Соединения гетероарилпиридона и аза-пиридона в качестве ингибиторов тирозинкиназы брутона

СОЕДИНЕНИЯ ГЕТЕРОАРИЛПИРИДОНА И АЗА-ПИРИДОНА В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ ТИРОЗИНКИНАЗЫ БРУТОНА Предложены гетероарильные пиридоновые и аза-пиридоновые соединения формулы I, где один или два из X1, X2 и X3 представляют собой N, и включающие их стереоизомеры, таутомеры и фармацевтически приемлемые соли, полезные для ингибирования тирозинкиназы Брутона(Btk; от англ. Bruton's Tyrosine Kinase) и для лечения иммунных расстройств, таких как воспаление, опосредованное киназой Btk. Раскрыты способы применения соединений формулы I для диагностики и лечения таких расстройств в клетках млекопитающих или ассоциированных патологических состояний in vitro, in situ и in vivo. Перекрестная ссылка на родственные заявки Данная обычная заявка, поданная согласно 37 Своду Федеральных Правил (CFR; от англ. Code ofFederal Regulations) 1.53(b), претендует на приоритет согласно 35 Кодексу законов США (USC; от англ.U.S. Code) 119(e) предварительной заявки США, серийный номер 61/555393, поданной 3 ноября 2011,полностью включенной посредством ссылки. Область изобретения Изобретение в целом относится к соединениям для лечения расстройств, опосредованных тирозинкиназой Брутона (Btk; от англ. Bruton's Tyrosine Kinase), включающих воспаление, иммунологические расстройства и рак, и более конкретно к соединениям, ингибирующим активность Btk. Изобретение также относится к способам применения этих соединений для диагностики или лечения клеток млекопитающих или ассоциированных патологических состояний in vitro, in situ и in vivo. Предшествующий уровень техники Протеинкиназы, самое обширное семейство ферментов человека, охватывает значительно более 500 белков. Тирозинкиназа Брутона (Btk) является членом семейства тирозинкиназ Тес и является регулятором раннего развития В-клеток, а также активацию, передачу сигнала и выживание зрелых В-клеток. Передача сигнала В-клеток посредством рецептора В-клеток (BCR; от англ. B-cell receptor) может приводить к широкому ряду биологических результатов, которые, в свою очередь, зависят от стадии развития В-клеток. Величина и продолжительность сигналов BCR должна быть точно отрегулирована. Аберрантная BCR-опосредованная передача сигнала может вызвать нарушенную регуляцию активации В-клеток и/или образование патогенных аутоантител, ведущих к множественным аутоиммунным и/или воспалительным заболеваниям. Мутация Btk у людей приводит в результате к X-сцепленной агаммаглобулинемии (XLA; от англ. X-linked agammaglobulinaemia). Это заболевание обусловлено нарушенным созреванием В-клеток, уменьшенным продуцированием иммуноглобулина, нарушенными независимыми от Т-клеток иммунными ответами и заметным ослаблением пролонгированного кальциевого сигнала при стимуляции BCR. Данные, свидетельствующие о роли Btk при аллергических расстройствах и/или аутоиммунном заболевании и/или воспалительном заболевании, установлены в моделях Btk-дефицитных мышей. Например, в стандартных мышиных доклинических моделях системной красной волчанки (SLE; от англ. systemic lupus erythematosus) показано, что дефицит Btk приводит в результате к заметному ослаблению прогрессирования заболевания. Кроме того, мыши с дефицитом по Btk могут быть также устойчивыми к развитию коллаген-индуцированного артрита и могут быть менее чувствительными к артриту, индуцированному стафилококком. Большой объем данных подтверждает роль В-клеток и гуморальной иммунной системы в патогенезе аутоиммунных и/или воспалительных заболеваний. Терапевтические средства на основе белков (такие как ритуксан), разработанные для истощения В-клеток, представляют собой метод лечения ряда аутоиммунных и/или воспалительных заболеваний. В связи с рольюBtk в активации В-клеток ингибиторы Btk могут быть полезны в качестве ингибиторов опосредованной В-клетками патогенной активности (такой как продуцирование аутоантител). Btk также экспрессируется в остеокластах, мастоцитах и моноцитах, и показано, что она важна для функции этих клеток. Например,дефицит Btk у мышей ассоциирован с нарушенной IgE-опосредованной активацией мастоцитов (заметным уменьшением высвобождения TNF-альфа и других воспалительных цитокинов), а дефицит Btk у людей ассоциирован со значительно сниженным продуцированием TNF-альфа активированными моноцитами. Таким образом, ингибирование активности Btk может быть полезным для лечения аллергических расстройств, и/или аутоиммунных, и/или воспалительных заболеваний, таких как: SLE, ревматоидный артрит, множественные васкулиты, идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура (ИТП), тяжелая миастения, аллергический ринит и астма (Di Paolo et al (2011) Nature Chem. Biol. 7(1):41-50; Liu et al (2011)Jour, of Pharm. and Exper. Ther. 338(1):154-163). Кроме того, сообщали, что Btk играет роль в апоптозе; следовательно, ингибирование активности Btk может быть полезно для лечения рака, а также Вклеточной лимфомы, лейкоза и других гематологических злокачественных опухолей. Кроме того, с учетом роли Btk в функции остеокластов, ингибирование активности Btk может быть полезным для лечения костных расстройств, таких как остеопороз. Описаны специфичные ингибиторы Btk (Liu (2011) DrugAZA-PYRIDONE COMPOUNDS AND METHODS OF USE", поданная 6 мая 2011). Сущность изобретения Изобретение в целом относится к гетероарильным пиридоновым и аза-пиридоновым соединениям формулы I, обладающим модулирующей активностью в отношении тирозинкиназы Брутона (Btk). Соединения формулы I имеют следующие структуры: включая их стереоизомеры, таутомеры или фармацевтически приемлемые соли. Различные заместители определены в данном описании ниже. Один аспект изобретения представляет собой фармацевтическую композицию, состоящую из соединения формулы I и фармацевтически приемлемого носителя, вещества, способствующего скольжению, разбавителя или эксципиента. Фармацевтическая композиция может дополнительно содержать второе терапевтическое средство. Другой аспект изобретения представляет собой способ получения фармацевтической композиции,включающий объединение соединения формулы I с фармацевтически приемлемым носителем. Изобретение включает способ лечения заболевания или расстройства, включающий введение терапевтически эффективного количества соединения формулы I пациенту с заболеванием или расстройством, выбранным из иммунных расстройств, рака, сердечно-сосудистого заболевания, вирусной инфекции, воспаления, расстройств метаболизма/эндокринной функции и неврологических расстройств, и опосредованным тирозинкиназой Брутона. Изобретение включает набор для лечения состояния, опосредованного тирозинкиназой Брутона,включающий: а) первую фармацевтическую композицию, содержащую соединение формулы I; и b) инструкции по применению. Изобретение включает соединение формулы I, применяемое в качестве лекарственного средства и применяемое при лечении заболевания или расстройства, выбранного из иммунных расстройств, рака,сердечно-сосудистого заболевания, вирусной инфекции, воспаления, расстройств метаболизма/эндокринной функции и неврологических расстройств, и опосредованным тирозинкиназой Брутона. Изобретение включает применение соединения формулы I при получении лекарственного средства для лечения заболевания или расстройства, выбранного из иммунных расстройств, рака, сердечнососудистого заболевания, вирусной инфекции, воспаления, расстройств метаболизма/эндокринной функции и неврологических расстройств, и опосредованным тирозинкиназой Брутона. Изобретение включает способы получения соединения формулы I. Краткое описание графических материалов На фиг. 1 показано получение 2-(4-(гидроксиметил)-5-(1-метил-5-(5-(4-(оксетан-3-ил)пиперазин-1 ил)пиридин-2-иламино)-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)пиридин-3-ил)-3,4,6,7,8,9-гексагидропиразино[7.4.0.02,7]тридека-1(9),2(7),3-триен-5-илпиридин-3-карбальдегида 124 а. На фиг. 25 показано получение 7,7-дифтор-3,4,6,7,8,9-гексагидропиразино[1,2-а]индол-1(2 Н)-она,полезного для получения 140, начиная с этил-1 Н-пиррол-2-карбоксилата. На фиг. 26 показано получение 5-(оксетан-3-ил)-1 Н-пиразол-3-амина, полезного для получения 266,начиная с 3-нитро-1 Н-пиразола. Подробное описание иллюстративных воплощений изобретения В данной части будут подробно описаны определенные воплощения изобретения, примеры которых проиллюстрированы в сопроводительных структурах и формулах. Хотя изобретение описано в сочетании с перечисленными воплощениями, понятно, что они не предназначены для ограничения изобретения этими воплощениями. Напротив, подразумевают, что изобретение охватывает все альтернативы, модификации и эквиваленты, которые могут быть включены в объем настоящего изобретения, определенный формулой изобретения. Специалистам в данной области техники известны многие способы и материалы,подобные или эквивалентные раскрытым в данном изобретении, которые могут быть применены на