2-амино-4, 5-тризамещенные производные тиазолила

007717 Настоящее изобретение относится к 2-амино-4,5-тризамещенным производным тиазолила, обладающим свойствами подавлять продукцию провоспалительных цитокинов, в частности, свойствами подавлять продукцию TNF- и/или IL-12. Кроме того, изобретение относится к способам их получения и содержащим их фармацевтическим композициям. Также изобретение относится к применению 2-амино 4,5-тризамещенных производных тиазолила для изготовления лекарственных средств для предотвращения или лечения заболеваний, опосредованных TNF- и/или IL-12, особенно IL-12. В WO 99/64418 описаны арилпиридилтиазолы в качестве ингибиторов TNF-.WO 02/34748 относится к производным имидазопиридила в качестве противоопухолевых средств. Соединения по настоящему изобретению отличаются от предшествующих по своей структуре,фармакологической активности или эффективности. Настоящее изобретение относится к применению соединения для изготовления лекарственного средства для предотвращения или лечения воспалительных или аутоиммунных заболеваний, опосредованных TNF- и/или IL-12, где соединение представляет собой соединение формулы его N-оксид, фармацевтически приемлемую аддитивную соль, четвертичный амин и стереохимически изомерную форму, гдеRz представляет собой водород или C1-6 алкил;Q представляет собой бензтиазолил; пиридил, замещенный галогеном или C1-6 алкилом; фенил или фенил, замещенный одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из галогена, C1-6 алкила, полигалоген-С 1-6 алкила, C1-6 алкилоксикарбонила, гидрокси, C1-6 алкилокси, C1-6 алкилтио, 1-метил-2 имидазолила;L представляет собой пиридил; пиридил, замещенный амино; 3-галогенфенил; имидазопиридил; имидазотиазолил; пиримидинил; фуранил. Арил представляет собой фенил, необязательно замещенный вплоть до пяти заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена, гидрокси, C1-6 алкила, полигалоген-С 1-6 алкила, C1-6 алкилокси, C1-6 алкилтио, циано, нитро, амино, моно- или ди(C1-6 алкил)амино. Интересное осуществление настоящего изобретения предполагает применение соединения, определенного выше, в котором Q представляет собой бензтиазолил; пиридил, замещенный галогеном или C1-6 алкилом; фенил или фенил, замещенный одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из галогена, C1-6 алкила, полигалоген-С 1-6 алкила, C1-6 алкилоксикарбонила, гидрокси, C1-6 алкилокси, C1-6 алкилтио; и где Z представляет собой галоген; C1-6 алкил; C1-6 алкилкарбонил; аминокарбонил; C1-6 алкил, замещенный гидрокси, карбоксилом, циано, амино, моно- или ди(C1-6 алкил)амино, аминокарбонилом, моноили ди(С 1-6 алкил)аминокарбонилом, C1-6 алкилоксикарбонилом, C1-6 алкилокси, пиперидинилом, пиперазинилом, морфолинилом или тиоморфолинилом; полигалоген-С 1-4 алкил; циано; амино; моно- или ди(C1-6 алкил)аминокарбонил; C1-6 алкилоксикарбонил; C1-6 алкилкарбонилокси; амино-S(=O)2-; моно- или ди(C1-6 алкил)амино-S(=O)2 или -С(=N-Rx)NRyRz. Другое интересное осуществление настоящего изобретения предполагает применение соединения,определенного выше, в котором L представляет собой пиридил; пиридил, замещенный амино; имидазопиридил; имидазотиазолил; пиримидинил; фуранил. Следующее интересное осуществление настоящего изобретения предполагает применение соединения,определенного выше, в котором Z представляет собой галоген; C1-6 алкил; C1-6 алкил, замещенный амино;C1-6 алкил, замещенный гидрокси; 4-пиперидиниламинометил; 1-метил-4-пиперидиниламинометил. Еще одним осуществлением настоящего изобретения является применение соединения, определенного выше, для получения лекарственного средства для предотвращения или лечения аутоимунных заболеваний, опосредованных TNF- (фактор некроза опухоли альфа) и/или IL-12 (интерлейкин 12). Интересным осуществлением настоящего изобретения также является применение соединения, определенного выше, для получения лекарственного средства для лечения аутоимунных заболеваний, опосредованных TNF- (фактор некроза опухоли альфа) и/или IL-12 (интерлейкин 12). Настоящее изобретение также относится к соединению формулы его N-оксиду, фармацевтически приемлемой аддитивной соли, четвертичному амину и стереохимически изомерной форме, гдеRz представляет собой водород или C1-6 алкил;Q представляет собой бензтиазолил; пиридил, замещенный галогеном или C1-6 алкилом; фенил или фенил, замещенный одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из галогена, С 1-6 алкила, полигалоген-С 1-6 алкила, C1-6 алкилоксикарбонила, гидрокси, C1-6 алкилокси, C1-6 алкилтио, 1-метил-2 имидазолила;L представляет собой пиридил; пиридил, замещенный амино; 3-галогенфенил, имидазопиридил; имидазотиазолил; пиримидинил; фуранил,при условии, что соединение отличается от 1,2-дигидро-5-[2-[(4-метоксифенил)амино]-5-метил-4 тиазолил]-6-метил-2-оксо-3-пиридинкарбонитрила, и при условии, что, когда бициклический ароматический гетероцикл в определении L представляет собой имидазопиридил, тогда указанный имидазопиридил является незамещенным. Интересным осуществлением настоящего изобретения также является применение соединения формулы где Q представляет собой бензтиазолил; пиридил, замещенный галогеном или С 1-6 алкилом; фенил или фенил, замещенный одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из галогена, C1-6 алкила, полигалоген-С 1-6 алкила, C1-6 алкилоксикарбонила, гидрокси, C1-6 алкилокси, C1-6 алкилтио; и где Z представляет собой галоген; C1-6 алкил; C1-6 алкилкарбонил; аминокарбонил; C1-6 алкил, замещенный гидрокси, карбоксилом, циано, амино, моно- или ди(C1-6 алкил)амино, аминокарбонилом, моноили ди(C1-6 алкил)аминокарбонилом, C1-6 алкилоксикарбонилом, C1-6 алкилокси, пиперидинилом, пиперазинилом, морфолинилом или тиоморфолинилом; полигалоген-С 1-4 алкил; циано; амино; моно- или ди(C1-6 алкил)аминокарбонил; C1-6 алкилоксикарбонил; C1-6 алкилкарбонилокси; амино-S(=O)2; моно- или ди(C1-6 алкил)амино-S(=O)2 или -С(=N-Rx)NRyRz. Еще одним интересным осуществлением настоящего изобретения является соединение, где L представляет собой пиридил; пиридил, замещенный амино; имидазопиридил; имидазотиазолил; пиримидинил; фуранил. Следующим интересным осуществлением настоящего изобретения является соединение, где Z представляет собой галоген; циано; C1-6 алкилкарбонил; аминокарбонил; C1-6 алкилоксикарбонил; C1-6 алкил; C1-6 алкил, замещенный гидрокси, C1-6 алкилокси, амино, моно- или ди(С 1-6 алкил)амино; пиперидиниламино; 1-метил-4-пиперидиниламино или морфолинил. В предпочтительных соединениях настоящего изобретения Z представляет собой галоген; С 1-6 алкил; C1-6 алкил, замещенный амино; C1-6 алкил, замещенный гидрокси; 4-пиперидиниламинометил; 1 метил-4-пиперидиниламинометил. В более предпочтительных соединениях настоящего изобретения L представляет собой 3-пиридил. Арил представляет собой фенил, необязательно замещенный вплоть до пяти заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена, гидрокси, С 1-6 алкила, полигалоген-С 1-6 алкила, C1-6 алкилокси, C1-6 алкилтио, циано, нитро, амино, моно- или ди(C1-6 алкил)амино. Данное изобретение также предусматривает применение соединения, определенного выше, в качестве лекарственного средства для предотвращения или лечения воспалительных или аутоимунных заболеваний. Изобретение также предоставляет фармацевтическую композицию, включающую фармацевтически приемлемый носитель и терапевтически эффективное количество соединения, определенного выше. Также настоящее изобретение предлагает способ получения указанной фармацевтической композиции, характеризующийся тем, что фармацевтически приемлемый носитель тщательно смешивают с тера-2 007717 певтически эффективным количеством соединения в соответствии с данным изобретением. Изобретение также обеспечивает способ получения соединения предпочтительного соединения, характеризующийся взаимодействием промежуточного соединения формулы (II) с агентом, вводящим галоген, формулы галоген-R (III), где R представляет собой остаток агента, вводящего галоген, в присутствии подходящего растворителя, необязательно в присутствии подходящего основания где L и Q определены выше; и, если желательно, преобразованием соединения формулы (Iа) в другое соединение формулы (I) следуя известным в данной области реакциям преобразования, и, далее, если желательно, преобразования соединений формулы (I) в терапевтически активную нетоксичную аддитивную соль кислоты посредством воздействия кислотой, или в терапевтически активную нетоксичную аддитивную соль основания посредством воздействия основанием, или, наоборот, преобразованием формы аддитивной соли кислоты в свободное основание посредством воздействия основанием, или преобразованием аддитивной соли основания в свободную кислоту посредством воздействия кислотой; и, если желательно, получением их стереохимически изомерных форм, четвертичных аминов или форм N-оксидов. Изобретение также касается продукта, содержащего соединение, предпочтительное соединение данного изобретения и другое противовоспалительное или иммуносупрессивное соединение в комбинированном препарате для совместного, раздельного или последовательного применения для лечения воспалительных или аутоиммунных заболеваний. Как используется здесь выше или ниже, С 1-4 алкил в качестве группы или части группы обозначает прямолинейную или разветвленную цепь насыщенных углеводородных радикалов, содержащих от 1 до 4 атомов углерода, таких как метил, этил, пропил, 1-метилэтил, бутил; C1-6 алкил в качестве группы или части группы обозначает прямолинейную или разветвленную цепь насыщенных углеводородных радикалов, содержащих от 1 до 6 атомов углерода, таких как группы, определенные для С 1-4 алкила и пентил,гексил, 2-метилбутил, 3-метилпентил и т.п.; С 2-6 алкенил в качестве группы или части группы обозначает прямолинейную или разветвленную цепь углеводородных радикалов, содержащих от 2 до 6 атомов углерода и имеющих 1 двойную связь, таких как этенил, пропенил, бутенил, пентенил, гексенил, 3 метилбутенил и т.п.; С 2-6 алкинил в качестве группы или части группы обозначает прямолинейную или разветвленную цепь углеводородных радикалов, содержащих от 2 до 6 атомов углерода и имеющих 1 тройную связь, таких как этинил, пропинил, бутинил, пентинил, гексинил, 3-метилбутинил и т.п.; С 3-6 циклоалкил является общим для циклопропила, циклобутила, циклопентила и циклогексила; моноциклический или бициклический частично замещенный гетероцикл представляет собой циклическую систему,состоящую из 1 или 2 циклов и содержащую по меньшей мере один гетероатом, выбранный из О, N илиS, и по меньшей мере одну двойную связь, при условии, что циклическая система не является ароматической системой; моноциклический или бициклический ароматический гетероцикл представляет собой ароматическую циклическую систему, состоящую из 1 или 2 циклов и содержащую по меньшей мере один гетероатом, выбранный из О, N или S; термин ароматический хорошо известен специалистам в данной области и обозначает циклически сопряженные системы из 4n+2 электронов, включающие из 6,10, 14 и т.д. -электронов (правило Хюккеля). Радикал L или Q, как описано выше для соединений формул (I) или (I'), можно присоединять к остатку молекулы формул (I) или (I') посредством любого подходящего циклического углерода или гетероатома. Например, когда Q представляет собой пиридил, он может представлять собой 2-пиридил, 3 пиридил или 4-пиридил. Линии, нарисованные на кольцевых системах, означают, что связь можно образовывать с любым подходящим атомом цикла. Когда кольцевая система представляет собой бициклическую кольцевую систему, связь можно образовывать с любым подходящим атомом кольца из любого из двух циклов. Как используется здесь выше, элемент (=O) образует карбонильную группу при присоединении к атому углерода, сульфоксидную группу при присоединении к атому серы и сульфонильную группу при присоединении к атому серы двух из указанных элементов. Термин галоген является общим для фтора, хлора, брома и йода. Как используется здесь выше и ниже, полигалоген-С 1-6 алкил или полигалоген-С 1-4 алкил в качестве группы или части группы обозначает как моно- или полигалогензамещенный С 1-4 алкил или C1-6 алкил, в частности, метил с одним или несколькими атомами фтора, например дифторметил или трифторметил, 1,1-дифторэтил и т.