N-замещённые гидроксипиримидинон-карбоксамидные ингибиторы вич интегразы

007060 Область изобретения Настоящее изобретение относится к N-замещенным 5-гидрокси-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-4 карбоксамидам и их фармацевтически приемлемым солям, к их синтезу и их применению в качестве ингибиторов фермента ВИЧ интегразы. Соединения и их фармацевтически приемлемые соли настоящего изобретения можно использовать для профилактики или лечения инфекции, вызванной ВИЧ, и для лечения или отсрочки возникновения СПИДа. Предпосылки создания изобретения Ретровирус, называемый вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ), представляет собой этиологический агент комплексного заболевания, которое включает прогрессирующее разрушение иммунной системы (синдром приобретенного иммунодефицита; СПИД) и разрушение центральной и периферической нервной системы. Данный вирус ранее был известен как LAV, HTLV-III или ARV. Общей отличительной особенностью репликации ретровирусов является внедрение кодируемой вирусом интегразы провирусной ДНК в геном клетки-хозяина, необходимая стадия репликации ВИЧ в Т-лимфоидных и моноцитоидных клетках человека. Предполагается, что интеграция опосредуется интегразой на трех стадиях: сборка стабильного нуклеопротеинового комплекса с вирусными последовательностями ДНК; отщепление двух нуклеотидов от 3' конца линейной провирусной ДНК; ковалентное связывание удаленного 3' ОН конца провирусной ДНК с шахматообразным срезом, сделанным на целевом сайте хозяина. Четвертая стадия процесса, репаративный синтез полученного разрыва, может осуществляться клеточными ферментами. Секвенирование нуклеотидов ВИЧ показало присутствие объединенного гена в одной открытой рамке считывания [Ratner, L. et al., Nature, 313,277 (1985)]. Гомология аминокислотной последовательности дает доказательство того, что объединенная последовательность кодирует обратную транскриптазу,интегразу и протеазу ВИЧ [Toh, H. et al., EMBO J. 4, 1267 (1985); Power, M. D. et al., Science, 231, 1567(1986); Pearl, L. H. et al., Nature, 329, 351 (1987)]. Показано, что все три данных фермента являются необходимыми для репликации ВИЧ. Известно, что некоторые противовирусные соединения, которые действуют как ингибиторы репликации ВИЧ, представляют собой эффективные агенты для лечения СПИДа и подобных заболеваний,включая ингибиторы обратной транскриптазы, такие как азидотимидин (AZT) и эфавиренц, и ингибиторы протеазы, такие как индинавир и нелфинавир. Соединения данного изобретения представляют собой ингибиторы ВИЧ интегразы и ингибиторы репликации ВИЧ. Ингибирование интегразы in vitro и репликации ВИЧ в клетках является непосредственным результатом ингибирования реакции переноса цепи,катализируемой рекомбинантной интегразой in vitro в ВИЧ-инфицированных клетках. Особым преимуществом настоящего изобретения является высоко специфическое ингибирование ВИЧ интегразы и репликации ВИЧ. Краткое изложение сущности изобретения Настоящее изобретение относится к новым гидроксипиримидиноновым карбоксамидам. Данные соединения полезны при ингибировании ВИЧ интегразы, профилактике инфицирования ВИЧ, лечении ВИЧ инфекций и при профилактике, лечении и отсрочке возникновения СПИДа и/или ARC, либо в виде соединений как таковых, или в виде их фармацевтически приемлемых солей или гидратов (когда это подходит), или в качестве ингредиентов фармацевтической композиции, как в сочетании, так и в отсутствие других ВИЧ/СПИД антивирусных агентов, противоинфекционных агентов, иммуномодуляторов,антибиотиков или вакцин. Более конкретно, настоящее изобретение относится к соединению формулы (I)(1) -H,(2) -C1-4 алкил, который необязательно замещен 1-4 заместителями, каждый из которых независимо представляет собой галоген, -ОН, -CN, -O-C1-4 алкил, -О-C1-4 галогеналкил, -C(=O)Ra, -CO2Ra, -SRa,-S(=O)Ra, -N(RaRb), -C(=O)-C0-4 алкил-N(RaRb), -N(Ra)-C(=O)-C0-4 алкил-N(RbRc) , -SO2Ra, -N(Ra)SO2Rb,N(Ra)-C(=O)Rk или -N (Ra)C(=O)C(=O)N(RaRb) ,-SO2N(RaRb), -N(Ra)-C(=O)Rb,k(i) алкил необязательно замещен 1-4 заместителями, каждый из которых независимо представляет собой галоген, -ОН, -CN, -O-C1-4 алкил, -O-C1-4 галогеналкил, -N(RaRb), -N(Ra)CO2Rb, -N(Ra)C(=O)-C0-4 алкил-N(RbRc), или -N(Ra)-C2-4 алкил-ОН; и(ii) алкил необязательно является монозамещенным заместителем -Rs, -N(Ra)-С(=O)-C0-4 алкил-Rs,-1 007060(a) арил, который необязательно замещен 1-3 заместителями, каждый из которых независимо представляет собой галоген, -ОН, -C1-4 алкил, -C1-4 алкил-ORa, -C1-4 галогеналкил, -O-C1-4 алкил, -О-C1-4 галогеналкил, метилендиокси, присоединенный к двум смежным атомам углерода, или фенил;(b) 5- или 6-членное гетероароматическое кольцо, содержащее от 1 до 4 гетероатомов, независимо выбранных из N, O и S; где гетероароматическое кольцо необязательно замещено 1-3 заместителями,каждый из которых независимо представляет собой галоген, -C1-4 алкил, -C1-4 алкил-ORa, -C1-4 галогеналкил, -O-C1-4 алкил, -O-C1-4 галогеналкил, оксо или фенил; или(c) 5- или 6-членное насыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее от 1 до 4 гетероатомов,независимо выбранных из N, O и S; где насыщенное гетероциклическое кольцо необязательно замещено 1-3 заместителями, каждый из которых независимо представляет собой галоген, -C1-4 алкил, -C1-4 алкилORa, -C1-4 галогеналкил, -O-C1-4 алкил, -O-C1-4 галогеналкил, -C(=O)Ra, -CO2Ra, -C(=O)-C0-4 алкил-N(RаRb),-SO2Ra, оксо или фенил; или(5) -(CH2)0-3-С(=O)N(Ra)-(CH2)0-3-Rk,R2 представляет собой -C1-6 алкил, который необязательно замещен одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо представляет собой(1) -ОН,(2)-N(RaRb), где Ra и Rb представляют собой C1-6 алкил,(3) фенил, который необязательно замещен заместителем, представляющим собой группу -C1-6 алкил-N (RaRb), или -C1-6 алкил, замещенный 5- или 6-членным насыщенным гетероциклическим кольцом,содержащим от 1 до 4 гетероатомов, независимо выбранных из N или O;(4) 5-8-членный моноциклический гетероцикл, который является насыщенным или ненасыщенным и содержит от 1 до 4 гетероатомов, независимо выбранных из N или O; где гетероцикл необязательно замещен заместителем, представляющим собой -C1-6 алкил; при условии, что заместитель -ОН не присоединен в C1-6 алкильной группе к атому углерода, который присоединен к кольцевому азоту;(i) арилом,(ii) конденсированным бициклическим карбоциклом, состоящим из бензольного кольца, конденсированного с С 5-С 7 циклоалкилом,(iii) 5- или 6-членным гетероароматическим кольцом, содержащим от 1 до 4 гетероатомов, независимо выбранных из N, O и S, или(iv) 9- или 10-членным конденсированным бициклическим гетероциклом, содержащим от 1 до 4 гетероатомов, независимо выбранных из N, O и S, где по крайней мере одно из колец является ароматическим,где арил или конденсированный карбоцикл необязательно замещен одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо представляет собой галоген, -ОН, -C1-6 алкил, -C1-6 алкил-ORa,-C1-6 галогеналкил, -O-C1-6 алкил, -O-C1-6 галогеналкил, -CN, -NO2, -N(RaRb), -C1-6 алкил-N(RaRb),-C(=O)N(RaRb) , -C(=O)Ra, -CO2Ra, -C1-6aлкил-CO2Ra, -OCO2Ra, -SRa, -S(=O)Ra, -SO2Ra, -N(Ra)SO2Rb,-SO2N(RaRb), -N(Ra)C(=O)Rb, -N(Ra)CO2Rb, -C1-6 алкил-N(Ra)CO2Rb, арил, -C1-6 алкил-арил, -О-арил или-С 0-6 алкил-het, где het представляет собой 5- или 6-членное гетероароматическое кольцо, содержащее от 1 до 4 гетероатомов, независимо выбранных из N, О и S, и het необязательно является конденсированным с бензольным кольцом и необязательно замещен одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо представляет собой -C1-6 алкил, -C1-6 галогеналкил, -O-C1-6 алкил, -O-C1-6 галогеналкил,оксо, или -CO2Ra; гетероароматическое кольцо или конденсированный бициклический гетероцикл необязательно замещены одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо представляет собой галоген, -C1-6 алкил, -C1-6 галогеналкил, -O-C1-6 алкил, -O-C1-6 галогеналкил, оксо, арил или -C1-6 алкил-арил ; каждый из Ra, Rb, Rc и Rd независимо представляет собой -H или -C1-6 алкил;Rk представляет собой