практике настоящего изобретения. Настоящее изобретение никоим образом не ограничено раскрытыми способами и материалами. В том случае, когда один или более из включенных литературных источников, патентов и подобных материалов отличается от данной заявки или противоречит ей, включая, но не ограничиваясь ими, определенные термины, использование терминов, раскрытые методы или тому подобное, данная заявка имеет преимущественную силу. Если не определено иное, все технические и научные термины, используемые в настоящем описании, имеют такое же значение, которое обычно понимает любой из обычных специалистов в области техники, к которой принадлежит данное изобретение. Хотя на практике или при тестировании изобретения можно применять способы и материалы, подобные или эквивалентные раскрытым в данном изобретении, подходящие способы и материалы раскрыты ниже. Все публикации, заявки на патенты, патенты и другие ссылки, упомянутые в данном описании, полностью включены посредством ссылки. Номенклатура, используемая в данном изобретении, основана на систематической номенклатуре ИЮПАК, если не указано иное. Определения При указании числа заместителей термин "один или более (несколько)" относится к диапазону,включающему от одного заместителя до высшего возможного числа замещений, то есть от замены одного атома водорода вплоть до замены всех атомов водорода заместителями. Термин "заместитель" означает атом или группу атомов, замещающие атом водорода на исходной молекуле. Термин "замещенный" означает, что указанная группа несет один или более заместителей. Где какая-либо группа может нести множественные заместители, и предложено разнообразие возможных заместителей, эти заместители выбраны независимо и необязательно должны быть одинаковыми. Термин "незамещенный" означает, что указанная группа не несет заместителей. Термин "необязательно замещенный" означает, что указанная группа является незамещенной или замещена одним или более заместителей, независимо выбранных из группы возможных заместителей. При указании числа заместителей термин "один или более" означает от одного заместителя до высшего возможного числа замещений, то есть от замены одного атома водорода вплоть до замены всех атомов водорода заместителями. Термин "алкил", как используют в данном описании, относится к насыщенному нормальному или разветвленному одновалентному углеводородному радикалу из атомов углерода в количестве от одного до двенадцати (С 1-С 12), где алкильный радикал может быть необязательно независимо замещен одним или более заместителей, описанных ниже. В другом воплощении изобретения алкильный радикал представляет собой радикал из атомов углерода в количестве от одного до восьми (C1-C8) или из атомов углерода в количестве от одного до шести (C1-С 6). Примеры алкильных групп включают, но не ограничены ими, метил (Me, -CH3), этил (Et, -CH2CH3), 1-пропил (n-Pr, н-пропил, -СН 2 СН 2 СН 3), 2-пропил (i-Pr, изопропил, -СН(СН 3)2), 1-бутил (n-Bu, н-бутил, -СН 2 СН 2 СН 2 СН 3), 2-метил-1-пропил (i-Bu, изобутил,-СН 2 СН(СН 3)2), 2-бутил (s-Bu, втор-бутил, -СН(СН 3)СН 2 СН 3), 2-метил-2-пропил (t-Bu, трет-бутил,-С(СН 3)3), 1-пентил (н-пентил, -СН 2 СН 2 СН 2 СН 2 СН 3), 2-пентил (-СН(СН 3)СН 2 СН 2 СН 3), 3-пентил(-СН(СН 3)С(СН 3)3, 1-гептил, 1-октил и тому подобное. Термин "алкилен", как используют в данном описании, относится к насыщенному нормальному или разветвленному двухвалентному углеводородному радикалу из атомов углерода в количестве от одного до двенадцати (С 1-С 12), где алкиленовый радикал может быть необязательно независимо замещен одним или более заместителей, описанных ниже. В другом воплощении изобретения алкиленовый радикал представляет собой радикал из атомов углерода в количестве от одного до восьми (C1-C8) или из атомов углерода в количестве от одного до шести (C1-С 6). Примеры алкиленовых групп включают, но не ограничены ими, метилен (-СН 2-), этилен (-СН 2 СН 2-), пропилен (-СН 2 СН 2 СН 2-) и тому подобное. Термин "алкенил" относится к нормальному или разветвленному одновалентному углеводородному радикалу из атомов углерода в количестве от двух до восьми (С 2-С 8) по меньшей мере с одним сайтом ненасыщенности, то есть углерод-углеродной, sp2 двойной связью, где алкенильный радикал может быть необязательно независимо замещен одним или более заместителей, описанных в данном изобретении, и включает радикалы, имеющие "цис" и "транс" ориентации, или альтернативно "Е" и "Z" ориентации. Примеры включают, но не ограничены ими, этиленил или винил (-СН=СН 2), аллил (-СН 2 СН=СН 2) и тому подобное. Термин "алкенилен" относится к нормальному или разветвленному одновалентному углеводородному радикалу из атомов углерода в количестве от двух до восьми (С 2-С 8) по меньшей мере с одним сайтом ненасыщенности, то есть углерод-углеродной, sp2 двойной связью, где алкенильный радикал может быть необязательно независимо замещен одним или более заместителей, описанных в данном изобретении, и включает радикалы, имеющие "цис" и "транс" ориентации, или альтернативно "Е" и "Z" ориентации. Примеры включают, но не ограничены ими, этиленилен или винилен (-СН=СН-), аллил(-СН 2 СН=СН-) и тому подобное. Термин "алкинил" относится к нормальному или разветвленному одновалентному углеводородному радикалу из атомов углерода в количестве от двух до восьми (С 2-С 8) по меньшей мере с одним сайтом ненасыщенности, то есть углерод-углеродной, sp тройной связью, где алкинильный радикал может быть необязательно независимо замещен одним или более заместителей, описанных в данном изобретении. Примеры включают, но не ограничены ими, этинил (-ССН), пропинил (пропаргил, -СН 2 ССН) и тому подобное. Термин "алкинилен" относится к нормальному или разветвленному двухвалентному углеводородному радикалу из атомов углерода в количестве от двух до восьми (С 2-С 8) по меньшей мере с одним сайтом ненасыщенности, то есть углерод-углеродной, sp тройной связью, где алкиниленовый радикал может быть необязательно независимо замещен одним или более заместителей, описанных в данном изобретении. Примеры включают, но не ограничены ими, этинилен (-СС-), пропинилен (пропаргилен, -СН 2 СС-) и тому подобное. Термины "карбоцикл", "карбоциклил", "карбоциклическое кольцо" и "циклоалкил" относятся к одновалентному неароматическому, насыщенному или частично ненасыщенному кольцу, имеющему от 3 до 12 атомов углерода (C3-C12) в виде моноциклического кольца или от 7 до 12 атомов углерода в виде бициклического кольца. Бициклические карбоциклы, имеющие от 7 до 12 атомов, могут иметь структуру, например, в виде бицикло [4,5], [5,5], [5,6] или [6,6] системы, и бициклические карбоциклы, имеющие 9 или 10 кольцевых атомов, могут иметь структуру в виде бицикло [5,6] или [6,6] системы, либо в виде систем, соединенных мостиковой связью, таких как бицикло[2.2.1]гептан, бицикло[2.2.2]октан и бицикло[3.2.2]нонан. Спиро-группировки также включены в объем данного определения. Примеры моноциклических карбоциклов включают, но не ограничены ими, циклопропил, циклобутил, циклопентил, 1 циклопент-1-енил, 1-циклопент-2-енил, 1-циклопент-3-енил, циклогексил, 1-циклогекс-1-енил, 1 циклогекс-2-енил, 1-циклогекс-3-енил, циклогексадиенил, циклогептил, циклооктил, циклононил, циклодецил, циклоундецил, циклододецил и тому подобное. Карбоциклильные группы необязательно независимо замещены одним или более заместителей, описанных в данном изобретении."Арил" означает одновалентный ароматический углеводородный радикал из 6-20 атомов углерода(С 6-С 20), образованный путем удаления одного атома водорода из одного атома углерода исходной ароматической кольцевой системы. Некоторые арильные группы представлены в иллюстративных структурах как "Ar". Арил включает бициклические радикалы, содержащие ароматическое кольцо, конденсированное с насыщенным, частично ненасыщенным кольцом или ароматическим карбоциклическим кольцом. Характерные арильные группы включают, но не ограничены ими, радикалы, образованные из бензола (фенил), замещенных бензолов, нафталина, антрацена, дифенил, инденил, инданил, 1,2-дигидронафталин, 1,2,3,4-тетрагидронафтил и тому подобное. Арильные группы необязательно независимо замещены одним или более заместителей, описанных в данном изобретении."