Гетероарильные производные в качестве модуляторов nachr альфа7

Раскрыто соединение формулы I где Z, m и R1-R6 являются такими, как описано в настоящем документе, в качестве модулятора никотиновых ацетилхолиновых рецепторов, особенно подтипа 7, у субъекта, нуждающегося в этом, а также его стереоизомеры, фармацевтически приемлемые соли, для применения либо отдельно, либо в комбинации с подходящими другими лекарственными препаратами и фармацевтические композиции, содержащие такие соединения и аналоги. Также раскрыт способ получения соединений и их предполагаемые применения в терапии, особенно в профилактике и терапии расстройств, таких как болезнь Альцгеймера, умеренное когнитивное нарушение,сенильная деменция и т.п. Синха Неелима, Джана Гурхари,Сачхчхидананд Сачхчхидананд, Курхаде Санджай Пралхад, Карчхе Навнатх Попат,Хаджаре Анил Каширам, Тилекар Аджай Рамчхандра, Палле Венката П., Камбодж Раджендер Кумар (IN) Область изобретения Настоящее изобретение относится к новым соединениям общей формулы I их стереоизомерам, или их фармацевтически приемлемым солям, комбинациям с подходящим лекарственным препаратом, фармацевтическим композициям, содержащим их, и к их применению в качестве модулятора субъединицы никотинового ацетилхолинового рецептора 7 (nAChR 7). Предпосылки изобретения Холинергическая передача нервных импульсов, опосредованная в основном нейротрансмиттерным ацетилхолином (ACh), является преобладающим регулятором физиологических функций организма через центральную и вегетативную нервные системы. ACh действует на синапсы нейронов, находящиеся во всех вегетативных ганглиях, нервно-мышечных соединениях и центральной нервной системе. В головном мозге были идентифицированы два отдельных класса целевых рецепторов ACh, а именно мускариновые (mAChR) и никотиновые (nAChR), образующие значительный компонент рецепторов, выполняющих свои мнемонические и другие жизненные физиологические функции. Никотиновые рецепторы ACh (NNR) нервной системы относятся к классу управляемых лигандом ионных каналов (LGIC), состоящих из пяти субъединиц (2-10, 2-4), расположенных в гетеропентамерной (42) или гомопентамерной (7) конфигурации (Paterson D et al., Prog. Neurobiol., 2000, 61, 75111). 42 и nAChR 7 составляют преобладающие подтипы, экспрессируемые в головном мозге млекопитающих. nAChR 7 известен как терапевтическая мишень из-за его избыточной экспрессии в центрах научения и памяти головного мозга, гиппокампе и коре головного мозга (Rubboli F et al., Neurochem. Int.,1994, 25, 69-71). В частности, nAChR 7 характеризуется высокой проницаемостью для ионов Са 2+, которая отвечает за высвобождение нейротрансмиттера и последующую модуляцию возбудительной и тормозной передачи нервных импульсов (Alkondon М. et al., Eur. J. Pharmacol., 2000, 393, 59-67; DajasBailador F et al., Trends Pharmacol. Sci., 2004, 25, 317-324). Кроме того, высокий инфлюкс ионов Са 2+ также влияет на долгосрочную потенциацию памяти посредством изменений генной экспрессии (Bitner RSet al., J. Neurosci., 2007, 27, 10578-10587; McKay BE et al., Biochem. Pharmacol., 2007, 74, 1120-1133). Некоторые из последних исследований подтвердили роль nAChR 7 в нервных процессах, таких как внимание, память и когнитивность (Mansvelder HD et al., Psychopharmacology (Berl), 2006, 184, 292305; Chan WK et al., Neuropharmacology, 2007, 52, 1641-1649; Young JW et al., Eur. Neuropsychopharmacol.,2007, 17, 145-155). Генные полиморфизмы, ассоциированные с белком СНРНК 7 nAChR 7, были вовлечены в генетическую передачу шизофрении, связанную с дефицитами нейрофизиологической фильтрации сенсорной информации и, как следствие, в когнитивное нарушение (Freedman R. et al., Biol. Psychiatry, 1995, 38, 22-33; Tsuang DW et al., Am. J. Med. Genet., 2001, 105, 662-668). Также доклинические исследования на нокаутных по nAChR 7 и обработанных антисмысловым олигонуклеотидом мышах продемонстрировали нарушенное внимание и дефектную когнитивность, подчеркивающие важную рольnAChR 7 в когнитивности (Curzon P et al., Neurosci. Lett., 2006, 410, 15-19; Young JW et al., Neuropsychopharmacology., 2004, 29, 891-900). Кроме того, фармакологическая блокада nAChR 7 ухудшает память, а его активация усиливает память на доклинических моделях грызунов, что подразумевает nAChR 7 в качестве мишени для улучшения когнитивных функций (Hashimoto K. et al., Biol. Psychiatry, 2008,63, 92-97). Патологическая функция головного мозга в расстройствах дефицита сенсорной информации была ассоциирована с никотиновой холинергической передачей, в частности, через рецепторы 7 (Freedman RFreedman R et al., Curr. Psychiatry Rep., 2003, 5, 155-161; Cannon TD et al., Curr. Opin. Psychiatry, 2005, 18,135-140). Предполагается, что дефектная на уровне подпорогового внимания обработка сенсорной информации является основой когнитивной фрагментацией при шизофрении и родственных психоневрологических расстройствах (Leiser SC et al., Pharmacol. Ther., 2009, 122, 302-311). Исследования генетического сцепления проследили связь между локусом гена 7 и некоторыми аффективными расстройствами,расстройствами внимания, тревожностью и психотическими расстройствами (Leonard S et al., Pharmacol.Biochem. Behav., 2001, 70, 561-570; Suemara K et al., Nippon Yakurigaku Zasshi, 2002, 119,295-300). Нарушения в холинергическом и глутаматергическом гомеостазе долго считали факторами, вызывающими у больного неврологическое заболевание, в том числе деменцию(и) (Nizri E. et al., Drug NewsACh, в частности взаимодействие рецептора 7 с 1-42, подразумевается как предшествующее патогенное событие при болезни Альцгеймера, главный причинный фактор деменции (Wang HY et al., J. Neurosci., 2009, 29, 10961-10973). Более того, генные полиморфизмы в СНРНК 7 были вовлечены в деменцию с тельцами Леви (DLB) и болезнь Пика (Feher A et al., Dement. Geriatr. Cogn. Disord., 2009, 28, 56-62). Способность nAChR, особенно рецептора 7, модифицировать заболевание нашла применение в модификации болезни Альцгеймера (AD) и болезни Паркинсона (PD) путем улучшения выживаемости нейронов и предотвращения нейродегенерации (Wang et al. 2009; Nagele RG et al., Neuroscience, 2002,110, 199-211; Jeyarasasingam G. et al., Neuroscience, 2002, 109, 275-285). Кроме того, индуцированная nAChR 7 активация противоапоптического (BCL-2) и противовоспалительного путей в головном мозге будет обладать нейропротекторными эффектами при нейродегенеративных заболеваниях (Marrero MB etal., Brain. Res., 2009, 1256, 1-7). Содержащие дофамин нейроны вентральной области покрышки (VTA) и латеродорсальное тегментальное ядро (LDT), как известно, экспрессируют никотиновые рецепторы ACh,в частности, субъединицы 4, 3, 2, 3, 4 (Kuzmin A. et al., Psychopharmacology (Berl), 2009, 203, 99108). Никотиновые рецепторы ACh 42 и 34, как было определено с использованием подхода "генкандидат", обладают сильной механистической связью с никотиновой зависимостью (Weiss RB et al.,PLoS Genet., 2008, 4, e1000125). В частности, была исследована предполагаемая роль nAChR 7 в каннабиноидной зависимости (Solinas M. et al., J. Neurosci., 2007, 27, 5615-5620). Варениклин, частичный агонист 42, продемонстрировал лучшую эффективность в снижении зависимости от курения и предотвращении рецидива по сравнению с бупроприоном (Ebbert JO et al., Patient. Prefer. Adherence, 2010, 4,355-362). Наличие сайта высокоаффинного связывания никотина в nAChR 42 в нисходящих тормозных путях из ствола головного мозга вызвало интерес в отношении антиноцицептивных свойств агонистов никотинового рецептора ACh, таких как эпибатидин (Decker MW et al., Expert. Opin. Investig. Drugs, 2001,10, 1819-1830). Некоторые новые разработки открыли область применения никотиновых модуляторов для лечения боли (Rowbotham MC et al., Pain, 2009, 146, 245-252). Соответствующая модуляция никотиновых рецепторов ACh может обеспечить подход лечения связанных с болью состояний. Другой важной ролью nAChR 7 является способность модулировать продуцирование провоспалительных цитокинов, таких как интерлейкины (IL), фактор некроза опухоли альфа (TNF-) и рамку группы с высокой подвижностью (HMGB-1) в центральной нервной системе. Следовательно, был продемонстрирован противовоспалительный и антиноцицептивный эффект при связанных с болью расстройствах(Damaj MI et al., Neuropharmacology, 2000, 39, 2785-2791). Кроме того, холинергический противовоспалительный путь, как предполагается, является регулятором локального и системного воспаления и нейроиммунных взаимодействий посредством нервного и гуморального путей (Gallowitsch-Puerta M et al.,Life Sci., 2007, 80, 2325-2329; Gallowitsch-Puerta and Pavlov 2007; Rosas-Ballina M et al., Mol. Med., 2009,15, 195-202; Rosas-Ballina M et al., J. Intern. Med., 2009, 265, 663-679). Селективные модуляторы никотиновых рецепторов ACh, в частности, типа 7, такие как GTS-21, ослабляют продуцирование цитокина иIL-1 после воздействия эндотоксина. Кроме того, nAChR 7, как полагают, играет центральную роль в патогенезе артрита и эффективной терапевтической стратегии для лечения воспаления суставов (Westman M et al., Scand. J. Immunol., 2009, 70, 136-140). Предполагаемой ролью nAChR 7 также является участие в тяжелом сепсисе, эндотоксемическом шоке и системном воспалении (Jin Y et al. (2010) Int. J.Immunogenet., Liu С et al., Crit. Care. Med., 2009, 37, 634-641). Ангиогенез является важным физиологическим процессом для выживания клетки и имеет патологическое значение при раковой пролиферации; вовлекаются некоторые, не относящиеся к нервной системе никотиновые рецепторы ACh, в частности 7, 5, 3, 2, 4 (Arias HR et al., Int. J. Biochem. Cell.Biol., 2009, 41, 1441-1451; Heeschen С et al., J. Clin. Invest., 2002, 110, 527-536). Также была исследована роль никотиновых рецепторов ACh в развитии рака шейки матки, канцерогенезе легкого и легочных расстройствах у детей в подверженной курению популяции (Calleja-Macias IE et al., Int. J. Cancer., 2009, 124,1090-1096; Schuller HM et al., Eur. J. Pharmacol., 2000, 393, 265-277). Некоторые агонисты nAChR 7, частичные агонисты, были описаны в связи с их эффективностью в клинических и доклинических исследованиях. EVP-6124, агонист nAChR 7, показал существенное улучшение по отношению к обработке сенсорной информации и биомаркерам нарушений когнитивных функций в фазе Ib исследования на пациентах, страдающих шизофренией (EnVivo Pharmaceuticals press release 2009, Jan 12). GTS-21 (DMXBAnabaseine), агонист nAChR 7, в фазе II клинических испытаний показал эффективность в улучшении по отношению к дефициту когнитивных функций при шизофрении и ингибированию индуцированного эндотоксином высвобождения TNF- (Olincy A. et al., Biol. Psychiatry, 2005, 57(8, Suppl.), Abst 44; OlincyA et al., Arch. Gen. Psychiatry, 2006, 63, 630-638; Goldstein R et al., Acad. Emerg. Med., 2007, 14 (15, Suppl. 