С 3-8 циклоалкил; арил, выбранный из фенила и нафтила; бициклический карбоцикл, выбранный из инданила и тетрагидронафтила; 5- или 6-членное насыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее от 1 до 4 гетероатомов, независимо выбранных из N, O и S; 5- или 6-членное гетероароматическое кольцо, содержащее от 1 до 4 гетероатомов независимо выбранных из N, O и S; или бициклический гетероцикл, который представляет собой бензольное кольцо, конденсированное с 5- или 6-членным насыщенным или ненасыщенным гетероциклическим кольцом, содержащим от 1 до 3 гетероатомов, независимо выбранных из N, O и S; где циклоалкил, арил, бициклический карбоцикл, насыщенное гетероциклическое кольцо, гетероароматическое кольцо или бициклический гетероцикл необязательно замещены 1-4 заместителями, каждый из которых независимо представляет собой:(3) -CN,(4) -C1-4 галогеналкил,(5) -C1-4 алкил, который необязательно замещен 1-3 заместителями, каждый из которых независимо представляет собой -ОН, -CN, -O-C1-4 алкил, -O-C1-4 галогеналкил, -C(=O)Ra, -CO2Ra, -SRa, -S(=O)Ra,-N(RaRb), -C(=O)-(CH2)0-2N(RaRb), N(Ra)-C(=O)-(CH2)0-2N (RbRc), -SO2Ra, -N(Ra)SO2Rb, -SO2N (RaRb) или-N(Ra)-C(Rb) =O,(6) -O-C1-4 галогеналкил,(7) -O-C1-4 алкил, который необязательно замещен 1-3 заместителями, каждый из которых независимо представляет собой -ОН, -CN, -O-C1-6 алкил, -O-C1-6 галогеналкил, -C(=O)Ra, -CO2Ra, -SRa, -S(=O)Ra,-N(RaRb), -C(=O)-(CH2)0-2N(RaRb), N(Ra)-C(=O)-(CH2)0-2N(RbRc), -SO2Ra, -N(Ra)SO2Rb, -SO2N(RaRb) или(28) -C(=O)-C(=O)N(RaRb); и каждый Rm независимо представляет собой С 3-7 циклоалкил; арил, выбранный из фенила и нафтила; 5- или 6-членное насыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее от 1 до 4 гетероатомов, независимо выбранных из N, О и S; 5- или 6-членное гетероароматическое кольцо, содержащее от 1 до 4 гетероатомов, независимо выбранных из N, O и S; где любой N необязательно окислен с образованием Nоксида; или бициклический гетероцикл, который представляет собой бензольное кольцо, конденсированное с 5- или 6-членным, насыщенным или ненасыщенным гетероциклическим кольцом, содержащим от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из N, O и S; где циклоалкил или арил, определенные в Rm, необязательно замещены 1-4 заместителями, каждый из которых независимо представляет собой галоген, -C1-4 алкил, -C1-4 галогеналкил, -O-C1-4 алкил, -O-C1-4 галогеналкил, -N(RaRb), фенил или - (CH2)1-2 фенил; насыщенное гетероциклическое кольцо, определенное в Rm, необязательно замещено 1-4 заместителями, каждый из которых независимо представляет собой -C1-4 алкил, необязательно замещенный -OC1-4 алкилом, -C1-4 галогеналкил, -O-C1-4 алкил, -O-C1-4 галогеналкил, оксо, фенил, -(CH2)1-2-фенил, -С(=O) фенил, -СO2-фенил, -CO2-(CH2)1-2 фенил, 5- или 6-членное насыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее от 1 до 4 гетероатомов, независимо выбранных из N, О и S; и гетероароматическое кольцо или бициклический гетероцикл, определенные в Rm, необязательно замещены 1-4 заместителями, каждый из которых независимо представляет собой галоген, -C1-4 алкил, -C1-4 галогеналкил, -O-C1-4 алкил, -O-C1-4 галогеналкил, оксо, фенил или - (CH2)1-2-фенил; или его фармацевтически приемлемой соли. Настоящее изобретение также включает фармацевтические композиции, содержащие соединение настоящего изобретения, и способы получения таких фармацевтических композиций. Настоящее изобретение дополнительно включает способы лечения СПИДа, способы отсрочки возникновения СПИДа, способы профилактики СПИДа, способы профилактики инфицирования ВИЧ и способы лечения инфекции,вызванной ВИЧ. Другие варианты осуществления, аспекты и отличительные особенности настоящего изобретения или будут описаны далее, или будут очевидны из последующего описания, примеров и прилагаемой формулы изобретения.-3 007060 Подробное описание изобретения Настоящее изобретение включает N-замещенные гидроксипиримидиноновые карбоксамиды, указанной выше формулы (I). Данные соединения и их фармацевтически приемлемые соли представляют собой ингибиторы ВИЧ интегразы. Вариантом осуществления настоящего изобретения является соединение формулы (I) где R1 представляет собой(1) -H,(2) -C1-4 алкил, который необязательно замещен 1-3 заместителями, каждый из которых независимо представляет собой галоген, -O-C1-4 алкил, -O-C1-4 галогеналкил, -C(=O)Ra, -CO2Ra, -N(RaRb) или -C(=O)(CH2)0-2-N(RaRb),(3) -Rk,(4) -(CH2)1-4-Rk, где:(i) фрагмент -(CH2)1-4-необязательно замещен 1-2 заместителями, каждый из которых независимо представляет собой галоген, -ОН, -O-C1-4 алкил, -О-С 1-4 галогеналкил или -N(RaRb), и(ii) фрагмент -(CH2)1-4-необязательно является монозамещенным заместителем -Rs или -N(Ra)(CH2)1-2-Rs, где Rs представляет собой(a) фенил, который необязательно замещен 1-3 заместителями, каждый из которых независимо представляет собой галоген, -C1-4 алкил, -C1-4 алкил-ORa, -C1-4 галогеналкил, -O-C1-4 алкил или -O-C1-4 галогеналкил;(b) 5- или 6-членное гетероароматическое кольцо, содержащее от 1 до 4 гетероатомов, независимо выбранных из N, О и S; где гетероароматическое кольцо необязательно замещено 1-3 заместителями,каждый из которых независимо представляет собой галоген, -C1-4 алкил, -C1-4 алкил-ORa, -C1-4 галогеналкил, -O-C1-4 алкил или -O-C1-4 галогеналкил; или(c) 5- или 6-членное насыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее от 1 до 4 гетероатомов,независимо выбранных из N, О и S; где насыщенное гетероциклическое кольцо необязательно замещено 1-3 заместителями, каждый из которых независимо представляет собой галоген, -C1-4 алкил, -C1-4 алкилORa, -C1-4 галогеналкил, -O-C1-4 алкил, -О-C1-4 галогеналкил, -C(=O)Ra или -CO2Ra,(5) -C(=O)N(Ra)-(CH2)0-3-Rk,(6) -С(CH3)2N(Ra)C(=O)Rb,(7) -C(CH3)2N(Ra)C(=O)Rk или(8) -C(CH3)2N(Ra)C(=O)C(=O)N(RbRc); или его фармацевтически приемлемая соль. Другим вариантом осуществления настоящего изобретения является соединение формулы (I), гдеR4 представляет собой -СН 2-фенил, где фенил необязательно замещен 1-3 заместителями, каждый из которых независимо представляет собой фтор, бром, хлор, -ОН, -C1-4 алкил, -C1-4 фторалкил, -O-C1-4 алкил, -O-C1-4 фторалкил, - (CH2)1-2-N(RaRb), SO2Ra, -(CH2)0-2-CO2Ra, -(CH2)0-2-N(Ra)CO2Rb, -NO2, -SRa,-N(RaRb) или фенил; и каждый из Ra и Rb независимо представляет собой H или -C1-4 алкил; или его фармацевтически приемлемая соль. Следует понимать, что дополнительные варианты осуществления настоящего изобретения включают, но не ограничиваются указанным, соединения формулы I, где каждый из двух или трех, или более из заместителей R1, R2, R3, R4, Ra, Rb, Rc, Rd, Rk и Rm независимо определены в соответствии с их определениями, приведенными в одном из вариантов осуществления или его аспекте, указанных выше, или в соответствии с его определениями в одном из вышеуказанных классов, или подклассов, или их отличительных особенностей. Любая из всех возможных комбинаций данных переменных в формуле I представляет собой дополнительные варианты осуществления, включенные в объем настоящего изобретения. Аспектом настоящего изобретения является соединение, выбранное из группы, включающейN1-[1-(4-[(3-хлор-4-фторбензил)амино]карбонил-5-гидрокси-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропирими-9 007060 дин-2-ил)-1-метилэтил]-N2,N2-диметилэтандиамид; и его фармацевтически приемлемые соли. Другим аспектом настоящего изобретения является соединение, выбранное из группы, включающейN-(2,3-диметоксибензил)-5-гидрокси-1-метил-2-[4-(морфолин-4-илметил)фенил]-6-оксо-1,6 дигидропиримидин-4-карбоксамид; и его фармацевтически приемлемые соли. Другим аспектом настоящего изобретения является соединение, представляющее собой N1-[1-(4- 10007060[(4-фторбензил)амино]карбонил-5-гидрокси-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-2-ил)-1-метилэтил]-N2,N2-димeтилэтaндиaмид, или его фармацевтически приемлемая соль. Еще одним аспектом настоящего изобретения является соединение, представляющее собой N-(4 фторбензил)-5-гидрокси-1-метил-2-1-метил-1-[(5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)карбонил]аминоэтил)6-оксо-1,6-дигидропиримидин-4-карбоксамид, или его фармацевтически приемлемая соль. Другие варианты осуществления настоящего изобретения включают следующее:(a) Фармацевтическую композицию, содержащую соединение формулы (I) и фармацевтически приемлемый носитель.