п. Если в определении полигалоген-С 1-4 алкила или полигалоген-C1-6 алкила к алкильной группе присоединено более одного атома галогена, они могут являться одинаковыми или различными. Когда любая переменная встречается более одного раза в любой составляющей части, каждое опре-3 007717 деление является независимым. Понятно, что некоторые из соединений формул (I) или (I') и их N-оксиды, аддитивные соли, четвертичные амины и стереохимически изомерные формы могут содержать один или несколько центров хиральности и существовать в виде стереохимически изомерных форм. Термин стереохимически изомерные формы, как используется здесь выше или ниже, обозначает все возможные стереоизомерные формы, которыми могут обладать соединения формул (I) или (I') и ихN-оксиды, аддитивные соли, четвертичные амины или физиологически функциональные производные. Если не указано или обозначено иначе, химическое название соединений обозначает смесь всех возможных стереохимически изомерных форм, при этом указанные смеси содержат все диастереоизомеры и энантиомеры основной молекулярной структуры, а также каждую из индивидуальных изомерных форм формул (I) или (I') и их N-оксиды, соли, сольваты, четвертичные амины, которые являются по существу чистыми, то есть содержат менее чем 10%, предпочтительно менее чем 5%, в частности менее чем 2% и наиболее предпочтительно менее чем 1% других изомеров. Очевидно, что стереохимически изомерные формы соединений формул (I) или (I') входят в объем данного изобретения. Для терапевтического применения соли соединений формул (I) или (I') представляют собой соли,где противоион является фармацевтически приемлемым. Однако соли кислот и оснований, которые не являются фармацевтически приемлемыми, также могут найти применение, например, для получения или очистки фармацевтически приемлемого соединения. Все соли, фармацевтически приемлемые или нет,включены в объем настоящего изобретения. Подразумевается, что фармацевтически приемлемые аддитивные соли кислот и оснований, как указано выше или ниже, включают терапевтически активные формы аддитивных солей нетоксичных кислот и оснований, которые могут образовывать соединения формул (I) или (I'). Фармацевтически приемлемые аддитивные соли кислот можно легко получить посредством обработки основной формы такой подходящей кислотой. Подходящие кислоты включают в себя, например, неорганические кислоты, такие как галогеноводородные кислоты, например, хлористо-водородная или бромисто-водородная кислота, серная, азотная, фосфорная и подобные кислоты, или органические кислоты, например, такие как уксусная,пропановая, гидроксиуксусная, молочная, пировиноградная, щавелевая (то есть этандиовая), малоновая,янтарная (то есть бутандиовая кислота), малеиновая, фумаровая, яблочная, винная, лимонная, метансульфоновая, этансульфоновая, бензолсульфоновая, п-толуолсульфоновая, цикламиновая, салициловая,п-аминосалициловая, памовая и подобные кислоты. Наоборот, солевые формы можно преобразовать посредством обработки подходящим основанием в форму свободного основания. Соединения формул (I) или (I'), содержащие кислотный протон, можно также преобразовать в формы их аддитивных солей нетоксичных металлов или аминов посредством воздействия подходящих органических или неорганических оснований. Подходящие формы основных солей включают, например, аммонийные соли, соли щелочных и щелочно-земельных металлов, например, соли лития, натрия, калия,магния, кальция и т.п., соли с органическими основаниями, например, первичными, вторичными или третичными алифатическими или ароматическими аминами, такими как метиламин, этиламин, пропиламин, изопропиламин, четыре изомера бутиламина, диметиламин, диэтиламин, диэтаноламин, дипропиламин, диизопропиламин, ди-н-бутиламин, пирролидин, пиперидин, морфолин, триметиламин, триэтиламин, трипропиламин, хинуклидин, пиридин, хинолин и изохинолин; бензатиновые, N-метил-Dглюкаминовые, гидрабаминовые соли и соли с аминокислотами, например, такими как аргинин, лизин и тому подобное. Наоборот, солевую форму можно преобразовать посредством обработки кислотой в форму свободной кислоты. Как используется здесь выше, термин аддитивная соль включает также сольваты, которые могут образовывать соединения формул (I) или (I'), а также их соли. Такие сольваты представляют собой, например, гидраты, алкоголяты и т.п. Как используется здесь выше, термин "четвертичный амин" обозначает четвертичные аммонийные соли, которые могут образовывать соединения формул (I) или (I') путем взаимодействия между основным азотом соединения формул (I) или (I') и подходящим агентом для образования четвертичных аминов, например, таким как необязательно замещенный алкилгалогенид, арилгалогенид или арилалкилгалогенид, например, метилйодид или бензилйодид. Также можно использовать другие реагенты с хорошо удаляемыми группами, такие как алкилтрифторметансульфонаты, алкилметансульфонаты и алкил-птолуолсульфонаты. Четвертичный амин содержит положительно заряженный азот. Фармацевтически приемлемые противоионы включают в себя, например, хлор, бром, йод, трифторацетат и ацетат. Желаемый противоион можно получить с применением колонок с ионообменной смолой. Подразумевается, что формы N-оксидов по настоящему изобретению включают соединения формул(I), где один или несколько третичных атомов азота окислены до так называемого N-оксида. Некоторые из соединений формул (I) или (I') могут также существовать в их таутомерной форме. Хотя такие формы явно не указаны в формуле выше, подразумевается, что они включены в объем настоящего изобретения.-4 007717 Конкретными примерами моноциклических или бициклических частично насыщенных гетероциклов являются пирролинил, имидазолил, пиразолил, 2,3-дигидробензофуранил, 1,3-бензодиоксолил, 2,3 дигидро-1,4-бензодиоксинил, индолинил и тому подобное. Конкретными примерами моноциклических или бициклических ароматических гетероциклов являются азетил, оксэтилиденил, пирролил, фурил, тиенил, имидазолил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил,изотиазолил, пиразолил, триазолил, тиадиазолил, оксадиазолил, тетразолил, пиридил, пиримидинил, пиразинил, пиридазинил, триазинил, пиранил, бензофурил, изобензофурил, бензотиенил, изобензотиенил,индолизинил, индолил, изоиндолил, бензокзазолил, бензимидазолил, индазолил, бензизоксазолил, бензизотиазолил, бензопиразолил, бензоксадиазолил, бензотиадиазолил, бензотриазолил, пуринил, хинолинил,изохинолинил, циннолинил, хинолизинил, фталазинил, хиноксалинил, хиназолинил, нафтиридинил, птеридинил, бензопиранил, пирролопиридинил, тиенопиридил, фуропиридил, изотиазолопиридил, тиазолопиридил, изоксазолопиридил, оксазолопиридил, пиразолопиридил, имидазопиридил, пирролопиразинил,тиенопиразинил, фуропиразинил, изотиазолопиразинил, тиазолопиразинил, изоксазолопиразинил, оксазолопиразинил, пиразолопиразинил, имидазопиразинил, пирролопиримидинил, тиенопиримидинил, фуропиримидинил, изотиазолопиримидинил, тиазолопиримидинил, изоксазолопиримидинил, оксазолопиримидинил, пиразолопиримидинил, имидазопиримидинил, пирролопиридазинил, тиенопиридазинил,фуропиридазинил, изотиазолопиридазинил, тиазолопиридазинил, изоксазолопиридазинил, оксазолопиридазинил, пиразолопиридазинил, имидазопиридазинил, оксадиазолопиридил, тиадиазолопиридил, триазолопиридил, оксадиазолопиразинил, тиадиазолопиразинил, триазолопиразинил, оксадиазолопиримидинил, тиадиазолопиримидинил, триазолопиримидинил, оксадиазолопиридазинил, тиадиазолопиридазинил, триазолопиридазинил, имидазооксазолил, имидазотиазолил, имидазоимидазолил, изоксазолотриазинил, изотиазолотриазинил, пиразолотриазинил, оксазолотриазинил, тиазолотриазинил, имидазотриазинил, оксадиазолотриазинил, тиадиазолотриазинил, триазолотриазинил. Интересное осуществление настоящего изобретения относится к применению таких соединений формул (I) или (I'), где Q представляет собой С 3-6 циклоалкил, фенил, пиридил, пиримидинил, пиразинил,пиридазинил, бензтиазолил, бензоксазолил, бензимидазолил, индазолил или имидазопиридил, где каждое из указанных колец необязательно замещено вплоть до трех заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена; гидрокси; циано; карбоксила; азидо; амино; моно- или ди(C1-6 алкил)амино; C1-6 алкилкарбониламино; С 1-6 алкила; С 2-6 алкенила; С 2-6 алкинила; С 3-6 циклоалкила; C1-6 алкила, замещенного гидрокси, C1-6 алкилокси, амино, моно- или ди(С 1-4 алкил)амино; C1-6 алкилокси; С 1-6 алкилтио; C1-6 алкилкарбонила; C1-6 алкилоксикарбонила; арил-С 1-6 алкилокси; арилокси; полигалоген-С 1-6 алкила; полигалоген-С 1-6 алкилокси; полигалоген-С 1-6 алкилкарбонила; С 1-4 алкил-S(=O)n- или R1HN-S(=O)n-; илиQ представляет собой радикал формулы и где Z представляет собой галоген; C1-6 алкил; C1-6 алкилкарбонил; аминокарбонил; C1-6 алкил, замещенный гидрокси, карбоксилом, циано, амино, моно- или ди(C1-6 алкил)амино, аминокарбонилом, моно- или ди(С 1-6 алкил)аминокарбонилом, C1-6 алкилоксикарбонилом, C1-6 алкилокси, пиперидинилом, пиперазинилом, морфолинилом или тиоморфолинилом; полигалоген-С 1-4 алкил; циано; амино; моно- или ди(C1-6 алкил)аминокарбонил; C1-6 алкилоксикарбонил; C1-6 алкилкарбонилокси; амино-S(=O)2; моно- или ди(С 1-6 алкил)амино-S(=O)2; -С(=N-Rx)NRyRz. Другое интересное осуществление настоящего изобретения относится к таким соединениям формул(I) или (I'), где Q представляет собой С 3-6 циклоалкил, фенил, пиридил, пиримидинил, пиразинил, пиридазинил, бензтиазолил, бензоксазолил, бензимидазолил, индазолил или имидазопиридил, где каждый из указанных циклов необязательно замещен вплоть до трех заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена; гидрокси; циано; карбоксила; азидо; амино; моно- или ди (C1-6 алкил) амино; C1-6 алкилкарбониламино; C1-6 алкила; С 2-6 алкенила; С 2-6 алкинила; С 3-6 циклоалкила; C1-6 алкила, замещенного гидрокси, C1-6 алкилокси, амино или моно- или ди(С 1-4 алкил)амино; C1-6 алкилокси; C1-6 алкилтио; C1-6 алкилкарбонила; С 1-6 алкилоксикарбонила; арил-С 1-6 алкилокси; арилокси; полигалоген-С 1-6 алкила; полигалоген-С 1-6 алкилокси; полигалоген-С 1-6 алкилкарбонила; Het или С 1-4 алкил-S(=O)n-; или где Q представляет собой С 3-6 циклоалкил, фенил, пиридил, пиримидинил, пиразинил, пиридазинил, бензтиазолил, бензоксазолил, бензимидазолил, индазолил или имидазопиридил, где каждый из указанных циклов необязательно замещен вплоть до трех заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена; гидрокси; циано; карбоксила; азидо; амино; моно- или ди(C1-6 алкил)амино; C1-6 алкилкарбониламино; C1-6 алкила; С 2-6 алкенила; С 2-6 алкинила; С 3-6 циклоалкила; C1-6 алкила, замещенного гидрокси, C1-6 алкилокси,амино, моно- или ди(С 1-4 алкил)амино; С 1-6 алкилокси; С 1-6 алкилтио; C1-6 алкилкарбонила; C1-6 алкилоксикарбонила; арил-С 1-6 алкилокси; арилокси; полигалоген-С 1-6 алкила; полигалоген-С 1-6 алкилокси; полигалоген-С 1-6 алкилкарбонила или С 1-4 алкил-S(=O)n-. Также интересное осуществление настоящего изобретения относится к таким соединениям формул(I) или (I'), где соблюдается одно или несколько следующих ограничений:a) L представляет собой 3-галогенфенил или 3-цианофенил, каждый необязательно замещенный 1, 2 или 3 заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена; гидрокси; меркапто; амино; циано; карбоксила; моно- или ди(C1-6 алкил)амино; C1-6 алкила; C1-6 алкила, замещенного гидрокси, С 1-4 алкилокси, амино или моно- или ди(С 1-4 алкил)амино; полигалоген-С 1-6 алкила; C1-6 алкилокси; C1-6 алкилоксикарбонила; C1-6 алкилкарбонилокси; аминокарбонила; моно- или ди(C1-6 алкил)аминокарбонила;L представляет собой моноциклический 5- или 6-членный частично насыщенный или ароматический гетероцикл, где каждая из указанных циклических систем может быть необязательно замещена вплоть до 3 заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена; гидрокси; меркапто; амино; циано; карбоксила; моно- или ди(С 1-6 алкил)амино; C1-6 алкила; C1-6 алкила, замещенного гидрокси,С 1-4 алкилокси, амино или моно- или ди(С 1-4 алкил)амино; полигалоген-С 1-6 алкила; C1-6 алкилокси; C1-6 алкилтио; C1-6 алкилоксикарбонила; C1-6 алкилкарбонилокси; аминокарбонила; моно- или ди(C1-6 алкил)аминокарбонила; C1-6 алкил-С(=O)-NH-; C1-6 алкилокси-С(=O)-NH-; H2N-C(=O)-NH-; моно- или ди(С 1-4 алкил)амино-С(=O)-NН-; Het-NH- или -С(=N-Rx)NRyRz;b) L представляет собой моноциклический 5- или 6-членный частично насыщенный или ароматический гетероцикл или бициклический частично насыщенный или ароматический гетероцикл, где каждая из указанных выше циклических систем может быть необязательно замещена вплоть до 3 заместителями,каждый из которых независимо выбран из галогена; гидрокси; меркапто; амино; циано; карбоксила; моно- или ди(C1-6 алкил)амино; C1-6 алкила; C1-6 алкила, замещенного гидрокси, С 1-4 алкилокси, амино или моно- или ди(С 1-4 алкил)амино; полигалоген-С 1-6 алкила; C1-6 алкилокси; C1-6 алкилтио; C1-6 алкилоксикарбонила; C1-6 алкилкарбонилокси; аминокарбонила; моно- или ди(C1-6 алкил)аминокарбонила; C1-6 алкил-С(=O)-NH-; C1-6 