Имидазоимидазолы и имидазотриазолы в качестве противовоспалительных агентов

1 Область техники, к которой относится изобретение Настоящее изобретение относится к группе новых небольших молекул, их синтезу и применению для лечения воспалительных заболеваний. Предпосылки создания изобретения Проводившиеся последние 10 лет исследования позволили выявить механизмы, которые на молекулярном уровне связаны со взаимодействиями клетка-клетка в организме, прежде всего механизмы, участвующие в перемещении и активации клеток иммунной системы (см.Springer Т., Nature, 346: 425-434 (1990. Протеины клеточной поверхности и прежде всего молекулы клеточной адгезии ("САМ") и "лейкоинтегрины", включая LFA-1, МСА-1 и gp150.95CD18/CD11a,CD18/CD11b и CD18/CD11c соответственно),были объектом фармацевтических исследований и разработок, целью которых являлось вмешательство в процессы экстравазации лейкоцитов к местам повреждения и перемещения лейкоцитов к другим мишеням. Было установлено, например, что перед экстравазацией лейкоцитов,что является обязательным компонентом воспалительной реакции, происходит активация интегринов, которые конститутивно экспрессируются на лейкоцитах, а этот процесс сопровождается тесным взаимодействием лиганд/рецептор между интегринами (например,LFA-1) и одной или несколькими различными молекулами межклеточной адгезии (ICAM),которые обозначают как ICAM-1, ICAM-2,ICAM-3 и ICAM-4 и которые экспрессируются на поверхности эндотелиальных клеток кровеносных сосудов и на поверхности других лейкоцитов. Взаимодействие САМ с лейкоинтегринами представляет собой имеющую решающее значение стадию в нормальном функционировании иммунной системы. Для всех связанных с иммунной системой процессов, таких как представление антигена, опосредуемая Т-клетками цитотоксичность и экстравазация лейкоцитов,требуется клеточная адгезия, опосредуемаяPharmacol, 25: 117-138 (1994) и Diamond M.,Springer Т., Current Biology, 4: 506-532 (1994. Было установлено, что у некоторых индивидуумов отсутствует соответствующая экспрессия лейкоинтегринов, и это состояние было названо как "дефицит адгезии лейкоцитов"(ДАЛ) (Anderson D.C. и др., Fed. Proc, 44: 26712677 (1985) и Anderson D.C. и др., J. Infect. Dis.,152: 668-689 (1985. У этих индивидуумов отсутствует способность поддерживать нормальную воспалительную и/или иммунную реакцию вследствие неспособности их клеток прилипать к клеточным субстратам. Эти данные свидетельствуют о том, что иммунные реакции уменьшаются, когда лимфоциты не обладают 2 способностью к нормальной адгезии из-за отсутствия функционально активных молекул адгезии из семейства CD18. На основании того факта, что у страдающих ДАЛ пациентов, у которых отсутствуют CD18, не поддерживается воспалительная реакция, было выдвинуто предположение о том, что антагонисты взаимодействий CD18, CD11/ICAM также могут ингибировать воспалительную реакцию. Было установлено, что антагонизм взаимодействия между САМ и лейкоинтегринами может достигаться с помощью агентов, направленных против любого из указанных компонентов. Так, в частности, блокада САМ, таких, например, как ICAM-1, или лейкоинтегринов, таких, например, как LFA-1, с помощью антител к любой или обеим этим молекулам эффективно ингибирует воспалительные реакции. К моделям для анализа in vitro ингибирования воспалительного и иммунного ответа антителами к САМ или лейкоинтегринам относятся индуцируемая антигеном или митогеном пролиферация лимфоцитов, гомотипическая агрегация лимфоцитов, опосредуемый Т-клетками цитолиз и антигенспецифическая индуцированная толерантность. Пригодность исследований in vitro подтверждается опытами in vivo с использованием антител к ICAM-1 или LFA-1. Так, например,антитела к LFA-1 могут препятствовать отторжению трансплантата щитовидной железы и пролонгировать выживание сердечных аллотрансплантатов у мышей (Gorski A., Immunology Today, 15: 251 - 255 (1994. Еще более важное значение имеет тот факт, что для антител к ICAM-1 обнаружена эффективность invivo в качестве противовоспалительных агентов при таких заболеваниях у человека, как отторжение почечного аллотрансплантата и ревматоидный артрит (Rothlein R.R., Scharschmodt L.,Adhesion Molecules, под ред. Wegner C. D., 1994,1-38, Cosimi С.В. и др., J. Immunol. 144, 46044612 (1990) и Kavanaugh А. и др., ArthritisRheum., 37, 992-1003 (1994, а антитела к LFA-1 обладают иммуносупрессорным действием при трансплантации костного мозга и могут применяться для предупреждения раннего отторжения почечных аллотрансплантатов (Fischer А. и др.,Lancet, 2, 1058-1060 (1989) и Le Mauff В. и др.,Trasplantation, 52, 291-295 (1991. Было установлено далее, что рекомбинантная растворимая форма ICAM-1 может являться ингибитором взаимодействия ICAM-1 сLFA-1. Растворимый ICAM-1 может являться непосредственным антагонистом взаимодействий CD 18, CD11/ICAM на поверхности клеток и проявляет ингибирующее действие на моделяхin vitro иммунного ответа, такого как ответ человеческой смешанной популяции лимфоцитов,цитотоксические Т-клеточные реакции и Тклеточная пролиферация у страдающих диабетом пациентов, в ответ на введение клетокостровков (Becker J.C. и др., J. Immunol., 151, 3 7224 (1993) и Roep В.О. и др., Lancet, 343, 1590(1994. Таким образом, известно, что крупные белковые молекулы, которые являются антагонистами связывания САМ с лейкоинтегринами. потенциально пригодны для терапии, направленной на снижение воспалительных и иммунологических реакций, которые часто связаны с патогенезом многих аутоиммунных или воспалительных заболеваний. Однако протеины обладают существенными недостатками в качестве терапевтических агентов, включая невозможность их введения пероральным путем и потенциальную иммунореактивность, что ограничивает возможности применения этих молекул для постоянного введения. Кроме того, приготовление терапевтических агентов на основе протеинов, как правило, является трудоемким процессом. В литературе описаны некоторые небольшие молекулы, которые влияют на взаимодействие САМ с лейкоинтегринами. При анализе invitro было установлено, что природный продукт,выделенный из корней Trichilia rubra, обладает ингибирующей активностью в отношении клеточного связывания (Musza L. L. и др., Tetrahedron, 50, 11369-11378 (1994. Было установлено далее, что молекулы одной из групп (Boschelli(1995 обладают активностью при пероральном введении в отношении обратной пассивной реакции Артюса, представляющей собой модель индуцированного воспаления, которое отличается накоплением нейтрофилов (Chang Y.H. и др., Eur. J. Pharmacol, 69, 155-164 (1992. Кроме того, было установлено, что молекулы другой группы обладают активностью при пероральном введении в отношении реакции гиперчувствительности замедленного типа (Sanfilippo P.J. и др., J. Med. Chem., 38, 1057-1059 (1995. Действие всех этих молекул, как полагают, либо является неспецифическим, либо заключается в ингибировании транскрипции ICAM-1 наряду с другими протеинами, либо является внутриклеточным, заключающимся в ингибировании активации лейкоинтегринов с помощью неизвестных механизмов. Ни одни из этих молекулы не являются непосредственными антагонистами взаимодействия САМ с лейкоинтегринами. Вследствие отсутствия эффективности, отсутствия селективности и отсутствия специфичного механизма действия описанные в литературе небольшие молекулы, вероятно, не могут достаточно успешно применяться для терапевтических целей. Из сказанного выше очевидно, что небольшие молекулы, которые обладают характерной для крупных белковых молекул способностью непосредственно и избирательно антагонизировать связывание САМ с лейкоинтегринами, должны представлять собой предпочти 004932 4 тельные терапевтические агенты. В WO 98/39303 описан класс небольших молекул, которые являются ингибиторами взаимодействияLFA-1 и ICAM-1. Из заявки WO 99/11258 известно, что метаболит грибов мевинолин и его производные связываются с LFA-1 и нарушают взаимодействие LFA-1 и ICAM-1. В WO 99/49856 описан класс миметиков пептидов,которые являются ингибиторами связыванияICAM-1 с LFA-1 и Мас-1. Краткое описание изобретения Первым объектом изобретения является способ лечения или предупреждения воспалительных и опосредуемых иммуноцитами болезней путем введения определенных новых небольших молекул. Эти соединения проявляют активность посредством ингибирования взаимодействия молекул клеточной адгезии, в частности являются антагонистами связывания человеческих молекул межклеточной адгезии(включая ICAM-1, ICAM-2 и ICAM-3) с лейкоинтегринами (прежде всего CD18/CD11 а). Вторым объектом изобретения являются новые небольшие молекулы, обладающие вышеуказанными терапевтическими свойствами. Третьим объектом изобретения являются способы получения этих новых соединений. Помимо этого объектом изобретения являются фармацевтические композиции, содержащие вышеуказанные соединения, которые можно применять для предупреждения или лечения воспалительных и опосредуемых иммуноцитами состояний. Подробное описание изобретения В соответствии с первым и наиболее общим объектом изобретения в нем предлагаются соединения формулы I-SO2 алкил, где указанные алкильные фрагменты содержат от 1 до 3 атомов углерода,D означает =N-, =C(R1)-, =C(H)-,=C(SO2R1)-,-C(S(O)R1)-,=C(C(O)R1)-,la=C(C(O)H)-, =C(SR )-, =C(OR )- или =C(NHRla), где R1 выбран из группы, включающей (A) R100, который представляет собой разветвленный или неразветвленный алкил с 1-6 атомами углерода, алкенил с 2-6 атомами углерода или циклоалкил либо циклоалкенил с 3-6 атомами углерода, при этом в указанной алкильной, алкенильной, циклоалкильной или циклоалкенильной группе один или более атомов углерода необязательно и независимо заменены на:(II) оксогруппу,(III) арил или гетероарил, выбранный из группы, включающей фенил, нафтил, индолил,тиофенил, пиридил, пиримидинил, фурил, пирролил, оксазолил, тиазолил, пиразолил, изоксазолил, имидазолил, изотиазолил, оксадиазолил,триазолил, тиадиазолил, пиридазинил, пиразинил, триазинил, индолизинил, изоиндолил, бензо[b]фуранил, бензо[b]тиофенил, индазолил,бензтиазолил, бензимидазолил, хинолинил, изохинолинил, пуринил, хинолизинил, циннолинил, фталанинил, хиноксалинил, нафтиридинил,птеридинил и хиназолинил, где один или более атомов углерода указанной арильной или гетероарильной группы необязательно и независимо заменены на:(д) группу формулы -COOR8, в которой R8 означает прямой или разветвленный алкил с 1-5 атомами углерода или циклоалкил с 3-5 атомами углерода,(е) группу формулы -NR9R10, в которой R9 10 и R , каждый независимо, означает атом водорода, алкил с 1-6 атомами углерода, циклоалкил с 3-6 атомами углерода или ацил с 1-7 атомами углерода или в которой R9 и R10 образуют насыщенный углеводородный мостик с 3-5 атомами углерода, которые вместе с атомом азота между ними образуют гетероциклическое кольцо,(ж) группу формулы -CONR11R12, в которой R11 и R12, каждый независимо, означает атом водорода, алкил с 1-6 атомами углерода или циклоалкил с 3-6 атомами углерода или R11 иR12 образуют насыщенный углеводородный мостик с 3-5 атомами углерода, которые вместе с атомом азота между ними образуют гетероциклическое кольцо, причем один атом углерода в указанном углеводородном мостике заменен на -О-, -S-, S(O)-, SO2-, -NH- или -NMe-,(з) группу формулы -OR13, в которой R13 означает атом водорода или алкильную либо ацильную группу с 1-7 атомами углерода,(и) группу формулы -SR14, в которой R14 означает атом водорода или алкильную либо ацильную группу с 1-7 атомами углерода,(к) -CN или в которой Rl5, R16 и R17, каждый независимо,означает атом водорода или алкил с 1-3 атомами углерода и в которой два из радикалов R15, R16 иR17 дополнительно могут образовывать насыщенный углеводородный мостик с 3-5 атомами углерода, которые вместе с атомом(-ами) азота 6 между ними образуют гетероциклическое кольцо, (м) галоген,(н) группу формулы -NНСONНалкил, в которой алкильный фрагмент содержит 1-3 атома углерода,(о) группу формулы -NНСООалкил, в которой алкильный фрагмент содержит 1-3 атома углерода,(IV) группу формулы -COOR18, в которой 18R означает прямой или разветвленный алкил с 1-7 атомами углерода или циклоалкил с 3-6 атомами углерода,(V) -CN,(VI) группу формулы -CONR19R20, в которой R19 и R20, каждый независимо, означает атом водорода, алкил с 1-6 атомами углерода или циклоалкил с 3-6 атомами углерода или R19 и R20 образуют насыщенный углеводородный мостик с 3-5 атомами углерода, которые вместе с атомом азота между ними образуют гетероциклическое кольцо, причем один атом углерода в указанном углеводородном мостике заменен на -О-, -S-, S(O)-, SO2-, -NH- или -NMe-,(VII) группу формулы -OR21, В которой R21 означает атом водорода или прямую либо разветвленную алкильную или ацильную группу с 1-7 атомами углерода, где один или более атомов углерода указанной алкильной или ацильной группы необязательно заменены на группу,независимо выбранную из группы, включающей-ОН, -Оалкил (где алкильный фрагмент содержит 1-6 атомов углерода), -NH2, -NHMe и-NMe2,(VIII) группу формулы -SR22, в которой R22 означает атом водорода или алкильную либо ацильную группу с 1-7 атомами углерода, где один или более атомов углерода указанной алкильной или ацильной группы необязательно заменены на группу, выбранную из группы,включающей -ОН, -Оалкил (где алкильный фрагмент содержит 1-6 атомов углерода), -NH2,-NHMe и -NМе 2,(IX) группу формулы -NR23R24, в которой 23(а) атом водорода,(б) прямой или разветвленный алкил или ацил с 1-7 атомами углерода или циклоалкил с 3-7 атомами углерода, причем один или более атомов углерода указанной алкильной или ацильной группы необязательно заменены на группу, выбранную из группы, включающей-ОН, -Оалкил (где алкильный фрагмент содержит 1-6 атомов углерода), -NH2, -NHMe и(в) группу формулы -(СН 2)mСООН, в которой m означает 0, 1 или 2,(г) группу формулы -(CH2)nCOOR25, в которой n означает 0, 1 или 2, a R25 означает прямой или разветвленный алкил с 1-6 атомами углерода, или в которой r означает 2, 3, 4, 5 или 6, a R29,R и R31, каждый независимо, означает атом водорода или алкил с 1-3 атомами