Ингибиторы протеинкиназ

Настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I) и их фармацевтически приемлемым таутомерам, солям или стереоизомерам, которые являются ингибиторами syk и/или JAK-киназы. Настоящее изобретение также относится к промежуточным соединениям, используемым для получения таких соединений, к получению таких соединений, к фармацевтическим композициям,содержащим такие соединения, к способам ингибирования активности syk и/или JAK-киназы, к способам ингибирования агрегации тромбоцитов и к способам предотвращения или лечения ряда состояний, по меньшей мере частично, опосредованных активностью syk и/или JAK-киназы, таких как нежелательный тромбоз и неходжкинская лимфома. Перекрестные ссылки на родственные заявки По данной заявке заявляется приоритет предварительной заявки на патент США 61120348, поданной 5 декабря 2008 г.; предварительной заявки на патент США 61120344, поданной 5 декабря 2008 г.; предварительной заявки на патент США 61045406, поданной 16 апреля 2008 г.; и предварительной заявки на патент США 61045417, поданной 16 апреля 2008 г.; полные раскрытия которых включены в данный документ путем ссылки. Предпосылки создания изобретения Область техники, к которой относится изобретение Данное изобретение направлено на пиримидин-5-карбоксамидные соединения, которые действуют в качестве ингибиторов селезеночной тирозинкиназы (syk) и/или JAK-киназ. Данное изобретение также направлено на фармацевтические композиции, содержащие пиримидин-5-карбоксамидные соединения, и способы применения соединений или композиций для лечения состояний, характеризующихся нежелательным тромбозом. Изобретение также направлено на способы получения соединений, описанных здесь. Уровень техники Протеинкиназы составляют большое семейство структурно родственных ферментов, которые являются ответственными за контроль ряда процессов сигнальной трансдукции внутри клеток (см., например, Hardie and Hanks, The Protein Kinase Facts книга, I и II, Academic Press, Сан-Диего, Калифорния,1995). Полагают, что протеинкиназы вследствие сохранения их структуры и каталитической функции эволюционировали из общего предкового гена. Едва не все киназы содержат схожий 250-300 аминокислотный каталитический домен. Киназы можно сгруппировать в семейства по субстратам, которые они фосфорилируют (например, белок тирозин, белки серин/треонин, липиды и т.д.). Были идентифицированы мотивы последовательностей, которые в основном соответствовали каждому из этих семейств (см.,например, HanksHunter, (1995), FASEB J. 9:576-596; Knighton и др., (1991), Science 253:407-414; Hiles и др., (1992), Cell 70:419-429; Kunz и др., (1993), Cell 73:585-596; Garcia-Bustos и др., (1994), EMBO J. 13:2352-2361). Многие заболевания являются связанными с аномальными клеточными ответами, инициированными протеинкиназа-опосредованными событиями. Эти заболевания включают аутоиммунные заболевания, воспалительные заболевания, заболевания костей, метаболические заболевания, неврологические и нейродегенеративные заболевания, злокачественную опухоль, сердечно-сосудистые заболевания, аллергию, астму, болезнь Альцгеймера и гормоносвязанные заболевания. Вследствие этого предпринимались значительные усилия в медицинской химии для поиска ингибиторов протеинкиназ для применения в качестве терапевтических средств. Опосредованная иммунорецепторным тирозиновым активирующим мотивом (ITAM) передача сигналов возникает в качестве первичного события в сигнальных путях, ответственных за патологии у человека. ITAM-опосредованная передача сигналов является ответственной за передачу сигналов активирования, инициируемых классическими иммунорецепторами, такими как Tклеточные рецепторы, B-клеточные рецепторы, Fc рецепторы в иммунных клетках и GPVI и FcRIIa в тромбоцитах, к расположенным далее внутриклеточным молекулам, таким как syk и ZAP-70 (Underhill,D.M и Goodridge, H.S., Trends Immunol, 28:66-73, 2007). Связывание лиганда ITAM-содержащим рецептором запускает передачу сигналов, которая позволяет рекруитмент белков из семейства нерецепторных тирозинкиназ, называемых Src семейством. Эти киназы фосфорилируют остатки тирозина в ITAM последовательности, области, с которой взаимодействуют тандемные SH2 домены на или syk или ZAP-70.syk или ZAP-70 с дифосфорилированной ITAM последовательностью индуцирует конформационное изменение в киназах, которые позволяют фосфорилирование тирозина самих киназ. Фосфорилированные члены Syk семейства активируют множество расположенных ниже белков сигнальных путей, которые включают Src гомологичный 2 (SH2) домен, содержащий лейкоцит-специфический фосфопротеин 76 кДа (SLP-76), линкер активирования T-клетки (LAT) и PLC (фосфолипаза С)2. Патологии у человека, приписываемые дисфункциональной ITAM-опосредованной передаче сигналов, включают аутоиммунные заболевания, такие как ревматоидный артрит, системная волчанка, рассеянный склероз, гемолитическая анемия, иммуно-тромбоцитопеническая пурпура, и гепарининдуцированная тромбоцитопения и артериосклероз. Интересно, что многие из вышеуказанных заболеваний, как полагают, случаются из-за поперечного связывания Fc рецепторов антителами, которые посредством syk активируют каскад передачи сигналов в тучных, базофильных и других иммунных клетках, что приводит к высвобождению клеточных медиаторов, ответственных за воспалительные реакции. Высвобождение медиаторов и продуцирование цитокинов в зависимых от стимулирования IgE аллергических и воспалительных реакциях из тучных клеток и базофилов может контролироваться ингибированием тирозинкиназной активности syk (Rossi, A.B. и др., JAllergy Clin Immunol, 118:749-755, 2006). При иммуно-тромбоцитопении, антитело-связанные тромбоциты разрушаются селезенкой посредством Fc рецептор/ITAM/syk-опосредованного процесса (Crow, A.R. и др., Blood, 106:реферат 2165, 2005). Инду-1 024109 цированная лекарственными средствами тромбоцитопения, вызываемая гепарин-тромбоцитарный фактор 4 - иммунными комплексами, которые активируют FcRIIa тромбоцитов, также включает syk передачу сигналов ниже контактирования с рецептором (Reilly, M.P., Blood, 98:2442-2447, 2001). Тромбоцитные агонисты индуцируют передачу сигналов "изнутри наружу" посредством интегринов, что приводит к связыванию фибриногена и агрегации тромбоцитов. Это инициирует передачу сигналов "снаружи внутрь", которая порождает дополнительную стимуляцию тромбоцитов. Syk активируется в течение обеих фаз передачи сигналов посредством интегринов, и ингибирование syk, как показано,ингибирует адгезию тромбоцитов к иммобилизованным белкам (Law, D.A. и др., Blood, 93:2645-2652,1999). Высвобождение арахидоновой кислоты и серотонина и агрегация тромбоцитов, индуцированная коллагеном, заметно ингибируются в тромбоцитах, полученных от syk дефектных мышей (Poole, А. и др., EMBOJ., 16:2333-2341, 1997). Таким образом syk-ингибиторы также могут обладать антикоагулянтным действием. Исходя из роли, которую syk играет в Ig-индуцированной активации тромбоцитов, она,вероятно, будет иметь важное значение при артериосклерозе и рестенозе. Артериосклероз является классом заболеваний, характеризующихся уплотнением и отвердеванием артериальных стенок кровеносных сосудов. Хотя все кровеносные сосуды являются восприимчивыми к этому серьезному дегенеративному состоянию, аорта и коронарные артерии, питающие сердце, подвергаются ему чаще. Артериосклероз имеет важное клиническое значение, так как он может увеличить риск сердечных приступов, инфарктов миокарда, ударов и аневризм. Традиционное лечение артериосклероза включает процедуры васкулярной реканализации в случае менее серьезной закупорки и хирургическое коронарное шунтирование для крупной закупорки. Серьезный недостаток интраваскулярных процедур заключается в том, что у значительного числа прошедших лечение индивидуумов, некоторые или все из лечившихся сосудов подвергаются рестенозу (т.е. повторно сужаются). Например, рестеноз атеросклеротической коронарной артерии после ЧТКА (чрескожной транслюминальной коронарной ангиопластики) случается в 10-50% пациентов, подвергающихся этой процедуре, и впоследствии требует либо дополнительной ангиопластики,либо обходного сосудистого шунта для коронарной артерии. Кроме того, рестеноз атеросклеротической коронарной артерии после стентирования случается в 10-20% пациентов, подвергающихся этой процедуре, и впоследствии требует повторения лечения для сохранения достаточного кровотока через пораженную артерию. Рестеноз обычно случается в относительно короткий промежуток времени, например, приблизительно меньше чем шесть месяцев, после лечения. Хотя точные гормональные и клеточное процессы, промотирующие рестеноз, не были определены, рестеноз, как полагают, частично обязан механическому повреждению стенок кровеносных сосудов, вызываемому баллонным катетером или другим интраваскулярным приспособлением. Например, процесс ЧТКА, в дополнение к открыванию закупоренной артерии, также вызывает повреждение резидентных гладкомышечных клеток (ГМК) коронарной артерии. В ответ на это повреждение слипающиеся тромбоциты, инфильтрирующие макрофаги, лейкоциты или гладкие мышцы клеток сами высвобождают клеточные факторы роста, такие как тромбоцитарный фактор роста (PDGF), с последующей пролиферацией и миграцией медиальных ГМК через внутреннюю элластичную ламину в область интимы сосуда. Дальнейшая пролиферация и гиперплазия ГМК интимы и наиболее значительно продуцирование больших количеств внеклеточного матрикса на протяжении трехшести месяцев вызывает заполнение и сужение васкулярного пространства, достаточное для значительного затруднения кровотока. В дополнение к роли, которую syk играет в Ig-индуцированной активации тромбоцитов, syk играет очень важную роль в коллаген-опосредованной передаче сигнала. Первичным адгезивным белком, ответственным за адгезию и активирование тромбоцитов, является коллаген. Коллаген является нитевидным белком, содержащимся в фиброзных колпачках атеросклеротических бляшек, который подвергается воздействию крови во время разрушения бляшек. Коллаген функционирует, в первую очередь, путем связывания фактора фон Виллебранда, который связывает тромбоциты благодаря GPIb на их мембране. Коллаген функционирует, во вторую очередь, путем вовлечения двух коллагеновых рецепторов на тромбоцитах, GPVI и интегрина 21. GPVI присутствует в мембранах тромбоцитов в виде комплекса с FcR,взаимодействие необходимо для экспрессии GPVI. Активирование FcRIIa на тромбоцитах вызывает изменение формы тромбоцитов, секрецию и тромбоз. Передача сигналов посредством GPVI/FcR комплекса инициируется фосфорилированием тирозина ITAM домена FcR и далее рекруитментом syk. Активирование GPVI вызывает индукцию разнообразных тромбоцитарных функций, включая активирование интегринов 21 с получением прочной адгезии тромбоцитов, и GP IIb-IIIa, которые опосредствуют агрегацию тромбоцитов и развитие тромбоза; секрецию тромбоцитов, позволяющей доставку воспалительных белков, таких как CD40L, RANTES и TGF, к стенкам сосудов; и экспрессию P-селектина, который позволяет рекруитмент лейкоцитов. Поэтому полагают, что syk-ингибиторы могут ингибировать тромботические события, опосредованные адгезией тромбоцитов, активированием и агрегацией. Было сообщено, что фосфорилирование тирозина внутриклеточного белка (активация), индуцированное стимуляцией рецептора для антитела IgG, FcR, и фагоцитоз, опосредованный FcR, значительно ингибируются в макрофагах, полученных от syk дефектной мыши (Crowley, M.T. и др., J. Exp. Med.,186:1027-1039, 1997). Это предполагает то, что syk играет довольно важную роль в FcR-опосредованном-2 024109 фагоцитозе макрофагами. Также было сообщено, что антисмысловой олигонуклеотид syk подавляет ингибирование апоптоза эозинофилов, индуцированное GM-CSF (Yousefi, S. и др., J. E. Med., 183:1407-1414, 1996), и показано,что syk является существенным для сигнала увеличения жизни эозинофилов, вызываемого GM-CSF и т.п. Так как увеличение жизни эозинофилов при аллергических нарушениях, таких как астма, тесно связано с переходом заболевания в хроническую стадию, syk-ингибиторы также могут служить в качестве терапевтических средств для хронических эозинофильного воспаления. Syk является важной для активирования B-клеток посредством B-клеточного рецептора для антигена и вовлечена в метаболизм фосфатидилинозитола и увеличение концентрации внутриклеточного кальция, вызываемого стимуляцией рецептора антигена (Hutchcroft, J.Е. и др., J. Biol. Chem., 267:8613-8619, 1992; и Takata, M. и др., EMBO J.,13:1341-1349, 1994). Таким образом, syk-ингибиторы можно использовать для контроля функционирования B-клеток и, следовательно, можно полагать, что они могут служить в качестве терапевтических средств для антитело-связанных заболеваний.Syk связывается с T-клеточным рецептором для антигена, быстро подвергается фосфорилированию тирозина посредством перекрестного связывания рецептора и синергически действует на внутриклеточные сигналы, опосредованные Src тирозинкиназами, такими как Lck (Couture, С. и др., Proc. Natl. Acad.Sci. USA, 91:5301-5305, 1994; и Couture, С. и др., Mol. Cell. Biol., 14:5249-5258, 1994). syk присутствует в популяциях зрелых T-клеток, таких как внутриэпителиальныеT-клетки и непримированныеTклетки, и, как сообщалось, являются способными фосфорилировать многочисленные компоненты TCR каскада передачи сигналов (Latour, S. и др., Mol. Cell Biol., 17:4434-4441, 1997). Вследствие этого, sykингибиторы могут служить в качестве агентов для ингибирования клеточного иммунитета, опосредованного T-клеточным рецептором для антигена. В недавних сравнительных исследованиях геномной гибридизации было установлено, что syk является другим геном, важным в патогенезе лимфомы из клеток мантии (ЛКМ) (Chen, R. и др. Journal ofClinical Oncology, 2007 ASCO Annual Meeting Proceedings (издание на основе материалов конференции) т. 25,18S (20 июня, дополнение), 2007: 8056). ЛКМ представляет 5-10% от всех неходжкинских лимфом и является трудной для лечения формой лимфомы. Она среди В клеточных лимфом имеет наихудший прогноз со средней выживаемостью три года. Было сообщено, что Syk сверхэкспресируется в ЛКМmTOR (мишень рапамицина в клетках млекопитающих) в фолликулярных, мантийных клетках, клетках Беркитта и диффузных больших B-клетках неходжкинских лимфом (Leseux, L., и др., Blood, 2006; 108:4156-4162). Некоторые доказательства говорят о том, что многие B-клеточные лимфомы зависят от сигналов выживаемости, опосредованных B-клеточным рецептором (BCR). BCR передача сигналов индуцирует олигомеризацию рецептора и фосфорилирование Ig ииммунорецепторных тирозиновых активирующих мотивов посредством SRC семейства киназ. ITAM фосфорилирование вызывает рекруитмент и активирование syk, которая инициирует расположенные ниже события и усиливает первоначальный сигналBCR. Показана роль тонической BCR передачи сигналов в нормальных В-клетках и syk-зависимой выживаемости линии клеток неходжкинской лимфомы in vitro (Chen, L., и.др., Blood, 2006; 108:3428-3433),syk ингибирование является многообещающей разумной мишенью лечения определенных B-клеточных лимфом и хронического лимфоцитарного лейкоза (ХЛЛ) (Stefania Gobessi, Luca Laurenti, Pablo Longo,Laura Carsetti, Giuseppe Leone, Dimitar G. Efremov, Constitutive activation of the protein tyrosine kinase Sykin Chronic Lymphocytic Leukemia B-cells, Blood, 2007, 110, реферат 1123). Недавние данные показывают,что введение мультикиназного ингибитора, который ингибирует syk, может иметь значительную клиническую активность у ХЛЛ пациентов (Friedberg J.W. и др., Blood 2008; 112(11), реферат 3). Онкогенный потенциал селезеночной тирозинкиназы (Syk) был описан рядом разных параметров. Клинически сообщается о сверхэкспрессии Syk в лимфоме из мантийных клеток (Rinaldi, А., и др., Br. J.Haematol, 2006; 132:303-316) и TEL-Syk составном белке (Translocated ETS Leukemia (лейкоз с транслокацией ETS, генерированной хромосомной транслокацией (t(9;12)(q22;p12, которая приводит к повышенной Syk активности и связана с миелодиспластическим синдромом (Kuno, Y., и.др., Blood, 2001; 97:1050-1055). Лейкоз индуцируют у мышей посредством адаптивно перенесенных клеток костного мозга, которые экспрессирует человеческая TEL-Syk (Wossning, Т., JEM, 2006; 203:2829-2840). Более того, в мышиных первичных клетках костного мозга, сверхэкспрессия Syk вызывает IL-7 независимый рост в культуре (Wossning, Т., и.др., JEM, 2006; 203:2829-2840). Интересно то, что Syk передача сигналов по-видимому необходима для развития и выживаемостиB-клеток у мышей. Сверхэкспрессия протеиновой тирозинфосфатазы PTP-RO, которая, как известно отрицательно регулирует Syk активность, ингибирует пролиферацию и индуцирует апоптоз у линии клеток, происходящих из неходжкинских лимфом (Chen, L., и.