(b) Фармацевтическую композицию (а), содержащую N-(4-фторбензил)-5-гидрокси-1-метил-2-1 метил-1-[(5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)карбонил]аминоэтил)-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-4 карбоксамид или его фармацевтически приемлемую соль.(c) Способ ингибирования ВИЧ интегразы у нуждающегося в этом субъекта, включающий введение субъекту терапевтически эффективного количества соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли.(d) Способ профилактики или лечения ВИЧ инфекции или профилактики, лечения или отсрочки возникновения СПИДа у нуждающегося в этом субъекта, включающий введение субъекту терапевтически эффективного количества соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли.(e) Способ (с), где субъекту вводят эффективное количество N-(4-фторбензил)-5-гидрокси-1-метил 2-1-метил-1-[(5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)карбонил]аминоэтил)-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-4 карбоксамида или его фармацевтически приемлемой соли.(f) Способ (d), где субъекту вводят эффективное количество N-(4-фторбензил)-5-гидрокси-1-метил 2-1-метил-1-[(5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)карбонил]аминоэтил)-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-4 карбоксамида или его фармацевтически приемлемой соли.(g) Способ ингибирования ВИЧ интегразы у нуждающегося в этом субъекта, включающий введение субъекту фармацевтической композиции (b).(h) Способ профилактики или лечения ВИЧ инфекции или профилактики, лечения или отсрочки возникновения СПИДа у нуждающегося в этом субъекта, включающий введение субъекту фармацевтической композиции (b). Настоящее изобретение также включает соединение по настоящему изобретению(i) для применения с целью, (ii) для применения в качестве лекарственного средства для или (iii) для применения при получении лекарственного средства для: (а) ингибирования ВИЧ протеазы, (b) профилактики или лечения инфекции, вызванной ВИЧ или (с) профилактики, лечения или отсрочки возникновения СПИДа. В данных применениях соединения настоящего изобретения необязательно могут использоваться в сочетании с одним или несколькими агентами для лечения ВИЧ/СПИД, выбранными из ВИЧ/СПИД антивирусных агентов, противоинфекционных агентов и иммуномодуляторов. Дополнительные варианты осуществления изобретения включают фармацевтические композиции,комбинации и способы, указанные выше, и применения, указанные выше в предшествующем абзаце, где используемое соединение по настоящему изобретению представляет собой соединение, указанное в одном из вариантов осуществления, аспекте, классе, подклассе или отличительной особенности описанных выше соединений. Во всех вариантах осуществления соединение необязательно может использоваться в виде его фармацевтически приемлемой соли. Как использовано в данном описании термин C1-6 алкил (или C1-С 6 алкил) означает линейные или разветвленные алкильные группы, содержащие от 1 до 6 атомов углерода, и включает все изомеры гексильного алкила и пентильного алкила, а также н-, изо-, втор- и трет-бутил, н- и изопропил, этил и метил. Термин C1-4 алкил означает н-, изо-, втор и трет-бутил, н- и изопропил, этил и метил. Термин С 0, как он используется в выражениях, таких как С 0-6 алкил означает прямую ковалентную связь. Например, когда R1 в соединении I представляет собой -С 0-6 алкил-O-С 0-6 алкил-Rk, то R1 представляет собой -O-Rk, когда обе алкильные группы представляют собой С 0 алкил. Аналогично, когда целое число, определяющее наличие определенного числа атомов в группе равно нулю, это означает, что смежные с ней атомы соединены непосредственно связью. Термин -C1-6 алкил- относится к C1-С 6 линейной или разветвленной алкильной группе, как только что определено, которая является двухвалентной. Она альтернативно может упоминаться как C1-6 алкилен или C1-6 алкандиил. Представляющий особый интерес с точки зрения изобретения класс алкиленов это -(CH2)1-6- и подклассы, представляющие особый интерес, включают -(CH2)1-4, -(CH2)1-2- и -CH2-. Термин С 2-5 алкинил (или C2-C5 алкинил) означает линейную или разветвленную алкинильную группу, содержащую от 2 до 5 атомов углерода, и включает все изомеры пентинила, а также 1-бутинил,2-бутинил, 3-бутинил, 1-пропинил, 2-пропинил и этинил (или ацетиленил). Аналогичные термины, такие как С 2-3 алкинил, имеют аналогичное значение. Термин С 3-8 циклоалкил (или С 3-С 8 циклоалкил) означает циклическое алкановое кольцо,имеющее в сумме от трех до восьми атомов углерода (т.е. циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил или циклооктил). Выражения С 3-7 циклоалкил, С 3-6 циклоалкил, С 5-7 циклоалкил и тому подобные имеют аналогичные значения.- 11007060 Термин С 3-7 азациклоалкил (или С 3-С 7 азациклоалкил) означает насыщенное циклическое кольцо, содержащее одни атом азота и от трех до семи атомов углерода (т.е. азетидинил, пирролидинил, пиперидинил или азепанил). Термин галоген (или гало) относится к атома фтора, хлора, брома и иода (альтернативно упоминается как фтор, хлор, бром и иод). Термин C1-6 галогеналкил (который альтернативно может упоминаться как C1-С 6 галогеналкил или галогенированный C1-С 6 алкил) означает C1-С 6 линейную или разветвленную алкильную группу,как определено выше, содержащую один или несколько галогеновых заместителей. Термин C1-4 галоген алкил имеет аналогичное значение. Термин C1-6 фторалкил имеет аналогичное значение за исключением того, что галогеновые заместители ограничены фтором. Подходящие фторалкилы включают ряд(CH2) 0-4CF3 (т.е. трифторметил, 2,2,2-трифторэтил, 3,3,3-трифтор-н-пропил и т.д.). Термин карбоцикл (и его варианты, такие как карбоциклический или карбоциклил), как он использован в данном описании, относится к (i) С 3-С 8 моноциклическому, насыщенному или ненасыщенному кольцу, (ii) C7-C12; бициклической кольцевой системе или (iii) С 11-С 16 трициклической кольцевой системе, где каждое кольцо в (ii) или (iii) является независимым или конденсированным с другим кольцом или кольцами, и каждое кольцо является насыщенным или ненасыщенным. Карбоцикл может быть присоединен к остатку молекулы по любому атому углерода, если это приводит к стабильному соединению. Конденсированные бициклические карбоциклы представляют собой подкласс карбоциклов; т.е. термин конденсированный бициклический карбоцикл обычно относится к С 7-С 10 бициклической кольцевой системе, в которой каждое кольцо является насыщенным или ненасыщенным, и два смежных атома углерода участвуют совместно в образовании колец в кольцевой системе. Термин конденсированные трициклические карбоциклы имеет аналогичное значение. Подклассом конденсированных бициклических карбоциклов являются такие бициклические карбоциклы, в которых одно кольцо представляет собой бензольное кольцо, а другое кольцо является насыщенным или ненасыщенным, присоединенным через любой атом углерода, что приводит к стабильному соединению. Иллюстративные примеры данного подкласса включают следующее: Термин арил относится к ароматическим моно- и поликарбоциклическим кольцевым системам,где отдельные карбоциклические кольца в полициклической системе конденсированы или присоединены друг к другу через простую связь. Подходящие арильные группы включают фенил, нафтил и бифенил. Термин гетероцикл (или его различные варианты, такие как гетероциклический или гетероциклил) в широком смысле относятся к (i) 4-8-членному, насыщенному или ненасыщенному моноциклическому кольцу, (ii) 7-12-членной бициклической кольцевой системе или (iii) 11-16-членной трициклической кольцевой системе; где каждое кольцо в (ii) или (iii) является независимым или конденсированным с другим кольцом или кольцами, и каждое кольцо является насыщенным или ненасыщенным и моноциклическое кольцо, бициклическая кольцевая система или трициклическая кольцевая система содержит один или несколько гетероатомов (например от 1 до 6 гетероатомов или от 1 до 4 гетероатомов),выбранных из N, О и S, и дополнение из атомов углерода (моноциклическое кольцо обычно содержит по крайней мере один атом углерода и кольцевая система обычно содержит по крайней мере два атома углерода); и где любой один или несколько из гетероатомов азота или серы необязательно может быть окисленным, и любой один или несколько из азотных гетероатомов необязательно может быть кватернизован. Гетероциклическое кольцо может быть присоединено по любому из гетероатомов или атому углерода при условии, что такое присоединение приводит к образованию стабильной структуры. Когда в гетероциклическом кольце имеются заместители, следует понимать, что заместители могут быть присоединены к любому атому кольца, или к гетероатому, или к атому углерода, при условии, что в результате образуется стабильная химическая структура. Насыщенные гетероциклы образуют подкласс гетероциклов, т.