углерода и два из радикалов R29, R30 и R31 дополнительно могут образовывать насыщенный углеводородный мостик с 3-5 атомами углерода, которые вместе с атомом(-ами) азота между ними образуют гетероциклическое кольцо,(Е) гуанидиногруппы формулы(Ж) арил или гетероарил, выбранный из группы, включающей фенил, нафтил, индолил,тиофенил, пиридил, пиримидинил, фурил, пирролил, оксазолил, тиазолил, пиразолил, изоксазолил, имидазолил, изотиазолил, оксадиазолил,триазолил, тиадиазолил, пиридазинил, пиразинил, триазинил, индолизинил, изоиндолил, бензо[b]фуранил, бензо [b]тиофенил, индазолил,бензтиазолил, бензимидазолил, хинолинил, изохинолинил, пуринил, хинолизинил, циннолинил, фталанинил, хиноксалинил, нафтиридинил,птеридинил и хиназолинил, причем один или более атомов углерода указанной арильной или гетероарильной группы необязательно и независимо заменены на:R36 означает прямой или разветвленный алкил с 1-5 атомами углерода или циклоалкил с 3-5 атомами углерода,(VI) группу формулы -NR37R38, в которой 37R и R38, каждый независимо, означает атом водорода, алкил с 1-6 атомами углерода, циклоалкил с 3-6 атомами углерода или ацил с 1-7 атомами углерода или R37 и R38 образуют насыщенный углеводородный мостик с 3-5 атомами углерода, которые вместе с атомом азота между ними образуют гетероциклическое кольцо,(VII) группу формулы -CONR39R40, в которой R39 и R40, каждый независимо, означает атом водорода, алкил с 1-6 атомами углерода или циклоалкил с 3-6 атомами углерода или R39 иR40 образуют насыщенный углеводородный мостик с 3-5 атомами углерода, которые вместе с атомом азота между ними образуют гетероциклическое кольцо, причем один атом углерода в указанном углеводородном мостике заменен на -О-, -S-, S(O)-, SO2-, -NH- или -NMe-,(VIII) группу формулы -OR41, в которой 41R означает атом водорода или алкильную либо ацильную группу с 1-7 атомами углерода,(IX) группу формулы -SR42, в которой R42 означает атом водорода или алкильную либо ацильную группу с 1-7 атомами углерода,(X) -CN или в которой s означает 2, 3, 4, 5 или 6, a R32, R33,R34 и R35, каждый независимо, означает атом водорода или алкил с 1-3 атомами углерода и два из радикалов R32, R33, R34 и R35 дополнительно могут образовывать насыщенный углеводородный мостик с 3-5 атомами углерода,которые вместе с атомом(-ами) азота между ними образуют гетероциклическое кольцо, в которой R43, R44 и R45, каждый независимо,означает атом водорода или алкил с 1-3 атомами углерода и два из радикалов R43, R44 и R45 дополнительно могут образовывать насыщенный углеводородный мостик с 3-5 атомами углерода,которые вместе с атомом(-ами) азота между ними образуют гетероциклическое кольцо,(З) группы формулы -NR46R47, в которой 46 прямой или разветвленный алкил с 1-6 атомами углерода,(X) четвертичную группу формулы в которой R26, R27 и R28, каждый независимо, означает разветвленную или неразветвленную алкильную группу с 1-7 атомами углерода,a Q- означает фармацевтически приемлемый противоион,(XI) насыщенную или частично ненасыщенную гетероциклическую группу, состоящую из 3-7 атомов, выбранных из N, О, С и S, включая, но не ограничиваясь только ими, имидазолинил, имидазолидинил, пирролинил, пирролидинил, пиперидинил, пиперазинил, морфолинил, тиоморфолинил, тиазолидинил, азепинил,тетрагидропиранил, тетрагидрофуранил, бензодиоксолил, тетрагидротиофенил и сульфоланил,где указанная гетероциклическая группа необязательно моно- или полизамещена оксогруппой,и(XII) циклоалкильную группу с 3-7 атомами углерода,(Б) разветвленные или неразветвленные карбоновокислотные группы с 3-6 атомами углерода,(В) разветвленные или неразветвленные фосфоновокислотные группы с 2-6 атомами углерода,(Г) разветвленные или неразветвленные сульфокислотные группы с 2-6 атомами углерода,(Д) амидиногруппы формулы 9 водорода, фенил, который необязательно моноили полизамещен галогеном, или R100, который имеет вышеуказанные значения,(И) насыщенные или ненасыщенные гетероциклические группы, состоящие из 3-7 кольцевых атомов, выбранных из N, О, С и S, или бициклические гетероциклические группы, состоящие из 8-11 атомов, выбранных из N, О, С иS, включая, но не ограничиваясь только ими,имидазолинил, имидазолидинил, пирролинил,пирролидинил, пиперидинил, пиперазинил,морфолинил, тиоморфолинил, тиазолидинил,азепинил, тетрагидропиранил, тетрагидрофуранил, бензодиоксолил, тетрагидротиофенил и сульфоланил, причем указанная гетероциклическая группа необязательно моно- или полизамещена следующими остатками, выбранными из группы, включающей:(I) оксогруппу,(II) группу -OR101, в которой R101 представляет собой: (а) атом водорода,(б) алкил с 1-7 атомами углерода, причем любой атом водорода такой алкильной группы необязательно заменен на -ОН, -OR110 (где R110 означает алкильный фрагмент с 1-6 атомами углерода), -NH2, -NHMe или -NMe2,(в) ацил с 1-7 атомами углерода, причем любой атом водорода такой ацильной группы необязательно заменен на -ОН,-OR111 (где R111 означает алкильный фрагмент с 1-6 атомами углерода), -NH2, -NHMe илиR , каждый независимо, означает атом водорода или алкил с 1-7 атомами или R102 и R103 образуют насыщенный углеводородный мостик с 3-5 атомами углерода, которые вместе с атомом азота между ними образуют гетероциклическое кольцо, причем один атом углерода в указанном углеводородном мостике заменен на -О-, -S-,S(O)-, SO2-, -NH- или -NMe-, или(а) атом водорода,(б) прямой или разветвленный алкил с 1-7 атомами или циклоалкил с 3-7 атомами,(в) бензоил,(г) бензил или(д) фенил, при этом такое фенильное кольцо необязательно моно- или полизамещено группой -OR112, в которой R112 означает алкил с 1-6 атомами углерода, илиR105 и R106 образуют насыщенный углеводородный мостик с 3-5 атомами углерода, которые вместе с атомом азота между ними образуют гетероциклическое кольцо, причем один атом углерода в указанном углеводородном мостике заменен на -О-, -S-, S(O)-, SO2-, -NHили -NMe-, 004932(IV) группу -COOR107, в которой R107 означает атом водорода или прямой или разветвленный алкил с 1-7 атомами углерода,(V) прямой или разветвленный алкил с 1-7 атомами углерода, алкенил или алкинил с 2-7 атомами углерода или циклоалкил с 3-7 атомами углерода, при этом один или более атомов углерода указанной алкильной, алкенильной,алкинильной или циклоалкильной группы необязательно заменены на следующий остаток,независимо выбранный из группы, включающей:(и) -СО 2 R114, где R114 означает алкил с 1-3 атомами углерода или циклоалкил с 3-7 атомами углерода,(VI) ацил с 1-7 атомами углерода, который может быть прямым, разветвленным или циклическим, при этом один или более атомов углерода указанной ацильной группы необязательно заменены на следующий остаток, независимо выбранный из группы, включающей:(а) арил или гетероарил, выбранный из группы, включающей фенил, нафтил, индолил,тиофенил, пиридил, пиримидинил, фурил, пирролил, оксазолил, тиазолил, пиразолил, изоксазолил, имидазолил, изотиазолил, оксадиазолил,триазолил, тиадиазолил, пиридазинил, пиразинил, триазинил, индолизинил, изоиндолил, бензо[b]фуранил, бензо[b]тиофенил, индазолил,бензтиазолил, бензимидазолил, хинолинил, изохинолинил, пуринил, хинолизинил, циннолинил, фталанинил, хиноксалинил, нафтиридинил,птеридинил и хиназолинил, при этом указанный арильный или гетероарильный радикал необязательно замещен одним или несколькими остатками, выбранными из группы, включающей атомы галогена, прямой или разветвленный алкил с 1-6 атомами углерода и группу -OR117 (гдеR117 означает водород или алкил с 1-6 атомами углерода),(б) гетероциклическую группу, выбранную из группы, включающей имидазолинил, имидазолидинил, пирролинил, пирролидинил, пиперидинил, пиперазинил, морфолинил, тиоморфолинил, тиазолидинил, азепинил, тетрагидропиранил, тетрагидрофуранил, бензодиоксолил,тетрагидротиофенил и сульфоланил, при этом указанная гетероциклическая группа необязательно замещена одним или несколькими остатками, выбранными из группы, включающей атомы галогена, прямой или разветвленный алкил с 1-6 атомами углерода и группу -OR118 (гдеR118 означает водород или алкил с 1-6 атомами углерода), или(в) прямой или разветвленный алкил с 1-7 атомами, при этом такой алкильный фрагмент необязательно замещен одним или несколькими остатками, выбранными из группы, включающей атомы галогена, прямой или разветвленный алкил с 1-6 атомами углерода и группу -OR119(где R119 означает водород или алкил с 1-6 атомами углерода),(VIII) -COR109, где R109 представляет собой:(а) арил или гетероарил, выбранный из группы, включающей фенил, нафтил, индолил,тиофенил, пиридил, пиримидинил, фурил, пирролил, оксазолил, тиазолил, пиразолил, изоксазолил, имидазолил, изотиазолил, оксадиазолил,триазолил, тиадиазолил, пиридазинил, пиразинил, триазинил, индолизинил, изоиндолил, бензо[b]фуранил, бензо[b]тиофенил, индазолил,бензтиазолил, бензимидазолил, хинолинил, изохинолинил, пуринил, хинолизинил, циннолинил, фталанинил, хиноксалинил, нафтиридинил,птеридинил и хиназолинил, при этом указанный арильный или гетероарильный радикал необязательно замещен одним или несколькими остатками, выбранными из группы, включающей атомы галогена, прямой или разветвленный алкил с 1-6 атомами углерода и группу -OR120 (гдеR120 означает водород или алкил с 1-6 атомами углерода), 004932(б) гетероциклическую группу, выбранную из группы, включающей имидазолинил, имидазолидинил, пирролинил, пирролидинил, пиперидинил, пиперазинил, морфолинил, тиоморфолинил, тиазолидинил, азепинил, тетрагидропиранил, тетрагидрофуранил, бензодиоксолил,тетрагидротиофенил и сульфоланил, при этом указанный гетероциклил необязательно замещен одним или несколькими атомами галогена,прямым или разветвленным алкилом с 1-6 атомами углерода или группой -OR121 (где R121 означает водород или алкил с 1-6 атомами углерода), или(в) прямой или разветвленный алкил с 1-7 атомами, при этом такой алкильный фрагмент необязательно замещен одним или несколькими остатками, выбранными из группы, включающей атомы галогена, прямой или разветвленный алкил с 1-6 атомами углерода и группу -OR122(где R122 означает водород или алкил с 1-6 атомами углерода),(IX) -СНО,(X) атомы галогена иRla означает R100,X означает атом кислорода или серы,R3 означает(Б) разветвленный или неразветвленный алкил с 1-3 атомами углерода или циклоалкил с 3-5 атомами углерода, при этом такая алкильная или циклоалкильная группа необязательно замещена:(I) группой формулы -OR48, в которой R48 означает атом водорода или алкильную либо ацильную группу с 1-7 атомами углерода, илиR и R50, каждый независимо, означает атом водорода, алкил с 1-2 атомами углерода или ацил с 1-2 атомами углерода,R4 означает группу формулы 51 52(A) атом водорода,(Б) группу формулы -OR56, в которой R56 означает атом водорода или алкильную либо ацильную группу с 1-7 атомами углерода, или(B) разветвленный или неразветвленный алкил с 1-3 атомами углерода или циклоалкил с 3-5 атомами углерода,R54 означает(А) группу формулы R57, в которой R57 независимо выбран из той же группы, что и R1,или(Б) группу формулы -OR58, в которой R58 независимо выбран из той же группы, что и R1,R55 означает арил или гетероарил, выбранный из группы, включающей фенил, нафтил,индолил, тиофенил, пиридил, пиримидинил,фурил, пирролил, оксазолил, тиазолил, пиразолил, изоксазолил, имидазолил, изотиазолил,оксадиазолил, триазолил, тиадиазолил, пиридазинил, пиразинил, триазинил, индолизинил,изоиндолил,бензо[b]фуранил,бензо[b]тиофенил, индазолил, бензтиазолил, бензимидазолил, хинолинил,изохинолинил, пуринил, хинолизинил, циннолинил, фталанинил,хиноксалинил, нафтиридинил, птеридинил и хиназолинил, при этом один или несколько атомов водорода указанной арильной или гетероарильной группы необязательно и независимо заменены на:(А) группу R59, которая представляет собой арил или гетероарил, выбранный из группы,включающей фенил, нафтил, индолил, тиофенил, пиридил, пиримидинил, фурил, пирролил,оксазолил, тиазолил, пиразолил, изоксазолил,имидазолил, изотиазолил, оксадиазолил, триазолил, тиадиазолил, пиридазинил, пиразинил,триазинил, индолизинил, изоиндолил, бензо[b]фуранил, бензо[b]тиофенил, индазолил,бензтиазолил, бензимидазолил, хинолинил, изохинолинил, пуринил, хинолизинил, циннолинил, фталанинил, хиноксалинил, нафтиридинил,птеридинил и хиназолинил, при этом один или несколько атомов водорода указанной арильной или гетероарильной группы необязательно и независимо заменены на:(I) разветвленный или неразветвленный алкил с 1-6 атомами углерода или циклоалкил с 3-6 атомами углерода, причем такая алкильная или циклоалкильная группа необязательно моно- или полизамещена галогеном или оксогруппой,(II) группу формулы -COOR60, в которой 60R означает прямой или разветвленный алкил с 1-5 атомами углерода или циклоалкил с 3-5 атомами углерода,(III) группу формулы -NR61R62, в которой 61R и R62, каждый независимо, означает атом водорода, алкил или фторалкил с 1-6 атомами углерода, циклоалкил с 3-6 атомами углерода или ацил с 1-7 атомами углерода или R61 и R62 образуют насыщенный углеводородный мостик с 3-5 атомами углерода, которые вместе с атомом азота между ними образуют гетероциклическое кольцо,(IV) группу формулы -CONR63R64, в которой R63 и R64, каждый независимо, означает атом 14 водорода, алкил или фторалкил с 1-6 атомами углерода или циклоалкил с 3-6 атомами углерода или R63 и R64 образуют насыщенный углеводородный мостик с 3-5 атомами углерода, которые вместе с атомом азота между ними образуют гетероциклическое кольцо,(V) группу формулы -OR65, в которой R65 означает атом водорода или алкильную, фторалкильную либо ацильную группу с 1-7 атомами углерода,(VI) группу формулы -SR66, в которой R66 означает атом водорода или алкильную, фторалкильную либо ацильную группу с 1-7 атомами углерода,(VII) -CN,(VIII) нитрогруппу или(IX) галоген,(Б) метил, который необязательно моноили полизамещен атомами фтора и помимо этого необязательно монозамещен радикалом R59,(В) разветвленный или неразветвленный алкил с 2-6 атомами углерода или циклоалкил с 3-6 атомами углерода, при этом такая алкильная или циклоалкильная группа необязательно моно- или полизамещена