Конъюгаты специфичных к иммунным клеткам макролидных соединений и противовоспалительных соединений с улучшенной способностью к целевому поступлению в клетку при противовоспалительной терапии

007061 Область техники, к которой относится изобретение Настоящее изобретение относится к новым противовоспалительным соединениям, описываемым общей структурой I, к их солям и сольватам, к способам их получения и к применению указанных соединений при лечении воспалительных заболеваний и состояний у людей и животных. Описание предшествующего уровня техники Противовоспалительные лекарственные соединения можно подразделить на средства стероидного и нестероидного типа. Стероидные противовоспалительные соединения являются наиболее эффективными при лечении воспалительных заболеваний и состояний, таких как астма, хроническая обструктивная болезнь легких, воспалительные заболевания носовой полости, такие как аллергический ринит, носовые полипы, болезни кишечника, такие как болезнь Крона, колит, язвенный колит, кожные воспаления, такие как экзема, псориаз, аллергический дерматит, нейродермит, зуд, конъюнктивит и ревматоидный артрит. Лекарственные средства указанного типа, кроме свойственной им превосходной активности и эффективности, также обладают множеством неблагоприятных воздействий, например, на метаболизм углеводов,резорбцию кальция, секрецию эндогенных кортикостероидов, а также на физиологические функции гипофиза, коры надпочечников и вилочковой железы. Разработанные до настоящего времени стероиды характеризуются высокой эффективностью в отношении воспалительных состояний и процессов, поскольку они ингибируют многие медиаторы воспаления, в то время, как системное неблагоприятное воздействие их снижено. В заявках на патент WO 94/13690, WO 94/14834, WO 92/13873 и WO 92/13872 описаны так называемые "мягкие" стероиды, или гидролизуемые кортикостероиды, предназначенные для местного нанесения на область воспаления, неблагоприятное системное воздействие которых снижено в связи с нестабильностью таких "мягких" стероидов в сыворотке крови, где активные стероиды быстро гидролизуются до неактивной формы. Однако идеального стероидного соединения, которое бы не обладало неблагоприятными эффектами при длительном и постоянном лечении, что необходимо для борьбы с заболеваниями, такими как астма или болезнь Крона, еще не найдено и проводится интенсивная работа по поиску и разработке стероидов с улучшенным терапевтическим профилем. Нестероидные противовоспалительные лекарственные средства различного механизма действия влияют на определенные медиаторы воспаления, оказывая таким образом терапевтический эффект. В связи с вариациями в механизмах действия и различиями в картине ингибирования конкретных медиаторов воспаления, стероидные и нестероидные лекарственные средства обладают отличающимися профилями противовоспалительного действия, и в этой связи, в каждом конкретном состоянии они могут использоваться альтернативно или предпочтительно. К сожалению, нестероидные противовоспалительные лекарственные средства не являются абсолютно специфичными и оказывают неблагоприятные эффекты в случае их использования в повышенных концентрациях или в течение длительного периода времени. Известно, что многие нестероидные противовоспалительные лекарственные средства действуют как ингибиторы эндогенного фермента СОХ-1, который очень важен для поддержания целостности слизистой желудка. Таким образом, использование указанных средств вызывает повреждение слизистой желудка и кровотечение у многих пациентов. Относительно некоторых противовоспалительных соединений (теофиллин) известно, что их терапевтический индекс очень низок, что ограничивает их использование. Макролидные антибиотики накапливаются внутри различных клеток организма, особенно внутри фагоцитов, таких как моноядерные периферические клетки крови, перитонеальные и альвеолярные макрофаги, а также в жидкости, окружающей бронхоальвеолярный эпителий (Glaude R.P. et al., Antimicrib.Agents Chemother., 33, 1989, 277-282; Olsen K.М. et al., Antimicrob. Agents Chemother., 40, 1996, 25822585). Кроме того, в литературе относительно немного написано об противовоспалительном действии некоторых макролидов. Так, недавно вышла работа с описанием противовоспалительного эффекта производных эритромицина (J. Antimicrib. Chemother., 41, 1998, 37-46; WO 00/42055) и производных азитромицина (ЕР 0283055). Противовоспалительный эффект некоторых макролидов также известен из результатов исследования in vitro и in vivo с экспериментальными животными на таких моделях, как перитонит мышей, индуцированный зимозаном (J. Antimicrob. Chemother., 30, 1992, 339-348) и индуцированное эндотоксином накопление нейтрофилов в трахеях крыс (J. Immunol. 159, 1997, 3395-4005). Известен также модулирующий эффект макролидов на цитокины, такие как интерлейкин 8 (IL-8) (Am. J. Respir. Crit.Care. Med 156, 1997, 266-271) или интерлейкин 5 (IL-5) (ЕР 0775489 и ЕР 0771564). Техническое решение Соединения структуры I отличаются от известных в настоящее время соединений аналогичной направленности новым механизмом действия, который характеризуется селективным накоплением в целевых органах и клетках при указанных выше воспалительных состояниях и заболеваниях. Такое действие новых соединений структуры I возникает за счет макролидного фрагмента М и связано с указанными специфическими фармакокинетическими свойствами. Такие фармакокинетические свойства позволяют соединениям структуры I действовать исключительно в сайте воспаления, точно в самих пораженных воспалением клетках посредством ингибирования продуцирования медиаторов воспаления. Таким образом исключается неблагоприятное системное действие, свойственное как кортикостероидам, так и нестероидным противовоспалительным средствам. После местного нанесения молекулы быстро аккумулируются в пораженных воспалением клетках, где они действуют посредством ингибирования образования-1 007061 цитокинов и хемокинов, как и других медиаторов воспаления, и таким образом подавляют воспаление. Согласно известным в настоящее время и установленным данным, соединения структуры I, которые являются объектом настоящего изобретения, их фармакологически приемлемые соли и фармацевтические препараты, содержащие их, до настоящего времени не были описаны. Кроме того, ни одно из соединений согласно настоящему изобретению не было описано ни в качестве противовоспалительного вещества, ни в качестве ингибитора накопления эозинофилов в воспаленных тканях. Объектом настоящего изобретения являются новые соединения, их соли и сольваты, описываемые структурой I где М обозначает макролидную субъединицу, обладающую способностью накапливаться в клетках воспаления, А обозначает противовоспалительную субъединицу, которая может иметь стероидную или нестероидную природу, и L обозначает цепь, соединяющую М и А,а также улучшенный терапевтический эффект указанных соединений при лечении воспалительных заболеваний и состояний. Более конкретно, настоящее изобретение относится к соединениям, их солям и сольватам, описываемым структурой I, где М обозначает макролидную субъединицу, описываемую формулами где R1 обозначает водород или метильную группу,R2 и R3 оба обозначают водород или вместе образуют связь илиR2 обозначает аминогруппу, описываемую субструктурой -NR'R",где R' и R могут быть независимо друг от друга водородом или любой алкильной или циклоалкильной группой, содержащей 1-6 атомов углерода, при условии, что R3 обозначает при этом водород,R4 обозначает гидроксильную или