1), Abst 474). CP-810123, агонист nAChR 7, проявляет способность защищать от индуцированной скополамином деменции и ингибировать индуцированные амфетамином потенциалы, вызванные слуховым раздражением, в доклинических исследованиях (O'Donnell CJ et al., J. Med. Chem., 2010, 53, 1222-1237).SSR-180711A, также агонист nAChR 7, улучшает научение и память, а также защищает от индуцированной МК-801/скополамином потери памяти и преимпульсного ингибирования в доклинических исследованиях (Redrobe JP et al., Eur. J. Pharmacol., 2009, 602, 58-65; Dunlop J. et al., J. Pharmacol. Exp. Ther.,2009, 328, 766-776; Pichat P et al., Neuropsychopharmacology, 2007, 32, 17-34). SEN-12333 защищал от индуцированной скополамином амнезии в тесте пассивного избегания в доклинических исследованиях(Roncarati R et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 2009, 329, 459-468). AR-R-17779, агонист nAChR 7, показывает улучшение в тесте на социальное узнавание, выполняемом на крысах (Van KM et al., Psychopharmacology (Berl), 2004, 172, 375-383). ABBF, агонист nAChR 7, показывает улучшение памяти социального узнавания и оперативной памяти у крыс в тесте "водный лабиринт Морриса" (Boess FG et al., J.Pharmacol. Exp. Ther., 2007, 321, 716-725). TC-5619, селективный агонист nAChR 7, продемонстрировал эффективность на животных моделях в отношении позитивных и негативных симптомов и когнитивной дисфункции при шизофрении (Hauser ТА et al., Biochem. Pharmacol., 2009, 78, 803-812). Альтернативной стратегией для усиления или обеспечения возможности эндогенной холинергической передачи нервных импульсов ACh без непосредственной стимуляции целевого рецептора является положительная аллостерическая модуляция (РАМ) nAChR 7 (Albuquerque EX et al., Alzheimer Dis. Assoc. Disord., 2001, 15 Suppl 1, S19-S25). Были описаны некоторые РАМ, хотя и на доклинических стадиях исследования. А-86774, РАМ nAChR 7, улучшает фильтрацию сенсорной информации у мышей DBA/2 за счет значительного снижения соотношения Т:С на доклинической модели шизофрении (Faghih R et al.,J. Med. Chem., 2009, 52, 3377-3384). XY-4083, РАМ nAChR 7, нормализует дефицит сенсоромоторной фильтрации у мышей DBA/2 и запоминание в радиальном лабиринте с 8 ответвлениями без изменения кинетических показателей десенсибилизации рецепторов (Ng HJ et al., Proc. Natl. Acad. Sci., U. S. A.,2007, 104, 8059-8064). Еще одна РАМ, PNU-120596, глубоко изменяет кинетические показатели десенсибилизации nAChR 7 и одновременно защищает от нарушения преимпульсного ингибирования с помощью МК-801. NS-1738, другая РАМ, показала эффективность in-vivo на животных моделях в отношении социального узнавания и приобретения пространственной памяти в тесте "водный лабиринт Морриса"(Timmermann DB et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 2007, 323, 294-307). К тому же, в некоторых опубликованных патентах/заявках, приведенных ниже: US20060142349, US20070142450, US20090253691,WO2007031440, WO2009115547, WO2009135944, WO2009127678, WO2009127679, WO2009043780,WO2009043784,US7683084,US7741364, WO2009145996,US20100240707,WO2011064288,US20100222398, US20100227869, ЕР 1866314, WO2010130768, WO2011036167, US20100190819, раскрывается эффективность аллостерических модуляторов никотиновых рецепторов ACh и подчеркивается их терапевтический потенциал. Краткое описание изобретения Согласно одному аспекту настоящего изобретения обеспечиваются соединения, представленные общей формулой I, их стереоизомеры, их фармацевтически приемлемые соли, их комбинации с подходящим лекарственным препаратом и содержащие их фармацевтические композиции. Таким образом, настоящее изобретение, кроме того, относится к фармацевтической композиции,содержащей соединения общей формулы (I), определенные в настоящем документе, их стереоизомеры,их фармацевтически приемлемые соли, в комбинации с обычными фармацевтически применяемыми носителями, разбавителями и т.п., которая может использоваться для лечения и/или профилактики заболеваний, или расстройства, или состояния, такого как болезнь Альцгеймера (AD), умеренное когнитивное нарушение (MCI), сенильная деменция, сосудистая деменция, деменция при болезни Паркинсона, расстройство дефицита внимания, расстройство дефицита внимания и гиперактивность (ADHD), деменция,ассоциированная с тельцами Леви, комплекс AIDS-деменция (ADC), болезнь Пика, деменция, ассоциированная с синдромом Дауна, болезнь Хантингтона, дефицит когнитивных функций, ассоциированный с травматическим повреждением головного мозга (TBI), снижение когнитивных функций, ассоциированное с ударом, нейропротекция после удара, дефицит когнитивной и сенсомоторной фильтрации, ассоциированный с шизофренией, дефицит когнитивных функций, ассоциированный с биполярным расстройством, когнитивные нарушения, ассоциированные с депрессией, острая боль, послехирургическая или послеоперационная боль, хроническая боль, воспаление, воспалительная боль, невропатическая боль, прекращение курения, потребность в росте новых кровеносных сосудов, ассоциированная с заживлением раны, потребность в росте новых кровеносных сосудов, ассоциированная с васкуляризацией кожных трансплантатов, и недостаточность кровообращения, артрит, ревматоидный артрит, псориаз,болезнь Крона, язвенный колит, паучит, воспалительное заболевание кишечника, целиакия, периодонтит,саркоидоз, панкреатит, отторжение трансплантата органа, острое иммунное заболевание, ассоциированное с трансплантацей органа, хроническое иммунное заболевание, ассоциированное с трансплантацей органа, септический шок, синдром токсического шока, септический синдром, депрессия и ревматоидный спондилит. Настоящее изобретение также относится к фармацевтической композиции, содержащей соединения общей формулы (I), определенные в настоящем документе, их стереоизомеры, их фармацевтически приемлемые соли, в комбинации с обычными фармацевтически применяемыми носителями, разбавителями и т.п., которая применима для лечения и/или профилактики заболеваний, или расстройства, или состояния, классифицированных или диагностированных как большое или малое нейрокогнитивные расстройства, или расстройства, возникающие из-за нейродегенерации. Настоящее изобретение также относится к способу введения соединения формулы I, определенного в настоящем документе, в комбинации с лекарствами или как дополнение к лекарствам, применяемым при лечении расстройства дефицита внимания и гиперактивности, шизофрении и других когнитивных расстройств, таких как болезнь Альцгеймера, деменция при болезни Паркинсона, сосудистая деменция или деменция, ассоциированная с тельцами Леви, травматическое повреждение головного мозга. Настоящее изобретение также относится к способу введения соединения формулы I, определенного в настоящем документе, в комбинации с ингибиторами ацетилхолинэстеразы, модифицирующими заболевание лекарственными средствами или биологическими препаратами для нейродегенеративных расстройств, дофаминергическими лекарственными средствами, антидепрессантами, типичным или атипичным антипсихотическим средством или как дополнение к ним. Настоящее изобретение также относится к применению соединения формулы I, определенному в настоящем документе, в получении лекарственного препарата для лечения заболевания, или расстройства, или состояния, выбранного из группы классифицированных или диагностированных как малое или большое нейрокогнитивные расстройства или расстройства, возникающие из-за нейродегенерации. Настоящее изобретение также относится к применению соединения формулы I, определенного в настоящем документе, в получении лекарственного препарата для лечения заболевания, или расстройства, или состояния, выбранного из группы, включающей расстройство дефицита внимания и гиперактивность, шизофрению, когнитивные расстройства, болезнь Альцгеймера, деменцию при болезни Паркинсона, сосудистую деменцию или деменцию, ассоциированную с тельцами Леви и травматическое повреждение головного мозга. Настоящее изобретение также относится к применению соединения формулы I, определенного в настоящем документе, в комбинации с ингибиторами ацетилхолинэстеразы, модифицирующими заболевание лекарственными средствами или биологическими препаратами для нейродегенеративных расстройств, дофаминергическими лекарственными средствами, антидепрессантами или типичным или атипичным антипсихотическим средством или как дополнение к ним. Подробное описание изобретения Настоящее изобретение относится к новым соединениям общей формулы I, его стереоизомерам, его фармацевтически приемлемым солям, их комбинациям с подходящим лекарственным препаратом и содержащим их фармацевтическим композициямa) 6-членную моноциклическую ароматическую углеводородную кольцевую систему, необязательно замещенную 1-3 заместителями, независимо выбранными из галогена, (C1-C4)алкила, (С 3 С 6)циклоалкила, (С 1-С 3)пергалогеналкила, (C1-C3)алкокси, (C1-C3)пергалогеналкокси, C1-C3)алкил)2N-,C1-C3)алкил)NH-, и пиперазинила, необязательно замещенного (С 1-С 3)алкилом,b) необязательно замещенный 5-9-членный гетероарил, содержащий 1-2 гетероатома, выбранных изN, О и S, необязательно замещенный галогеном или (C1-C3)алкилом,c) необязательно замещенный 5-6-членный гетероциклил, содержащий 1-2 гетероатома, выбранных из О, N и S, необязательно замещенный фенилом, который дополнительно необязательно замещен галогеном,d) 5-индолинил,e) 2-оксоиндолинил-5-ил и[R4]m представляет собой повторенные "m" раз группы 'R4', причем каждый R4 независимо выбран из группы, включающей галоген и (C1-C3)алкил, где m = 0-2; или две группы R4 и атомы углерода, к которым они присоединены, вместе образуют 5-6-членную циклическую систему;R5 и R6 независимо выбраны из группы, включающей водород и (C1-C3)алкил; или R5 и R6 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 5-6-членную гетероциклическую кольцевую систему, содержащую атом азота; где R7 и R8 независимо выбраны из группы, включающей водород, (С 1-С 3)алкил, и гидрокси (C1C3)алкил; и А 1 выбран из группы, включающей О и S. Всякий раз, когда указывается диапазон числа атомов в структуре (например, C1-12, C1-8, C1-6 или С 1-4 алкил, алкиламино и т.д.), в частности, предполагается, что также может использоваться любой поддиапазон или отдельное число атомов углерода, попадающий в указанный диапазон. Таким образом, например, упоминание диапазона 1-8 атомов углерода (например, C1-8), 1-6 атомов углерода (например, C1-C6), 1-4 атомов углерода (например, C1-C4),1-3 атомов углерода (например, C1-C3) или 2-8 атомов углерода (например,С 2-С 8), как применяется по отношению к любой химической группе (например, алкилу, алкиламино и т.д.), упомянутой в настоящем документе, охватывает и, в частности, характеризует 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9,10, 11 и/или 12 атомов углерода при необходимости, а также любой его поддиапазон (например, 1-2 атома углерода, 1-3 атома углерода, 1-4 атома углерода, 1-5 атомов углерода, 1-6 атомов углерода, 1-7 атомов углерода, 1-8 атомов углерода, 1-9 атомов углерода, 1-10 атомов углерода, 1-11 атомов углерода, 112 атомов углерода, 2-3 атома углерода, 2-4 атома углерода, 2-5 атомов углерода, 2-6 атомов углерода, 27 атомов углерода, 2-8 атомов углерода, 2-9 атомов углерода, 2-10 атомов углерода, 2-11 атомов углерода, 2-12 атомов углерода, 3-4 атома углерода, 3-5 атомов углерода, 3-6 атомов углерода, 3-7 атомов углерода, 3-8 атомов углерода, 3-9 атомов углерода, 3-10 атомов углерода, 3-11 атомов углерода, 3-12 атомов углерода, 4-5 атомов углерода, 4-6 атомов углерода, 4-7 атомов углерода, 4-8 атомов углерода, 4-9 атомов углерода, 4-10 атомов углерода, 4-11 атомов углерода и/или 4-12 атомов углерода и т.д. при необходимости). Одним вариантом осуществления настоящего изобретения является соединение формулы Ia где R1, R2, R3, R4, R5, R6 и m определены выше. Другим вариантом осуществления настоящего изобретения является соединение формулы Ib где R1, R2, R3, R4, R5, R6, Ra и m определены выше. Еще одним вариантом осуществления настоящего изобретения является соединение формулы Ic где R1, R2, R3, R4, R5, R6 и m определены выше. В любом из вариантов осуществления настоящего изобретения, описанных выше, R1, в частности,выбран из группы, включающей пиридил, фуранил, индолил, N-метилизоиндолил, бензофуранил, пиперазинил,4-(4-фторфенил)пиперазинил,морфолинил,индолинил,2-оксоиндолинил,2,3 дигидробензо[b][1,4]диоксинил, бензопиранил или фенил, необязательно замещенный 1-2 заместителями, выбранными из группы, содержащей галоген, циклопропил, трифторметил, метокси, этокси, трифторметокси, метил, этил, диметиламино, монометиламино, трет-бутил и 4-метилпиперазинил.