галогеном или оксогруппой,(Г) группу формулы -COOR67, в которой 67R означает прямой или разветвленный алкил с 1-5 атомами углерода или циклоалкил с 3-5 атомами углерода,(Д) группу формулы -NR68R69, в которой 68R и R69, каждый независимо, означает атом водорода, алкил или фторалкил с 1-6 атомами углерода, циклоалкил с 3-6 атомами углерода или ацил с 1-7 атомами углерода или R68 и R69 образуют насыщенный углеводородный мостик с 3-5 атомами углерода, которые вместе с атомом азота между ними образуют гетероциклическое кольцо при этом один из радикалов R68 иR69 дополнительно может представлять собой группу R59,(Е) группу формулы -CONR70R71, в которой R70 и R71 , каждый независимо, означает атом водорода, алкил или фторалкил с 1-6 атомами углерода или циклоалкил с 3-6 атомами углерода илиR70 и R71 образуют насыщенный углеводородный мостик с 3-5 атомами углерода, которые вместе с атомом азота между ними образуют гетероциклическое кольцо, при этом один из радикаловR70 и R71 дополнительно может представлять собой группу R59,(Ж) группу формулы -COR72, в которой R72 означает атом водорода, прямой или разветвленный алкил с 1 -5 атомами углерода, циклоалкил с 3-5 атомами углерода или группу R59,(З) группу формулы -OR73, в которой R73 означает атом водорода, алкильную, фторалкильную либо ацильную группу с 1-7 атомами углерода или группу R59, 15(И) группу формулы -SR74, в которой R74 означает атом водорода, алкильную, фторалкильную либо ацильную группу с 1 -7 атомами углерода или группу R59,(К) -CN,(Л) нитрогруппу или(М) галоген,R5 означает Сl или трифторметил,Z означает =С(Н)-,R7 означает атом хлора, трифторметил,-CN или нитрогруппу,и их фармацевтически приемлемые соли. В контексте настоящего изобретения понятие "фармацевтически приемлемый противоион" означает любой противоион, который с точки зрения специалиста-фармацевта рассматривается как пригодный для применения в фармацевтике. Фармацевтически приемлемые противоионы описаны, в частности, у Stephen M.Sciences, 66: 1-19 (1977). В качестве не ограничивающих примеров фармацевтически приемлемых противоионов можно назвать хлоридные,бромидные, ацетатные и сульфатные ионы. Предпочтительными являются соединения формулы I, в которых-SО 2 алкил, где указанные алкильные фрагменты имеют 1-3 атома углерода,D означает =N-, =C(R1)-, =C(H)-,=C(SO2R1)-,=C(S(O)R1)-,=C(C(O)R1)-,la(A) -R100a, который представляет собой разветвленный или неразветвленный алкил с 1-6 атомами углерода, алкенил с 2-6 атомами углерода или циклоалкил либо циклоалкенил с 3-6 атомами углерода, при этом в указанной алкильной, алкенильной, циклоалкильной или циклоалкенильной группе один или более атомов углерода необязательно и независимо заменены на:(I) галоген,(II) оксогруппу,(III) арил или гетероарил, выбранный из группы, включающей фенил, нафтил, индолил,тиофенил, пиридил, пиримидинил, фурил, пирролил, оксазолил, тиазолил, пиразолил, изоксазолил, имидазолил, изотиазолил, оксадиазолил,триазолил, тиадиазолил, пиридазинил, пиразинил, триазинил, индолизинил, изоиндолил, бензо[b]фуранил, бензо[b]тиофенил, индазолил,бензтиазолил, бензимидазолил, хинолинил, изохинолинил, пуринил, хинолизинил, циннолинил, фталанинил, хиноксалинил, нафтиридинил,птеридинил и хиназолинил, при этом один или более атомов углерода указанной арильной или гетероарильной группы необязательно и независимо заменены на:(а) алкил с 1-3 атомами углерода,(б) -СООН,(в) -SO2OH,(г) -РО(ОН)2,(д) группу формулы -COOR8, в которой R8 означает прямой или разветвленный алкил с 1-5 атомами углерода или циклоалкил с 3-5 атомами углерода,(е) группу формулы -NR9R10, в которой R9 10 и R , каждый независимо, означает атом водорода, алкил с 1-6 атомами углерода, циклоалкил с 3-6 атомами углерода или ацил с 1-7 атомами углерода или R9 и R10 образуют насыщенный углеводородный мостик с 3-5 атомами углерода,которые вместе с атомом азота между ними образуют гетероциклическое кольцо,(ж) группу формулы -CONR11R12, в которой R11 и R12, каждый независимо, означает атом водорода, алкил с 1-6 атомами углерода или циклоалкил с 3-6 атомами углерода или R11 и R12 образуют насыщенный углеводородный мостик с 3-5 атомами углерода, которые вместе с атомом азота между ними образуют гетероциклическое кольцо, причем один атом углерода в указанном углеводородном мостике заменен на -О-, -S-, S(O)-, SO2-, -NH- или -NMe-,(з) группу формулы -OR13, в которой R13 означает атом водорода или алкильную либо ацильную группу с 1-7 атомами углерода,(и) группу формулы -SR14, в которой R14 означает атом водорода или алкильную либо ацильную группу с 1-7 атомами углерода,(к) -CN или в которой R15, R16 и R17, каждый независимо,означает атом водорода или алкил с 1-3 атомами углерода и в которой два из радикалов R15, R16 иR17 дополнительно могут образовывать насыщенный углеводородный мостик с 3-5 атомами углерода, которые вместе с атомом(-ами) азота между ними образуют гетероциклическое кольцо,(м) галоген,(н) группу формулы -NНСОNНалкил, в которой алкильный фрагмент содержит 1-3 атома углерода,(о) группу формулы -NНСООалкил, в которой алкильный фрагмент содержит 1-3 атома углерода,(IV) группу формулы -COOR18, в которой 18R означает прямой или разветвленный алкил с 1-7 атомами углерода или циклоалкил с 3-6 атомами углерода,(V) -CN,(VI) группу формулы -CONR19R20, в которой R19 и R20, каждый независимо, означает атом водорода, алкил с 1-6 атомами углерода 17 или циклоалкил с 3-6 атомами углерода или R19 и R20 образуют насыщенный углеводородный мостик с 3-5 атомами углерода, которые вместе с атомом азота между ними образуют гетероциклическое кольцо, причем один атом углерода в указанном углеводородном мостике заменен на -О-, -S-, S(O)-, SO2-, -NH- или -NMe-,(VII) группу формулы -OR21, в которой R21 означает атом водорода или прямую или разветвленную алкильную либо ацильную группу с 1-7 атомами углерода, при этом один или более атомов углерода указанной алкильной или ацильной группы необязательно заменены на группу, выбранную из группы, включающей-ОН, -Оалкил (где алкильный фрагмент содержит 1-6 атомов углерода), -NH2, -NHMe и-NMe2,(VIII) группу формулы -SR22, в которой R22 означает атом водорода или алкильную либо ацильную группу с 1-7 атомами углерода, при этом один или более атомов углерода указанной алкильной или ацильной группы необязательно заменены на группу, выбранную из группы,включающей -ОН, -Оалкил (где алкильный фрагмент содержит 1-6 атомов углерода), -NH2,-NHMe и -NMe2,(IX) группу формулы -NR23R24; в которой 23(а) атом водорода,(б) прямой или разветвленный алкил или ацил с 1-7 атомами углерода или циклоалкил с 3-7 атомами углерода, причем один или более атомов углерода указанной алкильной или ацильной группы необязательно заменены на группу, выбранную из группы, включающей-ОН, -Оалкил (где алкильный фрагмент содержит 1-6 атомов углерода), -NH2, -NHMe и-NMe2,(в) группу формулы -(СН 2)mСООН, в которой m означает 0, 1 или 2,(г) группу формулы -(CH2)nCOOR25, в которой n означает 0, 1 или 2, a R25 означает прямой или разветвленный алкил с 1-6 атомами углерода, или(д) группу формулы -(CH2)nCONHR25, в которой n означает 0, 1 или 2, a R25 означает прямой или разветвленный алкил с 1-6 атомами углерода,(X) четвертичную группу формулы в которой R26, R27 и R28, каждый независимо,означает разветвленную или неразветвленную алкильную группу с 1-7 атомами углерода, a Qозначает фармацевтически приемлемый противоион,(XI) насыщенную или частично ненасыщенную гетероциклическую группу, состоящую из 3-7 атомов, выбранных из N, О, С и S, вклю 004932 18 чая, но не ограничиваясь только ими, имидазолинил, имидазолидинил, пирролинил, пирролидинил, пиперидинил, пиперазинил, морфолинил, тиоморфолинил, тиазолидинил, азепинил,тетрагидропиранил, тетрагидрофуранил, бензодиоксолил, тетрагидротиофенил и сульфоланил,при этом указанная гетероциклическая группа необязательно моно- или полизамещена оксогруппой, и(ХII) циклоалкильную группу с 3-7 атомами углерода,(Б) разветвленные или неразветвленные карбоновокислотные группы с 3-6 атомами углерода,(В) разветвленные или неразветвленные фосфоновокислотные группы с 2-6 атомами углерода,(Г) разветвленные или неразветвленные сульфокислотные группы с 2-6 атомами углерода,(Д) амидиногруппы формулыR31, каждый независимо, означает атом водорода или алкил с 1-3 атомами углерода и два из радикалов R29, R30 и R31 дополнительно могут образовывать насыщенный углеводородный мостик с 3-5 атомами углерода, которые вместе с атомом(-ами) азота между ними образуют гетероциклическое кольцо,(Е) гуанидиногруппы формулы в которой s означает 2, 3, 4, 5 или 6, a R32, R33,R34 и R35, каждый независимо, означает атом водорода или алкил с 1-3 атомами углерода и два из радикалов R32, R33, R34 и R35 дополнительно могут образовывать насыщенный углеводородный мостик с 3-5 атомами углерода,которые вместе с атомом(-ами) азота между ними образуют гетероциклическое кольцо,(Ж) арил или гетероарил, выбранный из группы, включающей фенил, нафтил, индолил,тиофенил, пиридил, пиримидинил, фурил, пирролил, оксазолил, тиазолил, пиразолил, изоксазолил, имидазолил, изотиазолил, оксадиазолил,триазолил, тиадиазолил, пиридазинил, пиразинил, триазинил, индолизинил, изоиндолил, бензо[b]фуранил, бензо[b]тиофенил, индазолил,бензтиазолил, бензимидазолил, хинолинил, изохинолинил, пуринил, хинолизинил, циннолинил, фталанинил, хиноксалинил, нафтиридинил,птеридинил и хиназолинил, при этом один или более атомов углерода указанной арильной или гетероарильной группы необязательно и независимо заменены на:R означает прямой или разветвленный алкил с 1-5 атомами углерода или циклоалкил с 3-5 атомами углерода,(VI) группу формулы -NR37R38, в которой 37R и R38, каждый независимо, означает атом водорода, алкил с 1-6 атомами углерода, циклоалкил с 3-6 атомами углерода или ацил с 1-7 атомами углерода или R37 и R38 образуют насыщенный углеводородный мостик с 3-5 атомами углерода, которые вместе с атомом азота между ними образуют гетероциклическое кольцо,(VII) группу формулы -CONR39R40, в которой R39 и R40, каждый независимо, означает атом водорода, алкил с 1-6 атомами углерода или циклоалкил с 3-6 атомами углерода или R39 иR40 образуют насыщенный углеводородный мостик с 3-5 атомами углерода, которые вместе с атомом азота между ними образуют гетероциклическое кольцо, при этом один атом углерода в указанном углеводородном мостике заменен на -О-, -S-, S(O)-, SO2-, -NH- или -NMe-,(VIII) группу формулы -OR41, в которой 41R означает атом водорода или алкильную либо ацильную группу с 1-7 атомами углерода,(IX) группу формулы -SR42, вкоторой R42 означает атом водорода или алкильную либо ацильную группу с 1-7 атомами углерода,(X) -CN или в которой R43, R44 и R45, каждый независимо,означает атом водорода или алкил с 1-3 атомами углерода и два из радикалов R43, R44 и R45 дополнительно могут образовывать насыщенный углеводородный мостик с 3-5 атомами углерода,которые вместе с атомом(-ами) азота между ними образуют гетероциклическое кольцо,(3) группы формулы -NR46R47 в которой R46 47 и R , каждый независимо, означает атом водорода, фенил, который необязательно моно- или полизамещен галогеном, или R100a, который имеет указанные выше значения,(И) насыщенные или ненасыщенные гетероциклические группы, состоящие из 3-7 кольцевых атомов, выбранных из N, О, С и S, или бициклические гетероциклические группы, состоящие из 8-11 атомов, выбранных из N, О, С иS, включая, но не ограничиваясь только ими,имидазолинил, имидазолидинил, пирролинил,пирролидинил, пиперидинил, пиперазинил,морфолинил, тиоморфолинил, тиазолидинил,азепинил, тетрагидропиранил, тетрагидрофуранил, бензодиоксолил, тетрагидротиофенил и 20 сульфоланил, при этом указанная гетероциклическая группа необязательно моно- или полизамещена следующими остатками, независимо выбранными из группы, включающей:(а) атом водорода,(б) алкил с 1-7 атомами углерода, при этом любой атом водорода указанной алкильной группы необязательно заменен на -ОН, -OR110(где R110 означает алкильный фрагмент с 1-6 атомами углерода), -NH2, -NHMe или -NMe2,(в) ацил с 1-7 атомами углерода, при этом любой атом водорода указанной ацильной группы необязательно заменен на -ОН, -OR111 (гдеR111 означает алкильный фрагмент с 1-6 атомами углерода), -NH2, -NHMe или -NMe2,(г) -CONR102R103, где R102 и R103, каждый независимо, означает атом водорода или алкил с 1-7 атомами или R102 и R103 образуют насыщенный углеводородный мостик с 3-5 атомами углерода, которые вместе с атомом азота между ними образуют гетероциклическое кольцо, при этом один атом углерода в указанном углеводородном мостике заменен на -О-, -S-, S(O)-, SO2-,-NH- или -NMe-, или(а) атом водорода,(б) прямой или разветвленный алкил с 1-7 атомами или циклоалкил с 3-7 атомами,(в) бензоил,(г) бензил или(д) фенил, при этом такое фенильное кольцо необязательно моно- или полизамещено группой -OR112, в которой R112 означает алкил с 1-6 атомами углерода, или R105 и R106 образуют насыщенный углеводородный мостик с 3-5 атомами углерода, которые вместе с атомом азота между ними образуют гетероциклическое кольцо, при этом один атом углерода в указанном углеводородном мостике заменен на -О-, -S-,S(O)-, SO2-, -NH- или -NMe-,(IV) -COOR107, где R107 означает атом водорода или прямой либо разветвленный алкил с 1-7 атомами углерода,(V) прямой или разветвленный алкил с 1-7 атомами углерода, алкенил или алкинил с 2-7 атомами углерода или циклоалкил с 3-7 атомами углерода, при этом один или более атомов углерода указанной алкильной, алкенильной,алкинильной или циклоалкильной группы необязательно заменены на следующий остаток,независимо выбранный из группы, включающей:(и) -СО 2 R114, где R114 означает алкил с 1-3 атомами углерода или циклоалкил с 3-7 атомами углерода,(VI) ацил с 1-7 атомами углерода, который может быть прямым, разветвленным или циклическим, при этом один или более атомов углерода такой ацильной группы необязательно заменены на следующий остаток, независимо выбранный из группы, включающей:(а) арил или гетероарил, выбранный из группы, включающей