кладинозильную группу, описываемую структуройR4 и R5 могут также вместе образовывать карбонильную группу, при условии, что R1 при этом обозначает метильную группу где R1 обозначает водород или метильную группу,R2 и R3 оба обозначают водород или вместе образуют связь илиR2 обозначает аминогруппу, описываемую субструктурой -NR'R",где R' и R могут быть независимо друг от друга водородом или любой алкильной или циклоалкильной группой, содержащей 1-6 атомов углерода, при условии, что R3 обозначает при этом водород,R4 может представлять собой любую алкильную группу, содержащую 1-4 атома углерода, предпочтительно метильную группу; где R1 обозначает водород или метильную группу,R2 и R3 оба обозначают водород или вместе образуют связь илиR2 обозначает аминогруппу, описываемую субструктурой -NR'R",где R' и R могут быть независимо друг от друга водородом или любой алкильной или циклоалкильной группой, содержащей 1-6 атомов углерода, при условии, что R3 обозначает при этом водород,R4 обозначает гидроксильную или кладинозильную группу, описываемую структуройR4 и R5 могут также вместе образовывать карбонильную группу, при условии, что R1 при этом обозначает метильную группу где R1 обозначает водород или метильную группу,R2 и R3 оба обозначают водород или вместе образуют связь илиR2 обозначает аминогруппу, описываемую субструктурой -NR'R",где R' и R могут быть независимо друг от друга водородом или любой алкильной или циклоалкильной группой, содержащей 1-6 атомов углерода, при условии, что R3 обозначает при этом водород,R4 обозначает гидроксильную или кладинозильную группу, описываемую структурой где R1 обозначает водород или метильную группу,R2 и R3 оба обозначают водород или вместе образуют связь илиR2 обозначает аминогруппу, описываемую субструктурой -NR'R",где R' и R могут быть независимо друг от друга водородом или любой алкильной или циклоалкильной группой, содержащей 1-6 атомов углерода, при условии, что R3 обозначает при этом водород,R4 обозначает гидроксильную или кладинозильную группу, описываемую структуройR5 может представлять собой любую алкильную группу, содержащую 1-4 атома углерода, предпочтительно метильную группу где R1 обозначает водород или ацетильную группу,R2 и R3 оба обозначают водород или вместе образуют связь илиR2 обозначает аминогруппу, описываемую субструктурой -NR'R",где R' и R могут быть независимо друг от друга водородом или любой алкильной или циклоалкильной группой, содержащей 1-6 атомов углерода, при условии, что R3 обозначает при этом водород,R4 обозначает гидроксильную или кладинозильную группу, описываемую структуройR5 может представлять собой любую алкильную группу, содержащую 1-4 атома углерода, предпочтительно метильную группу, и А обозначает противовоспалительную субъединицу, описываемую формулами где Z обозначает кислород или NH группу,R1 обозначает водород или гидроксильную, или O-ацильную, или O-алкильную группу;R2 обозначает водород или метильную группу, которая может быть ориентирована в - или -положении,X1 обозначает водород или галоген,Х 2 обозначает водород или галоген,где галоген означает фтор, хлор или бром; 1,2-положение может представлять собой двойную или одинарную углерод-углеродную связь; где Z обозначает кислород или NH группу,R1 обозначает водород или гидроксильную, или O-ацильную, или O-алкильную группу,R2 обозначает водород или ацильную группу,X1 обозначает водород или галоген,Х 2 обозначает водород или галоген,где галоген означает фтор, хлор или бром; или их стереоизомерные формы, где 1,2-положение обозначает насыщенную связь или ненасыщенную двойную связь, иZ обозначает кислород или NH группу,R1 обозначает водород, линейную или разветвленную углеводородную цепь, содержащую 1-4 атома углерода,R2 обозначает водород, линейную или разветвленную углеводородную цепь, содержащую 1-10 атомов углерода, при условии, что R1 и R2 не могут быть одновременно водородом,X1 обозначает водород или галоген,Х 2 обозначает водород или галоген, где галоген означает фтор, хлор или бром; или их стереоизомерные формы, где 1,2-положение обозначает насыщенную связь или ненасыщенную двойную связь, и Z обозначает кислород или NH группу,R1 обозначает водород, линейную или разветвленную углеводородную цепь, содержащую 1-4 атома углерода,R2 обозначает водород, линейную или разветвленную углеводородную цепь, содержащую 1-10 атомов углерода, при условии, что R1 и R2 не могут быть одновременно водородом,X1 обозначает водород или галоген,Х 2 обозначает водород или галоген,где галоген означает фтор, хлор или бром; или их стереоизомерные формы, где 1,2-положение обозначает насыщенную связь или ненасыщенную двойную связь,R1 обозначает водород, линейную или разветвленную углеводородную цепь, содержащую 1-4 атома углерода,R2 обозначает водород, линейную или разветвленную углеводородную цепь, содержащую 1-10 атомов углерода, при условии, что R1 и R1 не могут быть одновременно водородом,X1 обозначает водород или галоген,Х 2 обозначает водород или галоген,где галоген означает фтор, хлор или бром, предпочтительно фтор; где Z обозначает кислород или NH группу,R1 обозначает водород или гидроксильную группу со свободным водородом или гидроксильную группу, или O-ацильную, или O-алкильную группу,R2 обозначает водород или метильную группу, которая может быть расположена в - или -положении,R3 обозначает водород или радикал кислоты, содержащий 1-4 атома углерода,X1 обозначает водород или галоген,Х 2 обозначает водород или галоген,где галоген означает фтор, хлор или бром, предпочтительно фтор,1,2-положение может представлять собой двойную или одинарную углерод-углеродную связь иL обозначает цепь формулы -CR1R2(СR3R4)nCR5R6-,где R1, R2, R3, R4, R5, R6 могут представлять водород, C1-C4 алкил, арил, метокси, галоген, гидрокси или меркаптогруппы, где n равно 1-10, и одна или более -СR3R4-групп могут быть замещены кислородом, серой, ароматическим ядром или аминогруппой, дополнительно несущей водород или C1-C4 алкильную или арильную группу,или R1, R2, R3, R4, R5, R6 могут также вместе образовывать одну или более двойных или тройных связей в цепи, образуя таким образом алкенил или алкинил, при условии, что по меньшей мере одна метиленовая группа расположена на конце связующей L-группы. Субъединицы М и А ковалентно связываются цепью через функциональные группы, такие как амиды, уреаты, карбаматы, простые и сложные эфиры или через алкил-алкильные или углерод-углеродные связи. Используемые в настоящем изобретении термины имеют указанные ниже значения, если они не определены иным образом. Термин "алкил" обозначает одновалентный алкан (углеводород), из которого получен радикал и который может представлять собой углеводород с линейной цепью, разветвленный, циклический углеводород или сочетание углеводородов с линейной цепью и циклических углеводородов и разветвленного и циклического углеводородов. Предпочтительные алкилы с линейной цепью или разветвленные алкилы включают метильные, этильные, пропильные, изопропильные, бутильные, втор-бутильные и третбутильные группы. Предпочтительные циклоалкилы включают циклопентильные и циклогексильные группы. Алкил также обозначает и алкильную группу с линейной цепью, и разветвленную алкильную группу, которая может включать циклоалкильный фрагмент или прерываться им. Термин "алкенил" обозначает углеводородный радикал, который может быть углеводородом с линейной цепью, разветвленным или циклическим углеводородом или представлять собой сочетание углеводородов с линейной цепью и циклического углеводорода и