-5 024170 В любом из вариантов осуществления, описанных выше, R2, в частности, выбран из группы, включающей водород, (R7)(R8)N- и (C1-C3)алкил, необязательно замещенный C1-C3)алкил)2N-. В любом из вариантов осуществления, описанных выше, R3, в частности, выбран из группы, включающей метил, этил, н-пропил, метокси, этокси, диметиламино, N-метокси-N-метиламино, N-(2 гидроксиэтил)-N-пропиламино и пиперидинил. В любом из вариантов осуществления, описанных выше, R5 и R6, в частности, независимо выбраны из группы, включающей водород и метил, или R5 и R6 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют пиперидиновое кольцо. В любом из вариантов осуществления, описанных выше, m, в частности, выбран из 0, 1 или 2, a R4 выбран из метильной группы или групп, или две группы R4 вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют шестичленный карбоцикл. В любом из вариантов осуществления, описанных выше, Ra, в частности, выбран из группы, включающей водород, метил, этил и циклопропилметил. В любом из вариантов осуществления настоящего изобретения соединения формулы I R2 выбран из группы, включающей водород, (R7)(R8)N- и (C1-C3)алкил, необязательно замещенный C1-C3)алкил)2N-,R3 выбран из группы, включающей (R7)(R8)N-, (R7)N(OR8)-, R7A1-(C1-C3)алкил и 5-6-членный гетероциклил, содержащий 1-2 гетероатома, выбранных из О, N и S; R5 и R6 независимо выбраны из водорода и(С 1-С 3)алкил, или R5 и R6 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 5-6-членную гетероциклическую кольцевую систему, содержащую атом азота; m выбран из 0, 1 или 2, и R4 является или являются выбранными из (C1-C3)алкильной группы или групп, или две R4 группы вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют 5-6-членную циклическую систему и Ra выбран из группы, включающей водород и (C1-C3)алкил, необязательно замещенный (C3-C6)циклоалкилом. В любом из вариантов осуществления, описанных выше, R1, в частности, выбран из группы, включающей 4-хлорфенил, 2-хлорфенил, 3-хлорфенил, 4-фторфенил, 4-циклопропилфенил, 4 трифторметилфенил, 4-метоксифенил, 4-этоксифенил, 3-этоксифенил, 4-толил, 4-трет-бутилфенил, 4 диметиламинофенил, 3-фторфенил, фенил, 4-этилфенил, 3,4-дихлорфенил, 2,4-дихлорфенил, 2,4 дифторфенил, 3-хлор-4-фторфенил, 3-хлор-4-метоксифенил, пиперазин-1-ил, 4-(фторфенил)пиперазинил,морфолино, пиридин-4-ил, пиридин-3-ил, фуран-3-ил, 1H-индол-5-ил, 1-метил-1H-индол-5-ил, бензофуран-5-ил, индолин-5-ил, 4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил и 2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-ил). В любом из вариантов осуществления, описанных выше, Z, в частности, выбран как S. Далее определены общие выражения, применяемые в формуле; однако указанные значения не должны интерпретироваться как ограничивающие объем выражения per se. Выражение "алкил", как используется в настоящем документе, означает прямоцепочечный или разветвленный углеводород, содержащий от 1 до 20 атомов углерода. Предпочтительно алкильная цепь может содержать 1-10 атомов углерода. Более предпочтительно алкильная цепь может содержать до 6 атомов углерода. Типичные примеры алкила включают без ограничения метил, этил, н-пропил, изопропил,н-бутил, втор-бутил, изобутил, трет-бутил, н-пентил, изопентил, неопентил и н-гексил. Выражение "алкенил", как используется в настоящем документе, означает алкильную группу, определенную выше, содержащую 2-20 атомов углерода и содержащую по меньшей мере одну двойную связь. Выражение "алкинил", как используется в настоящем документе, означает алкильную группу, определенную выше, содержащую 2-20 атомов углерода и содержащую по меньшей мере одну тройную связь."Алкил", "алкенил" или "алкинил", определенные выше, могут быть необязательно замещены одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из группы, содержащей оксо, галоген, нитро, циано,арил, гетероарил, пиклоалкил, R10aSO2-, R10A1-, R10aOC(=O)-, R10aC(=O)O-, (R10)(H)NC(=O)-,R10aC(=O)N(H)-,(R10)(H)N-,(R10)(алкил)N-,(R10)(H)NC(=A1)N(H)-,(R10)(алкил)NC(=O)-,10 1 10(R )(алкил)NC(=A )N(H)-; где R выбран из водорода, алкила, алкенила, алкинила, арила, гетероарила,пиклоалкила или гетероциклила; и А 1 выбран из S и О; и R10a выбран из алкила, алкенила, алкинила, пергалогеналкила, арила, гетероарила, циклоалкила или гетероциклила. Выражение "пергалогеналкил", применяемый в настоящем документе, означает алкильную группу,определенную выше, где все атомы водорода указанной алкильной группы замещены галогеном. Пергалогеналкильная группа представлена трифторметилом, пентафторэтилом и т.п. Выражение "гетероалкил", как используется в настоящем документе, означает модифицированную гетероатомом алкильную группу, где группа СН 2 модифицирована (или замещена) -О-, -S-, -S(O2)-, -S(O)-, -N(Rm)-,Si(Rm)Rn-, где Rm и Rn независимо выбраны из водорода, алкила, алкенила, алкинила, арила, гетероарила, циклоалкила и гетероциклила. Группа включает связи, такие как СН 3-S-, СН 3-СН 2-О-, СН 3-О-СН 2-, CH3-S-CH2-, CH3N(Rm)-CH2-, CH3-Si(Rm)Rn-CH2- и т.п. Выражение "циклоалкил", как используется в настоящем документе, означает моноциклическую,бициклическую или трициклическую неароматическую кольцевую систему, содержащую от 3 до 14 атомов углерода, предпочтительно моноциклическое циклоалкильное кольцо, содержащее 3-6 атомов углерода. Примеры моноциклических кольцевых систем включают циклопропил, циклобутил, циклопентил,циклогексил, циклогептил и циклооктил. Бициклические кольцевые системы также представлены соединенной мостиковой связью моноциклической кольцевой системой, в которой два несоседних атома углерода моноциклического кольца связаны алкиленовым мостиком. Типичные примеры бициклических кольцевых систем включают без ограничения бицикло[3.1.1]гептан, бицикло[2.2.1]гептан, бицикло[2.2.2]октан, бицикло[3.2.2]нонан, бицикло[3.3.1]нонан и бицикло[4.2.1]нонан, бипикло[3.3.2]декан,бицикло[3.1.0]гексан, бицикло[410]гептан, бипикло[3.2.0]гептаны, октагидро-1H-инден. Трициклические кольцевые системы также представлены бициклической кольцевой системой, в которой два несоседних атома углерода бициклического кольца соединены связью или алкиленовым мостиком. Типичные примеры трициклических кольцевых систем включают без ограничения трицикло[3.3.1.037]нонан и трицикло[3.3.1.137]декан (адамантан). Выражение циклоалкил также включают спиросистемы, где одно кольцо аннелировано на одном атоме углерода, такие кольцевые системы представлены спиро[2.5]октаном, спиро[4.5]деканом, спиро[бипикло[4.1.0]гептан-2,1'-циклопентаном], гексагидро-2'Н-спиро[циклопропан 1,1'-пенталеном]. Циклоалкил, определенный выше, может быть необязательно замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из группы, содержащей оксо, галоген, нитро, циано, арил, гетероарил, алкил, алкенил, алкинил, R10aC(=O)-, R10aSO2-, R10A1-, R10aOC(=O)-, R10aC(=O)O-, (R10)(H)NC(=O),(R10)(an)NC(=O)-,R10aC(=O)N(H)-,(R10)(H)N-,(R10)(an)N-,(R10)(H)NC(=A1)N(H)-,10 1 10(R )(алкил)NC(=A )N(H)-; где R выбран из водорода, алкила, алкенила, алкинила, арила, гетероарила,циклоалкила или гетероциклила; и А 1 выбран из S и О; и R10a выбран из алкила, алкенила, алкинила, пергалогеналкила, арила, гетероарила, циклоалкила или гетероциклила. Выражение "арил" относится к одновалентной моноциклической, бициклической или трициклической ароматической углеводородной кольцевой системе. Примеры арильных групп включают фенил,нафтил, антраценил, фторенил, инденил, азуленил и т.п. Арильные группы также включают частично насыщенные бициклические и трициклические ароматические углеводороды, например тетрагидронафтален. Указанная арильная группа также включает арильные кольца, слитые с гетероарильными или гетероциклическими кольцами,такими как 2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-6-ил; 2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-5-ил; 2,3-дигидро-бензофуран-5-ил; 2,3-дигидро-бензофуран-4-ил; 2,3-дигидробензофуран-6-ил; 2,3-дигидробензофуран-6-ил; 2,3-дигидро-1H-индол-5-ил; 2,3-дигидро-1H-индол-4-ил; 2,3-дигидро-1H-индол-6-ил; 2,3-дигидро-1H-индол-7-ил; бензо[1,3]диоксол-4-ил; бензо[1,3]диоксол-5-ил; 1,2,3,4-тетрагидрохинолинил; 1,2,3,4-тетрагидроизохинолинил; 2,3-дигидробензотиен-4-ил,2 оксоиндолин-5-ил. Арил, определенный выше, может быть необязательно замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из группы, содержащей галоген, нитро, циано, гидрокси, C1-C6 алкил, С 2 С 6 алкенил, С 2-С 6 алкинил, C3-C6 циклоалкил, C1-C6 пергалогеналкил, алкил-О-, алкенил-О-, алкинил-О-,пергалогеналкил-О-, алкил-N(алкил)-, алкил-N(Н)-, H2N-, алкил-SO2-, пергалогеналкил-SO2-, алкилС(=О)N(алкил)-, алкил-С(=О)N(Н)-, алкил-N(алкил)С(=О)-, алкил-N(Н)С(=О)-, H2NC(=O)-, алкилN(алкил)SO2-, алкил-N(H)SO2-, H2NSO2-, 3-6-членный гетероцикл, содержащий 1-2 гетероатома, выбранные из N, О и S, необязательно замещенные алкилом, алкенилом, алкинилом или алкил-С(=О)-. Выражение "гетероарил" относится к 5-14-членной моноциклической, бициклической или трициклической кольцевой системе с 1-4 кольцевыми гетероатомами, выбранными из О, N или S, а остальные атомы кольца являются углеродом (с соответствующими атомами водорода, если не указано иное), где по меньшей мере одно кольцо в кольцевой системе является ароматическим. Гетероарильные группы могут быть необязательно замещены одним или несколькими заместителями. В одном варианте осуществления 0, 1, 2, 3 или 4 атома каждого кольца гетероарильной группы могут быть замещены заместителем. Примеры гетероарильных групп включают пиридил, 1-оксопиридил, фуранил, тиенил, пирролил, оксазолил, оксадиазолил, имидазолил, тиазолил, изоксазолил, хинолинил, пиразолил, изотиазолил, пиридазинил, пиримидинил, пиразинил, триазинил, триазолил, тиадиазолил, изохинолинил, бензоксазолил, бензофуранил, индолизинил, имидазопиридил, тетразолил, бензимидазолил,бензотиазолил, бензотиадиазолил, бензоксадиазолил, индолил, азаиндолил, имидазопиридил, хиназолинил, пуринил, пирроло[2,3]пиримидинил, пиразоло[3,4]пиримидинил и бензо(b)тиенил, 2,3-тиадиазолил,1H-пиразоло[5,1-с]-1,2,4-триазолил,пирроло[3,4-d]-1,2,3-триазолил,пиклопентатриазолил,3Hпирроло[3,4-с]изоксазолил и т.п. Гетероарил, определенный выше, может быть необязательно замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из группы, содержащей галоген, нитро, циано, гидрокси, C1C6 алкил, С 2-С 6 алкенил, С 2-С 6 алкинил, C3-С 6 циклоалкил, C1-C6 пергалогеналкил, алкил-О-, алкенил-О-,алкинил-О-, пергалогеналкил-О-, алкил-N(алкил)-, алкил-N(Н)-, H2N-, алкил-SO2-, пергалогеналкил-SO2-,алкил-С(=О)N(алкил)-, алкил-С(=О)N(Н)-, алкил-N(алкилС(=О)-, алкил-N(Н)С(=О)-, H2NC(=O)-, алкилN(алкил-SO2-, алкил-N(H)SO2-, H2NSO2-, 3-6-членный гетероцикл, содержащий 1-2 гетероатома, выбранных из N, О и S, необязательно замещенных алкилом, алкенилом, алкинилом или алкил-С(=О)-. Выражение "гетероцикл" или "гетероциклический", как используется в настоящем документе, означает циклоалкильную группу, где один или несколько атомов углерода замещены -О-, -S-, -S(O2)-, -S(O)-,-7 024170-N(Rm)-, -Si(Rm)Rn-, где Rm и Rn независимо выбраны из водорода, алкила, алкенила, алкинила, арила,гетероарила, циклоалкила и гетероциклила. Гетероцикл может быть соединен с основным молекулярным фрагментом через любой атом углерода или любой атом азота, содержащийся в гетероцикле. Типичные примеры моноциклического гетероцикла включают без ограничения азетидинил, азепанил, азиридинил,диазепанил, 1,3-диоксанил, 1,3-диоксоланил, 1,3-дитиоланил, 1,3-дитианил, имидазолинил, имидазолидинил, изотиазолинил, изотиазолидинил, изоксазолинил, изоксазолидинил, морфолинил, оксадиазолинил, оксадиазолидинил, оксазолинил, оксазолидинил, пиперазинил, пиперидинил, пиранил, пиразолинил,пиразолидинил, пирролинил, пирролидинил, тетрагидрофуранил, тетрагидротиенил, тиадиазолинил,тиадиазолидинил, тиазолинил, тиазолидинил, тиоморфолинил, 1,1-диоксидотиоморфолинил (тиоморфолинсульфон), тиопиранил и тритианил. Типичные примеры бициклического гетероцикла включают без ограничения 1,3-бензодиоксолил, 1,3-бензодитиолил, 2,3-дигидро-1,4-бензодиоксинил, 2,3-дигидро-1 бензофуранил, 2,3-дигидро-1-бензотиенил, 2,3-дигидро-1H-индолил и 1,2,3,4-тетрагидрохинолинил. Выражение гетероцикл также включает соединенные мостиковой связью гетероциклические системы, такие как азабицикло[3.2.1]октан, азабицикло[3.3.1]нонан и т.п. Гетероциклил группа необязательно может быть замещена на кольцевом углероде одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из группы, содержащей оксо, галоген, нитро, циано,арил, гетероарил, алкил, алкенил, алкинил, R10A1-, R10aOC(=O)-, R10aC(=O)O-, (R10)(H)NC(=O)-,(R10)(алкил)NC(O)-,R10aC(=O)N(H)-,(R10)(H)N-,(R10)(алкил)N-,(R10)(H)NC(=A1)N(H)-,10 1 10(R )(алкил)NC(=A )N(H)-; где R выбран из водорода, алкила, алкенила, алкинила, арила, гетероарила,пиклоалкила или гетероциклила и А 1 выбран из S и О; и R10a выбран из алкила, алкенила, алкинила, пергалогеналкила, арила, гетероарила, циклоалкила или гетероциклила. Гетероциклильная группа необязательно может быть дополнительно замещена на кольцевом азоте(ах) заместителями, выбранными из группы, содержащей арил, гетероарил, алкил, алкенил, алкинил,R10aC(=O)-, R10aSO2-, R10aOC(=O)-, (R10)(H)NC(=O)-, (R10)(алкил)NC(=O)-; где R10 выбран из водорода,алкила, алкенила, алкинила, арила, гетероарила, циклоалкила или гетероциклила; и R10a выбран из алкила, алкенила, алкинила, пергалогеналкила, арила, гетероарила, циклоалкила или гетероциклила. Выражение "оксо" означает двухвалентный кислород (=O), присоединенный к основной группе. Например, оксо, присоединенный к углероду, образует карбонил, оксо, замещенный на циклогексане,образует циклогексанон, и т.