Новые бензамиды в качестве pparγ модуляторов

008798 Данное изобретение относится к новым бензамидам, действующим как модуляторы PPAR иPPAR/PPAR, а также к способам и промежуточным соединениям, применяемым для их получения, и к фармацевтическим композициям, содержащим их. Уровень техники Активированные пролифератором пероксисомы рецепторы (PPAR) принадлежат к надсемейству факторов транскрипции, известных как ядерные рецепторы. Это семейство включает рецепторы стероидных, ретиноидных и тироидных гормонов. У человека, грызунов и Xenopus идентифицировано три подтипа PPAR, а именно PPAR, PPAR/ и PPAR, каждый из которых кодирован различными генами и имеет разное распределение в тканях. Гены, кодирующие PPAR, расшифровываются у человека в трех различных мРНК изоформах(PPAR1, PPAR2 и PPAR3) через различный сплайсинг и применение промоторов (Fajas et al., J. Biol.Chem. 1997, 272, 18799-18789). Изоформа PPAR1 показывает широкое тканевое распределение, в то время как PPAR2 и PPAR3 ограничены определенными тканями: PPAR2 экспрессируется только в жировой ткани и PPAR3 - в жировой ткани и в макрофагах (Fajas et al., FEBS Lett. 1998, 438, 55-60). Различия в распределении в тканях, а также в профиле активации изоформ PPAR позволяют предположить, что они включены в различные физиологические функции, играющие центральную роль в гомеостазе и метаболизме жиров (Vamecq et al., Lancet 1999, 354, 141-148). Эти функции включают, например, транспорт жиров в плазме и катаболизм жирных кислот, регулирование чувствительности к инсулину и уровни глюкозы в крови, дифференцировку макрофагов, которые образуют атеросклеротические бляшки, воспалительную реакцию, карциногенез, гиперплазию и дифференцировку адипоцитов, где последняя является наиболее подтвержденной функцией PPAR (Grimaldi, Prog. Lipid Res. 2001, 40, 269281, Schiller et al., J. Biol. Chem. 2001, 276, 14133-14137). Таким образом, обнаружение таких факторов транскрипции определило новые фармакологические цели для развития полезных терапевтических агентов для профилактики и лечения метаболических заболеваний, таких как диабет, ожирение и дислипидемия. Инсулиннезависимый сахарный диабет (NIDDM) или диабет 2 типа характеризуется устойчивостью к инсулину периферийных тканей, включая мышцы, печень и жировую ткань. Глитазоны, селективные кPPAR агонисты, представляют собой лекарственные средства, которые снижают устойчивость к инсулину и снижают уровни глюкозы в крови. В настоящее время два продукта, принадлежащие к этому семейству, розиглитазон и пиоглитазон, одобрены для лечения диабета 2 типа у человека. Последние годы были предприняты значительные усилия для создания новых лекарственных средств, которые могут улучшать профиль побочных эффектов таких первых глитазонов, имеют большее сродство как PPAR лиганды и повышают их эффективность при диабете 2 типа. Такой рациональный технический подход позволил получить соединения, отличающиеся по структуре, которые обладают высокой активностью и селективностью. Среди них интересно выделить 2-алкоксифенилпропионовые производные рагаглитазар (1, ЕР 1049684) и тезаглитазар (2, ЕР 1084103). Эти соединения в настоящее время находятся на стадиях III и II клинического исследования, соответственно. Применение соединений, полностью или частично блокирующих активность PPAR, полезно для ингибирования дифференцировки адипоцитов, что является эффективным лечением ожирения. Было показано, что активация PPAR ведет к повышенным уровням ЛПВП холестерина у db/db мышей (Leibowitz et al., FEBS Lett. 2000, 473, 333-336), и макак-резусов, страдающих ожирением, вызванным диабетом, хотя и снижает уровни ЛПНП, триглицеридов и инсулина (Oliver et al., Proc Nat AcadSci USA, 2001, 98, 5306-5311). Вовлечение PPAR в окисление жирных кислот в мышцах также доказано у мышей со значительным PPAR (Muoio et al., J. Biol. Chem. 2002, 277, 26089-26097). Было описано, что множество соединений PPAR полезно при лечении гипергликемии, гиперлипидемии и гиперхолестери-1 008798 немии (например, WO 02/59098, WO 01/603, WO 01/25181, WO 02/14291, WO 01/79197, WO 99/4815, WO 97/28149, WO 98/27974, WO 97/28115, WO 97/27857, WO 97/28137, WO 97/27847). Вместе эти наблюдения позволяют предположить, что активация PPAR полезна при лечении и профилактике сердечнососудистых заболеваний и состояний, включая атеросклероз, гипетриглицеридемию и смешанную дислипидемию (WO 01/00603). In vitro исследования фармакологической модуляции PPAR позволяют предположить, что этот тип лигандов действительно является эффективным лекарственным средством для снижения сердечно-сосудистого заболевания, связанного с метаболическим синдромом, состояния,включающего совокупность факторов риска, которые также включают устойчивость к инсулину, ожирение и повышенное давление (Mukjerheer, Drug News Perspect. 2002, 15, 261-267). Продифференцировка и эффект аккумулирования жиров описан у грызунов и в культивированных кератиноцитах человека, также описана защита против клеточной гибели при активации PPAR (Tan etal., Genes Dev. 2001, 15, 3263-3277; Schmuth et al., J. Invest. Dermatol. 