Арилен" означает двухвалентный ароматический углеводородный радикал из 6-20 атомов углерода(С 6-С 20), образованный путем удаления двух атомов водорода из двух атомов углерода исходной ароматической кольцевой системы. Некоторые ариленовые группы представлены в иллюстративных структурах как "Ar". Арилен включает бициклические радикалы, содержащие ароматическое кольцо, конденсированное с насыщенным, частично ненасыщенным кольцом или ароматическим карбоциклическим кольцом. Характерные ариленовые группы включают, но не ограничены ими, радикалы, образованные из бензола (фенилен), замещенных бензолов, нафталина, антрацена, дифенилен, инденилен, инданилен, 1,2 дигидронафталин, 1,2,3,4-тетрагидронафтил и тому подобное. Ариленовые группы необязательно независимо замещены одним или более заместителей, описанных в данном изобретении. Термины "гетероцикл", "гетероциклил" и "гетероциклическое кольцо" используют в данном описании взаимозаменяемо и относят к насыщенному или частично ненасыщенному (то есть имеющему одну или более двойных и/или тройных связей внутри кольца) карбоциклическому радикалу из кольцевых атомов в количестве от 3 до приблизительно 20, в котором по меньшей мере один кольцевой атом представляет собой гетероатом, выбранный из атома азота, кислорода, фосфора и серы, где остальные кольцевые атомы представляют собой С, где один или более кольцевых атомов необязательно независимо замещен одним или более заместителей, описанных ниже. Гетероцикл может представлять собой моноцикл, имеющий от 3 до 7 членов кольца (от 2 до 6 атомов углерода и от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из N, О, Р и S), или бицикл, имеющий от 7 до 10 членов кольца (от 4 до 9 атомов углерода и от 1 до 6of Monographs" (John WileySons, New York, с 1950 до настоящего времени), в частности, в томах 13,14, 16, 19 и 28; и в статье J. Am. Chem. Soc. (1960) 82:5566. "Гетероциклил" также включает радикалы,где гетероциклические радикалы конденсированное с насыщенным, частично ненасыщенным кольцом или ароматическим карбоциклическим или гетероциклическим кольцом. Примеры гетероциклических колец включают, но не ограничены ими, морфолин-4-ил, пиперидин-1-ил, пиперазинил, пиперазин-4-ил 2-он, пиперазин-4-ил-3-он, пирролидин-1-ил, тиоморфолин-4-ил, 8-диоксотиоморфолин-4-ил, азокан-1 ил, азетидин-1-ил, октагидропиридо[1,2-а]пиразин-2-ил, [1,4]диазепан-1-ил, пирролидинил, тетрагидрофуранил, дигидрофуранил, тетрагидротиенил, тетрагидропиранил, дигидропиранил, тетрагидротиопиранил, пиперидино, морфолино, тиоморфолино, тиоксанил, пиперазинил, гомопиперазинил, азетидинил,оксетанил, тиетанил, гомопиперидинил, оксепанил, тиепанил, оксазепинил, диазепинил, тиазепинил, 2 пирролинил, 3-пирролинил, индолинил, 2 Н-пиранил, 4 Н-пиранил, диоксанил, 1,3-диоксоланил, пиразолинил, дитианил, дитиоланил, дигидропиранил, дигидротиенил, дигидрофуранил, пиразолидинил, имидазолинил, имидазолидинил, 3-азабицикло[3.1.0]гексанил, 3-азабицикло[4.1.0]гептанил, азабицикло[2.2.2]гексанил, ЗН-индолил, хинолизинил и N-пиридилмочевины. Спиро-группировки также включены в объем данного определения. Примерами гетероциклической группы, где 2 кольцевых атома замещены группировками оксо (=O), являются пиримидинонил и 1,1-диоксо-тиоморфолинил. Гетероциклические группы в данном описании необязательно независимо замещены одним или более заместителей, описанных в данном изобретении. Термин "гетероарил" относится к одновалентному ароматическому радикалу из 5-, 6- или 7 членных колец и включает конденсированные кольцевые системы (по меньшей мере одна из которых является ароматической) из 5-20 атомов, содержащие один или более гетероатомов, независимо выбранных из атома азота, кислорода и серы. Примерами гетероарильных групп являются следующие группы: пиридинил (включающий, например, 2-гидроксипиридинил), имидазолил, имидазопиридинил, пиримидинил (включающий, например, 4-гидроксипиримидинил), пиразолил, триазолил, пиразинил, тетразолил,фурил, тиенил, изоксазолил, тиазолил, оксадиазолил, оксазолил, изотиазолил, пирролил, хинолинил, изохинолинил, тетрагидроизохинолинил, индолил, бензимидазолил, бензофуранил, циннолинил, индазолил,индолизинил, фталазинил, пиридазинил, триазинил, изоиндолил, птеридинил, пуринил, оксадиазолил,триазолил, тиадиазолил, фуразанил, бензофуразанил, бензотиофенил, бензотиазолил, бензоксазолил, хиназолинил, хиноксалинил, нафтиридинил и фуропиридинил. Гетероарильные группы необязательно независимо замещены одним или более заместителей, описанных в данном изобретении. Гетероциклические или гетероарильные группы могут быть связаны с атомом углерода (углеродсвязанными) или с атомом азота (азот-связанными), где такое возможно. В качестве примера и без ограничения, углерод-связанные гетероциклы или гетероарилы связаны в положении 2, 3, 4, 5 или 6 пиридина, в положении 3, 4, 5 или 6 пиридазина, в положении 2, 4, 5 или 6 пиримидина, в положении 2, 3, 5 или 6 пиразина, в положении 2, 3, 4 или 5 фурана, тетрагидрофурана, тиофурана, тиофена, пиррола или тетрагидропиррола, в положении 2, 4 или 5 оксазола, имидазола или тиазола, в положении 3, 4 или 5 изоксазола, пиразола или изотиазола, в положении 2 или 3 азиридина, в положении 2, 3 или 4 азетидина, в положении 2, 3, 4, 5, 6, 7 или 8 хинолина или в положении 1, 3, 4, 5, 6, 7 или 8 изохинолина. В качестве примера и без ограничения, азот-связанные гетероциклы или гетероарилы связаны в положении 1 азиридина, азетидина, пиррола, пирролидина, 2-пирролина, 3-пирролина, имидазола, имидазолидина, 2-имидазолина, 3-имидазолина, пиразола, пиразолина, 2-пиразолина, 3-пиразолина, пиперидина, пиперазина, индола, индолина, 1 Н-индазола, в положении 2 изоиндола или изоиндолина, в положении 4 морфолина и в положении 9 карбазола или -карболина. Термины "лечить" и "лечение" относятся к терапевтическому лечению, где цель состоит в замедлении (уменьшении) нежелательного физиологического изменения или расстройства, такого как развитие или распространение артрита или рака. Для целей данного изобретения полезные или желательные клинические результаты включают, но не ограничены ими, облегчение симптомов, уменьшение степени заболевания, стабилизированное (то есть не ухудшающееся) состояние заболевания, задержка или замедление прогрессирования заболевания, улучшение или облегчение болезненного состояния и ремиссию(либо частичную, либо полную), либо обнаружимую, либо необнаружимую. "Лечение" может также означать продление жизни по сравнению с ожидаемой продолжительностью жизни, если не получать лечение. Нуждающиеся в лечении включают страдающих состоянием или расстройством. Выражение "терапевтически эффективное количество" означает количество соединения по настоящему изобретению, которое: (i) лечит определенное заболевание, состояние или расстройство, (ii) ослабляет, улучшает или устраняет один или более симптомов определенного заболевания, состояния или расстройства, либо (iii) предупреждает или задерживает появление одного или более симптомов определенного заболевания, состояния или расстройства, описанного в данном изобретении. В случае рака терапевтически эффективное количество лекарственного средства может уменьшить число раковых клеток; снизить размер опухоли; ингибировать (то есть до некоторой степени замедлить, и предпочтительно ос-6 023263 тановить) инфильтрацию раковых клеток в периферические органы; ингибировать (то есть до некоторой степени замедлить, и предпочтительно остановить) метастазы опухоли; до некоторой степени ингибировать рост опухоли и/или до некоторой степени ослабить один или более симптомов, обусловленных раком. В зависимости от степени, до которой лекарственное средство может предотвратить рост и/или устранить существующие раковые клетки, оно может быть цитостатическим и/или цитотоксическим. Для терапии рака эффективность можно измерить, например, путем оценки времени до прогрессирования заболевания (ТТР; от англ. time to progression) и/или определения частоты ответа (RR; от англ. response"Воспалительное расстройство", как используют в данном описании, может относиться к любому заболеванию, расстройству или синдрому, при котором избыточный или нерегулируемый воспалительный ответ приводит к избыточным воспалительным симптомам, повреждению ткани хозяина или к утрате функции ткани. "Воспалительное расстройство" также относится к патологическому состоянию, опосредованному притоком лейкоцитов и/или хемотаксисом нейтрофилов."Воспаление", как используют в данном описании, относится к локализованному защитному ответу,вызванному повреждением или деструкцией тканей, служащему для разрушения, ослабления или перекрытия (секвестрации) как повреждающего агента, так и поврежденной ткани. Воспаление, в частности,связано с притоком лейкоцитов и/или хемотаксисом нейтрофилов. Воспаление может быть результатом инфекции патогенными организмами и вирусами и неинфекционных явлений, таких как травма или реперфузия вследствие инфаркта миокарда или удара, иммунный ответ на чужеродный антиген и аутоиммунные реакции. Соответственно, воспалительные расстройства, поддающиеся лечению соединениями формулы I, включают расстройства, обусловленные как ответами специфической системы защиты, так и ответами неспецифической системы защиты."