п. Выражение "аннелированный" означает рассматриваемую кольцевую систему, которая аннелируется с другим кольцом, либо по атому углерода циклической системы, либо через связь циклической системы, как в случае слитых или спирокольцевых систем. Выражение "соединенная мостиковой связью" означает рассматриваемую кольцевую систему, которая содержит алкиленовый мостик с 1-4 метиленовыми единицами, соединяющими два несмежных кольцевых атома. Соединение, его стереоизомеры, рацематы, его фармацевтически приемлемая соль, как описано выше, при этом соединение, представленное общей формулой I, выбрано из Согласно другому аспекту настоящего изобретения соединения общей формулы I, где все символы определены ранее, получали способами, описанными ниже. Однако настоящее изобретение не ограничивается этими способами; соединения также могут быть получены с использованием процедур, описанных в литературе для структурно родственных соединений. На схеме 1 показан способ получения соединения в соответствии с вариантом осуществления формулы Ia. Соединение формулы Ia может быть получено из соединения формулы VI, где R1, R2, R4, R5, R6 и m являются такими же, как описано для общей формулы Ia. Схема 1. Соединение формулы VI может быть превращено в соответствующий ему хлорангидрид с использованием стандартных процедур, известных в химии органического синтеза, или предпочтительно реакцией с оксалилхлоридом в дихлорметане вместе с DMF с последующей реакцией с N,Oдиметилгидроксиламина гидрохлоридом в присутствии триэтиламина в дихлорметане с обеспечением соединения формулы VII. Соединение формулы VII реагирует с реактивом Гриньяра R3MgX1, где R3 выбран из необязательно замещенного алкила, необязательно замещенного алкенила, необязательно замещенного алкинила, необязательно замещенного циклоалкила, необязательно замещенного гетероциклила, который может быть необязательно аннелирован или необязательно соединен мостиковой связью, и X1 представляет собой галоген, с получением соединения формулы Ia, где R3 выбран из необязательно замещенного алкила,необязательно замещенного алкенила, необязательно замещенного алкинила, необязательно замещенного циклоалкила, необязательно замещенного гетероциклила, который может быть необязательно аннелирован или необязательно соединен мостиковой связью, a R5 и R6 являются такими же, как описано для общей формулы I или Ia. Реакция соединения формулы VII с R3MgX1 может быть выполнена согласно процедуре, приведенной в литературе, например, в J. Med. Chem., 2009, 52, 3377. Соединение формулы VI, где R5 = R6 = водород, может быть превращено в хлорангидрид с использованием оксалилхлорида в дихлорметане вместе с DMF с последующей реакцией с N,Oдиметилгидроксиламина гидрохлорида в присутствии триэтиламина в дихлорметане с обеспечением соединения формулы VIIa, которое затем может быть дополнительно превращено в соединение формулы Ia путем реагирования с R3MgX1, как описано в настоящем документе выше. Соединение формулы VI альтернативно реагирует с (R7)(R8)NH, (R7)(OR8)NH или R7OH, где R7 и R8 определены в определении для R3 в общей формуле Ia или I, с получением соединения формулы Ia, гдеR5 и R6 являются такими же, как описано для соединения формулы I или Ia, a R выбран из группы, включающей (R7)(R8)N-, (R7)(OR8)N- и R7O-, где R7 и R8 определены в определении для R3 в общей формуле Ia или I. Реакцию проводили согласно условиям, известным в превращении карбоновых кислот в амиды и сложные эфиры, как известно специалисту в данной области. Реакция может быть проведена в присутствии растворителей, например DMF, THF, галогенированного углеводорода, такого как хлороформ и дихлорметан, ароматического углеводорода, такого как ксилол, бензол, толуол или их смеси, или подобные, в присутствии подходящего основания, такого как триэтиламин, диизопропилэтиламин, пиридин или подобные, при температуре 0-50 С с использованием реагентов, таких как 1-(3 диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида гидрохлорид (EDCI), 1,3-дициклогексилкарбодиимид (DCC),и вспомогательных реагентов, таких как 1-гидрокси-7-азабензотриазол (HOAT), гидроксибензотриазола гидрат (НОВТ) или подобные. Соединение формулы Ia, где R1, R2, и R3 являются такими же, как описано для соединения формулыI или Ia, a R5 и R6 описаны для формулы I или Ia, за исключением водорода, получали с помощью сле- 13024170 дующей реакции соединений формулы Ia, где R5 и R6 представляют собой водород, с реагентами, выбранными из R5L1 и R6L1, где L1 представляет собой галоген или -В(ОН)2 в присутствии основания или с использованием соответствующих условий, приведенных в литературе, например, в Tetrahedron letters 2005, 46(43), 7295-7298, Tetrahedron letters 2003, 44(16), 3385-3386, US 2003236413, Synthetic Communications 2009, 39(12), 2082-2092, Tetrahedron letters 2010, 51(15), 2048-2051, Tetrahedron letters 2008, 49(18),2882-2885, и J. Amer. Chem. Soc. 2005, 127(36), 12640-12646. На схеме 2 показан способ получения соединения формулы VI из соединения формулы II и альтернативный способ для соединения VI из соединения формулы VIII. Схема 2. Соединение формулы VI, где R1 раскрывается для соединения общей формулы Ia, a R2 выбран из необязательно замещенного алкила, необязательно замещенного алкенила, необязательно замещенного алкинила, пергалогеналкила, необязательно замещенного никлоалкила, R7A1 - и R7aC(=О)- может быть получено из соединения, представленного общей формулой II, где Ak представляет собой алкильную группу, R1 представляет собой необязательно замещенный необязательно слитый арил; необязательно замещенный необязательно слитый гетероарил; где арил и гетероарил включают слитые кольцевые системы, где арильное или гетероарильное кольцо является слитым с насыщенной циклической системой; иR2 выбран из необязательно замещенного алкила, необязательно замещенного алкенила, необязательно замещенного алкинила, пергалогеналкила, необязательно замещенного циклоалкила, R7A1 - и R7aC(=О)-. Соединение формулы II в свою очередь получали с помощью процедур, описанных в литературе, например в US 5608082 и WO 2007092751. Группы, попадающие под R2, могут быть преобразованы с одной на другую на каком-либо из последующих этапов схемы 1 или 2 с помощью общего способа преобразования групп. Соединение формулы II при галогенировании дает соединение формулы III, где L представляет собой галоген, а другие символы являются такими же, как определено ранее для соединения формулы II. Галогенирование может быть проведено при условии, обычно применяемом в химии органического синтеза с использованием галогенирующих средств, таких как бром, трибромид фосфора, хлорид брома,трибромид алюминия, йодистый водород/йод, хлорид йода, N-йодсукцинимид, йод/серная кислота и Nхлорсукцинимид. Выполняли бромирование с использованием брома в присутствии хлорида цинка. Соединение формулы III, полученное на предыдущем этапе, подвергали сочетанию Сузуки с соединением формулы IV, где R4, R5, R6 и m являются такими же, как определено ранее в соединении формулыIa или I, с получением соединения формулы V, где символы R1 и R2 являются такими же, как определено для соединения формулы II, a R4, R5, R6 и m являются такими же, как определено в общей формуле Ia илиI. Сочетание Сузуки может быть проведено при различных условиях присоединения с бороновыми кислотами и бороновыми сложными эфирами, хорошо известными из уровня техники. Предпочтительно сочетание Сузуки проводится в смеси воды, этанола, метанола и толуола в присутствии основания, такого как фосфат калия, или карбонат калия, или подобное, палладиевого катализатора, такого как тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) при 50 С или при более высокой температуре. Бороновая кислота,применяемая в этой реакции, может быть получена способами, хорошо известными из уровня техники,путем гидролиза соответствующего бороната. Боронаты обычно коммерчески доступны. Кроме того,такие боронаты также могут быть получены путем реагирования соответствующего йод- или бромсодержащего соединения с алкиллитием, таким как бутиллитий, а затем реагированием с боратным сложным эфиром, или способами, хорошо известными из уровня техники (ЕР 1012142; обзорная статья N.Miyaura и A. Suzuki, Chem. Rev., 1995, 95, 2547). Сложноэфирный гидролиз соединения формулы V дает соединение формулы VI, где R1, R2, R4, R5,6R и m являются такими же, как определено выше для соединения формулы V. Сложноэфирный гидролиз может быть проведен с использованием стандартной процедуры, как правило, применяемой в химии органического синтеза или хорошо известной из уровня техники, с реагентом, таким как гидроксид натрия, гидроксид калия, гидроксид лития или подобное, в растворителях, таких как вода, спирт, THF или подобное, или в их смесях. Предпочтительно для реакции применяли водный раствор гидроксида натрия и этанол. В качестве альтернативы, соединение формулы VI может быть получено, исходя из соединения формулы VIII, где R2 выбран из группы, включающей необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный алкенил, необязательно замещенный алкинил, пергалогеналкил, необязательно замещенный циклоалкил, R7A1- и R7aC(=O)-; Ak представляет собой алкильную группу; и Z представляет собой бром или амино, следующим образом. Соединение формулы VIII с Z1 в виде брома получали путем превращения аминогруппы (указанное аминосоединение является коммерчески доступным) в соответствующую группу брома при условии, как правило, применяемом в реакции Зандмейера. Оно предусматривает диазотирование путем реагирования соответствующего аминосоединения с нитритом, например трет-бутилнитритом или подобным, с последующим обменом галогена, что может быть удобно выполнено реакцией с галогенидом меди, предпочтительно бромидом меди(П). Соединение формулы VIII с Z1 в виде брома подвергали сочетанию Сузуки с соединением формулыIV с получением соединения IX, где символ R2 является таким же, как определено для соединения формулы VIII выше, и R4, R5, R6 и m являются такими же, как определено в общей формуле Ia. Соединение формулы IX при бромировании дает соединение формулы X. Бромирование может быть проведено при условии, как правило, применяемом в химии органического синтеза, с использованием бромирующих средств. В соответствии с настоящим изобретением бромирование проводили с использованием брома. Соединение формулы X подвергали сочетанию Сузуки с R1B(OH)2, где R1 определен в общей формуле Ia, имеющей точку присоединения на атоме углерода, с получением соединения формулы V, где все символы R2, R4 R5, R6 и m являются такими же, как определено в соединении формулы IX, a R1 определен в общей формуле Ia, имеющей точку присоединения на атоме углерода. Сложноэфирный гидролиз соединения формулы V до соединения формулы VI проводится по той же процедуре и при условиях реакции, как описано ранее. Соединение формулы VI, полученное таким образом, затем превращали в соединение формулы Ia с использованием способа, описанного выше в схеме 1. Группы, попадающие подR2, могут быть введены или преобразованы из одной в другую для получения необходимых групп, попадающих под соединение формулы Ia, на этапе соединения формулы V или также на последующих этапах. На схеме 3 показан способ получения соединения формулы VI, где R2 выбран из группы, включающей (R7)(R8)N-, R7aC(=O)N(R7)-, (R7)(R8)NC(=A1)N(R9)-, R7aOC(=O)N(R9)-, R7aSO2N(R7)-, циано, нитро и галоген, из дибромсодержащего соединения формулы XI, где Ak представляет собой алкильную группу. Схема 3.R7aOC(=O)N(R9)-, R7aSO2N(R7)-, циано, нитро и галогена, может быть получен, исходя из дибромсодержащего соединения формулы XI, следующим образом. Соединение XI может быть получено согласно способу, представленному в J. Chem. Soc. Perkin Trans.: Organic and Biorganic chemistry (1972-1999), 1973,страницы 1766-1770. Соединение формулы XI при нитрировании дает соединение XII, которое при восстановлении нитрогруппы до аминогруппы дает соединение формулы XIII. Нитрирование и дальнейшее его восстановление могут быть проведены при условиях согласно процедурам, как правило, известным или применяемым в химии органического синтеза. В соответствии с настоящим изобретением проводится нитрирование с использованием азотной кислоты и восстановление путем применения порошка железа и уксусной кислоты. Соединение формулы XIII далее подвергали реакции с реагентами, выбранными из R7L, R8L, R9L,где R7, R7a, R8 и R9 определены ранее, за исключением того, что являются водородом, a L представляет собой галоген, и/или с реагентами, выбранными из группы, включающей R7aC(=O)L, R7aN=C=O,R7aN=C=S и (R7)(R8)NC(=O)L, R7aA1C(=O)L и R7aSO2L, где R7, R7a и R8 определены ранее для общей формулы I или Ia, и L представляет собой галоген, с получением соединения формулы XIV с R2 в виде(R7)(R8)NC(=O)N(R9)- путем реакции с амином формулы (R7)(R8)NH в присутствии подходящего основания, такого как алкоксиды щелочного металла или триэтиламин, или с использованием амида алюминия[Tetrahedron 60 (2004) 3439-43] в неполярном органическом растворителе, таком как толуол, или в полярном растворителе, таком как тетрагидрофуран. Соединение формулы XIV или соединение формулы XII подвергали сочетанию Сузуки с бороновой кислотой формулы R1B(OH)2, где R1 является таким же, как определено в общей формуле Ia, при стандартных условиях сочетания Сузуки в присутствии основания, выбранного из фосфата калия, карбоната калия и т.