разветвленного и циклического углеводорода и включает по меньшей мере одну двойную углерод-углеродную связь. В основном указанный термин относится к этенильным, пропенильным, бутенильным и циклогексенильным группам. Как уже отмечалось относительно алкилов, алкенилы также могут представлять структуры с линейной цепью, разветвленную или циклическую структуры, где часть алкенильной группы может включать двойные связи и может быть также замещена в случае замещенной алкенильной группы. Термин "алкенил" также обозначает алкенильную группу с линейной цепью и разветвленную алкенильную группу, включающую или прерывающуюся циклоалкенильным фрагментом. Термин "алкинил" обозначает углеводородный радикал, который может быть с линейной цепью или разветвленным углеводородом и который включает по меньшей мере одну и максимум три тройных углерод-углеродных связи. В основном термин в контексте настоящего описания относится к этинильной,пропинильной и бутинильной группам. Термин "арил" обозначает ароматическое кольцо, такое как фенильная группа, замещенная фенильная группа или аналогичные группы, а также кольца, которые являются конденсированными структурами, такие как нафтил и т.п. Арил включает по меньшей мере одно кольцо, содержащее по меньшей мере 6 атомов углерода, или два кольца, содержащие в целом 10 атомов углерода, обладающие чередующимися двойными (резонансными) связями между атомами углерода (в основном фенильное и нафтильное кольца). Арильные группы могут быть дополнительно замещены одним или двумя заместителями, кото-6 007061 рые могут представлять собой галоген (фтор, хлор или бром) и гидрокси, C1-C7 алкил, C1-C7 алкокси, арилокси, C1-C7 алкилтио или арилтио, алкилсульфонил, циано или аминогруппы. Другой объект настоящего изобретения относится к способу получения соединений, описываемых структурой I. Указанные соединения могут быть получены из соответствующей стероидной части, описываемой общими структурами А 1-А 6, где все радикалы и символы имеют значения, определенные для субструктур А 1-А 6, и макролидных промежуточных соединений, описываемых общими структурами М 1-М 6,путем связывания их через соответствующие функциональные L-группы. Аналогичным способом возможно также получить соединения, описываемые структурой I, с нестероидными противовоспалительными субъединицами, задействуя их свободные функциональные группировки, подходящие для связывания. С помощью карбоновых кислот стероидных субъединиц, описываемых структурами А 1-А 4 и А 6,которые получают по описанной в литературе методике (Suzuki, Т. et al., Chem. Soc., Perkin Trans. 1,1998, 3831-3836), (McLean, H.M. et al., J. Pharm. Sci. 1994, 83, 476-480), (Little, R.J. et al., Pharm. Res. 1999,16, 961-967), (Kertesz D.J. et al., J. Org. Chem. 1986, 51, 2315-2328), (Bodor N.S, US Patent 4710495, 1987) может быть получено соединение общей формулы I, причем для образования амидной связи используют активацию карбодиимидом и бензотриазолом (НОВТ) в безводном дихлорметане в присутствии основания, такого как триэтиламин, при комнатной температуре в потоке аргона (схема 1). В том случае, когда проводят связывание макролидных субъединиц со стероидными субъединицами через сложноэфирную связь, синтез осуществляется через макролидное промежуточное соединение М 7.-7 007061 Этерификацию в положении 2' макролида может быть проведена с помощью реакции с галогензамещенной кислотой в сухом дихлорметане в присутствии пивалоилхлорида, триэтиламина и диметиламинопиридина (ДМАП), с образованием промежуточных соединений М 7, предназначенных для связывания с карбоновыми кислотами субъединицы А 1 (схема 2). Такое промежуточное соединение может далее взаимодействовать с карбоновой группой субъединицы А в случае стероидной субъединицы, такой как показано на структурах А 1-А 4 и А 6. Реакцию проводят в сухом ДМФ в присутствии основания, такого как карбонат калия (К 2 СО 3) в потоке аргона с получением калиевой соли кислоты, которая в результате реакции с макролидным промежуточным соединением дает соединение I настоящего изобретения (схема 3). В том случае, когда макролидные субъединицы имеют значения М 2 (макролид без кладинозы в положении 3), можно также проводить связывание с противовоспалительной субъединицей А через сложноэфирную связь и при этом необходимо получать промежуточные соединения М 8 и М 9 (схема 4). Этерификация карбоксильной группой субъединицы А происходит селективно в связи с тем, что защищена 2'-гидроксильная группа макролида М 9, которая также реакционноспособна. Синтез соединения структуры I из макролидной субъединицы M1 проводят, исходя из промежуточного соединения, синтез которого описан в работе Агуридаса (Agouridas С., J. Med. Chem. 1998, 41, 40804100) по способу и с использованием реагентов, приведенных в настоящем описании. Из указанного промежуточного соединения M10 синтезируют соединение структуры I в ходе реакции с противовоспалительной субъединицей А, несущей карбоксильную группу, при использовании карбоната калия в сухом ДМФ при комнатной температуре (схема 6). Соединения общей структуры I, содержащие соединение М 3 в качестве макролидной единицы,синтезируют, связывая модифицированную противовоспалительную единицу А 8 с макролидом М 3, который получают по указанному уже способу (Agouridas С., J. Med. Chem. 1998, 41, 4080-4100). Противовоспалительное промежуточное соединение А 8 получают из кислотной группировки противовоспалительного соединения и соответствующего замещенного диамина (Вос-защита только одной стороны) в присутствии гидроксибензотриазола и ЭДК в соответствующем растворителе, предпочтительно в дихлорметане или ДМФ. После получения соответствующего амида А 7 проводят снятие защиты с концевой аминогруппы при использовании ТФУ в дихлорметане при комнатной температуре (схема 7). Промежуточное соединение, полученное в соответствии со схемой 7, подвергают реакции с ацетонитрилом в потоке азота с макролидной субъединицей M12, которую активируют карбоксидиимидом и которая включает защищенные гидроксильные группы в положениях 2' 4" (схема 8). Если рассматривается стероидная субъединица, как показано для общей структуры А 5, где все группы и радикалы имеют указанные выше значения, реакцию связывания с макролидной группой проводят путем этерификации промежуточного соединения А 9, полученного по описанной в литературе процедуре (HU 55409), и макролидной гидроксильной группы (схема 9). Другой объект настоящего изобретения относится к применению соединений, описываемых общей структурой I, в качестве противовоспалительных, антианафилактических и иммуномодулирующих средств, которые в зависимости от места воспаления могут вводиться различными способами, такими как чрескожный, пероральный, буккальный, ректальный, парентеральный способ, или путем ингаляции,когда требуется осуществить местное введение в дыхательные пути. Другой объект настоящего изобретения относится к способу получения таких фармацевтических форм соединений с целью достижения оптимальной биологической доступности активного соединения I. Для целей чрескожного введения соединение I может быть получено в виде мази, крема, геля или лосьо- 11007061 на. Мази, кремы и гели могут быть приготовлены при использовании водной или масляной основы путем добавления соответствующего эмульгатора или желирующего агента в том случае, когда необходимо получить гель. Композиция особенно важна для проведения дыхательной ингаляции, в которой соединение I может быть в форме аэрозоля под давлением. Для всех форм аэрозольных композиций