алкилокси-С(=O)-NH-; H2N-C(=O)-NH-; моно- или ди(С 1-4 алкил)амино-С(=O)-NH-;c) Q представляет собой фенил, пиридил, пиримидинил, пиразинил, пиридазинил, бензтиазолил,бензоксазолил, бензимидазолил, индазолил или имидазопиридил, где каждое из указанных колец необязательно замещено вплоть до трех заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена; гидрокси; циано; карбоксила; азидо; амино; моно- или ди(C1-6 алкил)амино; C1-6 алкилкарбониламино; C1-6 алкила; С 2-6 алкенила; С 2-6 алкинила; С 3-6 циклоалкила; C1-6 алкила, замещенного гидрокси, C1-6 алкилокси,амино, моно- или ди(С 1-4 алкил)амино; C1-6 алкилокси; C1-6 алкилтио; C1-6 алкилкарбонила; C1-6 алкилоксикарбонила; арил-С 1-6 алкилокси; арилокси; полигалоген-С 1-6 алкила; полигалоген-С 1-6 алкилокси; полигалоген-С 1-6 алкилкарбонила; Het или C1-4 алкил-S(=O)n-;-С(=N-Rx)NRyRz. Другое конкретное осуществление настоящего изобретения относится к таким соединениям формул(I) или (I'), где соблюдается одно или несколько следующих ограничений:a) L представляет собой частично насыщенный или ароматический гетероцикл, отличающийся от 3,4-дигидробензоксазин-3-она, где каждая из указанных циклических систем может быть замещена вплоть до 3 заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена; гидрокси; меркапто; амино; циано; карбоксила; моно- или ди(C1-6 алкил)амино; C1-6 алкила; C1-6 алкила, замещенного гидрокси,С 1-4 алкилокси, амино или моно- или ди(С 1-4 алкил)амино; полигалоген-С 1-6 алкила; C1-6 алкилокси; C1-6 алкилтио; C1-6 алкилоксикарбонила; C1-6 алкилкарбонилокси; аминокарбонила; моно- или ди(C1-6 алкил)аминокарбонила; C1-6 алкил-С(=O)-NH-; C1-6 алкилокси-C(=O)-NH-; H2N-C(=O)-NH-; моно- или ди(С 1-4 алкил)амино-С(=O)-NH- или Het-NH-;b) L представляет собой бициклический ароматический гетероцикл, где каждая из указанных циклических систем может быть замещена вплоть до 3 заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена; гидрокси; меркапто; амино; циано; карбоксила; моно- или ди(C1-6 алкил)амино; C1-6 алкила; C1-6 алкила, замещенного гидрокси, С 1-4 алкилокси, амино или моно- или ди(С 1-4 алкил)амино; полигалоген-С 1-6 алкила; C1-6 алкилокси; C1-6 алкилтио; C1-6 алкилоксикарбонила; C1-6 алкилкарбонилокси; аминокарбонила; моно- или ди(C1-6 алкил)аминокарбонила; C1-6 алкил-C(=O)-NH-; C1-6 алкилокси-С(=O)NH-; H2N-C(=O)-NH-; моно- или ди(С 1-4 алкил)амино-С(=O)-NH- или Het-NH-;c) L представляет собой 6-членный частично насыщенный или ароматический гетероцикл, необязательно замещенный вплоть до 3 заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена; гидрокси; меркапто; амино; циано; карбоксила; моно- или ди(C1-6 алкил)амино; C1-6 алкила; C1-6 алкила, замещенного гидрокси, С 1-4 алкилокси, амино или моно- или ди(С 1-4 алкил)амино; полигалоген-С 1-6 алкила; C1-6 алкилокси; С 1-6 алкилтио; C1-6 алкилоксикарбонила; C1-6 алкилкарбонилокси; аминокарбонила; моно- илиd) L представляет собой 6-членный ароматический гетероцикл, необязательно замещенный вплоть до 3 заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена; гидрокси; меркапто; амино; циано; карбоксила; моно- или ди(C1-6 алкил)амино; C1-6 алкила; C1-6 алкила, замещенного гидрокси, С 1-4 алкилокси, амино или моно- или ди(С 1-4 алкил)амино; полигалоген-С 1-6 алкила; C1-6 алкилокси; С 1-6 алкилтио; C1-6 алкилоксикарбонила; C1-6 алкилкарбонилокси; аминокарбонила; моно- или ди(C1-6 алкил)аминокарбонила; C1-6 алкил-С(=O)-NH-; C1-6 алкилокси-С(=O)-NH-; H2N-C(=O)-NH-; моно- или ди(С 1-6 алкил)амино-С(=O)-NH- или Het-NH-;e) L представляет собой 5-членный частично насыщенный или ароматический гетероцикл, необязательно замещенный вплоть до 3 заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена; гидрокси; меркапто; амино; циано; карбоксила; моно- или ди(C1-6 алкил)амино; C1-6 алкила; C1-6 алкила, замещенного гидрокси, С 1-4 алкилокси, амино или моно- или ди(С 1-4 алкил)амино; полигалоген-С 1-6 алкила; C1-6 алкилокси; C1-6 алкилтио; C1-6 алкилоксикарбонила; C1-6 алкилкарбонилокси; аминокарбонила; моно- или ди(C1-6 алкил)аминокарбонила; C1-6 алкил-С(=O)-NH-; C1-6 алкилокси-С(=O)-NH-; H2N-C(=O)-NH-; моноили ди(С 1-4 алкил)амино-С(=O)-NH- или Het-NH-;f) L представляет собой 5-членный ароматический гетероцикл, необязательно замещенный вплоть до 3 заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена; гидрокси; меркапто; амино; циано; карбоксила; моно- или ди(C1-6 алкил)амино; C1-6 алкила; C1-6 алкила, замещенного гидрокси, С 1-4 алкилокси, амино или моно- или ди(С 1-4 алкил)амино; полигалоген-С 1-6 алкила; C1-6 алкилокси; C1-6 алкилтио; C1-6 алкилоксикарбонила; C1-6 алкилкарбонилокси; аминокарбонила; моно- или ди(C1-6 алкил)аминокарбонила; C1-6 алкил-С(=O)-NH-; C1-6 алкилокси-С(=O)-NH-; H2N-C(=O)-NH-; моно- или ди(С 1-4 алкил)амино-С(=O)-NH- или Het-NH-. Также интересное осуществление настоящего изобретения относится к таким соединениям формул(I) или (I'), где L представляет собой необязательно замещенный пиридил, более конкретно, необязательно замещенный 3-пиридил, наиболее конкретно незамещенный 3-пиридил. Другое интересное осуществление настоящего изобретения относится к таким соединениям формул(I) или (I'), где Z представляет собой галоген; C1-6 алкил; C1-6 алкилкарбонил; аминокарбонил; C1-6 алкил,замещенный гидрокси, циано, амино, амино, замещенным пиперидинилом, амино, замещенным С 1-4 алкилом, замещенным пиперидинилом, моно- или ди(C1-6 алкил)амино, аминокарбонилом, моно- или ди(C1-6 алкил)аминокарбонилом, C1-6 алкилоксикарбонилом, C1-6 алкилокси, пиперидинилом, пиперазинилом, морфолинилом или тиоморфолинилом; полигалоген-С 1-4 алкил; циано; амино; моно- или ди(C1-6 алкил)аминокарбонил; C1-6 алкилоксикарбонил; C1-6 алкилкарбонилокси; амино-S(=O)2; моно- или ди(C1-6 алкил)амино-S(=O)2 или -С(=N-Rx)NRyRz. Другое интересное осуществление настоящего изобретения относится к таким соединениям формулC1-6 алкил, замещенный амино, замещенным С 1-4 алкилом, замещенным пиперидинилом, в частности 1 метил-4-пиперидиниламинометил. Дополнительное интересное осуществление настоящего изобретения относится к таким соединениям формул (I) или (I'), где Z представляет собой фтор, метил или-СН(ОН)СН 3. Дополнительное интересное осуществление настоящего изобретения относится к таким соединениям формул (I) или (I'), где Z представляет собой фтор, метил или -СН(ОН)СН 3 и L представляет собой 5 или 6-членный частично насыщенный или ароматический гетероцикл, необязательно замещенный вплоть до 3 заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена; гидрокси; амино; циано; карбоксила; моно- или ди(C1-6 алкил)амино; C1-6 алкила; C1-6 алкила, замещенного гидрокси, С 1-4 алкилокси,амино или моно- или ди(С 1-4 алкил)амино; полигалоген-С 1-6 алкила; C1-6 алкилокси; C1-6 алкилтио; C1-6 алкилоксикарбонила; C1-6 алкилкарбонилокси; аминокарбонила; моно- или ди(C1-6 алкил)аминокарбонила;C1-6 алкил-С(=O)-NH-; C1-6 алкилокси-С(=O)-NH-; H2N-C(=O)-NH-; моно- или ди(С 1-4 алкил)амино-С(=O)NH- или Het-NH-. Дополнительное интересное осуществление настоящего изобретения относится к таким соединениям формул (I) или (I'), где Q представляет собой бензтиазолил; пиридил, замещенный галогеном или C1-6 алкилом; фенил или фенил, замещенный одним, двумя или тремя заместителями, выбираемыми из галогена, C1-6 алкила, полигалоген-С 1-6 алкила, C1-6 алкилоксикарбонила, гидрокси, C1-6 алкилокси, C1-6 алкилтио, 1-метил-2-имидазолила; Z представляет собой галоген; циано; C1-6 алкилкарбонил; аминокарбонил;C1-6 алкилоксикарбонил; C1-6 алкил; C1-6 алкил, замещенный гидрокси, C1-6 алкилокси, амино, моно- или ди(C1-6 алкил)амино, пиперидиниламино, 1-метил-4-пиперидиниламино или морфолинилом; L представляет собой пиридил; пиридил, замещенный амино; 3-галогенфенил; имидазопиридил; имидазотиазолил; пиримидинил; фуранил. Еще одно дополнительное осуществление настоящего изобретения относится к таким соединениям формул (I) или (I'), где Q представляет собой фенил, 3-трифторметилфенил, 3-трифторметил-4-7 007717 фторфенил, 4-трифторметилфенил, 3-бромфенил, 4-бромфенил, 4-фторфенил, 3-хлорфенил, 4 хлорфенил, 3-метилфенил, 3-гидроксифенил, 4-гидроксифенил, 3-метоксифенил, 4-метоксифенил, 3,4 диметоксифенил, 3,4,5-триметоксифенил, 3-метилтиофенил, 4-метилфенил, 2,3-дихлорфенил, 3-метил-4 фторфенил, 3-этилоксикарбонилфенил, 4-этилоксикарбонилфенил, 6-бензтиазолил, 6-хлорпирид-2-ил, 6 метилпирид-2-ил, 5-хлорпирид-3-ил, 3-трифторметил-4-метоксифенил; Z представляет собой бром, хлор,фтор,ацетил,аминокарбонил,этилоксикарбонил,морфолинилэтил,морфолинилметил,ди(метил)аминоэтил, ди(метил)аминометил, этиламинометил, 4-пиперидиниламинометил, 1-метил-4 пиперидиниламинометил, -СН(ОН)СН 3, аминометил, гидроксиметил, метоксиметил, циано, метилоксикарбонил, метил; L представляет собой 2-амино-5-пиридил, 3-фторфенил, 3-пиридил, 4-пиридил, 3 имидазопиридил, имидазотиазол-5-ил, 5-пиримидинил, 5-фторпирид-3-ил, 3-фуранил. Также интересное осуществление настоящего изобретения относится к таким соединениям формул(I) или (I'), где Q представляет собой фенил, 3-трифторметилфенил, 3-трифторметил-4-фторфенил, 4 трифторметилфенил, 3-бромфенил, 4-бромфенил, 4-фторфенил, 3-хлорфенил, 4-хлорфенил, 3 метилфенил, 4-метоксифенил, 3-метилтиофенил, 4-метилфенил, 2,3-дихлорфенил, 3-метил-4-фторфенил,3-этилоксикарбонилфенил, 4-этилоксикарбонилфенил, 6-бензтиазолил, 2-хлорпирид-5-ил, 2-метилпирид 5-ил, 5-хлорпирид-3-ил; Z представляет собой фтор, 4-пиперидиниламинометил, 1-метил-4 пиперидиниламинометил, морфолинилметил, -СН(ОН)СН 3, аминометил, гидроксиметил, метил; L представляет собой 2-амино-5-пиридил, 3-фторфенил, 3-пиридил, 5-фторпирид-3-ил, 3-фуранил, имидазотиазол-5-ил. Предпочтительные соединения формул (I) или (I') представляют собой соединения 1, 4 и 14 (см. табл. 1). Обычно соединения формулы (I), где Z представляет собой галоген, причем указанные соединения представлены формулой (I-а), можно получить путем взаимодействия промежуточного соединения формулы (II) с агентом, вводящим галоген, формулы галоген-R (III), где R представляет собой остаток агента, вводящего галоген, в присутствии подходящего растворителя, например, такого как N,Nдиметилформамид, необязательно в присутствии подходящего основания, например, такого как 2,6 лутидин. Подходящие агенты, вводящие галоген, представляют собой, например, 1-хлорпирролидиндион, 1-бромпирролидиндион или Selectfluor [бис[тетрафторборат(1-)]1-(хлорметил)-4-фтор 1,4-диазониабицикло[2,2,2]октана]). Соединения формулы (I), где Z представляет собой фтор, причем указанные соединения представлены формулой (I-а-1), можно получить путем взаимодействия промежуточного соединения формулы(IV), где W1 представляет собой подходящую удаляемую группу, например, такую как хлор, с промежуточным соединением формулы (V) в присутствии подходящего агента для введения фтора, например,такого как Selectfluor, и в присутствии подходящего растворителя, например, такого как N,Nдиметилформамид или спирт, например этанол и т.п. Альтернативно, соединения формулы (I-а-1) можно получить путем взаимодействия промежуточного соединения формулы (XX) с промежуточным соединением (V) в присутствии подходящего растворителя, например, такого как тетрагидрофуран. Соединения формулы (I), где Z представляет собой C1-6 алкилоксикарбонил или C1-6 алкилкарбонил,причем указанные соединения представлены формулой (I-b), можно получить путем взаимодействия промежуточного соединения формулы (VI) с промежуточным соединением формулы (V) в присутствии тригалогенида фенил-N,N,N-триметиламмония, например трибромида фенил-N,N,N-триметиламмония-8 007717 или дихлориодата бензилтриметиламмония и т.п., и подходящего растворителя, например, такого как тетрагидрофуран или спирт, например метанол, этанол и т.п. Соединения формулы (I), где Z представляет собой C1-6 алкил или циано, где указанные Z представлены Zb, а указанные соединения представлены формулой (I-c), можно получить путем взаимодействия промежуточного соединения формулы (VII), где W2 представляет собой подходящую удаляемую группу,такую как галоген, например бром, с промежуточным соединением формулы (V) в присутствии подходящего растворителя, например, такого как спирт, например этанол и т.