Специфическая система защиты" относится к компоненту иммунной системы, реагирующему на присутствие специфических антигенов. Примеры воспаления в результате ответа специфической системы защиты включают классический ответ на чужеродные антигены, аутоиммунные заболевания и аллергическую реакцию замедленного типа, опосредованную Т-клетками. Хронические воспалительные заболевания, отторжение солидной трансплантированной ткани и органов, например, трансплантатов почки и костного мозга, и болезнь "трансплантат против хозяина" (БТПХ) являются дополнительными примерами воспалительных реакций специфической системы защиты. Термины "неспецифическая система защиты" как используют в данном описании, относятся к воспалительным расстройствам, опосредованным лейкоцитами, неспособными к иммунологической памяти(например, гранулоцитами и макрофагами). Примеры воспаления, являющегося результатом, по меньшей мере частично, реакции неспецифической системы защиты, включают воспаление, связанное с такими состояниями, как респираторный (острый) дистресс-синдром взрослых (РДСВ) или синдромы полиорганной недостаточности; реперфузионное повреждение; острый гломерулонефрит; реактивный артрит; дерматозы с острыми воспалительными компонентами; острый гнойный менингит или другие воспалительные расстройства центральной нервной системы, такие как удар; термическое повреждение; воспалительное кишечное заболевание; синдромы, обусловленные трансфузией гранулоцитов; и цитокин-индуцированную токсичность."Аутоиммунное заболевание", как используют в данном описании, относится к любой группе расстройств, при которых повреждение ткани связано с гуморальными или клеточно-опосредованными ответами на компоненты собственного организма."Аллергическое заболевание", как используют в данном описании, относится к любым симптомам,повреждению ткани или утрате функции ткани в результате аллергии. "Артритное заболевание", как используют в данном описании, относится к любому заболеванию, характеризующемуся воспалительными повреждениями суставов, обусловленными разнообразными этиологиями. "Дерматит", как используют в данном описании, относится к любому заболеванию из обширного семейства заболеваний кожи, характеризующихся воспалением кожи, обусловленным разнообразными этиологиями. "Отторжение трансплантата", как используют в данном описании, относится к любой иммунной реакции, направленной против трансплантированной ткани, такой как органы или клетки (например, костный мозг), характеризующейся утратой функции трансплантированной ткани и окружающих тканей, болью, отеком, лейкоцитозом и тромбоцитопенией. Терапевтические способы по настоящему изобретению включают способы лечения расстройств, обусловленных активацией воспалительных клеток."Активация воспалительных клеток" относится к индукции стимула (включающего, но не ограниченного ими, цитокины, антигены или аутоантитела) пролиферативного клеточного ответа, продуцирования растворимых медиаторов (включающего, но не ограниченного ими, цитокины, кислородные радикалы, ферменты, простаноиды или вазоактивные амины) или экспрессии на клеточной поверхности новых медиаторов или увеличенных количеств медиаторов (включающих, но не ограниченных ими, антигены главного комплекса гистосовместимости или молекулы клеточной адгезии) в воспалительных клетках (включающих, но не ограниченных ими, моноциты, макрофаги, Т-лимфоциты, В-лимфоциты, гранулоциты (то есть полиморфоядерные лейкоциты, такие как нейтрофилы, базофилы и эозинофилы), мастоциты, дендритные клетки, клетки Лангерганса и эндотелиальные клетки). Специалистам в данной облас-7 023263 ти техники понятно, что активация одного или комбинации этих фенотипов в данных клетках может вносить вклад в инициацию, сохранение или обострение воспалительного расстройства. Термин "НПВП" представляет собой сокращенное обозначение "нестероидного противовоспалительного препарата", и представляет собой терапевтическое средство, обладающий анальгезирующими,жаропонижающими (снижающими повышенную температуру тела и облегчающими боль без нарушения сознания) и в более высоких дозах противовоспалительными эффектами (уменьшающими воспаление). Термин "нестероидный" используют, чтобы отличать эти препараты от стероидов, которые (среди широкого ряда других эффектов) обладают подобным действием, подавляющим эйкозаноиды, и противовоспалительным. В качестве анальгетиков НПВП необычны тем, что они являются ненаркотическими. НПВП включают аспирин, ибупрофен и напроксен. НПВП обычно показаны для лечения острых и хронических состояний, где присутствуют боль и воспаление. НПВП, как правило, показаны для симптоматического облегчения следующих состояний: ревматоидного артрита, остеоартрита, воспалительных артропатий (например, анкилозирующего спондилоартрита, псориатического артрита, синдрома Рейтера,острой подагры, дисменореи, метастатической костной боли, головной боли и мигрени, послеоперационной боли, боли, от слабой до умеренной, вследствие воспаления и повреждения ткани, пирексии, непроходимости кишечника и почечной колики. Большинство НПВП действует в качестве неселективных ингибиторов фермента циклооксигеназы, ингибирующих оба изофермента, циклооксигеназу-1 (СОХ-1; от англ. cyclooxygenase) и циклооксигеназу-2 (СОХ-2). Циклооксигеназа катализирует образование простагландинов и тромбоксана из арахидоновой кислоты (которая сама образуется из клеточного фосфолипидного бислоя фосфолипазой А 2). Простагландины действуют (среди прочего) в качестве информационных молекул в процессе воспаления. Ингибиторы СОХ-2 включают целекоксиб, эторикоксиб, лумиракоксиб, парекоксиб, рофекоксиб и вальдекоксиб. Термин "рак" относится к физиологическому состоянию у млекопитающих, в характерном случае характеризующемуся нерегулируемым клеточным ростом, или описывает это состояние. "Опухоль" включает одну или более раковых клеток. Примеры рака включают, но не ограничены ими, карциному,лимфому, бластому, саркому и лейкоз или лимфоидные злокачественные опухоли. Более конкретные примеры таких раков включают чешуйчато-клеточный рак (например, эпителиальный чешуйчатоклеточный рак), рак легкого, включающий мелкоклеточный рак легкого, немелкоклеточный рак легкого("НМРЛ"), аденокарциному легкого и плоскоклеточную карциному легкого, рак брюшины, печеночноклеточный рак, рак желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) или желудка, включающий рак ЖКТ, рак поджелудочной железы, глиобластому, рак шейки матки, рак яичника, рак печени, рак мочевого пузыря, гепатому, рак молочной железы, рак ободочной кишки, рак прямой кишки, колоректальный рак, карциному эндометрия или тела матки, карциному слюнной железы, рак почки или почечно-клеточный рак, рак простаты, рак вульвы, рак щитовидной железы, карциному печени, анальную карциному, карциному пениса, а также рак органов головы и шеи."Гематологические злокачественные опухоли (от англ. Hematological malignancies)" (британское написание "Haematological" злокачественные опухоли) представляют собой типы рака, поражающего кровь, костный мозг и лимфатические узлы. Поскольку все три эти компонента тесно связаны посредством иммунной системы, заболевание, поражающее один из трех, часто также поражает другие: хотя лимфома является заболеванием лимфатических узлов, она часто распространяется на костный мозг, поражая кровь. Гематологические злокачественные опухоли представляют собой злокачественные новообразования ("рак"), и, как правило, их лечат специалисты в гематологии и/или онкологии. В некоторых центрах "гематология/онкология" представляет собой единую узкую специализацию медицины внутренних болезней, тогда как в других эти специальности рассматривают как отдельные подразделения (существуют также онкохирурги и онкологи-радиологи). Не все гематологические расстройства являются злокачественными ("раковыми"); эти другие состояния крови может также лечить гематолог. Гематологические злокачественные опухоли могут иметь происхождение от любой из двух основных линий клеток крови: миелоидной и лимфоидной клеточной линии. Миелоидная клеточная линия в норме продуцирует гранулоциты, эритроциты, тромбоциты, макрофаги и мастоциты; лимфоидная клеточная линия продуцирует В, Т, естественные клетки-киллеры (NK; от англ. "natural killer") и плазматические клетки. Лимфомы, лимфоцитарные лейкозы и миелома образованы из лимфоидной линии, тогда как острый и хронический миелогенный лейкоз, миелодиспластические синдромы и миелопролиферативные заболевания имеют миелоидное происхождение. Лейкозы включают острый лимфобластный лейкоз (ОЛЛ), острый миелогенный лейкоз (ОМЛ), хронический лимфоцитарный лейкоз (ХЛЛ), хронический миелогенный лейкоз (ХМЛ), острый моноцитарный лейкоз (ОМОЛ) и мелкоклеточную лимфоцитарную лимфому(МЛЛ). Лимфомы включают ходжкинские лимфомы (все четыре подтипа) и неходжкинские лимфомы"Химиотерапевтическое средство" представляет собой химическое соединение, полезное при лечении рака, независимо от механизма действия. Классы химиотерапевтических средств включают, но не ограничены ими, следующие средства: алкилирующие агенты, антиметаболиты, растительные алкалоиды, представляющие собой веретенные яды, цитотоксические/противоопухолевые антибиотики, ингибиторы топоизомеразы, антитела, фотосенсибилизаторы и ингибиторы киназ. Химиотерапевтические сред-8 023263 ства включают соединения, применяемые в "прицельной терапии" и традиционной химиотерапии. Примеры химиотерапевтических средств включают следующие средства: эрлотиниб (Тарцева, Genentech/OSI Pharm.), доцетаксел (Таксотер, Sanofi-Aventis), 5-FU (фторурацил, 5-фторурацил, CAS No. 51-21-8),гемцитабин (Гемзар, Lilly), PD-0325901 (CAS No. 391210-10-9, Pfizer), цисплатин (цис-диамин, дихлорплатина(II), CAS No. 15663-27-1), карбоплатин (CAS No. 41575-94-4), паклитаксел (Таксол, BristolMyers Squibb Oncology, Princeton, N.J.), трастузумаб (Герцептин, Genentech), темозоломид (4-метил-5 оксо-2,3,4,6,8-пентазабицикло[4.3.0]нона-2,7,9-триен-9-карбоксамид, CAS No. 85622-93-1, Темодар,Темодал, Schering Plough), тамоксифен 2)-2-[4-(1,2-дифенилбут-1-енил)фенокси]-N,N-диметилэтанамин, Нолвадекс, ISTUBAL, Валодекс) и доксорубицин (Адриамицин), Akti-1/2, HPPD и рапамицин. Дополнительные примеры химиотерапевтических средств включают следующие средства: оксалиплатин (Элоксатин, Sanofi), бортезомиб (Велкад, Millennium Pharm.), сутент (Сунитиниб, SU11248,Pfizer), летрозол (Фемара, Novartis), иматиниб мезилат (Гливек, Novartis), XL-518 (ингибитор Mek,Exelixis, WO 2007/044515), ARRY-886 (ингибитор Mek, AZD6244, Array BioPharma, Astra Zeneca), SF1126 (ингибитор PI3K, Semafore Pharmaceuticals), BEZ-235 (ингибитор PI3K, Novartis), XL-147 (ингибитор PI3K, Exelixis), PTK787/ZK 222584 (Novartis), фулвестрант (Фазлодекс, AstraZeneca), лейковорин(Торизел, Wyeth), пазопаниб (GlaxoSmithKline), канфосфамид (Телцита, Telik), тиотепа и циклофосфамид (Цитоксан, Neosar); алкилсульфонаты, такие как бусульфан, импросульфан и пипосульфан; азиридины, такие как бензодопа, карбоквон, метуредопа и уредопа; этиленимины и метиламеламины,включающие алтретамин, триэтиленмеламин, триэтиленфосфорамид, триэтилентиофосфамид и триметиломеламин; ацетогенины (в частности, буллатацин и буллатацинон); камптотецин (включая синтетический аналог топотекан); бриостатин; каллистатин; СС-1065 (включая его синтетические аналоги адозелезин, карзелезин и бизелизин); криптофицины (в частности, криптофицин 1 и криптофицин 8); доластатин; дуокармицин (включая его синтетические аналоги KW-2189 и СВ 1-ТМ 1); элеутеробин; панкратистатин; саркодиктиин; спонгистатин; хлорметины, такие как хлорамбуцил, хлорнафазин, хлорфосфамид,эстрамустин, ифосфамид, меклоретамин, меклоретамина оксида гидрохлорид, мелфалан, новембицин,фенестерин, преднимустин, трофосфамид, урамустин; нитрозомочевины, такие как кармустин, хпорзотоцин, фотемустин, ломустин, нимустин и ранимустин; антибиотики, такие как ендииновые антибиотики(1994) 33:183-186); динемицин, динемицин А; бисфосфонаты, такие как клодронат; и эсперамицин; а также неокарциностатин хромофор и родственные хромофоры, представляющие собой хромопротеиновые ендииновые антибиотики), аклациномизины, актиномицин, аутрамицин, азасерин, блеомицины, кактиномицин, карабицин, карминомицин, карцинофиллин, хромомицины, дактиномицин, даунорубицин,деторубицин, 6-диазо-5-оксо-1-норлейцин, морфолино-доксорубицин, цианоморфолино-доксорубицин,2-пирролидино-доксорубицин и деоксидоксорубицин), эпирубицин, эзорубицин, идарубицин, неморубицин, марцелломицин, митомицины, такие как митомицин С, микофеноловая кислота, ногаламицин, оливомицины, пепломицин, порфиромицин, пуромицин, квеламицин, родорубицин, стрептонигрин, стрептозоцин, туберцидин, убенимекс, зиностатин, зорубицин; антиметаболиты, такие как метотрексат и 5 фторурацил (5-FU); аналоги фолиевой кислоты, такие как деноптерин, метотрексат, птероптерин, триметрексат; пуриновые аналоги, такие как флударабин, 6-меркаптопурин, тиамиприн, тиогуанин; пиримидиновые аналоги, такие как анцитабин, азацитидин, 6-азауридин, кармофур, цитарабин, дидезоксиуридин, доксифлуридин, эноцитабин, флоксуридин; андрогены, такие как калустерон, дромостанолон пропионат, эпитостанол, мепитиостан, тестолактон; антиадреналы, такие как аминоглутетимид, митотан,трилостан; компенсатор фолиевой кислоты, такой как фролиновая кислота; ацеглатон; альдофосфамид гликозид; аминолевулиновая кислота; энилурацил; амсакрин; бестрабуцил; бисантрен; эдатраксат; дефофамин; демеколцин; диазиквон; элфорнитин; эллиптиниум ацетат; эпотилон; этоглюцид; галлия нитрат; гидроксимочевина; лентинан; лонидайнин; майтанзиноиды, такие как майтанзин и анзамитоцины; митогуазон; митоксантрон; мопиданмол; нитраэрин; пентостатин; фенамет; пурарубицин; лозоксантрон; подофиллиновая кислота; 2-этилгидразид; прокарбазин; PSK полисахаридный комплекс (JHS NaturalProducts, Eugene, OR); разоксан; ризоксин; сизофиран; спирогерманий; тенуазониевая кислота; триазиквон; 2,2',2"-трихлортриэтиламин; трихотецены (в частности, токсин Т-2, верракурин А, роридин А и ангвидин); уретан; виндезин; дакарбазин; манномустин; митобронитол; митолактол; пипоброман; гацитозин; арабинозид ("Ara-С"); циклофосфамид; тиотепа; 6-тиогуанин; меркаптопурин; метотрексат; аналоги платины, такие как цисплатин и карбоплатин; винбластин; этопозид (VP-16); ифосфамид; митоксантрон; винкристин; винорельбин (Навельбин); новантрон; тенипозид; эдатрексат; дауномицин; аминоптерин; капецитабин (Кселода, Roche); ибандронат; СРТ-11; ингибитор топоизомеразы RFS 2000; дифторметилорнитин (DMFO); ретиноиды, такие как ретиноевая кислота; и фармацевтически приемлемые соли, кислоты и производные любых из вышеуказанных средств. В определение "химиотерапевтическое средство" также включены следующие средства: (i) антигормональные средства, действующие как регуляторы или ингибиторы действия гормонов на опухоли,такие как антиэстрогены и селективные модуляторы рецептора эстрогена (SERM; от англ. selective estrogen receptor modulators), включающие, например, тамоксифен (включая Нолвадекс; тамоксифен цитрат), ралоксифен, дролоксифен, 4-гидрокситамоксифен, триоксифен, кеоксифен, LY117018, онапристон и Фарестон (торемифен цитрат); (ii) ингибиторы ароматазы, ингибирующие фермент ароматазу, регулирующие продуцирование эстрогена в надпочечниках, такие как, например, 4(5)-имидазолы, аминоглутетимид, Мегейс (мегестрола ацетат), Аромазин (экземестан; Pfizer), форместан, фадрозол, RIVISOR (ворозол), Фемара (летрозол; Novartis) и Аримидекс (анастрозол; AstraZeneca); (iii) антиандрогены, такие как флутамид, нилутамид, бикалутамид, люпролид и гозерелин; а также троксацитабин (1,3 диоксолановый аналог нуклеозида цитозина); (iv) ингибиторы протеинкиназ, такие как ингибиторы МЕК(WO 2007/044515); (v) ингибиторы липидкиназ; (vi) антисенс-олигонуклеотиды, в частности, ингибирующие экспрессию генов в биохимических путях передачи сигнала, вовлеченных в аберрантную клеточную пролиферацию, например, РКС-альфа, Raf и H-Ras, такие как облимерсен (GENASENSE, GentaInc.); (vii) рибозимы, такие как ингибиторы экспрессии фактора роста эндотелия сосудов (VEGF; от англ.vascular endothelial growth factor) (например, Ангиозим) и ингибиторы экспрессии рецептора эпидермального фактора роста 2 (HER2; от англ. Human Epidermal Growth Factor Receptor 2); (viii) вакцины, такие как генотерапевтические вакцины, например, ALLOVECTIN, LEUVECTIN и VAXID; Пролейкин rlL-2; ингибиторы топоизомеразы 1, такие как Луртотекан; Абареликс rmRH; (ix) антиангиогенные средства, такие как бевацизумаб (Авастин, Genentech); а также фармацевтически приемлемые соли, кислоты и производные любых из перечисленных выше средств. В определение "химиотерапевтическое средство" также включены терапевтические антитела, такие как алемтузумаб (Кэмпас), бевацизумаб (Авастин, Genentech); цетуксимаб (Эрбитукс, Imclone); панитумумаб (Вектибикс, Amgen), ритуксимаб (Ритуксан, Genentech/Biogen Idec), пертузумаб(Омнитарг, 2 С 4, Genentech), трастузумаб (Герцептин, Genentech), тозитумомаб (Бексар, Corixia) и конъюгат антитела с лекарственным средством, гемтузумаб озогамицин (Милотарг, Wyeth). Гуманизированные моноклональные антитела, обладающие терапевтическим потенциалом в качестве химиотерапевтических средств, в комбинации с ингибиторами Btk по изобретению включают следующие антитела: алемтузумаб, аполизумаб, азелизумаб, атлизумаб, бапинеузумаб, бевацизумаб, биватузумаб мертанзин, кантузумаб мертанзин, цеделизумаб, сертолизумаб пегол, цидфуситузумаб, цидтузумаб, даклизумаб, экулизумаб, эфализумаб, эпратузумаб, эрлизумаб, фелвизумаб, фонтолизумаб, гемтузумаб озогамицин, инотузумаб озогамицин, ипилимумаб, лабетузумаб, линтузумаб, матузумаб, меполизумаб, мотавизумаб, мотовизумаб, натализумаб, нимотузумаб, ноловизумаб, нумавизумаб, окрелизумаб,омализумаб, паливизумаб, пасколизумаб, пекфуситузумаб, пектузумаб, пертузумаб, пекселизумаб, раливизумаб, ранибизумаб, ресливизумаб, реслизумаб, резивизумаб, ровелизумаб, руплизумаб, сибротузумаб,сиплизумаб, сонтузумаб, такатузумаб тетраксетан, тадоцизумаб, тализумаб, тефибазумаб, тосилизумаб,торализумаб, трастузумаб, тукотузумаб целмолейкин, тукуситузумаб, умавизумаб, уртоксазумаб и визилизумаб."