рекомендуется тонко измельчать соединение I, которое должно быть предварительно гомогенизировано в лактозе,глюкозе, высших жирных кислотах, натриевой соли диоктилсульфоянтарной кислоты и наиболее предпочтительно в карбоксиметилцеллюлозе, с тем, чтобы получить максимальное число частиц с размером 5 мкм. Для получения ингаляционной композиции аэрозоль может быть смешан с пропеллентом, служащим для распыления активного вещества. Соединение I, предназначенное для ингаляционного применения, может распыляться в виде сухого порошка микронизированных частиц. Соединение может также включаться в композицию, используемую для лечения болезни Крона, и в этом случае оно может вводиться перорально или ректально. Композиция, предназначенная для перорального введения, должна быть изготовлена в таком виде, чтобы обеспечить биологическую доступность соединения в той части кишечника, которая поражена воспалением. Указанная цель может быть достигнута за счет различных сочетаний композиций с отсроченным высвобождением. Соединение I может также использоваться при лечении болезни Крона и воспалительной болезни кишечника, если соединение вводят с помощью клизмы, в случае которой используется соответствующая композиция. Соответствующие препараты на основе соединений, которые являются объектом настоящего изобретения, могут использоваться при профилактике или лечении различных заболеваний и патологических воспалительных состояний, включая астму, хроническую обструктивную болезнь легких, воспалительные заболевания носовой полости, такие как аллергический ринит, носовые полипы, болезни кишечника, такие как болезнь Крона, колит, воспаление кишечника, язвенный колит, кожные воспаления, такие как экзема, псориаз, аллергический дерматит, нейродермит, зуд, конъюнктивит и ревматоидный артрит. Терапевтический эффект соединений согласно настоящему изобретению был определен в ходе указанных ниже экспериментов in vitro и in vivo. Тест на связывание с глюкокортикоидным рецептором человека Ген альфа-изоформы глюкокортикоидного рецептора человека клонируют с помощью обратной полимеразно-цепной реакции. Суммарную РНК выделяют из лимфоцитов периферической крови человека по инструкции производителя (Qiagen), транскрибируют в кДНК с использованием обратной транскриптазы AMV (Roche) и ген размножают с использованием специфичных праймеров Полученный продукт реакции клонируют в XhoI/BamHI сайте плазмиды Bluescript KS (Stratagene),подвергают секвенированию дидезокси-флуоресцентным методом с использованием М 13 и M13rev праймеров (Mycrosynth) и затем клонируют в XhoI/BamHI сайте пкДНК 3.1 гидро(+)плазмиды(Invitrogen). COS-1 клетки в количестве 1105 высевают на 12-гнездные планшеты (Falcon) в DMEM среде (Life Technologies) с использованием 10% ФСТ (Biowhitaker) и культивируют до 70% слияния при 37 С в атмосфере 5% СO2. Среду удаляют и в каждую ячейку добавляют 1 мкг ДНК, 7 мкл PLUS реагента и 2 мкл липофектамина (Lipofectamine, Life Technologies) в 500 мкл DMEM. Клетки инкубируют при 37 С в атмосфере 5% CO2 и через 5 ч добавляют тот же самый объем 20% ФСТ/DMEM. Через 24 ч среду полностью заменяют. Через 48 ч после трансфекции добавляют в различных концентрациях исследуемые соединения и 24 нМ [3 Н]-дексаметазона (Pharmacia) в DMEM среде. Клетки инкубируют в течение 90 мин при 37 С в атмосфере 5% CO2, промывают три раза ФБР буфером (Sigma), охлаждают до 4 С (рН 7,4) и затем лизируют в Трис-буфере (рН 8,0, Sigma) с 0,2% ДСН (Sigma). После добавления сцинтилляционной жидкости UltimaGold XR (Packard) измеряют остаточную радиоактивность на сцинтилляционном счетчике на -частицы Tricarb (Packard). Соединения 9, 10 и 27 способны конкурировать с радиоактивным дексаметазоном за сайты связывания на глюкокортикоидном рецепторе. Тест на введение стероида в клетки СНО и COS-1 клетки культивируют до слияния в колбах на 75 см 3 в среде Hamm F12 (Life Technologies) с добавлением 10% ФСТ (СНО) или в DMEM среде с добавлением 10% ФСТ (COS-1). К клеткам добавляют 1 мкМ радиоактивного соединения 10 с общей активностью 2 мкСi и инкубируют все в течение 90 мин при 37 С в атмосфере 5% СO2. Собирают клеточный супернатант, клетки лизируют и затем измеряют радиоактивность в клеточном лизате, а также в клеточном супернатанте. Соединение 10 способно аккумулироваться в клетках в большей концентрации, чем в супернатанте. Тест на ингибирование пролиферации Т-клеточной гибридомы 13 мышей в результате индукции апоптоза С использованием 96-гнездных планшетов осуществляют с тремя повторами разбавление исследуемого стероида в среде RPMI (Imunoloski Zavod) с добавкой 10% ФСТ. К этим растворам соединений добавляют 20000 клеток на ячейку и инкубируют в течение ночи в при 37 С в атмосфере 5% СО 2 и затем- 12007061 добавляют 1 мкCi [3H]-тимидина (Pharmacia) и все инкубируют еще в течение 3 ч. Клетки собирают,пропуская через фильтр GF/C (Packard). В каждую ячейку добавляют 30 мкл сцинтилляционной жидкости Mycroscynt О (Packard) и на сцинтилляционном счетчике для -частиц измеряют введенную радиоактивность (Packard). Специфичность индукции апоптоза глюкокортикоидами подтверждается антагонизацией ингибирования пролиферации мифепристоном (Sigma). Соединения 8, 9, 10 и 27 демонстрируют ингибирование пролиферации клеток гибридомы 13. Тест на ингибирование продуцирования интерлейкина-2 В каждую ячейку 96-гнездного планшета (Nunc) вносят 15 нг антител 2 С 11 (Pharmingen) и оставляют для адсорбции в ФБР буфере (рН 7,4) в течение ночи при 4 С. ФБР удаляют, планшеты промывают средой RPMI и затем в каждую ячейку добавляют 50000 клеток и все инкубируют в среде с разбавлением или без разбавления исследуемых соединений. Концентрацию IL-2 в супернатанте измеряют с использованием специфичного для мышиного IL-2 метода ELISA (RD Systems). Соединения 9, 10 и 27 демонстрируют ингибирование продуцирования интерлейкина-2, индуцированное стимуляцией через CD3 рецептор. Таблица 2 Модель ушного отека, индуцированного кротоновым маслом Самцов крыс линии Sprague Dawley с весом тела 200-250 г случайным образом распределяют на группы, маркируют и с помощью цифрового кронциркуля измеряют исходную толщину уха. Животным в контрольной группе наносят на ухо по 50 мкл растворителя (ацетон, Remika). Тем же способом наносят также исследуемое соединение в дозе 1 мг/ухо или стандарт (1 мг/ухо дексаметазона,Krka), растворенные в ацетоне. Через 30 мин индуцируют ушной отек 20% кротоновым маслом (Sigma). Максимальная интенсивность воспаления достигается через 5 ч после нанесения кротонового масла. Процент ингибирования ушного отека определяют при сравнении уровня отека у экспериментальных животных и у контрольных животных. В указанной модели исследуют соединение 10, которое демонстрирует аналогичную активность, что и исследуемый стандарт. Модель эозинофилии легкого у мышей Самцов мышей линии Balb/C весом 20-25 г случайным образом распределяют на группы. Животных сенсибилизируют в/б инъекцией овальбумина (OVA, Sigma) на нулевой день и на четырнадцатый день. На двенадцатый день мышей подвергают провокационному тесту путем интраназального введенияOVA (положительный контроль или исследуемые группы) или ФБР (отрицательный контроль). Через 48 ч после интраназального введения OVA животных анестезируют и легкие промывают 1 мл ФБР. Клетки отделяют на цитоцентрифуге Cytospin 3 (Shandon). Клетки окрашивают в Diff-Quick (Dade) и процент эозинофилов определяют путем дифференциального подсчета по меньшей мере 100 клеток. Флутиказон и беклометазон используют в качестве стандартных веществ в положительном и отрицательном контролях. Соединения вводят ежедневно в/н или в/б в различных дозах за два дня до провокационного теста и по окончанию теста. Соединения 8, 9 и 10 статистически значимо (t-тест, р 0,05) снижают число эозинофилов в смывной жидкости легких относительно положительного контроля. Влияние соединений на вес вилочковой железы Самцов крыс линии Sprague Dawley с весом тела 200 г случайным образом распределяют на группы по шесть животных. Анестезированным животным имплантируют п/к дорсально стерилизованные взвешенные шарики фильтровальной бумаги. В случае контрольной группы шарики пропитывают ацетоном,тогда как для исследуемой группы их пропитывают либо стандартом (преднизолон, Sigma), либо соединением 10. Через 7 дней животных усыпляют и выделяют и взвешивают вилочковую железу. Системный эффект оценивают при сравнении веса вилочковой железы в исследуемой и контрольной группах.