др., Blood, 2006; 108:3428-3433). Наконец, Bклеточные лимфомы редко демонстрируют потерю BCR экспрессии, и антиидиотипная терапия редко-3 024109 вызывает резистентность (Kuppers, R. Nat Rev Cancer, 2005; 5:251-262). Включение антиген-специфического В-клеточного рецептора (BCR) активирует многочисленные сигнальные пути, которые в итоге регулируют статус клеточного активирования, промотируя выживаемость и размножение клона. Передача сигналов через BCR становится возможной путем ее ассоциации с двумя другими членами иммуноглобулинового суперсемейства; Ig и Ig, каждый из которых несет иммунорецепторный тирозиновый активирующий мотив (ITAM) (Jumaa, Hendriks и др. Annu Rev Immunol 23: 415-45 (2005). ITAM домен непосредственно фосфорилируется Src семейством киназ в ответ на включение BCR. Селезеночная тирозинкиназа (Syk) стыкуется с ITAM и фосфорилирует его, что приводит к процессу, который усиливает киназную активность и к аутофосфорилированию Syk и фосфорилированию тирозина многочисленных субстратов, расположенных ниже по ходу сигнала (Rolli, Gallwitz и др. Mol Cell 10(5): 1057-69 (2002). Этот сигнальный путь активен в В-клетках, начиная с перехода из пров пре-В клеточную стадию развития, когда экспрессируется вновь образованный пре-BCR. В действительности, В-клеточное развитие задерживается на про-В клеточной стадии в Syk нокаутных мышах(Cheng, Rowley и др. 1995; Turner, Мее и др. Nature 378(6554): 303-6 (1995). Индуцируемое ослабление Вклеточного рецептора (Lam, Kuhn и др. Cell 90(6): 1073-83 (1997) или Ig (Kraus, Alimzhanov и др. Cell 117(6): 787-800 (2004) вызывает гибель периферических В-клеток у мышей. В-клетки человека вероятно также требуют Syk для пролиферации и выживания. Сверхэкспрессия протеин тирозинфосфатазы PTPRO, отрицательного регулятора Syk активности, ингибирует пролиферацию и индуцирует апоптоз в линии клеток, происходящих из неходжкинских лимфом (НХЛ) (Chen, Juszczynski и др. Blood 108(10): 3428-33 (2006). Разрушение Syk посредством миРНК в НХЛ линии SUDHL-4 приводила к блокировкеG1/S перехода клеточного цикла (Gururajan, Dasu и др. J. Immunol 178(1): 111-21 (2007). Вместе эти данные указывают на то, что Syk передача сигналов является необходимой для развития, пролиферации и даже выживаемости В-клеток человека и мыши. Наоборот, онкогенный потенциал Syk был описан рядом разных параметров. Клинически сообщается о сверхэкспрессии Syk в лимфоме из мантийных клеток (Rinaldi, Kwee и др. Br J. Haematol 132(3): 303-16 (2006) и TEL-Syk составном белке (лейкоз с транслокацией ETS), генерированной хромосомной транслокацией (t(9;12)(q22;p12, которая приводит к повышенной Syk активности и связана с миелодиспластическим синдромом (Kuno, Abe и др. Blood 97(4): 1050-5(2001). Лейкоз индуцируют у мыши посредством адоптивно перенесенных клетках костного мозга, которые экспрессирует человеческая TEL-Syk (Wossning, Herzog и др. J. Exp Med 203(13): 2829-40 (2006). Более того, в мышиных первичных клетках костного мозга сверхэкспрессия Syk вызывает IL-7 независимый рост в культуре (Wossning, Herzog и др. 2006). Равным образом, Syk, как сообщено, опосредует сигналы выживаемости mTOR (мишень рапамицина в клетках млекопитающих) в фолликулярных, мантийных клетках, клетках Беркитта и диффузных больших B-клетках НХЛ (Leseux, Hamdi и др. Blood 108(13): 4156-62 (2006). Дополнительные недавние исследования также указывают на то, что Sykзависимые сигналы выживаемости могут играть роль в злокачественности B-клеток, включая DLBCL(диффузную крупноклеточную B-клеточную лимфому), лимфому из клеток мантии и фолликулярную лимфому (Gururajan, Jennings и др. 2006; Irish, Czerwinski и др. J Immunol 176(10): 5715-9 (2006). Показана роль тонической BCR передачи сигналов в нормальных В-клетках и Syk-зависимой выживаемости линии клеток НХЛ in vitro, специфическое ингибирование Syk может указывать на возможность применимости для лечения определенных B-клеточных лимфом. Недавно R406 (Rigel Pharmaceuticals) был предложен для ингибирования ITAM передачи сигналов в ответ на различные стимулы, включая FceR1 и BCR индуцированное Syk активирование (Braselmann,Taylor и др. J. Pharmacol Exp Ther 319(3): 998-1008( 2006). Интересно, этот АТФ-конкурентный ингибитор Syk являлся также активным и против Flt3, cKit, и JAK-киназ, но не против Src киназы (Braselmann,Taylor и др. 2006). Активирующие мутации Flt3 связывают с ОМЛ (острый миелолейкоз), и ингибирование этой киназы в настоящее время является объектом клинического исследования (Burnett и KnapperHematology Am Soc Hematol Educ Program 2007: 429-34 (2007). Сверхактивирование тирозинкиназы cKit также связывают с гематологическими злокачественными образованиями, и она является мишенью для терапии злокачественной опухоли (Heinrich, Griffith и др. Blood 96(3): 925-32 (2000). Подобным образом,JAK3 передача сигналов вовлечена в лейкозы и лимфомы, и в настоящее время ее используют в качестве потенциальной терапевтической мишени (Heinrich, Griffith и др. 2000). Существенно то, что, мультикиназная ингибирующая активность R406 ослабляет BCR передачу сигналов в образцах линии клеток лимфомы и первичной лимфомы человека, что приводит к апоптозу первых (Chen, Monti и др. Blood 111(4): 2230-7 (2008). Более того, сообщено о благоприятных результатах при проведении II фазы клинического испытания с применением этого соединения при рефрактерной НХЛ и хроническом лимфоцитарном лейкозе (Friedberg J.W. и др., Blood, 2008; 112(11), реферат 3). Несмотря на то, что точный механизм действия R406 неясен, данные свидетельствуют о том, что ингибирование киназ, опосредствующих передачу сигналов выживаемости в лимфоцитах, является клинически полезным. Дополнительные недавние исследования также говорят о том, что syk-зависимые сигналы выживаемости могут играет роль в злокачественности B-клеток, включая DLBCL, мантийно клеточную лимфому и фолликулярную лимфомуJAK киназы (Янус киназы) представляют семейство цитоплазматических протеиновых тирозинкиназ, включая JAK1, JAK2, JAK3 и TYK2. Киназы JAK играют ключевую роль передачи сигналов цитокинами. Каждая из JAK киназ является селективной в отношении рецепторов определенных цитокинов,однако многие JAK киназы могут находиться под влиянием отдельного цитокина или сигнального пути. Исследования показали, что JAK3 соединяется с общим цитокиновым рецептором гамма цепи (Fc илиc) различных цитокиновых рецепторов. JAK3, в частности, селективно связывается с рецепторами и является частью цитокинового сигнального пути и активируется IL-2, IL-4, IL-7, IL-9, IL-15 и IL-21.JAK2 взаимодействует, среди прочего, с рецепторами IL-9 и TNF-. Во время связывания определенных цитокинов к своим рецепторам (например, IL-2, IL-4, IL-7, IL-9, IL-15 и IL-21), происходит олигомеризация рецептора, что приводит к приближению цитоплазматических концевых сегментов связанных JAK киназ и облегчению транс-фосфорилирования остатков тирозина на JAK-киназе. Это трансфосфорилирование вызывает активирование JAK-киназы. Расположенные ниже по пути передачи сигнала субстраты JAK семейства киназы включают белкипереносчики сигнала и активаторы транскрипции (STAT). Фосфорилированные JAK киназы связывают различные белки STAT (переносчик сигнала и активатор транскрипции). STAT белки, которые являются ДНК-связывающими белками, активируемые фосфорилированием остатков тирозина, функционируют и в качестве молекул-передатчиков сигналов, и в качестве факторов транскрипции, и в итоге связываются со специфическими ДНК последовательностями, присутствующими в промоторах цитокинвосприимчивых генов (Leonard и др., (2000), J. Allergy Clin. Immunol. 105:877-888).JAK/STAT передача сигналов вовлечена в медиацию многих аномальных иммунных ответов, таких как аллергия, астма, аутоиммунные заболевания, такие как отторжение трансплантата (аллотрансплантата), ревматоидный артрит, боковой амиотрофический склероз и рассеянный склероз, а также солидных и гематологических злокачественных образований, таких как лейкоз и лимфомы. Для обзора фармацевтического вмешательства в путь JAK/STAT см. Frank, (1999), Mol. Med. 5:432:456 и Seidel и др., (2000),Oncogene 19:2645-2656.JAK3, в частности, вовлечена во множество биологических процессов. Например, пролиферация и выживаемость мышиных тучных клеток, индуцированная IL-4 и IL-9, как было показано, является зависимой от JAK3- и -цепочечной передачи сигналов (Suzuki и др., (2000), Blood 96:2172-2180). JAK3 также играет ключевую роль в IgE рецептор-опосредованных дегрануляционных ответах тучных клеток(Malaviya и др., (1999), Biochem. Biophys. Res. Commun. 257:807-813), a ингибирование JAK3 киназы, как было показано, предотвращает реакции гиперчувствительности типа I, включая анафилаксию (Malaviya и др., (1999), J. Biol. Chem. 274:27028-27038). JAK3 ингибирование, как также было показано, приводит к иммуносупрессии отторжения аллотрансплантата (Kirken, (2001), Transpl. Proc. 33:3268-3270). JAK3 киназы также вовлечены в механизмы, проходящие на ранней и поздней стадиях ревматоидного артрита(Muller-Ladner и др., (2000), J. Immunal. 164:3894-3901); наследственного бокового амиотрофического склероза (Trieu и др., (2000), Biochem Biophys. Res. Commun. 267:22-25); лейкоза (Sudbeck и др., (1999),Clin. Cancer Res. 5:1569-1582); грибовидного микоза, формы T-клеточной лимфомы (Nielsen и др., (1997),Prac. Natl. Acad. Sci. USA 94:6764-6769); и аномального клеточного роста (Yu и др., (1997), J. Immunol. 159:5206-5210; Catlett-Falcone и др., (1999), Immunity 10:105-115).JAK1, JAK2 и TYK2 эксперессируются повсеместно, тогда как JAK3 экспрессируется преимущественно в гематопоэтических клетках. JAK-киназы, включая JAK3, чрезмерно эксперессируются в первичных лейкозных клетках у детей с острым лимфобластным лейкозом, наиболее часто при детских злокачественных опухолях, и исследования говорят о взаимосвязи активирования STAT в определенных клетках с сигналами, регулирующими апоптоз (Demoulin и др., (1996), Mol. Cell. Biol. 16:4710-6; Jurlander и др., (1997), Blood. 89:4146-52; Kaneko и др., (1997), Clin. Exp. Immun. 109:185-193; и Nakamura и др.,(1996), J. Biol. Chem. 271: 19483-8). Также известно, что они являются важными для дифференциации, функционирования и выживания лимфоцитов. JAK-3, в частности, играет важнейшую роль в функционировании лимфоцитов, макрофагов и тучных клеток. Учитывая важность этой JAK-киназы, соединения которые модулируют JAK-сигнальный путь, включая соединения, селективные к JAK3, могут быть пригодными для лечения заболеваний или состояний, в которые вовлечены функции лимфоцитов,макрофагов или тучных клеток (Kudlacz и др., (2004) Am. J. Transplant 4:51-57; Changelian (2003) Science 302:875-878). Состояния, при которых нацеливание на JAK-сигнальный путь или модуляцию JAK-киназ,особенно JAK3, рассматривают как терапевтически пригодное, включают лейкоз, лимфому, отторжение трансплантата (например, отторжение трансплантата - островков поджелудочной железы), использование трансплантата костного мозга (например, заболевание трансплантат-против-хозяина), аутоиммунные заболевания (например, диабет, ревматоидный артрит, волчанка, псориаз) и воспаление (например, астма, аллергические реакции). Состояния, при которых можно добиться улучшения ингибированием JAK3,рассматриваются более подробно ниже. В последних сообщениях касательно ингибирования JAK сооб-5 024109 щалось о пациентах с почечными аллотрансплантатами, получающих лечение СР-690550 (тофацитиниб),и показано, что количество маркеров аллогеного ответа (интерферон гамма) может быть снижено (VanGurp EA и др. (2009) Transplanatation 87:79-86). Принимая во внимание множество состояний, на которые, предполагается, будет оказывать благоприятное действие лечение, вызывающее модуляцию JAK-сигнального пути, непосредственно видно, что новые соединения, которые модулируют JAK-сигнальные пути, и способы применения этих соединений будут обеспечивать существенные терапевтические преимущества широкому кругу пациентов. В заявке обеспечиваются новые 2,4-пиримидиндиаминовые соединения для применения при лечении состояний,при которых нацеливание на JAK-сигнальный путь или ингибирование JAK-киназ, особенно JAK3, является терапевтически полезным. Патенты и заявки на патенты, касающиеся модуляции JAK-сигнального пути включают патенты США 5728536; 6080747; 6080748; 6133305; 6177433; 6210654; 6313130; 6316635; 6433018; 6486185; 6506763; 6528509; 6593357; 6608048; 6610688; 6635651; 6677368; 6683082; 6696448; 6699865; 6777417; 6784195; 6825190; 6506763; 6784195; 6528509; 6608048; 7105529; 6699865; 6825190; 6815439; 6949580; 7056944; 6998391; 7074793; 6969760; публ. заявок на патенты США 2001/0007033 A1; 2002/0115173 A1; 2002/0137141 A1; 2003/0236244 A1; 2004/0102455 A1; 2004/0142404A1; 2004/0147507 A1 и 2004/0214817 A1 и международные заявки на патенты WO 95/03701 A1; WO 99/15500 A1; WO 00/00202 A1; WO 00/10981 A1; WO 00/47583 A1; WO 00/51587 A2; WO 00/55159 A2;WO 2004/046120 А 2; WO 2004/047843 A1; WO 2004/058749 А 1; WO 2004/058753 А 1; WO 2004/085388 А 2; WO 2004/092154 A1; WO 2005/009957 А 1; WO 2005/016344 А 1; WO 2005/028475 А 2; и WO 2005/033107 А 1. Патенты и заявки на патенты, описывающие замещенные пиримидиндиаминовые соединения, включают заявку США per.10/355543, поданную 31 января 2003 г. (US 2004/0029902 A1),международную заявку per.PCT/US 03/03022, поданную 31 января 2003 г. (WO 03/063794), заявку США per.10/631029, поданную 29 июля 2003 г., международную заявку per.PCT/US 03/24087 (WO 04/014382), заявку США per.10/903263, поданную 30 июля 2004 г., и международную заявку per.PCT/US 2004/24716 (WO 05/016893), раскрытия которых включены в данный документ путем ссылки. Замещенные пиримидиндиаминовые соединения также описаны в публикациях международных заявок на патентыWO 02/059110, WO 03/074515, WO 03/106416, WO 03/066601, WO 03/063794, WO 04/046118, WO 05/016894, WO 05/122294, WO 05/066156, WO 03/002542, WO 03/030909, WO 00/39101,WO 05/037800 и в США пат. публ. : 2003/0149064. Несмотря на то, что в данной области достигнут определенный прогресс, остается необходимость в соединениях, которые ингибируют syk- и/или JAK-киназу, а также в способах лечения у пациентов состояний, таких как рестеноз, тромбоз и/или воспаление, которые могут облегчаться при таком ингибировании. Кроме того, доступность соединений, которые селективно нгибируют одну из этих киназ по сравнению с другими киназами, также была бы желательна. Настоящее изобретение удовлетворяет эту и другие потребности. Краткое изложение сущности изобретения Настоящее изобретение обеспечивает новые соединения, которые действуют в качестве ингибиторов syk активности (также упомянуты здесь как "syk-ингибиторы") и/или JAK-киназной активности(также упомянуты здесь как "JAK-ингибиторы"), а также способы их получения и применения и содержащие их фармацевтические композиции. Такие соединения имеют следующую структуру (I): или представляют фармацевтически приемлемый таутомер, соль или стереоизомер соединения указанной структуры, где D1, R1, Y1 и R2 принимают определенные ниже значения. Настоящее изобретение также обеспечивает фармацевтическую композицию, которая включает терапевтически эффективное количество соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли и фармацевтически приемлемый носитель и/или разбавитель. Соединения настоящего изобретения полезны в широком диапазоне терапевтических применений и могут использоваться для лечения разнообразных состояний, опосредованных, по меньшей мере частично, активностью syk, и у мужчин, и у женщин, а также у млекопитающих в целом (также упомянуты здесь как "субъект"). Например, такие состояния включают, но не ограничиваются перечисленным, со-6 024109 стояния, связанные с сердечно-сосудистым заболеванием, воспалительным заболеванием или аутоиммунной болезнью. Более конкретно, соединения настоящего изобретения полезны для лечения состояний или нарушения, включая, но не ограничиваясь перечисленным, рестеноз, тромбоз, воспаление, гепарининдуцированную тромбоцитопению, дилатационную кардиомиопатию, серповидно-клеточное заболевание, атеросклероз, инфаркт миокарда, васкулярное воспаление, нестабильную стенокардию, острые коронарные синдромы, аллергию, астму, ревматоидный артрит, опосредованные B-клетками заболевания,такие как неходжкинская лимфома, антифосфолипидный синдром, волчанку, псориаз, рассеянный склероз, терминальную стадию почечной недостаточности, гемолитическую анемию, иммунную тромбоцитопеническую пурпуру и хронический лимфоцитарный лейкоз. Таким образом, в одном варианте осуществления, раскрытые способы включают введение эффективного количества соединения формулы (I),типично в виде фармацевтической композиции, нуждающемуся в этом субъекту. Состояния, связанные с сердечно-сосудистым заболеванием, выбирают из группы, состоящей из острого коронарного синдрома,инфаркта миокарда, нестабильной стенокардии, рефрактерной стенокардии, окклюзивного коронарного тромбоза, случающегося после тромболитической терапии или после коронарной ангиопластики, тромботически опосредованного цереброваскулярного синдрома, эмболического инсульта, тромботического инсульта, преходящих ишемических нарушений мозгового кровообращения, тромбоза вен, тромбоза глубоких вен, эмболии сосудов легких, коагулопатии, генерализованного тромбогеморрагического синдрома, тромботической тромбоцитопенической пурпуры, облитерирующего тромбангиита, тромботического заболевания, связанного с гепарин-индуцированной тромбоцитопенией, тромботических осложнений, связанных с искусственным кровообращением, тромботических осложнений, связанных с применением инструментария, такого как используемый при сердечной или другой интраваскулярной катетеризации, внутриаортальный баллон-насос, коронарный стент или сердечный клапан, и состояний, требующих установки протезных приспособлений. Настоящее изобретение также обеспечивает способ ингибирования syk-активности образца крови, включающий введение в контакт указанного образца с соединением настоящего изобретения. Настоящее изобретение далее обеспечивает соединения в очищенных формах, а также химические промежуточные соединения. Эти и другие аспекты, цели, признаки и преимущества изобретения будут видны из приведенных далее детального описания и фигур. В этих целях здесь приводятся различные ссылки, которые более детально описывают определенную дополнительную информацию, методики, соединения и/или композиции, и каждая из которых включена, таким образом, посредством ссылки во всей своей полноте. Краткое описание чертежей Фиг. 1 показывает, каким образом Syk служит ключевым медиатором опосредованной Fc рецептором передачи сигналов в биологии клетки и при многочисленных заболеваниях. Фиг. 2 показывает, каким образом направленное воздействие на гены Syk указывает на то, что Syk служит ключевым медиатором в биологии тромбоцитов в артериях и селективной мишенью для лечения артериального тромбоза. Фиг. 3 показывает общий синтез соединений настоящего изобретения. Фиг. 4 обеспечивает табл. 1, иллюстрирующую соединения настоящего изобретения и значения sykIC50. Фиг. 5 обеспечивает табл. 2, иллюстрирующую соединения настоящего изобретения и значения sykIC50. Фиг. 6 обеспечивает табл. 3, иллюстрирующую соединения настоящего изобретения и значения sykIC50. Фиг. 7 А и В обеспечивают табл. 4 А и 4 В, иллюстрирующие соединения настоящего изобретения и значения syk IC50. На фиг. 8 А, 8 В и 8 С показан ряд соединений, которые, как было установлено, селективно нгибируют Syk в анализах с очищенной киназой. Фиг. 8 А - соединения из Syk-специфических рядов (Р 459-72 и Р 505-15) и мультикиназных рядов (пример 100 а) скринировали при 300 нМ в отношении панели Millipore с очищенными киназами (270 киназ тестировали с 10 