Ингибиторы тирозинкиназы брутона

Формула / Реферат | Похожие патенты | МПК / Метки | Текст | Код ссылки

Номер патента: 21715

Опубликовано: 31.08.2015

Авторы: Луо Уэнчен, Вернер Эрик, Моди Тарак Д., Чен Вей, Смит Марк Стивен, Лаури Дэвид Дж.

Есть еще 22 страницы.

Смотреть все страницы или скачать PDF файл.

Формула / Реферат

1. Соединение, выбранное из:

или его фармацевтически приемлемые соль, сольват или таутомерная форма.

2. Соединение, имеющее структуру формулы (IV)

где Т представляет собой связь;

Y и Z, каждый независимо, выбраны из C₁-С₆-алкила, замещенного по меньшей мере одним R₁; или

Y и Z вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют С₂-С₁₀-гетероциклоалкил;

когда Y и Z вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют азотсодержащий С₂-С₁₀-гетероциклоалкил, атом азота С₂-С₁₀-гетероциклоалкила замещен W;

W представляет собой C(=O)-J;

J обозначает C₁-С₆-алкил, замещенный по меньшей мере одним R₁;

R_b обозначает NH₂;

R₁ выбран из -OR₃, -NR₂C(=O)R₈ или -CO₂R₂;

R₂ обозначает Н, C₁-С₆-алкил, C₁-С₆-галоидалкил, C₁-С₆-гидроксиалкил или С₃-С₆-циклоалкил;

R₃ обозначает Н, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, трет-бутил или SO₃H;

R₆ выбран из Н, -OR₃ или -OS(=O)₂OR₂, -S(=O)R₂;

R₈ обозначает необязательно замещенный C₁-С₆-алкил или необязательно замещенный С₂-С₆-алкенил,

или его фармацевтически приемлемые соль или сольват.

3. Соединение по п.2, отличающееся тем, что Y и Z вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют С₂-C₁₀-гетероциклоалкил.

4. Соединение по п.3, отличающееся тем, что Y и Z вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют пиперидинильное кольцо.

5. Соединение по п.4, отличающееся тем, что J обозначает C₁-С₆-алкил, замещенный по меньшей мере одним R₁, где R₁ обозначает ОН.

6. Соединение по п.5, отличающееся тем, что J обозначает C₁-С₆-алкил, замещенный двумя R₁, где R₁ обозначает ОН.

7. Соединение по п.6, отличающееся тем, что J обозначает -СН(ОН)СН₂(ОН).

8. Соединение по п.2, отличающееся тем, что Y и Z, каждый независимо, выбраны из C₁-С₆-алкила, замещенного по меньшей мере одним R₁.

9. Соединение по п.8, отличающееся тем, что Z обозначает C₁-С₆-алкил, замещенный одним R₁, R₁ представляет собой -NR₂C(=O)R₈.

10. Соединение по п.9, отличающееся тем, что R₂ представляет собой Н и R₈ представляет собой С₂-С₆-алкенил.

11. Соединение по п.10, отличающееся тем, что Z представляет собой -CH₂N(H)C(O)CH=CH.

12. Соединение по любому из пп.9-11, отличающееся тем, что Y обозначает C₁-С₆-алкил, замещенный R₁, R₁ представляет собой -OR₃.

13. Соединение по п.12, отличающееся тем, что R₃ представляет собой Н.

14. Соединение по п.13, отличающееся тем, что Y представляет собой -СН₂СН₂СН₂(ОН).

15. Соединение по любому из пп.9-11, отличающееся тем, что Y представляет собой C₁-С₆-алкил, замещенный одним R₁, R₁ представляет собой -CO₂R₂.

16. Соединение по п.15, отличающееся тем, что R₂ представляет собой Н.

17. Соединение по п.16, отличающееся тем, что Y представляет собой -СН₂СН₂СО₂Н.

18. Применение соединения по любому из пп.1-17 для изготовления лекарственного средства для лечения рака.

19. Применение по п.18, отличающееся тем, что рак представляет собой В-клеточное пролиферативное расстройство.

20. Применение по п.19, отличающееся тем, что В-клеточное пролиферативное расстройство представляет собой диффузную крупноклеточную В-клеточную лимфому, фолликулярную лимфому или хроническую лимфоцитарную лимфому.