п. Соединения формулы (I-c) также можно получить путем взаимодействия промежуточного соединения формулы (VII') с промежуточным соединением формулы (V) в присутствии Вr2 или трибромида фенилтриметиламмония и подходящего растворителя, например, такого как метиленхлорид, тетрагидрофуран или спирт, например этанол. Соединения формулы (I), где Z представляет собой C1-6 алкил, замещенный амино, моно- или ди(C1-6 алкил)амино, пиперидинилом, пиперазинилом, морфолинилом, тиоморфолинилом, где указанные Z представлены Zc-C1-6 алкилом, а указанные соединения представлены формулой (I-d), можно получить путем взаимодействия промежуточного соединения формулы (VIII), где W3 представляет собой подходящую удаляемую группу, такую как галоген, например хлор, с промежуточным соединением формулы Соединения формулы (I), где Z представляет собой СН 2, замещенный пиперидинилом, пиперазинилом, морфолинилом или тиоморфолинилом, где указанные Z представлены формулой CH2-Zd, a указанные соединения представлены формулой (I-е), можно получить путем взаимодействия промежуточного соединения формулы (XVII) с промежуточным соединением формулы (XVIII) в присутствии Н 2, подходящего катализатора, например, такого как Pt/C, и подходящего растворителя, например, такого как спирт, например метанол. Соединения формулы (I), где Z представляет собой C1-6 алкил, замещенный амино, замещенным 4 пиперидинилом, где указанные соединения представлены формулой (I-f), можно получить посредством снятия защиты с промежуточного соединения формулы (XIX), где Р представляет собой подходящую Применение защитных групп полностью описано в "Protective Groups in Organic Chemistry", editedP G M Wutz, Wiley Interscience (1991). Соединения формулы (I) можно преобразовывать друг в друга, следуя известным в данной области реакциям перегруппировки функциональных групп, включая те, которые описаны здесь ниже. Соединения формулы (I) можно преобразовывать в соответствующие формы N-оксида, следуя известным в данной области способам преобразования трехвалентного азота в форму его N-оксида. Указанную реакцию N-окисления, как правило, можно проводить путем взаимодействия исходного вещества формулы (I) с подходящим органическим или неорганическим пероксидом. Подходящие неорганические пероксиды включают, например, пероксид водорода, пероксиды щелочных или щелочно-земельных металлов, например, пероксид натрия, пероксид калия; подходящие органические пероксиды могут включать пероксокислоты, например, такие как бензолкарбопероксокислота или замещенная галогеном бензолкарбопероксокислота, например, 3-хлорбензолкарбопероксокислота, пероксоалкановые кислоты, например, пероксоуксусная кислота, алкилгидропероксиды, например, трет-бутилгидропероксид. Подходящие растворители представляют собой, например, воду, низкомолекулярные спирты, например этанол и т.п., углеводороды, например толуол, кетоны, например 2-бутанон, галогенированные углеводороды,например дихлорметан, и смеси таких растворителей. Соединения формулы (I), где L замещен амино, можно преобразовать в соединение формулы (I),где L замещен C1-6 алкилкарбониламино, путем взаимодействия с C1-6 алкилкарбонилхлоридом в подходящем растворителе, например, таком как пиридин. Соединения формулы (I), где Q замещен циано, можно преобразовать в соединение формулы (I),где Q замещен карбоксилом, путем взаимодействия с подходящей кислотой, такой как концентрированная хлористо-водородная кислота, в присутствии подходящего инертного в данной реакции растворителя, например, воды. Соединения формулы (I), где L замещен С 1-6 алкил-С(=O)-NH-, можно преобразовать в соединение формулы (I), где L замещен амино, путем взаимодействия с подходящей кислотой, такой как бромистоводородная кислота и т.п., в присутствии подходящего растворителя, такого как вода. Соединения формулы (I), где Z представляет собой циано, можно преобразовать в соединение формулы (I), где Z представляет собой аминокарбонил, путем взаимодействия в смеси H2SO4/H2O. Соединения формулы (I), где Z представляет собой циано, также можно преобразовать в соединение формулы (I), где Z представляет собой -CH2-NH2, путем взаимодействия с подходящим восстановителем, например, таким как Н 2, в присутствии подходящего катализатора, например, такого как никель Ренея, и подходящего растворителя, например, такого как тетрагидрофуран, NH3, спирт, например,СН 3OН. Соединения формулы (I), где Z представляет собой C1-6 алкилоксикарбонил, можно преобразовать в соединение формулы (I), где Z представляет собой -СН 2-OН, в присутствии подходящего восстановителя, например, такого как LiАlН 4, и подходящего растворителя, например, такого как тетрагидрофуран. Соединения формулы (I), где Z представляет собой C1-6 алкилкарбонил, можно преобразовать в соединение формулы (I), где Z представляет собой С 1-5 алкил-СНOН-, в присутствии подходящего восстановителя, например, такого как NаВH4 и LiAlH4, и подходящего растворителя, например, такого как тетрагидрофуран или диэтиловый эфир. Соединения формулы (I), где Z представляет собой C1-6 алкил, замещенный амино, можно преобразовать в соединение формулы (I), где Z представляет собой С 1-6 алкил, замещенный амино, который замещен пиперидинилом или С 1-4 алкилом, замещенным пиперидинилом, путем взаимодействия с пиперидином или замещенным С 1-4 алкилом пиперидином в присутствии Н 2, подходящего катализатора, например, такого как палладий на угле, подходящего каталитического яда, например, такого как раствор тиофена, и подходящего растворителя, например, такого как спирт, например метанол и т.п. Соединения формулы (I), где Z представляет собой C1-6 алкил, замещенный амино, можно преобразовать в соединение формулы (I), где Z представляет собой C1-6 алкил, замещенный диметиламино, путем- 10007717 взаимодействия с параформальдегидом в присутствии Н 2, подходящего катализатора, например, такого как палладий на древесном угле, подходящего каталитического яда, например, такого как раствор тиофена, и подходящего растворителя, например, такого как спирт, например метанол и т.п. В последующих абзацах описаны несколько способов получения промежуточных продуктов указанных выше реакций. Ряд промежуточных продуктов и исходные вещества являются коммерчески доступными или являются известными соединениями, которые можно получить, следуя стандартным реакционным методикам, как правило, известным в данной области. Промежуточные соединения формулы (II) можно получить путем взаимодействия промежуточного соединения формулы (IV) с промежуточным соединением формулы (V) в присутствии подходящего растворителя, например, такого как спирт, например этанол. Промежуточные соединения формулы (II) также можно получить путем взаимодействия промежуточного соединения формулы (X) с промежуточным соединением формулы (V) в присутствии тригалогенида фенил-N,N,N-триметиламмония, например трибромида фенил-N,N,N-триметиламмония или дихлориодата бензил-N,N,N-триметиламмония и т.п., и подходящего растворителя, например, такого как тетрагидрофуран. Промежуточные соединения формулы (IV) можно получить путем взаимодействия L с промежуточным соединением формулы (XI), где W1 является таким, как определено выше, в присутствии C(=S)2 и АlСl3. Промежуточные соединения формулы (VI), где W1 представляет собой бром, где указанные промежуточные соединения представлены формулой (IV-a), можно получить путем взаимодействия промежуточного соединения формулы (X) с трибромидом N,N,N-триметилбензоламмония в присутствии подходящего растворителя, например, такого как спирт, например метанол и т.п. Промежуточные соединения формулы (V) можно получить путем взаимодействия промежуточного соединения формулы (XII) с подходящим основанием, например, таким как гидроксид натрия, в присутствии подходящего растворителя, например, такого как спирт, например этанол и т.п. Промежуточные соединения формулы (V) можно также получить путем взаимодействия промежуточного соединения формулы (XIII) с бензоилизотиоцианатом в присутствии подходящего основания,например, такого как гидроксид натрия, и подходящего растворителя, например, такого как тетрагидро- 11007717 фуран или спирт, например, такой как этанол. Промежуточные соединения формулы (XII) можно получить путем взаимодействия промежуточного соединения формулы (XIII) с бензоилизотиоцианатом в присутствии подходящего растворителя, например, такого как тетрагидрофуран. Промежуточные соединения формулы (VII), где Zb представляет собой C1-6 алкил, где указанные промежуточные соединения представлены формулой (VII-а), можно получить путем взаимодействия промежуточного соединения формулы (X') со средством, вносящим удаляемую группу, формулы (XIV),например, такого как Вr2, где R' представляет собой остаточную часть средства, вносящим удаляемую группу, в присутствии подходящей кислоты, такой как уксусная кислота или бромисто-водородная кислота в воде. Промежуточные соединения формулы (VII), где Zb представляет собой циано, где указанные промежуточные соединения представлены формулой (VII-b), можно получить путем взаимодействия промежуточного соединения формулы (VII'), где Zb представляет собой циано, где указанные промежуточные соединения представлены формулой (VII'-а), с промежуточным соединением формулы (XIV) в присутствии подходящего растворителя, например, такого как метиленхлорид. Промежуточные соединения формулы (X') можно получить путем взаимодействия L с промежуточным соединением формулы (XV), где W1 является таким, как определено выше, в присутствии АlСl3 и подходящего растворителя, например, такого как метиленхлорид. Промежуточные соединения формулы (VIII) можно получить путем взаимодействия промежуточного соединения формулы (XVI), где W2 и W3 являются такими, как определено выше, с промежуточным соединением формулы (V) в присутствии подходящего растворителя, например, такого как спирт, например метанол.- 12007717 Промежуточные соединения формулы (XVI), где W2 представляет собой бром, где указанные промежуточные соединения представлены формулой (XVI-a), можно получить путем взаимодействия промежуточного соединения формулы (XXI) с Вr2 в присутствии подходящей кислоты, например, такой как уксусная кислота и т.п. Промежуточные соединения формулы (XXI), где W3 представляет собой хлор и C1-6 алкил представляет собой -(СН 2)2-, где указанные промежуточные соединения представлены формулой (XXI-а), можно получить путем взаимодействия промежуточного соединения формулы (XXII) с НСl. Промежуточные соединения формулы (XVII) можно получить путем взаимодействия соединения формулы (I-а) с nBuLi в присутствии N,N-диметилформамида и тетрагидрофурана. Промежуточные соединения формулы (XIX) можно получить путем взаимодействия соединения формулы (I-d), где Z представляет собой С 1-6 алкилNH2, где указанное соединение представлено формулой (I-d-1), с промежуточным соединением формулы (XXIII) в присутствии Н 2, подходящего катализатора, например, такого как палладий на древесном угле, подходящего каталитического яда, например, такого как раствор тиофена и подходящего растворителя, например, такого как спирт, например метанол. Соединения по настоящему изобретению демонстрируют модулирующее действие на продукцию цитокинов, особенно подавляющее действие на продукции цитокинов, более конкретно, подавляющее действие на продукцию провоспалительных цитокинов. Цитокин представляет собой любой секретируемый полипептид, который воздействует на функцию других клеток посредством модуляции взаимодействий между клетками при иммунном или воспалительном ответе. Примеры цитокинов включают от интерлейкина-1 (IL-1) до интерлейкина-23 (IL-23), фактор некроза опухоли альфа (TNF-), фактор некроза опухоли бета (TNF-). Настоящие соединения также демонстрируют подавляющее действие на продукцию хемотаксических цитокинов или хемокинов, ответственных за передвижение и активацию лейкоцитов. Продукция хемокинов, подавляемая посредством соединений формулы (I) или (I'), представляет собой продукцию МСР-1 (белок хемотаксиса моноцитов 1). Продукция цитокинов, специфически подавляемая посредством соединений формулы (I) или (I'),представляет собой продукцию TNF- и/или интерлейкина-12 (IL-12).TNF- первично продуцируют моноциты, макрофаги Т- и В-лимфоциты, нейтрофилы, тучные клетки, клетки опухолей, фибробласты, кератиноциты, астроциты, микроглиальные клетки, клетки гладкой мускулатуры и другие. Данный провоспалительный цитокин находится на вершине провоспалительных каскадов; он играет ключевую роль в цитокиновой сети в отношении патогенеза многих инфекционных,- 13007717 воспалительных и аутоиммунных заболеваний. Избыточная или нерегулируемая продукция TNF- вовлечена в опосредование или обострение ряда заболеваний, включая ревматоидный артрит, ревматоидный спондилит, спондилоатропатии, системную красную волчанку, остеоартрит, подагрический артрит,ювенильный артрит и другие артритические состояния, полихондрию, склередему, гранулематоз Вегенера, дерматомиозит, синдром Стивена-Джонсона, идиопатическую спру, эндокринную офтальмопатию,базедову