мкМ АТФ) для определения активности и селективности к Syk. Данные представляются в виде тепловой карты, определенной по дну. Фиг. 8 В - подмножество очищенных киназ, которые демонстрировали ингибирование 80% любым из трех соединений. Р 459-72 ингибировало только Syk и MLK1. Р 505-15 при 50 нМ (в 10 больше, чем его Syk IC50) ингибировало только Syk. Примерное соединение 100 а ингибировало множество киназ, включая Syk,JAK2 и JAK3. IC50 ингибирование Syk приводится для каждого соединения слева тепловой карты. Ингибирование киназ, выраженное в процентах, дано в каждой панели в рамках тепловой карты. На фиг. 9 А, 9 В и 9 С показано селективное ингибирование Syk в линии клеток неходжкинской лимфомы. B-клетки стимулировали анти-BCR антителом в присутствии указанных концентраций Sykспецифических ингибиторов Р 459-72 и Р 505-15 (фиг. 9 А и 9 В) или двойного Syk/JAK ингибитора - пример 100b (фиг. 9 С). Анализы вестерн-блоттинга полных клеточных лизатов затем осуществляли для оценки активности Syk киназы (pBLNK Y84 и общий BLNK; верхние два геля) и активности Src киназы-7 024109 представляют среднееСКО pBLNK Y84. Вычисленные значения IC50 ингибирования Syk киназы приводятся наверху графика. Фиг. 10 А и 10 В обеспечивают сравнение Syk-специфического и двойного Syk/JAK ингибирования в линии клеток НХЛ. B-клетки стимулировали анти-BCR (фиг. 10 А) или IL-4 (фиг. 10 В) в течение 15 мин в присутствии различных концентраций каждого ингибитора, как указано. Клетки затем оценивали на ингибирование сигнальных путей с помощью фосфопроточной цитометрии. Фиг. 10 А - гистограммы (среднееСКО, n=3), представляющие Src активность (pSyk Y352 MFI) и Syk активность (pERK Y204 MFI) в результате BCR стимуляции при различных условиях обработки. Фиг. 10 Вгистограммы, изображающие pSTAT-6 Y641 MFI (среднееСКО, n=3) в результате стимуляции посредством IL-4 в присутствии различных концентраций каждого ингибитора, как указано. Фиг. 11 А и 11 В показывают каким образом Syk-специфические ингибиторы нарушают пролиферацию и выживаемость и индуцируют апоптоз в НХЛ линии клеток. Syk-зависимый "BCR тип" и Sykнезависимый "не-BCR тип" НХЛ линии клеток был описан ранее (Polo, Juszczynski и др. Proc Natl AcadSci USA 104(9): 3207-12 (2007). Фиг. 11 А - клетки обрабатывали в течение 72 ч 1 и 3 мкМ Sykспецифическим ингибитором Р 505-15. Апоптоз определяли с помощью FACS анализа активной каспазы 3; данные представляются в виде гистограмм. Фиг. 11 В - дополнительные линии клеток тестировали на чувствительность к Syk-специфическому (Р 459-72 и Р 505-15) в сравнении с двойным Syk/JAK (пример 100b) ингибированием. Гистограммы представляют среднийСКО (n=3) процент каспаза 3 - положительных клеток после каждого состояния. Детальное описание изобретения Нижеприведенные термины, использованные в данном документе, если не оговорено иное, имеют следующие значения. Сокращения и определения. Использованные здесь сокращения, если не определено иное, являются общепринятыми. Используются следующие сокращения: AcOH = уксусная кислота, AIBN = азобисизобутиронитрил (также азобисизобутилонитрил), водн. = водный, Boc = т-бутилкарбокси, Bz - бензил, BOP = бензотриазол-1 илокси-трис(диметиламино)гексафторфосфат фосфония, BPO = пероксид бензоила, nBuOH = н-бутанол,CBr4 = тетрабромметан, mCPBA = м-хлорпероксибензойная кислота, CH2Cl2 или ДХМ = дихлорметан,Cs2CO3 = карбонат цезия, CuCl2 = дихлорид меди; DIBAL = гидрид диизобутилалюминия, DIEA = основание Хюнига или диизопропилэтиламин, DME = диметиловый простой эфир, ДМФА = диметилформамид, ДМСО = диметилсульфоксид, DPPA = дифенилфосфорилазид, Et3N = триэтиламин, EtOAc = этилацетат, г = грамм, HATU = гексафторфосфат 2-(1 Н-7-азабензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилурония, Н 2 = водород; Н 2 О = вода; HBr = бромистый водород; HCl = хлористый водород, ВИЧ = вирус иммунодефицита человека, ЖХВД = жидкостная хроматография высокого давления, ч = час, IgE = иммуноглобулин Е, IC50 = концентрация ингибитора, которая требуется для 50%-го ингибирования фермента in vitro, IPA = изопропиловый спирт, кг = килограмм, KCN = цианид калия, KOH = гидроксид калия, K2PO4 = фосфат калия, LDA = диизопропиламид лития, LiAlH4 = алюмогидрид лития, LiOH = гидроксид лития; MeCN = ацетонитрил; МС = масс-спектр, m/z = отношение массы к заряду, МГц = мегагерц, МеОН = метанол,мкМ = микромолярный, мкл = микролитр, мг = миллиграмм, мм = миллиметр, мМ = миллимолярный,ммоль = миллимоль, мл = миллилитр, мОП/мин = единицы миллиоптической плотности на минуту, мин = минута, М = молярный, Na2CO3 = карбонат натрия, нг = нанограмм, NaHCO3 = бикарбонат натрия;NaNO2 = нитрит натрия; NaOH = гидроксид натрия; Na2S2O3 = бисульфат натрия; Na2SO4 = сульфат натрия; NBS = N-бромсукцинамид; NH4Cl = хлорид аммония; NH4OAc = ацетат аммония; NaSMe = метилтиолят натрия, NBS = N-бромсукцинамид, н-BuLi = н-бутил литий, нм = нанометр, нМ = наномолярный,н. = нормальный, NMP = N-метилпирролидин, ЯМР = ядерный магнитный резонанс, Pd/C = палладий на угле, Pd(PPh3)4 = тетракис-(трифенилфосфин)палладий, пМ = пикомолярный, Pin = пинаколято, ПЕГ = полиэтиленгликоль, PPh3 или Ph3P = трифенилфосфин, РЛВ = вирус лейкоза Раушера, Ra-Ni = никель Ренея, SOCl2 = тионилхлорид, КТ = комнатная температура, TEA = триэтиламин, ТГФ = тетрагидрофуран, ТФУ = трифторуксусная кислота, ТСХ = тонкослойная хроматография, ТМС = триметилсилил, Tf= трифторметилсульфонил и TSC = тринатрий цитрат. Следует отметить, что используемые в описании и прилагаемой формуле изобретения формы единственного числа включают множественные упоминания, если контекст ясно не диктует иначе."Алкил" сам по себе или в качестве части другого заместителя означает, если не указано иное, прямую или разветвленную цепь, полностью насыщенный алифатический углеводородный радикал, который имеет указанное число атомов углерода. Например, "C1-8 алкил" относится к прямому или разветвленному углеводородному радикалу, содержащему от 1 до 8 атомов углерода, который получается путем удаления одного атома водорода от одного атома углерода исходного алкана. Выражение "незамещенный алкил" относится к алкильным группам, которые не содержат групп, других, чем полностью насыщенные алифатические углеводородные радикалы. Таким образом, выражение включает алкильные группы с прямой цепью, такие как метил, этил, пропил, бутил, пентил, гексил, гептил, октил, нонил, децил, ундецил, додецил и т.п. Выражение также включает изомеры с разветвленной цепью алкильных-8 024109 групп с прямой цепью, такие как изопропил, т-бутил, изобутил, втор-бутил и т.п. Типичные алкильные группы включают алкильные группы с прямой и разветвленной цепью, которые имеют 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7,8, 9, 10, 11 или 12 атомов углерода. Дальнейшие типичные алкильные группы включают алкильные группы с прямой и разветвленной цепью, которые имеют 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 или 8 атомов углерода."Алкенил" сам по себе или в качестве части другого заместителя относится к прямой или разветвленной цепи, которая может быть моно- или полиненасыщенной и содержащей указанное число атомов углерода. Например, "С 2-С 8 алкенил" означает алкенильный радикал, который имеет 2, 3, 4, 5, 6, 7 или 8 атомов, который получается путем удаления одного атома водорода от одного атома углерода исходного алкана. Примеры включают, но не ограничиваются перечисленным, винил, 2-пропенил, т.е.-CH=C(H)(CH3), -CH=С(CH3)2, -С(CH3)-C(H)2, -С(CH3)=C(H)(CH3), -С(CH2CH3)=CH2, бутадиенил, например 2-(бутадиенил), пентадиенил, например 2,4-пентадиенил и 3-(1,4-пентадиенил), и гексадиенил,среди прочего, и их высшие гомологи и стереоизомеры. "Замещенная" алкенильная группа включает алкенильные группы, в которых неуглеродный или неводородный атом присоединен к углероду, присоединенному двойной связью к другому углероду, и те, в которых один из неуглеродных или неводородных атомов присоединен к углероду, не вовлеченному в двойную связь к другому углероду. Каждое место ненасыщенности может находиться либо в цис-, либо в транс-конфигурации относительно двойной связи(ей). Термин "алкинил" сам по себе или в качестве части другого заместителя означает углеводородный радикал с прямой или разветвленной цепью, который может быть моно- или полиненасыщенным и содержащим указанное число атомов углерода. Например, "С 2-С 8 алкинил" означает алкинильный радикал, который имеет от 2 до 8 атомов углерода, который получается путем удаления одного атома водорода от одного атома углерода исходного алкана. "Незамещенный алкинил" относится к группам с прямой или разветвленной цепью, таким как те, что описаны в отношении незамещенных алкильных групп согласно вышеприведнному определению, за исключением того, что по меньшей мере одна тройная связь присутствует между двух атомов углерода. Примеры включают, но не ограничиваются перечисленным, этинил, например -CC(H), 1-пропинил, например -CC(CH3), -СС(CH2CH3), -С(Н 2)CC(H),-C(H)2 СС(CH3) и -C(H)2CС(CH2CH3), среди прочего, и их высшие гомологи и изомеры. "Замещенные" алкинильные группы включают алкинильные группы, в которых неуглеродный или неводородный атом присоединен к углероду, присоединенному тройной связью к другому углероду, и те, в которых неуглеродный или неводородный атом присоединен к углероду, не вовлеченному в тройную связь к другому углероду."Алкилен" сам по себе или в качестве части другого заместителя означает двухвалентный радикал,производный от алкана, примерами которого является -CH2CH2CH2CH2-. Типично алкиленовая группа будет иметь 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 или 8 атомов углерода и получаться путем удаления одного атома водорода от одного атома углерода исходного алкила."Циклоалкил" или "карбоцикл" сам по себе или в комбинации с другими терминами представляет,если не указано иное, циклические варианты "алкила", "алкенила" и "алкинила", в которых все атомы кольца являются углеродом. "Циклоалкил" или "карбоцикл" относится к моно- или полициклической группе. При использовании применительно к циклоалкильным заместителям термин "полициклический" относится здесь к конденсированным и неконденсированным алкильным циклическим структурам."Циклоалкил" или "карбоцикл" может образовывать мостиковое кольцо или спирокольцо. Циклоалкильная группа может иметь одно или несколько двойных или тройных связей. Термин "циклоалкенил" относится к циклоалкильной группе, которая имеет по меньшей мере одно место алкенильной ненасыщенности между вершинами кольца. Термин "циклоалкинил" относится к циклоалкильной группе, которая имеет по меньшей мере одно место алкинильной ненасыщенности между вершинами кольца. Когда"циклоалкил" используют в комбинации с "алкилом", как в C3-8 циклоалкилС 3-8 алкилене-, подразумевают,что циклоалкильная часть имеет указанное число атомов углерода (например, от трех до восьми атомов углерода), в то время как алкиленовая часть имеет от одного до восьми атомов углерода. Типично циклоалкильные заместители имеют от 3 до 8 атомов кольца. Примеры циклоалкила включают циклопентил,циклогексил, 1-циклогексенил, 3-циклогексенил, циклогептил и т.п."Арил" сам по себе или в качестве части другого заместителя относится к полиненасыщенной, ароматической, углеводородной группе, содержащей от 6 до 14 атомов углерода, которая может являться одним кольцом или несколькими кольцами (вплоть до трех колец), которые конденсированы вместе или соединены ковалентной связью. Таким образом, выражение в качестве примера включает, но не ограничивается перечисленным, группы, такие как фенил, бифенил, антраценил, нафтил. Неограничивающие примеры незамещенных арильных групп включают фенил, 1-нафтил, 2-нафтил и 4-бифенил. "Замещенная арильная группа" включает, например, -CH2OH (один атом углерода и один гетероатом, заменяющий атом углерода) и -CH2SH. Термин "гетероалкилен" сам по себе или в качестве части другого заместителя означает двухвалентный радикал, производный от гетероалкила, примерами которого является -CH2CH2-S-CH2CH2- и -CH2-S-CH2-CH2-NH-CH2-. В случае гетероалкиленовых групп гетероатомы могут также занимать либо один, либо оба конца цепи (например, алкиленокси, алкилендиокси, алкиленамино,алкилендиамино и т.п.). Более того, в случае алкиленовых и гетероалкиленовых связывающих групп ка-9 024109 кая-либо ориентация связывающий группы не подразумевается. Термины "гетероцикл", "гетероциклил" или "гетероциклический" относятся к насыщенной или ненасыщенной неароматической циклической группе, содержащей по меньшей мере один гетероатом. Подразумевают, что использованный здесь термин "гетероатом" включает кислород (O), азот (N), серу (S) и кремний (Si). Каждый гетероцикл может быть присоединен по любому доступному атому углерода или гетероатому кольца. Каждый гетероцикл может иметь одно или несколько колец. Когда присутствуют несколько колец, они могут быть конденсированы вместе или соединены ковалентной связью. Каждый гетероцикл типично содержит 1, 2, 3, 4 или 5 независимо выбранных гетероатомов. Предпочтительно эти группы включают 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10 атомов углерода, 0, 1, 2, 3, 4 или 5 атомов азота, 0, 1 или 2 атома серы и 0, 1 или 2 атома кислорода. Более предпочтительно эти группы включают 1, 2 или 3 атома азота, 0-1 атом серы и 0-1 атом кислорода. Неограничивающие примеры гетероциклильных групп включают морфолин-3-он, пиперазин-2-он, пиперазин-1-оксид, пиридин-2-он, пиперидин, морфолин, пиперазин, изоксазолин, пиразолин, имидазолин,пиразол-5-он, пирролидин-2,5-дион, имидазолидин-2,4-дион, пирролидин, тетрагидрохинолинил, декагидрохинолинил, тетрагидробензооксазепинил дигидродибензооксепин и т.п."Гетероарил" относится к циклическому или полициклическому ароматическому радикалу, который содержит от одного до пяти гетероатомов, выбранных из N, O, и S, где атомы азота и серы необязательно окислены, и атомы азота необязательно кватернизированы. Гетероарильная группа может быть присоединена к остатку молекулы через гетероатом или через атом углерода и может содержать от 5 до 10 атомов углерода. Неограничивающие примеры гетероарильной группы включают 1-пирролил, 2 пирролил, 3-пирролил, 1-пиразолил, 3-пиразолил, 2-имидазолил, 4-имидазолил, пиразинил, 2-оксазолил,4-оксазолил, 5-оксазолил, 3-изоксазолил, 4-изоксазолил, 5-изоксазолил, 2-тиазолил, 4-тиазолил, 5 тиазолил, 2-фурил, 3-фурил, 2-тиенил, 3-тиенил, 2-пиридил, 3-пиридил, 4-пиридил, 2-пиримидил и 4 пиримидил. Если специально не изложено иное, заместители для каждой из вышеупомянутых арильных и гетероарильных кольцевых систем выбирают из группы приемлемых заместителей, описанных здесь."Замещенный гетероарил" относится к незамещенной гетероарильной группе согласно вышеприведнному определению, в которой один или несколько членов кольца присоединен к неводородному атому,так как описано выше в отношении замещенных алкильных групп и замещенных арильных групп. Типичные заместители включают алкильные группы с прямой и разветвленной цепью -CH3, -С 2 Н 5, -CH2OH,-OH, -OCH3, -ОС 2 Н 5, -OCF3, -OC(=O)CH3, -OC(=O)NH2,- OC(=O)N(CH3)2, -CN, -NO2, -C(=O)CH3, -CO2H,-CO2CH3, -CONH2, -NH2, -N(CH3)2, -NHSO2CH3, -NHCOCH3, -NHC(=O)OCH3, -NHSO2CH3, -SO2CH3,-SO2NH2 и гало. "Бициклический гетероарил" относится к бициклическому ароматическому радикалу,который содержит от одного до пяти гетероатомов, выбранных из N, O, и S, где атомы азота и серы необязательно окислены, и атомы азота необязательно кватернизированы. Бициклическая гетероарильная группа может быть присоединена к остатку молекулы через гетероатом или через атом углерода и может содержать от 5 до 10 атомов углерода. Неограничивающие примеры бициклической гетероарильной группы включают 5-бензотиазолил, пуринил, 2-бензимидазолил, бензопиразолил, 5-индолил, азаиндол,1-изохинолил, 5-изохинолил, 2-хиноксалинил, 5-хиноксалинил, 3-хинолил и 6-хинолил. Если специально не изложено иное, заместители для каждой из вышеупомянутых арильных и гетероарильных кольцевых систем выбирают из группы приемлемых заместителей, описанных здесь. В каждом вышеупомянутом варианте осуществления указание числа атомов, например "C1-8", подразумевается включающим все возможные варианты, которые имеют на один атом меньше. Неограничивающие примеры включают C1-7, С 2-8, С 2-7, C3-8, C3-7 и т.