е. термин насыщенный гетероцикл обычно относится к гетероциклу, как это определено выше, в котором вся циклическая система целиком(или моно- или полициклическая) является насыщенной. Термин насыщенное гетероциклическое кольцо относится к 4-8-членному насыщенному моноциклическому кольцу, которое состоит из атомов углерода и одного или нескольких гетероатомов, выбранных из N, О и S. Иллюстративные примеры включают пиперидинил, пиперазинил, азепинил, пирролидинил, пиразолидинил, имидазолидинил, оксазолидинил, изоксазолидинил, морфолинил, тиоморфолинил, тиазолидинил, изотиазолидинил и тетрагидрофурил (или тетрагидрофуранил). Гетероароматические соединения образуют другой подкласс гетероциклов, т.е. термин гетероаро- 12007060 матический (альтернативно гетероарил) обычно относится к гетероциклу, как это определено выше, в котором вся циклическая система целиком (или моно- или полициклическая) представляет собой ароматическую кольцевую систему. Термин гетероароматическое кольцо относится к 5- или 6-членному моноциклическому ароматическому кольцу, которое состоит из атомов углерода и одного или нескольких гетероатомов, выбранных из N, О и S. Иллюстративные примеры гетероароматических колец включают пиридил, пирролил, пиразинил, пиримидинил, пиридазинил, тиенил (или тиофенил), тиазолил, фуранил, имидазолил, пиразолил, триазолил, тетразолил, оксазолил, изоксазолил, оксадиазолил, тиазолил,изотиазолил и тиадиазолил. Иллюстративные примеры бициклических гетероциклов включают бензотриазолил, индолил, изоиндолил, индазолил, индолинил, изоиндолинил, хиноксалинил, хиназолинил, циннолинил, хроманил,изохроманил, тетрагидрохинолинил, хинолинил, тетрагидроизохинолинил, изохинолинил, 2,3-дигидробензофуранил, 2,3-дигидробензо-1,4-диоксинил (т.е.). В некоторых контекстах альтернативно упоминается как бензо-1,3-диоксолил (т.е. фенил, имеющий в качестве заместителя метилендиокси группу, присоединенную к двум смежным атомам углерода. Иллюстративные примеры трициклических гетероциклов включают фенотиазинил, карбазолил, бета-карболинил, тетрагидро-бета-карболинил, акридинил, феназинил и феноксазинил. Если специально не оговорено другого, термин ненасыщенное кольцо означает частично или полностью ненасыщенное кольцо. Например, выражение ненасыщенный моноциклический С 6 карбоцикл относится к циклогексену, циклогексадиену и бензолу. Если специально не оговорено другого, включены все упомянутые здесь диапазоны. Например, гетероцикл, описанный как содержащий от 1 до 4 гетероатомов означает, что гетероцикл может содержать 1, 2, 3 или 4 гетероатома. Когда любая переменная (например, Ra, Rb, Rc, Rk и т.д.) существует более одного раза в любом компоненте или в формуле I или в любой другой формуле, обозначающей и описывающей соединения по изобретению, ее определение при каждом появлении является независимым от ее определения при каждом другом появлении. Также комбинации заместителей и/или переменных являются допустимыми,только если такие комбинации приводят к стабильным соединениям. Термин замещенный (например, как в случае выражения арил, который необязательно является замещенным одним или несколькими заместителями) включает моно- и поли-замещение названным заместителем в той степени, когда такое единственное или множественное замещение (включая множественное замещение в одном и том же месте) является химически допустимым. Соединения настоящего изобретения могут иметь асимметрические центры и могут существовать,за исключением специально оговоренных случаев, в виде смеси стереоизомеров или индивидуальных диастереоизомеров, или энантиомеров, при этом все изомерные формы включены в настоящее изобретение.N-замещенные гидроксипиримидиноновые соединения настоящего изобретения могут также существовать в виде таутомеров. Следует понимать, что настоящее изобретение включает все таутомеры гидроксипиримидиноновых соединений формулы I, как по отдельности, так и в виде смесей. Соединения настоящего изобретения полезны при ингибировании ВИЧ интегразы, профилактике и лечении инфекции, вызванной вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ) и профилактике, лечении и отсрочке возникновения последующего патологического состояния, такого как СПИД. Профилактика СПИДа, лечение СПИДа, отсрочка возникновения СПИДа и профилактика или лечение инфекции, вызванной ВИЧ, определены как включенные, но не ограничиваясь указанным, в лечение широкого диапазона состояний ВИЧ инфицирования: СПИД, ARC (СПИД-ассоциированный комплекс), как симптоматический, так и асимптоматический, и фактическое или потенциальное действие ВИЧ. Например, соединения данного изобретения полезны при лечении ВИЧ инфекции после предполагаемого в прошлом воздействия ВИЧ при переливании крови, замене жидкостей тела, покусах, случайном уколе иглой или действии на кровь пациента во время хирургического вмешательства. Соединения данного изобретения полезны для подготовки и осуществления скрининговых анализов для антивирусных соединений. Например, соединения данного изобретения можно использовать для выделения ферментных мутантов, которые представляют собой превосходные инструменты отбора более эффективных противовирусных соединений. Кроме того, соединения данного изобретения полезны для выявления или определения сайта связывания других противовирусных агентов с ВИЧ интегразой, например, с использованием конкурентного ингибирования. Таким образом соединения данного изобретения представляют собой коммерческие продукты для продажи в этих целях. Соединения, иллюстрирующие настоящее изобретение, были протестированы как ингибиторы в анализе на активность переноса цепи интегразой. Анализ проводили в соответствии с методикой, описанной Wolfe, A. L. et al., J.Virol. 1996, 70: 1424-1432, для рекомбинантной интегразы, за исключением- 13007060 того, что (i) в анализе использовали предварительно собранные комплексы интегразы переноса цепи; (ii) реакцию переноса цепи проводили в присутствии ингибитора в 2,5 мМ МgСl2 с использованием от 0,5 до 5 нМ 3'FITC меченного целевого субстрата ДНК, как описано в WO02/30930 и (iii) продукты переноса цепи обнаруживали с использованием конъюгированного с щелочной фосфатазой антитела против FITC и хемолюминесцентного субстрата щелочной фосфатазы. Иллюстративные соединения (например, соединения, указанные ниже в табл. 1), протестированные в анализе интегразы, продемонстрировали, IC50,составляющую 5 микромолей или менее этого. Дополнительное описание по проведению анализа с использованием предварительно собранного комплекса представлено в Hazuda et al., J.Virol. 