фенил, нафтил, индолил,тиофенил, пиридил, пиримидинил, фурил, пирролил, оксазолил, тиазолил, пиразолил, изоксазолил, имидазолил, изотиазолил, оксадиазолил,триазолил, тиадиазолил, пиридазинил, пиразинил, триазинил, индолизинил, изоиндолил, бензо[b]фуранил, бензо[b]тиофенил, индазолил,бензтиазолил, бензимидазолил, хинолинил, изохинолинил, пуринил, хинолизинил, циннолинил, фталанинил, хиноксалинил, нафтиридинил,птеридинил и хиназолинил, при этом указанный арильный или гетероарильный фрагмент необязательно замещен одним или несколькими остатками, выбранными из группы, включающей атомы галогена, прямой или разветвленный алкил с 1-6 атомами углерода и -OR117 (где R117 22 означает водород или алкил с 1-6 атомами углерода),(б) гетероциклическую группу, выбранную из группы, включающей имидазолинил, имидазолидинил, пирролинил, пирролидинил, пиперидинил, пиперазинил, морфолинил, тиоморфолинил, тиазолидинил, азепинил, тетрагидропиранил, тетрагидрофуранил, бензодиоксолил,тетрагидротиофенил и сульфоланил, при этом такая гетероциклическая группа необязательно замещена одним или несколькими остатками,выбранными из группы, включающей атомы галогена, прямой или разветвленный алкил с 1-6 атомами углерода и -OR118 (где R118 означает водород или алкил с 1-6 атомами углерода), или(в) прямой или разветвленный алкил с 1-7 атомами, при этом такой алкильный фрагмент необязательно замещен одним или несколькими остатками, выбранными из группы, включающей атомы галогена, прямой или разветвленный алкил с 1-6 атомами углерода и -OR119 (где R119 означает водород или алкил с 1-6 атомами углерода),(VIII) -COR109, где R109 представляет собой:(а) арил или гетероарил, выбранный из группы, включающей фенил, нафтил, индолил,тиофенил, пиридил, пиримидинил, фурил, пирролил, оксазолил, тиазолил, пиразолил, изоксазолил, имидазолил, изотиазолил, оксадиазолил,триазолил, тиадиазолил, пиридазинил, пиразинил, триазинил, индолизинил, изоиндолил, бензо[b]фуранил, бензо[b]тиофенил, индазолил,бензтиазолил, бензимидазолил, хинолинил, изохинолинил, пуринил, хинолизинил, циннолинил, фталанинил, хиноксалинил, нафтиридинил,птеридинил и хиназолинил, при этом указанный арильный или гетероарильный фрагмент необязательно замещен одним или несколькими остатками, выбранными из группы, включающей атомы галогена, прямой или разветвленный алкил с 1-6 атомами углерода и -OR120 (где R120 означает водород или алкил с 1-6 атомами углерода),(б) гетероциклическую группу, выбранную из группы, включающей имидазолинил, имидазолидинил, пирролинил, пирролидинил, пиперидинил, пиперазинил, морфолинил, тиоморфолинил, тиазолидинил, азепинил, тетрагидропиранил, тетрагидрофуранил, бензодиоксолил,тетрагидротиофенил и сульфоланил, при этом указанный гетероциклил необязательно замещен одним или несколькмими атомами галогена, прямыми или разветвленными алкильными группами с 1-6 атомами углерода или группами-OR121(где R121 означает водород или алкил с 1-6 атомами углерода), или(в) прямой или разветвленный алкил с 1-7 атомами, при этом такой алкильный фрагмент необязательно замещен одним или несколькими остатками, выбранными из группы, включающей атомы галогена, прямой или разветвленный алкил с 1-6 атомами углерода и -OR 122 (где R122 23 означает водород или алкил с 1-6 атомами углерода),(IX) -СНО,(X) атомы галогена иRla означает R100a, X означает атом кислорода или серы,R3 означает:(Б) разветвленный или неразветвленный алкил с 1-3 атомами углерода или циклоалкил с 3-5 атомами углерода, при этом указанная алкильная или циклоалкильная группа необязательно замещена:(I) группой формулы -OR48, в которой R48 означает атом водорода или алкильную либо ацильную группу с 1-7 атомами углерода, илиR и R50, каждый независимо, означает атом водорода, алкил с 1-2 атомами углерода или ацил с 1-2 атомами углерода,R4 означает группу формулы -CH2R55, в которойR55 представляет собой арил или гетероарил, выбранный из группы, включающей фенил,нафтил, индолил, тиофенил, пиридил, пиримидинил, фурил, пирролил, оксазолил, тиазолил,пиразолил, изоксазолил, имидазолил, изотиазолил, оксадиазолил, триазолил, тиадиазолил, пиридазинил, пиразинил, триазинил, индолизинил,изоиндолил, бензо[b]фуранил, бензо[b]тиофенил, индазолил, бензтиазолил, бензимидазолил,хинолинил, изохинолинил, пуринил, хинолизинил, циннолинил, фталанинил, хиноксалинил,нафтиридинил, птеридинил и хиназолинил, при этом один или несколько атомов водорода указанной арильной или гетероарильной группы необязательно и независимо заменены на:(A) R59a, который представляет собой арил или гетероарил, выбранный из группы, включающей фенил, нафтил, индолил, тиофенил,пиридил, пиримидинил, фурил, пирролил, оксазолил, тиазолил, пиразолил, изоксазолил, имидазолил, изотиазолил, оксадиазолил, триазолил,тиадиазолил, пиридазинил, пиразинил, триазинил, индолизинил, изоиндолил, бензо[b]фуранил, бензо[b]тиофенил, индазолил, бензтиазолил, бензимидазолил, хинолинил, изохинолинил, пуринил, хинолизинил, циннолинил, фта 004932 24 ланинил, хиноксалинил, нафтиридинил, птеридинил и хиназолинил, при этом один или несколько атомов водорода указанной арильной или гетероарильной группы необязательно и независимо заменены на:(I) разветвленный или неразветвленный алкил с 1-6 атомами углерода или циклоалкил с 3-6 атомами углерода, при этом алкильная или циклоалкильная группа необязательно моноили полизамещена галогеном или оксогруппой,(II) группу формулы -COOR60, в которой 60R означает прямой или разветвленный алкил с 1-5 атомами углерода или циклоалкил с 3-5 атомами углерода,(III) группу формулы -NR61R62, в которой 61R и R62, каждый независимо, означает атом водорода, алкил или фторалкил с 1-6 атомами углерода, циклоалкил с 3-6 атомами углерода или ацил с 1-7 атомами углерода или R61 и R62 образуют насыщенный углеводородный мостик с 3-5 атомами углерода, которые вместе с атомом азота между ними образуют гетероциклическое кольцо,(IV) группу формулы -CONR63R64, в которой R63 и R64, каждый независимо, означает атом водорода, алкил или фторалкил с 1-6 атомами углерода или циклоалкил с 3-6 атомами углерода или R63 и R64 образуют насыщенный углеводородный мостик с 3-5 атомами углерода,которые вместе с атомом азота между ними образуют гетероциклическое кольцо,(V) группу формулы -OR65, в которой R65 означает атом водорода или алкильную, фторалкильную или ацильную группу с 1-7 атомами углерода,(VI) группу формулы -SR66, в которой R66 означает атом водорода или алкильную, фторалкильную или ацильную группу с 1-7 атомами углерода,(VII)-CN,(VIII) нитрогруппу или(IX) галоген,(Б) метил, который необязательно моноили полизамещен атомами фтора и помимо этого необязательно монозамещен радикалом R59a,(В) разветвленный или неразветвленный алкил с 2-6 атомами углерода или циклоалкил с 3-6 атомами углерода, при этом указанная алкильная или циклоалкильная группа необязательно моно- или полизамещена галогеном или оксогруппой,(Г) группу формулы -COOR67, в которой 67R означает прямой или разветвленный алкил с 1-5 атомами углерода или циклоалкил с 3-5 атомами углерода,(Д) группу формулы -NR68R69, в которой 68R и R69, каждый независимо, означает атом водорода, алкил или фторалкил с 1-6 атомами углерода, циклоалкил с 3-6 атомами углерода или ацил с 1-7 атомами углерода или R68 и R69 образуют насыщенный углеводородный мостик с 3-5 25 атомами углерода, которые вместе с атомом азота между ними образуют гетероциклическое кольцо, при этом один из радикалов R68 и R69 дополнительно может представлять собой группу R59a,(Е) группу формулы -CONR70R71, в которой R70 и R71, каждый независимо, означает атом водорода, алкил или фторалкил с 1 -6 атомами углерода или циклоалкил с 3-6 атомами углерода илиR70 и R71 образуют насыщенный углеводородный мостик с 3-5 атомами углерода, которые вместе с атомом азота между ними образуют гетероциклическое кольцо, при этом один из радикалов R70 и R71 дополнительно может представлять собой группу R59a,(Ж) группу формулы -COR72, в которой R72 означает атом водорода, прямой или разветвленный алкил с 1-5 атомами углерода, циклоалкил с 3-5 атомами углерода или R59a,(З) группу формулы -OR73, в которой R73 означает атом водорода, алкильную, фторалкильную либо ацильную группу с 1 -7 атомами углерода или R59a,(И) группу формулы -SR74, в которой R74 означает атом водорода, алкильную, фторалкильную либо ацильную группу с 1 -7 атомами углерода или R59a,(К) -CN,(Л) нитрогруппу или(М) галоген,R5 означает Сl или трифторметил,Z означает =С(Н)-,R7 означает атом хлора, трифторметил,-CN или нитрогруппу,и их фармацевтически приемлемые соли. Более предпочтительны соединения формулы I, в которых(A) -R100b, который представляет собой разветвленный или неразветвленный алкил с 1-6 атомами углерода, алкенил с 2-6 атомами углерода или циклоалкил либо циклоалкенил с 3-6 атомами углерода, при этом в указанной алкильной, алкенильной, циклоалкильной или циклоалкенильной группе один или более атомов углерода необязательно и независимо заменены на: (I) оксогруппу,(II) фенил, при этом один атом водорода указанной фенильной группы необязательно заменен на:(а) алкил с 1-3 атомами углерода,(б) -СООН,(в) -SO2OH,(г) -РО(ОН)2,(д) группу формулы -COOR8, в которой R8 означает прямой или разветвленный алкил с 1-5 26 атомами углерода или циклоалкил с 3-5 атомами углерода,(е) группу формулы -NR9R10, в которой R9 10 и R , каждый независимо, означает атом водорода, алкил с 1-6 атомами углерода, циклоалкил с 3-6 атомами углерода или ацил с 1-7 атомами углерода или R9 и R10 образуют насыщенный углеводородный мостик с 3-5 атомами углерода,которые вместе с атомом азота между ними образуют гетероциклическое кольцо,(ж) группу формулы -CONR11R12, в которой R11 и R12, каждый независимо, означает атом водорода, алкил с 1-6 атомами углерода или циклоалкил с 3-6 атомами углерода или R11 и R12 образуют насыщенный углеводородный мостик с 3-5 атомами углерода, которые вместе с атомом азота между ними образуют гетероциклическое кольцо, при этом один атом углерода в указанном углеводородном мостике заменен на -О-, -NH- или -NMe-,(з) группу формулы -OR13, в которой R13 означает атом водорода или алкильную либо ацильную группу с 1-7 атомами углерода,(и) группу формулы -SR14, в которой 14R означает атом водорода или алкильную либо ацильную группу с 1-7 атомами углерода,(к) -CN или в которой R15, R16 и R17, каждый независимо,означает атом водорода или алкил с 1-3 атомами углерода и два из радикалов R15, R16 и R17 дополнительно могут образовывать насыщенный углеводородный мостик с 3-5 атомами углерода,которые вместе с атомом(-ами) азота между ними образуют гетероциклическое кольцо,(м) группу формулы -NНСОNН-алкил, в которой алкильный фрагмент содержит 1-3 атома углерода,(н) группу формулы NНСОО-алкил, в которой алкильный фрагмент содержит 1-3 атома углерода,(III) группу формулы -COOR18, в которой 18R означает прямой или разветвленный алкил с 1-7 атомами углерода или циклоалкил с 3-6 атомами углерода,(IV) группу формулы -CONR19R20, в которой R19 и R20, каждый независимо, означает атом водорода, алкил с 1-6 атомами углерода или циклоалкил с 3-6 атомами углерода или R19 и R20 образуют насыщенный углеводородный мостик с 3-5 атомами углерода, которые вместе с атомом азота между ними образуют гетероциклическое кольцо, при этом один атом углерода в указанном углеводородном мостике заменен на -О-, -NH- или -NMe-,(V) группу формулы -OR21, в которой R21 означает атом водорода, или прямую или раз 27 ветвленную алкильную либо ацильную группу с 1-7 атомами углерода, при этом один или более атомов углерода указанной алкильной или ацильной группы необязательно заменены на группу, выбранную из группы, включающей-ОН, -Оалкил (где алкильный фрагмент содержит 1-6 атомов углерода), -NH2, -NHMe и(а) атом водорода,(б) прямой или разветвленный алкил или ацил с 1-7 атомами углерода или циклоалкил с 3-7 атомами углерода, при этом один или более атомов углерода указанной алкильной или ацильной группы необязательно заменены на группу, выбранную из группы, включающей-ОН, -Оалкил (где алкильный фрагмент содержит 1-6 атомов углерода), -NH2, -NHMe и(в) группу формулы -(CH2)mCOOH, в которой m означает 0, 1 или 2,(г) группу формулы -(CH2)nCOOR25, в которой n означает 0, 1 или 2, a R25 означает прямой или разветвленный алкил с 1-6 атомами углерода, или(д) группу формулы -(CH2)nCONHR25, в которой n означает 0, 1 или 2, a R25 означает прямой или разветвленный алкил с 1-6 атомами углерода,(VII) четвертичную группу формулы 28 вместе с атомом(-ами) азота между ними образуют гетероциклическое кольцо, (Е) гуанидиногруппы формулы в которой R26, R27 и R28, каждый независимо,означает разветвленную или неразветвленную алкильную группу с 1-7 атомами углерода, a Qозначает фармацевтически приемлемый противоион, или(VIII) циклоалкильную группу с 3-7 атомами углерода,(Б) разветвленные или неразветвленные карбоновокислотные группы с 3-6 атомами углерода,(В) разветвленные или неразветвленные фосфоновокислотные группы с 2-6 атомами углерода,(Г) разветвленные или неразветвленные сульфокислотные группы с 2-6 атомами углерода,(Д) амидиногруппы формулы в которой s означает 2, 3, 4, 5 или 6, a R32, R33,R34 и R35, каждый независимо, означает атом водорода или алкил с 1-3 атомами углерода, при этом два из радикалов R32, R33, R34 и R35 дополнительно могут образовывать насыщенный углеводородный мостик с 3-5 атомами углерода,которые вместе с атомом(-ами) азота между ними образуют гетероциклическое кольцо,(Ж) фенил, при этом один или более атомов углерода указанной фенильной группы необязательно и независимо заменены на:R означает прямой или разветвленный алкил с 1-5 атомами углерода или циклоалкил с 3-5 атомами углерода,(VI) группу формулы -NR37R38, в которой 37R и R38, каждый независимо, означает атом водорода, алкил с 1-6 атомами углерода, циклоалкил с 3-6 атомами углерода или ацил с 1-7 атомами углерода или R37 и R38 образуют насыщенный углеводородный мостик с 3-5 атомами углерода, которые вместе с атомом азота между ними образуют гетероциклическое кольцо,(VII) группу формулы -CONR39R40, в которой R39 и R40, каждый независимо, означает атом