п. Каждый из терминов в данном документе (например, "алкил," "гетероалкил," "арил" и "гетероарил"), если не указано иначе, подразумевается включающим и "незамещенную", и необязательно "замещенную" формы указанного радикала. Типично каждый радикал, если не указано иначе, замещен 0, 1, 2,3, 4 или 5 заместителями. Примеры заместителей для каждого типа радикала приведены ниже. "Замещенный" относится к группе согласно приведенному здесь определению, в которой одна или несколько связей к углероду(ам) или водороду(ам) заменена на связь к неводородному и неуглеродному атому "заместителям", таким как, без ограничения перечисленным, атом галогена, такой как F, Cl, Br и I; атом кислорода в группах, таких как гидроксильные группы, алкоксигруппы, арилокси и ацилоксигруппы; атом сера в группах, таких как тиольные группы, алкил- и арилсульфидные группы, сульфонные группы,сульфонильные группы и сульфоксидные группы; атом азота в группах, таких как амино, алкиламинные,диалкиламинные, ариламинные, алкилариламинные, диариламинные группы, алкоксиамино, гидроксиамино, ациламино, сульфониламино, N-оксиднные, имидные и енаминные группы; и другие гетероатомы в различных других группах. "Заместители" также включают группы, в которых одна или несколько связей к углеродному(ным) или водородному(ным) атомам заменена связью более высокого порядка (например, двойной или тройной связью) к гетероатому, такому как кислород в оксо, ацильной, амидо, алкоксикарбонильной, аминокарбонильной, карбоксильной и сложноэфирной группах; азот в группах, такие как иминные, оксимные, гидразонные и нитрильные группы. "Заместители" дополнительно включают группы, в которых одна или несколько связей к углеродному(ым) или водородному(ым) атомам заменена связью к циклоалкильной, гетероциклильной, арильной и гетероарильной группам. Типичные "заместители" включают, среди прочего, группы, в которых одна или несколько связей к атому углерода- 10024109 или водорода заменены одной или несколькими связями к такой группе, как фтор, хлор или бром. Другим типичным "заместителем" является трифторметильная группа и другие группы, которые содержат трифторметильную группу. Другие типичные "заместители" включают те заместители, в которых одна или несколько связей к атому углерода или атому водорода заменена связью к кислородному атому, при условии что замещенная алкильная группа содержит гидроксильную, алкокси, или арилоксигруппу. Другие типичные "заместители" включают алкильные группы, которые имеют аминную или замещенную или незамещенную алкиламинную, диалкиламинную, ариламинную, (алкил)(арил)аминную, диариламинную, гетероциклиламинную, дигетероциклиламинную, (алкил)(гетероциклил)аминную, или (арил)(гетероциклил)аминную группу. Кроме того, другие типичные "заместители" включают те заместители, в которых одна или нескольких связей к углеродному(ым) или водородному(ым) атомам заменена связью к алкильной, циклоалкильной, арильной, гетероарильной или гетероциклильной группе. Определенные в данном документе группы могут включать приставку и/или суффикс, которые широко применяются в данной области техники для создания дополнительных хорошо узнаваемых замещающих групп. В качестве примеров "алкиламино" относится к группе формулы -NRaRb. Если не оговорено иное, в случае следующих групп, содержащих Ra, Rb, Rc, Rd и Re: Ra и Rb, каждый независимо, выбирают из H, алкила, алкокси, тиоалкокси, циклоалкила, арила, гетероарила или гетероциклила, или они необязательно объединяются вместе с атомом(ами), к которым они присоединены с образованием циклической группы. Когда Ra и Rb присоединены к одному и тому же атому азота, они могут быть объединены с атомом азота с образованием 5-, 6- или 7-членного кольца. Например, -NRaRb подразумевается включающим 1-пирролидинил и 4-морфолинил.Rc, Rd , Re и Rf, каждый независимо, выбирают из алкила, алкенила, алкинила, циклоалкила, циклоалкенила, арила, гетероарила, гетероциклила или алкиленарила согласно приведенному здесь определению. Типично отдельный радикал будет иметь 0, 1, 2 или 3 заместителя, причем те группы, которые имеют два или меньше заместителей, в настоящем изобретении являются предпочтительными. Более предпочтительно радикал будет незамещенным или монозамещенным. Наиболее предпочтительно радикал будет незамещенным. "Заместители" для алкильных и гетероалкильных радикалов (а также тех групп, которые упоминаются как алкилен, алкенил, гетероалкилен, гетероалкенил, алкинил, циклоалкил,гетероциклил) могут представлять разные группы, выбранные из -ORa, =O, =NRa, =N-ORa, -NRaRb, -SRa,галогена, -SiRaRb Rc, -OC(O)Ra, -C(O)Ra, -CO2Ra, -CONRaRb, -OC(O)NRaRb, -NRbC(O)Ra, -NRa-C(O)NRbRc,-NRa-SO2NRbRc, -NRbCO2Ra, -NH-C(NH2)=NH, -NRaC(NH2)=NH, -NH-C(NH2)=NRa, -S(O)Ra, -SO2Ra,-SO2NRaRb, -NRbSO2R, -CN и -NO2, в числовом диапазоне от ноля до трех, причем те группы, которые имеют ноль, один или два заместителя являются особенно предпочтительными. В некоторых вариантах осуществления "заместители" для алкильных и гетероалкильных радикалов выбирают из -ORa, =O, -NRaRb, -SRa, галогена, -SiRaRbRc, -OC(O)Ra, -C(O)Ra, -CO2Ra, -CONRaRb,-OC(O)NRaRb, -NRbC(O)Ra, -NRbCO2Ra, -NRa-SO2NRbRc, -S(O)Ra, -SO2Ra, -SO2NRaRb, -NRcSO2R, -CN и-NO2, где Ra и Rb принимают значения согласно вышеприведнному определению. В некоторых вариантах осуществления заместители выбирают из -ORa, =O, -NRaRb, галогена, -OC(О)Ra, -CO2Ra, -CONRaRb,-OC(O)NRaRb, -NRbC(O)Ra, -NRbCO2Ra, -NRa-SO2NRbRc, -SO2Ra, -SO2NRaRb, -NR"SO2R, -CN и -NO2. Примерами замещенного алкила являются -(CH2)3NH2, -(CH2)3NH(CH3), -(CH2)3NH(CH3)2,-CH2C(=CH2)CH2NH2, -CH2C(=O)CH2NH2, -CH2S(=O)2CH3, -CH2OCH2NH2, -CO2H. Примерами заместителей замещенного алкила являются CH2OH, -OH, -OCH3, -ОС 2 Н 5, -OCF3,-OC(=O)CH3, -OC(=O)NH2,-OC(=O)N(CH3)2, -CN, -NO2, -С(=О)CH3, -СО 2 Н, -СО 2 СН 3, -CONH2, -NH2,-N(CH3)2, -NHSO2CH3, -NHCOCH3, -NHC(=O)OCH3, -NHSO2CH3, -SO2CH3, -SO2NH2 и гало. Подобным образом, "заместители" для арильных и гетероарильных групп варьируют и выбирают из-галогена, -ORa, -OC(O)Ra, -NRaRb, -SRa, -Ra, -CN, -NO2, -CO2Ra, -CONRaRb, -C(O)Ra, -OC(O)NRaRb,-NRbC(O)Ra, -NRbC(O)2Ra, -NRa-C(O)NRbRc, -NH-C(NH2)=NH, -NRaC(NH2)=NH, -NH-C(NH2)=NRa,-S(O)Ra, -S(O)2Ra, -S(O)2NRaRb, -N3, -CH(Ph)2, перфторС 1-8 алкокси и перфторС 1-8 алкила, в числовом диапазоне от ноля до суммарного числа открытых валентностей на ароматической кольцевой системе; и гдеRa, Rb и Rc независимо выбирают из водорода, C1-6 алкила и гетероалкила, незамещенного арила и гетероарила, (незамещенный арил)-C1-8 алкила и (незамещенный арил)окси-C1-8 алкила. Два "заместителя" на расположенных рядом атомах арильного или гетероарильного кольца необязательно могут быть замещены заместителем формулы -T-C(O)-(CH2)q-U-, где Т и U независимо означают -NH-, -О-, -CH2- или одинарную связь, и q принимает значение 0, 1 или 2. Альтернативно, два заместителя на расположенных рядом атомах арильного или гетероарильного кольца необязательно могут быть замещены заместителем формулы -A-(CH2)r-B-, где A и B независимо означают -CH2-, -О-, -NH-, -S-,-S(O)-, -S(O)2-, -S(O)2NRa- или одинарную связь, и r принимает значение 1, 2 или 3. Одна из одинарных связей таким образом образованного нового кольца необязательно может быть заменена двойной связью. Альтернативно, два заместителя на расположенных рядом атомах арильного или гетероарильного кольца необязательно могут быть замещены заместителем формулы -(CH2)s-X-(CH2)t-, где s и t независимо означают целые числа от 0 до 3 и X означает -О-, -NRa-, -S-, -S(O)-, -S(O)2- или -S(O)2NRa-. Заместитель Ra в-NRa- и -S(O)2NRa- выбирают из водорода или незамещенного C1-6 алкила. В противном случае, R' прини- 11024109 мает значение согласно вышеприведнному определению. Если не указано иное, номенклатура заместителей, которые не определены детально в данном документе, составлена путем присваивания названия терминальной части функциональности и далее расположенный рядом функциональности по направлению к точке присоединения. Например, заместитель"Алкокси" относится к -ORd, где Rd означает алкил согласно приведенному здесь определению. Типичные примеры алкоксигруппы включают метокси, этокси, т-бутокси, трифторметокси и т.п."Алкоксикарбонил" относится к -C(=O)ORd, где Rd означает алкил. Типичные алкоксикарбонильные группы включают, например, те группы, которые показаны ниже Эти алкоксикарбонильные группы могут быть дополнительно замещены путем, который будет очевиден специалисту в области органической и медицинской химии в сочетании с раскрытием данного документа."Алкилкарбониламино" относится к -NRaC(=O)Rc, где Rc означает алкил. Типичные алкилкарбониламино группы включают, например, -NHC(=O)CH3, -NHC(=O)CH2CH3,-NHC(=O)CH2NH(CH3), -NHC(=O)CH2N(CH3)2 или -NHC(=O)(CH2)3OH."Алкилсульфонил" относится к -S(=O)2Re, где Re означает алкил. Алкилсульфонильные группы, используемые в соединениях настоящего изобретения, типично представляют собой C1-6 алкилсульфонильные группы. "Алкилсульфониламино" относится к -NRaS(=O)2Re, где Re означает алкил. "Алкинилокси" относится к группе -О-алкинил, где алкинил принимает значение согласно приведенному здесь определению. Алкинилокси включает в качестве примера этинилокси,пропинилокси и т.п."Амидино" относится к группе -C(=NRa)NRbRc, где Rb и Rc независимо выбирают из группы, состоящей из водорода, алкила, замещенного алкила, алкенила, алкинила, арила, циклоалкила, циклоалкенила, гетероарила, гетероциклического радикала, и где Rb и Rc необязательно объединяются вместе с азотом, связанным с ними, с образованием гетероциклической или замещенной гетероциклической группы. Ra выбирают из группы, состоящей из водорода, алкила, алкенила, алкинила, циклоалкинила, арила,циклоалкила, циклоалкенила, гетероарила, гетероциклического радикала, замещенного гетероциклического радикала, нитро, нитрозо, гидрокси, алкокси, циано, -N=N-N-алкила, -N(алкил)SO2-алкила, N=N=N-алкила, ацила и -SO2-алкила."Амино" относится к моновалентному радикалу -NRaRb или двухвалентному радикалу -NRa-. Термин "алкиламино" относится к группе -NRaRb, где Ra означает алкил и Rb означает Н или алкил. Термин"ариламино" относится к группе -NRaRb, где по меньшей мере один Ra или Rb означает арил. Термин"(алкил)(арил)амино" относится к группе -NRaRb, где Ra означает алкил и Rb означает арил. Кроме того, в случае диалкиламиногрупп, алкильные части могут быть одинаковыми или разными и могут также быть объединены с образованием 3-7-членного кольца с атомом азота, к которому каждая из частей присоединена. Соответственно, подразумевается, что группа, представленная в виде -NRaRb, включает пиперидинил, пирролидинил, морфолинил, азетидинил и т.п."ариламинокарбонил" относится здесь к группе -C(=O)-NRaRb, где Ra или Rb означает арил. Типичные аминокарбонильные группы включают, например, те группы, которые показаны ниже. Эти аминокарбонильные группы могут быть дополнительно замещены путем, который будет очевиден специалисту в области органической и медицинской химии в сочетании с раскрытием данного документа."Аминокарбониламино" относится к группе -NRaC(O)NRaRb, где Ra означает водород или алкил иR и Rb независимо выбирают из группы, состоящей из водорода, алкила, алкенила, алкинила, арила,циклоалкила, циклоалкенила, гетероарила, гетероциклического радикала, и где Ra и Rb необязательно объединяются вместе с азотом, связанным с ними, с образованием гетероциклической или замещенной гетероциклической группы."Аминосульфонил" относится к -S(O)2NRaRb, где R независимо выбирают из группы, состоящей из водорода, алкила, замещенного алкила, алкенила, замещенного алкенила, алкинила, замещенного алкинила, арила, замещенного арила, циклоалкила, замещенного циклоалкила, циклоалкенила, замещенного циклоалкенила, гетероарила, замещенного гетероарила, гетероциклического радикала, замещенного гетероциклического радикала, и где Ra и Rb необязательно объединяются вместе с азотом, связанным с ними, с образованием гетероциклической или замещенной гетероциклической группы, и алкил, замещенный алкил, алкенил, замещенный алкенил, алкинил, замещенный алкинил, циклоалкил, замещенный циклоалкил, циклоалкенил, замещенный циклоалкенил, арил, замещенный арил, гетероарил, замещенный гетероарил, гетероциклический радикал и замещенный гетероциклический радикал принимают значения согласно приведенному здесь определению."Аминосульфонилокси" относится к группе -O-SO2NRaRb, где Ra и Rb независимо выбирают из группы, состоящей из водорода, алкила, алкенила, алкинила, арила, циклоалкила, циклоалкенила, гетероарила и гетероциклического радикала; Ra и Rb необязательно объединяются вместе с азотом, связанным с ними, с образованием гетероциклической или замещенной гетероциклической группы. "Аминосульфониламино" относится к группе -NRa-SO2NRbRc, где Ra означает водород или алкил, и Rb и Rc независимо выбирают из группы, состоящей из водорода, алкила, замещенного алкила, алкенила, замещенного алкенила, алкинила, замещенного алкинила, арила, замещенного арила, циклоалкила, замещенного циклоалкила, циклоалкенила, замещенного циклоалкенила, гетероарила, замещенного гетероарила, гетероциклического радикала и замещенного гетероциклического радикала, и где Rb и Rc необязательно объединяются вместе с азотом, связанным с ними, с образованием гетероциклической или замещенной гетероциклической группы, и где алкил, замещенный алкил, алкенил, замещенный алкенил, алкинил, замещенный алкинил, циклоалкил, замещенный циклоалкил, циклоалкенил, замещенный циклоалкенил, арил,замещенный арил, гетероарил, замещенный гетероарил, гетероциклический радикал и замещенный гетероциклический радикал принимают значения согласно приведенному здесь определению."Аминотиокарбонил" относится к группе -C(S)NRaRb, где Ra и Rb независимо выбирают из группы,состоящей из водорода, алкила, замещенного алкила, алкенила, замещенного алкенила, алкинила, замещенного алкинила, арила, замещенного арила, циклоалкила, замещенного циклоалкила, циклоалкенила,замещенного циклоалкенила, гетероарила, замещенного гетероарила, гетероциклического радикала, и замещенного гетероциклического радикала, и где Ra и Rb необязательно объединяются вместе с азотом,связанным с ними, с образованием гетероциклической или замещенной гетероциклической группы, и где алкил, замещенный алкил, алкенил, замещенный алкенил, алкинил, замещенный алкинил, циклоалкил,замещенный циклоалкил, циклоалкенил, замещенный циклоалкенил, арил, замещенный арил, гетероарил, замещенный гетероарил, гетероциклический радикал и замещенный гетероциклический радикал принимают значения согласно приведенному здесь определению."Аминотиокарбониламино" относится к группе -NRaC(S)NRaRb, где Ra означает водород или алкил,b и R и Rc необязательно объединяются вместе с азотом, связанным с ними, с образованием гетероциклической или замещенной гетероциклической группы."Арилокси" относится к -ORd, где Rd означает арил. Типичные примеры арилоксигруппы включают фенокси, нафтокси и т.п."Арилтио" относится к группе -S-арил, где арил принимает значение согласно приведенному здесь определению. В других вариантах осуществления сера может быть окислена до -S(O)- или -SO2- фрагментов. Сульфоксид может существовать в виде одного или нескольких стереоизомеров."Связь" при использовании элемента в группе Маркуша означает, что соответствующая группа не- 13024109 существует, а группы с обеих сторон связаны непосредственно."(Карбоксил-сложный эфир)амино" относится к группам -NRa-C(O)ORc, где Ra означает алкил или водород."Циклоалкилалкилен" относится к радикал -RxRy, где Rx означает алкиленовую группу и Ry означает циклоалкильную группу согласно приведенному здесь определению, например циклопропилметил,циклогексенилпропил, 3-циклогексил-2-метилпропил и т.п."Циклоалкилтио" относится к -S-циклоалкилу. В других вариантах осуществления, сера может быть окислена до -S(O)- или -SO2- фрагментов. Сульфоксид может существовать в виде одного или нескольких стереоизомеров."Циклоалкенилтио" относится к -S-циклоалкенилу. В других вариантах осуществления сера может быть окислена до сульфинильных или сульфонильных фрагментов. Сульфоксид может существовать в виде одного или нескольких стереоизомеров."Гало" или "галоген" сам по себе или в качестве части другого заместителя означает, если не указано иное, атом фтора, хлора, брома или йода. Кроме того, термины, такие как "галоалкил", подразумеваются включающими алкил, в котором один или несколько водородов замещены атомами галогена, которые могут быть одинаковыми или разными, в числовом диапазоне от одного вплоть до максимально разрешенного числа галогенов, например для алкила, (2m'+1), где m' означает суммарное число атомов углерода в алкильной группе. Например, термин "галоС 1-8 алкил" подразумевается включающим трифторметил, 2,2,2-трифторэтил, 4-хлорбутил, 3-бромпропил и т.п. Термин "пергалоалкил" означает, если не указано иное, алкил, замещенный посредством (2m'+1) атомов галогена, где m' означает суммарное число атомов углерода в алкильной группе. Например, термин "пергалоС 1-8 алкил" подразумевается включающим трифторметил, пентахлорэтил, 1,1,1-трифтор-2-бром-2-хлорэтил и т.п. Кроме того, термин "галоалкокси" относится к алкоксирадикалу, замещенному одним или несколькими атомами галогена. "Гетероалкил" означает алкильный радикал согласно приведенному здесь определению с одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из циано, -ORw, -NRxRy и -S(O)nRz (где n означает целое число от 0 до 2), с пониманием того, что точкой присоединения гетероалкильного радикала является атом углерода гетероалкильного радикала. Rw означает водород, алкил, циклоалкил, циклоалкил-алкил,арил, аралкил, алкоксикарбонил, арилоксикарбонил, карбоксамидо или моно- или диалкилкарбамоил. Rx означает водород, алкил, циклоалкил, циклоалкил-алкил, арил или аралкил. Ry означает водород, алкил,циклоалкил, циклоалкил-алкил, арил, аралкил, алкоксикарбонил, арилоксикарбонил, карбоксамидо, моно- или диалкилкарбамоил или алкилсульфонил. Rz означает водород (при условии, что n означает 0),алкил, циклоалкил, циклоалкил-алкил, арил, аралкил, амино, моноалкиламино, диалкиламино или гидроксиалкил. Типичные примеры включают, например, 2-гидроксиэтил, 2,3-дигидроксипропил, 2 метоксиэтил, бензилоксиметил, 2-цианоэтил и 2-метилсульфонилэтил. В случае каждого из вышеупомянутых Rw, Rx, Ry и Rz могут быть дополнительно замещены с помощью амино, фтора, алкиламино, диалкиламино, OH или алкокси. Кроме того, приставка, указывающая число атомов углерода (например,C1-C10), относится к суммарному числу атомов углерода в части гетероалкильной группы, не считая циано, -ORw, -NRxRy или -S(O)nRz части."Гетероарилтио" относится к группе -S-гетероарил. В других вариантах осуществления сера может быть окислена до -S(O)- или -SO2- фрагментов. Сульфоксид может существовать в виде одного или нескольких стереоизомеров."Гетероциклилалкил" или "циклогетероалкил-алкил" означает радикал -RxRy, где Rx означает алкиленовую группу и Ry означает гетероциклильную группу согласно приведенному здесь определению,например тетрагидропиран-2-илметил, 4-(4-замещенный-фенил)пиперазин-1-илметил, 3-пиперидинилэтил и т.п."Гетероциклилтио" относится к группе -S-гетероциклил. В других вариантах осуществления сера может быть окислена до -S(O)- или -SO2- фрагментов. Сульфоксид может существовать в виде одного или нескольких стереоизомеров."Нитрозо" относится к группе -NO. Термины "необязательный" или "необязательно", используемые по всему описанию, означают, что позже описанное событие или обстоятельство может, но не должно произойти, и что описание включает примеры, где событие или обстоятельство случается, и примеры, в которых событие или обстоятельство не возникает. Например, "гетероциклическая группа, необязательно моно- или дизамещенная алкильной группой", подразумевает, что алкил может, но не должен присутствовать, и описание включает ситуации,где гетероциклическая группа является моно- или дизамещенный алкильной группой, и ситуации, где гетероциклическая группа не замещена указанной алкильной группой."Необязательно замещенный" означает кольцо, которое необязательно независимо замещено заместителями. Место группы, которое является незамещенным, может быть замещено водородом."