,3-диметил-8-фенил-8,9-дигидро-7 Н-1,3 а,9-триазациклопента[а]нафталин-6-он 386,5 г (0,916 моль) 7-(трет-Бутилдиметилсиланилокси)-2,3-диметил-8-фенил-8,9-дигидро-7 Н 1,3 а,9-триазациклопента[а]нафталин-6-она суспендируют в 1,4 л метанола и охлаждают в бане из воды со льдом до 10C. Затем прибавляют 0,734 л 30% водного раствора гидрохлорида. Суспензия становится прозрачной и через несколько секунд образуется новый осадок. Полученную суспензию перемешивают в течение 2 ч. После прибавления 1,1 л 25% водного раствора аммиака щелочную суспензию (рН=9,6) перемешивают в течение 1 ч. Образовавшееся твердое вещество собирают и промывают с помощью 1,1 л воды и сушат. Для удаления оставшегося исходного силильного производного твердое вещество промывают с помощью 1 л диэтилового эфира и повторно сушат. Получают 273,5 г искомого соединения. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Соединение формулы 1R1 обозначает метил,R2a и R2b обозначают водород или совместно обозначают связь,R3 обозначает C1-С 7-алкил,R4 обозначает С 1-С 4-алкил,R5 обозначает С 1-С 4-алкил,и его соли. 2. Соединения формулы 1 по п.1, в которойR1 обозначает метил,R2a и R2b обозначают водород или совместно обозначают связь,R3 обозначает трет-бутил,R4 обозначает метил иR2a и R2b обозначают водород и которая представлена формулой 1aR5 обозначает С 1-С 4-алкил и их соли. 4. Соединения формулы 1 по п.1, в которой R2a и R2b совместно обозначают связь и которая представлена формулой 1bR5 обозначает С 1-С 7-алкил,и их соли. 5. Способ получения соединения формулы 1a по п.3 включающий введение соединения формулы 2, в которой R1 обладает значением, указанным в п.3, в реакцию с соединением формулы 3, в которой R3, R4 и R5 обладают значениями, указанными в п.3, с последующим введением полученного иминного промежуточного продукта в реакцию замыкания цикла. 6. Применение соединения формулы 1b по п.4 для получения соединения формулы 4R1 обозначает метил,путем гидролиза соединения формулы 1b. Евразийская патентная организация, ЕАПВ Россия, 109012, Москва, Малый Черкасский пер., 2/6