Метаболит" представляет собой продукт, полученный посредством метаболизма указанного соединения или его соли в организме. Метаболиты соединения могут быть идентифицированы, используя рутинные методы, известные в данной области техники, а их активности могут быть определены, используя тесты, такие как описаны в данном изобретении. Такие продукты могут быть получены в результате, например, окисления, восстановления, гидролиза, амидирования, деамидирования, этерификации,деэтерификации, ферментативного расщепления и тому подобного введенного соединения. Соответственно, изобретение включает метаболиты соединений по изобретению, включающих соединения, полученные способом, включающим приведение в контакт соединения формулы I по данному изобретению с млекопитающим в течение периода времени, достаточного для получения продукта его метаболизма. Термин "инструкция по применению" используют для отнесения к инструкциям, обычно включенным в имеющиеся в продаже упаковки терапевтических препаратов, которые содержат информацию о показаниях, применении, дозировке, введении, противопоказаниях и/или предостережениях, касающихся применения таких терапевтических препаратов. Термин "хиральный" относится к молекулам, обладающим свойством неналагаемости зеркального отображения партнера, тогда как термин "ахиральный" относится к молекулам, налагаемым на зеркальное отображение партнера. Термин "стереоизомеры" относится к соединениям, имеющим идентичную химическую композицию, но различающимся расположением атомов или групп в пространстве."Диастереомер" относится к стереоизомеру, имеющему два или более центров хиральности, и мо- 10023263 лекулы которого не являются зеркальными отображениями друг друга. Диастереомеры обладают различными физическими свойствами, например, точками плавления, точками кипения, спектральными свойствами и реакционной способностью. Смеси диастереомеров можно разделить с помощью аналитических методов высокого разрешения, таких как электрофорез и хроматография."Энантиомеры" относятся к двум стереоизомерам соединения, являющимся неналагаемыми зеркальными отображениями друг друга. Стереохимические определения и правила, использованные в данном описании, как правило, следуют руководству S. P. Parker, Ed., McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms (1984) McGraw-Hill BookCompany, New York; и Eliel, E. and Wilen, S., "Stereochemistry of Organic Compounds", John WileySons,Inc., New York, 1994. Соединения по изобретению могут содержать асимметрические или хиральные центры, и, следовательно, существуют в различных стереоизомерных формах. Подразумевают, что все стереоизомерные формы соединений по изобретению, включающие, но не ограниченные ими, диастереомеры, энантиомеры и атропизомеры, а также их смеси, такие как рацемические смеси, составляют часть настоящего изобретения. Многие органические соединения существуют в оптически активных формах,то есть обладают способностью вращать плоскость плоскополяризованного света. При описании оптически активного соединения префиксы D и L или R и S используют для обозначения абсолютной конфигурации молекулы вокруг ее хирального центра (центров). Префиксы d и I или (+) и (-) используют для обозначения знака вращения плоскополяризованного света соединением, где (-) или 1 означает, что соединение является левовращающим. Соединение с префиксом (+) или d является правовращающим. Для данной химической структуры эти стереоизомеры идентичны за исключением того, что представляют собой зеркальные отображения друг друга. Конкретный стереоизомер может также относиться к энантиомеру, и смесь таких изомеров часто называют энантиомерной смесью. Смесь энантиомеров 50:50 называют рацемической смесью или рацематом, который может встречаться там, где в химической реакции или процессе отсутствовала стереоселекция или стереоспецифичность. Термины "рацемическая смесь" и"рацемат" относятся к эквимолярной смеси двух энантиомерных соединений, не обладающей оптической активностью. Энантиомеры могут быть выделены из рацемической смеси способом хирального разделения, таким как сверхкритическая жидкостная хроматография (СЖХ). Оценка конфигурации при хиральных центрах в разделенных энантиомерах может быть гипотетической, и изображенные в таблице 1 структуры предназначены для иллюстративных целей, тогда как стереохимическое определение, такое как данные рентгенокристаллографии, еще ожидается. Термин "таутомер" или "таутомерная форма" относится к структурным изомерам различных энергий, которые являются взаимопревращаемыми за счет низкого энергетического барьера. Например, протонные таутомеры (также известные как прототропные таутомеры) включают взаимные превращения за счет миграции протона, такие как кето-енольные и имино-енаминные изомеризации. Таутомеры валентности включают взаимные превращения путем реорганизации некоторых из электронов связи. Термин "фармацевтически приемлемые соли" означает соли, не являющиеся ни биологически, ни иначе нежелательными. Фармацевтически приемлемые соли включают соли присоединения, как кислоты, так и основания. Выражение "фармацевтически приемлемый" указывает на то, что вещество или композиция должны быть совместимы химически и/или токсикологически с другими ингредиентами,составляющими препарат, и/или с млекопитающим, подлежащим лечению им. Термин "фармацевтически приемлемая соль присоединения кислоты" обозначает те фармацевтически приемлемые соли, которые образованы с неорганическими кислотами, такими как соляная кислота,бромисто-водородная кислота, серная кислота, азотная кислота, угольная кислота, фосфорная кислота, и с органическими кислотами, выбранными из алифатических, циклоалифатических, ароматических, аралифатических, гетероциклических, карбоновых и сульфоновых классов органических кислот, таких как муравьиная кислота, уксусная кислота, пропионовая кислота, гликолевая кислота, глюконовая кислота,молочная кислота, пировиноградная кислота, щавелевая кислота, яблочная кислота, малеиновая кислота,малоновая кислота, янтарная кислота, фумаровая кислота, винная кислота, лимонная кислота, аспарагиновая кислота, аскорбиновая кислота, глутаминовая кислота, антраниловая кислота, бензойная кислота,коричная кислота, миндальная кислота, эмбоновая кислота, фенилуксусная кислота, метансульфоновая кислота "мезилат", этансульфоновая кислота, пара-толуолсульфоновая кислота и салициловая кислота. Термин "фармацевтически приемлемая соль присоединения основания" обозначает те фармацевтически приемлемые соли, которые образованы с органическим или неорганическим основанием. Примеры приемлемых солей неорганических оснований включают соли натрия, калия, аммония, кальция, магния,железа, цинка, меди, марганца и алюминия. Соли, образованные из фармацевтически приемлемых органических нетоксичных оснований, включают соли первичных, вторичных и третичных аминов, замещенных аминов, включая природные замещенные амины, циклических аминов и основных ионообменных смол, таких как изопропиламин, триметиламин, диэтиламин, триэтиламин, трипропиламин, этаноламин, 2-диэтиламиноэтанол, триметамин, дициклогексиламин, лизин, аргинин, гистидин, кофеин, прокаин, гидрабамин, холин, бетаин, этилендиамин, глюкозамин, метилглюкамин, теобромин, пурины, пиперазин, пиперидин, N-этилпиперидин и полиаминные смолы."Сольват" относится к ассоциации или комплексу одной или более молекул растворителя и соеди- 11023263 нения по изобретению. Примеры растворителей, которые образуют сольваты, включают, но не ограничены ими, воду, изопропанол, этанол, метанол, ДМСО, этилацетат, уксусную кислоту и этаноламин. Термин "ЕС 50" представляет собой половинную максимальную ингибиторную концентрацию и обозначает концентрацию конкретного соединения в плазме, необходимую для получения 50% максимума конкретного эффекта in vivo. Термин "Ki" представляет собой константу ингибирования и обозначает абсолютное сродство связывания конкретного ингибитора с рецептором. Эту константу измеряют, используя конкурентные анализы связывания, и она равна концентрации, при которой конкретный ингибитор занял бы 50% рецепторов в отсутствие конкурирующего лиганда (например, радиоактивного лиганда). Значения Ki могут быть преобразованы логарифмически в значения pKi (-log Ki), где более высокие значения указывают на экспоненциально возрастающую эффективность. Термин "IC50" представляет собой половинную максимальную ингибиторную концентрацию и обозначает концентрацию конкретного соединения, необходимую для получения 50% ингибирования биологического процесса in vitro. Значения IC50 могут быть преобразованы логарифмически в значения plC50(-log IC50), где более высокие значения указывают на экспоненциально возрастающую эффективность. Значение IC50 не является абсолютным значением, а зависит от экспериментальных условий, например,от используемых концентраций, и может быть преобразовано в абсолютную константу ингибирования(Ki) с использованием уравнения Ченга-Прусоффа (Biochem. Pharmacol. (1973) 22:3099). Можно вычислить другие параметры процента ингибирования, такие как IC70, IC90 и т.