2004, 122, 971-983). Модуляторы такой активности могут быть полезны для лечения множества кожных заболеваний. Кроме того, PPAR вовлечены в качестве прямой цели в карциногенез кишечника у мышей. Все доказательства позволяют предположить, что экспрессия PPAR может способствовать росту опухоли и,таким образом, также может быть потенциальной целью для лечения рака кишечника (например, Park etal., Proc Nat Acad Sci USA, 2001, 98, 2598-2603). В то время как PPAR признан основным регулятором адипогенеза, PPAR может также играть роль в дифференцировке адипоцитов, как показано in vitro и у млекопитающих с недостатком PPAR, способствуя экспрессии гена PPAR, что при активации определенного лиганда способствует адипогенезу. Таким образом, не селективный антагонист PPAR/ может быть также потенциальным лекарственным средством для ожирения (Shearer et al., Curr. Med. Chem. 2003, 10, 267-280). Это показывает, что исследования соединений, демонстрирующих различные степени модуляцииPPAR и PPAR, должны привести к получению лекарственных средств, которые обладают значительным потенциалом в лечении заболеваний, таких как диабет 2 типа, дислипидемия, синдром X, сердечнососудистые заболевания (включая атеросклероз), гиперхолестеринемия, рак толстой кишки, кожные заболевания (включая псориаз и заживление ран, Tan et al., Expert Opin. Ther. Targets, 2004, 8, 39) и заболеваний костей (Pei et al., J. Clin. Invest., 2004, 113, 805-806). Следовательно, вызывает большой интерес получение новых терапевтических агентов, которые селективно модулируют PPAR и PPAR/PPAR. У Kundu и коллег описаны бензамиды (3), (4) и (5) в качестве ингибиторов Nглюкозидазы(Comb. Chem. High 2002, 5, 545-550). В WO 02/096426 описаны соединения (6) и (7) в качестве промежуточных соединений для соединений, которые являются ингибиторами матрицы металлопротеиназы. Наконец, в WO 04/014844 описаны соединения (8) и (9) в качестве модуляторов фактора IX. Эти соединения структурно близки соединениям в соответствии с данным изобретением, но описаны для другого применения.-2 008798 Сущность изобретения В одном аспекте данное изобретение относится к получению новых соединений формулы (I) его стереоизомеров и их смесей, его полиморфов и их смесей, и фармацевтически приемлемых сольватов и их аддитивных солей, где центральное бензольное кольцо может быть замещено в мета- или параположении, и-W- является бирадикалом, выбранным из группы -NH-CH(E)- и -N(D)-СН 2-СН 2-; где Е является радикалом типа -G-I-J-K и D является радикалом типа -G-I'-J-K-, где-G- является связью или -(CH2)1-4-бирадикалом;-I- является бирадикалом или циклом, выбранным из следующих групп:a) циклопропан, циклобутан, циклопентан, циклогексан и циклогексен, где все группы необязательно замещены одним или несколькими радикалами, независимо выбранными из -ОН, оксо(=O), -СНО,-SH, -NO2, -CN, -F, -Cl, -Br, -(C1-C4)алканоила, -(C1-C4)алкоксикарбонила, -(C1-C4)алканоилокси, -(C1C4)алкилсульфинила, -(C1-C4)алкилсульфенила, -(C1-C4)алкилсульфонила, -(C1-C4)алкилокси-SО 2-,-(C1-C4)алкил-SО 2 О-, NR2R3, -CONR2R3, -(C1-C4)алкила, необязательно замещенного одним или несколькими -ОН или -F, и -(C1-C4)алкоксила, необязательно замещенного одним или несколькими -ОН или -F;b) пяти- или шестичленный ароматический гетероцикл, содержащий от одного до трех гетероатомов, выбранных из О, S и N, где этот гетероцикл необязательно замещен одним или несколькими радикалами, независимо выбранными из -ОН, оксо(=O), -СНО, -SH, -NO2, -CN, -F, -Cl, -Br, -(C1-C4)алканоила,-(C1-C4)алкоксикарбонила, -(C1-C4)алканоилокси, -(C1-C4)алкилсульфинила, -(C1-C4)алкилсульфенила,-(C1-C4)алкилсульфонила, -(C1-C4)алкилокси-SO2-, -(C1-C4)алкил-SO2O-, -NR2R3, -CONR2R3, -(C1C4)алкила, необязательно замещенного одним или несколькими -ОН или -F, и -(C1-C4)алкоксила, необязательно замещенного одним или несколькими -ОН или -F;c) бензол или бензол, замещенный одним или несколькими радикалами, независимо выбранными из-ОН, -СНО, -SH, -NO2, -CN, -F, -Cl, -Br, -(C1-C4)алканоила, -(C1-C4)алкоксикарбонила, -(C1C4)алканоилокси, -(C1-C4)алкилсульфинила, -(C1-C4)алкилсульфенила, -(C1-C4)алкилсульфонила, -(C1C4)алкилокси-SO2-, -(C1-C4)алкил-SO2O-, NR2R3, -CONR2R3, -(C1-C4)алкила, необязательно замещенного одним или несколькими -ОН или -F, и -(C1-C4)алкоксила, необязательно замещенного одним или несколькими -ОН или -F; иd) бициклическая система, состоящая из бензола, сконденсированного с пяти- или шестичленным кольцом, необязательно содержащим от одного до трех гетероатомов, выбранных из О, S и N, где эта бициклическая система необязательно замещена одним или несколькими радикалами, независимо выбранными из -ОН, оксо(=O), -СНО, -SH, -NO2, -CN, -F, -Cl, -Br, -(C1-C4)алканоила, -(C1C4)алкоксикарбонила, -(C1-C4)алканоилокси, -(C1-C4)алкилсульфинила, -(C1-C4)алкилсульфенила, -(C1C4)алкилсульфонила, -(C1-C4)алкилокси-SO2-, -(С 1-С 4)алкил-SO2O-, -NR2R3, -CONR2R3, -(C1-C4)алкила,необязательно замещенного одним или несколькими -ОН или -F, и -(C1-C4)алкоксила, необязательно замещенного одним или несколькими -ОН или -F;-J- является связью или бирадикалом, выбранным из следующих групп:-K- является радикалом, выбранным из следующих групп:c) радикала цикла, выбранного из следующих: циклопропан, циклобутан, циклопентан, циклогексан и циклогексен, где все необязательно замещены одним или несколькими радикалами, независима выбранными из -ОН, оксо(=O), -СНО, -SH, -NO2, -CN, -F, -Cl, -Br, -(C1-C4)алканоила, -(C1C4)алкоксикарбонила, -(C1-C4)алканоилокси, -(C1-C4)алкилсульфинила, -(C1-C4)алкилсульфенила, -(C1C4)алкилсульфонила, -(C1-C4)алкилокси-SO2-, -(C1-C4)алкил-SО 2 О-, NR2R3, -CONR2R3, -(C1-C4)алкила,необязательно замещенного одним или несколькими -ОН или -F, и -(C1-C4)алкоксила, необязательно замещенного одним или несколькими -ОН или -F;d) радикала пяти- или шестичленного гетероцикла, содержащего от одного до трех гетероатомов,выбранных из О, S и