Текст

Смотреть все

Изобретение предусматривает ингибиторы киназ, способы синтеза таких ингибиторов и способы применения таких ингибиторов для лечения болезней. Кроме того, предусмотрены также способы,анализы и системы определения соответствующего ингибитора в белке, включая киназу. Заявка на данное изобретение претендует на положительный эффект предварительной заявки США на патент 61/250787, поданной 12 октября 2009 г.; предварительной заявки США на патент 12/581044, поданной 16 октября 2009 г., теперь патента США 7718662 и заявок США 12/581062,поданной 16 октября 2009 г., теперь патента США 7741330, которые полностью включены в данную заявку посредством отсылок. Область техники, к которой относится изобретение В настоящем изобретении описаны ингибиторы киназ, способы получения таких ингибиторов и способы применения таких ингибиторов при лечении заболеваний. Сведения о предшествующем уровне техники Киназа, известная также как фосфотрансфераза, представляет собой такой тип фермента, который перемещает фосфатные группы из молекул донора с высокой энергией, таких как молекулы АТР, в специфические молекулы-мишени; этот процесс называется фосфорилированием. Протеинкиназы, которые действуют на активность специфических белков и модифицируют е, применяются для передачи сигналов и контролирования сложных процессов, происходящих в клетках. У людей было идентифицировано до 518 различных киназ. Их огромное разнообразие и роль в передаче сигналов делают их перспективными мишенями при получении лекарств. Тирозинкиназа Брутона (Btk), член Тес-семейства нерецепторных тирозинкиназ, является ключевым ферментом сигнальной системы во всех типах гемопоэтических клеток, за исключением T-лимфоцитов и природных клеток-киллеров. Btk играет существенную роль в пути сигнализации B-клеток, связывающем стимуляцию поверхности клетки рецептора B-клетокBtk является ключевым регулятором развития, активации, выживания B-клеток и передачи сигналов (Kurosaki, Curr. Op. Imm., 2000, 276-281; Schaeffer and Schwartzberg, Curr. Op. Imm. 2000, 282-288). Кроме того, Btk играет роль в протекании ряда путей передачи сигналов другими гемапоэтическими клетками, например, при получении Toll-подобного рецептора (TLR) и цитокинового рецепторопосредованного TNF-альфа в макрофагах, передачи сигналов IgE рецептором (FcepsilonRI) в тучных клетках, ингибировании передачи апоптического сигнала Fas/APO-1 в лимфоидных клетках B-клеточной линии и коллаген-стимулированной агрегации тромбоцитов. См., например, С.A. Jeffries, et al. (2003),Journal of Biological Chemistry. 278:26258-26264; N.J. Horwood, et al. (2003), The Journal of Experimentalet al. (1999), Journal of Biological Chemistry, 274(3):1646-1656 and Quek et al. (1998), Current Biology,8(20):1137-1140 Сущность изобретения В данном изобретении описаны ингибиторы тирозинкиназы Брутона (Btk). Кроме того, описаны необратимые ингибиторы Btk, а также необратимые ингибиторы Btk, которые образуют ковалентную связь с цистеиновым остатком Btk. Кроме того, описаны необратимые ингибиторы других тирозинкиназ,причм другие тирозинкиназы имеют общую с Btk гомологию, имея цистеиновый остаток (включая остаток Cys 481), который может образовать ковалентную связь с необратимым ингибитором (такие тирозинкиназы называются в данном описании "цистеиновыми гомологами Btk-тирозинкиназы"). Далее, в данном изобретении описаны способы получения таких ингибиторов, способы применения таких ингибиторов при лечении болезней (включая болезни, когда ингибирование Btk обеспечивает терапевтическое преимущество пациенту, имеющему такое заболевание). Кроме того, описаны фармацевтические композиции, которые включают ингибитор Btk. Согласно одному аспекту данного изобретения предусмотрены соединения формулы (I), имеющие структуру где L обозначает связь, СН 2, О, NR2, S, CO, C=NR2 или C=N-OR2; Т обозначает связь, C1-С 6-алкилен или С 3-С 6-циклоалкилен; А обозначает арил или гетероарил, причм арил или гетероарил может быть замещн по меньшей мере одним R1;Y и Z, каждый независимо, выбраны из Н, C1-С 6-алкила, С 2-С 6-алкенила, С 3-С 10-циклоалкила,C1-С 6-гетероалкила, С 2-С 6-гетероалкенила, С 4-С 10-гетероциклоалкенила и С 2-С 10-гетероциклоалкила,причм C1-С 6-алкил, С 2-С 6-алкенил, С 3-С 10-циклоалкил, C1-С 6-гетероалкил, С 2-С 6-гетероалкенил,С 4-С 10-гетероциклоалкенил и С 2-С 10-гетероциклоалкил могут быть замещены по меньшей мере одним R1; или С 2-С 10-гетероциклоалкил, С 4-С 10-гетероциклоалкенил, арил или гетерарил, причм С 3-С 10-циклоалкил,С 2-С 10-гетероциклоалкил, С 4-С 10-гетероциклоалкенил, арил или гетероарил могут быть замещены по меньшей мере одним X; когда Y и Z вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют азотсодержащий С 2-С 10-гетероциклоалкил или С 4-С 10-гетероциклоалкенил, атом азота С 2-С 10-гетероциклоалкила или С 4-С 10-гетероциклоалкенила может быть замещн W и атомы углерода С 2-С 10-гетероциклоалкила или С 4-С 10-гетероциклоалкенила могут быть замещены по меньшей мере одним X;J обозначает C1-С 6-алкил, С 3-С 6-циклоалкил, С 2-С 6-алкен, С 2-С 6-гетероциклоалкил, арил или гетероарил, возможно замещнные по меньшей мере одним R1;R1 выбран из F, Cl, Br, I, -CN, -NO2, -SR2, -OR3, С 1-С 6-алкила, C1-С 6-галоидалкила,C1-С 6-гидроксиалкила,-O-C1-С 6-галоидалкила,C1-С 6-гетероалкила,С 3-С 6-циклоалкила,С 2-С 6-гетероциклоалкила, фенила, -NR2S(=O)2R2, -S(=O)2N(R2)2, -C(=O)CF3, -C(=O)NR2S(=O)2R2,-S(=O)2NR2C(=O)R2, -N(R2)2, причм две группы R2 в N(R2)2 и атом азота, к которому они присоединены,образуют С 2-С 6-гетероциклоалкильное кольцо, -NR2C(=O)R2, -NR2C(=O)N(R2)2, -CO2R2, -C(=O)R2,-OC(=O)R2, -C(=O)N(R2)2, -OS(=O)2R2, -OS(=O)2OR2, -S(=O)R2, -S(=O)2R2, -SO3H и по меньшей мере одного фрагмента аминокислоты;R3 обозначает Н, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, трет-бутил или SO3H,или их фармацевтически приемлемые соли, сольваты или таутомерные формы. Для любого и всех вариантов заместители можно выбрать из приведнного выше перечня альтернатив. Согласно одному из вариантов данного изобретения таутомерная форма соединения формулы (I) имеет структуру, представленную формулой (IA) Данное изобретение охватывает любую комбинацию групп, указанных выше, в качестве заместителей для указанных переменных. Согласно другому аспекту предусмотрено соединение формулы (II) где L обозначает связь, СН 2, О, NR3, S, CO, C=NR2 или C=N-OR2; Т обозначает связь, C1-С 6-алкилен или С 3-С 6-циклоалкилен; А обозначает арил или гетероарил, причм арил или гетероарил могут быть замещены по меньшей мере одним R1;Z обозначает С 1-С 6-алкилен-NR2C-(=О)-С 1-С 6-алкил, возможно замещнные по меньшей мере одним R1; или обозначает простую связь или цис- или транс-двойную связь; р равен 0-6;R1 выбран из