водорода, алкил с 1-6 атомами углерода или циклоалкил с 3-6 атомами углерода или R39 иR40 образуют насыщенный углеводородный мостик с 3-5 атомами углерода, которые вместе с атомом азота между ними образуют гетероциклическое кольцо, при этом один атом углерода в указанном углеводородном мостике заменен на -О-, -NH- или -NMe-,(VIII) группу формулы -OR41, в которой 41R означает атом водорода или алкильную либо ацильную группу с 1-7 атомами углерода,(IX) группу формулы -SR42, в которой R42 означает атом водорода или алкильную либо ацильную группу с 1-7 атомами углерода,(X) -CN илиR31, каждый независимо, означает атом водорода или алкил с 1-3 атомами углерода, при этом два из радикалов R29, R30 и R31 дополнительно могут образовывать насыщенный углеводородный мостик с 3-5 атомами углерода, которые в которой R43, R44 и R45, каждый независимо,означает атом водорода или алкил с 1-3 атомами углерода, при этом два из радикалов R43, R44 иR45 дополнительно могут образовывать насыщенный углеводородный мостик с 3-5 атомами углерода, которые вместе с атомом(-ами) азота 29 между ними образуют гетероциклическое кольцо,(З) группы формулы -NR46R47, в которой 46R и R47, каждый независимо, означает атом водорода, фенил, который необязательно моноили полизамещен галогеном, или R100b, который имеет вышеуказанные значения,(И) насыщенные или ненасыщенные гетероциклические группы, выбранные из группы,включающей имидазолинил, имидазолидинил,пирролинил, пирролидинил, пиперидинил, пиперазинил, морфолинил, тиоморфолинил, тиазолидинил, азепинил, тетрагидропиранил, тетрагидрофуранил, бензодиоксолил, тетрагидротиофенил и сульфоланил, при этом такая гетероциклическая группа необязательно моно- или полизамещена следующими остатками, независимо выбранными из группы, включающей:(а) атом водорода,(б) алкил с 1-7 атомами углерода, при этом любой атом водорода указанной алкильной группы необязательно заменен на -ОН, -OR110 где R110 означает алкильный фрагмент с 1-6 атомами углерода),-NH2, -NHMe или -NMe2,(в) ацил с 1-7 атомами углерода, при этом любой атом водорода указанной ацильной группы необязательно заменен на -ОН, -OR111 (гдеR111 означает алкильный фрагмент с 1-6 атомами углерода), -NH2, -NHMe или -NMe2,(г) -CONR102R103, где R102 и R103, каждый независимо, означает атом водорода или алкил с 1-7 атомами или R102 и R103 образуют насыщенный углеводородный мостик с 3-5 атомами углерода, которые вместе с атомом азота между ними образуют гетероциклическое кольцо, при этом один атом углерода в указанном углеводородном мостике заменен на -О-, -NH- или -NMe-,или(а) атом водорода,(б) прямой или разветвленный алкил с 1-7 атомами или циклоалкил с 3-7 атомами,(в) бензоил,(г) бензил или(д) фенил, при этом такое фенильное кольцо необязательно моно- или полизамещено группой -OR112, в которой R112 означает алкил с 1-6 атомами углерода,или R105 и R106 образуют насыщенный углеводородный мостик с 3-5 атомами углерода,которые вместе с атомом азота между ними образуют гетероциклическое кольцо, при этом один атом углерода в указанном углеводородном мостике заменен на -О-, -NH- или -NMe-, 004932(IV) -COOR107, где R107 означает атом водорода или прямой или разветвленный алкил с 1-7 атомами углерода,(V) прямой или разветвленный алкил с 1-7 атомами углерода, алкенил либо алкинил с 2-7 атомами углерода или циклоалкил с 3-7 атомами углерода, при этом один или более атомов углерода указанной алкильной, алкенильной,алкинильной или циклоалкильной группы необязательно заменены на следующий остаток,независимо выбранный из группы, включающей:(и) -СО 2R114, где R114 означает алкил с 1-3 атомами углерода или циклоалкил с 3-7 атомами углерода,(VI) ацил с 1-7 атомами углерода, который может быть прямым, разветвленным или циклическим, при этом один или более атомов углерода указанной ацильной группы необязательно заменены на следующий остаток, независимо выбранный из группы, включающей:(а) арил или гетероарил, выбранный из группы, включающей фенил, нафтил, индолил,тиофенил, пиридил, пиримидинил, фурил, пирролил, оксазолил, тиазолил, пиразолил, изоксазолил, имидазолил, изотиазолил, оксадиазолил,триазолил, тиадиазолил, пиридазинил, пиразинил, триазинил, индолизинил, изоиндолил, бензо[b]фуранил, бензо[b]тиофенил, индазолил,бензтиазолил, бензимидазолил, хинолинил, изохинолинил, пуринил, хинолизинил, циннолинил, фталанинил, хиноксалинил, нафтиридинил,птеридинил и хиназолинил, при этом указанный арильный или гетероарильный фрагмент необязательно замещен одним или несколькими остатками, выбранными из группы, включающей атомы галогена, прямой или разветвленный алкил с 1-6 атомами углерода и -OR117 (где R117 означает водород или алкил с 1-6 атомами углерода),(б) гетероциклическую группу, выбранную из группы, включающей имидазолинил, имидазолидинил, пирролинил, пирролидинил, пиперидинил, пиперазинил, морфолинил, тиоморфолинил, тиазолидинил, азепинил, тетрагидропиранил, тетрагидрофуранил, бензодиоксолил,тетрагидротиофенил и сульфоланил, при этом указанная гетероциклическая группа необязательно замещена одним или несколькими остатками, выбранными из группы, включающей атомы галогена, прямой или разветвленный алкил с 1-6 атомами углерода и -OR118 (где R118 означает водород или алкил с 1-6 атомами углерода), или (в) прямой или разветвленный алкил с 1-7 атомами, при этом такой алкильный фрагмент необязательно замещен одним или несколькими остатками, выбранными из группы,включающей атомы галогена, прямой или разветвленный алкил с 1-6 атомами углерода и-OR119 (где R119 означает водород или алкил с 16 атомами углерода),(VIII) -COR109, где R109 представляет собой:(а) арил или гетероарил, выбранный из группы, включающей фенил, нафтил, индолил,тиофенил, пиридил, пиримидинил, фурил, пирролил, оксазолил, тиазолил, пиразолил, изоксазолил, имидазолил, изотиазолил, оксадиазолил,триазолил, тиадиазолил, пиридазинил, пиразинил, триазинил, индолизинил, изоиндолил, бензо[b]фуранил, бензо[b]тиофенил, индазолил,бензтиазолил, бензимидазолил, хинолинил, изохинолинил, пуринил, хинолизинил, циннолинил, фталанинил, хиноксалинил, нафтиридинил,птеридинил и хиназолинил, при этом указанный арильный или гетероарильный фрагмент необязательно замещен одним или несколькими остатками, выбранными из группы, включающей атомы галогена, прямой или разветвленный алкил с 1-6 атомами углерода и -OR120 (где R120 означает водород или алкил с 1-6 атомами углерода), 004932(б) гетероциклическую группу, выбранную из группы, включающей имидазолинил, имидазолидинил, пирролинил, пирролидинил, пиперидинил, пиперазинил, морфолинил, тиоморфолинил, тиазолидинил, азепинил, тетрагидропиранил, тетрагидрофуранил, бензодиоксолил,тетрагидротиофенил и сульфоланил, при этом такой гетероциклил необязательно замещен одним или несколькими атомами галогена, прямыми или разветвленными алкильными группами с 1-6 атомами углерода или группами-OR121 (где R121 означает водород или алкил с 16 атомами углерода), или(в) прямой или разветвленный алкил с 1-7 атомами, при этом указанный алкильный фрагмент необязательно замещен одним или несколькими остатками, выбранными из группы,включающей атомы галогена, прямой или разветвленный алкил с 1-6 атомами углерода и-OR122 (где R122 означает водород или алкил с 16 атомами углерода),(IX) -СНО,(X) атомы галогена и(XI) арил или гетероарил, выбранный из группы, включающей фенил, нафтил, индолил,тиофенил, пиридил, пиримидинил, фурил, пирролил, оксазолил, тиазолил, пиразолил, изоксазолил, имидазолил, изотиазолил, оксадиазолил,триазолил, тиадиазолил, пиридазинил, пиразинил, триазинил, индолизинил, изоиндолил, бензо[b]фуранил, бензо[b]тиофенил, индазолил,бензтиазолил, бензимидазолил, хинолинил, изохинолинил, пуринил, хинолизинил, циннолинил, фталанинил, хиноксалинил, нафтиридинил,птеридинил и хиназолинил,(К) атомы галогена и (Л) -CN, X означает атом кислорода,R3 означает разветвленный или неразветвленный алкил с 1-3 атомами углерода,R4 означает группу формулы -CH2R55, в которойR55 представляет собой арил или гетероарил, выбранный из группы, включающей фенил,пиридил и пиримидинил, при этом один или несколько атомов водорода указанной арильной или гетероарильной группы необязательно и независимо заменены на:(A) R59b который представляет собой арил или гетероарил, выбранный из группы, включающей фенил, тиофенил, пиридил, пиримидинил, фурил, пирролил, оксазолил и тиазолил,при этом один из атомов водорода указанной арильной или гетероарильной группы необязательно заменен на:(I) разветвленный или неразветвленный алкил с 1-6 атомами углерода или циклоалкил с 3-6 атомами углерода, при этом алкильная или циклоалкильная группа необязательно моноили полизамещена галогеном или оксогруппой,(П) -CN,(III) нитрогруппу или(Б) метил, который необязательно тризамещен атомами фтора или необязательно монозамещен радикалом R59b,(B) разветвленный или неразветвленный алкил с 2-6 атомами углерода или циклоалкил с 3-6 атомами углерода, при этом указанная алкильная или циклоалкильная группа необязательно монозамещена галогеном или оксогруппой,(Г) группу формулы -COOR67, в которой 67R означает прямой или разветвленный алкил с 1-5 атомами углерода или циклоалкил с 3-5 атомами углерода,(Д) группу формулы -COR72, в которой R72 означает атом водорода, прямой или разветвленный алкил с 1-5 атомами углерода, циклоалкил с 3-5 атомами углерода или группу R59b,(Е) группу формулы -OR73, в которой R73 означает атом водорода, алкильную, фторалкильную либо ацильную группу с 1-7 атомами углерода или группу R59b,(Ж) -CN,(З) нитрогруппу илиR7 означает Сl,и их фармацевтически приемлемые соли. Еще более предпочтительными являются соединения формулы I, в которыхA1 означает =N-,А 2 означает =С(Н)-,D означает =C(R1)-, =C(H)-, =C(SO2R1)-,=C(C(O)H)- или =C(COR1)-, где R1 выбран из группы, включающей: (A) -R100c, который представляет собой разветвленный или неразветвленный алкил с 1-6 атомами углерода, алкенил с 2-6 атомами углерода или циклоалкил либо циклоалкенил с 3-6 атомами углерода, при этом в указанной алкильной, алкенильной, циклоалкильной или циклоалкенильной группе один или более атомов углерода необязательно и независимо заменены на:(I) оксогруппу,(II) фенил, при этом один атом водорода указанной фенильной группы необязательно заменен на:(а) алкил с 1-3 атомами углерода,(б) -СООН,(в) -SO2OH,(г) -РО(ОН)2,(д) группу формулы -COOR8, в которой R8 означает прямой или разветвленный алкил с 1-5 атомами углерода или циклоалкил с 3-5 атомами углерода,(е) группу формулы -NR9R10, в которой R9 10 и R , каждый независимо, означает атом водорода, алкил с 1-6 атомами углерода, циклоалкил с 3-6 атомами углерода или ацил с 1-7 атомами углерода или R9 и R10 образуют насыщенный углеводородный мостик с 3-5 атомами углерода,которые вместе с атомом азота между ними образуют гетероциклическое кольцо, 004932(ж) группу формулы -CONR11R12, в которой R1l и R12, каждый независимо, означает атом водорода, алкил с 1-6 атомами углерода или циклоалкил с 3-6 атомами углерода или R11 иR12 образуют насыщенный углеводородный мостик с 3-5 атомами углерода, которые вместе с атомом азота между ними образуют гетероциклическое кольцо, при этом один атом углерода в указанном углеводородном мостике заменен на -О-, -NH- или -NMe-,(з) группу формулы -OR13, в которой R13 означает атом водорода или алкильную либо ацильную группу с 1-7 атомами углерода,(и) группу формулы -SR14, в которой R14 означает атом водорода или алкильную либо ацильную группу с 1-7 атомами углерода,(к) -CN или в которой R15, R16 и R17, каждый независимо,означает атом водорода или алкил с 1-3 атомами углерода, при этом два из радикалов R15, R16 иR17 дополнительно могут образовывать насыщенный углеводородный мостик с 3-5 атомами углерода, которые вместе с атомом(-ами) азота между ними образуют гетероциклическое кольцо,(м) группу формулы -NНСОNН-алкил, в которой алкильный фрагмент содержит 1-3 атома углерода,(н) группу формулы -NНСОО-алкил, в которой алкильный фрагмент содержит 1-3 атома углерода,(III) группу формулы -COOR18, в которой 18R означает прямой или разветвленный алкил с 1-7 атомами углерода или циклоалкил с 3-6 атомами углерода,(IV) группу формулы -CONR19R20, b которой R19 и R20, каждый независимо, означает атом водорода, алкил с 1-6 атомами углерода или циклоалкил с 3-6 атомами углерода или R19 и R20 образуют насыщенный углеводородный мостик с 3-5 атомами углерода, которые вместе с атомом азота между ними образуют гетероциклическое кольцо, при этом один атом углерода в указанном углеводородном мостике заменен на -О-, -NH- или -NMe-,(V) группу формулы -OR21, в которой R21 означает атом водорода или прямую или разветвленную алкильную либо ацильную группу с 1-7 атомами углерода, при этом один или более атомов углерода указанной алкильной или ацильной группы необязательно заменены на группу, выбранную из группы, включающей-ОН, -Оалкил (где алкильный фрагмент содержит 1-6 атомов углерода), -NH2, -NHMe и(а) атом водорода,(б) прямой или разветвленный алкил или ацил с 1-7 атомами углерода или циклоалкил 3-7 атомами углерода, при этом один или более атомов углерода указанной алкильной или ацильной группы необязательно заменены на группу, выбранную из группы, включающей-ОН, -Оалкил (где алкильный фрагмент содержит 1-6 атомов углерода), -NH2, -NHMe и(в) группу формулы -(СН 2)mСООН, в которой m означает 0, 1 или 2,(г) группу формулы -(CH2)nCOOR25, в которой п означает 0, 1 или 2, a R25 означает прямой или разветвленный алкил с 1-6 атомами углерода, или(д) группу формулы -(CH2)nCONHR25, в которой n означает 0, 1 или 2, a R25 означает прямой или разветвленный алкил с 1-6 атомами углерода,(VII) четвертичную группу формулы в которой R26, R27 и R28, каждый независимо,означает разветвленную или неразветвленную алкильную группу с 1-7 атомами углерода, a Qозначает фрамацевтически приемлемый противоион, или(VIII) циклоалкильную группу с 3-7 атомами углерода,(Б) разветвленные или неразветвленные карбоновокислотные группы с 3-6 атомами углерода,(В) разветвленные или неразветвленные фосфоновокислотные группы с 2-6 атомами углерода,(Г) разветвленные