N, где этот гетероцикл необязательно замещен одним или несколькими радикалами,независимо выбранными из -ОН, оксо(=O), -СНО, -SH, -NO2, -CN, -F, -Cl, -Br, -(C1-C4)алканоила, -(C1-3 008798C4)алкоксикарбонила, -(C1-C4)алканоилокси, -(C1-C4)алкилсульфинила, -(C1-C4)алкилсульфенила,-(C1-C4)алкилсульфонила, -(C1-C4)алкилокси-SO2-, -(C1-C4)алкил-SO2O-, -NR2R3, -CONR2R3, -(C1C4)алкила, необязательно замещенного одним или несколькими -ОН или -F, и -(C1-C4)алкоксила, необязательно замещенного одним или несколькими -ОН или -F; и е) фенила или фенила, необязательно замещенного одним или несколькими радикалами, независимо выбранными из -ОН, -СНО, -SH, -NO2, -CN, -F, -Cl, -Br, -(C1-C4)алканоила, -(C1-C4)алкоксикарбонила,-(C1-C4)алканоилокси, -(C1-C4)алкилсульфинила, -(С 1-С 4)алкилсульфенила, -(C1-C4)алкилсульфонила,-(C1-C4)алкилокси-SО 2-, -(C1-C4)алкил-SО 2 О-, -NR2R3, -CONR2R3, -(C1-C4)алкила, необязательно замещенного одним или несколькими -ОН или -F, и -(C1-C4)алкоксила, необязательно замещенного одним или несколькими -ОН или -F;-I'- является бирадикалом цикла, выбранного из следующих групп:a) циклопропан, циклобутан, циклопентан, циклогексан и циклогексен, где все группы необязательно замещены одним или несколькими радикалами, независимо выбранными из -ОН, оксо(=O), -СНО,-SH, -NO2, -CN, -F, -Cl, -Br, -(C1-C4)алканоила, -(C1-C4)алкоксикарбонила, -(C1-C4)алканоилокси, -(C1C4)алкилсульфинила, -(C1-C4)алкилсульфенила, -(C1-C4)алкилсульфонила, -(C1-C4)алкилокси-SО 2-,-(C1-C4)алкил-SO2O-, -NR2R3, -CONR2R3, -(C1-C4)алкила, необязательно замещенного одним или несколькими -ОН или -F, и -(C1-C4)алкоксила, необязательно замещенного одним или несколькими -ОН или -F;b) пяти- или шестичленный ароматический гетероцикл, содержащий от одного до трех гетероатомов, выбранных из О, S и N, где этот гетероцикл необязательно замещен одним или несколькими радикалами, независимо выбранными из -ОН, оксо(=O), -СНО, -SH, -NO2, -CN, -F, -Cl, -Br, -(C1-C4)алканоила,-(C1-C4)алкоксикарбонила, -(C1-C4)алканоилокси, -(C1-C4)алкилсульфинила, -(C1-C4)алкилсульфенила,-(C1-C4)алкилсульфонила,-(C1-C4)алкилокси-SО 2-,-(C1-C4)алкил-SO2O-,-NR2R3,-CONR2R3, -(C1-C4)алкила, необязательно замещенного одним или несколькими -ОН или -F, и -(C1C4)алкоксила, необязательно замещенного одним или несколькими -ОН или -F;c) бензол, замещенный одним или несколькими радикалами, независимо выбранными из -ОН,-СНО, -SH, -NO2, -CN, -F, -Cl, -Br, -(C1-C4)алканоила, -(C1-C4)алкоксикарбонила, -(C1-C4)алканоилокси,-(С 1-С 4)алкилсульфинила, -(C1-C4)алкилсульфенила, -(C1-C4)алкилсульфонила, -(С 1-С 4)алкилоксиSO2-, -(С 1-С 4)алкил-SO2O-, -NR2R3, -CONR2R3, -(С 1-С 4)алкила, необязательно замещенного одним или несколькими -ОН или -F, и -(С 1-С 4)алкоксила, необязательно замещенного одним или несколькими -ОН или -F, фенила, фенокси и бензилокси; иd) бициклическая система, состоящая из бензола, сконденсированного с пяти- или шестичленным кольцом, необязательно содержащим от одного до трех гетероатомов, выбранных из О, S и N, где эта бициклическая система необязательно замещена одним или несколькими радикалами, независимо выбранными из -ОН, оксо(=O), -СНО, -SH, -NO2, -CN, -F, -Cl, -Br, -(С 1-С 4)алканоила, -(С 1 С 4)алкоксикарбонила, -(С 1-С 4)алканоилокси, -(С 1-С 4)алкилсульфинила, -(С 1-С 4)алкилсульфенила, -(С 1 С 4)алкилсульфонила, -(С 1-С 4)алкилокси-SO2-, -(С 1-С 4)алкил-SО 2 О-, -NR2R3, -CONR2R3, -(C1-C4)алкила,необязательно замещенного одним или несколькими -ОН или -F, -(С 1-С 4)алкоксила, необязательно замещенного одним или несколькими -ОН или -F;-Z является радикалом, выбранным из следующих групп:-Т- является радикалом, выбранным из следующих групп: а.а) -Н;a.b) (C1-C4)алкил; а.с) радикала цикла, выбранного из следующих: циклопропан, циклобутан, циклопентан, циклогексан и циклогексен, где все необязательно замещены одним или несколькими радикалами, независимо выбранными из -ОН, оксо(=O), -СНО, -SH, -NO2, -CN, -F, -Cl, -Br, -(C1-C4)алканоила, -(С 1 С 4)алкоксикарбонила, -(С 1-С 4)алканоилокси, -(С 1-С 4)алкилсульфинила, -(С 1-С 4)алкилсульфенила, -(С 1 С 4)алкилсульфонила, -(С 1-С 4)алкилокси-SO2-, -(С 1-С 4)алкил-SO2O-, -NR2R3, -CONR2R3, -(C1-C4)алкила,необязательно замещенного одним или несколькими -ОН или -F, и -(С 1-С 4)алкоксила, необязательно замещенного одним или несколькими -ОН или -F;a.d) радикала пяти- или шестичленного гетероцикла, содержащего от одного до трех гетероатомов,выбранных из О, S и N, где этот гетероцикл необязательно замещен одним или несколькими радикалами,независимо выбранными из -ОН, оксо(=O), -СНО, -SH, -NO2, -CN, -F, -Cl, -Br, -(С 1-С 4)алканоила, -(С 1 С 4)алкоксикарбонила, -(С 1-С 4)алканоилокси, -(С 1-С 4)алкилсульфинила, -(С 1-С 4)алкилсульфенила,-(С 1-С 4)алкилсульфонила, -(С 1-С 4)алкилокси-SO2-, -(С 1-С 4)алкил-SO2O-, -NR2R3, -CONR2R3, -(С 1 С 4)алкила, необязательно замещенного одним или несколькими -ОН или -F, и -(С 1-С 4)алкоксила, необязательно замещенного одним или несколькими -ОН или -F; и а.