F, Cl, Br, I, -CN, -NO2, -SR2, -OR3, C1-С 6-алкила, C1-С 6-галоидалкила,С 1-С 6-гидроксиалкила,-O-C1-С 6-галоидалкила,C1-С 6-гетероалкила,С 3-С 6-циклоалкила,С 2-С 6-гетероциклоалкила, фенила, -NR3S(=O)2R2, -S(=O)2N(R2)2, -C(=O)CF3, -C(=O)NR3S(=O)2R2,-S(=O)2NR3C(=O)R2, -N(R2)2, причм две группы R2 в N(R2)2 и атом азота, к которому они присоединены,образуют С 2-С 6-гетероциклоалкильное кольцо, -NR2C(=O)R2, -NR2C(=O)NR2, -CO2R2, -C(=O)R2,-OC(=O)R2, -C(=O)N(R2)2, -OS(=O)2R2, -OS(=O)2OR2, -S(=O)R2, -S(=O)2R2, и по меньшей мере одного фрагмента аминокислоты;-O-C1-С 6-галоидалкила,C1-С 6-гетероалкила,С 3-С 6-циклоалкила, С 2-С 6-гетероциклоалкила, фенила, -OSO3H, -NR2S(=O)2R2, -S(=O)2N(R2)2, -C(=O)CF3,-C(=O)NR2S(=O)2R2, -S(=O)2NR2C(=O)R2, -N(R2)2, -NR2C(=O)R2, -CO2R2, -C(=O)R2, -OC(=O)R2,-C(=O)N(R2)2, -OS(=O)2R2, -OS(=O)2OR2, -S(=O)R2, -S(=O)2R2 и по меньшей мере одного фрагмента аминокислоты; или возможно, когда обозначает простую связь, тогда R4 и R5 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют эпоксидную группу; причм когда обозначает простую связь, тогда R4 и R5, оба, не являются атомами водорода;R6 выбран из Н, C1-С 6-алкила, C1-С 6-галоидалкила, C1-С 6-гидроксиалкила, C1-С 6-гетероалкила,С 3-С 6-циклоалкила, С 2-С 6-гетероциклоалкила, фенила, -S(=O)2N(R2)2, -C(=O)CF3, -CO2R2, -C(=O)R2,-C(=O)N(R2)2, -OS(=O)2R2, -OS(=O)2OR2, -S(=O)R2, -S(=O)2R2,или его фармацевтически приемлемые соль, таутомер или сольват. Согласно одному из вариантов соединение выбрано из: или его фармацевтически приемлемой соли, таутомера или сольвата. Согласно другому варианту предусмотрено соединение формулы (IIIA) или (IIIB):R5 является гликоном. Согласно одному из вариантов данного изобретения гликон является моносахаридом. По другому варианту гликон представляет собой дисахарид. Согласно ещ одному варианту гликон представляет собой глюкозу. Согласно ещ одному варианту гликоном является фруктоза. Согласно другому варианту гликон представляет собой маннозу. Согласно другому варианту гликон представляет собой глюкуроновую кислоту. Согласно одному из вариантов данного изобретения гликон присоединн к атому кислорода соединения формулы (IIIA) или (IIIB) при помощи -гликозидной связи. Согласно другому варианту гликон присоединн к атому кислорода соединения формулы (IIIA) или (IIIB) при помощи-гликозидной связи. Согласно одному из вариантов гликон представляет собой пиранозу. Согласно другому варианту гликон представляет собой фуранозу. Согласно одному из вариантов данного изобретения предусмотрено соединение формулы (IIIC) илиY и Z, каждый независимо, выбраны из Н, C1-С 6-алкила, С 2-С 6-алкенила, С 3-С 10-циклоалкила,C1-С 6-гетероалкила, С 2-С 6-гетероалкенила, С 4-С 10-гетероциклоалкенила и С 2-С 10-гетероциклоалкила,причм C1-С 6-алкил, С 2-С 6-алкенил, С 3-С 10-циклоалкил, C1-С 6-гетероалкил, С 2-С 6-гетероалкенил,С 4-С 10-гетероциклоалкенил и С 2-С 10-гетероциклоалкил могут быть замещены по меньшей мере одним R1; илиY и Z вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют С 3-С 10-циклоалкил,С 2-С 10-гетероциклоалкил, С 4-С 10-гетероциклоалкенил, арил или гетероарил, причм С 3-С 10-циклоалкил,С 2-С 10-гетероциклоалкил, С 4-С 10-гетероциклоалкенил, арил или гетероарил могут быть замещены по меньшей мере одним X; когда Y и Z вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют азотсодержащий С 2-С 10-гетероциклоалкил или С 4-С 10-гетероциклоалкенил, атом азота С 2-С 10-гетероциклоалкила или С 4-С 10-гетероциклоалкенила может быть замещн W и атомы углерода С 2-С 10-гетероциклоалкила или С 4-С 10-гетероциклоалкенила могут быть замещены по меньшей мере одним X;J обозначает C1-С 6-алкил, С 3-С 6-циклоалкил, С 2-С 6-алкен, С 2-С 6-гетероциклоалкил, арил или гетероарил, возможно замещнные по меньшей мере одним R1;R1 выбран из F, Cl, Br, I, -CN, -NO2, -SR2, -OR3, С 1-С 6-алкила, C1-С 6-галоидалкила,C1-С 6-гидроксиалкила,-O-C1-С 6-галоидалкила,C1-С 6-гетероалкила,С 3-С 6-циклоалкила,С 2-С 6-гетероциклоалкила, фенила, -NR2S(=O)2R2, -S(=O)2N(R2)2, -C(=O)CF3, -C(=O)NR2S(=O)2R2,-S(=O)2NR2C(=O)R2, -N(R2)2, причм две группы R2 в N(R2)2 и атом азота, к которому они присоединены,образуют С 2-С 6-гетероциклоалкильное кольцо, -NR2C(=O)R2, -NR2C(=O)N(R2)2, -CO2R2, -C(=O)R2,-OC(=O)R2, -C(=O)N(R2)2, -OS(=O)2R2, -OS(=O)2OR2, -S(=O)R2, -S(=O)2R2, -SO3H, и по меньшей мере одного фрагмента аминокислоты;R4 обозначает Н или ОН,или их фармацевтически приемлемые соли, сольваты или таутомерные формы. Согласно другому варианту предусмотрено соединение формулы (IV) следующей структуры:Y и Z, каждый независимо, выбраны из Н, C1-С 6-алкила, С 2-С 6-алкенила, С 3-С 10-циклоалкила,C1-С 6-гетероалкила, С 2-С 6-гетероалкенила, С 4-С 10-гетероциклоалкенила и С 2-С 10-гетероциклоалкила,причм C1-С 6-алкил, С 2-С 6-алкенил, С 3-С 10-циклоалкил, C1-С 6-гетероалкил, С 2-С 6-гетероалкенил,С 4-С 10-гетероциклоалкенил и С 2-С 10-гетероциклоалкил могут быть замещены по меньшей мере одним R1; илиY и Z вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют С 3-С 10-циклоалкил,С 2-С 10-гетероциклоалкил, С 4-С 10-гетероциклоалкенил, арил или гетероарил, причм С 3-С 10-циклоалкил,С 2-С 10-гетероциклоалкил, С 4-С 10-гетероциклоалкенил, арил или гетероарил могут быть замещены по меньшей мере одним X; когда Y и Z вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют азотсодержащий С 2-С 10-гетероциклоалкил или С 4-С 10-гетероциклоалкенил, атом азота С 2-С 10-гетероциклоалкила или С 4-С 10-гетероциклоалкенила может быть замещн W и атомы углерода С 2-С 10-гетероциклоалкила или С 4-С 10-гетероциклоалкенила могут быть замещены по меньшей мере одним X;J обозначает C1-С 6-алкил, С 3-С 6-циклоалкил, С 2-С 6-алкен, С 2-С 6-гетероциклоалкил, арил или гетероарил, возможно замещнные по меньшей мере одним R1;R1 выбран из F, Cl, Br, I, -CN, -NO2, -SR2, -OR3, C1-С 6-алкила, C1-С 6-галоидалкила,C1-С 6-гидроксиалкила,-O-C1-С 6-галоидалкила,C1-С 6-гетероалкила,С 3-С 6-циклоалкила,С 2-С 6-гетероциклоалкила, фенила, -NR2S(=O)2R2, -S(=O)2N(R2)2, -C(=O)CF3, -C(=O)NR2S(=O)2R2,-S(=O)2NR2C(=O)R2, -N(R2)2, причм две группы R2 в N(R2)2 и атом азота, к которому они присоединены,образуют С 2-С 6-гетероциклоалкильное кольцо, -NR2C(=O)R2, -NR2C(=O)N(R2)2, -CO2R2, -C(=O)R2,-OC(=O)R2, -C(=O)N(R2)2, -OS(=O)2R2, -OS(=O)2OR2, -S(=O)R2, -S(=O)2R2, -SO3H и по меньшей мере одного фрагмента аминокислоты;R6 выбран из Н, F, Cl, Br, I, -CN, -NO2, -SR2, -OR3, С 1-С 6-алкила, C1-С 6-галоидалкила,C1-С 6-гидроксиалкила,-O-C1-С 6-галоидалкила,C1-С 6-гетероалкила,С 3-С 6-циклоалкила,С 2-С 6-гетероциклоалкила, фенила, -NR2S(=O)2R2, -S(=O)2N(R2)2, -C(=O)CF3, -C(=O)NR2S(=O)2R2,-S(=O)2NR2C(=O)R2, -N(R2)2, где возможно две группы R2 в N(R2)2 и атом азота, к которому они присоединены, образуют С 2-С 