д. Термины "соединения по данному изобретению", "соединения по настоящему изобретению" и "соединения формулы I" включают соединения формулы I и их стереоизомеры, геометрические изомеры,таутомеры, сольваты, метаболиты, а также фармацевтически приемлемые соли и пролекарства. Любая формула или структура, приведенная в данном описании, включающая соединения формулыI, также предназначена для представления гидратов, сольватов и полиморфов таких соединений и их смесей. Любая формула или структура, приведенная в данном описании, включающая соединения формулыI, также предназначена для представления как немеченых форм, так и изотопно-меченых форм соединений. Изотопно-меченые соединения имеют структуры, изображенные формулами, приведенными в данном описании, за исключением того, что один или более атомов заменен атомом, имеющим выбранную атомную массу или массовое число. Примеры изотопов, которые могут быть включены в соединения по изобретению, включают изотопы водорода, углерода, азота, кислорода, фосфора, фтора и хлора, такие как, но не ограниченные ими, 2 Н (дейтерий, D), 3 Н (тритий), 11 С, 13 С, 14 С, 15N, 18F, 31P, 32 Р, 35S, 36Cl и 125I. Различные изотопно-меченые соединения по настоящему изобретению представляют собой, например,соединения, в которые включены радиоактивные изотопы, такие как 3 Н, 13 С и 14 С. Такие изотопномеченые соединения могут быть полезны в метаболических исследованиях, в исследованиях кинетики реакций, в методах обнаружения или визуализации, таких как позитронно-эмиссионная томография(ПЭТ) или однофотонная эмиссионная компьютерная томография (ОФЭКТ), включающих анализы тканевого распределения лекарственного средства или субстрата, или при радиоактивном лечении пациентов. Терапевтические соединения по изобретению, меченые или замещенные дейтерием, могут обладать улучшенными свойствами метаболизма и фармакокинетики лекарственных веществ (DMPK; от англ.drug metabolism and pharmacokinetics), относящимися к всасыванию, распределению, метаболизму и выведению (ADME; от англ. Absorption, Distribution, Metabolism, and Excretion). Замещение более тяжелыми изотопами, такими как дейтерий, может обеспечить определенные терапевтические преимущества в результате более высокой метаболической стабильности, например, увеличенный период полувыведенияin vivo или сниженные потребности в дозировке. Соединение, меченое 18F, может быть полезным для исследований ПЭТ или ОФЭКТ. Изотопно-меченые соединения по данному изобретению и их пролекарства могут быть, как правило, получены путем выполнения методов, раскрытых в схемах или в примерах и примерах получения, описанных ниже, путем замещения легко доступного изотопно-меченого реагента реагентом, не меченым изотопом. Кроме того, замещение более тяжелыми изотопами, в частности,дейтерием, (то есть 2 Н или D), может обеспечить определенные терапевтические преимущества в результате более высокой метаболической стабильности, например, увеличенный период полувыведения invivo или сниженные потребности в дозировке, или улучшение терапевтического индекса. Понятно, что дейтерий в данном контексте рассматривают как заместитель в соединении формулы (I). Концентрацию такого более тяжелого изотопа, в частности, дейтерия, можно определить с помощью фактора изотопного обогащения. Подразумевают, что в соединениях по данному изобретению любой атом, конкретно не обозначенный как определенный изотоп, представляет собой любой стабильный изотоп этого атома. Если не указано иное, когда положение конкретно обозначено как "Н" или "атом водорода", это положение понимают как имеющее атом водорода в его распространенной в природе изотопной композиции. Соответственно, подразумевают, что в соединениях по данному изобретению любой атом, конкретно обозначенный как дейтерий (D), представляет собой дейтерий.Cоединения гетероарилпиридона и аза-пиридона В настоящем изобретении предложены соединения гетероарилпиридона и аза-пиридона формулы I,включающей формулы 1a-1i, и их фармацевтические препараты, потенциально полезные при лечении заболеваний, состояний и/или расстройств, модулируемых киназой Btk: включая их стереоизомеры, таутомеры или фармацевтически приемлемые соли, гдеX3 представляет собой CR3 или N; где один или два из X1, X2 и X3 представляют собой N;R1, R2 и R3 независимо выбраны из Н, F, Cl, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, -ОН, -ОСН 3, -ОСН 2 СН 3,-ОСН 2 СН 2 ОН и C1-C3 алкила;R5 представляет собой необязательно замещенный С 6-С 20 арил, C3-C12 карбоциклил, гетероциклил,гетероарил, С 6-С 20 арилгетероциклил, гетероарилгетероциклил, гетероарилгетероциклилгетероциклил,гетероарилгетероциклил-(С 1-С 6 алкил), гетероарил-(С 1-С 6 алкил), гетероциклил-(С 1-С 6 алкил), гетероциклил-(С 3-С 12 карбоциклил), гетероарил-(С 3-С 12 карбоциклил) или гетероарил-С(=О)-гетероциклил;R7 выбран из следующих структур: где волнистой линией указан сайт присоединения; иY1 и Y2 независимо выбраны из СН и N, где каждый Y1 и Y2 не представляет собой N; где алкил, карбоциклил, гетероциклил, арил и гетероарил необязательно замещены одной или более групп, независимо выбранных из следующих групп: F, Cl, Br, I, -CN, -СН 3, -СН 2 СН 3, -СН(СН 3)2,-СН 2 СН(СН 3)2, -СН 2 ОН, -СН 2 ОСН 3, -СН 2 СН 2 ОН, -С(СН 3)2 ОН, -СН(ОН)СН(СН 3)2, -С(СН 3)2 СН 2 ОН,-CH2CH2SO2CH3, -СН 2 ОР(О)(ОН)2, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CH2CF3, -CH2CHF2, -CH(CH3)CN, -C(CH3)2CN,- 13023263-CH2CN, -CO2H, -COCH3, -CO2CH3, -CO2C(CH3)3, -COCH(OH)CH3, -CONH2, -CONHCH3, -CON(CH3)2,-C(CH3)2CONH2,-NH2,-NHCH3,-N(CH3)2,-NHCOCH3,-N(CH3)COCH3,-NHS(O)2CH3,-N(CH3)C(CH3)2CONH2, -N(CH3)CH2CH2S(O)2CH3, -NO2, =O, -OH, -OCH3, -OCH2CH3, -OCH2CH2OCH3,-OCH2CH2OH, -OCH2CH2N(CH3)2, -OP(O)(OH)2, -S(O)2N(CH3)2, -SCH3, -S(O)2CH3, -S(O)3H, циклопропила, оксетанила, азетидинила, 1-метилазетидин-3-илокси, N-метил-N-оксетан-3-иламино, азетидин-1 илметила и морфолинила. Иллюстративные воплощения соединений формулы I включают соединения следующих формул Ia-c: Иллюстративные воплощения соединений формулы I также включают соединения следующих формул Id-i: Иллюстративные воплощения соединений формулы I включают соединения, где X1 представляет собой N, X1 представляет собой N, X1 представляет собой N, X1 и X3 представляют собой N, X1 и X2 представляют собой N или X2 и X3 представляют собой N, как показано в формулах 1c-1i. Иллюстративные воплощения соединений формулы I включают соединения, где R5 представляет собой необязательно замещенный гетероарил, выбранный из пиразолила, пиридинила, пиримидинила, 5 метил-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-а]пиразин-2-ила, 5-ацетил-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-а]пиразин-2-ила, 6,7-дигидро-4 Н-пиразоло[5,1-с][1,4]оксазин-2-ила и 1-метил-5-(5-(4-метилпиперазин-1-ил) пиридин-2-ила. Иллюстративные воплощения соединений формулы I включают соединения, где R5 представляет собой гетероарилгетероциклил, где гетероарил представляет собой необязательно замещенный пиридинил, и гетероциклил представляет собой необязательно замещенный пиперазинил. Иллюстративные воплощения соединений формулы I включают соединения, где R5 представляет собой фенил, необязательно замещенный одной или более групп, выбранных из F, Cl, -CH3, -S(O)2CH3,циклопропила, азетидинила, оксетанила и морфолинила. Иллюстративные воплощения соединений формулы I включают соединения, где R5 выбран из следующих структур: где волнистой линией указан сайт присоединения. Иллюстративные воплощения соединений формулы I включают соединения, где R5 представляет собой:- 15023263 где R8 выбран из Н, -СН 3, -СН 2 ОСН 3, -СН 2 СН 3, -СН(СН 3)2, -СН 2 СН 2 ОН, -СН 2 СН 2 ОСН 3, -CH2F,-CHF2, -CF3, -CH2CF3, -CH2CHF2, -CH(CH3)CN, -C(CH3)2CN, -CH2CN, -C(O)CH3, -C(O)CH2CH3,-C(O)CH(CH3)2, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, -OH, -OCH3, -OCH2CH3, -OCH2CH2OH, циклопропила и оксетанила. Иллюстративные воплощения соединений формулы I включают соединения, где R6 представляет собой СН 3. Иллюстративные воплощения соединений формулы I включают соединения, где Y1 представляет собой СН и Y2 представляет собой N, Y1 представляет собой N и Y2 представляет собой СН, Y1 и Y2 каждый представляет собой СН или Y1 и Y2 каждый представляет собой СН, и R6 представляет собой СН 3. Иллюстративные воплощения соединений формулы I включают соединения, приведенные в табл.1 и 2. Соединения формулы I по изобретению могут содержать асимметрические или хиральные центры и, следовательно, существуют в различных стереоизомерных формах. Подразумевают, что все стереоизомерные формы соединений по изобретению, включающие, но не ограниченные ими, диастереомеры,энантиомеры и атропизомеры, а также их смеси, такие как рацемические смеси, составляют часть настоящего изобретения. Кроме того, настоящее изобретение включает все диастереомеры, включающие цис-транс (геометрические) и конформационные изомеры. Например, если соединение формулы I включает