- 13007061 Стандарт статистически значимо снижает вес вилочковой железы относительно контроля, тогда как соединение 10 не влияет на вес вилочковой железы. Примеры способов получения Настоящее изобретение иллюстрируется, но никоим образом не ограничивается приведенными примерами. Пример 1. Промежуточное соединение М 11, в котором R4 обозначает группу кладинозы (9-дезоксо-9 а-аза-9 а(-аминопропил)-9 а-гомоэритромицин А). К раствору 9-дезоксо-9 а-аза-9 а-(-цианоэтил)-9 а-гомоэритромицина А (3 г, 3,8 ммоль) в этаноле(100 мл) добавляют 500 мг PtO2. Реакцию проводят в автоклаве в течение 2 дней под давлением 40 бар. Далее реакционную смесь фильтруют и этанол выпаривают на роторном испарителе. Остаток очищают на колонке с силикагелем (элюент: СН 3 ОН:СН 2 Сl2:NH4OН = 50:30:2). Получают 700 мг чистого продуктаMS (ES+): 793 (МН+). Промежуточное соединение М 11, в котором R4 обозначает гидроксильную группу. Промежуточное соединение М 11 получают согласно способу, описанному в примере 1, из 3 декладинозил-9-дезоксо-9 а-аза-9 а-(-цианоэтил)-9 а-гомоэритромицина А (3,5 г, 5,55 ммоль). Получают 985 мг продукта MS (ES+): 635 (МН+). Пример 2. Промежуточное соединение М 11, в котором R4 обозначает группу кладинозы. К раствору 5-бромвалериановой кислоты (1,282 г, 7,07 ммоль) в сухом СН 2 Сl2 (10 мл), добавляют 1 мл (7,23 ммоль) триэтиламина, 868 мг (7,10 ммоль) 4-диметиламинопиридина и 0,940 мл (7,63 ммоль) пивалоилхлорида. Раствор перемешивают в течение 2 ч при комнатной температуре в потоке аргона и затем добавляют раствор азитромицина (2 г, 2,67 ммоль) в 10 мл сухого CH2Cl2. Реакционную смесь перемешивают в течение трех дней при комнатной температуре. Далее к реакционной смеси добавляют 60 мл насыщенного раствора NaHCO3 и разделяют слои. Водный слой дважды экстрагируют 40 мл CH2Cl2. Объединенные органические экстракты промывают насыщенным раствором NaCl, сушат над K2 СО 3 и выпаривают на роторном испарителе. Полученный масляный продукт очищают на колонке с силикагелем (элюент: CH2Cl2:CH3OH:NH4OH = 90:9:1,5). Получают 511 мг чистого продукта. MS(ES+): 912 (МН+). Промежуточные соединения М 7 и М 9 получают согласно способу, описанному в примере 2. Промежуточное соединение М 7, в котором R4 обозначает гидроксильную группу. Промежуточное соединение М 7 получают из 3-декладинозилазитромицина (1 г, 1,71 ммоль) и 5 бромвалериановой кислоты (929 мг, 5,13 ммоль). Получают 400 мг продукта. MS(ES+): 754 (МН+). Промежуточное соединение М 9. Промежуточное соединение М 9 получают из 2'-ацетил-3-декладинозилазитромицина (1,1 г, 1,70 ммоль) и 5-бромвалериановой кислоты (921 мг, 5,09 ммоль). Получают 329 мг продукта. MS(ES+): 795(МН+). Пример 3. Соединение 1. К суспензии 9-хлор-6-фтор-11,17-дигидрокси-16-метил-3-оксоандроста-1,4-диен-17-карбоновой кислоты (100 мг, 0,29 ммоль) в сухом CH2Cl2 (5 мл), охлажденной до 0 С, в атмосфере аргона добавляют 0,380 мл (2,73 ммоль) триэтиламина, 80 мг (0,59 ммоль) 1-гидроксибензотриазола, 230 мг (0,29 ммоль) 9-дезоксо-9 а-аза-9 а-(-аминопропил)-9 а-гомоэритромицина А и 235 мг (1,23 ммоль) гидрохлорида 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида. Реакционную смесь перемешивают в течение 24 ч при комнатной температуре в потоке аргона и затем выпаривают до меньшего объема на роторном испарителе и очищают на колонке с силикагелем (элюент: СНСl3:СН 3 ОН:NН 4OН = 6:1:0,1). Получают 224 мг белых кристаллов (табл. 1). Соединения 2-12 получают из 9-дезоксо-9 а-аза-9 а-(-аминопропил)-9 а-гомоэритромицина А, а соответствующие стероидные кислоты - по способу, описанному в примере 3 и проиллюстрированному в табл. 1. Соединение 2. Проводя реакцию 9-дезоксо-9 а-аза-9 а-(-аминопропил)-9 а-гомоэритромицина А (230 мг 0,29 ммоль) с 11,17-дигидроксиандроста-1,4-диен-3-он-17-карбоновой кислотой (100 мг, 0,29 ммоль), получают белые кристаллы (285 мг). Соединение 3. Проводя реакцию 9-дезоксо-9 а-аза-9 а-(-аминопропил)-9 а-гомоэритромицина А (197 мг, 0,25 ммоль) с 11-гидрокси-17-метоксиандрост-4-ен-3-он-17-карбоновой кислотой (90 мг, 0,25 ммоль) получают белые кристаллы (115 мг). Соединение 4. Проводя реакцию 9-дезоксо-9 а-аза-9 а-(-аминопропил)-9 а-гомоэритромицина А (174 мг 0,22 ммоль) с 9-фтор-11-гидрокси-16-метиландроста-1,4-диен-3-он-17-карбоновой кислотой (80 мг, 0,22 ммоль),получают белые кристаллы (224 мг).- 14007061 Соединение 5. Проводя реакцию 9-дезоксо-9 а-аза-9 а-(-аминопропил)-9 а-гомоэритромицина А (230 мг, 0,29 ммоль) с 11-гидроксиандрост-4-ен-3-он-17-карбоновой кислотой (96 мг, 0,29 ммоль), получают белые кристаллы (238 мг). Соединение 6. Проводя реакцию 9-дезоксо-9 а-аза-9 а-(-аминопропил)-9 а-гомоэритромицина А (230 мг, 0,29 ммоль) с 9-фтор-11,17-дигидроксиандроста-1,4-диен-3-он-17-карбоновой кислотой (106 мг, 0,29 ммоль), получают белые кристаллы (225 мг). Соединение 7. Проводя реакцию 9-дезоксо-9 а-аза-9 а-(-аминопропил)-9 а-гомоэритромицина А (230 мг, 0,29 ммоль) с 6-фтор-11,17-дигидрокси-16-метиландроста-1,4-диен-3-он-17-карбоновой кислотой (110 мг, 0,29 ммоль), получают белые кристаллы (107 мг). Соединение 8. Проводя реакцию 9-дезоксо-9 а-аза-9 а-(-аминопропил)-9 а-гомоэритромицина А (230 мг, 0,29 ммоль) с 11,17-дигидроксиандрост-4-ен-3-он-17-карбоновой кислотой (100 мг, 0,29 ммоль), получают белые кристаллы (75 мг). Соединение 9. Проводя реакцию 9-дезоксо-9 а-аза-9 а-(-аминопропил)-9 а-гомоэритромицина А (230 мг, 0,29 ммоль) с 6,9-дифтор-11,17-дигидрокси-16-метиландроста-1,4-диен-3-он-17-карбоновой кислотой(115 мг, 0,29 ммоль), получают белые кристаллы (258 мг). Соединение 10. Проводя реакцию 9-дезоксо-9 а-аза-9 а-(-аминопропил)-9 а-гомоэритромицина А (230 мг, 0,29 ммоль) с 9-фтор-11,17-дигидрокси-16-метиландроста-1,4-диен-3-он-17-карбоновой кислотой (110 мг, 0,29 ммоль), получают белые кристаллы (224 мг). Соединение 11. Проводя реакцию 9-дезоксо-9 а-аза-9 а-(-аминопропил)-9 а-гомоэритромицина А (197 мг, 0,24 ммоль) с 9-хлор-11,17-дигидрокси-16-метиландроста-1,4-диен-3-он-17-карбоновой кислотой (96 мг, 0,24 ммоль), получают белые кристаллы (170 мг). Соединение 12. Проводя реакцию 9-дезоксо-9 а-аза-9 а-(-аминопропил)-9 а-гомоэритромицина А (230 мг, 0,29 ммоль) с 17-гидроксиандрост-4-ен-3,11-дион-17-карбоновой кислотой (100 мг, 0,29 ммоль), получают белые кристаллы (247 мг). Пример 4. Соединение 13. Смесь 6,9-дифтор-11,17-тригидрокси-3-оксоандроста-1,4-диен-17-карбоновая кислота-16,17 ацетонида (104 мг, 0,24 ммоль), диизопропилэтиламина (45 мл, 0,26 ммоль), 1-гидроксибензотриазола(65 мг, 0,48 ммоль), 9-дезоксо-9 а-аза-9 а-(-аминопропил)-9 а-гомоэритромицина А (190 мг, 0,24 ммоль) и гидрохлорида 