п., и палладиевого катализатора тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) в растворителе, выбранном из воды, этанола, метанола, толуола и их смеси в любой подходящей пропорции, с получением соединения формулы XV, где определение R1 является таким же, как определено в общей формуле Ia, aR2 представляет собой (R7)(R8)N-, R7aC(=O)N(R7)-, (R7)(R8)NC(=A1)N(R9)-, R7aOC(=O)NR9-, R7aSO2N(R7)-,R7A1-, R7aC(=O)- или нитро. Затем соединение формулы XV подвергали сочетанию Сузуки с соединением формулы IV с получением соединения формулы V, где R1, R4, R5, R6 и m являются таким же, как определено в общей формуле Ia, и R2 представляет собой (R7)(R8)N-, R7aC(=O)N(R7)-, (R7)(R8)NC(=A1)N(R9)-, R7aOC(=O)NR9-,R7aSO2N(R7)-, R7A1-, R7aC(=O)- или нитро. Сочетание Сузуки проводили согласно той же процедуре, как описано ранее. Соединение формулы V далее превращали в соединение формулы VI применением процедур, описанных выше. В соединении формулы V, где R2 представляет собой нитро, нитрогруппа указанного соединения может быть далее превращена в циано или галоген, с помощью известных способов превращения функциональных групп. На схеме 4 показан способ получения соединения формулы VI, где R2 представляет собой водород,из дибромсодержащего соединения формулы XI, где Ak представляет собой алкильную группу. Схема 4. Соединение формулы XI сначала соединяли с бороновой кислотой формулы R1B(OH)2, где R1 является таким же, как определено в общей формуле Ia с точкой присоединения на атоме углерода, с помощью сочетания Сузуки с получением соединения формулы XVI, которое затем подвергали сочетанию Сузуки с соединением формулы IV для получения соединения формулы V, где R2 представляет собой водород. Соединение формулы V превращали в соединение формулы VI, где R1, R4, R5, R6 и m являются такими же, как определено в общей формуле Ia, a R2 представляет собой водород, с использованием процедуры, описанной ранее. В другом варианте осуществления соединение формулы V, где символы R4, R5, R6 и m являются таким же, как определено в общей формуле Ia; R4 выбран из группы, включающей галоген, циано, R7aSO2-,R7A1-, (R7a)C(=O)N(R9)-, (R7)(R8)N- и (R7)(R8)NC(=A1)N(R9)-; Ak является таким же, как определено для соединения формулы II; и R2 представляет собой метил, при бромировании дает соединение формулыXVII (схема 5). Соединение формулы XVII, где символы R1, R5, R6 и m являются такими же, как определено в общей формуле Ia; и R4 выбран из группы, включающей галоген, циано, R7aSO2-, R7A1-,(R7a)C(=O)N(R9)-, (R7)(R8)N- и (R7)(R8)NC(=A1)N(R9)-; Ak определен для соединения формулы II, a L представляет собой бром, при реакции с (R10)NH2, (R10)(алкил)NH или R10A1H, где R10 является таким же,как определено для соединения формулы I и/или Ia, и дальнейший сложноэфирный гидролиз дают соединение формулы VI, где R2 представляет собой алкил (например, метил), замещенный (R10)(H)N-,(R10)(алкил)N- или R10A1-. Синтез соединения формулы Ia из соединения формулы VI проводили согласно той же процедуре и условиям реакции, описанным ранее. Если соединение формулы V характеризуется R5 = R6 = водород, то сульфонамидная группа должна быть защищена с использованием соответствующей защитной группы, такой как N,N-диметилформамиддиметилацеталь с получением соединения формулы XVIII, которое затем подвергали реакции с (R10)(H)N-, (R10)(алкил)N- или R10A1H, где R10 является таким же, как определено для соединения формулы I и/или Ia. Альтернативно, соединения формулы Ia, где все заместители являются такими же, как описано для общей формулы, за исключением того, что R2 выбран из водорода или необязательно замещенного алкила, необязательно замещенного алкенила, необязательно замещенного алкинила, пергалогеналкила, необязательно замещенного циклоалкила, циано, нитро, (R7)(R8)N-, R7aC(=O)N(R7)-, (R7)(R8)NC(=A1)N(R9)-,R7aOC(=O)NR9-, R7aSO2N(R8)-, R7A1- или R7aC(=O)-, могут быть получены исходя из соединений, представленных общей формулой (а), как представлено в следующей схеме 6. Схема 6. моноциклическую/бициклическую или необязательно мостиковую гетероциклическую кольцевую систему, содержащую от одного до трех гетероатомов/групп, таких как S, N, О, С(=О), C(=S); где гетероциклическое кольцо необязательно может быть далее аннелировано циклоалкильными, гетероциклильными, арильными или гетероарильными кольцевыми системами Соединения формулы (а) и (f) получали путем применения процедуры, описанной в литературе, такой как Bioorganic chemistry, 22, 387-394 (1994). Соединение формулы (а), где символ R2 выбран из водорода или необязательно замещенного алкила, необязательно замещенного алкенила, необязательно замещенного алкинила, пергалогеналкила, необязательно замещенного циклоалкила, циано или нитро, защищали с использованием N,N-диметилформамидапеталя с получением соединения формулы (b). Защиту можно осуществить с использованием процедуры, приведенной в литературе, такой как ЕР 1790640. В соответствии с настоящим изобретением защиту осуществляли с использованием N,Nдиметилформамиддиметилацеталя в присутствии DMF. Соединение формулы (b) подвергали реагированию с дисульфидом углерода и дибромэтаном в присутствии основания, такого как калия карбонат, калия трет-бутоксид или подобное, в растворителе,таком как ацетон или подобное, с образованием дитиэтанового кольца, представленного формулой (с). Соединение формулы (с) далее подвергали реакции с R1-H, где R1 представляет собой гетероцикл'А' с точкой присоединения на атоме азота; т.е. где А представляет собой 3-10-членную необязательно замещенную гетероциклическую кольцевую систему, содержащую от одного до трех гетероатомов/групп, таких как S, N, О, С(=О) или C(=S); где гетероциклическое кольцо необязательно может быть далее аннелировано циклоалкильными, гетероциклильными, арильными или гетероарильными кольцевыми системами с получением соединения формулы(d). Соединение формулы (d) далее циклизировали с получением соединения формулы (е). В соответствии с настоящим изобретением проводили циклизацию путем реагирования соединения (d) с этилйодацетатом в присутствии основания, такого как калия карбонат или подобное. Гидролиз соединений формулы (е) давал соединение формулы VI с R1, выбранным как гетероцикл,присоединенный через атом азота, R2, R4 и m определены ранее для общей формулы Ia или I, и Ak представляет собой алкильную группу. Гидролиз может быть проведен согласно стандартной процедуре,обычно применяемой в химии органического синтеза или хорошо известной из уровня техники, с реагентами, такими как гидроксид натрия, гидроксид калия и гидроксид лития, в растворителях, таких как спирт, или THF, или подобное. Предпочтительно гидролиз проводят с использованием водного раствора гидроксида натрия и этанола. Соединения формулы VI, полученные таким образом, далее превращали в соединение формулы Ia, где R1 представляет собой гетероцикл, соединенный через атом азота, с использованием способа, описанного выше. В соединении формулы Ia, где R2 представляет собой нитро, нитрогруппа указанного соединения может быть далее превращена в (R7)(R8)N-, R7aC(=O)N(R7)-, (R7)(R8)NC(=A1)N(R9)-, R7aOC(=O)NR9-,R7aSO2N(R8)- с использованием известных способов преобразования функциональных групп. Соединение формулы (f), где азот в сульфонамидной функциональной группе содержит отличные от водорода заместители его, может быть аналогично превращено в соединение формулы VI согласно химической реакции, описанной для превращения соединения формулы (а) в соединение формулы VI,однако, для такого превращения не требуется защита сульфонамидной функциональной группы, как показано в схеме 6. Согласно другому признаку настоящего изобретения соединения общей формулы Ib, где все символы описаны ранее, получали способом, описанным ниже в схеме 7. Соединение формулы Ib может быть получено исходя из соединения, представленного общей формулой (ii), где R1, R2 и Ra являются такими же, как определено для общей формулы I или Ib, и Rb представляет собой алкил или -О-алкил; который в свою очередь может быть получен путем применения процедур, описанных в литературе, таких как Tetrahedron Letters 2005, 46, 4539-4542, WO 2005105789,Tetrahedron Letters 2010, 51, 1693-1695; J. Org. Chem. 2009, 74(2), 903-905; Organic Letters 2007, 9(25),5191-5194; Tetrahedron 2006, 62, 8243-8255, или способов, хорошо известных из уровня техники. Группы,попадающие под R2, могут быть введены или трансформированы в подходящую группу выбора в любом из последующих этапов схемы 7 с помощью общих способов преобразования функциональных групп,известных специалисту в соответствующей области. Соединение формулы (ii), где Rb = О-алкил или алкил, а другие символы являются такими же, как определено в общей формуле Ib или I, при бромировании может дать соединение формулы (iii). Бромирование может быть проведено при условии согласно процедуре, как правило, известной в литературе, с использованием бромирующих средств, таких как бром, N-бромсукцинимид, фосфора трибромид или подобное (Synlett 2002, 7, 1152-1154). Соединение формулы (iii), где все символы являются таким же, как определено ранее в общей формуле Ib или I, подвергается сочетанию Сузуки с соединением формулы IV, где R4, R5, R6 и m являются такими же, как определено для общей формулы Ib или I, с получением соединения формулы (v). Соединение формулы (v), где Rb представляет алкил, представляет собой соединение формулы Ib, где R3 выбран как алкильная группа. Сочетание Сузуки может быть проведено при подходящих условиях присоединения с бороновыми кислотами и бороновыми сложными эфирами, что хорошо известно из уровня техники. Предпочтительно реакция присоединения проводится в смеси воды, этанола, метанола и толуола, в присутствии основания, такого как калия фосфат, калия карбонат или подобное, и с палладиевым катализатором, таким как тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) при температуре приблизительно 50 С или выше. Бороновая кислота, применяемая в этой реакции, может быть получена способами, хорошо известными из уровня техники, например, гидролизом соответствующего бороната. Боронаты, как правило, коммерчески доступны. Кроме того, такие боронаты также могут быть получены путем осуществления реагирования соответствующего йод- или бромсодержащего соединения с алкиллитиевым соединением, таким как бутиллитий, а затем путем осуществления реагирования с боратным сложным эфиром или способами, хорошо известными из уровня техники (WO 200530715; ЕР 1012142; Review article by N.Miyaura и A. Suzuki, Chem. Rev. 1995, 95, 2547). Сложноэфирный гидролиз соединения формулы (v), если Rb = О-алкил, дает соединение формулы(vi), где R1, R2, R4, R5, R6 и m определены выше для соединений формулы (iii) и (iv). Сложноэфирный гидролиз можно проводить с использованием стандартных процедур, обычно применяемых в химии органического синтеза или хорошо известных из уровня техники, с реагентами, такими как гидроксид натрия, гидроксид калия, гидроксид лития или подобное, в растворителях, таких как спирт, THF или подобное. Предпочтительно для этой реакции применяется водный раствор гидроксида натрия и этанол. Соединение формулы (vi), где все символы являются такими же, как определено ранее, превращается в соответствующий ему амид формулы (vii) согласно условиям, известным для превращения карбоновых кислот в амиды. Реакция может быть проведена предпочтительно с N,O-диметилгидроксиламина гидрохлоридом и триэтиламином в DMF с использованием реагентов, таких как 1-(3 диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида гидрохлорид (EDCI), бензотриазола гидрат (НОВТ) или подобного. В случае соединения формулы (vii), где R4 = R5 = водород, сульфонамидная группа должна быть защищена перед обработкой на других этапах последующих реакций для получения соединения формулы Ib. Защита сульфонамидной группы может быть выполнена при условии, известном специалисту в данной области, или с использованием идеи, представленной в Organic Preparations and Procedures International 2002, 37(5), 545-549. В соответствии с настоящим изобретением защиту осуществляли с использованием N,N-диметилформамиддиметилацеталя в присутствии DMF с получением соединения формулы(viii). Осуществляли реагирование соединения формулы (viii) или соединения формулы (vii), которое не нуждается в защите сульфонамидной группы, с реактивом Гриньяра