или неразветвленные сульфокислотные группы с 2-6 атомами углерода,(Д) амидиногруппы формулыR31, каждый независимо, означает атом водорода или алкил с 1-3 атомами углерода, при этом два из радикалов R29, R30 и R31 дополнительно могут образовывать насыщенный углеводородный мостик с 3-5 атомами углерода, которые вместе с атомом(-ами) азота между ними образуют гетероциклическое кольцо,(Е) гуанидиногруппы формулы 36 водорода или алкил с 1-3 атомами углерода, при этом два из радикалов R32, R33, R34 и R35 дополнительно могут образовывать насыщенный углеводородный мостик с 3-5 атомами углерода,которые вместе с атомом(-ами) азота между ними образуют гетероциклическое кольцо,(Ж) фенил, при этом один или более атомов углерода указанной фенильной группы необязательно и независимо заменены на:R означает прямой или разветвленный алкил с 1-5 атомами углерода или циклоалкил с 3-5 атомами углерода,(VI) группу формулы -NR37R38, в которой 37R и R38, каждый независимо, означает атом водорода, алкил с 1-6 атомами углерода, циклоалкил с 3-6 атомами углерода или ацил с 1-7 атомами углерода или R37 и R38 образуют насыщенный углеводородный мостик с 3-5 атомами углерода, которые вместе с атомом азота между ними образуют гетероциклическое кольцо,(VII) группу формулы -CONR39R40, в которой R39 и R40, каждый независимо, означает атом водорода, алкил с 1-6 атомами углерода или циклоалкил с 3-6 атомами углерода или R39 иR40 образуют насыщенный углеводородный мостик с 3-5 атомами углерода, которые вместе с атомом азота между ними образуют гетероциклическое кольцо, при этом один атом углерода в указанном углеводородном мостике заменен на -О-, -NH- или -NMe-,(VIII) группу формулы -OR41, в которой 41R означает атом водорода или алкильную либо ацильную группу с 1-7 атомами углерода,(IX) группу формулы -SR42, в которой R42 означает атом водорода или алкильную либо ацильную группу с 1-7 атомами углерода,(X) -CN или в которой R43, R44 и R45, каждый независимо,означает атом водорода или алкил с 1-3 атомами углерода, при этом два из радикалов R43, R44 иR45 дополнительно могут образовывать насыщенный углеводородный мостик с 3-5 атомами углерода, которые вместе с атомом(-ами) азота между ними образуют гетероциклическое кольцо,(З) группы формулы -NR46R47, где R46 и 47R , каждый независимо, означает атом водорода, фенил, который необязательно монозамещен галогеном, или R100c который имеет вышеуказанные значения,(И) насыщенные или ненасыщенные гетероциклические группы, выбранные из группы, 37 включающей пирролинил, пирролидинил, пиперидинил, пиперазинил, морфолинил и тиоморфолинил, при этом указанные гетероциклические группы необязательно моно- или полизамещены следующими остатками, независимо выбранными из группы, включающей:(I) оксогруппу,(II) -OR101, где R101 представляет собой: (а) атом водорода,(б) алкил с 1-7 атомами углерода, при этом любой атом водорода указанной алкильной группы необязательно заменен на -ОН, -OR110(где R110 означает алкильный фрагмент с 1-6 атомами углерода), -NH2, -NHMe или -NMe2,(в) ацил с 1-7 атомами углерода, при этом любой атом водорода указанной ацильной группы необязательно заменен на -ОН, -OR111 (гдеR111 означает алкильный фрагмент с 1-6 атомами углерода), -NH2, -NHMe или -NMe2,(г) -CONR102R103, где R102 и R103, каждый независимо, означает атом водорода или алкил с 1-7 атомами или R102 и R103 образуют насыщенный углеводородный мостик с 3-5 атомами углерода, которые вместе с атомом азота между ними образуют гетероциклическое кольцо, при этом один атом углерода в указанном углеводородном мостике заменен на -О-, -NH- или -NMe-,или(а) атом водорода,(б) прямой или разветвленный алкил с 1-7 атомами или циклоалкил с 3-7 атомами,(в) бензоил,(г) бензил или(д) фенил, при этом такое фенильное кольцо необязательно моно- или полизамещено группой -OR112, в которой R112 означает алкил с 1-6 атомами углерода,или R105 и R106 образуют насыщенный углеводородный мостик с 3-5 атомами углерода,которые вместе с атомом азота между ними образуют гетероциклическое кольцо, при этом один атом углерода в указанном углеводородном мостике заменен на -О-, -NH- или -NMe-,(IV) -COOR107, где R107 означает атом водорода или прямой либо разветвленный алкил с 1-7 атомами углерода,(V) прямой или разветвленный алкил с 1-7 атомами углерода, алкенил либо алкинил с 2-7 атомами углерода или циклоалкил с 3-7 атомами углерода, при этом один или более атомов углерода указанной алкильной, алкенильной,алкинильной или циклоалкильной группы необязательно заменены на остаток, независимо выбранный из группы, включающей:(и) -СО 2 R114, где R114 означает алкил с 1-3 атомами углерода или циклоалкил с 3-7 атомами углерода,(VI) ацил с 1-7 атомами углерода, который может быть прямым, разветвленным или циклическим, при этом один или более атомов углерода указанной ацильной группы необязательно заменены на остаток, независимо выбранный из группы, включающей:(а) арил или гетероарил, выбранный из группы, включающей фенил, тиофенил, пиридил, пиримидинил, фурил, пирролил, оксазолил тиазолил и пиразолил, при этом указанный арильный или гетероарильный фрагмент необязательно замещен одним или несколькими остатками, выбранными из группы, включающей атомы галогена, прямой или разветвленный алкил с 1-6 атомами углерода и -OR117 (где R117 означает водород или алкил с 1-6 атомами углерода),(б) гетероциклическую группу, выбранную из группы, включающей пирролидинил, пиперидинил, пиперазинил, морфолинил и тиоморфолинил, при этом такая гетероциклическая группа необязательно замещена одним или несколькими остатками, выбранными из группы,включающей атомы галогена, прямой или разветвленный алкил с 1-6 атомами углерода и-OR118 (где R118 означает водород или алкил с 16 атомами углерода), или(в) прямой или разветвленный алкил с 1-7 атомами, при этом такой алкильный фрагмент необязательно замещен одним или несколькими остатками, выбранными из группы, включающей атомы галогена, прямой или разветвленный алкил с 1-6 атомами углерода и -OR119 (где R119 39 означает водород или алкил с 1-6 атомами углерода),(VIII) -COR109, где R109 представляет собой:(а) арил или гетероарил, выбранный из группы, включающей фенил, тиофенил, пиридил, пиримидинил, фурил, пирролил, оксазолил,тиазолил и пиразолил, при этом указанный арильный или гетероарильный фрагмент необязательно замещен одним или несколькими остатками, выбранными из группы, включающей атомы галогена, прямой или разветвленный алкил с 1-6 атомами углерода и -OR120 (где R120 означает водород или алкил с 1-6 атомами углерода),(б) гетероциклическую группу, выбранную из группы, включающей пирролидинил, пиперидинил, пиперазинил, морфолинил и тиоморфолинил, при этом такой гетероциклил необязательно замещен одним или несколькими атомами галогена, прямыми или разветвленными алкильными группами с 1-6 атомами углерода или группами -OR121 (где R121 означает водород или алкил с 1-6 атомами углерода), или(в) прямой или разветвленный алкил с 1-7 атомами, при этом такой алкильный фрагмент необязательно замещен одним или несколькими остатками, выбранными из группы, включающей атомы галогена, прямой или разветвленный алкил с 1-6 атомами углерода и -OR122 (где R122 означает водород или алкил с 1-6 атомами углерода),(IX) -СНО,(X) атомы галогена и(Л) -CN, X означает атом кислорода,R3 означает разветвленный или неразветвленный алкил с 1-3 атомами углерода,R4 означает группу формулы -CH2R55, в которойR55 представляет собой фенил, который необязательно замещен в 4-м положении:(A) группой R59c, которая представляет собой арил или гетероарил, выбранный из группы,включающей фенил, тиофенил, пиридил, пиримидинил и фурил, при этом один из атомов водорода указанной арильной или гетероарильной группы необязательно заменен на:(I) разветвленный или неразветвленный алкил с 1-6 атомами углерода или циклоалкил с 3-6 атомами углерода, при этом алкильная или циклоалкильная группа необязательно моноили полизамещена галогеном или оксогруппой,(П) -CN,(III) нитрогруппу или(B) разветвленным или неразветвленным алкилом с 2-6 атомами углерода или циклоалкилом с 3-6 атомами углерода, при этом алкильная или циклоалкильная группа необязательно монозамещена галогеном или оксогруппой,(Г) группой формулы -COOR67, в которой 67R означает прямой или разветвленный алкил с 1-5 атомами углерода или циклоалкил с 3-5 атомами углерода,(Д) группой формулы -COR72, в которой 72R означает атом водорода, прямой или разветвленный алкил с 1-5 атомами углерода или циклоалкил с 3-5 атомами углерода,(Е) группой формулы -OR73, в которой R73 означает атом водорода, алкильную, фторалкильную либо ацильную группу с 1-7 атомами углерода,(Ж) -CN,(З) нитрогруппой илиR7 означает Сl,и их фармацевтически приемлемые соли. Другими предпочтительными соединениями формулы I являются соединения, в которых(A) -R100d, который представляет собой разветвленный или неразветвленный алкил с 1-6 атомами углерода, алкенил с 2-6 атомами углерода или циклоалкил либо циклоалкенил с 3-6 атомами углерода, при этом в указанной алкильной, алкенильной, циклоалкильной или циклоалкенильной группе один или более атомов углерода необязательно и независимо заменены на:R означает прямой или разветвленный алкил с 1-7 атомами углерода или циклоалкил с 3-6 атомами углерода,(III) группу формулы -CONR19R20, в которой R19 и R20, каждый независимо, означает атом водорода, алкил с 1-6 атомами углерода или циклоалкил с 3-6 атомами углерода или R19 иR20 образуют насыщенный углеводородный мостик с 3-5 атомами углерода, которые вместе с атомом азота между ними образуют гетероциклическое кольцо, при этом один атом углерода в указанном углеводородном мостике заменен на -О-, -NH- или -NMe-,(IV) группу формулы -OR21, в которой R21 означает атом водорода, или прямую или разветвленную алкильную либо ацильную группу с 1-7 атомами углерода, при этом один или более атомов углерода указанной алкильной или ацильной группы необязательно заменены на группу, выбранную из группы, включающей-ОН, -Оалкил (где алкильный фрагмент содер 41 жит 1-6 атомов углерода), -NH2, -NHMe и(а) атом водорода,(б) прямой или разветвленный алкил или ацил с 1-7 атомами углерода или циклоалкил с 3-7 атомами углерода, при этом один или более атомов углерода указанной алкильной или ацильной группы необязательно заменены на группу, выбранную из группы, включающей-ОН, -Оалкил (где алкильный фрагмент содержит 1-6 атомов углерода), -NH2, -NHMe и(в) группу формулы -(СН 2)mСООН, в которой m означает 0, 1 или 2,(г) группу формулы -(CH2)nCOOR25, в которой n означает 0, 1 или 2, a R25 означает прямой или разветвленный алкил с 1-6 атомами углерода, или(д) группу формулы -(CH2)nCONHR25, в которой n означает 0, 1 или 2, a R25 означает прямой или разветвленный алкил с 1-6 атомами углерода,(VI) четвертичную группу формулы в которой R26, R27 и R28, каждый независимо,означает разветвленную или неразветвленную алкильную группу с 1-7 атомами углерода, a Qозначает фармацевтически приемлемый противоион, или(VII) циклоалкильную группу с 3-7 атомами углерода,(Б) разветвленные или неразветвленные карбоновокислотные группы с 3-6 атомами углерода,(В) разветвленные или неразветвленные фосфоновокислотные группы с 2-6 атомами углерода,(Г) разветвленные или неразветвленные сульфокислотные группы с 2-6 атомами углерода,(Д) амидиногруппы формулыR31, каждый независимо, означает атом водорода или алкил с 1-3 атомами углерода, при этом два из радикалов R29, R30 и R31 дополнительно могут образовывать насыщенный углеводородный мостик с 3-5 атомами углерода, которые вместе с атомом(-ами) азота между ними образуют гетероциклическое кольцо,(Е) гуанидиногруппы формулы в которой s означает 2, 3, 4, 5 или 6, a R32, R33,R34 и R35, каждый независимо, означает атом водорода или алкил с 1-3 атомами углерода, при этом два из радикалов R32, R33, R34 и R35 дополнительно могут образовывать насыщенный углеводородный мостик с 3-5 атомами углерода,которые вместе с атомом(-ами) азота между ними образуют гетероциклическое кольцо,(Ж) группы формулы -NR46R47, в которой 46R и R47, каждый независимо, означает атом водорода, фенил, который необязательно монозамещен галогеном, или R100d, который имеет вышеуказанные значения,(З) насыщенные или ненасыщенные гетероциклические группы, выбранные из группы,включающей пирролинил, пирролидинил, пиперидинил, пиперазинил, морфолинил и тиоморфолинил, при этом указанные гетероциклические группы необязательно моно- или полизамещены следующими остатками, независимо выбранными из группы, включающей:(а) атом водорода,(б) алкил с 1-7 атомами углерода, при этом любой атом водорода указанной алкильной группы необязательно заменен на -ОН, -OR110(где R110 означает алкильный фрагмент с 1-6 атомами углерода), -NH2, -NHMe или -NMe2,(в) ацил с 1-7 атомами углерода, при этом любой атом водорода указанной ацильной группы необязательно заменен на -ОН,-OR111 (где R111 означает алкильный фрагмент с 1-6 атомами углерода), -NH2, -NHMe или-NMe2,(г) -CONR102R103, где R102 и R103, каждый независимо, означает атом водорода или алкил с 1-7 атомами или R102 и R103 образуют насыщенный углеводородный мостик с 3-5 атомами углерода, которые вместе с атомом азота между ними образуют гетероциклическое кольцо, при этом один атом углерода в указанном углеводородном мостике заменен на -О-, -NH- или -NMe-,или(а) атом водорода,(б) прямой или разветвленный алкил с 1-7 атомами или циклоалкил с 3-7 атомами,(в) бензоил,(г) бензил или(д) фенил, при этом такое фенильное кольцо необязательно моно- или полизамещено группой -OR112, где R112 означает алкил с 1-6 атомами углерода, 43 или R105 и R106 образуют насыщенный углеводородный мостик с 3-5 атомами углерода,которые вместе с атомом азота между ними образуют гетероциклическое кольцо, при этом один атом углерода в указанном углеводородном мостике заменен на -О-, -NH- или -NMe-,(IV) -COOR107, где R107 означает атом водорода или прямой или разветвленный алкил с 1-7 атомами углерода,(V) прямой или разветвленный алкил с 1-7 атомами углерода, алкенил или алкинил с 2-7 атомами углерода или циклоалкил с 3-7 