1997, 71: 7005-7011; Hazuda et al., Drug Design и Discovery 1997, 15: 17-24; и Hazuda et al., Science 2000, 287 : 646-650. Некоторые соединения, проиллюстрированные в настоящем изобретении, также были протестированы в анализе на ингибирование острой ВИЧ инфекции Т-лимфоидных клеток, проводимом в соответствии с Vacca, J. P. et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1994, 91: 4096. Данные соединения продемонстрировали IC95, составляющую примерно 20 микромолей или менее. Соединения настоящего изобретения можно вводить в виде фармацевтически приемлемых солей. Термин фармацевтически приемлемая соль относится к соли, которая обладает эффективностью исходного соединения, и которая не является нежелательной с биологической или какой-либо еще точки зрения (например, не является токсичной, ни вредной для реципиента по другой причине). Подходящие соли включают кислотно-аддитивные соли, которые могут, например, образовываться при смешивании раствора соединения настоящего изобретения с раствором фармацевтически приемлемой кислоты, такой как хлористоводородная кислота, серная кислота, уксусная кислота, трифторуксусная кислота или бензойная кислота. Когда соединения настоящего изобретения содержат кислотный фрагмент, их подходящие фармацевтически приемлемые соли могут включать соли щелочных металлов (например, соли натрия или калия), соли щелочно-земельных металлов (например, соли кальция или магния) и соли, образованные с подходящими органическими лигандами, такие как четвертичные аммониевые соли. Также в случае присутствия группы кислоты (-COOH) или спиртовой группы, можно использовать фармацевтически приемлемые сложные эфиры для модификации растворимости или характеристик гидролиза соединения. В целях профилактики или лечения ВИЧ инфекции или профилактики, лечения или отсрочки возникновения СПИДа соединения настоящего изобретения можно вводить перорально, парентерально (выключая подкожные инъекции, внутривенные, внутримышечные, внутригрудинные инъекции или методы инфузии), с помощью ингаляционного распыления или ректально, в виде единичной дозы фармацевтической композиции, содержащей терапевтически эффективное количество соединения и обычные нетоксичные фармацевтически приемлемые носители, адьюванты и переносчики. Термин введение и его варианты (например, введение соединения) при упоминании соединения изобретения означает обеспечение индивидуума, нуждающегося в лечении, соединением или пролекарством соединения. Когда соединение изобретения или его пролекарство предусматриваются для лечения в сочетании с одним или несколькими другими активными агентами (например, противовирусными агентами, используемыми для лечения ВИЧ инфекции или СПИДа) следует понимать, что термин введение и каждый из его вариантов включают одновременное и последовательное обеспечение субъекта соединением или пролекарством и другими агентами. Как использовано в данном описании, подразумевается, что термин композиция охватывает продукт, включающий определенные ингредиенты в определенных количествах, а также любой продукт,который представляет собой результат, непосредственно или косвенно, объединения определенных ингредиентов в определенных количествах. Под выражением фармацевтически приемлемый подразумевается, что ингредиенты фармацевтической композиции должны быть совместимы друг с другом и не должны быть вредными для реципиента. Термин субъект (альтернативно упоминаемый в данном описании как пациент), как он использован в данном описании, относится к животному, предпочтительно млекопитающему, наиболее предпочтительно к человеку, который является объектом лечения, наблюдения или эксперимента. Термин терапевтически эффективное количество, как он использован в данном описании, означает то количество активного соединения или фармацевтического агента, которое вызывает биологический или медицинский ответ в ткани, системе, у животного или человека, к которому стремится исследователь, ветеринар, лечащий врач или другой клинический врач, и который включает ослабление симптомов заболевания, подвергаемого лечению. Когда активное соединение (т.е. активный ингредиент) вводят в виде соли, ссылки на количество активного ингредиента относятся к форме свободной кислоты или свободного основания соединения. Фармацевтические композиции могут быть в виде перорально-вводимых суспензий или таблеток,или капсул, назальных спреев, стерильных препаратов для инъекций, например, в виде стерильных водных или масляных суспензий для инъекций, или в виде суппозиториев. Данные композиции могут быть получены способами, хорошо известными в данной области, и содержать хорошо известные в данной- 14007060 области эксципиенты. Подходящие способы и ингредиенты описаны в монографии Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th edition, edited by A. R. Gennaro, Mack Publishing Co., 1990, которая включена в данное описание во всей своей полноте посредством ссылки. Соединения данного изобретения можно вводить перорально в диапазоне дозировки от 0,001 до 1000 мг/кг веса тела млекопитающего (например, человека) в сутки в виде однократной дозы или разделенных доз. Один из предпочтительных диапазонов дозировки составляет от 0,01 до 500 мг/кг веса тела перорально в виде однократной или разделенной дозировки. Другой предпочтительный диапазон дозировки составляет от 0,1 до 100 мг/кг веса тела перорально в виде однократной или разделенной дозировки. Для перорального введения композиции могут быть представлены в виде таблеток или капсул, содержащих от 0,1 до 500 мг активного ингредиента, в частности 1, 5, 10, 15, 20, 25, 50, 75, 100, 150, 200,250, 300, 400, и 500 мг активного ингредиента для симптоматического регулирования дозировки для пациента, подвергаемого лечению. Конкретный уровень дозировки и частота дозировки для любого конкретного пациента могут варьироваться и будут зависеть от факторов, включая активность конкретного используемого соединения, метаболическую стабильность и продолжительность действия соединения,возраст, вес тела, общее состояние здоровья, пол, режим питания, способ и время введения, скорость выделения, комбинацию лекарственных средств, тяжесть конкретного заболевания и терапии, которой подвергается хозяин. Как указано выше, настоящее изобретение также относится к применению соединений настоящего изобретения, ингибирующих ВИЧ интегразу, вместе с одним или несколькими агентами, используемыми для лечения ВИЧ инфекции или СПИДа. Например, соединения данного изобретения можно эффективно вводить или в периоды предварительного воздействия и/или последующего воздействия в сочетании с эффективными количествами одного или нескольких ВИЧ/СПИД антивирусных агентов, иммуномодуляторов, противоинфекционных агентов или вакцин, используемых для лечения ВИЧ инфекции или СПИДа. Подходящие противовирусные агенты включают перечисленные в следующей таблице: Противовирусные агентыnnRTI = ингибитор ненуклеозидной обратной транскриптазы;nRTI = ингибитор нуклеозидной обратной транскриптазы. Соединение настоящего изобретения также можно вводить в сочетании с другим ингибитором ВИЧ интегразы, таким как соединение, описанное в WO 99/62513, WO 99/62520 или WO 99/62897. Соединение настоящего изобретения также можно вводить в сочетании с антагонистом CCR5 рецептора, таким как соединение, описанное в WO 99/04794, WO 99/09984, WO 99/38514, WO 00/59497, WO 00/59498, WO 00/59502, WO 00/59503, WO 00/76511, WO 00/76512, WO 00/76513, WO 00/76514, WO 00/76792 или WO 00/76793. Соединения настоящего изобретения можно эффективно вводить или в периоды предварительного воздействия и/или после воздействия в сочетании с эффективными количествами одного или нескольких ВИЧ/СПИД антивирусных агентов, иммуномодуляторов, противоинфекционных агентов или- 18007060 вакцин, используемых для лечения ВИЧ инфекции или СПИДа, описанных в таблице в WO 01/38332,который включен в данное описание посредством ссылки во всей своей полноте. Следует понимать, что объем комбинаций соединений данного изобретения с ВИЧ/СПИД антивирусными агентами, иммуномодуляторами, противоинфекционными агентами или вакцинами не ограничен перечисленным выше или перечисленным в вышеуказанной таблице в WO 01/38332, но включает в принципе любые комбинации с любыми фармацевтическими композициями, используемыми для лечения СПИДа. ВИЧ/СПИД антивирусные и другие агенты обычно будут использоваться в таких комбинациях в их обычном