R3MgX1, где R3 выбран из группы,включающей необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный алкенил, необязательно замещенный алкинил, необязательно замещенный циклоалкил и необязательно замещенный гетероциклил,где каждый из указанного необязательно замещенного пиклоалкила и необязательно замещенного гетероциклила необязательно аннелируется или необязательно соединяется мостиковой связью, и X1 представляет собой галоген, с получением соединения формулы Ib. Реакция может быть проведена при подходящем условии, известном специалисту в данной области, или с использованием идеи, представленной в J. Med. Chem., 2009, 52, 3377. Альтернативно, проводили реагирование соединения формулы (vi) с (R7)(R8)NH, (R7)N(OR8)Н или 7 1R A H, где R7 и R8 определены в определении для R3 в общей формуле Ib или I, с получением соединения формулы Ib, где R5 и R6 являются такими же, как определено ранее в общей формуле I или Ib, и R3 выбран из группы, включающей (R7)(R8)N-, (R7)N(OR8)- и R7A1-, где R7 и R8 определены в определении дляR3 в общей формуле Ib или I. Реакция может быть проведена согласно условиям, известным в превращении карбоновых кислот в амиды и сложные эфиры, как известно специалисту в данной области. Реакция может быть проведена в присутствии подходящих растворителей, например, DMF, THF, галогенированного углеводорода, такого как хлороформ и дихлорметан, ароматического углеводорода, такого как ксилол, бензол, толуол, или их смеси, или подобное, в присутствии подходящего основания, такого как триэтиламин, диизопропилэтиламин, пиридин или подобное, при температуре 0-50 С с использованием реагентов, таких как 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида гидрохлорид (EDCI), 1,3 дициклогексилкарбодиимид (DCC), и вспомогательных реагентов, таких как 1-гидрокси-7 азабензотриазол (HOAT), гидроксибензотриазола гидрат (НОВТ) или подобное. Соединение формулы Ib, где R5 и/или R6 представляют собой водород, может быть превращено в соединение формулы Ib, где R5 и/или R6 являются такими же, как определено в общей формуле Ib, за исключением водорода, путем реакции с соответствующими алкилгалогенидами, алкенилгалогенидами,алкинилгалогенидами, алканоилгалогенидами или ангидридами, арилгалогенидами или бороновыми кислотами в присутствии основания или с использованием соответствующих условий, приведенных в технической литературе. Соединение формулы Ic также может быть получено с использованием подходящего исходного материала путем использования химии, представленной для соединений формулы Ia и Ib выше. Выражение "комнатная температура" означает любую температуру, варьирующую от приблизительно 20 до приблизительно 40 С, за исключением случаев, когда оно конкретно упоминается в описании. Промежуточные соединения и соединения настоящего изобретения можно получить в чистой форме способом, известным per se, например дистилляцией растворителя в вакууме и перекристаллизацией остатка, полученного из подходящего растворителя, такого как пентан, диэтиловый эфир, изопропиловый эфир, хлороформ, дихлорметан, этилацетат, ацетон или их комбинации, или воздействием на них одного из способов очистки, такого как колоночная хроматография (например, флэш-хроматография) на подходящем материале подложки, таком как оксид алюминия или силикагель, с использованием элюента, такого как дихлорметан, этилацетат, гексан, метанол, ацетон и их комбинации. Способ препаративнойLC-MS также применяется для очистки молекул, описанных в настоящем документе. Соли соединения формулы I могут быть получены путем растворения соединения в подходящем растворителе, например, в хлорированном углеводороде, таком как метилхлорид или хлороформ или низкомолекулярный алифатический спирт, например, этанол или изопропанол, а затем обработкой же- 20024170 лаемой кислотой или основанием, как описано в Berge S.M. et al. "Pharmaceutical Salts, a review article inJournal of Pharmaceutical sciences volume 66, page 1-19 (1977)" и в справочнике свойств фармацевтических солей, выбора и применения P.H.Einrich Stahland Camille G.wermuth, Wiley- VCH (2002). Перечни подходящих солей также можно найти в Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th ed., Mack Publishing Company, Easton, PA, 1990, p. 1445, и Journal of Pharmaceutical Science, 66, 2-19 (1977). Например, это может быть соль щелочного металла (например, натрия или калия), щелочно-земельного металла (например,кальция) или соль аммония. Соединение настоящего изобретения или его композицию можно эффективно вводить как фармацевтически приемлемую кислотно-аддитивную, нейтрализованную основанием или аддитивную соль,образованную реакцией с неорганическими кислотами, такими как хлористо-водородная кислота, бромисто-водородная кислота, хлорная кислота, азотная кислота, тиоциановая кислота, серная кислота и фосфорная кислота, и органическими кислотами, такими как муравьиная кислота, уксусная кислота, пропионовая кислота, гликолевая кислота, молочная кислота, пировиноградная кислота, щавелевая кислота,малоновая кислота, янтарная кислота, малеиновая кислота и фумаровая кислота, или реакцией с неорганическим основанием, таким как гидроксид натрия, гидроксид калия. Превращение в соль осуществляется путем обработки соединения в форме основания по меньшей мере стехиометрическим количеством соответствующей кислоты. Как правило, свободное основание растворяется в инертном органическом растворителе, таком как диэтиловый эфир, этилацетат, хлороформ, этанол, метанол и т.п., и добавляется кислота в подобном растворителе. Смесь выдерживается при подходящей температуре (например, от 0 до 50 С). Полученная в результате соль спонтанно осаждается или может быть выведена из раствора менее полярным растворителем. Стереоизомеры соединений формулы I настоящего изобретения могут быть получены стереоспецифическим синтезом или повторным растворением ахирального соединения с использованием оптически активного амина, кислоты или комплексообразующего средства, и отделением диастереомерной соли/комплекса путем фракционной кристаллизации или колоночной хроматографии. Модуляция никотиновых холинергических рецепторов, в частности 7, может обеспечивать эффективность в ряде когнитивных состояний, от подпорогового внимания до внимания, а затем кратковременной, долговременной и опознающей памяти. Следовательно, настоящее изобретение может найти применение в лечении и профилактике множества болезненных состояний, включая, либо по одному,либо в комбинациях, шизофрению, шизофреноподобное расстройство, когнитивные расстройства при шизофрении, кратковременное психотическое расстройство, бредовое расстройство, шизоаффективное расстройство, индуцированное психотическое расстройство, параноидное расстройство личности, шизоидное расстройство личности, шизотипическое расстройство личности, расстройство дефицита внимания, расстройство дефицита внимания и гиперактивность, депрессия, маниакальная депрессия, большое депрессивное расстройство, посттравматическое стрессовое расстройство, генерализованное тревожное расстройство, синдром Туретта, циклотимическое расстройство, дистимическое расстройство, агорафобию, паническое расстройство (с агорафобией или без таковой), фобии (включая социальную фобию) и биполярные расстройства (Thomsen MS et al., Curr. Pharm. Des., 2010, 16, 323-343; Peng ZZ et al., Zhonghua Yi Xue Yi Oman Xue Za Zhi, 2008, 25, 154-158; Young JW et al., Eur. Neuropsychopharmacol., 2007, 17,145-155; Martin LF et al., Am. J. Med. Genet., В Neuropsychiatr. Genet., 2007, 144B, 611-614; Martin LF etal., Psychopharmacology (Berl), 2004, 174, 54-64; Feher A et al., Dement. Geriatr. Cogn. Disord., 2009, 28, 5662; Wilens ТЕ et al., Biochem. Pharmacol., 2007, 74, 1212-1223; Verbois SL et al., Neuropharmacology, 2003,44, 224-233; Sanberg PR et al., Pharmacol. Ther., 1997, 74, 21-25). Холинергическая система, в частности через nAChR 7, как представляется, вовлекается в индуцированный травматическим повреждением головного мозга психоз. Хроническое лечение никотином, как показано, ослабляет его. Таким образом,настоящее изобретение также может найти применение в лечении дефицитов холинергического nAChR 7 после травматического повреждения головного мозга (Bennouna M et al., Encephale, 2007, 33, 616-620;Verbois SL et al., Neuropharmacology, 2003, 44, 224-233). Модуляция никотиновых рецепторов ACh, в частности, подтипа 7, также может помочь дополнить подавляемую экспрессию холинергического рецептора и передачу как при деменции(ях), и также замедлить развитие заболевания путем восстановления комплексообразования и интернализации 7-1-42 приChem., 2009, 17, 5247-5258; Deutsch SI et al., Clin. Neuropharmacol., 2003, 26, 277-283). Соответственно,настоящее изобретение может найти применение в лечении и профилактике множества болезненных состояний, включая либо по одному, либо в комбинациях, деменцию(ии) из-за болезни Альцгеймера, деменцию с тельцами Леви, синдром Дауна, травму головы, удар, недостаточную перфузию, болезнь Паркинсона, болезнь Хантингтона, прионные заболевания, прогрессирующий надъядерный паралич, радиационную терапию, опухоли головного мозга, нормотензивную гидроцефалию, субдуральную гематому,инфекцию вируса иммунодефицита человека (HIV), дефицит витамина, гипотиреоз, лекарственные средства, спирт, свинец, ртуть, алюминий, тяжелые металлы, сифилис, болезнь Лайма, вирусный энцефалит,- 21024170Neurosci. Res., 2010, 88, 807-815; Duris К et al., Stroke 2011, 42(12), 3530-6). Таким образом, настоящее изобретение также может найти применение в профилактике и предотвращающих мерах непосредственно после идентификации ранней стадии нейродегенеративного заболевания, такого как болезнь Альцгеймера и болезнь Паркинсона. Модуляция никотиновых рецепторов ACh, в частности, 42, 34 и 7, могут быть использованы в разработке терапевтических средств от никотиновой, каннабиноидной зависимости и для предотвращения рецидивов. Следовательно, настоящее изобретение может найти применение в профилактике или терапии никотиновой зависимости, каннабиноидной зависимости и в предотвращении рецидивов никотиновой или каннабиноидной зависимости. Кроме того, настоящее изобретение также может представлять альтернативную терапию для нереагирующих пациентов с зависимостью, пациентов с непереносимостью побочных эффектов терапевтических средств против зависимости или требующих длительных поддерживающих видов терапии (Kuzmin A et al., Psychopharmacology (Berl), 2009, 203, 99-108; Weiss RBet al., PLoS Genet., 2008, 4, el000125; Solinas M et al., J. Neurosci., 2007, 27, 5615-5620; Ebbert JO et al., Patient. Prefer. Adherence, 2010, 4, 355-362). Настоящее изобретение также может найти применение в лечении и профилактике ряда болевых состояний, включая, либо по одному, либо в комбинациях, боль, возникающую от периферической нервной системы (PNS), постдиабетической невралгии (PDN), постгерпетической невралгии (PHN), рассеянного склероза, болезни Паркинсона, боли в нижней части спины, фибромиалгию, послеоперационную боль, острую боль, хроническую боль, мононевропатию, первичный боковой склероз, псевдобульбарный паралич, прогрессирующий мышечный паралич, прогрессирующий бульбарный паралич, постполиомиелитный синдром, индуцированную диабетом полиневропатию, острую демиелинизирующую полиневропатию (синдром Гийена-Барре), острую спинальную мышечную атрофию (болезнь ВерднигаГоффманна) и вторичную нейродегенерацию (Donnelly-Roberts DL et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 1998,285, 777-786; Rowley TJ et al., Br. J. Anaesth., 2010, 105, 201-207; Brachfeld A. et al., J. Intern. Med., 2010,268, 94-101). Настоящее изобретение может найти применение в лечении и профилактике плеторы воспаления и связанных с болью состояний, вовлекающих TNF-, и, таким образом, в обеспечении облегчения симптомов, либо по одному, либо в комбинациях, ревматоидного артрита, заболеваний резорбции кости,атеросклероза, воспалительного заболевания кишечника, болезни Крона, воспаления, раковой боли, мышечной дегенерации, остеоартрита, остеопороза, язвенного колита, ринита, панкреатита, спондилита,синдрома острой дыхательной недостаточности (ARDS), воспаления суставов, анафилаксии, ишемически-реперфузионного повреждения, рассеянного склероза, церебральной малярии, септического шока,отторжения пересаженной ткани, травмы головного мозга, синдрома токсического шока, инфекции вируса герпеса (HSV-1 и HSV-2), инфекции опоясывающего лишая, сепсиса, лихорадки, миалгии, астмы, увеита, контактного дерматита, связанного с ожирением заболевания и эндотоксикоза (Giebelen IA T et al.,Shock, 2007, 27, 443-447; Pena G. et al., Eur. J. Immunol., 2010, 40, 2580-2589). Таким образом, настоящее изобретение, кроме того, относится к фармацевтической композиции,содержащей соединения общей формулы (I), как определено выше их стереоизомеры, их фармацевтически приемлемые соли, в комбинации с обычными фармацевтически приемлемыми носителями, разбавителями и т.