Сульфанил" относится к группе -SRf, где Rf принимает значение согласно приведенному здесь определению."Сульфинил" относится к группе -S(=O)-Re, где Re принимает значение согласно приведенному здесь определению. "Сульфоновая кислота" относится к группе -S(O)2-OH. "Сульфонил" относится к группе -S(O)2-Re, где Re принимает значение согласно приведенному здесь определению."Сульфониламино" относится к -NRaS(=O)2-Re, где Ra выбирают из группы, состоящей из водорода,алкила, алкенила, алкинила, арила, циклоалкила, циклоалкенила, гетероарила и гетероциклила, и Re принимает значение согласно приведенному здесь определению. "Сульфонилокси" относится к группе-OSO2-Rc. Соединения, которые имеют одинаковую молекулярную формулу, но отличаются по природе или последовательности соединения своих атомов или расположению своих атомов в пространстве, называют "изомерами". Изомеры, которые отличаются по расположению своих атомов в пространстве, называют "стереоизомерами". "Стереоизомер" и "стереоизомеры" относится к соединениям, которые существуют в разных стереоизомерных формах, если они имеют один или несколько асимметричных центров или двойную связь с асимметрическим замещением и, следовательно, могут быть получены в виде индивидуальных стереоизомеров или в виде смесей. Стереоизомеры включают энантиомеры и диастереоизомеры. Стереоизомеры, которые не являются зеркальным отражением друг друга, называют "диастереоизомерами", а те, которые являются неналагающимся зеркальным отражением друг друга, называют"энантиомерами". Когда соединение имеет асимметричный центр, например, он присоединен к четырем разным группам, возможна пара энантиомеров. Энантиомер может быть охарактеризован с помощью абсолютной конфигурации его асимметричного центра и описан с помощью правил R- и Sпоследовательности Кана и Прелога или с помощью способа, основанного на вращении молекулой плоскости поляризованного света, и обозначен как правовращающий или левовращающий (то есть в качестве(+)- или (-)-изомеров соответственно). Хиральное соединение может существовать в виде или отдельного энантиомера, или в виде их смеси. Смесь, содержащая равные доли энантиомеров, именуют "рацемической смесью". Если не указано иначе, предполагается, что описание включает отдельные стереоизомеры,а также смеси. Способы определения стереохимии и разделения стереоизомеров хорошо известны в данной области техники (см. дискуссию в гл. 4 Advanced Organic Chemistry, 4-е издание J. March, John Wiley и Sons, Нью-Йорк, 1992) и различаются по хиральности одного или нескольких стереоцентров."Таутомер" относится к альтернативным формам молекулы, которые отличаются по положению протона, как, например, енол-кетонные и имин-енаминные таутомеры, или таутомерные формы гетероарильных групп, характеризующиеся расположением кольцевых атомов -N=C(H)-NH-, таким как пиразолы, имидазолы, бензимидазолы, триазолы и тетразолы. Средний специалист в данной области техники будет осознавать, что возможны иные варианты таутомерного расположения кольцевых атомов. Следует понимать, что для всех замещенных групп, определенных выше, полимеры, полученные при определении заместителей, которые сами содержат дальнейшие заместители (например, замещенный арил, который имеет замещенную арильную группу в качестве заместителя, которая сама замещена замещенной арильной группой, которая далее замещена замещенной арильной группой, и т.д.), не входят в объем изобретения. В таких случаях максимальное число таких замещений равно трем. Например, последовательные замещения замещенных арильных групп ограничены -замещенный арил-(замещенный арил)-замещенный арилом."Защитная группа" относится к группе атомов, которая, когда присоединена к реакционноспособной функциональной группе в молекуле, маскирует, снижает или предупреждает реакционную способность такой функциональной группы. Типично защитная группа может быть селективно удалена в желательный момент осуществления синтеза. Примеры защитных групп могут быть найдены в работахGreene и Wuts, Protective Groups in Organic Chemistry, 3 е изд., 1999, John WileySons, NY и Harrison и др., Compendium of Synthetic Organic Methods, т. 1-8, 1971-1996, John WileySons, NY. Типичные аминозащитные группы включают, но не ограничиваются перечисленным, формильную, ацетильную, трифторацетильную, бензильную, бензилоксикарбонильную ("CBZ"), трет-бутоксикарбонильную ("Boc"),триметилсилильную ("ТМС"), 2-триметилсилилэтансульфонильную ("TES"), тритильную и замещенную тритильную группы, аллилоксикарбонил, 9-флуоренилметилоксикарбонил ("FMOC"), нитровератрилоксикарбонил ("NVOC") и т.п. Типичные гидроксизащитные группы включают, но не ограничиваются перечисленным, те группы, посредством которых гидроксильная группа либо ацилируется или алкилируется, например, образуя бензиловые и тритиловые простые эфиры, а также алкиловые простые эфиры, тетрагидропираниловые простые эфиры, триалкилсилиловые простые эфиры (например, ТМС или TIPPS группы) и аллиловые простые эфиры. Термин "фармацевтически приемлемые соли" подразумевается включающим соли активных соединений, которые получают с относительно нетоксичными кислотами или основаниями, в зависимости от конкретных заместителей, встречающихся в соединениях, описанных здесь. Когда соединения настоящего изобретения содержат относительно кислотные функциональности, соли присоединения основания могут быть получены путем введения в контакт нейтральной формы таких соединений с достаточным количеством целевого основания, либо в чистом виде, либо в подходящем инертном растворителе. Примеры солей, производных от фармацевтически приемлемых неорганических оснований, включают соли алюминия, аммония, кальция, меди, железа(III), железа(II), лития, магния, марганца(III), марганца(II),калия, натрия, цинка и т.п. Соли, производные от фармацевтически приемлемых органических оснований включают соли первичных, вторичных и третичных аминов, включая замещенные амины, циклические амины, встречающиеся в природе амины и т.п., такие как аргинин, бетаин, кофеин, холин, N,N'дибензилэтилендиамин, диэтиламин, 2-диэтиламиноэтанол, 2-диметиламиноэтанол, этаноламин, этилендиамин, N-этилморфолин, N-этилпиперидин, глюкамин, глюкозамин, гистидин, гидрабамин, изопропиламин, лизин, метилглюкамин, морфолин, пиперазин, пиперидин, полиаминные смолы, прокаин, пурины, теобромин, триэтиламин, триметиламин, трипропиламин, трометамин и т.п. Когда соединения настоящего изобретения содержат относительно основные функциональности, соли присоединения кислоты могут быть получены путем введения в контакт нейтральной формы таких соединений с достаточным количеством целевой кислоты, либо в чистом виде, либо в подходящем инертном растворителе. Примеры фармацевтически приемлемых солей присоединения кислоты включают соли, производные от неорганических кислот, например соли соляной, бромисто-водородной, азотной, угольной кислоты, гидрокарбонаты, соли фосфорной кислоты, гидрофосфаты, дигидрофосфаты, соли серной кислоты, гидросульфаты, соли йодисто-водородной или фосфористой кислоты и т.п., а также соли, производные от относительно нетоксических органических кислот, подобных уксусной, пропионовой, изомасляной, малоновой, бензойной, янтарной, субериновой, фумаровой, миндальной, фталевой, бензолсульфоновой, nтолилсульфоновой, лимонной, винной, метансульфоновой и т.п. Также включенными являются соли аминокислот, такие как аргинат и т.п., и соли органических кислот, подобных глюкуроновой или галактуроновой кислотам и т.п. (см., например, Berge, S.M. и др., "Pharmaceutical Salts," Journal of Pharmaceutical Science, 66:1-19, 1977). Определенные отдельные соединения настоящего изобретения содержат и основные и кислотные функциональности, что позволяет превращение соединений в соли присоединения либо основания, либо кислоты. Нейтральные формы соединений могут быть регенерированы путем введения соли в контакт с основанием или кислотой и выделения исходного соединения общепринятым способом. Исходная форма соединения отличается от различных солевых форм определенными физическими свойствами, такими как растворимость в полярных растворителях, но в ином случае соли являются равноценными исходной форме соединения для целей настоящего изобретения. Помимо солевых форм настоящее изобретение обеспечивает соединения, которые находятся в про- 16024109 лекарственной сложноэфирной форме. "Пролекарство"(а) соединений, описанные здесь, являются теми соединениями, которые легко подвергаются химическим реакциям в физиологических условиях с обеспечением соединений настоящего изобретения. Кроме того, пролекарства могут быть превращены в соединениянастоящего изобретения с помощью химических или биохимических способов в ex vivo среде. Например, пролекарства могут быть медленно превращаться в соединения настоящего изобретения при помещении в слой трансдермального пластыря с подходящим ферментом или химическим реагентом. Пролекарства часто, но не обязательно, являются фармакологически инертными до момента превращения в активное лекарственное средство. Пролекарства типично получают путем маскирования функциональной группы в лекарственном средстве, которая, как полагают, отчасти необходима для проявления активности, прогруппой (определенной ниже) с образованием профрагмента, который подвергается превращению, такому как расщепление, в определенных условиях применения с высвобождением функциональных групп и, следовательно, активного лекарственного средства. Расщепление профрагмента может идти самопроизвольно, например путем реакции гидролиза, или его можно катализировать или индуцировать с помощью другого агента, например с помощью фермента, освещения, кислоты или основания,или с помощью изменения или воздействия физических параметров или характеристик среды, таких как изменение температуры. Агент может быть эндогенным относительно условий применения, таким как фермент, присутствующий в клетках, в которые введено пролекарство, или кислая среда желудка, или он может доставляться экзогенно."Прогруппа" относится к типу защитной группы, которая при использовании для маскирования функциональной группы в рамках активного лекарственного средства с образованием профрагмента превращает лекарственное средство в пролекарство. Прогруппы типично присоединяются к функциональной группе лекарственного средства посредством связей, которые расщепляются в определенных условиях применения. Таким образом, прогруппа является частью профрагмента, которая отщепляется с высвобождением функциональной группы в определенных условиях применения. В качестве специфического примера амидный профрагмент формулы -NH-C(O)CH3 включает прогруппу -С(О)CH3. Широкий выбор прогрупп, а также получающихся в результате профрагментов, пригодных для маскирования функциональных группы в активных syk и/или JAK селективно ингибирующих соединениях с получением пролекарства, хорошо известны в уровне техники. Например, гидроксильная функциональная группа может быть замаскирована в виде сульфонатного, сложноэфирного (такого как ацетат или малеат) или карбонатного профрагмента, который можно гидролизовать in vivo с обеспечением гидроксильной группы. Аминофункциональная группа может быть замаскирована в виде амидного, карбаматного, иминного,мочевинного, фосфенильного, фосфорильного или сульфенильного профрагмента, который можно гидролизовать in vivo с обеспечением аминогруппы. Карбоксильная группа может быть замаскирована в виде сложноэфирного (включая метальный, этильный, пивалоилоксиметильный, силилсложноэфирный и тиосложноэфирный), амидного или гидразидного профрагмента, который можно гидролизовать in vivo с обеспечением карбоксильной группы. Изобретение включает сложноэфирные и ацильные группы, известные в данной области техники для модифицирования характеристик растворимости или гидролиза для применения в качестве композиций замедленного высвобождения или пролекарств. Другие специфические примеры пригодных прогрупп и их соответствующих профрагментов будут очевидны специалисту в данной области техники. Определенные соединения настоящего изобретения могут существовать в несольватированных формах, а также в сольватированных формах, включая гидратированные формы. "Сольват" относится к комплексу, образованному путем соединения молекул растворителя с молекулами или ионами растворенного вещества. Растворитель может быть органическим соединением, неорганическим соединением или смесью обеих. Некоторые примеры растворителей включают, но не ограничиваются перечисленным,метанол, N,N-диметилформамид, тетрагидрофуран, диметилсульфоксид и воду. В общем, сольватированные формы равноценны несольватированным формам и включены в рамки настоящего изобретения. Определенный соединения настоящего изобретения могут существовать в разнообразных кристаллических или аморфных формах. В общем, все физические формы равноценны для использования, рассмотренного настоящим изобретением, и включены в рамки настоящего изобретения. Определенные соединения настоящего изобретения имеют асимметричные атомы углерода (оптические центры) или двойные связи; все, диастереоизомеры, геометрические изомеры, региоизомеры и отдельные изомеры (например, разделенные энантиомеры) включены в рамки настоящего изобретения. Эти изомеры могут быть разделены или асимметрично синтезированы с использованием общепринятых способов с получением "оптически чистых" изомеров, то есть изомеров, по существу, свободных от других изомеров конкретного соединения. Если, например, желателен отдельный энантиомер соединения согласно настоящему изобретению, он может быть получен путем асимметричного синтеза, или путем деривации хиральным вспомогательным агентом, где получающуюся диастереоизомерную смесь разделяют и вспомогательную группу расщепляют с обеспечением чистых целевых энантиомеров. Альтернативно, если молекула содержит основную функциональную группу, такую как амино, или кислотную функциональную группу, такую как карбоксил, проводят образование диастереоизомерных солей с соответствующей оптически активной кислотой или основанием и далее расщепляют таким образом образо- 17024109 ванные диастереомеры путем фракционной кристаллизации или хроматографическим способом, хорошо известным в уровне техники, и затем проводят регенерацию чистых энантиомеров. Соединения настоящего изобретения также могут содержать несвойственные пропорции изотопов атомов в одном или нескольких атомах, которые составляют такие соединения. Например, соединениямогут быть меченны радиоактивными изотопами, такими как, например, тритий (3H), йод-125 (125I) или углерод-14 (14 С). Все изотопные вариации соединений настоящего изобретения, или радиоактивные, или нет, включены в рамки настоящего изобретения. Термин "введение" относится к пероральному введению, введению в виде суппозитория, местному применению, внутривенному, внутрибрюшинному, внутримышечному введению, введению внутрь пораженных тканей, интраназальному или подкожному введению, или имплантации приспособлений с медленным высвобождением, например, миниосмотических насосов, субъекту. Введение осуществляют любым путем, включая парентеральный и чресслизистый (например, буккальный, сублингвальный, палатальный, гингивальный, назальный, вагинальный, ректальный, или трансдермальный). Парентеральное введение включает, например, внутривенное, внутримышечное, внутриартериольное, внутрикожное,подкожное, внутрибрюшинное, внутрижелудочковое и внутричерепное. Другие способы доставки включают, но не ограничиваются перечисленным, использование липосомальных композиций, внутривенное вливание, трансдермальные пластыри и т.д. "Агонист" или "активатор" относится к агенту или молекуле,который(ая) связывается с рецептором изобретения, стимулирует, увеличивает, открывает, активирует,содействует, усиливает активирование или ферментативную активность, сенсибилизирует или повышающе регулирует активность рецептора изобретения. "Антагонист" или "ингибитор" относится к агенту или молекуле, который(ая) ингибирует рецептор или связывается с ним, частично или полностью блокирует стимуляцию или активность, уменьшает, закрывает, предотвращает, задерживает активирование или ферментативную активность, инактивирует, десенсибилизирует или понижающе регулирует активность рецептора изобретения. Использованный здесь "антагонист" также включает понятия реверсный или обратный агонист. Использованный здесь термин "состояние или нарушение, чувствительное к модуляции syk и/или JAK" и связанные термины и фразы относятся к состоянию или нарушению, связанному с несоответствующей, например, меньше чем или больше чем нормальная, активностью syk и/илиJAK, и, по меньшей мере частично, чувствительному к или находящемуся под влиянием модуляции syk и/или JAK (например, syk и/или JAK антагонист или агонист вызывает некоторое улучшение самочувствия, по меньшей мере, у некоторых пациентов). Несоответствующая функциональная активность syk и/или JAK может возникнуть как результат экспрессии syk и/или JAK в клетках, которые нормально не экспрессируют рецептор, более чем нормального продуцирования syk и/или JAK или более медленного,чем нормальное, метаболического инактивирования или элиминации киназы syk и/или JAK или ее активных метаболитов, повышенной экспрессии syk и/или JAK или уровня внутриклеточного активирования (что приводит, например, к воспалительным и иммунозависимым нарушениям и состояниям) или уменьшенной экспрессии syk и/или JAK. Состояние или нарушение, связанное с syk и/или JAK, может включать "syk и/или JAK-опосредованное состояние или нарушение". Использованные здесь фразы "состояние или нарушение, опосредованное, по меньшей мере частично, syk или JAK-киназной активностью" и родственные фразы и термины относятся к состоянию или нарушению, характеризующемуся несоответствующей, например больше чем нормальной, syk и/илиJAK активностью. Несоответствующая syk и/или JAK функциональная активность может возникнуть как результат syk и/или JAK экспрессии в клетках, которые нормально не экспрессируют syk и/или JAK, или повышенной syk и/или JAK экспрессии или уровня внутриклеточного активирования (что приводит, например, к воспалительным и иммунозависимым нарушениям и состояниям). Состояние или нарушение,опосредованное, по меньшей мере частично, syk или JAK-киназной активностью, может быть полностью или частично опосредовано несоответствующей syk и/или JAK функциональной активностью. Однако состояние или нарушение, опосредованное, по меньшей мере частично, активностью syk или JAKкиназы, является тем, в котором модуляция syk и/или JAK вызывает некоторое действие на основное состояние или нарушение (например, syk и/или JAK антагонист вызывает некоторое улучшение самочувствия, по меньшей мере, у некоторых пациентов). Использованный здесь термин "воспаление" относится к инфильтрации белых кровяных клеток(например, лейкоцитов, моноцитов и т.