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида (184 мг, 0,96 ммоль) в сухом ДМФ (10 мл) нагревают при температуре кипения с обратным холодильником при перемешивании при 100 С в атмосфере аргона. Далее реакционную смесь охлаждают и выпаривают на роторном испарителе. Остаток очищают на колонке с силикагелем (элюент: СНСl3:СН 3 ОН:NН 4OН = 6:1:0,1). Получают 31 мг чистого продукта (табл. 1). Соединение 14. Соединение 14 получают по способу, описанному в примере 4, из 6,9-дифтор-11,16,17 тригидрокси-3-оксоандроста-1,4-диен-17-карбоновая кислота-16,17-ацетонида (104 мг, 0,24 ммоль) и 3 декладинозил-9-дезоксо-9 а-аза-9 а-(-аминопропил)-9 а-гомоэритромицина А (150 мг, 0,24 ммоль). Получают 60 мг чистого продукта (таблица 1). Пример 5. Соединение 15. К суспензии 9-хлор-6-фтор-11,17-дигидрокси-16-метил-3-оксоандроста-1,4-диен-17 карбоновой кислоты (110 мг, 0,27 ммоль) в сухом CH2Cl2 (5 мл), охлажденной до 0 С, в потоке аргона добавляют 0,348 мл (2,5 ммоль) триэтиламина, 73 мг (0,54 ммоль) 1-гидроксибензотриазола, 169 мг (0,27 ммоль) 3-декладинозил-9-дезоксо-9 а-аза-9 а-(-аминопропил)-9 а-гомоэритромицина А и 215 мг (1,12 ммоль) гидрохлорида 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида. Реакционную смесь перемешивают в течение 24 ч при комнатной температуре, выпаривают до меньшего объема на роторном испарителе и очищают на колонке с силикагелем (элюент: СНСl3:СН 3 ОН:NН 4OН = 6:1:0,1). Получают 235 мг белых кристаллов (табл. 1). Соединения 16-19 получены по способу, описанному в примере 5 и проиллюстрированному в табл. 1.- 15007061 Соединение 16. Проводя реакцию 6-фтор-11,17-дигидрокси-16-метил-3-оксоандроста-1,4-диен-17-карбоновой кислоты (90 мг, 0,24 ммоль) с 3-декладинозил-9-дезоксо-9 а-аза-9 а-(-аминопропил)-9 агомоэритромицином А (150 мг, 0,24 ммоль), получают белые кристаллы (138 мг). Соединение 17. Проводя реакцию 6,9-дифтор-11,17-дигидрокси-16-метил-3-оксоандроста-1,4-диен-17 карбоновой кислоты (94 мг, 0,24 ммоль) с 3-декладинозил-9-дезоксо-9 а-аза-9 а-(-аминопропил)-9 агомоэритромицином А (150 мг, 0,24 ммоль), получают белые кристаллы (163 мг). Соединение 18. Проводя реакцию 11,17-дигидроксиандрост-4-ен-3-он-17-карбоновой кислоты (84 мг, 0,24 ммоль) с 3-декладинозил-9-дезоксо-9 а-аза-9 а-(-аминопропил)-9 а-гомоэритромицином А (150 мг, 0,24 ммоль), получают белые кристаллы (112 мг). Соединение 19. Проводя реакцию 9-фтор-11,17-дигидрокси-16-метил-3-оксоандроста-1,4-диен-17-карбоновой кислоты (110 мг, 0,29 ммоль) с 3-декладинозил-9-дезоксо-9 а-аза-9 а-(-аминопропил)-9 агомоэритромицином А (185 мг, 0,29 ммоль), получают белые кристаллы (155 мг). Пример 6. Соединение 20. К суспензии стереоизомерной кислоты (20 R,S)-11,17,20-тригидрокси-3-оксоандроста-1,4-диен-21 карбоновой кислоты (200 мг, 0,53 ммоль) в сухом CH2Cl2 (5 мл) в атмосфере аргона добавляют 0,760 мл триэтиламина, 160 мг (1,2 ммоль) 1-гидроксибензотриазола, 460 мг (0,58 ммоль) 9-дезоксо-9 а-аза-9 а-(аминопропил)-9 а-гомоэритромицина А и 470 мг (2,45 ммоль) гидрохлорида 1-(3-диметиламинопропил)3-этилкарбодиимида. Реакционную смесь перемешивают в течение 24 ч при комнатной температуре,выпаривают до меньшего объема на роторном испарителе и очищают на колонке с силикагелем (элюент: СНСl3:СН 3 ОН:NН 4OН = 6:1:0,1). Получают 405 мг чистого продукта (табл. 1). Пример 7. Соединение 21. К раствору 9-фтор-11,17-дигидрокси-16-метил-3-оксоандроста-1,4-диен-17-карбоновой кислоты (135 мг, 0,35 ммоль) в сухом ДМФ (3 мл) добавляют карбонат калия (49 мг, 0,35 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при 0 С в потоке аргона и затем добавляют раствор 311 мг (0,39 ммоль) промежуточного соединения М 9 в 4 мл сухого ДМФ. После перемешивания в течение 5 дней при комнатной температуре ДМФ выпаривают на роторном испарителе и очищают на колонке с силикагелем(элюент: СНСl3:СН 3 ОН:NН 3OН = 10:1:0,1). Получают 53 мг чистого продукта (табл. 1). Пример 8. Соединение 22. К раствору 6,9-дифтор-11,17-дигидрокси-16-метил-3-оксоандроста-1,4-диен-17-карбоновой кислоты (100 мг, 0,25 ммоль) в сухом ДМФ (3 мл) добавляют карбонат калия (35 мг, 0,25 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при 0 С в потоке аргона и затем добавляют раствор 252 мг (0,28 ммоль) промежуточного соединения М 7, в котором R4 обозначает кладинозу, в 4 мл сухого ДМФ. После перемешивания в течение 2 дней при комнатной температуре ДМФ выпаривают на роторном испарителе и остаток очищают на колонке с силикагелем (элюент: СНСl3:СН 3 ОН:NН 4OН = 12:1:0,1). Получают 42 мг чистого продукта (табл. 1). Соединения 23 и 24 получают по способу, описанному в примере 8 и проиллюстрированному в табл. 1. Соединение 23. Проводя реакцию 9-фтор-11,17-дигидрокси-16-метил-3-оксоандроста-1,4-диен-17-карбоновой кислоты (99 мг, 0,26 ммоль) с 285 мг (0,31 ммоль) промежуточного соединения М 7, в котором R4 обозначает кладинозу, получают белые кристаллы (42 мг). Соединение 24. Проводя реакцию 9-хлор-6-фтор-11,17-дигидрокси-16-метил-3-оксоандроста-1,4-диен-17 карбоновой кислоты (81 мг, 0,20 ммоль) с 222 мг (0,24 ммоль) промежуточного соединения М 7, в котором R4 обозначает кладинозу, получают белые кристаллы (54 мг) (табл. 1). Пример 9. Соединение 25. К раствору 9-фтор-11,17-дигидрокси-16-метил-3-оксоандроста-1,4-диен-17-карбоновой кислоты (83 мг, 0,22 ммоль) в сухом ДМФ (3 мл) добавляют карбонат калия (30 мг, 0,22 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при температуре 0 С в потоке аргона и затем добавляют раствор 182 мг (0,24 ммоль) промежуточного соединения М 7, в котором R4 обозначает гидроксильную группу, в 4 мл сухого ДМФ. Реакционную смесь перемешивают в течение 24 ч при комнатной температуре, после чего ДМФ выпаривают на роторном испарителе и очищают на колонке с силикагелем (элюент: СНСl3:СН 3 ОН:NН 4OН = 10:1:0,1). Получают 57 мг чистого продукта (табл. 1).- 16007061 Соединения 26 и 27 получают по способу, описанному в примере 9 и проиллюстрированному в табл. 1. Соединение 26. Проводя реакцию 6-фтор-11,17-дигидрокси-16-метил-3-оксоандроста-1,4-диен-17-карбоновой кислоты (85 мг, 0,22 ммоль) с 225 мг (0,25 ммоль) промежуточного соединения М 7, в котором R4 обозначает гидроксильную группу, получают белые кристаллы (20 мг). Соединение 27. Проводя реакцию 9-хлор-6-фтор-11,17-дигидрокси-16-метил-3-оксоандроста-1,4-диен-17 карбоновой кислоты (100 мг, 0,24 ммоль) с 200 мг (0,26 ммоль) промежуточного соединения М 7, в котором R4 обозначает гидроксильную группу, получают белые кристаллы (59 мг). Пример 10. Соединение 28. К раствору 9-фтор-11,17-дигидрокси-16-метил-3-оксоандроста-1,4-диен-17-карбоновой кислоты (80 мг, 0,21 ммоль) в сухом ДМФ (3 мл) добавляют карбонат калия (30 мг, 0,21 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч в потоке аргона и затем добавляют раствор 163 мг (0,23 ммоль) 3-О-декладинозил-6-O-метил-3-оксоэритромицин-9-O-(2-бромэтил)оксима в 3 мл сухого ДМФ. Реакционную смесь нагревают в течение 4 ч при 100 С. Затем смесь охлаждают до комнатной температуры и добавляют 40 мл этилацетата и воды (1:1). Отделяют органический слой, промывают его водой, сушат над безводным карбонатом калия. Остаток очищают на колонке с силикагелем с использованием системы растворителей (хлороформ:метанол:аммиак = 10:1:0,1). Получают 160 мг белых кристаллов (табл. 1). Таблица 1 где М обозначает макролидную субъединицу, обладающую способностью накапливаться в клетках воспаления, выбранную из группы, включающей где R1 обозначает водород или метильную группу,R2 и R3 оба обозначают водород или вместе образуют связь илиR2 