е) фенила или фенила, необязательно замещенного одним или несколькими радикалами, незави-4 008798 симо выбранными из -ОН, -СНО, -SH, -NO2, -CN, -F, -Cl, -Br, -(C1-C4)алканоила, -(С 1 С 4)алкоксикарбонила, -(С 1-С 4)алканоилокси, -(С 1-С 4)алкилсульфинила, -(С 1-С 4)алкилсульфенила, -(С 1 С 4)алкилсульфонила, -(С 1-С 4)алкилокси-SО 2-, -(С 1-С 4)алкил-SО 2 О-, -NR2R3, -CONR2R3, -(С 1-С 4)алкила,необязательно замещенного одним или несколькими -ОН или -F, и -(С 1-С 4)алкоксила, необязательно замещенного одним или несколькими -ОН или -F; иa.f) радикала бициклической системы, состоящей из бензола сконденсированного с пяти- или шестичленным кольцом, необязательно содержащим от одного до трех гетероатомов, выбранных из О, S и N,где эта бициклическая система необязательно замещена одним или несколькими радикалами, независимо выбранными из -ОН, оксо(=O), -СНО, -SH, -NO2, -CN, -F, -Cl, -Br, -(С 1-С 4)алканоила, -(С 1 С 4)алкоксикарбонила, -(С 1-С 4)алканоилокси, -(С 1-С 4)алкилсульфинила, -(С 1-С 4)алкилсульфенила, -(С 1 С 4)алкилсульфонила, -(С 1-С 4)алкилокси-SO2-, -(С 1-С 4)алкил-SO2O-, -NR2R3, -CONR2R3, -(С 1-С 4)алкила,необязательно замещенного одним или несколькими -ОН или -F, и -(С 1-С 4)алкоксила, необязательно замещенного одним или несколькими -ОН или -F-;b.с) циклоалкил, циклоалкил-СО-, циклоалкил-(C1-С 3)алкил и циклоалкил-(C1-С 3)алканоил, где циклоалкилом является пяти- или шестичленное кольцо, необязательно замещенное одним или несколькими радикалами, выбранными из -ОН, оксо(=O), -СНО, -SH, -NO2, -CN, -F, -Cl, -Br, -(С 1-С 4)алканоила,-(С 1-С 4)алкоксикарбонила, -(С 1-С 4)алканоилокси, -(С 1-С 4)алкилсульфинила, -(C1-C4)алкилсульфенила,-(С 1-С 4)алкилсульфонила, -(С 1-С 4)алкилокси-SО 2-, -(С 1-С 4)алкил-SО 2 О-, -NR2R3, -CONR2R3, -(С 1 С 4)алкила, необязательно замещенного одним или несколькими -ОН или -F, и -(С 1-С 4)алкоксила, необязательно замещенного одним или несколькими -ОН или -F;b.d) фенил, фенил-СО-, фенил-(С 1-С 3)алкил и фенил-(C1-С 3)алканоил, где ароматическое кольцо необязательно замещенно одним или несколькими радикалами, выбранными из -ОН, -СНО, -SH, -NO2, -CN,-F, -Cl, -Br, -(C1-C4)алканоила, -(С 1-С 4)алкоксикарбонила, -(С 1-С 4)алканоилокси, -(С 1-С 4)алкилсульфинила, -(С 1-С 4)алкилсульфенила, -(С 1-С 4)алкилсульфонила, -(С 1-С 4)алкилокси-SО 2-, -(С 1-С 4)алкилSО 2 О-, -NR2R3, -CONR2R3, -(С 1-С 4)алкила, необязательно замещенного одним или несколькими -ОН или -F, и -(С 1-С 4)алкоксила, необязательно замещенного одним или несколькими -ОН или -F; иb.е) гетероцикл, гетероцикл-СО-, гетероцикл-(C1-С 3)алкил и гетероцикл-(C1-С 3)алканоил, где гетероциклом является пяти- или шестичленное кольцо, содержащее от одного до трех гетероатомов, выбранных из О, S и N, где этот гетероцикл необязательно замещен одним или несколькими радикалами,выбранными из -ОН, оксо(=O), -СНО, -SH, -NO2, -CN, -F, -Cl, -Br, -(С 1-С 4)алканоила, -(С 1 С 4)алкоксикарбонила, -(С 1-С 4)алканоилокси, -(С 1-С 4)алкилсульфинила, -(С 1-С 4)алкилсульфенила, -(С 1 С 4)алкилсульфонила, -(С 1-С 4)алкилокси-SО 2-, -(С 1-С 4)алкил-SО 2 О-, -NR2R3, -CONR2R3, -(С 1-С 4)алкила,необязательно замещенного одним или несколькими -ОН или -F, и -(С 1-С 4)алкоксила, необязательно замещенного одним или несколькими -ОН или -F;-Р- является связью или -(СН 2)1-4-бирадикалом;-Т является радикалом, таким как определен выше; с) -(CH2)u-CO-NR5-P-I-J-T, где-R5- является радикалом, выбранным из группы: с.а) -Н; с.b) (C1-С 10)алкил; с.с) циклоалкил и циклоалкил-(C1-С 3)алкил, где циклоалкилом является пяти- или шестичленное кольцо, необязательно замещенное одним или несколькими радикалами, выбранными из -ОН, оксо(=O), -СНO, -SH, -NO2, -CN, -F, -Сl, -Вr, -(C1C4)алканоила, -(С 1-С 4)алкоксикарбонила, -(С 1-С 4)алканоилокси, -(С 1-С 4)алкилсульфинила, -(С 1 С 4)алкилсульфенила, -(С 1-С 4)алкилсульфонила, -(С 1-С 4)алкилокси-SO2-, -(С 1-С 4)алкил-SO2O-, -NR2R3,-CONR2R3, -(С 1-С 4)алкила, необязательно замещенного одним или несколькими -ОН или -F, и -(С 1 С 4)алкоксила, необязательно замещенного одним или несколькими -ОН или -F-;c.d) фенил и фенил-(C1-C3)алкил, где ароматическое кольцо необязательно замещено одним или несколькими радикалами, выбранными из -ОН, -СНO, -SH, -NO2, -CN, -F, -Cl, -Br, -(С 1-С 4)алканоила, -(С 1 С 4)алкоксикарбонила, -(С 1-С 4)алканоилокси, -(С 1-С 4)алкилсульфинила, -(С 1-С 4)алкилсульфенила, -(С 1 С 4)aлкилсульфонила, -(С 1-С 4)алкилокси-SO2-, -(С 1-С 4)алкил-SO2O-, -NR2R3, -CONR2R3, -(С 1-С 4)алкила,необязательно замещенного одним или несколькими -ОН или -F, и -(С 1-С 4)алкоксила, необязательно замещенного одним или несколькими -ОН или -F; и-5 008798 с.е) гетероцикл и гетероцикл -(C1-С 3)алкил, где гетероциклом является пяти- или шестичленное кольцо, содержащее от одного до трех гетероатомов, выбранных из O, S и N, где этот гетероцикл необязательно замещен одним или несколькими радикалами, выбранными из -ОН, оксо(=O), -СНО, -SH, -NO2, -CN, -F, -Cl, -Br, -(C1-C4)алканоила, -(C1C4)алкоксикарбонила, -(C1-C4)алканоилокси, -(C1-C4)алкилсульфинила, -(С 1-С 4)алкилсульфенила, -(С 1 С 4)алкилсульфонила, -(С 1-С 4)алкилокси-SO2-, -(С 1-С 4)алкил-SO2O-, -NR2R3, -CONR2R3, -(С 1-С 4)алкила,необязательно замещенного одним или несколькими -ОН или -F, и -(С 1-С 4)алкоксила, необязательно замещенного одним или несколькими -ОН или -F;d) -(СН 2)s-NR6R7, где s такой, как определен выше, и R6 и R7 вместе с N объединены с получением пяти-, шести- или семичленного цикла, необязательно содержащего от одного до трех дополнительных гетероатомов, выбранных из О, S и N, и который может быть сконденсирован или замещен одним или двумя пяти- или шестичленными циклами, необязательно содержащими один или несколько гетероатомов, выбранных из О, S и N, где все циклы необязательно замещены одним или несколькими радикалами, выбранными из -ОН, оксо(=O), -СНО, -SH, -NO2, -CN, -F, -Сl, -Вr, -(С 1-С 4)алканоила, -(С 1 С 4)алкоксикарбонила, -(С 1-С 4)алканоилокси, -(С 1-С 4)алкилсульфинила, -(С 1-С 4)алкилсульфенила, -(С 