д.) в область, лечившуюся от рестеноза. Термин "вмешательство" относится к действию, которое дает эффект или которое предназначено для изменения направления течения патологического процесса. Например, "васкулярное вмешательство" относится к применению интраваскулярной процедуры, такой как ангиопластика или стенирование, с целью открыть закупоренный кровеносный сосуд. Термин "интраваскулярное приспособление" относится к приспособлению, пригодному для процедуры васкулярной реканализации с целью восстановления кровотока через закупоренный кровеносный сосуд. Примеры интраваскулярных приспособлений включают, без ограничения, стенты, баллонные катетеры, аутологичные венозные/артериальные трансплантаты, протезные венозные/артериальные трансплантаты, васкулярные катетеры и васкулярные шунты. Использованный здесь термин "JAK" относится к Янус-киназе (RefSeq инв.Р-43408) или ее ва- 18024109 рианту, который является способным опосредствовать генную экспрессию in vitro или in vivo. JAK варианты включают белки, по существу, гомологичные природной JAK, то есть белки, имеющие одну или несколько природных или неприродных аминокислотных делеций, инсерций или замен (например, JAK производные, гомологи и фрагменты). Аминокислотная последовательность JAK варианта предпочтительно является по меньшей мере на около 80% идентичной природной JAK, более предпочтительно идентичной по меньшей мере на около 90% и наиболее предпочтительно идентичной по меньшей мере на около 95%. Термин "лейкоцит" относится к любым из различных клеток крови, которые имеют ядро и цитоплазму и отделяются в тонкий белый слой при центрифугировании цельной крови, и помогают защищать тело от инфекции и болезни. Примеры лейкоцитов включают, без ограничения, нейтрофилы, эозинофилы, базофилы, лимфоциты и моноциты. Термин "млекопитающее" включает, без ограничения, людей, домашних животных (например, собак или кошек), сельскохозяйственных животных (коров, лошадей или свиней), обезьян, кроликов, мышей, и лабораторных животных. Термины "модулировать", "модуляция" и т.п. относится к способности соединения усиливать или ослаблять функцию и/или экспрессию syk и/или JAK, где такая функция может включают транскрипционную регуляторную активность и/или связывание с белком. Модуляция может происходить in vitro или in vivo. Модуляция, как описано в данном документе, включает ингибирование, антагонизм, частичный антагонизм, активацию, агонизм или частичный агонизм функции или характеристики, связанной с syk и/или JAK, либо непосредственно, либо опосредованно, и/или повышающую регуляцию или понижающую регуляцию экспрессии syk и/или JAK, либо непосредственно,либо опосредованно. В предпочтительном варианте осуществления модуляция является непосредственной. Ингибиторами или антагонистами являются соединения, которые, например, присоединяясь, частично или полностью блокируют стимуляцию, уменьшают, предотвращают, ингибируют, задерживают активацию, инактивируют, десенсибилизируют или понижающе регулируют сигнальную трансдукцию. Активаторами или агонистами являются соединения, которые, например, присоединяясь, стимулируют,увеличивают, открывают, активируют, облегчают, усиливают активацию, активируют, сенсибилизируют или повышающе регулируют сигнальную трансдукцию. Способность соединения ингибировать функциюsyk и/или JAK можно продемонстрировать в биохимическом анализе, например анализе связывания, или клеточном анализе, например анализе временной трансфекции. Понятие "модуляторы" активности используют в отношении к "лигандам", "антагонистам" и "агонистам", идентифицированных с использованием in vitro и in vivo анализов на активность, и их гомологам и миметикам. Модуляторы включают природные и синтетические лиганды, антагонисты, агонисты,молекулы и т.п. Анализы для идентификации антагонистов и агонистов включают, например, нанесение предполагаемого модулятора-соединения на клетки в присутствии или отсутствие рецептора изобретения и затем определение функциональных эффектов на рецептор, вызываемых активностью агентов изобретения. Образцы или анализы, включающие рецептор изобретения, который обрабатывают потенциальным активатором, ингибитором или модулятором, сравнивают с контрольными образцами без ингибитора, активатора или модулятора с целью исследовать степень действия. Относительное значение активности контрольных образцов (необработанных модуляторами) принимают равной 100%. Ингибирование достигается, когда значение активности рецептора изобретения относительно контроля составляет около 80%, необязательно 50% или 25-1%. Активирование достигается, когда значение активности рецептора изобретения относительно контроля составляет 110%, необязательно 150%, необязательно 200500% или 1000-3000% выше."Пациент" относится к человеку и животным, в особенности млекопитающим. Примеры пациентов включают, но не ограничиваются перечисленным, людей, коров, собак, кошек, коз, овец, свиней и кроликов. Возвращаясь к композициям изобретения термин "фармацевтически приемлемый носитель или эксципиент" означает носитель или эксципиент, который пригоден для приготовления фармацевтической композиции и который обычно является безопасным, нетоксичным и ни биологически, ни иным образом нежелательным, и включает носитель или эксципиент, который является приемлемым для ветеринарного применения, а также для фармацевтического применения человеком. "Фармацевтически приемлемый носитель или эксципиент", как используется в описании и формуле изобретения, включает и один, и больше чем один такой носитель или эксципиент. Термины "фармацевтически эффективное количество", "терапевтически эффективное количество" или "терапевтически эффективная доза" относится к количеству соединения изобретения, которое будет вызывать биологический или медицинский ответ ткани, системы, животного или человека, который добивается исследователь, ветврач, врач или другой клиницист. Термин "терапевтически эффективное количество" включает то количество соединения, которое при введении является достаточным для предотвращения развития или облегчения в известной мере одного или нескольких симптомов состояния или нарушения, подлежащего лечению. Терапевтически эффективное количество будет варьироваться в зависимости от соединения, нарушения или состояния и его серьезности и возраста, веса и т.д. подлежащего лечению млекопитающего.- 19024109 Термин "тромбоцит" относится к мелким, неядерным, дискообразным клеткам, которые встречаются в плазме крови млекопитающих и которые обладают функциями, способствующими свертыванию крови. Термины "предотвращать", "предотвращение", "предупреждение" и их грамматические вариации,использованные здесь, относятся к способу частичной или полной задержки или пресечения начала или рецидива расстройства или состояния и/или одного или нескольких его сопутствующих симптомов, или ограждения субъекта от приобретения или повторного приобретения расстройства или состояния, или снижения риска для субъекта приобретения или повторного приобретения расстройства или состояния или одного или нескольких его сопутствующих симптомов. Термин "реканализация" относится к процессу восстановления течения или воссоединения прерванного канала тела, такого как кровеносный сосуд. Термин "рестеноз" относится к повторному сужению или закупорке артерии в том же месте, где уже осуществлялось лечение, такое как ангиопластика или стенирование. Выражение "селективно" или "специфически", когда относится к связыванию с рецептором, относится к реакции связывания, решающим фактором протекания которой является присутствие рецептора часто в виде неоднородной совокупности рецепторов и других биоагентов. Таким образом, при обозначенных условиях соединения связываются с отдельным рецептором по меньшей мере в два раза эффективнее, чем с фоном, и более типично более чем в 10-100 раз. Специфическое связывание соединения при таких условиях требует соединение, которое выбирают по его специфичности относительно отдельного рецептора. Например, небольшие органические молекулы могут быть скринированы с получением только тех соединений, которые специфически или селективно связываются с выбранным рецептором, а не с другими рецепторами или белками. Разнообразные форматы анализов можно использовать для выбора соединений, которые являются селективными для отдельного рецептора. Например, для выбора соединений, которые являются селективными для отдельного рецептора, обычно используют высокопроизводительный скрининг. Использованный здесь термин "серповидно-клеточная анемия" относится к наследственному нарушению красных клеток крови, в которых обе аллели гемоглобина кодируют серповидный гемоглобиновый (S) белок, то есть S/S генотип. Присутствие аномального гемоглобина вызывает продуцирование клеток необыкновенной формы, которые в системе кровообращения не остаются жизнеспособными в течение обычного промежутка времени. Таким образом возникает анемия. "Анемия" состоит в уменьшении числа красных клеток крови и/или гемоглобина в крови. Термин "серповидно-клеточное заболевание" относится к наследственному нарушению красных клеток крови, в которых одна аллель гемоглобина кодирует серповидный гемоглобиновый (S) белок, а другая аллель кодирует другой необычный гемоглобиновый белок, такой как гемоглобин (S), (С), (D), (Е) и (Thal). Примеры генотипов серповидноклеточного заболевания включают, без ограничения, S/S, S/C, S/D, S/E и S/Thal генотипы. Наиболее общие типы серповидно-клеточного заболевания включают серповидно-клеточную анемию, гемоглобинопатию С, серповидную -плюс талассемию и серповидную -нуль талассемию. Термин "субъект", определенный здесь, включает животных, таких как млекопитающие, включая, но не ограничиваясь перечисленным, приматов (например, людей), коров, овец, коз, лошадей, собак, кошек, кроликов, крыс, мышей и т.п. В предпочтительных вариантах субъектом является человек. Использованный здесь термин "syk" относится к селезеночной тирозинкиназе (RefSeq инв.Р 043405) или ее варианту, который является способным опосредствовать клеточный ответ к T-клеточным рецепторам in vitro или in vivo, syk-варианты включают белки, по существу, гомологичные природнойsyk, то есть белки, имеющие один или несколько природных или неприродных аминокислотных делеций,инсерций или замен (например, syk производные, гомологи и фрагменты). Аминокислотная последовательность syk варианта предпочтительно является по меньшей мере на около 80% идентичной природнойsyk, более предпочтительно идентичной по меньшей мере на около 90% и наиболее предпочтительно идентичной по меньшей мере на около 95%. Термин "syk ингибитор" относится к любому агенту, который ингибирует каталитическую активность селезеночной тирозинкиназы. Термин "тромбоз" относится к блокировке или свертыванию крови в кровеносном сосуде, вызванном агрегацией клеток, что приводит к закупорке кровотока. Термин "тромбоз" относится к сгустку, который образуется внутри кровеносного сосуда. Термины "лечить", "проводить лечение", "лечение" и их грамматические вариации, использованные здесь, включают частично или полностью задержку, облегчение, уменьшение или снижение интенсивности одного или нескольких сопутствующих симптомов расстройства или состояния и/или смягчение,уменьшение или воспрепятствование одному или нескольким причинам расстройства или состояния. Лечение в соответствии с изобретением можно осуществлять превентивно, профилактически, паллиативно или ремедиально. Термин "сосуд" относится к любому каналу для переноса текучей среды, такому как артерия или вена. Например, "кровеносный сосуд" относится к любому из сосудов, через которые кровь циркулирует в теле. Просвет кровеносного сосуда относится к внутреннему открытому пространству или полости- 20024109 кровеносного сосуда. Варианты осуществления изобретения а) Соединения. Настоящее изобретение в одном варианте обеспечивает соединение, которое имеет формулу I или его таутомер или фармацевтически приемлемую соль,где D1 означает C3-8-циклоалкил, необязательно замещенный заместителем, независимо выбранным из группы, состоящей из C1-8-алкила, амино, гидрокси, аминокарбонила и фенила;R2 означает гетероциклил, замещенный от 1 до 2 группами R3, выбранными из группы, состоящей из амино-C1-8-алкила-, C1-8-алкокси-C1-8-алкила-, оксо-, C1-8-алкилкарбонила, C3-8-циклоалкилкарбонила,гетероциклилкарбонила, C1-8-алкилкарбониламино, C1-8-алкилсульфонила и C3-8-циклоалкилсульфонила; и R2 является необязательно замещенным заместителем, выбранным из группы, состоящей из C1-8 алкила, аминокарбонила и оксо; где гетероциклил означает насыщенную или ненасыщенную неароматическую циклическую группу, содержащую 1, 2, 3, 4, 5, 6 или 7 атомов углерода и 1, 2, 3, 4 или 5 гетероатомов, независимо выбранных из кислорода, азота и серы. Настоящее изобретение в другом варианте обеспечивает соединение, где фрагмент -Y1-R2 выбирают из группы, состоящей из радикаловR4a выбран из группы, состоящей из Н и C1-8-алкила; каждый R4c независимо выбран из группы, состоящей из Н, C1-8-алкила, аминокарбонила- и оксо; каждый R4b независимо выбран из группы, состоящей из Н, C1-8-алкила, амино, C1-8-алкокси и гетероциклила; нижний индекс p равен 0, 1, 2 или 3; волнистая линия показывает точку присоединения к остатку молекулы. Настоящее изобретение в другом варианте обеспечивает соединение, где фрагмент -Y1-R2 означает; и волнистая линия показывает точку присоединения к остатку молекулы. Настоящее изобретение в другом варианте обеспечивает соединение, которое имеет формулу Id1 или его таутомер или его фармацевтически приемлемую соль. Настоящее изобретение в другом варианте обеспечивает соединение, которое имеет формулу Id2 или его таутомер или его фармацевтически приемлемую соль. Настоящее изобретение в другом варианте обеспечивает соединение, где D1 означает циклопропил. Настоящее изобретение в другом варианте обеспечивает соединение, где D1 означает циклобутил. Настоящее изобретение в другом варианте обеспечивает соединение, где D1 означает циклопентил. Настоящее изобретение в другом варианте обеспечивает соединение, которое имеет формулу или его таутомер или его фармацевтически приемлемая соль. Настоящее изобретение в другом варианте обеспечивает соединение, которое имеет формулу или его таутомер или его фармацевтически приемлемую соль. Настоящее изобретение в другом варианте обеспечивает соединение, которое имеет формулу или его таутомер или его фармацевтически приемлемую соль, где D1 означает С 3-8 циклоалкил. Настоящее изобретение в другом варианте обеспечивает соединение, где D1 означает циклопропил или циклобутил. Настоящее изобретение в другом варианте обеспечивает соединение, где D1 означает циклопропил. Настоящее изобретение в другом варианте обеспечивает соединение, где D1 означает циклобутил. Настоящее изобретение в другом варианте обеспечивает соединение- 22024109 Настоящее изобретение в другом варианте обеспечивает соединение, где соединение является рассмотренным в примерах. Настоящее изобретение в другом варианте обеспечивает соединение, которое имеет структуру, рассмотренную в таблицах. Следует понимать, что в другой группе вариантов, любой из вышеупомянутых вариантов можно также объединять с другими вариантами, перечисленными здесь, с образованием иных вариантов осуществления изобретения.b) Способы синтеза. Соединения настоящего изобретения могут быть получены с помощью известных методик органического синтеза, включая, способы, описанные более детально в примерах. В общем, соединения вышеуказанной структуры (I) могут быть получены согласно следующей фиг. 3, где все заместители, если не указано иное, принимают значения согласно вышеприведнному определению. Соединения, которые имеют формулу I, могут быть получены в соответствии с фиг. 3. Карбоновую кислоту 1.1 превращают в хлорангидрид кислоты 1.2 посредством одностадийной методики путем обработки хлорирующим агентом, таким как тионилхлорид, и затем осуществляют эстерификацию спиртом,таким как этанол, с образованием соединения 1.3, используя условия, подобные описанным ниже. Сложный эфир 1.3 дихлорируют хлорирующим агентом, таким как оксихлорид фосфора. Селективное замещение группы 4-хлор в 2,4-дихлорпиримидине с помощью соответствующего амина, такого как R1-D1NH2 (доступный для приобретения или синтезированный с использованием способов, известных специалисту из уровня техники), в основных условиях, таких как использование диизопропиламина (DIA),обеспечивает соединения формулы 1.5. Последующий гидролиз сложного эфира, замещение второй хлоргруппы с помощью EDC и обработка аммиаком дает соединение 1.7. Бензотриазолиловый простой эфир - соединение 1.7 - также может быть получен прямым путем. Замещение бензотриазолиловой простоэфирной группы соответствующим амином, таким как R2-Y1-NH2 (доступный для приобретения или синтезированный, с использованием способов, известных специалисту из уровня техники), дает целевой продукт I, где R1 и R2 принимают определенные ранее значения. Специалист в данной области техники осознает, что в определенных вариантах осуществления соединения структуры (I), когда R1-D1 или R2-Y1 включают концевой гетероатом, может быть полезным при синтезе использовать стратегию защитных групп. Защитная группа может быть удалена с использованием способов, известных специалисту в данной области техники, с получением соединения структуры (1). Соединения настоящего изобретения обычно могут использоваться в виде свободных оснований. Альтернативно, соединения данного изобретения могут использоваться в виде соли присоединения кислоты, как описано ниже. с) Ингибирование syk и JAK киназ. Активность определенных соединений в качестве ингибитора JAK-киназы можно оценить in vitro или in vivo. В некоторых вариантах осуществления активность определенного соединения можно тестировать в клеточном анализе. Селективность также можно было бы установить в биохимических анализах с изолированными киназами. Подобный типы анализов можно использовать для оценки JAK-киназной ингибирующий активность и для определения уровня селективности отдельного соединения к syk киназе. Одним из возможных анализов для определения такого ингибирования является детектирование действия соединений настоящего изобретения на повышающую регуляция нижележащих генных продуктов. В анализеJAK/Stat пути через фосфорилирование JAK семейства киназ, JAK1 и JAK3, которые, в свою очередь,фосфорилируют и активируют фактор транскрипции Stat-6. Один из генов, повышающе регулируемый посредством активированного STAT-6, представляет собой низкоафинный IgE рецептор, CD23. Для изучения действия ингибиторов (например, 2,4-замещенных пиримидиндиаминовых соединений, описанных здесь) на JAK1 и JAK3 киназы, Ramos B-клетки человека стимулируют IL-4 человека. Через 10' после стимуляции клетки подвергают внутриклеточный проточной цитометрии для измерения степени фосфорилирования STAT-6. Через 20-24 ч после стимуляции клетки окрашивают для определения повышающей регуляции CD23 и анализируют, используя проточную цитометрию. Снижение количества фосфорилированного STAT-6 и/или CD23 на клеточной поверхности в сравнении с контрольными условиями показывает, что тестируемое соединение активно ингибирует JAK-киназный путь. Кроме того, IL-6 стимуляция Ramos B-клетки индуцирует JAKs 1, 2 и Tyk2, что приводит к Stat-3 и Erk фосфорилированию. Через 10' после стимуляции клетки подвергают внутриклеточный проточной цитометрии для измерения способности соединения ингибировать эти случаи фосфорилирования. Чтобы конкретно измерить активность JAK2, используют линию клеток CellSensor irf1-bla HEL, экспрессирующую -лактамазный генрепортер, контролируемый Stat5 (Invitrogen, Карлсбад, Калифорния). Эти клетки экспрессируют конститутивно активный JAK2 мутант (JAK2V617F), найденный, как и следовало ожидать, в миелопролиферативных неоплазмах (Constantinescu, S., и.