болезнь, альвеолит, хронический гиперчувствительный пневмонит, первичный биллиарный цирроз, увеит, сухой кератоконъюнктивит и весенний кератоконъюнктивит, аллергический ринит, пузырчатку, эозинофинофилию, синдром Лефлера, эозинофильную пневмонию, паразитическую инвазию,бронхолегочный аспергиллез, узелковый полиартериит, эозинофильную гранулему, расстройства, связанные с эозинофилами, воздействующие на воздухоносные пути, происходящие из-за реакций на лекарственное средство, сепсис, септический шок, эндотоксический шок, грамотрицательный сепсис, синдром токсического шока, церебральную малярию, респираторный дистресс-синдром взрослых, бронхит (острый, арахидный, катаральный, хронический, крупозный, фтиноидный бронхит), хронические болезни воздухоносных путей или легких, пневмосклероз, пневмокониоз (алюминоз, антракоз, асбестоз, халикоз,птилоз, сидероз, силикоз, табакоз, биссиноз), туберкулез, силикоз, обострение гиперреактивности воздухоносных путей при терапии другими лекарственными средствами (например, аспирин, терапия агонистами), легочный саркоидоз, болезни резорбции кости, менингит, реперфузионную травму, реакцию трансплантат против хозяина, отторжения аллотрансплантата, отторжения трансплантата, лихорадку и миалгию вследствие инфекции, такую как грипп, кахексия (вследствие, например, бактериальной,вирусной или паразитической инфекции или потери или повреждения гуморальной или другой органической функции, или вторично из-за озлокачествления; малярийная и весенняя кахексия; кахексия, являющаяся результатом дисфункции гипофиза, щитовидной железы или тимуса, а также уремическая кахексия; вторичная кахексия при синдроме вторичного иммунодефицита (AIDS, AIDS, ARC (комплекс,связанный с AIDS), диабет, злокачественной опухоли, ангиогенез, лимфому, синдром Кавасаки, синдром Бегчета, ящурное изъязвление, кожные нарушения, такие как псориаз, экзему, ожоги, дерматит, формирование келоида, формирование рубцовой ткани, лепрозную узелковую эритему, болезнь Крона, язвенный колит, воспалительное заболевание кишечника, синдром раздраженного кишечника, жар, астму (инфекционно-аллергическая, внешняя, аллергическая, не атопическая, индуцированная нагрузкой и профессиональная и астма, индуцированная бактериальной инфекцией), синдром детских хрипов, рассеянный склероз, болезнь Паркинсона, панкреатит, болезнь сердца, застойную сердечную недостаточность,инфаркт миокарда, острую печеночную недостаточность, гломерулонефрит, синдромы, ассоциированные с лечением, включающие реакцию Яриша-Герксхаймера и синдромы, ассоциированные с инфузией IL-2,инфузией антител против CD3, гемодиализом, вакцинации против желтой лихорадки. Также показано, что TNF- активирует репликацию HIV (вирус иммунодефицита человека) в моноцитах и/или макрофагах. Следовательно, подавление продукции TNF- или активности помогает в ограничении прогрессии HIV. TNF- также играет роль при других вирусных инфекциях, таких как гепатит С, CMV (цитомегаловирус), грипп и инфекции вируса герпеса типа 2, включая вирус простого герпеса типа 1, вирус простого герпеса типа 2, вирус опоясывающей ветряной оспы, вирус Эпштейн-Барр,вирус герпеса человека 6, 7 и 8, псевдобешенство и ринотрахеит.IL-12 продуцируют моноциты, макрофаги и дендритные клетки в ответ на бактерии, бактериальные продукты (липополисахарид) и иммунные сигналы. Продукцию IL-12 регулируют другие цитокины и эндогенные медиаторы, продуцируемые в течение воспаления и иммунологических ответов. IL-12 играет центральную роль в иммунной системе. Доказательства, полученные на животных моделях и заболеваниях человека, наводят на мысль, что несоответствующая и затянувшаяся продукция IL-12 и способностьIL-12 индуцировать образование ответов Т-хелперов 1 клеточного типа может способствовать развитию и поддержанию хронических воспалительных заболеваний, таких как ревматоидный артрит, коллагениндуицированный артрит, аллергический энцефалит, колит, воспалительное заболевание кишечника,болезнь Крона и рассеянный склероз, и запуску аутоиммунных заболеваний, таких как диабет или болезней типа трансплантат против хозяина, шока или болезней скелетно-мышечной и соединительной тканей. Неблагоприятные эффекты также включают анемию (гемолитическая, апластическая, истинная эритроцитарная, идиопатическая тромбоцитопения), нейтропению, лимфопению, гепатоспленомегалию с инфильтрацией мононуклеарными клетками и отек легких с инфильтратами интерстициоцитами. Избыточная продукция IL-12 может ускорять прогресс воспаления при заболевании или начало заболевания,такого как ревматоидный артрит или также может увеличивать тяжесть заболевания. Подавление продукции TNF- и/или IL-12 соединениями формул (I) или (I') может предложить интересную, потенциально менее токсичную альтернативу для неспецифической иммуносупрессии (например, кортикостероиды) при лечении хронических воспалительных и аутоиммунных заболеваний. Комбинированная модуляция продукции TNF- и IL-12 может улучшить подвергнутое лечению заболевание в большей степени, чем монотерапия. Терапевтический эффект комбинирования супрессии и иммунной и воспалительной ветви заболевания может предоставить дополнительные клинические преимущества. Настоящие соединения также предназначены для применения в качестве средств для совместной- 14007717 терапии для применения вместе с иммуносупрессивными и/или противовоспалительными лекарственными средствами, например, в качестве потенцирующих средств терапевтической активности указанных лекарственных средств, для уменьшения необходимого дозирования или, таким образом, также возможных побочных эффектов указанных лекарственных средств. Иммуносупрессивные и/или противовоспалительные лекарственные средства включают, например,циклопептидные, циклопептолидные или макролидные иммуносупрессивные или противовоспалительные лекарственные средства, такие как лекарственные средства, принадлежащие классу циклоспоринов,например, циклоспорин А или G, вещества такролимуса, аскомицин, рапамицин, глюкокортикостероидные лекарственные средства, например будезонид, бекламетазон, флутиказон, мометазон. Соединения формул (I) или (I') полезны для предотвращения или лечения заболеваний опосредованных цитокинами и, как таковые, задерживают, подавляют или противодействуют продукции или активности провоспалительных цитокинов, таких как TNF- и/или IL-12. Расстройства опосредованные TNF- и/или IL-12 относятся к любым и всем расстройствам и болезненным состояниям, при которых играют роль TNF- и/или IL-12, или посредством самого цитокина или посредством того, что цитокин индуцирует другой цитокин, например, такой как IL-1 или IL-6, или определенный медиатор для высвобождения. Вследствие их подавляющего действия на продукцию цитокинов, особенно их подавляющего действия на продукцию провоспалительных цитокинов, более конкретно их подавляющего действия наTNF- и/или IL-12, даже более конкретно их подавляющего действия на IL-12, соединения формулы (I),их N-оксиды, фармацевтически приемлемые аддитивные соли, четвертичные амины и стереохимически изомерные формы пригодны для лечения или предотвращения заболеваний или состояний, опосредованных цитокинами, особенно, заболеваний или состояний, связанных с избыточной или нерегулируемой продукцией провоспалительных цитокинов, таких как TNF- и/или IL-12, включающих воспалительные заболевания или аутоиммунные заболевания. Заболевания или состояния, связанные с избыточной или нерегулируемой продукцией провоспалительных цитокинов включают ревматоидный артрит, ревматоидный спондилит, спондилоатропатии, системную красную волчанку, остеоартрит, подагрический артрит, ювенильный артрит и другие артритические состояния, полихондрию, склередему, гранулематоз Вегенера, дерматомиозит, синдром Стивена-Джонсона, идиопатическую спру, эндокринную офтальмопатию, базедову болезнь, альвеолит, хронический гиперчувствительный пневмонит, первичный биллиарный цирроз, увеит, сухой кератоконъюнктивит и весенний кератоконъюнктивит, аллергический ринит,пузырчатку, эозинофинофилию, синдром Лефлера, эозинофильную пневмонию, паразитическую инвазию, бронхолегочный аспергиллез, узелковый полиартериит, эозинофильную гранулему, расстройства,связанные с эозинофилами, воздействующие на воздухоносные пути, происходящие из-за реакций на лекарственное средство, сепсис, септический шок, эндотоксический шок, грамотрицательный сепсис,синдром токсического шока, церебральную малярию, респираторный дистресс-синдром взрослых, бронхит (острый, арахидный, катаральный, хронический, крупозный, фтиноидный бронхит), хронические болезни воздухоносных путей или легких, пневмосклероз, туберкулез, пневмокониоз (алюминоз, антракоз, асбестоз, халикоз, птилоз, сидероз, силикоз, табакоз, биссиноз) , обострение гиперреактивности воздухоносных путей при терапии другими лекарственными средствами (например, аспирин, терапия агонистами), силикоз, легочный саркоидоз, болезни резорбции кости, менингит, аллергический энцефалит, реперфузионную травму, реакцию трансплантат против хозяина, отторжения аллотрансплантата,отторжения трансплантата, заболевания скелетно-мышечной и соединительной тканей, лихорадку и миалгию вследствие инфекции, такую как грипп, кахексия (вследствие, например, бактериальной, вирусной или паразитической инфекции или потери или повреждения гуморальной или другой органической функции, или вторично из-за озлокачествления; малярийная и весенняя кахексия; кахексия, являющаяся результатом дисфункции гипофиза, щитовидной железы или тимуса, а также уремическая кахексия; вторичная кахексия при синдроме вторичного иммунодефицита (AIDS, AIDS, ARC (комплекс, связанный сAIDS), диабет, злокачественной опухоли, ангиогенез, лимфому, синдром Кавасаки, синдром Бегчета,ящурное изъязвление, кожные нарушения, такие как псориаз, экзему, ожоги, дерматит, формирование келоида, формирование рубцовой ткани, лепрозную узелковую эритему, болезнь Крона, язвенный колит,воспалительное заболевание кишечника, синдром раздраженного кишечника, жар, астму (инфекционноаллергическая, внешняя, аллергическая, не атопическая, индуцированная нагрузкой и профессиональная и астма, индуцированная бактериальной инфекцией), синдром детских хрипов, рассеянный склероз, болезнь Паркинсона, панкреатит, болезнь сердца, застойную сердечную недостаточность, инфаркт миокарда, острую печеночную недостаточность, гломерулонефрит, синдромы, ассоциированные с лечением,включающие реакцию Яриша-Герксхаймера и синдромы, ассоциированные с инфузией IL-2, инфузией антител против CD3, гемодиализом, вакцинации против желтой лихорадки, HIV или другие вирусные инфекции, такие как гепатит С, CMV, грипп и инфекции вируса герпеса, псевдобешенство и ринотрахеит, ангиофолликулярную лимфоидную гиперплазию, анемию (гемолитическая, апластическая, истинная эритроцитарная, идиопатическая тромбоцитопения), нейтропению, лимфопению, гепатоспленомегалию с инфильтрацией мононуклеарными клетками и отек легких с инфильтратами интерстициоцитами; или для- 15007717 предотвращения данных заболеваний. Конкретно, соединения формул (I) или (I') можно применять для лечения ревматоидного артрита, болезни Крона, болезни раздраженного кишечника, колита, псориаза или рассеянного склероза. Подавляющее действие на продукцию цитокинов соединений формул (I) или (I'), такое как подавление продукции TNF- и/или IL-12, можно продемонстрировать в тесте in vitro "Подавление продукции цитокинов в культурах цельной крови человека". Подходящие тесты in vivo представляют собой "Определение цитокина в сыворотке у мышей с провокацией иммунного ответа посредством LPS (липополисахарид) и антитела против CD3", "Подавление индуцированного LPS-галактозамином шока у мышей","Подавление индуцированного коллагеном артрита у мышей". Соединения формул (I) или (I') могут также подавлять интерлейкин-6 (IL-6). Настоящие соединения могут также действовать как промежуточные соединения для получения дальнейших тиазолильных производных. Ввиду описанных выше фармакологических свойств, соединения формул (I) или (I') или любую их подгруппу, их N-оксиды, фармацевтически приемлемые аддитивные соли, четвертичные амины и стереохимически изомерные формы можно применять как лекарственные средства. Конкретно, настоящие соединения можно применять для изготовления лекарственных средств для лечения или предотвращения заболеваний, опосредованных цитокинами, более конкретно, заболеваний, опосредованных TNF- и/илиIL-12, таких как воспалительные и аутоиммунные заболевания. Ввиду полезности соединений формул (I) или (I'), здесь представлены способ лечения теплокровных животных, включая людей, страдающих от заболеваний, опосредованных цитокинами, особенно,опосредованных TNF- и/или IL-12, таких как воспалительные или аутоиммунные заболевания или способ предотвращения данных заболеваний у теплокровных животных, включая людей. Указанные способы включают введение, предпочтительно оральным способом, эффективного количества соединения формул (I) или (I'), его формы N-оксида, фармацевтически приемлемой аддитивной соли, четвертичного амина или возможной стереизомерной формы теплокровным животным, включая людей. Настоящее изобретение также относится к композициям для предотвращения или лечения заболеваний, опосредованных цитокинами, особенно TNF- и/или IL-12, включающим терапевтически эффективное количество соединение формулы (I) и фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель. Соединения по настоящему изобретению или любая их подгруппа можно составлять в различные фармацевтические формы для целей введения. В качестве подходящих композиций можно привести все композиции, обычно применяющиеся для системно вводимых лекарственных средств. Для получения фармацевтических композиций по настоящему изобретению, эффективное количество конкретного соединения, необязательно в форме аддитивной соли, в качестве активного ингредиента объединяют в плотную примесь к фармацевтически допустимому носителю, который может принимать большое разнообразие форм в зависимости от формы препарата, желательной для введения. Данные фармацевтические композиции желательно находятся в единичных дозированных формах, особенно подходящих для введения оральным, ректальным, подкожным способами или посредством парентеральной инъекции. Например, в получении композиций в оральной дозированной форме можно применять любую из обычных фармацевтических материалов, например, таких как вода, гликоли, масла, спирты и т.