диапазоне дозировки и с применением режимов, известных в данной области, включая дозировки, описанные в Physicians'Desk Reference, 54th edition, Medical Economics Соmраnу, 2000. Диапазоны дозировки для соединений по изобретению в таких комбинациях являются такими же, как указано выше. Сокращения, использованные в настоящем описании, в частности в схемах и примерах, включают следующее СПИД = синдром приобретеннного иммунодефицита;Ph = фенил; ТФУК = трифторуксусная кислота; ТТФ = тетрагидрофуран; Соединения настоящего изобретения легко могут быть получены в соответствии со следующими реакционными схемами и примерами или их модификациями с использованием легко доступных исходных веществ и реагентов. В данных реакциях также возможно использовать их варианты, которые сами известны специалистам в данной области, но не отмечены более подробно. Кроме того, исходя из следующих реакционных схем и примеров, специалисту в данной области будут очевидны другие возможные способы получения соединений по изобретению. Если не указано другого, все переменные являются такими, как определено выше. Соединения настоящего изобретения могут быть получены конденсацией содержащих подходящий замещенный алкил 1-алкил-1,6-дигидро-5-гидрокси-6-оксопиримидин-4-карбоксилатов (или карбоновых кислот или галогенангидридов) с подходящими аминами, как представлено на схеме 1. На этой схеме P представляет собой H или защитную группу, типично сложноэфирную группу (например, бензоатную или пивалатную), которая обычно удаляется в условиях, используемых для превращения метилового сложного эфира в амид. Сложноэфирная защитная группа обычно используется для очистки 2 замещенных-5,6-дигидроксипиримидин-4-карбоксилатов после их синтеза, когда незащищенный продукт не может кристаллизоваться из неочищенной реакционной смеси и/или по синтетическим причинам. Схема 1 Способы конденсации производных карбоновых кислот с аминами с образованием карбоксамидов хорошо известны в данной области. Подходящие способы описаны, например, в Jerry March, AdvancedOrganic Chemistry, 3 издание, John WileySons, 1985, стр. 370-376. Амины формулы 1-1 могут быть по- 19007060 лучены с использованием способов, описанных в Richard Larock, Comprehensive Organic Trancformations,VCH Publichers Inc., 1989, стр. 385-438, или с помощью обычных их вариантов. Метил-1-алкил-1,6-дигидро-5-гидрокси-6-оксопиримидин-4-карбоксилаты формулы 1-2 могу быть получены, как показано на схеме 2, где амидооксим 2-1 может взаимодействовать с DMAD в подходящем растворителе и при подходящей температуре, давая промежуточный дигидроксипиримидин 2-2, с последующей защитой 5-гидроксильной группы в 2-2 с использованием подходящего защитного агента,такого как бензоат или пивалат, с получением 2-3, а затем алкилированием азота-1 с образованием 1-2. Данная методика описана в литературе [Culbertcon et al., J. Heterocycl. Сhеm. 1979, 16 (7): 1423-24]. Дигидроксипиримидин 2-2 может быть выделен или непосредственно защищен с получением 2-3. Алкильная группа может быть введена по атому N1 реакцией 2-3 с алкилирующим агентом в присутствии неорганического основания (например, карбоната цезия). Если образуется смесь N- и Оалкилированных производных, целевой N-алколированный продукт 1-2 может быть выделен флэшхроматографией. Схема 2 проиллюстрирована в примере 1. Схема 2 Метил-1-алкил-1,6-дигидро-5-гидрокси-6-оксопиримидин-4-карбоксилаты формулы 1-2 могут быть получены, как показано на схеме 3, где N-алкиламидооксим 3-1 может взаимодействовать с диметилацетилендикарбоксилатом, давая незащищенный 1-2 (P=H). Незащищенное соединение может быть выделено как таковое или оно может быть преобразовано в соединение 1-2 взаимодействием с подходящей защитной группой. Схема 3 проиллюстрирована в примере 2. Схема 3 Амидоксимы 2-1 и 3-1 получены из соответствующих нитрилов с использованием описанных здесь химических реакций (см., пример 1, стадия 1 и пример 2, стадия 2). Нитрилы могут быть получены из карбоновых кислот с помощью различных способов, известных в данной области, включая, например, превращение в карбоксамиды по способу Позднева (Pozdnev) (Tetrahedron Lett. 1989, 30:5193) (смотри, также пример 6, стадия 2) и дегидратацию амида по способу Вальдмана (Waldmann) (Tetrahedron 1994, 50: 11865) (смотри, также, пример 6, стадия 3). Соединения настоящего изобретения общей формулы 3-3 или 3-6 могут быть получены в соответствии со схемой 3, части 1 и 2, где галогенированные производные 3-1 или 3-4 могут быть синтезированы бромированием или хлорированием подходящего субстрата с получением -CH2Br, -CH2Cl, -CHBrили -CHCl- групп с последующим замещением галогена на нуклеофил ("Nu") такой как амин, тиол или алкоголят, с образованием нуклеофил-замещенного метилового сложноэфирного промежуточного продукта 3-2 или 3-5, выделять который нет необходимости. Преобразованием метильной сложноэфирной функциональной группы в карбоксамид будет приводить к конечному продукту 3-3 или 3-6. Схема 3 проиллюстрирована в примере 5. На схеме 4 показано получение соединений изобретения, которые содержат алкилированный алифатический амин в заместителе в 2-положении. Алкилирование азота осуществляют с использованием восстановительного аминирования или алкилирования. Алкилирование азота можно проводить перед образованием амида (через 4-3) или после образования амида (через 4-2) в зависимости от субстрата, при необходимости с подходящим снятием защитной группы. Схема 4 проиллюстрирована ниже в примерах 6-8. Схема 4- 21007060 Соединения настоящего изобретения общей формулы 5-3, содержащие ацилированный азот или сульфонированный азот в заместителе в 2-пoложении могут быть получены по следующей схеме 5. Ацилирование или сульфонирование азота в 2-положении пиримидинового ядра приводит к соединениям 52, которые могут быть переработаны в конечный амид 5-3 с использованием реакции с подходящим амином в полярном растворителе. Схема 5 проиллюстрирована ниже в примерах 9-12. Схема 5 Получение соединение, отличительной особенностью которых является наличие карбоксамидной группы в 2-положении пиримидинового кольца, может быть осуществлено, как показано на схеме 6, где используется исходное вещество, содержащее 2-этильную или 4-метилкарбоксилатную функциональную группу (6-1). Такая стратегия дает возможность региоселективного превращения 4-метилового сложного эфира в карбоксамид взаимодействием с подходящим амином. Другая сложноэфирная связь в 2 положении может быть преобразована в дальнейшем. Схема 7 проиллюстрирована ниже в примере 14. Схема 6 Соединения по настоящему изобретению формулы 7-2 могут быть получены взаимодействием альдегидов и кетонов 7-1 с подходящими аминами в условиях восстановительного аминирования как показано на схеме 7. Схема 7 проиллюстрирована ниже в примере 14. В способах получения соединений настоящего изобретения, указанных на представленных выше схемах и проиллюстрированных в приведенных далее примерах, функциональные группы в различных фрагментах и заместителях могут быть чувствительными или реакционноспособными в используемых условиях реакций и/или в присутствии используемых реагентов. Такая чувствительность/реакционная способность могут быть помехой направлению желаемой реакции, снижая выход целевого продукта, или даже препятствуя его образованию. Соответственно, может оказаться необходимым или желательным защитить чувствительные или реакционноспособные группы в любой из участвующих молекул. Защита может быть осуществлена с использованием обычных защитных групп, таких как описаны в ProtectiveGroups in Organic Chemistry, ed. J. F. W. McOmie, Plenum Press, 1973 и в Т. W. GreeneP. G. M. Wutc,Protective Groups in Organic Synthesis, John WileySons, 1991. Защитные группы могут быть удалены на удобной последующей стадии с использованием способов, известных в данной области. Например, при получении соединений изобретения иногда необходимо защитить одну или несколько аминогрупп (например, аминогруппы, присутствующие в заместителях во 2-положении пиримидинонового кольца) с