6-гетероциклоалкильное кольцо, -NR2C(=O)R2, -NR2C(=O)N(R2)2, -CO2R2,-6 021715-C(=O)R2, -OC(=O)R2, -C(=O)N(R2)2, -OS(=O)2R2, -OS(=O)2OR2, -S(=O)R2, -S(=O)2R2, -SO3H и по меньшей мере одного фрагмента аминокислоты; и R6 не могут быть все Н;R7 является защитной группой для аминогруппы;R8 обозначает возможно замещнный C1-С 6-алкил, возможно замещнный С 2-С 6-алкенил, возможно замещнный С 2-С 6-алкинил или возможно замещнный С 3-С 6-циклоалкил,или его фармацевтически замещнные соль, сольват или метаболит. Согласно некоторым вариантам предусмотрены фармацевтически приемлемые соли формул (I),(IA), (II), (IIIA), (IIIB), (IIIC), (IIID) или (IV) или других пиразолпиримидиновых соединений, описанных в данном документе. Только в качестве примера можно назвать соли, образованные по реакции аминогрупп с неорганическими кислотами, такими как соляная, бромисто-водородная, фосфорная, серная и перхлорная кислоты, или с органическими кислотами, такими как уксусная, щавелевая, малеиновая, винная, лимонная, янтарная или малоновая кислоты. Другие соли содержат в качестве противоиона анион,это такие соли, как адипинат, альгинат, аскорбат, аспартат, бензосульфонат, бензоат, бисульфат, борат,бутират, камфорат, камфосульфонат, цитрат, циклопентанпропионат, диглюконат, додецилсульфат,этансульфонат, формиат, фумарат, глюкогептонат, глицерофосфат, глюконат, гемисульфат, гептаноат,гексаноат, гидройодид, 2-гидроксиэтансульфонат, лактобионат, лактат, лаурат, лауратсульфат, малат,малеат, малонат, метансульфонат, 2-нафталинсульфонат, никотинат, нитрат, олеат, оксалат, пальмитат,пектинат, персульфат, 3-фенилпропионат, фосфат, пикрат, пивалат, пропионат, стеарат, сукцинат, сульфат, тартрат, тиоцианат, п-толуолсульфонат, ундеканоат и валерат. Другие соли включают такие соли, в которых противоион является катионом, например катионом натрия, лития, калия, кальция, магния, аммония и четвертичного аммония (замещнного по меньшей мере одной органической группой). В данном изобретении описаны также соли соединения формул (I), (IA), (II), (IIIA), (IIIB), (IIIC), (IIID) или (IV) или других пиразолпиримидиновых соединений, описанных в данном документе, содержащих по меньшей мере одну сульфатную группу, образовавшуюся при реакции с противоионом, например и только в качестве примера с катионами натрия, лития, калия, кальция, магния, аммония и четвертичного аммония. Согласно другому варианту предусмотрены фармацевтически приемлемые эфиры соединения формул (I), (IA), (II), (IIIA), (IIIB), (IIIC), (IIID) или (IV), (IIIA), (IIIB), (IIIC) или (IIID) или других пиразолпиримидиновых соединений, описанных в данном документе, включая соединения, в которых эфирная группа выбрана из формиатной, ацетатной, пропионатной, бутиратной, акрилатной и этилсукцинатной. Согласно ещ одному варианту данное изобретение предусматривает фармацевтически приемлемые карбаматы соединений формул (I), (IA), (II), (IIIA), (IIIB), (IIIC), (IIID) или (IV) или других пиразолпиримидиновых соединений, описанных в данном документе. Согласно другому варианту предусмотрены фармацевтически N-ацилпроизводные соединений формул (I), (IA), (II), (IIIA), (IIIB), (IIIC), (IIID) или(IV) или других пиразолпиримидиновых соединений, описанных в данном документе. ПримерыN-ацильных групп включают N-ацетильную и N-этоксикарбонильную группы. Согласно другому аспекту данного изобретения предусмотрены фармацевтические композиции, которые включают терапевтически эффективное количество по меньшей мере одного из соединений, описанных в данном документе, или фармацевтически приемлемой соли, фармацевтически приемлемого таутомера, фармацевтически приемлемого пролекарства или фармацевтически приемлемого сольвата. Согласно некоторым вариантам предусмотренные в данном документе композиции включают также фармацевтически приемлемый разбавитель, эксципиент и/или связующее. Данное изобретение предусматривает фармацевтические композиции, пригодные для введения подходящим путм, и средства, содержащие эффективные концентрации одного или более соединений,описанных в данном документе, или их фармацевтически эффективные производные, которые доставляют количества соединений, эффективные для лечения, профилактики или улучшения одного или более симптомов заболеваний, расстройств или состояний, которые модулируются, или на которые другим образом влияет активность тирозинкиназ, или при лечении которых участвует тирозинкиназа. Эффективные количества и концентрации являются такими количествами, которые эффективны для улучшения симптомов любой из болезней, расстройств или состояний, описанных в данном документе. Согласно одному из аспектов в данном документе предусмотрены способы лечения пациента путм введения соединения, описанного здесь. Согласно некоторым вариантам предусмотрен способ ингибирования активности тирозинкиназы (тирозинкиназ), такой как Btk, или лечения заболевания, расстройства или состояния, на которые влияет ингибирование активности тирозинкиназы, такой как Btk, у пациента,который включает введение этому пациенту терапевтически эффективного количества по меньшей мере одного из соединений, описанных в данном документе, или фармацевтически приемлемой соли, фармацевтически приемлемого таутомера, фармацевтически приемлемого пролекарства или фармацевтически приемлемого сольвата. Согласно другому аспекту данным изобретением предусмотрено применение соединения, описанного в данном документе, для ингибирования активности тирозинкиназы Брутона (Btk) или для лечения заболевания, расстройства или состояния, на которые благотворно влияет ингибирование активности тирозинкиназы Брутона (Btk). Согласно некоторым вариантам соединения, предусмотренные данным изобретением, вводятся человеку. Согласно некоторым вариантам предусмотрена фармацевтическая композиция, которая получена для орального введения. Согласно другим вариантам фармацевтическая композиция предназначена для введения путм, выбранным из методов орального введения, парентерального введения, трансбуккального введения, интраназального введения, топического введения или ректального введения. Согласно другим вариантам соединения, предусмотренные данным изобретением, применяют для получения лекарственного средства для ингибирования активности тирозинкиназы. Согласно другим вариантам соединения, предусмотренные данным изобретением, применяют для получения лекарственного средства для ингибирования активности тирозинкиназы Брутона (Btk). Данное изобретение предусматривает также изделия, включающие упаковочный материал, соединение или композицию или фармацевтически приемлемое производное соединения по изобретению, которые являются эффективными для ингибирования активности тирозинкиназы (тирозинкиназ), такой какBtk, содержащиеся в этом упаковочном материале, и