п., в случае оральных жидких препаратов, таких как суспензии, сиропы, эликсиры, эмульсии и растворы; или твердые носители, такие как, крахмалы, сахара, каолин, разбавители, смазочные вещества, связующие вещества, дезинтегрирующие средства и т.п., в случае порошков, пилюль, капсул и таблеток. По причине простоты их введения, таблетки и капсулы представляют собой наиболее преимущественные оральные формы дозированных единиц и в этом случае, очевидно, применяют твердые фармацевтические носители. Для парентеральных композиций, носители обычно включают стерильную воду по меньшей мере в большей части, хотя можно включать другие ингредиенты, например для улучшения растворимости. Можно получить инъецируемые растворы, например те, в которых носители включают солевой раствор,раствор глюкозы или смесь солевого раствора и раствора глюкозы. Также можно получить инъецируемые суспензии, в которых можно применять соответствующие жидкие носители, суспендирующие средства и т.п. Также включают препараты твердых форм, предназначенные для превращения в препараты жидких форм незадолго до применения. В композициях, подходящих для подкожного введения, носители необязательно включают средства для улучшения проникновения и/или подходящие смачивающие средства, необязательно объединенные с подходящими добавками любой природы в малых пропорциях,которые не оказывают значительных вредных эффектов на кожу. Указанные добавки могут облегчать введение в кожу и/или могут являться полезными для приготовления желательных композиций. Данные композиции можно ввести различными путями, например, таким как трансдермальный пластырь, spoton, мазь. Соединения по настоящему изобретению также можно ввести посредством ингаляции или вдувания посредством способов и композиций, применяемых в данной области для введения данным путем. Таким образом, соединения по настоящему изобретению, как правило, можно ввести в легкие в форме раствора, суспензии или сухого порошка. Для введения настоящих соединений подходит любая система,разработанная для доставки растворов, суспензий или сухих порошков посредством оральной или на- 16007717 зальной ингаляции или вдувания. Для облегчения растворимости соединения формулы (I) в композиции можно включать подходящие ингредиенты, например, циклодекстрины. Подходящими циклодекстринами являются -, -, циклодекстрины или их простые эфиры и смешанные простые эфиры, где один или несколько из гидроксильных групп дегидроглюкозных единиц циклодекстрина заменены на С 1-6 алкил, особенно метил, этил или изопропил, например, случайным образом метилированные -CD; гидрокси-С 1-6 алкил, в частности гидроксиэтил, гидроксипропил или гидроксибутил; карбокси-С 1-6 алкил, в частности карбоксиметил или карбоксиэтил; C1-6 алкилкарбонил, в частности ацетил. Особенно заслуживающими внимания как комплексообразователи и/или солюбилизаторы являются -CD, случайным образом метилированные -CD,2,6-диметилCD, 2-гидроксиэтилCD, 2-гидроксиэтилСD, 2-гидроксипропилСD и (2-карбоксиметокси)пропилCD и, в частности, 2-гидроксипропилCD (2-HPCD). Термин смешанный эфир означает производные циклодекстрина, где по меньшей мере две гидроксильные группы циклодекстрина этерифицированы различными группами, например, такими как гидроксипропил и гидроксиэтил. В качестве меры среднего числа молей алкоксиединиц на моль дегидроглюкозы применяют среднюю молярную замену (M.S.). Средняя степень замены (D.S.) относится к среднему числу замещенных гидроксилов на дегидроглюкозную единицу. Значения M.S. и D.S. можно определить различными аналитическими способами, такими как ядерный магнитный резонанс (NMR), масс-спектрометрия (MS) и инфракрасная спектроскопия (IR). В зависимости от применяющегося метода можно получить немного отличающиеся значения для одного данного производного циклодекстрина. Предпочтительно, при измерении посредством масс-спектрометрии, M.S. находится в интервале от 0,125 до 10, a D.S. находится в интервале от 0,125 до 3. Другие подходящие композиции для орального или ректального введения включают частицы, состоящие из твердой дисперсии, включающей соединение формулы (I) и один или несколько подходящих фармацевтически приемлемых водорастворимых полимеров. В случае соединения формулы (I) и водорастворимого полимера, где один компонент более или менее равномерно диспергирован во всем другом компоненте или компонентах (если включают дополнительные фармацевтически приемлемые формулирующие средства, как правило, известные в данной области, например, такие как пластификаторы, консерванты и т.п.), применяемый здесь ниже термин"твердая дисперсия" определяет систему в твердом состоянии (в отличие от жидкого или газообразного состояния), включающую по меньшей мере два компонента. Когда указанная дисперсная система компонентов такова, что система химически и физически однородна или гомогенна по всему объему или состоит из одной фазы, как определено в термодинамике, такие твердые дисперсии называют "твердые растворы". Твердые растворы представляют собой предпочтительные физические системы, так как их компоненты обычно легко биодоступны в организме, в который их ввели. Данное преимущество вероятно можно объяснить простотой, с которой указанные твердые растворы могут формировать жидкие растворы, когда контактируют с жидкой средой, такой как желудочно-кишечные соки. Простоту растворения можно приписать, по меньшей мере, отчасти, тому факту, что необходимая для растворения компонентов из твердого раствора энергия меньше, чем необходимо для растворения компонентов из кристаллической или микрокристаллической твердой фазы. Термин "твердая дисперсия" также включает дисперсии, которые менее гомогенны по всему объему, чем твердые растворы. Такие дисперсии не являются химически или физически однородными или содержат более чем одну фазу. Например, термин "твердая дисперсия" также относится к системам, обладающим доменами или малыми областями, где аморфное, микрокристаллическое или кристаллическое соединение формулы (I) или аморфный, микрокристаллический или кристаллический водорастворимый полимер или оба более или менее равномерно растворены в другой фазе, включающей водорастворимый полимер, или соединение формулы (I) или твердый раствор, включающий соединение формулы (I) и водорастворимый полимер. Указанные домены и области в твердом растворе отчетливо заметны по некоторым физическим свойствам, малы в размере и равномерно и случайным образом распределены по всему объему твердой дисперсии. Для получения твердых дисперсий существуют различные способы, включающие плавлениеэкструзию, распыление-сушку и растворение-испарение. Процесс растворения-испарения включает следующие стадии:a) растворение соединения формулы (I) и водорастворимого полимера в подходящем растворителе,необязательно при повышенных температурах;b) нагревание раствора, полученного на стадии а), необязательно в вакууме, пока на испарится растворитель. Раствор также можно разлить на большую поверхность так, чтобы сформировать тонкую пленку и оттуда испарять растворитель. При способе распыления-сушки два компонента также растворяют в подходящем растворителе и полученный раствор затем распыляют через форсунки распылительной сушилки с последующим испа- 17007717 рением растворителя из получившихся капель при повышенных температурах. Предпочтительный способ получения твердых растворов представляет собой процесс плавленияэкструзии, включающий следующие стадии:a) смешивание соединения формулы (I) и подходящего водорастворимого полимера,b) необязательное смешивание добавок с полученной таким образом смесью,c) нагревание и смешивание полученной таким образом смеси до получения гомогенного расплава,d) вытеснение полученного таким образом расплава через одну или несколько форсунок, иe) охлаждение расплава до его затвердевания. Термины "расплав" и "расплавление" можно интерпретировать широко. Данные термины означают не только изменение из твердого в жидкое состояние, но также относятся к переходу в стекловидное или каучукообразное состояния и к состояниям, в которых для одного компонента смеси возможно более или менее однородно внедриться в другой. В конкретных случаях один компонент расплавиться, а другой(ие) компонент(ы) растворит(ят)ся в растворе, формируя, таким образом, раствор, который при охлаждении может формировать твердый раствор, обладающий выигрышными свойствами растворимости. После получения твердых дисперсий, как описано выше, полученные продукты можно необязательно измельчить и просеять. Продукт твердой дисперсии можно измельчить или перемолоть до частиц, обладающих размером менее чем 600 мкм, предпочтительно менее чем 400 мкм и наиболее предпочтительно менее чем 125 мкм. Частицы, полученные, как описано выше, можно затем формировать посредством стандартных способов в фармацевтические дозированные формы, такие как таблетки и капсулы. Понятно, что специалисты в данной области способны оптимизировать параметры способов получения твердой дисперсии, описанные выше, такие как более подходящие растворители, рабочую температуру, вид применяемых устройств, скорость распыления-сушки, скорость прохождения при расплавлении-экструзии. Водорастворимые полимеры в частицах представляют собой полимеры, обладающие видимой вязкостью при растворении при 20 С в водном растворе до 2% (мас./об.) от 1 до 5000 мПас, более предпочтительно от 1 до 700 мПас и наиболее предпочтительно от 1 до 100 мПас. Например, подходящие водорастворимые полимеры включают алкилцеллюлозы, гидроксиалкилцеллюлозы, гидроксиалкилалкилцеллюлозы, карбоксиалкилцеллюлозы, соли щелочных металлов карбоксиалкилцеллюлоз, карбоксиалкилалкилцеллюлозы, сложные эфиры карбоксиалкилцеллюлоз, крахмалы, пектины, хитиновые производные,ди-, олиго- и полисахариды, такие как трегалоза, альгиновая кислота или ее соли с щелочными металлами или ее аммонийные соли, каррагенаны, галактоманнаны, трагакант, агар-агар, гуммиарабик, смолы гуара и смолы ксантана, полиакриловые кислоты и их соли, сополимеры метакрилата, поливиниловый спирт, поливинилпирролидон, сополимеры поливинилпирролидона и винилацетата, комбинации поливинилового спирта и поливинилпирролидона, полиалкиленоксиды и сополимеры этиленоксида и пропиленоксида. Предпочтительные водорастворимые полимеры представляют собой гидроксипропилметилцеллюлозы. Для получения указанных выше частиц в качестве водорастворимого полимера можно также использовать циклодекстрины, как описано в WO 97/18839. Указанные циклодекстрины включают фармацевтически приемлемые незамещенные или замещенные циклодекстрины, известные в данной области,более конкретно -, - или -циклодекстрины или их фармацевтически приемлемые производные. Замещенные циклодекстрины, которые можно использовать для получения описанных выше частиц, включают простые полиэфиры, описанные в патенте США 3459731. Дополнительные замещенные циклодекстрины представляют собой простые эфиры, где водород или одна или несколько гидроксильных групп заменены C1-6 алкилом, гидрокси-С 1-6 алкилом, карбокси-С 1-6 алкилом или C1-6 алкилкарбонилC1-6 алкилом или их смешанные простые эфиры. В частности, такие замещенные циклодекстрины представляют собой простые эфиры, где водород или одна или несколько гидроксильных групп заменены C1-3 алкилом, гидрокси-С 2-4 алкилом, карбокси-С 1-2 алкилом или более конкретно метилом, этилом, гидроксиэтилом, гидроксипропилом, гидроксибутилом, карбоксиметилом или карбоксиэтилом. Особенно полезными являются простые эфиры -циклодекстринов, например, диметил-циклодекстрин, как описано в Drugs of the Future, Vol. 9, No. 8, p. 577-578 by M. Nogradi (1984), и простые полиэфиры, например гидроксипропиловый -циклодекстрин и гидроксиэтиловый циклодекстрин. Такой простой алкиловый эфир может представлять собой простой метиловый эфир при степени замещения примерно от 0,125 до 3, например, примерно от 0,3 до 2. Такой гидроксипропиловый циклодекстрин, например, можно получить по реакции между -циклодекстрином и пропиленоксидом и может обладать значением M.S. примерно от 0,125 до 10, например, примерно от 0,3 до 3. Другой тип замещенных циклодекстринов представляет собой сульфобутилциклодекстрины. Соотношение соединения формулы (I) и водорастворимого полимера может широко варьироваться. Например, можно применять отношения от 1/100 до 100/1. Предпочтительные соотношения соединения формулы (I) к циклодекстрину находятся в интервале примерно от 1/10 до 10/1. Более предпочтительные соотношения находятся в интервале примерно от 1/5 до 5/1.