др., Trends Biochem Sci., 2008; 33:122-31). Уменьшение количества экспрессии -лактамазного гена-репортера используют мерой JAK2 ингибирующий активности соединения.- 23024109 Кроме того, активность соединений изобретения можно характеризовать с помощью анализа действия соединений настоящего изобретения, описанных здесь, на А 549 эпителиальные клетки легкого иU937 клетки. А 549 эпителиальные клетки легкого и U937 клетки повышающе регулируют ICAM-1(CD54) поверхностную экспрессию в ответ на разные стимулы. Следовательно, используя ICAM-1 экспрессию в качестве индикатора, действия тестируемых соединений на разные сигнальные пути можно оценивать в таком же типе клеток. Стимуляция IL-1 через IL-1 рецептор активирует TRAF6/NFB путь, что приводит к повышающей регуляции ICAM-1. IFN индуцирует ICAM-1, повышающую регуляцию через активирование JAK1/JAK2 пути. Повышающая регуляция ICAM-1 может быть измерена количественно с помощью проточной цитометрии через кривую дозы соединения, а значения EC50 подсчитаны. Кроме того, активность соединений изобретения можно характеризовать с помощью анализа действия соединений настоящего изобретения, описанных здесь, на А 549 эпителиальные клетки легкого иU937 клетки. А 549 эпителиальные клетки легкого и U937 клетки повышающе регулируют ICAM-1(CD54) поверхностную экспрессию в ответ на разные стимулы. Следовательно, используя ICAM-1 экспрессию в качестве индикатора, действия тестируемых соединений на разные сигнальные пути, можно оценивать в таком же типе клеток. Стимуляция IL-1 через IL-1 рецептор активирует TRAF6/NFB путь, что приводит к повышающей регуляцией ICAM-1. IFN индуцирует ICAM-1, повышающую регуляцию через активирование JAK1/JAK2 пути. Повышающая регуляция ICAM-1 может быть измерена количественно с помощью проточной цитометрии через кривую дозы соединения, а значения EC50 подсчитаны. Иллюстративные анализы этого типа описываются более подробно в примерах. Активные соединения, описанные здесь, обычно ингибируют JAK-киназный путь, как измерено в описанных здесь анализах, с IC50 в диапазоне около 1 мМ или менее. Несомненно, специалисты в данной области поймут, что соединения, которые демонстрируют более низкие значения IC50 (приблизительно,например, 100, 75, 50, 40, 30, 20, 15, 10, 5, 1 мкМ, 500, 100, 10, 1 нМ или даже ниже), могут быть особенно пригодными для терапевтических применений. В случаях, где желательна специфическая активность к отдельному типу клеток, соединение можно анализировать на активность с целевым типом клеток и проводить контрскрининг на отсутствие активности против других клеточных типов. Целевой уровень"инертности" в таких контрскринингах, или целевое отношение активности к инертности, может варьироваться для разных ситуаций и может быть выбран пользователем. Активные соединения также типично ингибируют IL-4 стимулированную экспрессию CD23 в Bклетках с IC50 в диапазоне около 20 мкМ или менее, типично в диапазоне около 10, 1 мкМ, 500, 100, 10, 1 нМ или даже ниже. Пригодными анализами, которые можно использовать, являются анализы, описанные в примерах "Анализ линии B-клеток Ramos, стимулированных IL-4." В определенных вариантах активные соединения настоящего изобретения в анализах, описанных в примерах, имеют IC50 меньше чем или равную 5 мкМ, больше чем 5 мкМ, но меньше чем 20 мкМ, больше чем 20 мкМ или больше чем 20 мкМ,но меньше чем 50 мкМ. Активные соединения также типично ингибируют экспрессию ICAM-1 (CD54),индуцированную IFN воздействием в U937 или А 549 клетках с IC50 в диапазоне около 20 мкМ или менее, типично в диапазоне около 10 мкМ, 1 мкМ, 500, 100, 10, 1 нМ или даже ниже. IC50 относительно экспрессии ICAM (CD54) в IFN в стимулированных клетках можно определять в функциональном клеточном анализе с изолированной А 549 или U937 линией клеток. Пригодными анализами, которые можно использовать, являются анализы, описанные в примерах "А 549 Эпителиальная линия, стимулированнаяIFN" и "U937 IFN. ICAM1 FACS анализ" соответственно. В определенных вариантах активные соединения настоящего изобретения в анализах, описанных в примерах, имеют IC50 меньше чем или равную 20 мкМ, больше чем 20 мкМ или больше чем 20 мкМ, но меньше чем 50 мкМ.d) Композиции и способы введения. Настоящее изобретение далее обеспечивает композиции, включающие одно или несколько соединений формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль, сложный эфир или пролекарство и фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель. Чрезвычайно выгодно, что соединения формулы(I) в данном изобретении могут быть дериватизированы по функциональным группам с обеспечением пролекарственных производных, которые способны превращаться назад в исходные соединения in vivo. Примеры таких пролекарств включают физиологически приемлемые и метаболически нестабильные сложноэфирные производные, такие как метоксиметиловые сложные эфиры, метилтиометиловые сложные эфиры или пивалоилоксиметиловые сложные эфиры, производные от гидроксильной группы соединения или производные с карбамоильным фрагментом, производные от аминогруппы соединения. Кроме того, любые физиологически приемлемые эквиваленты соединений формулы (I), подобный метаболически нестабильным сложным эфирам или карбаматам, которые способны продуцировать исходные соединения формулы (I) in vivo, находятся в рамках данного изобретения. Использованный здесь термин"фармацевтически приемлемые соли" относится к любой соли присоединения кислоты или основания,чьи противоионы являются нетоксичными для пациента в фармацевтических дозах указанной соли. Масса фармацевтически приемлемых солей хорошо известна в области фармацевтики. Если фармацевтически приемлемые соли соединений данного изобретения используют в этих композициях, то соли пред- 24024109 почтительно являются производными от неорганический или органический кислоты и основания. Среди таких солей можно назвать следующие: ацетат, адипат, альгинат, аспартат, бензоат, бензолсульфонат,бисульфат, бутират, цитрат, камфорат, камфорсульфонат, циклопентанпропионат, диглюконат, додецилсульфат, этансульфонат, фумарат, глюкогептпноат, глицерофосфат, гемисульфат, гептаноат, гексаноат,гидрохлорид, гидробромид, гидроиодид, 2-гидроксиэтансульфонат, лактат, малеат, метансульфонат, 2 нафталинсульфонат, никотинат, оксалат, памоат, пектинат, персульфат, 3-фенилпропионат, пикрат, пивалат, пропионат, сукцинат, тартрат, тиоцианат, тозилат, ундеканоат, гидрогалогениды (например, гидрохлориды и гидробромиды), сульфаты, фосфаты, нитраты, сульфаматы, малонаты, салицилаты, метилен-бис-b-гидроксинафтоаты, гентизаты, изетионаты, ди-п-толуоилтартраты, этансульфонаты, циклогексилсульфаматы, хинаты и т.п. Фармацевтически приемлемые соли присоединения основания включают,без ограничения, производные оснований щелочных или щелочно-земельных металлов или общепринятых органических оснований, таких как триэтиламин, пиридин, пиперидин, морфолин, Nметилморфолин, соли аммония, соли щелочных металлов, такие как соли натрия и калия, соли щелочноземельных металлов, такие как соли кальция и магния, соли органических оснований, такие как дициклогексиламиновые соли, N-метил-D-глюкаминовые соли, и соли с аминокислотами, такими как аргинин,лизин и прочие. Кроме того, группы, содержащие основной азот, могут быть кватернизированы агентами, подобными низшим алкилгалогенидам, таким как метил-, этил-, пропил- и бутилхлориды, -бромиды и -йодиды; диалкилсульфаты, такие как диметил-, диэтил-, дибутил- и диамилсульфаты, длинноцепочечные галогениды, такие как децил-, лаурил-, миристил- и стеарилхлориды, -бромиды и -йодиды; аралкилгалогениды,такие как бензил- и фенэтилбромиды и другие. Таким образом получают водо- или маслорастворимые или диспергируемые продукты. Соединения, используемые в композициях и способах данного изобретения, также могут быть модифицированы путем дополнения соответствующей функциональностью для усиления селективных биологических свойств. Такие модификации известны в данной области техники и включают модификации,которые увеличивают биологическую проницаемость в данной биологической системе (такой как, кровь,лимфатическая система, центральная нервная система и т.д.), увеличивают пероральную доступность,увеличивают растворимость делая возможным введение путем инъекции, изменяют метаболизм и изменяют скорость экскреции. Фармацевтические композиции изобретения могут быть приготовлены с помощью способов, хорошо известных в данной области техники, таких как, среди прочего, общепринятые процессы гранулирования, смешивания, растворения, инкапсулирования, лиофилизации или эмульгирования. Композиции могут быть приготовлены в различных формах, включая гранулы, осадки или частицы, порошки, включая высушенные с помощью сублимации, ротационой сушилки или распыления порошки, аморфные порошки, таблетки, капсулы, сиропы, суппозитории, формы для инъекции, эмульсии,эликсиры, суспензии или растворы. Составы необязательно могут содержать стабилизаторы, pH модификаторы, поверхностно-активные вещества, модификаторы бионакопления и их комбинации. Термин "единичная лекарственная форма" относится к физически отдельным единицам, пригодным в качестве однократного дозирования субъектам-людям и другим млекопитающим, каждая единица содержит заранее установленное количество лекарственного препарата, рассчитанное на то, чтобы привести к целевому проявлению, быть переносимым и/или вызвать терапевтические эффекты, совместно с подходящим фармацевтическим эксципиентом (например, в ампуле). Кроме того, могут быть приготовлены более концентрированные композиции, из которых затем могут быть приготовлены более разбавленные единичные лекарственные композиции. Более концентрированные композиции таким образом будут содержать, по существу, большее чем, например, по меньшей мере в 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 или более раз количество одного или нескольких syk и/или JAK-ингибиторов. Способы приготовления таких лекарственных форм известны специалистам в данной области техники (см., например, Remington's Pharmaceutical Sciences, 18e изд., Mack Publishing Co., Истон, Пенсильвания (1990. Кроме того, фармацевтически приемлемые соли syk и/или JAK-ингибиторов настоящего изобретения (например, соли присоединения кислоты) могут быть получены и включены в композиции с использованием стандартных методик, известных специалистам в области синтетической органической химии и описанных, например, в издании J. March, Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanismsand Structure, 4e изд. (Нью-Йорк: Wiley-Interscience, 1992). Композиции типично включают общепринятый фармацевтический носитель или эксципиент и могут, кроме того, включать другие лекарственные препараты, носители, адъюванты, разбавители, усилители проницаемости в ткани, солюбилизаторы и т.п. Предпочтительно композиция должна содержать от приблизительно 0,01 до приблизительно 90%, предпочтительно от приблизительно 0,1 до приблизительно 75%, более предпочтительно от приблизительно 0,1 до приблизительно 50%, еще более предпочтительно от приблизительно 0,1 до 10 мас.% одного или нескольких syk и/или JAK-ингибиторов с остатком, состоящим из пригодных фармацевтических носителей и/или эксципиентов. Соответствующие эксципиенты могут быть приспособлены к каждой отдельной композиции и пути введения с помощью способов, хорошо известных в уровне техники, например, из Remington's Pharmaceutical Sciences, supra. Фармацевтически приемлемые носители, которые можно использовать в этих композициях, вклю- 25024109 чают ионообменные смолы, окись алюминия, стеарат алюминия, лецитин, сывороточные белки, такие как сывороточный альбумин человека, буферные вещества, такие как фосфаты, глицин, сорбиновую кислоту, сорбат калия, неполные глицеридные смеси насыщенных растительных жирных кислот, воду, соли или электролиты, такие как протаминсульфат, вторичный кислый фосфат натрия, вторичный кислый фосфат калия, хлорид натрия, соли цинка, коллоидный кремнезм, трисиликат магния, поливинилпирролидон, вещества на основе целлюлозы, полиэтиленгликоль, натрийкарбоксиметилцеллюлозу, полиакрилаты, воски, полиэтилен-полиоксипропиленовые блокполимеры, полиэтиленгликоль и шерстяной жир. Примеры пригодных эксципиентов включают, но не ограничиваются перечисленным, лактозу, декстрозу, сахарозу, сорбит, маннит, крахмалы, гуммиарабик, фосфат кальция, альгинаты, трагакант, желатин, силикат кальция, микрокристаллическую целлюлозу, поливинилпирролидон, целлюлозу, воду, раствор соли, сиропы, метилцеллюлозу, этилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу и полиакриловые кислоты, такие как карбополы. Кроме того, композиции могут включать замасливатели, такие как тальк,стеарат магния и минеральное масло; смачивающие вещества; эмульгирующие агенты; суспендирующие агенты; консерванты, такие как метил-, этил- и пропилгидроксибензоаты; регуляторы pH, такие как неорганические и органические кислоты и основания; подсластители и ароматизирующие вещества. Введение композиции, включающей один или несколько syk и/или JAK-ингибиторов с одним или несколькими пригодными фармацевтическими эксципиентами, с преимуществом можно осуществить с помощью любого из общепринятых методов введения. Таким образом, введение может представлять собой, например, пероральное, местное, внутривенное, подкожное, чрескожное, трансдермальное, внутримышечное, внутрисуставное, парентеральное, внутриартериольное, внутрикожное, внутрижелудочковое, внутричерепное, внутрибрюшинное введение, введение внутрь пораженных тканей, интраназальное,ректальное, вагинальное введение, введение путем ингаляции или через имплантируемый резервуар. Использованный здесь термин "парентеральный" включает подкожное, внутривенное, внутримышечное,внутрисуставное, внутрисиновиальное, надчревное, интратекальное, внутрипеченочное введение, введение внутрь пораженных тканей и внутричерепные инъекции или методики вливания. Предпочтительно композиции вводят перорально или внутривенно. Составы изобретения могут предназначаться для осуществления кратковременного действия, быстрого действия или длительного действия. Более того, соединения предпочтительно можно вводить местными, а не системными методами, такими как введение(например, инъекция), поскольку местное введение обеспечивает длительное высвобождение состава. В соответствии с типичным вариантом композиции данного изобретения составлены для фармацевтического введения млекопитающему, предпочтительно человеку. Композиции настоящего изобретения, содержащие один или несколько syk и/или JAK-ингибиторов, могут быть введены неоднократно, например по меньшей мере 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 или большее количество раз, или композиции могут быть введены путем непрерывного вливания. Пригодные места введения включают, но не ограничиваются перечисленным, кожу, бронхиальный участок, желудочно-кишечный тракт, анальный, вагинальный участки, глаза и ухо. Составы можно брать в форме твердого, полутвердого вещества, лиофилизированного порошка или жидких дозированных форм, таких как, например, таблетки, пилюли, капсулы, порошки, растворы, суспензии, эмульсии, суппозитории, удерживающие клизмы, кремы, мази, лосьоны, гели, аэрозоли или т.п.,предпочтительно в единичных лекарственных формах, пригодных для простого введения точных дозировок. Фармацевтические композиции данного изобретения могут находиться в любой перорально приемлемой лекарственной форме, включая таблетки, капсулы, облатки, эмульсии, суспензии, растворы,сиропы, эликсиры, спреи, болюсы, пастилки, порошки, гранулы и составы с замедленным высвобождением. Пригодные эксципиенты для перорального введения включают фармацевтические категории маннита, лактозы, крахмала, стеарата магния, сахарина натрия, талька, целлюлозы, глюкозы, желатина, сахарозы, карбоната магния и т.