этикетку, которая указывает, что соединение, или композиция, или фармацевтически приемлемая соль, фармацевтически приемлемый таутомер, фармацевтически приемлемое пролекарство или фармацевтически приемлемый сольват соединения по изобретению применяются для ингибирования активности тирозинкиназы (тирозинкиназ), такой как Btk. Согласно ещ одному аспекту предусмотрен способ лечения аутоиммунного заболевания путм введения субъекту, нуждающемуся в этом, композиции, содержащей терапевтически эффективное количество по меньшей мере одного соединения, имеющего структуру формул (I), (IA), (II), (IIIA), (IIIB),(IIIC), (IIID) или (IV), или других пиразолпиримидиновых соединений, описанных в данном документе. Согласно одному из вариантов аутоиммунное заболевание представляют собой артрит. Согласно другому варианту аутоиммунное заболевание представляет собой обыкновенную волчанку. Согласно некоторым вариантам аутоиммунное заболевание представляет собой воспалительное заболевание кишечника(включая болезнь Крона и язвенный колит), ревматоидный артрит, псориазный артрит, остеоартрит, диабетическую волчанку, миастению гравис, тироидит Хашимото, тироидит Орда, болезнь Грейвса, синдром Шгрена, рассеянный склероз, синдром Гийна-Барре, хронический рассеянный энцефаломиелит,болезнь Аддисона, опсоклонус-миоклонус синдром, анкилозирующий спондилит, фосфолипидный синдром с антителами, апластическую анемию, аутоиммунный гепатит, глютеновую болезнь, синдром Гудпасчера, идиопатическую тромбоцитопению пурпура, зрительный неврит, склеродермию, первичный цирроз печени, синдром Рейтера, артериит Такаясу, временный артериит, аутоиммунную гемолитическую анемию с синдромом тепловых агглютининов, грануломатоз Вегенера, псориаз, алопецию универсалис, болезнь Бехчета, синдром хронической усталости, дисаутономию, эндометриоз, интерстициальный цистит, нейромиотонию, склеродермию или вульводинию. Согласно другому аспекту предусмотрен способ лечения гетероиммунных состояния или болезни путм введения субъекту, нуждающемуся в этом, композиции, содержащей терапевтически эффективное количество по меньшей мере одного соединения, имеющего структуру формул (I), (IA), (II), (IIA), (IIIB),(IIIC), (IIID) или (IV), или других пиразолпиримидиновых соединений, описанных в данном документе. Согласно некоторым вариантам гетероиммунные состояние или болезнь представляет собой реакцию"трансплантат против хозяина", трансплантацию, трансфузию, анафилаксию, аллергию, гиперчувствительность I типа, аллергический конъюнктивит, аллергический ринит или атопический дерматит. Согласно ещ одному аспекту в данном документе предусмотрен способ лечения воспалительного заболевания путм введения субъекту, нуждающемуся в этом, композиции, содержащей терапевтически эффективное количество по меньшей мере одного соединения, имеющего структуру формул (I), (IA), (II),(IIA), (IIIB), (IIIC), (IIID) или (IV), или других пиразолпиримидиновых соединений, описанных в данном документе. Согласно некоторым вариантам воспалительное заболевание представляет собой астму, воспалительное заболевание кишечника (включая болезнь Крона и язвенный колит), аппендицит, блефарит,бронхиолит, бронхит, бурсит, цервицит, холангит, колит, конъюнктивит, цистит, дакриоаденит, дерматит, дерматомиозит, энцефалит, эндокардит, эндометрит, энтерит, энтероколит, эпикондилит, эпидидимит, фасцит, фиброзит, гастрит, гастроэнтерит, гепатит, гидраденит гнойный, ларингит, мастит, менингит, миелит, миокардит, миозит, нефрит, оофорит, орхит, остеит, отит, панкреатит, паротит, перикарит,перитонит, фарингит, плеврит, флебит, пневмонию, пневмонит, проктит, простатит, пиелонефрит, ринит,сальпингит, синусит, стоматит, синовит, тендонит, тонзиллит, увеит, вагинит, васкулит или вульвит. Согласно ещ одному варианту в данном документе предусмотрен способ лечения рака путм введения субъекту, нуждающемуся в этом, композиции, содержащей терапевтически эффективное количество по меньшей мере одного соединения, имеющего структуру формул (I), (IA), (II), (IIA), (IIIB), (IIIC),(IIID) или (IV), или других пиразолпиримидиновых соединений, описанных в данном документе. Согласно одному варианту рак представляет собой В-клеточное пролиферативное расстройство, например диффузную крупноклеточную В-клеточную лимфому, фолликулярную лимфому, хроническую лимфоцитарную лимфому, хронический лимфоцитарный лейкоз, В-клеточный пролимфоцитарный лейкоз,лимфоплазмоцитарную лимфому/макроглобулинемию Вальденштрма, лимфому маргинальной зоны селезнки, плазмаклеточную миелому, плазмацитому, экстранодальную В-клеточную лимфому маргинальной зоны, нодальную В-клеточную лимфому маргинальной зоны, лимфому тучных клеток, медиа-8 021715 стинальную (тимусную) крупноклеточную В-клеточную лимфому, внутрисосудистую крупноклеточную В-клеточную лимфому, первичную эффузионную лимфому, лимфому/лейкоз Бркитта или лимфоматодный грануломатоз. Согласно некоторым вариантам, когда субъект страдает от рака, субъекту вводят противораковый агент в дополнение к одному из упомянутых выше соединений. Согласно одному варианту противораковый агент представляет собой ингибитор передачи сигналов митоген-активированной протеинкиназой, например, U0126, PD98059, PD184352, PD0325901, ARRY-142886, SB239063, SP600125,BAY 43-9006, вортманнин или LY294002. Согласно другому аспекту в данном документе предусмотрен способ лечения тромбоэмболического нарушения путм введения субъекту, нуждающемуся в этом, композиции, содержащей терапевтически эффективное количество по меньшей мере одного соединения, имеющего структуру формул (I), (IA), (II),(IIA), (IIIB), (IIIC), (IIID) или (IV), или других пиразолпиримидиновых соединений, описанных в данном документе. Согласно некоторым вариантам тромбоэмболическое нарушение представляет собой инфаркт миокарда, ангину пекторис, реокклюзию после ангиопластики, рестеноз после ангиопластики, реокклюзию после аортокоронарного шунтирования, рестеноз после аортокоронарного шунтирования, инсульт,транзиторную ишемию, окклюзивное заболевание периферических артерий, легочную эмболию или тромбоз глубоких вен. Согласно другому аспекту в данном документе предусмотрен способ лечения мастоцитоза путм введения субъекту, нуждающемуся в этом, композиции, содержащей терапевтически эффективное количество по меньшей мере одного соединения, имеющего структуру формул (I), (IA), (II), (IIA), (IIIB),(IIIC), (IIID) или (IV), или других пиразолпиримидиновых соединений, описанных в данном документе. Соглсно ещ одному аспекту в данном документе предусмотрен способ лечения остеопороза путм введения субъекту, нуждающемуся в этом, композиции, содержащей терапевтически эффективное количество по меньшей мере одного соединения, имеющего структуру формул (I), (IA), (II), (IIA), (IIIB),(IIIC), (IIID) или (IV), или других пиразолпиримидиновых соединений, описанных в данном документе. В соответствии с другими вариантами указанное соединение необратимо ингибирует активность тирозинкиназы Брутона. В данном изобретении описаны также ингибиторы киназ, которые селективно связываются с протеинтирозинкиназой, выбранной из Btk, гомолога Btk и цистеинового гомолога Btk, при этом ингибитор киназы необратимо и неселективно связывается со многими протеинтирозинкиназами. Согласно одному из вариантов период полужизни ингибитора киназы в плазме меньше примерно 4 ч. Согласно другому варианту период полужизни ингибитора киназы в плазме меньше примерно 3 ч. Согласно другому варианту описаны также ингибиторы киназ, которые селективно связываются по меньшей мере с одной киназой из Btk, Jak 3, Blk, Bmx, Tec и Itk. Согласно другому варианту предложены ингибиторы киназ, которые селективно связываются с Btk. Согласно другому варианту предложены ингибиторы киназ, которые селективно и необратимо связываются с Jak 3. Согласно другому варианту предложены ингибиторы киназ, которые селективно связываются с Тес. Согласно другому варианту предложены ингибиторы киназ, которые селективно связываются с Itk. Согласно другому варианту предложены ингибиторы киназ, которые селективно связываются с Btk и Тес. Согласно другому варианту предложены ингибиторы киназ, которые селективно связываются с Blk. Согласно ещ одному варианту предложены ингибиторы киназ, которые селективно и обратимо и неселективно связываются со многими ингибиторами протеинкиназ семейства src. В данном изобретении описаны также ингибиторы, которые идентифицируются различными методами анализа с применением различных систем. Согласно некоторым вариантам ингибитор является селективным ингибитором, включая селективность в отношении конкретного цистеинового гомолога Btk среди других цистеиновых гомологов Btk. В данном изобретении описаны также фармацевтические композиции, содержащие ингибиторы киназ, выбранные из любого ингибитора, которые перечислены выше. Согласно одному из вариантов фармацевтическая композиция включает фармацевтически приемлемый эксципиент. Согласно некоторым вариантам фармацевтические композиции, описанные в данном документе, вводятся человеку. Согласно некоторым вариантам селективные ингибиторы киназ, описанные в данном документе, вводятся перорально. Согласно другим вариантам селективные ингибиторы киназ, описанные в данном документе,применяются для получения лекарственного вещества для ингибирования активности тирозинкиназ. Согласно другим вариантам селективные ингибиторы киназ, описанные в данном документе, применяются для получения лекарственного вещества для ингибирования активности киназ, включая активность тирозинкиназ, в том числе активность Btk, активность гомолога Btk, активность цистеинового гомолога Btk. В соответствии с любым упомянутым выше аспектом предусмотрены другие варианты, когда введение осуществляется энтерально, парентерально или энтерально и парентерально и когда (а) эффективное количество указанного соединения системно вводится млекопитающему; (б) эффективное количество указанного соединения вводится млекопитающему перорально; (в) эффективное количество указанного соединения вводится млекопитающему внутривенно; (г) эффективное количество указанного соединения вводится млекопитающему путм ингаляции; (д) эффективное количество указанного соединения вводится млекопитающему через нос или (е) эффективное количество указанного соединения вводится млекопитающему путм инъекции; (ж) эффективное количество указанного соединения вводится млекопитающему топическим путм (дермально); (з) эффективное количество указанного соединения вводится млекопитающему офтальмологическим путм или (и) эффективное количество указанного соединения вводится млекопитающему ректально. Согласно другому варианту фармацевтическая композиция получается с целью введения путм, выбранным из орального пути введения, парентерального пути введения,трансбуккального пути, назального пути, топического пути или ректального пути. Согласно любому из перечисленных выше аспектов предусмотрены другие варианты, согласно которым осуществляется однократное введение эффективного количества фармацевтического состава,включая варианты, когда (i) фармацевтический состав вводится один раз; (ii) фармацевтический состав вводится млекопитающему один раз в день; (iii) фармацевтический состав вводится млекопитающему многократно в течение одного дня; (iv) фармацевтический состав вводится повторно или (v) фармацевтический состав вводится непрерывно. Согласно любому из перечисленных выше аспектов предусмотрены другие варианты, согласно которым осуществляется многократное введение эффективного количества фармацевтического состава,включая варианты, когда (i) фармацевтический состав вводится в виде одной дозы; (ii) многократное введение осуществляют каждые 6 ч; (iii) фармацевтический состав вводится млекопитающему каждые 8 ч. Согласно другим или альтернативным вариантам способ включает "лекарственные каникулы", когда введение фармацевтического состава временно прекращается или доза вводимого фармацевтического состава временно уменьшается; в конце "лекарственных каникул" дозирование фармацевтического состава возобновляется. Протяжнность "лекарственных каникул" меняется от 2 дней до 1 г. Согласно некоторым аспектам, описанным в данном документе, ингибитор является селективным по отношению к одной киназе, выбранной из Btk, гомолога Btk и цистеинового гомолога Btk в сравнении по меньшей мере с одной другой киназой, выбранной из Btk, гомолога Btk и цистеинового гомолога Btk. Согласно другим аспектам, описанным в данном документе, ингибитор является селективным по отношению к одной киназе, выбранной из Btk, гомолога Btk и цистеинового гомолога Btk в сравнении по меньшей мере с одной другой киназой, содержащей доступную группу SH. Согласно некоторым аспектам, описанным в данном документе, предусмотрена фармацевтическая композиция, содержащая i) физиологически приемлемый носитель, разбавитель и/или эксципиент иii) одно или более соединений, предусмотренных данным изобретением. Другие цели, признаки и преимущества данного изобретения станут очевидными из следующего ниже подробного описания. Однако следует понимать, что подробное описание и конкретные примеры,которые описывают конкретные варианты, приведены только для иллюстрации. Заголовки разделов,приведенные в данном документе, даны только в организационных целях и не ограничивают существо изобретения. Некоторые термины. Следует иметь в виду, что приведнное выше общее описание и следующее далее подробное описание приведены в качестве примерных и только с целью объяснения и не ограничивают никакой описанный в документе объект