1 С 4)алкилсульфонила, -(С 1-С 4)алкилокси-SO2-, -(С 1-С 4)алкил-SO2O-, -NR2R3, -CONR2R3, -(С 1-С 4)алкила,необязательно замещенного одним или несколькими -ОН или -F, и -(С 1-С 4)алкоксила, необязательно замещенного одним или несколькими -ОН или -F; иe) -(СН 2)u-CO-NR6R7, где u такой, как определен выше, и R6 и R7 такие, как определены выше; при условии, что соединение формулы (I) не является 2-(4-бензилоксибензоиламино)-3-фенилпропионовой кислотой,2-[4-(4-метоксибензилокси)бензоиламино]-3-фенилпропионовой кислотой,2-[4-(4-бромбензилокси)бензоиламино]-3-фенилпропионовой кислотой,циклопентил-[4-(2-метилхинолин-4-илметокси)бензоиламино]уксусной кислоты метиловым эфиром,[4-(2-метилхинолин-4-илметокси)бензоиламино](тетрагидропиран-4-ил)уксусной кислоты метиловым эфиром, или 2-(4-бензилоксибензоиламино)-3-бифенил-4-илпропионовой кислотой, или 2-(4-бензилоксибензоиламино)-3-(4'-трифторметоксибифенил-4-ил)пропионовой кислотой. В предпочтительном варианте этого аспекта данного изобретения в соединениях формулы (I) -Wявляется -NH-СH(E)-. В другом предпочтительном варианте -W- является -NH-CH(E) и -Z- является радикалом типа -Q-I-J-T. В другом предпочтительном варианте -W- является -NH-CH(E) и -Z- является радикалом типа -(СН 2)s-X-P-I-J-T. В другом предпочтительном варианте -W- является -NH-CH(E) и -Z- является радикалом типа -(СН 2)s-O-P-I-J-T. В другом предпочтительном варианте -W- является -NH-CH(E) и -Z- является радикалом типа -(СН 2)2-NR4-P-I-J-T. В другом предпочтительном варианте -W- является-N(E)-CH2-CH2-. В другом предпочтительном варианте -W- является -N(Е)-СН 2-СН 2- и -Z- является радикалом типа -Q-I-J-T. В другом предпочтительном варианте -W- является -N(E)-CH2-CH2- и -Z- является радикалом типа -(СН 2)s-X-P-I-J-T. В другом предпочтительном варианте -W- является -N(Е)-СН 2-СН 2- и-Z- является радикалом типа -(CH2)s-O-P-I-J-T. В другом предпочтительном варианте -W- является -N(E)СН 2-СН 2- и -Z- является радикалом типа -(СН 2)2-NR4-P-I-J-T. В другом предпочтительном варианте -А является радикалом типа -OR1. Предпочтительные соединения в соответствии с данным изобретением включают в себя(3-бензилоксибензил)-[4-(4-бутилбензилокси)бензоил]аминоуксусная кислота; 3-(3-бензилоксибензил)-[4-(4-бутилбензилокси)бензоил]аминопропионовая кислота; 3-(4-бензилоксифенил)-2-[4-(2-бромбензилокси)бензоиламино]пропионовая кислота; 3-(4-бензилоксифенил)-2-[4-(2-хлорбензилокси)бензоиламино]пропионовая кислота; 3-(4-бензилоксифенил)-2-[4-(2-метилбензилокси)бензоиламино]пропионовая кислота; 3-(4-бензилоксифенил)-2-[4-(3-трифторметилбензилокси)бензоиламино]пропионовая кислота; и 3-(4-бензилоксифенил)-2-[4-(2-трифторметилбензилокси)бензоиламино]пропионовая кислота. В описании и формуле изобретения термины (С 1-С 4)алкил, (C1-С 10)алкил, (С 1-С 4)алкоксил, (С 1 С 4)алканоил, (С 1-С 4)алкоксикарбонил и (С 1-С 4)алканоилокси должны рассматриваться как относящиеся к прямым или разветвленным структурам.-7 008798 Некоторые из соединений формулы (I) в соответствии с данным изобретением могут иметь один или несколько хиральных центров. Данное изобретение включает каждый из возможных стереоизомеров и их смесей, особенно их рацемические смеси. Отдельный энантиомер может быть получен любым общеизвестным методом, например хроматографическим разделением рацемической смеси на стационарной хиральной фазе, разделением рацемической смеси методом фракционной кристаллизации их диастереомерных солей, хиральным синтезом, ферментным разделением или биотрансформацией. Фармацевтически приемлемые соли включают, среди прочих, аддитивные соли неорганических кислот, таких как хлористо-водородная, бромисто-водородная, азотная, серная и фосфорная, а также аддитивные соли органических кислот, таких как уксусная, бензолсульфоновая, бензойная, камфорсульфоновая, миндальная, метансульфоновая, щавелевая, янтарная, фумаровая, винная и малеиновая. Также кислотный протон в соединениях формулы (I) может быть замещен ионом металла, например ионом щелочного металла, ионом щелочно-земельного металла или ионом алюминия; или может быть скоординирован с органическим или неорганическим основанием. Приемлемые органические основания включают диэтиламин и триэтиламин. Приемлемые неорганические основания включают гидроксид алюминия,гидроксид кальция, гидроксид калия, карбонат натрия и гидроксид натрия. Может быть более одного катиона или аниона в зависимости от количества заряженных функциональных групп и от валентности катионов и анионов. Некоторые из соединений формулы (I) в соответствии с данным изобретением могут находиться в несольватированной и в сольватированной формах, таких как, например, гидраты. Данное изобретение охватывает все такие формы, которые являются фармацевтически активными. Некоторые из соединений общей формулы (I) могут обладать полиморфизмом, причем данное изобретение охватывает все возможные полиморфные формы и их смеси. Соединения общей формулы (I) могут быть получены различными способами, хорошо известными специалистам в области органического синтеза. Соединения в соответствии с данным изобретением могут быть синтезированы с применением способов, описанных ниже, а также других способов, известных в области органического синтеза. Предпочтительные способы включают, но не ограничены ими, общие способы, показанные на представленных ниже схемах. Способ А. Согласно первому способу (способ А) фенольную кислоту (II) обрабатывают производным амина(III) в присутствии подходящего связующего агента, например, сочетания 