атомами углерода, при этом один или более атомов углерода указанной алкильной, алкенильной,алкинильной или циклоалкильной группы необязательно заменены на остаток, независимо выбранный из группы, включающей:(и) -СО 2 R114, где R114 означает алкил с 1-3 атомами углерода, или циклоалкил с 3-7 атомами углерода,(VI) ацил с 1-7 атомами углерода, который может быть прямым, разветвленным или циклическим, при этом один или более атомов углерода указанной ацильной группы необязательно заменены на остаток, независимо выбранный из группы, включающей:(а) арил или гетероарил, выбранный из группы, включающей фенил, тиофенил, пиридил, пиримидинил, фурил, пирролил, оксазолил тиазолил и пиразолил, при этом указанный арильный или гетероарильный фрагмент необязательно замещен одним или несколькими остатками, выбранными из группы, включающей атомы галогена, прямой или разветвленный ал 004932 44 кил с 1-6 атомами углерода и -OR117 (где R117 означает водород или алкил с 1-6 атомами углерода),(б) гетероциклическую группу, выбранную из группы, включающей пирролидинил, пиперидинил, пиперазинил, морфолинил и тиоморфолинил, при этом указанная гетероциклическая группа необязательно замещена одним или несколькими остатками, выбранными из группы, включающей атомы галогена, прямой или разветвленный алкил с 1-6 атомами углерода и-OR118 (где R118 означает водород или алкил с 16 атомами углерода), или(в) прямой или разветвленный алкил с 1-7 атомами, при этом указанный алкильный фрагмент необязательно замещен одним или несколькими остатками, выбранными из группы,включающей атомы галогена, прямой или разветвленный алкил с 1-6 атомами углерода и-OR119 (где R119 означает водород или алкил с 16 атомами углерода),(VIII) -COR109, где R109 представляет собой:(а) арил или гетероарил, выбранный из группы, включающей фенил, тиофенил, пиридил, пиримидинил, фурил, пирролил, оксазолил,тиазолил и пиразолил, при этом указанный арильный или гетероарильный фрагмент необязательно замещен одним или несколькими остатками, выбранными из группы, включающей атомы галогена, прямой или разветвленный алкил с 1-6 атомами углерода и -OR120 (где R120 означает водород или алкил с 1-6 атомами углерода),(б) гетероциклическую группу, выбранную из группы, включающей пирролидинил, пиперидинил, пиперазинил, морфолинил и тиоморфолинил, при этом указанный гетероциклил необязательно замещен одним или несколькими атомами галогена, прямыми или разветвленными алкильными группами с 1-6 атомами углерода или группами -OR121 (где R121 означает водород или алкил с 1-6 атомами углерода), или(в) прямой или разветвленный алкил с 1-7 атомами, при этом указанный алкильный фрагмент необязательно замещен одним или несколькими остатками, выбранными из группы,включающей атомы галогена, прямой или разветвленный алкил с 1-6 атомами углерода и-OR122 (где R122 означает водород или алкил с 16 атомами углерода).(И) атомы галогена, X означает атом кислорода,R3 означает разветвленный или неразветвленный алкил с 1-3 атомами углерода, 45R4 означает группу формулы -CH2R55, в которойR55 представляет собой фенил, который необязательно замещен в 4-м положении:(A) группой R59d, которая представляет собой арил или гетероарил, выбранный из группы,включающей фенил, тиофенил, пиридил, пиримидинил и фурил, при этом один из атомов водорода указанной арильной или гетероарильной группы необязательно заменен на:(I) разветвленный или неразветвленный алкил с 1-6 атомами углерода или циклоалкил с 3-6 атомами углерода, причем алкильная или циклоалкильная группа необязательно моноили полизамещена галогеном или оксогруппой,(II) -CN,(III) нитрогруппу или(IV) галоген,(Б) метилом,(B) разветвленным или неразветвленным алкилом с 2-6 атомами углерода или циклоалкилом с 3-6 атомами углерода, причем такая алкильная или циклоалкильная группа необязательно монозамещена галогеном или оксогруппой,(Г) группой формулы -COOR67, в которой 67R означает прямой или разветвленный алкил с 1-5 атомами углерода или циклоалкил с 3-5 атомами углерода,(Д) группой формулы -COR72, в которой 72R означает атом водорода, прямой или разветвленный алкил с 1-5 атомами углерода или циклоалкил с 3-5 атомами углерода,(Е) группой формулы -OR73, в которой R73 означает атом водорода, алкильную, фторалкильную или ацильную группу с 1-7 атомами углерода,(Ж) -CN,(З) нитрогруппой илиR7 означает Cl,и их фармацевтически приемлемые соли. Особо предпочтительны соединения формулы I, в которых А 1 означает =N-,А 2 означает =С(Н)-,D означает =C(SO2R1)- или =С(C(O)R1)-,где(A) -R100e, который представляет собой разветвленный или неразветвленный алкил с 1-6 атомами углерода, алкенил с 2-6 атомами углерода или циклоалкил либо циклоалкенил с 3-6 атомами углерода, при этом в указанной алкильной, алкенильной, циклоалкильной или циклоалкенильной группе один или более атомов углерода необязательно и независимо заменены на:R означает прямой или разветвленный алкил с 1-7 атомами углерода или циклоалкил с 3-6 атомами углерода,(III) группу формулы -CONR19R20, в которой R19 и R20, каждый независимо, означает атом водорода, алкил с 1-6 атомами углерода или циклоалкил с 3-6 атомами углерода или R19 иR20 образуют насыщенный углеводородный мостик с 3-5 атомами углерода, которые вместе с атомом азота между ними образуют гетероциклическое кольцо, при этом один атом углерода в указанном углеводородном мостике заменен на -О-, -NH- или -NMe-,(IV) группу формулы -OR21, в которой R21 означает атом водорода или прямую или разветвленную алкильную либо ацильную группу с 1-7 атомами углерода, при этом один или более атомов углерода указанной алкильной или ацильной группы необязательно заменены на группу, выбранную из группы, включающей-ОН, -Оалкил (где алкильный фрагмент содержит 1-6 атомов углерода), -NH2, -NHMe и(а) атом водорода,(б) прямой или разветвленный алкил или ацил с 1 -7 атомами углерода или циклоалкил с 3-7 атомами углерода, при этом один или более атомов углерода указанной алкильной или ацильной группы необязательно заменены на группу, выбранную из группы, включающей-ОН, -Оалкил (где алкильный фрагмент содержит 1-6 атомов углерода), -NH2, -NHMe и-NMe2,(в) группу формулы -(СН 2)mСООН, в которой m означает 0,1 или 2,(г) группу формулы -(СН 2)nСОOR25, в которой n означает 0,1 или 2, a R25 означает прямой или разветвленный алкил с 1-6 атомами углерода, или(д) группу формулы -(CH2)nCONHR25, в которой n означает 0, 1 или 2, a R25 означает прямой или разветвленный алкил с 1-6 атомами углерода,(Б) группы формулы -NR46R47, в которой 46R и R47, каждый независимо, означает атом водорода, фенил, который необязательно монозамещен галогеном, или R100e, который имеет вышеуказанные значения, и(В) насыщенные или ненасыщенные гетероциклические группы,выбранные из группы, включающей пирролинил, пирролидинил, пиперидинил, пиперазинил, морфолинил и тиоморфолинил, при этом указанные гетероциклические группы необязательно моно- или полизамещены следующими остатками, независимо выбранными из группы,включающей:(а) атом водорода,(б) алкил с 1-7 атомами углерода, при этом любой атом водорода указанной алкильной группы необязательно заменен на -ОН, -OR110(где R110 означает алкильный фрагмент с 1-6 атомами углерода), -NH2, -NHMe или -NMe2,(в) ацил с 1-7 атомами углерода, при этом любой атом водорода указанной ацильной группы необязательно заменен на -ОН, -OR111 (гдеR111 означает алкильный фрагмент с 1-6 атомами углерода), -NH2, -NHMe или -NMe2,(г) -CONR102R103, где R102 и R103, каждый независимо, означает атом водорода или алкил с 1-7 атомами или R102 и R103 образуют насыщенный углеводородный мостик с 3-5 атомами углерода, которые вместе с атомом азота между ними образуют гетероциклическое кольцо, при этом один атом углерода в указанном углеводородном мостике заменен на -О-, -NH- или -NMe-,или(б) прямой или разветвленный алкил с 1-7 атомами или циклоалкил с 3-7 атомами,или R105 и R106 образуют насыщенный углеводородный мостик с 3-5 атомами углерода,которые вместе с атомом азота между ними образуют гетероциклическое кольцо, при этом один атом углерода в указанном углеводородном мостике заменен на -О-, -NH- или -NMe-,(IV) -COOR107, где R107 означает атом водорода или прямой или разветвленный алкил с 1-7 атомами углерода,(V) прямой или разветвленный алкил с 1-7 атомами углерода, алкенил либо алкинил с 2-7 атомами углерода или циклоалкил с 3-7 атомами углерода, при этом один или более атомов углерода указанной алкильной, алкенильной,алкинильной или циклоалкильной группы необязательно заменены на остаток, независимо выбранный из группы, включающей:(и) -СО 2 R114, где R114 означает алкил с 1-3 атомами углерода или циклоалкил с 3-7 атомами углерода,(VI) ацил с 1-7 атомами углерода, который может быть прямым, разветвленным или циклическим, при этом один или более атомов углерода указанной ацильной группы необязательно заменены на остаток, независимо выбранный из группы, включающей:(а) фенил, при этом такой фенильный фрагмент необязательно замещен одним или несколькими остатками, выбранными из группы, включающей атомы галогена, прямой или разветвленный алкил с 1-6 атомами углерода и-OR117 (где R117 означает водород или алкил с 16 атомами углерода),(б) гетероциклическую группу, выбранную из группы, включающей пирролидинил, пиперидинил, пиперазинил, морфолинил и тиоморфолинил, при этом такая гетероциклическая группа необязательно замещена одним или несколькими остатками, выбранными из группы,включающей атомы галогена, прямой или разветвленный алкил с 1-6 атомами углерода и-OR118 (где R118 означает водород или алкил с 16 атомами углерода), или(в) прямой или разветвленный алкил с 1-7 атомами, при этом такой алкильный фрагмент необязательно замещен одним или несколькими остатками, выбранными из группы, включающей атомы галогена, прямой или разветвленный алкил с 1-6 атомами углерода и -OR119 (где R119 означает водород или алкил с 1-6 атомами углерода),(VIII) -COR109, где R109 представляет собой:(а) фенил, при этом указанный фенильный фрагмент необязательно замещен одним или несколькими остатками, выбранными из группы, включающей атомы галогена, прямой или разветвленный алкил с 1-6 атомами углерода и-OR120 (где R120 означает водород или алкил с 16 атомами углерода),(б) гетероциклическую группу, выбранную из группы, включающей пирролидинил, пиперидинил, пиперазинил, морфолинил и тиоморфолинил, при этом указанный гетероциклил необязательно замещен одним или несколькими атомами галогена, прямыми или разветвленными алкильными группами с 1-6 атомами углеро 49 да или группами -OR12l (где R121 означает водород или алкил с 1-6 атомами углерода), или(в) прямой или разветвленный алкил с 1-7 атомами, при этом такой алкильный фрагмент необязательно замещен одним или несколькими остатками, выбранными из группы, включающей атомы галогена, прямой или разветвленный алкил с 1-6 атомами углерода и -OR122 (где R122 означает водород или алкил с 1-6 атомами углерода), и (IX) -СНО, X означает атом кислорода,R3 означает разветвленный или неразветвленный алкил с 1-3 атомами углерода,R4 означает группу формулы -CH2R55, в которойR55 представляет собой фенил, который необязательно замещен в 4-м положении:(A) группой R59e, которая представляет собой арил или гетероарил, выбранный из группы,включающей фенил, тиофенил, пиридил, пиримидинил и фурил, при этом один из атомов водорода указанной арильной или гетероарильной группы необязательно заменен на:R7 означает Сl,и их фармацевтически приемлемые соли. Еще более предпочтительными соединениями формулы I являются соединения, в которых А 1 означает =N-,А 2 означает =С(Н)-,D означает =C(SO2R1)- или =C(C(O)R1)-,где(A) -R100e, который представляет собой: разветвленный или неразветвленный алкил с 1-6 атомами углерода или циклоалкил с 3-6 атомами углерода, при этом в указанной алкильной или циклоалкильной группе 1-3 атома водорода необязательно и независимо заменены на:R означает прямой или разветвленный алкил с 1-7 атомами углерода или циклоалкил с 3-6 атомами углерода,(III) группу формулы -CONR19R20, в которой R19 и R20, каждый независимо, означает атом водорода, алкил с 1-6 атомами углерода или циклоалкил с 3-6 атомами углерода или R19 иR20 образуют насыщенный углеводородный мостик с 3-5 атомами углерода, которые вместе с атомом азота между ними образуют гетероциклическое кольцо, при этом один атом угле 004932 50 рода в указанном углеводородном мостике заменен на -О-, -NH- или -NMe-,(IV) группу формулы -OR21, в которой R21 означает атом водорода или прямую или разветвленную алкильную либо ацильную группу с 1-7 атомами углерода, или(а) атом водорода,(б) прямой или разветвленный алкил или ацил с 1-7 атомами углерода или циклоалкил с 3-7 атома углерода,(в) группу формулы -(СН 2)mСООН, в которой m означает 0, 1 или 2,(г) группу формулы -(CH2)nCOOR25, в которой n означает 0, 1 или 2, a R25 означает прямой или разветвленный алкил с 1-6 атомами углерода, или(д) группу формулы -(CH2)nCONHR25, в которой n означает 0, 1 или 2, a R25 означает прямой или разветвленный алкил с 1-6 атомами углерода, и(Б) насыщенные гетероциклические группы, выбранные из группы, включающей пирролидинил, пиперидинил, пиперазинил, морфолинил и тиоморфолинил, при этом указанные гетероциклические группы необязательно моноили дизамещены следующими остатками, независимо выбранными из группы, включающей:(а) атом водорода,(б) алкил с 1-7 атомами углерода, при этом один атом водорода указанной алкильной группы необязательно заменен на -ОН, -OR110 (гдеR110 означает алкильный фрагмент с 1-6 атомами углерода), -NH2, -NHMe или -NMe2,(в) ацил с 1-7 атомами углерода, при этом один атом водорода указанной ацильной группы необязательно заменен на -ОН, -OR111 (где R111 означает алкильный фрагмент с 1-6 атомами углерода), -NH2, -NHMe или -NMe2,(г) -CONR102R103, где R102 и R103, каждый независимо, означает атом водорода или алкил с 1-7 атомами или R102 и R103 образуют насыщенный углеводородный мостик с 3-5 атомами углерода, которые вместе с атомом азота между ними образуют гетероциклическое кольцо, при этом один атом углерода в указанном углеводородном