изобретения. В этом описании применение единственного числа включает и множественное число, если только не указано иное. Следует отметить, что используемые в описании и в формуле изобретения термины в единственном числе включают и термины во множественном числе,если только из контекста не следует ясно иное. В данном описании использование термина "или" означает "и/или", если не оговорено иное. Далее, применение термина "включающий", а также других его форм, таких как "включают", "включает" и "включали", не ограничивает данное изобретение. Определения стандартных химических терминов можно найти в различных ссылках, включая Careyand Sundberg, Advanced Organic Chemistry, 4th Ed. Vols. A (2000) and В (2001), Plenum Press, New York. Если не указано иное, применяются обычные методы масс-спектроскопии, ЯМР, ЖХВР, химии белков,биохимии, технологии рекомбинантной ДНК и фармакологии, известные специалисту в данной области. Если не приведены особые определения, номенклатура, лабораторные методы, применяемые в связи с аналитической химией, синтетической органической химией и медицинской и фармацевтической химией, применяемые в данном документе, являются известными специалисту в данной области. Стандартные методы можно применять для проведения химического синтеза, химических анализов, получения фармацевтических препаратов, составов и их доставки и для лечения пациентов. Стандартные методы можно применять для получения рекомбинантной ДНК, синтеза олигонуклеотидов и получения тканевых культур и трансформации (например, электропорации, липофекции). Реакции и способы очистки проводятся с помощью описанных ранее методик или методов, описанных в данном документе. Следует иметь в виду, что способы и композиции, описанные в данном документе, не ограничиваются конкретными методиками, протоколами, клеточными линиями, конструктами и реагентами, описанными в данном документе, и могут быть изменены. Следует также учесть, что применяемая в данном документе терминология предназначена только для описания конкретных вариантов и не ограничивает объм способов и композиций, описанных в данном документе, они ограничены только приведнной формулой изобретения. Если не указано иное, термины, применяемые для описания сложных фрагментов (например, многих цепей в группах), должны читаться или слева направо, или справа налево. Например, термин "алкиленциклоалкиленовая группа" относится и к алкиленовой группе, к которой присоединена циклоалкиленовая группа, или к циклоалкиленовой группе, к которой присоединена алкиленовая группа. Суффикс "-ен", присоединнный к какой-либо группе, указывает, что такая группа является бирадикалом. Например, метилен является бирадикалом метильной группы, т.е. это группа -СН 2-, и этилен является бирадикалом этильной группы, т.е. -СН 2-СН 2-. Термин "алкильная" группа относится к алифатической углеводородной группе. Алкильная группа включает "насыщенный алкил", что означает, что он не содержит алкеновой или алкиновой группы. Алкильная группа включает также "ненасыщенный алкил", что означает, что он содержит по меньшей мере одну алкеновую или алкиновую группу. Термин "алкеновая" группа относится к группе, которая содержит по меньшей мере одну двойную углерод-углеродную связь, и термин "алкиновая" группа относится к группе, которая содержит по меньшей мере одну тройную углерод-углеродную связь. Алкильная группа, независимо от того, является она насыщенной или ненасыщенной, включает разветвлнные, линейные цепи или циклические группы. В зависимости от структуры алкильная группа включает монорадикал или бирадикал (а именно, алкиленовую группу) и "низший алкил", содержащий от 1 до 6 атомов углерода. Применяемое в данном документе обозначение "C1-Cx" включает С 1-С 2, C1-C3, , С 1-Сх. Алкильная группа может содержать от 1 до 10 атомов углерода (где бы она не упоминалась в данном документе), интервал "1-10" означает каждую цифру в данном интервале; например, выражение"1-10 атомов углерода" означает, что алкильная группа выбрана из группы, содержащей 1 атом углерода,группы, содержащей 2 атома углерода, 3 атома углерода и т. д. до 10 атомов углерода, хотя это выражение также охватывает термин "алкил", для которого не указан интервал количеств атомов углерода. Алкильная группа в соединениях, описанных в данном документе, может быть указана как "С 1-С 4-алкил" или похожим образом. Например, термин "C1-С 4-алкил" указывает, что в алкильной цепи содержится от 1 до 4 атомов углерода, т.е. алкильная цепь выбрана среди метила, этила, пропила, изопропила, н-бутила,изобутила, втор-бутила и трет-бутила. Таким образом, С 1-С 4-алкил включает С 1-С 2-алкил и C1-С 3-алкил. Алкильные группы могут быть замещнными и незамещнными. Типичные алкильные группы включают, но без ограничения, метил, этил, пропил, изопропил, бутил, н-бутил, изобутил, трет-бутил, пентил,гексил, этенил, пропенил, бутенил, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и т.п. Термин "алкенил" относится к такой алкильной группе, в которой первые два атома алкильной группы образуют двойную связь, которая не является частью ароматической группы. То есть алкенильная группа начинается с -C(R)=C(R)-R, где R относится к остальным частям алкенильной группы, которые могут быть одинаковыми или разными. Алкенильная группа может быть разветвлнной, линейной цепью или циклической (в этом случае она известна также как "циклоалкенильная" группа). В зависимости от структуры алкенильная группа включает монорадикал или бирадикал (а именно, алкениленовую группу). Алкенильные группы могут быть замещнными или незамещнными. Неограничивающие примеры алкенильных групп включают -СН=СН 2-, -С(СН 3)=СН 2-, -СН=СНСН 3-, -С(СН 3)=СНСН 3 Алкениленовые группы включают, но без всякого ограничения, -СН=СН-, -С(СН 3)=СН-, -СН=СНСН 2-,-СН=СНСН 2 СН 2- и -С(СН 3)=СНСН 2-. Алкенильные группы могут содержать от 2 до 10 атомов углерода,и, если это низшая алкенильная группа, она содержит от 2 до 6 атомов углерода. Термин "алкинил" относится к такой алкильной группе, в которой первые два атома алкильной группы образуют тройную связь. То есть алкинильная группа начинается с -CCR-, где R относится к остальным частям алкинильной группы, которые могут быть одинаковыми или разными. Часть R алкинильной группы может быть разветвлнной, линейной цепью или циклической. В зависимости от структуры алкинильная группа включает монорадикал или бирадикал (а именно, алкиниленовую группу). Алкинильные группы могут быть замещнными или незамещнными. Неограничивающие примеры алкинильных групп включают, но без ограничения, -ССН-, -СССН 3-, -СССН 2 СН 3-, -СС- и -СССН 2-. Алкинильные группы могут содержать от 2 до 10 атомов углерода, и, если это низшая алкинильная группа, она содержит от 2 до 6 атомов