1-(3-диметиламинопропил)-3 этилкарбодиимида (EDC) и 1-гидроксибензотриазола (НОВТ), или тионилхлоридом в присутствии третичного основания, такого как триэтиламин (Elmore, Amino Acids Pep. Proteins 2001, 32, 107-162). Целевые соединения (Ia) получают этерификацией по Вильямсону замещением уходящей группы (LG), связанной с радикалом типа-Z с фенолом (IV) с применением, например, NaH, K2 СО 3 или Cs2CO3 в качестве основания в растворителе, таком как ДМФ или ацетон; (Bal-Tembe et al., Bioorg. Med. Chem. 1997, 5,1381-1388; Cantello et al., J. Med. Chem. 1994, 37, 3977-3985, Solar et al., J. Org. Chem. 1966, 31, 1996-1997;EP 875510) или реакцией по Мицунобу между соединением (IV) и спиртом типа Z-OH в присутствии,например, диэтилазодикарбоксилата (DEAD) и трифенилфосфина в тетрагидрофуране в качестве растворителя (Mitsunobu, Synthesis 1981, 2; Hughes, Org. React. 1992, 42, 335). Альтернативная методика (способ В) включает предварительное алкилирование фенольных эфиров(V). После основного гидролиза полученного сложного эфира целевые соединения (I) синтезируют взаимодействием с производным амина (III). Альтернативно, и только в определенном случае замещения ароматического кольца в пара-положении, фенольный эфир (VI) может быть получен ароматическим нуклеофильным замещением, начатым с фторированного соединения (VII). Если -Z является радикалом типа -(СН 2)s-X-P-I-J-T, где X является О или S, для алкилирования фенола может быть использована альтернативная методика (способ С). Способ С.-9 008798 Фенол (IV) или (V) обрабатывают подходящим производным алкилидена с двойной функциональной группой (ЕР 875510) и затем подвергают реакции нуклеофильного замещения с желаемым спиртом или тиолом с получением соединений (Iaa) и (Iab) или сложных эфиров (Ха) или (ХIа), в зависимости от исходного фенола. Гидролиз сложных эфиров (Ха) и (ХIа) и их последующее взаимодействие с производным амина (III) также дает соединения (Iaa) и (Iab). Производные сульфоксида (Iac) и сульфона (Iad) получают окислением соответствующего тиоэфира (Iab) в присутствии окисляющих агентов, таких как,например, перекись водорода или м-хлорпербензойная кислота. Способ D. Если -Z является радикалом типа -(СН 2)s-NR4-P-I-J-T, амины (Iae) могут быть получены из фенолов(IV) или (V) двумя альтернативными путями алкилирования в каждом случае (способ D). При применении фенола (IV) реакция с производным алкилидена с двумя функциональными группами и затем нук- 10008798 леофильное замещение желаемыми аминами; или этерификация с защищенным аминосоединением (XII)(например, производным трифторацетамида) и последующая функционализация амина, выделенного после снятия защиты (в основной среде или с NaBH4 (Harland and Hodge Synthesis 1984, 941-942 дает желаемые соединения. Третичные амины типов (Iaeb) и (Iaec) получают обработкой соединения (Iaea) алкилирующими агентами или восстановительным алкилированием, соответственно. Амиды (Iaed) синтезируют ацилированием соединения (Iaea) соответствующим производным кислоты в присутствии третичного амина, или обработкой вторичного амина кислотой в присутствии связующего агента, такого как, например, сочетанием EDC и НОВТ (Elmore, Amino Acids Pep. Proteins 2001, 32, 107-162). В случае фенола (V), амины (Iae) получают взаимодействием их кислот-предшественников (XVIb), (XVIIb) и(XVIIIb) с производными амина (III) с последующим применением описанных выше методов. Эти кислоты, в свою очередь, получают из фенола (V) с последующим применением метода, аналогичного тому,который применяют в случае фенола (IV). Соединения типа Z-OH или Z-LG представляют собой продукты, которые уже описаны. Некоторые из них являются коммерчески доступными или могут быть получены следующими методами, аналогичными тем, которые применяются для синтеза других соединений, которые уже известны, например которые подробно описаны в следующих документах: ЕР 03062228; WO 97/31907; WO 01/00603; Daoud et al.,J. Indian Сhеm. Soc. 1989, 66, 316-318 и Aquino, J. Med. Chem. 1996, 39, 562-569, некоторые из которых представлены на схеме 1. Схема 1 Некоторые из соединений (III) являются коммерчески доступными продуктами, особенно если они являются -аминокислотами. Другие уже описаны или могут быть синтезированы различными способами, большинство которых описано (March, Advanced Organic Chemistry, 1991, Ed. John WileySons;Juaristi, Enantioselective Synthesis of -Amino Acids, 1997, Ed. Wiley-VDH). Одним из подходов к получению -аминокислот (W является -NH-CH(E)-) является синтез по Соренсену (Mori, Tetrahedron 1985, 2369-2377, схема 2), где диалкил-ацил-амид-малонат алкилируют в основной среде и, после дальнейшего гидролиза и декарбоксилирования, получают желаемые аминокислоты (IIIа). Схема 2N-замещенные глицины и -аланины (W является -N(E)-CH2- или -N(D)-СН 2-СН 2-) могут быть синтезированы методами, показанными ниже, либо восстановительным аминированием соответствующего глицина или аланина подходящим альдегидом (схема 3) с применением восстановителей, таких какNaBH4, NaBH3CN или NaBH(AcO)3, или нуклеофильным замещением сложных эфиров (XX) или (XXI) подходящим амином (схема 4). Альтернативным способом синтеза -аланинов (III) является добавление соответствующего амина к,-ненасыщенному сложному эфиру интересующего соединения (схема 5). Схема 5 Превращение соединения формулы (I) в другое включает трансформацию -СО-А группы в другую группу. Предполагаемые модификации включают гидролиз -COOR1 заместителя, где -R1 является (C1C4)алкильная группа, с