- 18007717 Кроме того, может быть удобным представлять соединения формулы (I) в виде наночастиц, которые обладают модификатором поверхности, абсорбированным на их поверхности в количестве, достаточном для поддержания эффективного среднего размера частиц менее чем 1000 нм. Полагают, что пригодные модификаторы поверхности включают такие модификаторы, которые физически сцепляются с поверхностью соединения формулы (I), но химически не связываются с указанным соединением. Подходящие модификаторы поверхности предпочтительно можно выбрать из известных органических и неорганических фармацевтических эксципиентов. Такие эксципиенты включают различные полимеры,олигомеры низкой молекулярной массы, природные продукты и поверхностно-активные вещества. Предпочтительные модификаторы поверхности включают неионные и анионные поверхностноактивные вещества. Еще один интересный путь представления соединений формулы (I) включает фармацевтическую композицию, где соединения формулы (I) включены в гидрофильные полимеры, и данную смесь наносят в качестве покрывающей пленки на многочисленные малые гранулы, таким образом, получая композицию, которую удобно изготавливать, и которая пригодна для получения фармацевтических дозированных форм для орального введения. Указанные гранулы включают центральное округленное или сферическое ядро, покрывающую пленку из гидрофильного полимера и соединения формулы (I) и необязательно покрывающий герметизирующий слой. Вещества, подходящие для применения в качестве ядра гранул, представляют собой большое разнообразие, при условии, что указанные вещества являются фармацевтически приемлемыми и обладают подходящими размерами и прочностью. Примеры таких веществ представляют собой полимеры, неорганические вещества, органические вещества и сахариды и их производные. Особенно удобно представлять указанные выше фармацевтические композиции в виде дозированных единиц для простоты введения и единообразия дозирования. Форма дозированной единицы как используется здесь, относится к физическим дискретным единицам, подходящим в качестве единичных дозировок, где каждая единица содержит заранее определенное количество активного ингредиента, рассчитанное чтобы произвести желательный терапевтический эффект, в объединении с необходимым фармацевтическим носителем. Примеры таких форм дозированных единиц представляют собой таблетки(включающие шероховатые или покрытые таблетки), капсулы, пилюли, пакетики с порошками, пластинки, суппозитории, инъецируемые растворы или суспензии и т.п. и раздельные их множества. Настоящие соединения представляют собой орально активные соединения и их предпочтительно вводят орально. Точная дозировка и частота введения зависят от конкретного применяемого соединения формул (I) или (I'), конкретного состояния, подлежащего лечению, тяжести состояния, подлежащего лечению, возраста, массы, пола, степени расстройства и общего физического состояния конкретного пациента, а также другого лекарственного средства, которое может принимать индивид, как хорошо известно специалистам в данной области. Кроме того, ясно, что указанное эффективное суточное количество можно уменьшить или увеличить в зависимости от ответа подвергнутого лечению субъекта и/или в зависимости от оценки врача, выписывающего соединения по настоящему изобретению. Соединения формул (I) или (I') можно также применять в комбинации с другими традиционными противовоспалительными и иммуносупрессивными средствами, такими как стероиды, ингибиторами циклооксигеназы-2, нестероидными противовоспалительными лекарственными средствами, антителами к TNF-, например, такими как ацетилсалициловая кислота, буфексамак, диклофенак калия, сулиндак,диклофенак натрия, кеторолак трометамол, толметин, ибупрофен, напроксен, напроксен натрия, тиапрофеновая кислота, флурбипрофен, мефенамовая кислота, нифлуминовая кислота, меклофенамат, индометацин, проглуметацин, кетопрофен, набуметон, парацетамол, пироксикам, теноксикам, нимезулид, теноксикам, фенилбутазон, трамадол, беклометазон, дипропионат, бетаметазон, бекламетазон, будезонид,флутиказон, мометазон, дексаметазон, гидрокортизон, метилпреднизолон, преднизолон, преднизон, триамцинолон, целекоксиб, рофекоксиб, инфликсимаб, лефлуномид, этанерцепт, СРН 82, метотрексат,сульфасалазин, противолимфоцитарные иммуноглобулины, противотимоцитарные иммуноглобулины,азатиоприн, циклоспорин, вещества такролимуса, аскомицин, рапамицин, муромонаб-СD3. Таким образом, настоящее изобретение также относится к комбинации соединения формул (I) или(I') с другим противовоспалительным или иммуносупрессивным средством. Указанную комбинацию можно применять в качестве лекарственного средства. Таким образом, настоящее изобретение также относится к продукту, содержащему (а) соединение формул (I) или (I') и (b) другому противовоспалительному или иммуносупрессивному соединению, как комбинированному препарату для одновременного, раздельного или последовательного применения для лечения заболеваний связанных с избыточной или нерегулируемой продукцией цитокинов. Другие лекарственные средства можно комбинировать в единственный препарат вместе с фармацевтически приемлемыми носителями.- 19007717 Экспериментальная часть А. Получение промежуточных соединений. Пример А 1. а). Получение промежуточного продукта 1. К раствору имидазо[1,2-а]пиридина (0,05 моль) в СS2 (250 мл) порциями добавляли (50 г) АlСl3. Смесь нагревали до 40 С. Затем по каплям добавляли хлорацетилхлорид (0,11 моль) в CS2 (50 мл), полученную реакционную смесь в течение ночи перемешивали и кипятили с обратным холодильником. Реакционную смесь охлаждали, затем охлаждали на бане лед/этанол и разлагали добавлением по каплям ледяной воды. По каплям добавляли СН 3 ОН (100 мл) и реакционную смесь 3 ч перемешивали при комнатной температуре. Образовавшийся осадок фильтровали и сушили (вакуум). Выход: 7,3 г промежуточного продукта 1 (63%).b). Получение промежуточного продукта 2. Гидробромид 1-(6-амино-3-пиридинил)этанола (0,007 моль) растворяли в ТГФ, р.а. (50 мл)/СН 3 ОН,р.а. (10 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре. Порциями добавляли трибромид N,N,Nтриметилбензоламмония (0,007 моль) и реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Растворитель выпаривали. Осадок перемешивали в смеси 2-пропанон/2-пропанол,фильтровали и сушили. Выход: 1,85 г промежуточного продукта 2 (88,6%). Пример А 2. а). Получение промежуточного продукта 3. Смесь гидробромида 2-бром-1-(3-пиридинил)этанона (0,0030 моль) и [3-(трифторметил)фенил]тиомочевины (0,0030 моль) в этаноле (30 мл) перемешивали и 4 ч кипятили с обратным холодильником, затем давали охладиться при перемешивании. Смесь фильтровали и осадок на фильтре промывали этанолом, затем 2-пропаноном. Осадок обрабатывали в CH3OH/CH2Cl2/(Н 2 О/Nа 2 СО 3/NаОАс) и перемешивали 10 мин до тех пор, пока не растворится большая часть вещества. Слои разделяли. Водную фазу экстрагировали CH2Cl2 (оставшийся твердое вещество затем растворяли) (х 4). Объединенные органические слои сушили (MgSO4), фильтровали и выпаривали растворитель. Выход: 0,84 г промежуточного продукта 3b). Получение промежуточного продукта 4. 1-(3-Фторфенил)этанон (0,0082 моль) в ТГФ (50 мл) перемешивали при комнатной температуре. Порциями через 1 ч добавляли трибромид N,N,N-триметилбензоламмония (0,0082 моль). Образовавшийся осадок отфильтровывали и промывали. Фильтрат перемешивали при комнатной температуре. Добавляли [4-фтор-3-(трифторметил)фенил]тиомочевину (0,0082 моль). Смесь перемешивали 18 ч. Растворитель выпаривали. Осадок кристаллизовали из CH3CN (25 мл). Осадок отфильтровывали, промывали DIPE и сушили. Выход: 1,7 г. Данную фракцию перекристаллизовывали из CH3CN (25 мл). Осадок отфильтровывали, промывали DIPE и сушили. Выход: 1,3 г промежуточного продукта 4. с). Получение промежуточного продукта 5. Раствор промежуточного продукта 14 (0,005 моль) (полученного согласно примеру А 8b), [3(трифторметил)фенил]тиомочевины (0,005 моль) в метаноле (50 мл) перемешивали и 14 ч кипятили с обратным холодильником. Реакционную смесь охлаждали. Осадок отфильтровывали и сушили. Выход: 1,5 г промежуточного продукта 5. Пример A3. а). Получение промежуточного продукта 6. К раствору 4-фтор-3-метилбензоламина (0,068 моль) в ТГФ (150 мл) по каплям добавляли раствор бензилизотиоцианата (0,068 моль) в ТГФ (50 мл). Реакционную смесь в течение ночи перемешивали при комнатной температуре. Растворитель выпаривали. Осадок суспендировали в DIPE, отфильтровывали,промывали и сушили (вакуум). Выход: промежуточный продукт 6.b). Получение промежуточного продукта 7. Смесь промежуточного продукта 6 (0,055 моль) и NaOH 1M (0,06 моль) в EtOH (500 мл) перемешивали и 1 ч кипятили с обратным холодильником. Реакционную смесь охлаждали и выпаривали растворитель. Осадок вновь суспендировали в Н 2 О, отфильтровывали, промывали и сушили (вакуум). Выход: 9,8 г промежуточного продукта 7 (97%). Пример А 4. Получение промежуточного продукта 8. Смесь бензоилизотиоцианата (0,027 моль) в ТГФ р.а. (10 мл) по каплям добавляли к смеси 6 бензотиазоламина (0,027 моль) в ТГФ р.а. (80 мл). Смесь 2 ч перемешивали при комнатной температуре. Растворитель выпаривали. К осадку добавляли EtOH (100 мл). Смесь нагревали. По каплям добавлялиNaOH 1M р.а. (0,027 моль). Смесь перемешивали, пока температура не доходила до комнатной. Осадок отфильтровывали и сушили. Выход: 4 г. Фильтрат выпаривали. Выход: 5 г F1. Осадок на фильтре и F1 объединяли и перемешивали в воде. Осадок отфильтровывали и сушили. Выход: 5 г промежуточного продукта 8 (88%). Пример А 5. а). Получение промежуточного продукта 9. Смесь имидазо[1,2-а]пиридина (0,42 моль) в СН 2 Сl2 (1000 мл) охлаждали до 5 С (лед/EtOH). Порциями добавляли АlСl3 (150 г) (температура повышалась до 30 С). Через 30 мин при 10 С по каплям добавляли смесь пропаноилхлорида (0,48 моль) в СН 2 Сl2 (500 мл). Смесь перемешивали и 48 ч кипятили с обратным холодильником, а затем охлаждали. По каплям добавляли лед/МеОН (1000 мл). Смесь перемешивали 4 ч. Органический слой отделяли и растворитель выпаривали. Осадок перемешивали в 2 пропаноне, фильтровали и сушили в вакууме при 40 С. Выход: 64,79 г промежуточного продукта 9b). Получение промежуточного продукта 10.- 21007717 К смеси промежуточного продукта 9 (0,095 моль) в НОАс (150 мл) добавляли 48% НВr в Н 2O (50 мл). Смесь нагревали до 70 С. По каплям добавляли Вr2 (0,095 моль). Смесь 14 ч перемешивали при 70 С и затем охлаждали. Растворитель выпаривали. Осадок выпаривали вместе со смесью EtOH/толуол. Осадок перемешивали в 2-пропаноне. Осадок отфильтровывали и сушили в вакууме при 40 С. Осадок (12,682 г) перемешивали и кипятили с обратным холодильником в 2-пропаноне. EtOH добавляли до тех пор, пока реакционная смесь не становилась гомогенной. Смеси давали охладиться. Осадок отфильтровывали и сушили в вакууме при 50 С. Выход: 100% промежуточного продукта 10. Пример А 6. Получение промежуточного продукта 11.(0,005 моль) в СН 2 Сl2, р.