помощью, например, Воc или Cbz группы, или необходимо защитить гидроксильную группу (например,5-гидроксильную группу в пиримидиноновом кольце) с помощью, например, бензоильной или бензильной группы. Воc группа может быть удалена при обработке кислотой (например, ТФУК) или до, или после образования конечного амида при С-6 пиримидинонового ядра. Cbz и бензильная группы обычно удаляют каталитическим гидрированием или в сильнокислых условиях, или перед, или после образования конечного амида. Бензоильная группа может быть удалена одновременно с образованием конечного амида. Приведенные ниже примеры 6 и 12 иллюстрируют применение Воc защитной группы и Воc, бензоильной и бензильной защитных групп при получении соединений изобретения. Схема 8- 23007060 Получение соединений, отличающихся наличием бисоксалиламида во 2 положении пиримидинового ядра, можно осуществить так, как показано на схеме 8, где используется исходное вещество, имеющее основный азот во 2-положении пиримидинкарбоксамида (8-1). Данная стратегия позволяет получать конечное соединение (8-3) в соответствии с двумя возможными способами: простой конденсацией моноамида щавелевой кислоты с амином (8-1) или ацилированием основного азота в (8-1) диметилоксалатом,с получением сложноэфирного промежуточного соединения (8-2), которое превращают в конечное соединение нагреванием в присутствии амина в подходящем растворителе. Схема 8 проиллюстрирована ниже в примерах 17, 18 и 20. Следующие примеры служат только для иллюстрации изобретения и его практического осуществления. Примеры не предназначены для ограничения объема и сути изобретения. Пример 1. Метил-5-(бензоилокси)-2-[1-(трет-бутоксикарбонил)пирролидин-2-ил]-1-метил-6-оксо 1,6-дигидропиримидин-4-карбоксилат Раствор гидрохлорида гидроксиламина (1,0 экв.) в MeOH добавляли при 0oC к раствору KOH (1,0 экв.) в MeOH. Полученную реакционную смесь фильтровали и добавляли к раствору трет-бутил-2 цианопирролидин-1-карбоксилата (1,0 экв.) в метаноле и перемешивали при 40oC в течение 2 ч. Растворитель удаляли в вакууме и остаток обрабатывали водой; твердое вещество отфильтровывали и промывали смесью Et2O:петролейный эфир 1:1, получая указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества в виде смеси ротамеров по данным ЯМР. 1H-ЯMP (ДМСО-d6, 400 МГц)8,92 (с, 1H), 5,35 (с, 1H), 5,15 (с, 1H), 4,25 (ушир.с, 0,5H), 4,10 (с,0,5H), 3,40-3,30 (м, 1H), 2,10-1,70 (м, 4H), 1,40 (с, 4,5H), 1,35 (с, 4,5H), один сигнал скрыт водой. Стадия 2. Метил-5-(бензоилокси)-2-[1-(трет-бутоксикарбонил)пирролидин-2-ил]-6-гидроксипиримидин-4-карбоксилат Раствор продукта стадии 1 (1,0 экв.) и диметилацетилендикарбоксилата (1,05 экв.) в СНСl3 нагревали при кипении с обратным холодильником в течение 3 ч. Реакционную смесь концентрировали и неочищенный продукт непосредственно использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. Неочищенный продукт растворяли в ксилоле и нагревали при кипении с обратным холодильником в течение 24 ч. Растворитель удаляли в вакууме и неочищенное вещество растворяли в пиридине. Добавляли ангидрид бензойной кислоты (1,5 экв.). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре до тех пор, пока все исходное вещество не израсходовалось по данным масс-спектрометрического анализа. Реакционную смесь концентрировали, полученное масло разбавляли этилацетатом и промывали 1 н. раствором HCl, насыщенным раствором NaHCO3 и насыщенным раствором NaCl. Неочищенное масло,полученное после упаривания органического растворителя очищали флэш-хроматографией, получая указанное в заголовке соединение в виде желтого твердого вещества. 1H-ЯMP (CDCl3, 400 МГц)12,08 (ушир.с, 1H), 8,18 (д, J=7,6 Гц, 2H), 7,64 (т, J=7,4 Гц, 1H), 7,50 (т,J=7,6 Гц, 2H), 4,80-4,60 (м, 1H), 3,82 (с, 3H), 3,60-3,50 (м, 1H), 3,40-3,20 (м, 1H), 2,50-2,10 (M, 2H), 2,001,70 (м, 2H), 1,50 (с, 9H). Масс-спектр 444 (М+Н)+. Стадия 3. Метил-5-(бензоилокси)-2-[1-(трет-бутоксикарбонил)пирролидин-2-ил]-1-метил-6-оксо 1,6-дигидропиримидин-4-карбоксилат. К перемешиваемому раствору продукта стадии 2 (1,0 экв.) в ТГФ добавляли Cs2CO3 (1,2 экв.) с последующим добавлением CH3I (2,0 экв.). Реакционную смесь перемешивали при 40 С до тех пор, пока все исходное вещество не израсходовалось по данным масс-спектрометрического анализа. Реакционную смесь концентрировали и остаток помещали в EtOAc, промывали 1 н. HCl, насыщенным раствором NaHCO3 и насыщенным раствором соли. Органическую фазу сушили над безводным Na2SO4, фильтровали- 24007060 и концентрировали. Неочищенная реакционная смесь содержала в соотношении 3,4:1 N-метилированный продукт (целевой продукт) и продукт О-метилирования. Указанный в заголовке продукт очищали колоночной флэш-хроматографией (EtOAc: петролейный эфир= 1:1) и получали в виде смеси ротамеров в соотношении 1:1 по данным ЯМР. 1(м, 0,5H), 4,87-4,83 (м, 0,5H), 3,74 (с, 1,5H), 3,72 (с, 1,5H), 3,63 (с, 1,5H), 3,59 (с, 1,5H), 3,56-3,42 (м, 1H),2,40-2,25 (м, 5H), 1,41 (с, 4,5H), 1,25 (с, 4,5H). Масс-спектр 458 (М+Н)+. Также было получено О-метилированное соединение формулы В виде смеси ротамеров по данным ЯМР. 1H-ЯMP (CDCl3, 400 МГц)8,21 (д, J=7,6 Гц, 2H), 7,72 (т,J=7,6 Гц, 1H), 7,56 (т, J=7,6 Гц, 2H), 5,10-5,05 (м, 0,3H), 5,00-4,95 (м, 0,7H), 4,01 (с, 3H), 3,87 (с, 3H), 3,803,60 (м, 2H), 2,50-2,40 (м, 1H), 2,15-2,00 (м, 2H), 2,00-1,85 (м, 1H), 1,61 (с, 2,7H), 1,40 (с, 6,3H). Масс-спектр 458 (М+Н)+. Пример 2. Бензил-2-[5-(бензоилокси)-4-(метоксикарбонил)-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиримидин 2-ил]индолин-1-карбоксилат 1-Бензилоксикарбонил-2-цианоиндолин добавляли к раствору триэтиламина (2 экв.) и MeNHOH.HCl (2 экв.) в EtOH. После перемешивания в течение ночи реакционную смесь упаривали, растворяли в EtOAc, промывали водой, сушили над Na2SO4 и упаривали, получая указанное в заголовке соединение. 1H ЯМР (ДМСO-d6, 340K, 300 МГц)7,68 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,41-7,30 (м, 5H), 7,19 (т, J=7,5 Гц, 2H),6,99 (т, J=7,6 Гц, 1H), 5,53 (дд, J=5,5, 10,9 Гц, 1H), 5,22 (с, 2H), 3,62 (дд, J= 11,0, 16,6 Гц, 1H), 3,33 (с, 3H),3,01 (дд, J=5,5 Гц, 16,6 Гц, 1H). Масс-спектр 326 (М+Н)+. Стадия 2. Бензил-2-[5-(бензоилокси)-4-(метоксикарбонил)-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиримидин 2-ил]индолин-1-карбоксилат. Продукт стадии 1 растворяли в СНСl3 и добавляли по каплям при комнатной температуре диметилацетилендикарбоксилат (1,2 экв.). Через 4 ч смесь упаривали и остаток растворяли в ксилоле и перемешивали при 160oC в течение 2 дней. Растворитель затем упаривали и остаток растворяли в пиридине,после чего добавляли (PhCO)2O (2 экв.) и реакционную смесь перемешивали в течение 2 дней. После упаривания полученное неочищенное масло разбавляли EtOAc, промывали 1 н. HCl, сушили над Na2SO4 и упаривали. Продукт очищали флэш-хроматографией на силикагеле (EtOAc/петролейный эфир, 1:4),получая указанный в заголовке продукт. 1- 25007060 К перемешиваемому раствору метил-5-[(2,2-диметилпропаноил) окис]-1-метил-2-(4-метилфенил)-6 оксо-1,6-дигидропиримидин-4-карбоксилата (полученного из 4-метилбензонитрила по методике, аналогичной описанным в примерах 2 или 3) в ДМФ добавляли 3 эквивалента 4-фторбензиламина и смесь перемешивали при 90oC в течение 2 ч. Указанный в заголовке продукт, выпавший в осадок из охлажденной реакционной смеси после добавления 2 н. HCl, собирали фильтрованием и промывали диэтиловым эфиром. 1 2-Этоксикарбонил-4,5-дигидрокси-6-(метоксикарбонил)пиримидин [получали из этиламино (гидроксиимино)этаноата (Branco, P.S. et al., Tetrahedron 1992, 40: 6335) по методике, аналогичной описанной в примере 1] суспендировали в смеси диоксан/ТГФ 2:1 и добавляли 1 н. NaOH. Через 20 мин смесь подкисляли 1 н. раствор HCl, концентрировали и фильтровали, получая указанный в заголовке продукт. 1 Раствор продукта стадии 1 в 1 н. растворе HCl перемешивали в течение 6 ч при 90 С. Реакционную смесь фильтровали и твердое вещество промывали 1 н. HCl. Упаривание фильтрата давало указанный в заголовке продукт в виде твердого вещества. 