получением соответствующей карбоновой кислоты; этерификация карбоновых кислот (Ib) спиртами R1OH; и, наконец, аминирование группы -COOR1 с получением соответствующих амидов. Применяемые методы гидролиза являются обычными, например, с применением щелочного гидроксида в водном метаноле. Аминирование и этерификация такие, как обычно применяются (схема 6). Схема 6 Соединения в соответствии с данным изобретением являются лигандами PPAR и PPAR. Поэтому они пригодны для профилактики и/или лечения состояний, опосредованных PPAR или PPAR/PPAR у млекопитающих, включая человека. Таким образом, один из аспектов данного изобретения относится к применению этих соединений для получения лекарственного средства для профилактики и/или лечения состояния, связанного с метаболическими заболеваниями, особенно, не инсулинозависимого сахарного диабета, ожирения, гиперхолестеринемии и других опосредованных жирами патологий, сердечнососудистых заболеваний, связанных с метаболическим синдромом, воспаления и воспалительных про- 12008798 цессов в общем, таких как ревматоидный артрит, атеросклероз, псориаз и воспаление кишечника, заболеваний костей, особенно остеопороза, рака, заживления ран и кожных расстройств, связанных с аномальной дифференцировкой клеток эпидермиса, особенно образования келоидов. Поэтому данный аспект изобретения относится к способу профилактики и/или лечения млекопитающих, включая человека,страдающих указанными выше патологиями, который включает введение терапевтически эффективного количества соединения формулы (I). Другой аспект данного изобретения относится к фармацевтическим композициям, содержащим терапевтически эффективное количество соединения (I) в качестве активного ингредиента вместе с соответствующим количеством фармацевтически приемлемых наполнителей. Предпочтительно, соединение вводят орально, парентерально или местно. В данном описании и формуле изобретения термин включает и варианты этого термина, такие как включающее, не исключают другие добавки, компоненты, элементы или стадии. Данные, представленные в реферате, прилагаемом к данному описанию, а также в первой заявке, на основании которой испрашивается приоритет, включены в качестве ссылок в данное описание изобретения. Дополнительные объекты, преимущества и новые признаки данного изобретения частично представлены в описании и частично будут понятны специалисту при изучении описания, или определены в практической части данного изобретения. Данное изобретение далее иллюстрировано примерами. Примеры даны только для иллюстрации и не ограничивают данное изобретение. Примеры 1 Н-ЯМР спектр соединений записывают с помощью оборудования VARIAN GEMINI-200 МГц иVARIAN UNITY-300 МГц, и химические сдвиги выражают в ч./млнот внутренней ссылки TMS. Масс-спектр получают с помощью масс-спектрометра Agilent 1100 VL. Номенклатура различных соединений, применяемых в данном документе, основана на программном обеспечении AUTONOM (Automatic Nomenclature) от Beilstein Institute, в которой применяется систематическая номенклатура IUPAC. Промежуточные соединения (IV). Способ А. К раствору 1 экв. аминового производного (III), 1 экв. кислоты (II), 1,3 экв. НОВТ и 1,3 экв. EDC в тетрагидрофуране, раствор 0,2 М в аминовом производном, добавляют 2 экв. триэтиламина. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 18 ч и затем добавляют воду и дихлорметан. Органический слой отделяют, и водный слой одиножды экстрагируют дихлорметаном. Органические слои объединяют, сушат над безводным сульфатом натрия и фильтруют. Растворитель отгоняют при пониженном давлении и полученный остаток очищают колоночной хроматографией. Способ В. К раствору 0,1 М 1 экв. аминового производного (III) в безводном дихлорметане добавляют 2 экв. триэтиламина и 1,2 экв. соответствующего хлорангидрида. Реакционную смесь либо кипятят с обратным холодильником при перемешивании (вторичные амины), либо перемешивают при комнатной температуре (первичные амины) в течение 18 ч, затем обрабатывают водой, дважды бикарбонатом натрия и, наконец, насыщенным раствором соли. Растворитель отгоняют при пониженном давлении, и полученный остаток очищают колоночной хроматографией. Способ С. К раствору 1 экв. аминового производного (III) и 1 экв. соответствующего хлорангидрида в этилацетате, раствор 0,05 М в аминовом производном, добавляют Amberlyst 21 (200 мг/ммоль хлорангидрид). Реакционную смесь либо кипятят с обратным холодильником при перемешивании (вторичные амины),либо перемешивают при комнатной температуре (первичные амины). Затем смолу отфильтровывают и растворитель отгоняют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией. Таблица 1- 13008798 Промежуточные соединения (VIa). Способ D. Суспензию 1 экв. фенола (V), 3 экв. безводного карбоната калия и 1,3 экв. Z-LG производного в этилацетате, суспензия приблизительно 0,5 М в феноле (V), кипятят с обратным холодильником в течение 18 ч. Затем суспензию охлаждают и отфильтровывают белое твердое вещество. Растворитель отгоняют при пониженном давлении, и полученный остаток очищают колоночной хроматографией. Способ Е. Суспензию 1 экв. фенола (V), 3 экв. карбоната цезия, 1,3 экв. Z-LG производного и каталитического количества йодида калия в безводном диметилформамиде (ДМФ), суспензия 0,1 М в феноле (V), выдерживают при температуре 80 С в течение 18 ч. Затем суспензию охлаждают при комнатной температуре,добавляют воду и этилацетат. Органический слой три раза промывают насыщенным раствором соли,затем сушат над безводным