п. В случае таблетки для перорального применения обычно используемые носители включают лактозу и кукурузный крахмал. Также типично добавляют замасливатели, такие как стеарат магния. Для инкапсулированной формы, пригодные разбавители включают лактозу и сухой кукурузный крахмал. Когда водные суспензии необходимы для перорального применения, активный ингредиент комбинируют с эмульгирующими и суспендирующими агентами. При необходимости, также могут быть добавлены определенные подсластители, ароматизирующие вещества или красители. В некоторых вариантах осуществления композиции берут в форме пилюли, таблетки или капсулы,и, таким образом, композиция может содержать наряду с одним или несколькими syk и/или JAKингибиторами разбавитель, такой как лактоза, сахароза, дикальций фосфат и т.п.; агент, вызывающий дезинтеграцию, такой как крахмал или его производные; смазывающее вещество, такое как стеарат магния и т.п.; и/или связующее вещество, такое как крахмал, гуммиарабик, поливинилпирролидон, желатин,целлюлоза и ее производные. Таблетка может быть изготовлена путем какого-либо процесса прессовки или литья, известного специалисту в данной области техники. Прессованные таблетки могут быть получены путем прессования в подходящей машине syk и/или JAK-ингибиторов в сыпучей форме, например порошка или гранул, необязательно смешанных с вспомогательными ингредиентами, например связующими веществами, смазочными веществами, разбавителями, агентами, вызывающими дезинтеграцию,или диспергирующими веществами. Литые таблетки могут быть получены литьем на подходящей машине смеси порошкообразных syk и/или JAK-ингибиторов с каким-либо пригодным носителем.- 26024109 Альтернативно, фармацевтические композиции данного изобретения могут находиться в виде суппозиториев для ректального введения. Они могут быть получены путем смешивание агента с подходящим эксципиентом, не вызывающим раздражение, который является твердым при комнатной температуре, но жидким при ректальной температуре, и, следовательно, будет плавиться в прямой кишке с высвобождением лекарственного средства. Такие вещества включают какао-масло, пчелиный воск, полиэтиленгликоль (ПЕГ), твердый жир и/или гидрированный кокоглицерид. Композиции, пригодные для ректального введения, могут также включать единицу в виде ректальной клизмы, содержащей один или несколько syk и/или JAK-ингибиторов и фармацевтически приемлемые наполнители (например, 50% водный этанол или водный раствор соли), которые являются физиологически совместимыми с прямой кишкой и/или толстой кишкой. Единица ректальной клизмы содержит подающий наконечник, защищенный инертным покрытием, предпочтительно включающим полиэтилен, смазанный смазывающим веществом,таким как белый вазелин, и предпочтительно защищенный с помощью проточного клапана для предотвращения обратного течения дозированной смеси. Единица ректальной клизмы также имеет достаточную длину, предпочтительно два дюйма, подлежащей введению в толстую кишку через анальное отверстие. Жидкие композиции могут быть приготовлены путем растворения или диспергирования одного или нескольких syk и/или JAK-ингибиторов и необязательно одного или нескольких фармацевтически приемлемых адъювантов в носителе, таком как, например, водный раствор соли, водный раствор декстрозы,глицерин, этанол и т.п., с образованием раствора или суспензии, например, для перорального, местного или внутривенного введения. Фармацевтические составы могут быть получены в виде жидких суспензий или растворов с использованием стерильной жидкости, такой как масло, вода, спирт и их комбинации. Фармацевтически пригодные поверхностно-активные вещества, суспендирующие агенты или эмульгирующие агенты могут быть добавлены в составы для перорального или парентерального введения. Суспензии могут включать масла, такие как арахисовое масло, сезамовое масло, хлопковое масло, кукурузное масло и оливковое масло. Суспензионный препарат также может содержать сложные эфиры жирных кислот, такие как этилолеат, изопропилмиристат, глицериды жирных кислот и ацетилированные глицериды жирных кислот. Суспензионные составы могут включать спирты, такие как этанол, изопропиловый спирт, гексадециловый спирт, глицерин и пропиленгликоль. Простые эфиры, такие как поли(этиленгликоль), углеводороды нефти, такие как минеральное масло и вазелин, и воду также можно использовать в суспензионных препаратах. Фармацевтические композиции данного изобретения также могут находиться в форме для местного введения, в особенности когда цель лечения включает участки или органы, легко доступные путем местного применения, включая болезни глаз, кожи, или нижнего кишечного тракта. Пригодные составы местного применения быстро приготовляются для каждого из этих участков или органов. Для местного введения композиция, содержащая один или несколько syk и/или JAK-ингибиторов, может находиться в виде эмульсий, лосьонов, гелей, пен, кремов, гелей, растворов, суспензий, мазей и трансдермальных пластырей. Местное применение для нижнего кишечного тракта можно осуществлять посредством препарата ректального суппозитория (см. выше) или подходящего препарата клизмы. Также можно использовать местно-трансдермальные пластыри. Для местных применений фармацевтические композиции могут быть составлены в подходящую мазь, содержащую активный компонент, суспендированный или растворенный в одном или нескольких носителях. Носители для местного введения соединений данного изобретения включают, но не ограничиваются перечисленным, минеральное масло, жидкий вазелин, белый вазелин, пропиленгликоль, полиоксиэтиленовое, полиоксипропиленовое соединение, эмульгированный воск и воду. Альтернативно, фармацевтические композиции могут быть составлены в подходящий лосьон или крем, содержащий активные компоненты, суспендированные или растворенные в одном или нескольких фармацевтически приемлемых носителях. Пригодные носители включают минеральное масло,моностеарат сорбита, полисорбат 60, цетиловые сложные эфиры, воск, цетиловый спирт, 2 октилдодеканол, бензиловый спирт и воду. Фармацевтические композиции данного изобретения также могут быть введены с помощью назального аэрозоля или ингаляции. Для доставки путем ингаляции композиции можно доставлять в виде сухого порошка или в жидкой форме через распылитель. Такие композиции получают в соответствии с технологией, известной в области фармацевтических препаратов, и могут быть получены в виде растворов в растворе соли с использованием бензилового спирта или других пригодных консервантов, промоторов абсорбции для увеличения биодоступности, фторуглеродов и/или других общепринятых солюбилизирующих или диспергирующих веществ. Для офтальмологического применения фармацевтические композиции могут быть составлены в виде микронизированной суспензии в изотоническом, pH отрегулированном стерильном растворе соли,или предпочтительно в виде растворов в изотоническом, pH отрегулированном стерильном растворе соли, либо с, либо без консерванта, такого как хлорид бензилалкония. Альтернативно, для офтальмологических применений фармацевтические композиции могут быть составлены в мази, такие как вазелин. Для парентерального введения композиции могут находиться в виде стерильных инъецируемых- 27024109 растворов и стерильных упакованных порошков. Предпочтительно инъецируемые растворы составляют при pH от приблизительно 4.5 до приблизительно 7.5. Стерильные инъецируемые формы композиций данного изобретения могут быть водными или масляными суспензиями. Эти суспензии могут быть составлены в соответствии с технологией, известной в данной области техники, используя пригодные диспергирующие или смачивающие вещества и суспендирующие агенты. Стерильным инъецируемым препаратом также может быть стерильный инъецируемый раствор или суспензия в нетоксичном парентерально приемлемом разбавителе или растворителе,например раствор в 1,3-бутандиоле. Среди приемлемых наполнителей и растворителей, которые можно использовать для данной цели, присутствуют вода, раствор Рингера и изотонический раствор хлорида натрия. Кроме того, стерильными, нелетучими маслами являются общеиспользуемые в качестве растворителя или суспендирующей среды масла. Для этой цели могут использоваться любые легкие нелетучие масла, включая синтетические моно- или диглицериды. Жирные кислоты, такие как олеиновая кислота и ее глицеридные производные, так же как и природные фармацевтически приемлемые масла, такие как оливковое масло или касторовое масло, в особенности в форме своих полиоксиэтилированных производных, являются пригодными при приготовлении инъецируемых форм. Эти масляные растворы или суспензии могут также содержать длинноцепочечный спирт - разбавитель или дисперсант, такой как карбоксиметилцеллюлоза или подобные диспергирующие вещества, которые широко применяются при приготовлении фармацевтически приемлемых лекарственных форм, включая эмульсии и суспензии. Другие широкоприменяемые поверхностно-активные вещества, такие как Tweens, Spans и другие эмульгирующие агенты или усилители бионакопления, которые широко применяются при изготовлении фармацевтически приемлемых твердых, жидких или других лекарственных форм, также можно использовать с целью приготовления препарата. Соединения могут быть составлены для парентерального введения путем инъекции, например посредством болюсной инъекция или непрерывного вливания. Единичная лекарственная форма для инъекций может находиться в ампуле или в многодозовых контейнерах. Композиции настоящего изобретения также могут быть обеспечены в лиофилизированной форме. Такие композиции могут включать буфер, например бикарбонат, для восстановления перед введением,или буфер может быть включен в лиофилизированную композицию для восстановления, например, с помощью воды. Лиофилизированная композиция может дополнительно включать подходящий вазоконстриктор, например эпинефрин. Лиофилизированную композицию можно обеспечить в шприце, необязательно упакованном в комбинации с буфером для восстановления, так что восстановленную композицию можно непосредственно вводить пациенту. Любые вышеприведенные лекарственные формы, содержащие эффективные количества, находятся в рамках стандартного экспериментирования и в рамках изобретения. Терапевтически эффективная доза может изменяться в зависимости от пути введения и лекарственной формы. Типичное соединение или соединения изобретения являются препаратом, который демонстрирует высокий терапевтический индекс. Терапевтический индекс представляет собой дозовое отношение между токсическим и терапевтическим действием, которое можно представить в виде отношения между LD50 и ED50. LD50 означает дозу,летальную для 50% популяции, а ED50 означает дозу, терапевтически эффективную для 50% популяции.LD50 и ED50 определяют с помощью стандартных фармацевтических процедур в культурах клеток животных или на подопытных животных. Кроме типичных лекарственных форм, описанных выше, другие фармацевтически приемлемые эксципиенты и носители и лекарственные формы, общеизвестные специалистам в данной области техники, включены в изобретение. Должно быть понятно, что конкретная дозировка и схема лечения для какого-либо отдельного пациента будут зависеть от множества факторов, включая активность конкретно используемого соединения, возраст, вес тела, общее состояние здоровья, пол и режим питания пациента и время введения, скорость экскреции, комбинации лекарственных препаратов, мнения проводящего лечение врача и серьезности отдельного заболевания, подлежащего лечению. Количество активного(ых) ингредиент(ов) также будет зависеть от конкретно используемого в композиции соединения и в случае присутствия других терапевтических средств.e) Способы применения. Изобретение обеспечивает способы ингибирования или понижения активности syk и/или JAK, а также лечения или улучшения syk- и/или JAK-связанных положений, симптома, состояния, расстройства или заболевания у пациентов, нуждающихся в этом (например, у человека или животного, не являющегося человеком). В одном варианте осуществления syk- и/или JAK-связанное положение, симптом, состояние, расстройство или заболевание является опосредованным, по меньшей мере частично, syk- и/илиJAK-киназной активностью. В более специфических вариантах настоящее изобретение обеспечивает способ лечения состояния или нарушения, опосредованного, по меньшей мере частично, syk- и/или JAKкиназной активностью, которое представляет собой сердечно-сосудистое заболевание, воспалительное заболевание или аутоиммунную болезнь. В одном варианте осуществления изобретение обеспечивает способы предотвращения или лечения состояния у млекопитающих, характеризующегося нежелательным тромбозом, включающие стадию введения млекопитающему терапевтически эффективного количества соединения настоящего изобретения.- 28024109 Такие состояния включают, но не ограничиваются перечисленным, рестеноз, острый коронарный синдромом, инфаркт миокарда, нестабильную стенокардию, рефрактерную стенокардию, окклюзивный коронарный тромбоз, случающийся после тромболитической терапии или после коронарной ангиопластики, тромботически опосредованный цереброваскулярный синдром, эмболический инсульт, тромботический инсульт, преходящие ишемические нарушения мозгового кровообращения, тромбоз вен, тромбоз глубоких вен, эмболию сосудов легких, коагулопатию, генерализованный тромбогеморрагический синдром, тромботическую тромбоцитопеническую пурпуру, облитерирующий тромбангиит, тромботическое заболевание, связанное с гепарин-индуцированной тромбоцитопенией, тромботические осложнения, связанные с искусственным кровообращением, тромботические осложнения, связанные с применением инструментария, такого как используемый при сердечной или другой интраваскулярной катетеризации,внутриаортальный баллон-насос, коронарный стент или сердечный клапан, состояния, требующие установки протезных приспособлений, и т.п. В дальнейшем варианте осуществления настоящее изобретение обеспечивает способ лечения тромбоза, иммунной тромбоцитарной пурпуры, гепарин-индуцированной тромбоцитопении, дилатационной кардиомиопатии, серповидно-клеточного заболевания, атеросклероза, инфаркта миокарда, васкулярного воспаления, нестабильной стенокардии или острых коронарных синдромов. В другом варианте осуществления настоящее изобретение также обеспечивает способ лечения аллергии, астмы, ревматоидного артрита, опосредованного B-клетками заболевания, такого как неходжкинская лимфома, антифосфолипидного синдрома, волчанки, псориаза, рассеянного склероза, терминальной стадии почечной недостаточности или хронической лимфоцитарной лейкоза. В другом варианте осуществления настоящее изобретение обеспечивает способ лечения гемолитической анемии или иммунной тромбоцитопенической пурпуры. Соединения, описанные здесь, также являются эффективными и/или селективными ингибиторамиJAK-киназ. В качестве результата этой активности соединения можно использовать в разнообразных invitro, in vivo и ex vivo средах для регулирования или ингибирования JAK-киназной активности, каскадов передачи сигналов, в которых играют роль JAK киназы, и биологических реакций, осуществляемых такими каскадами передачи сигналов. Например, в одном варианте осуществления соединения можно использовать для ингибирования JAK-киназы, либо in vitro или in vivo, в фактически любом типе клеток,экспрессирующих JAK-киназу, например, в гематопоэтических клетках, в которых, например, преимущественно экспрессируется JAK3. Они также могут использоваться для регулирования каскадов сигнальной трансдукции, в которых играют роль JAK-киназы, особенно JAK3. Такие JAK-зависимые каскады сигнальной трансдукции включают, но не ограничиваются перечисленным, каскады передачи сигналов цитокиновых рецепторов, которые вовлекают общую гамма цепь, такие как, например, каскады передачи сигналов IL-4, IL-7, IL-5, IL-9, IL-15 и IL-21 или IL-2, IL-4, IL-7, IL-9, IL-15 и IL-21 рецепторов. Соединения также можно использовать in vitro или in vivo для регулирования и, в частности, для ингибирования клеточных или биологических реакций, находящихся под влиянием таких JAK-зависимых каскадов сигнальной трансдукции. Такие клеточные или биологические реакции включают, но не ограничиваются перечисленным, IL-4/ramos CD23 повышающую регуляцию и IL-2 опосредованную Tклетками пролиферацию. Существенно, что соединения можно использовать для ингибирования JAK киназ in vivo в качестве терапевтического подхода для лечения или предупреждения заболеваний, опосредованных либо полностью, либо частично активностью JAK-киназы (упомянуты здесь как "заболевания, опосредованные JAK-киназой"). Неограничивающие примеры заболеваний, опосредованных JAKкиназой, которые можно лечить или предотвращать с помощью соединений, включают, но не ограничиваются перечисленным, следующие: аллергию; астму; аутоиммунные заболевания, такие как отторжение трансплантата (например, почки, сердца, лгкого, печени, поджелудочной железы, кожи, тонкой кишки,толстой кишки, реакция "хозяин против трансплантата" (HVGR) и реакция "трансплантат против хозяина" (GVHR, ревматоидный артрит и боковой амиотрофический склероз; опосредованные Т-клетками аутоиммунные заболевания, такие как рассеянный склероз, псориаз и ксеродерматоз; воспалительные заболевания типа II, такие как васкулярное воспаление (включая васкулит, артериит, атеросклероз, и заболевание коронарной артерии); заболевания центральной нервной системы, такие как удар; заболевания легких, такие как облитерирующий бронхит и первичная легочная гипертензия; серьезные, отсроченные реакции гиперчувствительности IV типа; и гематологические злокачественные образования, такие как лейкоз и лимфомы. Примеры заболеваний, которые опосредуются, по меньшей мере частично, JAK киназами, которые можно лечить или предотвращать в соответствии с указанными способами, включают, но не ограничиваются перечисленным, аллергию, астму, аутоиммунные заболевания, такие как отторжение трансплантата (например, почки, сердца, лгкого, печени, поджелудочной железы, кожи, реакция "хозяин против трансплантата" (HVGR) и т.д.), ревматоидный артрит, боковой амиотрофический склероз, рассеянный склероз, псориаз и ксеродерматоз, воспалительное заболевание II типа, такое как васкулярное воспаление(включая васкулит, артериит, атеросклероз и заболевание коронарной артерии) или другие воспалительные заболевания, такие как остеоартрит, воспалительные заболевания кишечника, неспецифический язвенный колит, болезнь Крона, идиопатическое воспалительное заболевание кишечника, синдром раздра- 29