двойную связь или конденсированное кольцо, цис- и транс-формы, а также их смеси включены в объем изобретения. В структурах, представленных в настоящем описании, где стереохимия какого-либо конкретного хирального атома не указана, все стереоизомеры рассмотрены и включены как соединения по изобретению. Где стереохимия указана цельным клином или пунктирной линией, представляющими конкретную конфигурацию, то данный стереоизомер, таким образом, указан и определен. Соединения по настоящему изобретению могут существовать как в несольватированных, так и в сольватированных формах с фармацевтически приемлемыми растворителями, такими как вода, этанол и тому подобное, и подразумевают, что изобретение включает как сольватированные, так и несольватированные формы. Соединения по настоящему изобретению могут также существовать в различных таутомерных формах, и все такие формы включены в объем изобретения. Термин "таутомер" или "таутомерная форма" относится к структурным изомерам различных энергий, которые являются взаимопревращаемыми за счет низкого энергетического барьера. Например, протонные таутомеры (также известные как прототропные таутомеры) включают взаимные превращения за счет миграции протона, такие как кетоенольные и имино-енаминные изомеризации. Таутомеры валентности включают взаимные превращения путем реорганизации некоторых из электронов связи. Биологическая оценка Относительные эффективности соединений формулы I в качестве ингибиторов ферментативной активности (или другой биологической активности) могут быть установлены путем определения концентраций, при которых каждое соединение ингибирует активность до предопределенной степени с последующим сравнением результатов. В характерном случае предпочтительным определением является концентрация, ингибирующая 50% активности в биохимическом анализе, то есть 50% ингибиторная концентрация или "IC50". Определение значений IC50 может быть выполнено, используя традиционные методы,известные в данной области техники. Как правило, IC50 можно определить путем измерения активности данного фермента в присутствии диапазона концентраций исследуемого ингибитора. Затем экспериментально полученные значения активности фермента наносят на график против используемых концентраций ингибитора. Концентрацию ингибитора, показывающая 50% активности фермента (по сравнению с активностью в отсутствие какого-либо ингибитора), принимают за значение IC50- Аналогично, могут быть определены другие ингибиторные концентрации посредством соответствующих определений активности. Например, в некоторых обстоятельствах может быть желательно установить 90% ингибиторную концентрацию, то есть IC90, и т.д. Соединения формулы I были протестированы с помощью стандартного биологического анализа киназы Btk (пример 901). Общий метод стандартного клеточного анализа киназы Btk, который можно использовать для тестирования соединений формулы I представляет собой анализ Ramos Cell Btk Assay (Пример 902). Стандартный клеточный анализ пролиферации В-клеток можно использовать для тестирования соединений формулы I с В-клетками, очищенными из селезенки мышей Balb/c (Пример 903). Стандартный анализ пролиферации Т-клеток можно использовать для тестирования соединений формулы I с Т-клетками, очищенными из селезенки мышей Balb/c (Пример 904). Анализ ингибирования CD86 можно проводить на соединениях формулы I для ингибирования активности В-клеток, используя суммарные спленоциты мыши, очищенные из селезенок 8-16 недельных мышей Balb/c (Пример 905). Анализ выживаемости клеток B-ALL можно проводить на соединениях формулы I для измерения числа жизнеспособных клеток B-ALL в культуре (Пример 906). Анализ цельной крови на CD69 можно проводить на соединениях формулы I для определения способности соединений к ингибированию продуцирования CD69 В-лимфоцитами в цельной крови человека, активированного сшиванием поверхностного IgM с F(ab')2 козы против IgM человека (Пример 907).CD69 представляет собой лектин С-типа типа II, вовлеченный в миграцию лимфоцитов и секрецию цитокинов. Экспрессия CD69 представляет собой один из самых ранних доступных показателей активации лейкоцитов, и ее быстрая индукция происходит посредством транскрипционной активации (Vazquez et al(2009) Jour, of Immunology Published October 19, 2009, doi:10.4049/jimmunol. 0900839). Зависимое от концентрации ингибирование стимуляции рецептора антигена селективными ингибиторами Btk индуцирует экспрессию маркера активации лимфоцитов CD69 на клеточной поверхности (Honigberg et al (2010) Proc.Btk может быть согласовано с эффективностью терапии определенных В-клеточных расстройств. Значения IC70 CD69 на основании флуоресцентной сортировки (FACS; от англ. Fluorescence Activated Cell Sorting) крови человека представлены для иллюстративных соединений формулы I в табл.1 и 2. Цитотоксическую или цитостатическую активность иллюстративных соединений формулы I можно измерить следующим путем: основания линии пролиферирующих опухолевых клеток млекопитающего в клеточной культуральной среде, добавления соединения формулы I, культивирования клеток в течение периода, составляющего от приблизительно 6 часов до приблизительно 5 суток; и измерения жизнеспособности клеток (Пример 908). Анализы in vitro на клеточной основе используют для измерения жизнеспособности, то есть пролиферации (IC50), цитотоксичности (ЕС 50) и индукции апоптоза (активации каспазы), и они могут быть полезны при предсказании клинической эффективности против гематологических злокачественных опухолей и солидных опухолей. Эффективности in vitro комбинаций соединений формулы I с химиотерапевтическими средствами могут быть измерены с помощью анализа клеточной пролиферации Примера 908; люминесцентного анализа жизнеспособности клеток CellTiter-Glo, имеющегося в продаже от фирмы Promega Corp., Madison,WI. Данный однородный метод анализа основан на рекомбинантной экспрессии люциферазы Coleoptera(US 5583024; US 5674713; US 5700670) и определяет число жизнеспособных клеток в культуре на основе количественного определения присутствия аденозинтрифосфата (АТФ), являющегося показателем метаболически активных клеток (Crouch et al (1993) J. Immunol. Meth. 160:81-88; US 6602677). АнализCellTiter-Glo был проведен в 96-или 384-луночном формате, что делает его подходящим для автоматического скрининга с высокой пропускной способностью (HTS; от англ. high-throughput screening) (Cree etal (1995) AntiCancer Drugs 6:398-404). В этот однородный метод анализа вовлечено добавление единственного реагента (реагента CellTiter-Glo) непосредственно к клеткам, культивируемым в среде с добавлением сыворотки. Отмывка клеток, удаление среды и многочисленные стадии пипетирования не требуются. Система обнаруживает всего лишь 15 клеток/лунка в 384-луночном формате за 10 мин после добавления реагента и смешивания. Однородный формат "добавление-смешивание-измерение" приводит в результате к лизису клеток и образованию люминесцентного сигнала пропорционально количеству присутствующего АТФ. Количество АТФ прямо пропорционально числу клеток, находящихся в культуре. Анализ CellTiter-Glo создает люминесцентный сигнал типа "свечения", продуцируемый люциферазной реакцией, имеющий период спада, как правило, более пяти часов в зависимости от типа клеток и используемой среды. Жизнеспособные клетки отражены в относительных единицах люминесценции (относительных световых единицах; ОСЕ). Субстрат, представляющий собой люциферин жука, претерпевает окислительное декарбоксилирование рекомбинантной люциферазой светляка при одновременном преобразовании АТФ в аденозинмонофосфат (АМФ) и образовании фотонов. Продолжительный период спада устраняет необходимость в использовании инжекторов реагента и обеспечивает гибкость обработки многочисленных планшетов в непрерывном или периодическом режиме. Данный анализ клеточной пролиферации можно использовать в различных многолуночных форматах, например, в 96- или 384-луночном формате. Данные можно регистрировать с помощью люминометра или устройства визуализации с цифровой камерой. Выход люминесценции представляют в виде относительных световых единиц (ОСЕ), измеряемых по времени. Антипролиферативную активность иллюстративных соединений формулы I и их комбинаций с химиотерапевтическими средствами измеряют с помощью анализа CellTiter-Glo (Пример 908) против определенных линий гематологических опухолевых клеток. Значения ЕС 50 устанавливают для тестируемых соединений и их комбинаций. Иллюстративные соединения формулы I в таблицах 1 и 2 были получены, охарактеризованы и протестированы на ингибирование Btk в соответствии со способами по данному изобретению и имеют приведенные ниже структуры и соответствующие названия (ChemDraw Ultra, версия 9.0.1, и ChemBioDraw,версия 11.0, CambridgeSoft Corp., Cambridge MA). В случаях, где с соединением формулы I или промежуточным соединением связано более чем одно название, данное соединение определяет химическая структура.