обозначает аминогруппу, описываемую субструктурой -NR'R",где R' и R" могут быть независимо друг от друга водородом или любой алкильной или циклоалкильной группой, содержащей 1-6 атомов углерода, при условии, что R3 обозначает при этом водород,R4 обозначает гидроксильную или кладинозильную группу, описываемую структуройR4 и R5 могут также вместе образовывать карбонильную группу, при условии, что R1 при этом обозначает метильную группу где R1 обозначает водород или метильную группу,R2 и R3 оба обозначают водород или вместе образуют связь илиR2 обозначает аминогруппу, описываемую субструктурой -NR'R",где R' и R" могут быть независимо друг от друга водородом или любой алкильной или циклоалкильной группой, содержащей 1-6 атомов углерода, при условии, что R3 обозначает при этом водород,R4 может представлять собой любую алкильную группу, содержащую 1-4 атома углерода, предпочтительно метильную группу где R1 обозначает водород или метильную группу,R2 и R3 оба обозначают водород или вместе образуют связь илиR2 обозначает аминогруппу, описываемую субструктурой -NR'R",где R' и R" могут быть независимо друг от друга водородом или любой алкильной или циклоалкильной группой, содержащей 1-6 атомов углерода, при условии, что R3 обозначает при этом водород,R4 обозначает гидроксильную или кладинозильную группу, описываемую структуройR4 и R5 могут также вместе образовывать карбонильную группу, при условии, что R1 при этом обозначает метильную группу где R1 обозначает водород или метильную группу,R2 и R3 оба обозначают водород или вместе образуют связь илиR2 обозначает аминогруппу, описываемую субструктурой -NR'R",- 22007061 где R' и R" могут быть независимо друг от друга водородом или любой алкильной или циклоалкильной группой, содержащей 1-6 атомов углерода, при условии, что R3 обозначает при этом водород,R4 обозначает гидроксильную или кладинозильную группу, описываемую структурой где R1 обозначает водород или метильную группу,R2 и R3 оба обозначают водород или вместе образуют связь илиR2 обозначает аминогруппу, описываемую субструктурой -NR'R",где R' и R" могут быть независимо друг от друга водородом или любой алкильной или циклоалкильной группой, содержащей 1-6 атомов углерода, при условии, что R3 обозначает при этом водород,R4 обозначает гидроксильную или кладинозильную группу, описываемую структуройR5 может представлять собой любую алкильную группу, содержащую 1-4 атома углерода, предпочтительно метильную группу где R1 обозначает водород или ацетильную группу,R2 и R3 оба обозначают водород или вместе образуют связь илиR2 обозначает аминогруппу, описываемую субструктурой -NR'R",где R' и R" могут быть независимо друг от друга водородом или любой алкильной или циклоалкильной группой, содержащей 1-6 атомов углерода, при условии, что R3 обозначает при этом водород,R4 обозначает гидроксильную или кладинозильную группу, описываемую структуройR5 может представлять собой любую алкильную группу, содержащую 1-4 атома углерода, предпочтительно метильную группу; А обозначает противовоспалительную стероидную субъединицу, выбранную из группы, включающей где Z обозначает кислород или NH группу,R1 обозначает водород или гидроксил, или O-ацильную, или O-алкильную группу;R2 обозначает водород или метильную группу, которая может быть расположенана в - или -положении,X1 обозначает водород или галоген,Х 2 обозначает водород или галоген,где галоген означает фтор, хлор или бром; 1,2-положение может представлять собой двойную или одинарную углерод-углеродную связь где Z обозначает кислород или NH группу,R1 обозначает водород или гидроксил, или O-ацильную, или O-алкильную группу,R2 обозначает водород или ацильную группу,X1 обозначает водород или галоген,Х 2 обозначает водород или галоген,где галоген означает фтор, хлор или бром; или ее стереоизомерные формы, где 1,2-положение обозначает насыщенную связь или ненасыщенную двойную связь и Z обозначает кислород или NH-группу,R1 обозначает водород, линейную или разветвленную углеводородную цепь, содержащую 1-4 атома углерода,R2 обозначает водород, линейную или разветвленную углеводородную цепь, содержащую 1-10 атомов углерода, при условии, что R1 и R2 не могут быть одновременно водородом,X1 обозначает водород или галоген,Х 2 обозначает водород или галоген,где галоген означает фтор, хлор или бром; или ее стереоизомерные формы, где 1,2-положение обозначает насыщенную связь или ненасыщенную двойную связь, и Z обозначает кислород или NH-группу,- 24007061R1 обозначает водород, линейную или разветвленную углеводородную цепь, содержащую 1-4 атома углерода,R2 обозначает водород, линейную или разветвленную углеводородную цепь, содержащую 1-10 атомов углерода, при условии, что R1 и R2 не могут быть одновременно водородом,X1 обозначает водород или галоген,Х 2 обозначает водород или галоген,где галоген означает фтор, хлор или бром; или ее стереоизомерные формы, где 1,2-положение обозначает насыщенную связь или ненасыщенную двойную связь,R1 обозначает водород, линейную или разветвленную углеводородную цепь, содержащую 1-4 атома углерода,R2 обозначает водород, линейную или разветвленную углеводородную цепь, содержащую 1-10 атомов углерода, при условии, что R1 и R2 не могут быть одновременно водородом,X1 обозначает водород или галоген,Х 2 обозначает водород или галоген,где галоген означает фтор, хлор или бром; где Z обозначает кислород или NH-группу,R1 обозначает водород или гидроксильную группу со свободным водородом или гидроксильную группу, или O-ацильную, или O-алкильную группу,R2 обозначает водород или метильную группу, которая может быть расположена в - или -положении,R3 обозначает водород или радикал кислоты, содержащий 1-4 атома углерода,X1 обозначает водород или галоген,Х 2 обозначает водород или галоген,где галоген означает фтор, хлор или бром; 1,2-положение может представлять собой двойную или одинарную углерод-углеродную связь; иL обозначает линкерную цепь, соединяющую субъединицы М и А,или его фармацевтически приемлемая соль или сольват. 2. Соединения, их соли и сольваты, описываемые структурой I где R1 обозначает водород или метильную группу,R2 и R3 оба обозначают водород или вместе образуют связь илиR2 обозначает аминогруппу, описываемую субструктурой -NR'R",где R' и R" могут быть независимо друг от друга водородом или любой алкильной или циклоалкильной группой, содержащей 1-6 атомов углерода, при условии, что R3 обозначает при этом водород,R4 обозначает гидроксильную или кладинозильную группу, описываемую структуройR4 и R5 могут также вместе образовывать карбонильную группу, при условии, что R1 при этом обозначает метильную группу; где R1 обозначает водород или метильную группу,R2 и R3 оба обозначают водород или вместе образуют связь илиR2 обозначает аминогруппу, описываемую субструктурой -NR'R",где R' и R" могут быть независимо друг от друга водородом или любой алкильной или циклоалкильной группой, содержащей 1-6 атомов углерода, при условии, что R3 обозначает при этом водород,R4 может представлять собой любую алкильную группу, содержащую 1-4 атома углерода, предпочтительно метильную группу; где R1 обозначает водород или метильную группу,R2 и R3 оба обозначают водород или вместе образуют связь илиR2 обозначает аминогруппу, описываемую субструктурой -NR'R",где R' и R" могут быть независимо друг от друга водородом или любой алкильной или циклоалкильной группой, содержащей 1-6 атомов углерода, при условии, что R3 обозначает при этом водород,R4 обозначает гидроксильную или кладинозильную группу, описываемую структуройR4 и R5 