сульфатом натрия и фильтруют. Растворитель отгоняют при пониженном давлении, и полученный остаток очищают колоночной хроматографией. Способ F. К раствору 0,1 М 1 экв. фенола (V) в безводном ДМФ, содержащем каталитическое количество йодида калия, добавляют 1,1 экв. 60% гидрида натрия в парафине. Суспензию перемешивают при комнатной температуре в течение 10 мин, затем добавляют 1,1 экв. Z-LG производного. Полученный раствор перемешивают при температуре 80 С в течение 18 ч, и затем охлаждают до комнатной температуры. После обработки водой и этилацетатом органический слой три раза промывают насыщенным раствором соли, затем сушат над безводным сульфатом натрия и фильтруют. Растворитель отгоняют при пониженном давлении, и полученный остаток очищают колоночной хроматографией. Способ G. К раствору 1 экв. фенола (V), 2,2 экв. Z-OH производного и 2,2 экв. трифенилфосфина в тетрагидрофуране, раствор 0,2 М в феноле, добавляют 2,2 экв. DEAD в инертной атмосфере. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 18 ч. Затем растворитель отгоняют при пониженном давлении, и полученный остаток очищают колоночной хроматографией. Способ Н. К раствору 0,01 М 1 экв. Z-OH производного в безводном ДМФ медленно добавляют 1,1 экв. 60% гидрида натрия в парафине при перемешивании, пока не прекратится образование пузырьков. Затем добавляют 1,2 экв. 4-фторбензойной кислоты метилового эфира, и смесь выдерживают при температуре 80 С в течение 20 ч. Полученный раствор осторожно выливают на воду/лед, и полученную смесь экстрагируют четыре раза этилацетатом. Органические экстракты пять раз промывают насыщенным раствором соли, затем сушат над безводным сульфатом магния и фильтруют. Растворитель отгоняют при пониженном давлении, и полученный остаток очищают колоночной хроматографией. Таблица 2 Промежуточные соединения (VIb). Способ J. К раствору 0,1 М 1 экв. промежуточного соединения (VIa) в смеси 3:1 тетрагидрофуран:метанол добавляют от 1,5 до 10 экв. гидроксида лития 1M в воде. Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 18 ч, затем обрабатывают НСl 1N до получения рН 5-6 и дважды экстрагируют этилацетатом. Органические слои сушат над безводным сульфатом натрия и фильтруют. Растворитель отгоняют при пониженном давлении, и полученный остаток очищают колоночной хроматографией. Способ K. К раствору 0,05 М 1 экв. промежуточного соединения (VIa) в метаноле добавляют 5 экв. гидроксида калия 1,4 М. Полученный раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 18 ч, затем обрабатывают HCl 1N до получения кислого рН и экстрагируют этилацетатом дважды. Органические экстракты сушат над безводным сульфатом натрия и фильтруют. Растворитель отгоняют при пониженном давлении, и полученный остаток очищают колоночной хроматографией. Таблица 3 Промежуточные соединения (VIII). Способ L. К суспензии 1 экв. фенола (IV) и 2 экв. карбоната цезия в безводном ДМФ, суспензия 0,4 М в феноле, добавляют 100 экв. LG1-(CH2)s-LG2. Реакционную смесь выдерживают при температуре 90 С в течение 18 ч, затем обрабатывают водой и 1,2-дихлорэтаном. Органический слой промывают три раза насыщенным раствором соли, затем сушат над безводным сульфатом натрия и фильтруют. Растворитель отгоняют при пониженном давлении, и полученный остаток очищают колоночной хроматографией. Таблица 4- 15008798 Промежуточные соединения (Ха), (XVIа) и (XIа). Представленные ниже соединения синтезируют по любому способу из D, Е или F, начиная с промежуточных соединений (IX). Таблица 5 Промежуточные соединения (Xb), (XVIb) и (XIb). Представленные ниже соединения синтезируют по любому способу из J или K, начиная с промежуточных соединений (Ха), (XVIa) и (ХIа). Таблица 6 Промежуточное соединение (XIV). Представленные ниже соединения синтезируют по любому способу из D-G, начиная с фенола (V) и аминов (XIIa) или (ХIIb). Таблица 7 Промежуточное соединение (XV). Представленные ниже соединения синтезируют по любому способу из D-F, начиная с промежуточного соединения (IX) и соответствующих аминов, или по способу М из промежуточного соединения(XIV). Способ М. К раствору 0,1 М 1 экв. промежуточного соединения (XIV) (PG=трифторацетил) в смеси тетрагидрофуран:метанол (3:1) добавляют 5 экв. гидроксида лития 1 М в воде. Раствор перемешивают до полного растворения, затем разбавляют смесью вода/этилацетат, и затем подкисляют до рН 5 добавлением НСl 1N. Органический слой сушат над безводным сульфатом натрия и фильтруют. Растворитель отгоняют- 16008798 при пониженном давлении и полученный остаток растворяют в метаноле 0,1 М и обрабатывают 3,2 экв. тионилхлорида. Раствор кипятят с обратным холодильником в течение 18 ч и затем охлаждают до комнатной температуры. Растворитель отгоняют при пониженном давлении и оставшееся твердое вещество разделяют гексаном. Таблица 8 Промежуточное соединение (XVIIIа). Представленные ниже соединения синтезируют по любому способу из А-С, начиная с промежуточного соединения (XV) и соответствующих кислот. Таблица 9 Промежуточное соединение (XVIIIb). Представленные ниже соединения синтезируют по любому способу из J или K, начиная с промежуточного соединения (XVIIIa). Таблица 10 Пример (Iа). Соединения формулы (Iа), показанные в табл. 11, синтезируют любым способом из D-G, начиная с промежуточного соединения (IV). Таблица 11 Соединения формулы (Ia), показанные в табл. 12, синтезируют по любому из способов А-С, начиная с промежуточного соединения (VIb). Соединения формул (Iaa), (Iab) и (Iae), показанные в табл. 13, синтезируют по любому способу из