а. перемешивали при -70 С. Через 30 мин при -70 С по каплям добавляли Вr2(0,005 моль) в СН 2 Сl2, р.а. (10 мл). Смеси давали нагреться до комнатной температуры. Смесь перемешивали в течение ночи при 20 С. Добавляли СН 2 Сl2 (100 мл). Смесь фильтровали и фильтрат выпаривали(при низкой температуре). Выход: 1 г (91%) промежуточного продукта 11. Пример А 7. Получение промежуточного продукта 12. Смесь соединения 99 (0,0141 моль) в тетрагидрофуране (125 мл) перемешивали в атмосфере N2 на охлаждающей бане изопропанол/СO2. Добавляли тетрагидрофуран (100 мл) и перемешивание продолжали вплоть до температуры -78 С. По каплям добавляли nBuLi. После добавления реакционную смесь дополнительно перемешивали по меньшей мере 1 ч при -78 С, затем по каплям добавляли ДМФА (11 мл). После добавления перемешивание продолжали еще 1 ч при -78 С. Затем реакционной смеси давали нагреться до -15 С и добавляли по каплям 100 мл 1 н. НСl + 100 мл ледяной воды. После добавления перемешивание продолжали 30 мин с последующей экстракцией 500 мл этилацетата. К отделенному водному слою добавляли К 2 СО 3 до рН приблизительно 9 и смесь снова экстрагировали 100 мл этилацетата. Объединенные органические слои сушили (MgSO4), фильтровали и выпаривали. Осадок перемешивали в 50 мл кипящей смеси ацетонитрил/СН 2 Сl2 3/1. Осадок отфильтровывали, промывали ацетонитрилом и сушили при 50 С (вакуум). Выход: 3,08 г промежуточного продукта 12. Пример А 8. а). Получение промежуточного продукта 13.(0,14 моль) и 12 н. НСl (240 мл) перемешивали и кипятили с обратным холодильником. Растворитель выпаривали и осадок помещали на лед/СН 2 Сl2. Смесь подщелачивали Nа 2 СО 3. Органический слой отделяли, промывали Н 2O, сушили, фильтровали и выпаривали. Осадок очищали на SiO2 (элюент: CH2Cl2/CH3OH). Желаемую фракцию выпаривали. Выход: 15 г промежуточного продукта 13.b). Получение промежуточного продукта 13. К смеси промежуточного продукта 13 (15 г) и уксусной кислоты (60 мл) по каплям добавляли Вr2(0,08 моль) и перемешивание продолжали в течение ночи при комнатной температуре. Растворитель выпаривали и осадок кристаллизовали из диизопропилового эфира. Осадок отфильтровывали и сушили. Выход: 14 г промежуточного продукта 14. Пример А 9. Получение промежуточного продукта 15. Раствор соединения 93 (0,00122 моль) и 1-трет-бутоксикарбонил-4-пиперидинона (0,3 г) в растворе тиофена (0,1 мл) и метанола (50 мл) гидрировали Н 2 (1 экв.) над 10% Pd/C (0,1 г). Катализатор отфильтровывали. Фильтрат выпаривали и выпаривали вместе с толуолом. Осадок очищали на силикагеле, используя в качестве элюента СН 2 Сl2/МеОН 96/4. Желаемые фракции объединяли и выпаривали. Твердое вещество кристаллизовали из 10 мл диизопропилового эфира, отфильтровывали, промывали и сушили при 50 С (вакуум). Выход: 0,276 г промежуточного продукта 15. В. Получение окончательных соединений. Пример В 1. а). Получение соединения 1. Промежуточный продукт 3 (0,016 моль) растворяли в ДМФА (40 мл), охлаждали до 5 С и затем одной порцией добавляли [бис[тетрафторборат(1-)]1-(хлорметил)-4-фтор-1,4-диазониабицикло[2,2,2] октана] (Selectfluor) (0,017 моль). Реакционную смесь перемешивали, давали ей медленно нагреться до комнатной температуры и перемешивали еще 24 ч. При быстром перемешивании и охлаждении добавляли раствор NH3/МеОН и Н 2O и смесь перемешивали 6 ч. Смесь выливали в Н 2O (100 мл), фильтровали и промывали Н 2O. Осадок очищали флеш-хроматографией на колонке с силикагелем (элюент: ТГФ/гексан 20/80). Полученные фракции собирали и выпаривали растворитель. Осадок сушили (24 ч, 20 С, вакуум). Выход: 2,19 г соединения 1 (40%, т. плавл. 208-210 С). Промежуточный продукт 3 (0,0026 моль) растворяли в ДМФА (10 мл), затем охлаждали до 0 С и затем одной порцией добавляли 1-хлор-2,5-пирролидиндион (0,0026 моль). Реакционную смесь перемешивали 2 ч, давая нагреваться до комнатной температуры. Растворитель выпаривали. Осадок растирали в воде + Nа 2 СO3 (водн.), отфильтровывали, промывали водой, CH3CN, затем растворяли в этаноле (150 мл). Раствор фильтровали и фильтрат подкисляли (до рН=1) смесью НСl/2-пропанол. Растворитель выпаривали. Выход: 0,30 г соединения 2 (29%). Для получения 5-бромпроизводных, таких как соединение 99, можно использовать 1-бром-2,5 пирролидиндион. с). Получение соединения 3.(0,03 моль, неочищенный осадок, содержащий Вr-) (полученный по А 2 а) в ДМФА (50 мл) перемешивали до растворения. Порциями добавляли Selectfluor (0,003 моль) и смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Растворитель выпаривали и выпаривали вместе с толуолом. Осадок перемешивали в толуоле. Осадок отфильтровывали и сушили. Выход: 1,2 г. Фильтрат очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: СН 2 Сl2/МеОН 98/2; 90/10). Желаемые фракции собирали и растворитель выпаривали. Осадок перекристаллизовывали из CH3CN. Осадок отфильтровывали и сушили. Выход: 0,34 г. Данную фракцию сушили в течение ночи (80-90 С; вакуум). Выход: 0,3 г соединения 3.EtOH (100 мл) и смесь перемешивали 15 мин. Добавляли [3-(трифторметил)фенил]тиомочевину (0,01 моль). Смесь перемешивали в течение ночи при 20 С; затем перемешивали и кипятили с обратным холодильником. Смесь перемешивали 1 ч. Осадок отфильтровывали и сушили. Выход: 0,6 г. Растворитель фильтрата выпаривали. Осадок кристаллизовали из 2-пропанола. Осадок отфильтровывали и сушили. Выход: 1,5 г соединения 5 (34%). Смесь промежуточного продукта 11 (0,007 моль) и (4-фторфенил)тиомочевины (0,008 моль) в этаноле (150 мл) перемешивали и 4 ч кипятили с обратным холодильником, затем в течение ночи перемешивали при 20 С. Осадок отфильтровывали, промывали 2-пропаноном и сушили. Выход: 0,8 г соединения 7 (30%). Смесь -оксо-3-пиридинпропаннитрильного иона (1-) натрия (0,029 моль) в СН 2 Сl2, р. а. (100 мл) перемешивали при -60 С. При -60 С по каплям добавляли раствор Вr2 (0,029 моль) в СН 2 Сl2, р.а. (20 мл) и реакционной смеси давали нагреться до комнатной температуры. Добавляли раствор (4 фторфенил)тиомочевины (0,029 моль) в СН 2 Сl2, р.а. (50 мл). Добавляли этанол (100 мл) и реакционную смесь перемешивали в течение ночи. Растворитель выпаривали. Осадок перемешивали в 2-пропаноле,отфильтровывали и перемешивали в NH4OH, отфильтровывали и сушили. Выход: 4,2 г соединения 8.(0,088 моль) и тетрагидрофурана (250 мл) порциями добавляли трибромид фенилтриметиламмония(0,088 моль). После добавления реакционную смесь дополнительно перемешивали 3 ч при комнатной температуре. Добавляли (4-фтор-3-трифторметилфенил)тиомочевину (0,084 моль) с последующим добавлением этанола (100 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре 3 ч, кипятили с обратным холодильником 3 ч и перемешивали еще 16 ч при комнатной температуре. Добавляли тет- 24007717 рагидрофуран (150 мл) и перемешивание продолжали 1 ч. Смесь фильтровали и осадок промывали тетрагидрофураном. Осадок 30 мин перемешивали в кипящей смеси ацетонитрил (75 мл)/Н 2O (100 мл)/водный насыщенный раствор NaHCO3 (50 мл). Смесь фильтровали при 35 С, осадок промывали смесью ацетонитрил-Н 2O (1/2), Н 2O, этанолом и диизопропиловым эфиром. Осадок сушили при 60 С (вакуум). Выход: 11,74 г соединения 96. Пример В 3. Получение соединения 9.(промежуточный продукт 5; полученный по А 2.с) (0,0025 моль), гидроСмесь хлорид N-метилметанамина (0,003 моль) и NаНСО 3 (0,01 моль) в CH3CN (25 мл) в течение ночи перемешивали при 50 С. Добавили еще гидрохлорид N-метилметанамина (0,012 моль) и NаНСО 3 (0,0125 моль) и смесь 48 ч перемешивали при 70 С (в нагнетательной трубе). Смесь охлаждали. Растворитель выпаривали. Осадок растворяли в СН 2 Сl2 и промывали Н 2O. Отделенный органический слой сушили, фильтровали и выпаривали растворитель. Осадок очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: СН 2 Сl2/МеОН 98/2). Желаемые фракции собирали и выпаривали растворитель. Осадок растирали в DIPE. Осадок отфильтровывали и сушили. Выход: 0,1 г соединения 9. Пример В 4. Получение соединения 10.H2SO4/H2 О 90/10 (50 мл) перемешивали в реакционной колбе. Затем порциями при 20 С добавляли соединение 84 (полученное по В 2.с) (0,0082 моль). Реакционную смесь нагревали до 70 С, затем в течение ночи перемешивали при 20 С. Смесь снова нагревали и перемешивали 1 ч при 70 С, затем 3 ч при 20 С. Смесь выливали на лед, смесь подщелачивали NH4OH (концентрированным) и оставляли на ночь. Осадок отфильтровывали, промывали Н 2 О и сушили. Осадок кристаллизовали из смеси ДМФА/метанол,отфильтровывали и сушили. Выход: 1,5 г соединения 10. Пример В 5. Получение соединения 11. Смесь соединения 8 (полученного по B2.d) (0,014 моль) в NH3/CH3OH (150 мл) и ТГФ (50 мл) гидрировали при 14 С с никелем Ренея (каталитическое качество). После поглощения Н 2 (2 экв.) катализатор отфильтровывали и фильтрат выпаривали. Осадок перемешивали в 2-пропаноле, отфильтровывали и сушили. Выход: 2,8 г. Часть (0,5 г) данной фракции очищали колоночной хроматографией на силикагеле(элюент: CH2Cl2/CH3OH 97/3). Полученные фракции собирали и выпаривали растворитель. Осадок сушили. Выход: 0,4 г соединения 11. Пример В 6. Получение соединения 13.LiAlH4 (0,007 моль) суспендировали в ТГФ (100 мл) и перемешивали при комнатной температуре. Добавляли соединение 12 (полученное по В 2.а) (0,0034 моль) и смесь 2 ч перемешивали при комнатной температуре. По каплям добавляли Н 2O (5 мл). По каплям добавляли NaOH (1 н.; 10 мл). По каплям добавляли Н 2O (50 мл). Смесь фильтровали на дикалите. Выпаривали растворитель. Осадок обрабатывалиCH2Cl2 и Н 2 О. Отделенный органический слой промывали Н 2 О, сушили и фильтровали. Выпаривали растворитель. Осадок очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: СН 2 Сl2/МеОН 99/1).- 25007717 Желаемые фракции собирали и выпаривали растворитель. Осадок растирали. Осадок отфильтровывали и сушили. Выход: 0,1 г соединения 13. Пример В 7. Получение соединения 14. К смеси соединения 5 (полученного по В 2.а) (0,0034 моль) в метаноле (100 мл) медленно добавляли в течение 30 мин при 20 С NaBH4 (0,015 моль). Смесь перемешивали в течение ночи. По каплям при 20 С добавляли еще NaBH4 (0,5 г). Смесь снова перемешивали в течение ночи при 20 С. Реакционную смесь фильтровали, промывали водой и сушили. Выход: 1,6 г соединения 15. Пример В 8. а). Получение соединения 89. Смесь соединения 93 (0,2 г; 0,0005 моль), 1-метил-4-пиперидинона (0,1 г), 10% Pd/C (0,1 г), раствора тиофена (0,1 мл) и метанола (50 мл) перемешивали в атмосфере Н 2 (0,0005 моль) 7 дней при комнатной температуре. 1-метил-4-пиперидинон добавляли несколько раз. Катализатор отфильтровывали, осадок фильтровали на силикагеле (элюент: CH2Cl2/CH3OH/CH3OH-NH3 от 95/5/0 до 90/10/0 до 90/5/0). Желаемые фракции собирали и выпаривали растворитель. Осадок очищали колоночной хроматографией Смесь соединения 93 (0,5 г; 0,00135 моль), параформальдегида (0,85 г), 10% Pd/C (0,9 г), раствора тиофена (1 мл) и метанола (50 мл) перемешивали в атмосфере Н 2 (0,0027 моль) при комнатной температуре. Через 24 ч катализатор отфильтровывали и выпаривали фильтрат. Осадок очищали колоночной хроматографией (элюент: CH2Cl2/CH3OH-NH3 от 98/2 до 95/5). Собирали две фракции (F1, F2). Растворитель F1 выпаривали, осадок перемешивали в диизопропиловом эфире, отфильтровывали и сушили. Выход: 0,069 г соединения 90. Растворитель F2 выпаривали, осадок перемешивали в СН 2 Сl2, отфильтровывали и сушили. Выход: 0,023 г соединения 91. Пример В 9. Получение соединения 100 и соединения 101. Смесь промежуточного продукта 12 (0,0008 моль) и морфолина (0,006 моль) в метаноле (50 мл) гидрировали 4 дня при комнатной температуре на 5% Pt/C в качестве катализатора. После поглощения Н 2(1 экв.) катализатор отфильтровывали и растворитель выпаривали. Осадок очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: СН 2 Сl2/МеОН 95/5) с выходом двух фракций. Две фракции собирали и выпаривали растворитель с выходом осадков I и II. Осадок I перемешивали в диизопропиловом эфире. Осадок отфильтровывали и сушили. Выход: 0,079 г соединения 100. Осадок II сушили. Выход: 0,056 г соединения 101. Пример В 10. Получение соединения 88. К перемешиваемому раствору промежуточного продукта 15 (0,0005 моль) в изопропаноле (10 мл) добавляли 6 н. НСl в изопропаноле (2 мл). Реакционную смесь перемешивали 3,5 ч при 100 С и затем ей давали охладиться до комнатной температуры. Выпаривали растворитель. Осадок перемешивали 1 ч в 10 мл водного насыщенного раствора NаНСО 3 + 5 мл Н 2O. Осадок отфильтровывали, промывали Н 2O и сушили при 50 С. Выход: 0,170 г соединения 88. В табл. 1 приведен список соединений формулы (I), которые получали по аналогии с одним из примеров, описанных выше (прим. ). Таблица 1