1 Пивалоилхлорид (1,1 экв.) добавляли к раствору продукта стадии 2 в пиридине и смесь нагревали до 40oC в течение 10 мин. По данным ВЭЖХ за это время исходное вещество израсходовалось полностью. Реакционную смесь концентрировали, полученное масло разбавляли этилацетатом и промывали 1 н. раствором HCl. Указанный в заголовке продукт получали в виде коричневого твердого вещества после упаривания органической фазы и растирания с диэтиловым эфиром. 1- 26007060 Диметилсульфат (1,5 экв.) добавляли к раствору продукта стадии 3 (1 экв.) в ТГФ, содержащем карбонат цезия (1,5 экв.). Взаимодействие проводили при 50oC в течение тридцати минут. Растворитель упаривали и полученное масло растворяли в этилацетате, промывали 1 н. раствором HCl. Неочищенное указанное в заголовке соединение выделяли в виде желтого твердого вещества и использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. 1H ЯМР (ДMCO-dб, 400 МГц)8,43 (с, 1H), 3,81 (с, 3H), 3,45 (с, 3H), 1,30 (с, 9H). Стадия 5. N-(4-Фторбензил)-5-гидрокси-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-4-карбоксамид. 4-Фторбензиламин (3 экв.) добавляли к раствору неочищенного продукта стадии 4 в ДМФ и реакционную смесь нагревали при 90 С в течение одного часа. Указанное в заголовке соединение получали с помощью препаративной ВЭЖХ (С 18, элюирование водой и ацетонитрилом, содержащим 0,1 % ТФУК). 1 К интенсивно кипящему раствору метил-5-[(2,2-диметилпропаноил)окси]-1-метил-2-(4-метилфенил)-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-4-карбоксилата в четыреххлористом углероде добавляли N-бромсукцинимид (1 экв.) и перекись бензоила (0,05 экв.) в виде сухих порошков. Через 4 ч смесь оставляли остывать до комнатной температуры и выпавший в осадок сукцинимид отфильтровывали. Фильтрат упаривали в вакууме и твердый остаток использовали как таковой. 1H ЯМР (ДMCO-d6, 400 МГц)7,68-7,57 (м, 4H), 4,77 (с, 2H), 3,80 (с, 3H), 3,27 (с, 3H), 1,30 (с, 9H). Стадия 2. N-(4-Фторбензил)-5-гидрокси-1-метил-2-[4-(морфолин-4-илметил)фенил]-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-4-карбоксамид. Раствор в ТГФ метил-2-[4-(бромметил)фенил]-5-[(2,2-диметилпропаноил) окси]-1-метил-6-оксо-1,6 дигидропиримидин-4-карбоксилата подвергали взаимодействию с 4 эквивалентами морфолина в течение 0,5 ч при комнатной температуре. После упаривания летучих компонентов маслянистый остаток помещали в ДМФ и обрабатывали 3 эквивалентами 4-фторбензиламина при 90 С в течение 2 ч. Указанный в заголовке продукт выделяли в виде его трифторацетатной соли с помощью препаративной ВЭЖХ (C18,вода/ацетонитрил с 1% ТФУК в качестве элюента). 1 К интенсивно перемешиваемому раствору 3-морфолинкарбоновой кислоты и триэтиламина (1,11 экв.) в MeOH (1,4 M) при 50oC добавляли ди-трет-бутилдикарбонат (2 экв.). Перемешивание продолжали при 50 С в течение 5 мин и при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь затем концентрировали, получая маслянистый остаток и суспендировали его в смеси EtOAc (500 мл) и насыщенного раствора NаНСО 3 (500 мл). Органический слой экстрагировали насыщенным раствором NаНСО 3(2x250 мл) и H2O (250 мл). Объединенные водные слои доводили до рН=2,0 3 М HCl и сразу же экстрагировали EtOAc(2x500 мл). Объединенные органические слои промывали разбавленной HCl, сушили,фильтровали и упаривали, получая указанное в заголовке соединение в виде бледно-желтого масла, по данным ЯМР смесь ротамеров в соотношении 1:1. 1 К перемешиваемому раствору соединения, полученного на стадии 1 (1 экв.), пиридина (0,6 экв.) и ди-трет-бутилдикарбоната (1,3 экв.) в диоксане (0,6 M), добавляли NH4HCO3 (1,26 экв.) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 ч. Смесь концентрировали, помещали в EtOAc и промывали водой и насыщенным раствором соли. Органическую фазу сушили над Na2SO4 и упаривали, получая указанный в заголовке продукт в виде масла, которое закристаллизовывалось при комнатной температуре. 1 Раствор продукта стадии 2 (1 экв.) и триэтиламин (2,1 экв.) в CH2Cl2 (0,1 M) охлаждали до 0 С и добавляли по каплям ангидрид трифторуксусной кислоты (1,1 экв.) в атмосфере азота. Перемешивание продолжали дополнительно в течение 3,5 ч при комнатной температуре и летучие компоненты удаляли в вакууме. Остаток помещали в EtOAc, промывали водой, насыщенным раствором соли и сушили надNa2SO4. Упаривание давало указанное в заголовке соединение в виде коричневого твердого вещества. 1 Раствор продукта стадии 3 (1 экв.), гидрохлорида гидроксиламина (1,4 экв.) и триэтиламина (1,7 экв.) в EtOH (0,5 M) нагревали при кипении с обратным холодильником в атмосфере азота в течение 5 ч. Смесь концентрировали и остаток помещали в EtOAc и промывали водой и насыщенным раствором соли. Объединенные органические слои сушили над Na2SO4 и упаривали, получая указанное в заголовке соединение в виде желтого твердого вещества. 1 Раствор продукта со стадии 4 (1 экв.) и диметилацетилендикарбоксилата (1,2 экв.) в СНСl3 нагревали при кипении с обратным холодильником в течение 1 ч в атмосфере азота и раствор концентрировали. Остаток очищали флэш-хроматографией на силикагеле, элюируя смесью петролейный эфир/EtOAc 7:31:1, получая целевой продукт в виде смеси двух изомеров E/Z (76: 14). 1 Аддукты стадии 5 нагревали при кипении с обратным холодильником в ксилоле в течение 24 ч. Затем реакционную смесь охлаждали и концентрировали в вакууме. Добавляли диэтиловый эфир, осаждая твердое вещество, которое отфильтровывали, промывали диэтиловым эфиром и сушили, получая указанный в заголовке пиримидин в виде оранжевого твердого вещества. 1 Пиримидин со стадии 6 в сухом пиридине (0,2 M), обрабатывали ангидридом бензойной кислоты (2 экв.) в течение ночи при комнатной температуре. Смесь упаривали, помещали EtOAc и промывали 1 н.HCl, NаНСО 3 и насыщенным раствором соли. Органическую фазу сушили над Na2SO4, фильтровали,упаривали и очищали флэш-хроматографией на силикагеле, элюируя смесью EtOAc/петролейный эфир: 7/3. 1- 29007060 Пиримидиновый продукт стадии 7 в сухом ТГФ (0,6 M) обрабатывали карбонатом цезия (1,5 экв.) и диметилсульфатом (1,5 экв.) при 50oC в течение 1 ч. Растворитель удаляли в вакууме и остаток помещали в EtOAc, промывали 1 н. HCl и насыщенным раствором соли. Органическую фазу сушили над Na2SO4,фильтровали и упаривали, получая неочищенный продукт, который очищали флэш-хроматографией на силикагеле (элюенты EtOAc/петролейный эфир: 3/7) для разделения двух соединений 8 А и 8 В (соотношение 8 А/8 В 1/0,85). Следующим образом также использовали альтернативный путь: Пиримидиновый продукт со стадии 7 добавляли к суспензии LiH (1,1 экв.) в диоксане при комнатной температуре. Смесь выдерживали в течение 45 мин при 38 С и затем охлаждали до комнатной температуры. Добавляли диметилсульфат (1,3 экв.) и смесь нагревали при 38 С (4 ч) и 56 С (4 ч). Реакционную смесь охлаждали до 16 С и добавляли ледяную уксусную кислоту (0,1 экв.) с последующим добавлением воды и EtOAc. Водный слой отделяли и экстрагировали EtOAc. Объединенный органический слой сушили (Na2SO4) и концентрировали, получая масло, которое хроматографировали на силикагеле, элюируя 50-55% EtOAc в гексанах для отделения соединения 8 А от 8 В. Фракции упаривали, получая вспененное твердое вещество. Данное твердое вещество растворяли в эфире и повторно упаривали, получая вспененное твердое вещество, которое легко удается соскоблить. Данное твердое вещество сушили в вакууме в течение ночи при 40oC, получая 8 В в виде бледно-желтого твердого вещества. Соотношение 8 А/8 В является переменным при использовании такого пути, от 1:4 до 1:12. трет-Бутил-3-[5-(бензоилокси)-4-метокси-6-(метоксикарбонил)пиримидин-2-ил]морфолин-4 карбоксилат (8A). 1 Метиловый сложный эфир 8 В в сухом MeOH обрабатывали 4-фторбензиламином (2,5 экв.) при кипении с обратным холодильником в течение 2 ч. Растворитель удаляли в вакууме и остаток растирали с Соединение стадии 9 обрабатывали смесью дихлорметан/ТФУК (2/1) в течение 1 ч при комнатной температуре. Органические летучие вещества удаляли в вакууме, получая указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества. 1