п. Фармацевтически приемлемый носитель (или вспомогательное средство) предпочтительно представляет собой средство, которое является химически инертным по отношению к соединению настоящего изобретения и которое не проявляет неблагоприятные побочные эффекты или токсичность при условиях применения. Такие фармацевтически приемлемые носители предпочтительно включают солевой раствор (например, 0,9% солевой раствор), Cremophor EL (который является производным касторового масла и этиленоксида и доступен от Sigma Chemical Co., St. Louis, МО) (например, 5% Cremophor EL/5% этанол/90% солевой раствор, 10% Cremophor EL/90% солевой раствор или 50% Cremophor EL/50% этанол), пропиленгликоль (например, 40% пропиленгликоль/10% этанол/50% вода), полиэтиленгликоль(например, 40% PEG 400/60% солевой раствор) и спирт (например, 40% этанол/60% вода). Предпочтительным фармацевтическим носителем является полиэтиленгликоль, такой как PEG 400, и особенно композиция, содержащая 40% PEG 400 и 60% воды или солевого раствора. Выбор носителя будет определяться частично конкретным выбранным соединением, а также конкретным способом, применяемым для введения композиции. Следовательно, существует широкое разнообразие подходящих составов фармацевтической композиции в соответствии с настоящим изобретением. Следующие составы для перорального, аэрозольного, парентерального, подкожного, внутривенного, внутриартериального, внутримышечного, внутриперитонеального, ректального и вагинального введения являются исключительно иллюстративными, а не ограничивающими. Фармацевтические композиции могут быть введены парентерально, например внутривенно, внутриартериально, подкожно, внутрикожно, интратекально или внутримышечно. Таким образом, настоящее изобретение относится к композициям для парентерального введения, которые содержат раствор соединения в соответствии с настоящим изобретением, растворенного или суспендированного в приемлемом носителе, подходящем для парентерального введения, включая водные и неводные, изотонические стерильные инъекционные растворы. В общем, требования к эффективным фармацевтическим носителям для парентеральных композиций хорошо известны специалистам в данной области. См. Pharmaceutics and Pharmacy Practice, J.B. Lippincott Company, Philadelphia, PA, Banker и Chalmers, eds., страницы 238-250 (1982), и ASHP Handbook onInjectable Drugs, Toissel, 4th ed., стр. 622-630 (1986). Такие композиции включают растворы, содержащие антиоксиданты, буферы, бактериостатические факторы и растворы, которые делают состав изотоническим с кровью целевого реципиента, а также водные и неводные стерильные суспензии, которые могут включать суспендирующие средства, солюбилизаторы, загустители, стабилизаторы и консерванты. Соединение может быть введено в физиологически приемлемом разбавителе в фармацевтическом носителе,таком как стерильная жидкость или смесь жидкостей, включающих воду, солевой раствор, водную декстрозу и растворы родственных сахаров, спирт, такой как этанол, изопропанол (например, в местных применениях) или гексадециловый спирт, гликоли, такие как пропиленгликоль или полиэтиленгликоль,диметилсульфоксид, кетали глицерина, такие как 2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-метанол, эфиры, такие как поли(этиленгликоль) 400, масло, жирную кислоту, сложный эфир или глицерид жирной кислоты, или ацетилированный глицерид жирной кислоты, с добавлением или без добавления фармацевтически приемлемого поверхностно-активного вещества, такого как мыло или детергент, суспендирующего средства,такого как пектин, карбомеры, метилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза или карбоксиметилцеллюлоза, или эмульгирующих средств и других фармацевтических вспомогательных средств. Масла, применимые в парентеральных составах, включают нефтяные, животные, растительные и синтетические масла. Конкретные примеры масел, применимых в таких составах, включают арахисовое,соевое, сезамовое, хлопковое, кукурузное, оливковое, вазелиновое и минеральное масло. Подходящие жирные кислоты для применения в парентеральных составах включают олеиновую кислоту, стеариновую кислоту и изостеариновую кислоту. Этилолеат и изопропилмиристат являются примерами подходящих сложных эфиров жирных кислот. Подходящие мыла для применения в парентеральных составах включают соли жирных кислот и щелочного металла, аммония и триэтаноламина, а подходящие детергенты включают:(а) катионные детергенты, такие как, например, диметилдиалкиламмония галогениды и алкилпиридиния галогениды,(b) анионные детергенты, такие как, например, алкил-, арил- и олефинсульфонаты, алкил-, олефин-,эфир- и моноглицеридсульфаты и сульфосукцинаты,(с) неионные детергенты, такие как, например, аминоксиды жирных кислот, алканоламиды жирных кислот и сополимеры полиоксиэтилена и полипропилена,(d) амфотерные детергенты, такие как, например, алкиламинопропионаты и 2 алкилимидазолиновые четвертичные аммониевые соли, и(е) их смеси. Парентеральные составы, как правило, будут содержать от приблизительно 0,5% или менее до приблизительно 25% или более по весу соединения, в соответствии с настоящим изобретением, в растворе. Могут использоваться консерванты и буферы. Для минимизации или устранения раздражения на участке инъекции такие композиции могут содержать одно или несколько неионных поверхностно-активных веществ с гидрофильно-липофильным балансом (HLB) от приблизительно 12 до приблизительно 17. Количество поверхностно-активного вещества в таких составах, как правило, будет варьировать от приблизительно 5 до приблизительно 15 вес.%. Подходящие поверхностно-активные вещества включают сложные эфиры полиэтиленсорбитана и жирных кислот, такие как сорбитанмоноолеат и высокомолекулярные аддукты этиленоксида с гидрофобным основанием, образованные путем конденсации пропиленоксида с пропиленгликолем. Парентеральные составы могут быть представлены в закупоренных контейнерах с одной дозой или несколькими дозами, такими как ампулы и флаконы, и могут храниться в высушенном сублимацией (лиофилизированном) состоянии, требующем только добавление стерильного жидкого вспомогательного средства, например, воды, для инъекций непосредственно перед применением. Экстемпоральные инъекционные растворы и суспензии могут быть получены из стерильных порошков, гранул и таблеток. Местные составы, включая применяемые для трансдермального высвобождения лекарственного средства, хорошо известны специалистам в данной области и являются приемлемыми в контексте настоящего изобретения для нанесения на кожу. Составы, подходящие для перорального введения, могут состоять из: (а) жидких растворов, таких как эффективное количество соединения, в соответствии с настоящим изобретением, разбавленных в разбавителях, таких как вода, солевой раствор или апельсиновый сок; (b) капсул, саше, таблеток, леденцов и пастилок, каждое из которых содержит заданное количество соединения в соответствии с настоящим изобретением в виде твердых веществ или гранул; (с) порошков; (d) суспензий в соответствующей жидкости и (е) подходящих эмульсий. Жидкие составы могут включать разбавители, такие как вода и спирты, например этанол, бензиновый спирт и полиэтиленовый спирт, либо с добавлением, либо без добавления фармацевтически приемлемого поверхностно-активного вещества, суспендирующего средства или эмульгирующего средства. Капсульные формы могут быть обычного твердого или мягкого желатинового типа, содержащими, например, поверхностно-активные вещества, смазочные средства и инертные заполнители, такие как лактоза, сахароза, фосфат кальция и кукурузный крахмал. Таблеточные формы могут включать одно или несколько из лактозы, сахарозы, маннита, кукурузного крахмала, картофельного крахмала, альгиновой кислоты, микрокристаллической целлюлозы, гуммиарабика, желатина, гуаровой смолы, коллоидного диоксида кремния, кроскармеллозы натрия, талька, стеарата магния, стеарата кальция, стеарата цинка, стеариновой кислоты и других наполнителей, красителей, разбавителей, буферных средств, средств для распадаемости, увлажняющих средств, консервантов, ароматизирующих средств и фармакологически совместимых наполнителей. Лекарственные формы в виде леденцов могут содержать ингредиент-соединение во вкусовом средстве, как правило, в сахарозе и гуммиарабике или трагаканте, а также пастилки, содержащие соединение в соответствии с настоящим изобретением в инертном основании, таком как желатин и глицерин, или сахарозу и гуммиарабик, эмульсии, гели и т.п. содержат, вдобавок к соединению в соответствии с настоящим изобретением такие наполнители, которые известны из уровня техники. Соединение в соответствии с настоящим изобретением, отдельно или в комбинации с другими подходящими компонентами, может быть заключено в аэрозольные составы, подлежащие введению путем ингаляции. Соединение или эпимер в соответствии с настоящим изобретением предпочтительно поставляется в мелкоизмельченной форме вместе с поверхностно-активным веществом и пропеллентом. Как правило, процентные соотношения соединений в соответствии с настоящим изобретением могут составлять от приблизительно 0,01 до приблизительно 20 вес.%, от предпочтительно приблизительно 1 до приблизительно 10 вес.%. Поверхностно-активное вещество, конечно, должно быть нетоксичным и предпочтительно растворимым в пропелленте. Типичными из таких поверхностно-активных веществ являются сложные эфиры или частичные сложные эфиры жирных кислот, содержащие от 6 до 22 атомов углерода,таких как капроновая, октановая, лауриновая, пальмитиновая, стеариновая, линолевая, линоленовая, олестеровая и олеиновая кислоты, с алифатическим многоатомным спиртом, или их циклический ангидрид. Могут использоваться смешанные сложные эфиры, такие как смешанные или природные глицериды. Поверхностно-активное вещество может составлять от приблизительно 0,1 до приблизительно 20 вес.% композиции, предпочтительно от приблизительно 0,25 до приблизительно 5%. Для баланса композиции,как правило, применяется пропеллент. При желании также может быть включен носитель, например лецитин, для внутриназальной доставки. Такие аэрозольные составы могут быть помещены в приемлемые сжимаемые пропелленты, такие как дихлордифторметан, пропан, азот и т.п. Они также могут быть составлены в виде фармацевтических продуктов для несжимаемых препаратов, например, в небулайзере или атомизаторе. Такие распыляющиеся составы могут использоваться для распыления на слизистой. Кроме того, соединение, в соответствии с настоящим изобретением, может быть заключено в суппозитории путем смешивания с разнообразными основаниями, такими как эмульгирующие основания или растворимые в воде основания. Составы, подходящие для вагинального введения, могут быть представлены как пессарии, тампоны, кремы, гели, пасты, пенки или распыляющиеся составы, содержащие кроме ингредиента-соединения, такие носители, которые, как известно из уровня техники, являются подходящими. Концентрация соединения в фармацевтических составах может варьировать, например, от менее чем приблизительно 1 до приблизительно 10%, от 20 до 50% или более по весу, и может быть выбрана,главным образом, в зависимости от объемной жидкости и вязкостей в соответствии с конкретным выбранным путем введения. Например, типичная фармацевтическая композиция для внутривенной инфузии может быть выполнена с содержанием 250 мл стерильного раствора Рингера и 100 мг по меньшей мере одного соединения в соответствии с настоящим изобретением. Эффективные способы получения парентерально вводимых соединений в соответствии с настоящим изобретением будут известны или очевидны специалистам в данной области и описаны более подробно, например, в Remington's Pharmaceutical Science (17th ed., MackPublishing Company, Easton, PA, 1985). Специалисту в данной области будет очевидно, что кроме вышеописанных фармацевтических композиций соединение в соответствии с настоящим изобретением может быть составлено как комплексы включения, такие как циклодекстриновые комплексы включения, или липосомы. Липосомы могут служить для нацеливания соединения в соответствии с настоящим изобретением на конкретную ткань, такую как лимфоидная ткань или раковые клетки печени. Липосомы