могут также вместе образовывать карбонильную группу, при условии, что R1 при этом обозначает метильную группу; где R1 обозначает водород или метильную группу,R2 и R3 оба обозначают водород или вместе образуют связь илиR2 обозначает аминогруппу, описываемую субструктурой -NR'R",где R' и R" могут быть независимо друг от друга водородом или любой алкильной или циклоалкильной группой, содержащей 1-6 атомов углерода, при условии, что R3 обозначает при этом водород,R4 обозначает гидроксильную или кладинозильную группу, описываемую структурой где R1 обозначает водород или метильную группу,R2 и R3 оба обозначают водород или вместе образуют связь илиR2 обозначает аминогруппу, описываемую субструктурой -NR'R",где R' и R" могут быть независимо друг от друга водородом или любой алкильной или циклоалкильной группой, содержащей 1-6 атомов углерода, при условии, что R3 обозначает при этом водород,R4 обозначает гидроксильную или кладинозильную группу, описываемую структуройR5 может представлять собой любую алкильную группу, содержащую 1-4 атома углерода, предпочтительно метильную группу; где R1 обозначает водород или ацетильную группу,R2 и R3 оба обозначают водород или вместе образуют связь илиR2 обозначает аминогруппу, описываемую субструктурой -NR'R",где R' и R" могут быть независимо друг от друга водородом или любой алкильной или циклоалкильной группой, содержащей 1-6 атомов углерода, при условии, что R3 обозначает при этом водород,R4 обозначает гидроксильную или кладинозильную группу, описываемую структуройR5 может представлять собой любую алкильную группу, содержащую 1-4 атома углерода, предпочтительно метильную группу; и А обозначает противовоспалительную субъединицу, описываемую формулами где Z обозначает кислород или NH-группу,R1 обозначает водород или гидроксил, или O-ацильную, или O-алкильную группу;R2 обозначает водород или метильную группу, которая может быть расположена в - или -положении,X1 обозначает водород или галоген,X2 обозначает водород или галоген,где галоген означает фтор, хлор или бром; 1,2-положение может представлять собой двойную или одинарную углерод-углеродную связь; где Z обозначает кислород или NH-группу,R1 обозначает водород или гидроксил, или O-ацильную, или O-алкильную группу,R2 обозначает водород или ацильную группу,X1 обозначает водород или галоген,Х 2 обозначает водород или галоген,где галоген означает фтор, хлор или бром; или ее стереоизомерные формы, где 1,2-положение обозначает насыщенную связь или ненасыщенную двойную связь и Z обозначает кислород или NH-группу,R1 обозначает водород, линейную или разветвленную углеводородную цепь, содержащую 1-4 атома углерода,R2 обозначает водород, линейную или разветвленную углеводородную цепь, содержащую 1-10 атомов углерода, при условии, что R1 и R2 не могут быть одновременно водородом,X1 обозначает водород или галоген,Х 2 обозначает водород или галоген,где галоген означает фтор, хлор или бром; или ее стереоизомерные формы, где 1,2-положение обозначает насыщенную связь или ненасыщенную двойную связь и Z обозначает кислород или NH-группу,R1 обозначает водород, линейную или разветвленную углеводородную цепь, содержащую 1-4 атома углерода,R2 обозначает водород, линейную или разветвленную углеводородную цепь, содержащую 1-10 атомов углерода, при условии, что R1 и R2 не могут быть одновременно водородом,X1 обозначает водород или галоген,Х 2 обозначает водород или галоген,где галоген означает фтор, хлор или бром; или ее стереоизомерные формы, где 1,2-положение обозначает насыщенную связь или ненасыщенную двойную связь,R1 обозначает водород, линейную или разветвленную углеводородную цепь, содержащую 1-4 атома углерода,R2 обозначает водород, линейную или разветвленную углеводородную цепь, содержащую 1-10 атомов углерода, при условии, что R1 и R2 не могут быть одновременно водородом,X1 обозначает водород или галоген,Х 2 обозначает водород или галоген,где галоген означает фтор, хлор или бром; где Z обозначает кислород или NH-группу,R1 обозначает водород или гидроксильную группу со свободным водородом или гидроксильную группу, или O-ацильную, или O-алкильную группу,R2 обозначает водород или метильную группу, которая может быть расположена в - или -положении,R3 обозначает водород или радикал кислоты, содержащий 1-4 атома углерода,X1 обозначает водород или галоген,Х 2 обозначает водород или галоген,где галоген означает фтор, хлор или бром; 1,2-положение может представлять собой двойную или одинарную углерод-углеродную связь; иL обозначает цепь формулы -CR1R2(CR3R4)nCR5R6-,где R1, R2, R3, R4, R5, R6 могут представлять водород, C1-C4 алкил, арил, метокси, галоген, гидрокси или меркаптогруппы, где n равно 1-10, и одна или более -СR3R4-групп могут быть замещены кислородом,- 29007061 серой, ароматическим ядром или аминогруппой, дополнительно несущей водород или C1-C4 алкильную или арильную группу, или R1, R2, R3, R4, R5, R6 могут также вместе образовывать одну или более двойных или тройных связей в цепи, образуя таким образом алкенил или алкинил, при условии, что по меньшей мере одна метиленовая группа расположена на конце связующей L-группы. 3. Соединение и соль по пп.1 и 2, отличающиеся тем, что макролидная субъединица М в структуре I описывается общей структурой M1, гдеR1 обозначает метильную группу,R2 обозначает диметиламиногруппу,при условии, что R3 обозначает при этом водород,R4 обозначает кладинозу,R4 и R5 могут также вместе образовывать карбонильную группу,и стероидная субъединица в структуре I описывается одной из структур А 1-А 4 и А 6,где А 1 определен в пп.1 и 2,где Z обозначает кислород или NH-группу,R1 обозначает гидроксильную группу, которая может нести свободный водород, или может быть дополнительно алкилирована алкильной группой R', содержащей 1-4 атома углерода, предпочтительно метильной группой,R2 обозначает водород или метильную группу,X1 обозначает водород или фтор,Х 2 обозначает водород,где А 2 определен в пп.1 и 2,где Z обозначает кислород или NH-группу,R1 обозначает водород,R2 обозначает водород,X1 обозначает фтор,Х 2 обозначает водород,где A3 определен в пп.1 и 2,где Z обозначает кислород или NH-группу,1,2-положение является ненасыщенным,R1 и R2 обозначают метильные группы,X1 обозначает фтор,Х 2 обозначает фтор,где А 4 определен в пп.1 и 2,где Z обозначает кислород или NH-группу,1,2-положение является ненасыщенным,R1 и R2 обозначают метильные группы,X1 обозначает фтор,Х 2 обозначает фтор,где А 6 определен в пп.1 и 2,где Z обозначает кислород или NH-группу,1,2-положение представляет двойную углерод-углеродную связь,R1 обозначает гидроксильную группу,R2 обозначает водород или метильную группу в - или -положении, предпочтительно в положении,R3 обозначает водород,X1 обозначает водород, фтор или хлор,Х 2 обозначает водород или фтор,где цепь L определена в п.2, и где R1-R4 обозначают водород и n равно 1-10. 4. Соединение и соль по пп.1 и 2, отличающиеся тем, что макролидная субъединица М в структуре I описывается общей структурой М 2,где R1 обозначает водород,R2 обозначает диметиламиногруппу,при условии, что R3 обозначает при этом водород,R4 обозначает метильную группу,и стероидная субъединица в структуре I описывается одной из структур А 1-А 4 и А 6,где А 1 определен в пп.1 и 2,где Z обозначает кислород или NH-группу,R1 обозначает гидроксильную группу, которая может нести свободный водород или может быть дополнительно алкилирована алкильной группой R', содержащей 1-4 атома углерода, предпочтительно метильной группой,R2 обозначает водород или метильную группу,- 30