мостике заменен на -О-, -NH- или -NMe-,или(б) прямой или разветвленный алкил с 1-7 атомами или циклоалкил с 3-7 атомами, при этом указанная алкильная или циклоалкильная группа необязательно монозамещена группой-ОН, группой -OR123 (где R123 означает алкильный фрагмент с 1-6 атомами углерода), группой-NH2, группой -NHMe, группой -NMe2, пирролидинилом, пиперидинилом, пиперазинилом или морфолинилом,или R105 и R106 образуют насыщенный углеводородный мостик с 3-5 атомами углерода,которые вместе с атомом азота между ними образуют гетероциклическое кольцо, при этом один атом углерода в указанном углеводородном мостике заменен на -О-, -NH- или -NMe-,(IV) -COOR107, где R107 означает атом водорода или прямой или разветвленный алкил с 1-7 атомами углерода,(V) прямой или разветвленный алкил с 1-7 атомами углерода или циклоалкил с 3-7 атомами углерода, при этом 1-3 атома водорода указанной алкильной или циклоалкильной группы необязательно заменены на остаток, независимо выбранный из группы, включающей:(и) -СО 2R114, где R114 означает алкил с 1-3 атомами углерода или циклоалкил с 3-7 атомами углерода,(VI) ацил с 1-7 атомами углерода, который может быть прямым, разветвленным или циклическим, при этом один или два атома водорода указанной ацильной группы необязательно заменены на остаток, выбранный из группы,включающей:(а) фенил, при этом такой фенильный фрагмент необязательно замещен одним остатком, выбранным из группы, включающей атомы галогена, прямой или разветвленный алкил с 1-6 атомами углерода и -OR117 (где R117 означает водород или алкил с 1-6 атомами углерода), 004932(б) гетероциклическую группу, выбранную из группы, включающей пирролидинил, пиперидинил, пиперазинил, морфолинил и тиоморфолинил, при этом указанная гетероциклическая группа необязательно замещена одним остатком, выбранным из группы, включающей атомы галогена, прямой или разветвленный алкил с 1-6 атомами углерода и -OR118 (где R118 означает водород или алкил с 1-6 атомами углерода), или(в) прямой или разветвленный алкил с 1-7 атомами, при этом такой алкильный фрагмент необязательно замещен одним остатком, выбранным из группы, включающей атомы галогена, прямой или разветвленный алкил с 1-6 атомами углерода и -OR119 (где R119 означает водород или алкил с 1-6 атомами углерода),(VIII) -COR109, где R109 представляет собой:(а) фенил, при этом такой фенильный фрагмент необязательно замещен одним остатком, выбранным из группы, включающей атомы галогена, прямой или разветвленный алкил с 1-6 атомами углерода и -OR 120 (где R120 означает водород или алкил с 1-6 атомами углерода),(б) гетероциклическую группу, выбранную из группы, включающей пирролидинил, пиперидинил, пиперазинил, морфолинил и тиоморфолинил, при этом указанный гетероциклил необязательно замещен одним атомом галогена,прямой или разветвленный алкильной группой с 1- 6 атомами углерода или группой -OR121 (гдеR121 означает водород или алкил с 1-6 атомами углерода), или(в) прямой или разветвленный алкил с 1-7 атомами, при этом такой алкильный фрагмент необязательно замещен одним остатком, выбранным из группы, включающей атомы галогена, прямой или разветвленный алкил с 1-6 атомами углерода и -OR122 (где R122 означает водород или алкил с 1-6 атомами углерода), и(IX) -СНО,X означает атом кислорода,R3 означает разветвленный или неразветвленный алкил с 1-3 атомами углерода,R4 означает группу формулы -CH2R55, в которойR55 представляет собой фенил, который необязательно замещен в 4-м положении:(A) группой R59e, которая представляет собой арил или гетероарил, выбранный из группы,включающей фенил, тиофенил, пиридил, пиримидинил и фурил, при этом один из атомов водорода указанной арильной или гетероарильной группы необязательно заменен на:R7 означает Сl,и их фармацевтически приемлемые соли. Наиболее предпочтительны соединения формулы I, в которых А 1 означает =N-,А 2 означает =С(Н)-,D означает =C(SO2R1)-, где(Б) насыщенные гетероциклические группы, выбранные из группы, включающей пирролидинил, пиперидинил, пиперазинил и морфолинил, при этом указанные гетероциклические группы необязательно моно- или дизамещены следующими остатками, независимо выбранными из группы, включающей:(а) атом водорода,(б) алкил с 1-7 атомами углерода, при этом один атом водорода указанной алкильной группы необязательно заменен на -ОН, -OR110 (гдеR110 означает алкильный фрагмент с 1-6 атомами углерода), -NH2, -NHMe или -NMe2, или(в) ацил с 1-7 атомами углерода, при этом один атом водорода указанной ацильной группы необязательно заменен на -ОН, -OR111 (где R111 означает алкильный фрагмент с 1-6 атомами углерода), -NH2, -NHMe или -NMe2,(III) -CONR105R106, где R105 и R106, каждый независимо, означает:(б) прямой или разветвленный алкил с 1-7 атомами или циклоалкил с 3-7 атомами, при этом указанная алкильная или циклоалкильная группа необязательно монозамещена группой-ОН, группой -OR123 (где R123 означает алкильный фрагмент с 1-6 атомами углерода), группой-NH2, группой -NHMe, группой -NMe2, пирролидинилом, пиперидинилом, пиперазинилом или морфолинилом,или R105 и R106 образуют насыщенный углеводородный мостик с 3-5 атомами углерода,которые вместе с атомом азота между ними образуют гетероциклическое кольцо, при этом один атом углерода в указанном углеводородном мостике заменен на -О-, -NH- или -NMe-,(IV) -COOR107, где R107 означает атом водорода или прямой или разветвленный алкил с 1-7 атомами углерода,(V) прямой или разветвленный алкил с 1-7 атомами углерода, при этом один или два атома водорода указанной алкильной группы необязательно заменены на следующие остатки, независимо выбранные из группы, включающей(и) -СO2R114, где R114 означает алкил с 1-3 атомами углерода или циклоалкил с 3-7 атомами углерода,(VI) ацил с 1-7 атомами углерода, который может быть прямым, разветвленным или циклическим, при этом один или два атома водорода указанной ацильной группы необязательно заменены на остаток, выбранный из группы,включающей(а) гетероциклическую группу, выбранную из группы, включающей пирролидинил, пиперидинил, пиперазинил и морфолинил, при этом указанная гетероциклическая группа необязательно замещена одним остатком, выбранным из группы, включающей прямой или разветвленный алкил с 1-6 атомами углерода и -OR118(где R118 означает водород или алкил с 1-6 атомами углерода),(VIII) -COR109, где R109 представляет собой:(а) гетероциклическую группу, выбранную из группы, включающей пирролидинил, пиперидинил, пиперазинил и морфолинил, при этом указанный гетероциклил необязательно замещен одним атомом галогена, прямой или разветвленной алкильной группой с 1-6 атомами углерода или -OR121 (где R121 означает водород или алкил с 1-6 атомами углерода), и(IX) -СНО,X означает атом кислорода,R3 означает метил,R4 означает группу формулы -CH2R55, в которойR55 представляет собой фенил, который необязательно замещен в 4-м положении:(A) группой R59e, которая представляет собой арил или гетероарил, выбранный из группы,включающей фенил, пиридил и пиримидинил, 55R7 означает Сl,и их фармацевтически приемлемые соли. Следует отметить, что соединения формулы I имеют по меньшей мере один хиральный центр. Самыми предпочтительными являются соединения формулы I, имеющее абсолютную стереохимию, представленную ниже в формуле II Предпочтительны также следующие конкретные соединения: 58 рактеристик анализировать одним или несколькими такими методами, как ЯМР, массспектроскопия и определение температуры плавления. Исходные материалы и реагенты либо являются коммерчески доступными продуктами, либо их можно получать по методам,известным специалистам в данной области и описанным в химической литературе. Промежуточные продукты, используемые для получения соединений формулы I, можно получать описанным ниже методом, проиллюстрированным на схеме I. Схема I и их фармацевтически приемлемые соли. Помимо этого следует также отметить, что некоторые соединения могут использоваться в качестве промежуточных продуктов при синтезе вышеописанных соединений по изобретению. При этом речь прежде всего идет о соединениях формулы(B) CN. Синтез соединений по изобретению Соединения по изобретению можно получать в соответствии с общими методами, описанными ниже. При необходимости протекание реакции можно контролировать обычно с помощью тонкослойной хроматографии (ТСХ). Помимо этого промежуточные продукты и конечные продукты при необходимости можно очищать хроматографией на силикагеле и/или перекристаллизацией и для определения их ха Приемлемую аминокислоту (III) растворяют в водном основании (таком, например, какNaOH, KОН, Na2CO3, NaHCO3 K2CO3 или КНСО 3) и нагревают до температуры в пределах от примерно 20 до 90 С. Далее к этой смеси добавляют пригодный изоцианат (IV) и полученный раствор перемешивают до практически полного завершения реакции. После охлаждения смесь подкисляют и полученную уреидоуксусную кислоты выделяют фильтрацией или экстракцией органическим растворителем. После удаления растворителя получают промежуточную уреидоуксусную кислоту. Эту промежуточную уреидоуксусную кислоту по методу,описанному у Sauli (патент US 4099008) циклизуют путем нагрева в присутствии каталитического количества кислоты (такой как серная кислота, метансульфоновая кислота, бензолсульфоновая кислота или соляная кислота) в органическом или водном растворителе с получением целевого гидантоина (V). Для переработки этот гидантоин собирают фильтрацией и очищают, например, хроматографией на силикагеле или перекристаллизацией. При необходимости получить тиокарбонилVII можно использовать несколько реагентов,которые известны из литературы и которые приводят к превращению карбонилов в тиокарбонилы. Типичная в этом случае последовательность операций включает нагрев подложки с реагентом, таким как P2S3, в высококипящем растворителе, таком как тетралин, в течение 148 ч. Продукт выделяют в соответствии со стандартными процедурами, например разбавлением смеси органическим растворителем, таким какEtOAc, и промывкой этой смеси водой и насыщенным водным NaCl с последующими сушкой и концентрированием. Очистку проводят хроматографией на силикагеле или перекристаллизацией, получая соединение VI. Промежуточный продукт VI можно в зависимости от выбранных условий избирательно гидролизовать до требуемого монотиокарбонильного соединения. Обычно тиокарбонил в 4 м положении кольца более восприимчив к нуклеофильным условиям. Его можно превращать в 4-оксосоединения (VII) обработкой водным этаноламином с последующим кислотным гидролизом. Очищать продукт достаточно просто хроматографией на силикагеле или перекристаллизацией. В другом варианте метиловый или этиловый эфир соединения III можно подвергать взаимодействию с арилтиоизоцианатом (IV: NCS вместо -NCO) в пригодном для этой цели растворителе, таком как 1,4-диоксан, в атмосфере инертного газа при температуре примерно 50-100 С в течение 1-24 ч с получением в результате соединения VII. При использовании рацемического соединения III или эфира соединения III полученный продукт (V или VII) является рацемическим у асимметричного атома углерода. При использовании в качестве исходного соединения единственного энантиомера соединения III или эфира соединения III образуется единственный энантиомер соединения V или VII. Соединения формулы I, где А 1 означает N,2 А означает СН и D означает СН, можно синтезировать описанным ниже методом, проиллюстрированным на схеме II. Схема II Азид VIII добавляют в атмосфере инертного газа к раствору РРh3 в пригодном растворителе, таком как толуол, и оставляют перемешиваться при окружающей температуре в течение примерно 12-24 ч. После этого добавляют приемлемый тиогидантоин VII и реакционную смесь выдерживают с нагреванием в атмосфере инертного газа, предпочтительно в герметично укупоренной трубке, при температуре примерно 130-140 С в течение примерно 1-4 дней, получая после концентрирования и очистки хроматографией на силикагеле соединение IX. Далее к раствору соединения IX в таком растворителе, 004932 60 как дихлорэтан, добавляют кислоту, такую как трифторуксусная кислота, и выдерживают с нагреванием в атмосфере инертного газа примерно при 50-100 С в течение примерно 12-24 ч, получая после стандартной переработки и очистки соединение I (А 1 означает N, А 2 означает СН, D означает СН). Аналоги соединения I (А означает N, А означает СН), где D представляет собой углерод,замещенный различными группами, такими как галоген, CN, СНО, алкильная группа, алкил- или арилсульфид, -сульфоксид или -сульфон, можно получать по описанному ниже методу, проиллюстрированному на схеме III. Схема III На схеме III M означает атом металла, такого как Li или Mg, Hal означает Сl, Вr или I и Е означает функциональную группу, переносимую электрофильным реагентом, и может представлять собой (но не ограничиваясь только ими) Cl, Br, I, CN, алкил, СНО, SO2M, SO2R илиCO2R, где R означает алкил или арил. К раствору соединения I (А 1 означает N, А 2 означает СН, D означает СН) в примемлемом растворителе, таком как метиленхлорид, при температуре в интервале от примерно -10 С до окружающей температуры, предпочтительно примерно при 0 С, порциями добавляют необходимый N-галосукцинимид (около 1 мол. экв.) и перемешивают в течение примерно 2-15 ч. В результате последующей переработки и очистки получают соединение I (А 1 означает N, А 2 означает СН, D означает C-Cl, C-Br, C-I). Замещенное галогеном соединение I (А означает N, А означает СН, D означает C-Cl, C-Br,C-I) можно превращать обработкой металлорганическим реагентом, таким как алкил- или ариллитий либо реактив Гриньяра, в промежуточное металлорганическое соединение I (А 1 означает N, А 2 означает СН, D означает С-М,где М представляет собой атом металла, такого как Li или Mg). Это промежуточное металлорганическое соединение можно подвергать взаимодействию с электрофилом, таким как IVхлор-, бром- или йодсукцинимид, тозилцианид,алкил- или арилсульфонилхлорид, алкил- или арилдисульфид, алкил- или арилтиосульфонат,алкил или арилхлорформиат, алкилгалогенид,N,N-диметилхлормамид или диоксид серы, с получением аналога соединения I (А 1 означает