также могут применяться для увеличения периода полувыведения соединения в соответствии с настоящим изобретением. Для получения липосом доступны многие способы, описанные, например, в Szoka et al., Ann. Rev. Biophys. Bioeng., 9,467 (1980), и в патентах США 4235871, 4501728, 4837028 и 5019369. Соединения или фармацевтические композиции применяются в варианте осуществления для лечения и/или профилактики заболеваний или расстройства, или состояния, таких как болезнь Альцгеймера(AD), умеренное когнитивное нарушение (MCI), сенильная деменция, сосудистая деменция, деменция при болезни Паркинсона, расстройство дефицита внимания, расстройство дефицита внимания и гиперактивность (ADHD), деменция, ассоциированная с тельцами Леви, комплекс AIDS-деменции (ADC), болезнь Пика, деменция, ассоциированная с синдромом Дауна, болезнь Хантингтона, дефициты когнитивных функций, ассоциированные с травматическим повреждением головного мозга (TBI), снижение когнитивных функций, ассоциированное с ударом, нейропротективное действие после удара, дефициты когнитивной и сенсомоторной фильтрации, ассоциированные с шизофренией, дефициты когнитивных функций, ассоциированные с биполярным расстройством, когнитивные нарушения, ассоциированные с депрессией, острая боль, послехирургическая или послеоперационная боль, хроническая боль, воспаление, воспалительная боль, невропатическая боль, прекращение курения, потребность в росте новых кровеносных сосудов, ассоциированная с заживлением раны, потребность в росте новых кровеносных сосудов, ассоциированная с васкуляризацией кожного трансплантата и недостатком кровообращения, артрит,ревматоидный артрит, псориаз, болезнь Крона, язвенный колит, паучит, воспалительное заболевание кишечника, целиакия, периодонтит, саркоидоз, панкреатит, отторжение трансплантированных органов,острое иммунное заболевание, ассоциированное с трансплантацией органа, хроническое иммунное заболевание, ассоциированное с трансплантацией органа, септический шок, синдром токсического шока, септический синдром, депрессия и ревматоидный спондилит. В другом варианте осуществления фармацевтические композиции применяются для лечения и/или профилактики заболеваний или расстройства, или состояния, классифицированного или диагностированного как большое или малое нейрокогнитивные расстройства или расстройства, возникающие из-за нейродегенерации. Настоящее изобретение также относится к способу введения соединения формулы I, определенного выше, в комбинации с лекарственными препаратами, применяемыми при лечении расстройства дефицита внимания и гиперактивности, шизофрении и других когнитивных расстройств, таких как болезнь Альцгеймера, деменция при болезни Паркинсона, сосудистая деменция или деменция, ассоциированная с тельцами Леви, травматическое повреждение головного мозга, или в дополнение к ним. Настоящее изобретение также относится к способу введения соединения формулы I, определенного выше, в комбинации с ингибиторами ацетилхолинэстеразы, модифицирующими заболевание лекарственными средствами или биологическими препаратами для нейродегенеративных расстройств, дофаминергическими лекарственными средствами, антидепрессантами, типичным или атипичным антипсихотическим средством или как дополнение к ним. Следовательно, соединение формулы I применяется для предотвращения или лечения расстройства,опосредованного никотиновыми ацетилхолиновыми рецепторами. Такие соединения могут быть введены субъекту, страдающему таким расстройством или восприимчивому к таким расстройствам, в терапевтически эффективном количестве. Соединения, в частности, применяются в способе лечения млекопитающего с состоянием, при котором модуляция активности никотинового ацетилхолинового рецептора приносит терапевтическую пользу, при этом способ осуществляется путем введения терапевтически эффективного количества соединения формулы I субъекту, страдающему таким расстройством или восприимчивому к нему. Настоящее изобретение также относится к фармацевтической композиции, содержащей соединения общей формулы (I), как определено выше, их стереоизомеры, их фармацевтически приемлемые соли, в комбинации с обычными фармацевтически применимыми носителями, разбавителями и т.п., для применения в каком-либо из способов, описанных в настоящем документе. Соединения настоящего изобретения могут быть введены в дозе, достаточной для лечения заболевания, состояния или расстройства. Такие дозы известны из уровня техники (см., например, the Physicians' Desk Reference (2004. Соединения могут быть введены с использованием методик, таких как описанные, например, в Wasserman et al., Cancer, 36, pp. 1258-1268 (1975) и Physicians' Desk Reference, 58thed., Thomson PDR (2004). Подходящие дозы и режимы дозировок могут быть определены традиционными методиками определения диапазона, известными специалистам в данной области. Как правило, лечение начинается с более мелких дозировок, которые меньше оптимальной дозы соединения в соответствии с настоящим изобретением. Затем дозировка увеличивается небольшими шагами до достижения оптимального эффекта при данных обстоятельствах. Настоящий способ может предусматривать введение от приблизительно 0,1 мкг до приблизительно 50 мг по меньшей мере одного соединения в соответствии с настоящим изобретением на кг веса тела индивидуума. Для 70-кг пациента будут чаще применяться дозировки от приблизительно 10 мкг до приблизительно 200 мг соединения в соответствии с настоящим изобретением, в зависимости от физиологической реакции пациента. В качестве примера, а не для ограничения настоящего изобретения доза фармацевтически активного средства(средств), описанного в настоящем документе для способов лечения или предотвращения заболевания или состояния, описанных выше, может составлять от приблизительно 0,001 до приблизительно 1 мг/кг веса тела субъекта в сутки, например, приблизительно 0,001, 0,002, 0,005, 0,010, 0,015,0,020, 0,025, 0,050, 0,075, 0,1, 0,15, 0,2, 0,25, 0,5, 0,75 или 1 мг/кг веса тела в сутки. Доза фармацевтически активного средства(средств), описанного в настоящем документе для описанных способов, может со- 25024170 ставлять от приблизительно 1 до приблизительно 1000 мг/кг веса тела субъекта, подлежащего лечению, в сутки, например, приблизительно 1, 2, 5, 10, 15, 0,020, 25, 50, 75, 100, 150, 200, 250, 500, 750 или 1000 мг/кг веса тела в сутки. В соответствии с вариантами осуществления настоящее изобретение относится к способам лечения,предотвращения, облегчения и/или подавления состояния, модулированного никотиновым ацетилхолиновым рецептором, предусматривающим введение соединения формулы (I) или его соли. Выражения "лечить", "предотвращать", "облегчать" и "ингибировать", а также однокоренные слова,как используется в настоящем документе, не предполагают обязательное 100% или полное лечение, предотвращение, облегчение или подавление. Скорее, существуют варьирующие степени лечения, предотвращения, облегчения и подавления, которые специалист в данной области признает как оказывающие потенциальную пользу или терапевтический эффект. В этом отношении способы в соответствии с настоящим изобретением могут обеспечивать любое значение любого уровня лечения, предотвращения,облегчения или подавления расстройства у млекопитающего. Например, расстройство, включая его симптомы или состояния, может быть уменьшено, например, на 100, 90, 80, 70, 60, 50, 40, 30, 20 или 10%. Кроме того, лечение, предотвращение, облегчение или подавление, обеспеченные способом в соответствии с настоящим изобретением, могут предусматривать лечение, предотвращение, облегчение или подавление одного или нескольких состояний или симптомов расстройства, например рака. Также, для целей настоящего изобретения "лечение", "предотвращение", "облегчение" или "подавление" может охватывать задержку проявления расстройства или его симптома или состояния. В соответствии с настоящим изобретением выражение "субъект" включает "животное", которое в свою очередь включает млекопитающее, такое как, без ограничения, из отряда Rodentia, такого как мыши, и из отряда Lagomorpha, такого как кролики. Предпочтительным является то, что млекопитающие принадлежат отряду Carnivora, включая Felines (кошки) и Canines (собаки). Более предпочтительным является то, что млекопитающие принадлежат отряду Artiodactyla, включая Bovines (коровы) и Swine(свиньи), или отряду Perssodactyla, включая Equines (лошади). Наиболее предпочтительным является то,что млекопитающие принадлежат отрядам Primates, Ceboids или Simoids (обезьяны) или отряду Anthropoids (люди и человекообразные обезьяны). Особенно предпочтительным млекопитающим является человек. Далее приведены аббревиатуры, применяемые в настоящем описании, и их значения.ADHD: расстройство дефицита внимания и гиперактивность.AIDS: синдром приобретнного иммунного дефицита.ARDS: синдром острой дыхательной недостаточности.FLIPR: устройство считывания планшетов для визуализации флуоресценции.HBSS: сбалансированный солевой раствор Хэнкса.LGIC: управляемые лигандом ионные каналы.NNR: нейронные никотиновые рецепторы ACh. РАМ: положительная аллостерическая модуляция.TBI: травматическое повреждение головного мозга.TNF-: фактор некроза опухоли альфа.VTA: вентральная область покрышки. 7 nAChR: субъединица 7 никотинового ацетилхолинового рецептора. Следующие примеры представлены для дальнейшей иллюстрации настоящего изобретения и, следовательно, не должны истолковываться, как каким-либо образом ограничивающие объем настоящего изобретения. Все спектры 1H ЯМР определяли в указанных растворителях, и химические сдвиги выражаются в единицах 8 слабого поля от тетраметилсилана (TMS) в качестве внутреннего стандарта, и константы межпротонного взаимодействия выражаются в герцах (Гц). Пример 1. Получение 4-(5-(4-хлорфенил)-4-метил-2-пропионилтиофен-3-ил)бензолсульфонамид К взбалтываемому раствору метил-5-(4-хлорфенил)-4-метилтиофен-2-карбоксилата (полученного согласно процедуре, описанной в WO 2007092751, 4,0 г, 15,0 ммоль) в хлороформе (50 мл) при 25 С добавляли хлорид цинка (2,06 г, 15,0 ммоль) с последующим добавлением брома (2,64 г, 0,85 мл, 16,5 ммоль) по капле в атмосфере азота. Полученную в результате смесь взбалтывали при 60-65 С в течение 1,5 ча. За ходом реакции наблюдали с помощью TLC. Реакционную смесь охлаждали до 0 С и гасили водой (30 мл). Полученный в результате органический слой промывали 10% водным раствором бикарбоната натрия (2 50 мл) и сушили над безводным Na2SO4. Растворитель в органическом слое выпаривали при пониженном давлении с получением неочищенного продукта, который затем очищали колоночной хроматографией на силикагеле (100-200 мэш) с использованием 3% этилацетата в гексанах в качестве элюента с получением титульного соединения (2,2 г, 42,53%).MS: масса/заряд 345 (М+1). 1 Н ЯМР (CDCl3, 400 МГц):7,43 (d, J=8,4 Гц, 2 Н), 7,36 (d, J=8,4 Гц, 2 Н), 3,9 (s, 3H), 2,28 (s, 3H). Соединения, приведенные ниже, получали процедурой, подобной описанной выше для соединения"1 а" с соответствующими вариациями реагирующих веществ, реакционных условий и количеств реагентов. К раствору метил-3-бром-5-(4-хлорфенил)-4-метилтиофен-2-карбоксилата (соединение 1 а, 2,2 г, 6,3 ммоль) в смеси толуол:этанол (10:30 мл) добавляли 4-аминосульфонилбензолбороновую кислоту (полученную согласно процедуре, приведенной в ЕР 1012142, 1,28 г, 6,3 ммоль) и карбонат калия (1,76 г, 12,7 ммоль) при 25 С в закупоренной пробирке и газообразный азот барботировали через реакционную смесь в течение 15 мин. К этому добавляли тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (0,370 г, 0,318 ммоль) в азоте и реакционную смесь нагревали при от приблизительно 95 приблизительно 100 С в течение 18 ч при взбалтывании. За ходом реакции наблюдали с помощью TLC. Реакционную смесь охлаждали до 25 С и фильтровали через целит. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного продукта, который очищали колоночной хроматографией на силикагеле (100-200 мэш) с использованием 40% этилацетата в гексанах в качестве элюента с получением титульного соединения 2 Н), 1,99 (s, 3H), 1,9 (t, J=7,2 Гц, 3H). Соединения, приведенные ниже, получали процедурой, подобной описанной выше для соединения"1b", с соответствующими вариациями реагирующих веществ, реакционных условий и количеств реагентов. Этил-5-(4-хлорфенил)-4-метил-3-(4-сульфамоилфенил)тиофен-2-карбоксилат (соединение 1b, 1,9 г,4,36 ммоль) суспендировали в этаноле (40 мл) и обрабатывали 1 н раствором NaOH (0,9 мл) при 25 С. Реакционную смесь нагревали до 50-55 С при взбалтывании в течение 30-40 мин. За ходом реакции на- 29