углерода. Термин "алкоксильная" группа относится к группе (алкил)-О-, где определение алкила приведено выше. Термин "гидроксиалкильная" группа относится к алкильному радикалу, определение которого дано выше, замещнному по меньшей мере одной гидроксильной группой. Неограничивающие примеры гидроксиалкилов включают, но без ограничения, гидроксиметил, 2-гидроксиэтил, 2-гидроксипропил,3-гидроксипропил,1-(гидроксиметил)-2-метилпропил,2-гидроксибутил,3-гидроксибутил,4-гидроксибутил, 2,3-дигидроксипропил, 1-(гидроксиметил)-2-гидроксиэтил, 2,3-дигидроксибутил,3,4-дигидроксибутил и 2-(гидроксиметил)-3-гидроксипропил. Термин "алкоксиалкильная" группа относится к алкильному радикалу, определение которого дано выше, замещнному алкоксильной группой, определение которой также дано выше. Термин "алкиламинная" группа относится к группе -N(алкил)хНу, где х и у выбраны из х=1, у=1 и х=2, у=0. Когда х=2, алкильные группы вместе с атомом азота, к которому они присоединены, могут образовать циклическое кольцо. Термин "алкиламиноалкильная" группа относится к алкильному радикалу, определение которого дано выше, замещнному алкиламинной группой, определение которой также дано выше. Термин "гидроксиалкиламиноалкильная" группа относится к алкильному радикалу, определение которого дано выше, замещнному алкиламинной группой и алкилгидроксигруппой, определение которых также дано выше. Термин "алкоксиалкиламиноалкильная" группа относится к алкильному радикалу, определение которого дано выше, замещнному алкиламинной группой и алкиламинной и алкилалкоксильной группой,определение которых также дано выше. Термин "амидная" группа относится к химической группе формулы -С(О)NHR или -NHC(O)R, гдеR выбран из алкила, циклоалкила, арила, гетероарила (присоединнного через углерод в кольце) и гетероциклоалкила (присоединнного через углерод в кольце). Согласно некоторым вариантам амидная группа образует связь между молекулой аминокислоты или молекулой пептида и соединением, описанным в данном документе, образуя при этом пролекарство. Любая аминогруппа или боковая карбоксильная группа в соединениях, описанных в данном документе, может быть амидирована. Методы и конкретные группы для получения таких амидов можно найти в литературных источниках, таких как Greene andWuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Ed., John WileySons, New York, NY, 1999, этот источник включн в данное описание посредством отсылки. Термин "фрагмент аминокислоты" относится к части молекулы аминокислоты, такой как, например, 20 генетически кодированных аминокислот (а именно, молекулы аланина, аргинина, аспарагина,аспартовой кислоты, цистеина, глутамина, глутаминовой кислоты, глицина, гистидина, изолейцина, лейцина, лизина, метионина, фенилаланина, пролина, серина, треонина, триптофана, тирозина и валина) или дипептида, трипептида или другого полипептида, содержащего комбинацию 20 обычных аминокислот,или неприродной аминокислоты. Согласно некоторым вариантам фрагмент аминокислоты присоедин к соединению формул (I), (IA), (II), (IIA), (IIIB), (IIIC), (IIID) или (IV) или других пиразолпиримидиновых соединений, описанных в данном документе, через боковую цепь аминокислоты. Согласно одному варианту фрагмент аминокислоты представляет собой фрагмент цистеина, а остальная часть соединения формулы (II) присоединена через серосодержащую связь. Согласно другому варианту остальная часть соединения формулы (II) присоединена через серосодержащую связь глютатионового фрагмента. Согласно ещ одному варианту фрагменты аминокислоты получены из бета-аминокислот. Согласно другим вариантам соединений (I), (IA), (II), (IIA), (IIIB), (IIIC), (IIID) или (IV) или других пиразолпиримидиновых соединений, описанных в данном документе, через фрагменты аминокислоты получены из частей полипептидов или белков. Согласно другим вариантам фрагмент аминокислоты присоединн к соединению формул (I), (IA), (II), (IIA), (IIIB), (IIIC), (IIID) или (IV) или других пиразолпиримидиновых соединений, описанных в данном документе, через N-конец или ацильный конец аминокислоты. Термин "эфирная группа" относится к химической группе формулы -COOR, где R выбран из алкила, циклоалкила, арила, гетероарила (присоединнного через углерод в кольце) и гетероалициклической группы (присоединнной через углерод в кольце). Любые гидроксильная или карбоксильная боковая группы соединений, описанных в данном документе, могут быть этерифицированы. Методы и конкретные группы для получения таких эфиров можно найти в литературных источниках, таких как Greene andWuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Ed., John WileySons, New York, NY, 1999, этот источник включн в данное описание посредством отсылки. Используемый в данном документе термин "кольцо" относится к любой ковалентно закрытой структуре. Кольца включают, например, карбоциклы (например, арилы и циклоалкилы), гетероциклы(например, гетероарилы и неароматические гетероциклы), ароматические структуры (например, арилы и гетероарилы) и неароматические структуры (например, циклоалкилы и неароматические гетероциклы). Кольца могут быть замещнными. Кольца могут быть моноциклическими или полициклическими. Термин "кольцевая система" относится к одному или более кольцу. Термин "кольцо, содержащее такое-то количество членов" может охватывать любую циклическую структуру. Термин "такое-то количество членов" означает количество атомов, которые образуют кольцо. Так, например, циклогексил, пиридин, пиран и тиопиран являются 6-членными кольцами, а циклопентил,пиррол, фуран и тиофен представляют собой 5-членные кольца. Термин "конденсированная" относится к структурам, в которых два или более кольца имеют одну или более общих связей. Термин "карбоциклическое" или "карбоцикл" относится к кольцу, в котором каждый из атомов, образующих кольцо, является углеродом. Карбоциклы включают арил и циклоалкил. Этот термин отличает карбоцикл от гетероцикла ("гетероциклической структуры"), в котором основная цепь кольца содержит по меньшей мере один атом, который отличается от атома углерода (т.е. гетероатом). Гетероциклы включают гетероарил и гетероциклоалкил. И карбоциклы, и гетероциклы могут быть замещнными.-электронную систему, содержащую 4n+2 электронов, где n является целым числом. Ароматические кольца могут быть образованы из 5, 6, 7, 8, 9 или более чем из 9 атомов. Ароматические кольца могут быть замещнными. Термин "ароматическое" охватывает и карбоциклический арил (например, фенил), и гетероциклический арил (или "гетероарил", или "гетероароматическое кольцо") (например, пиридин). Этот термин включает моноциклические или конденсированные полициклические кольца (т.е. кольца, в которых содержатся общие соседние пары атомов углерода). Применяемый в данном документе термин "арил" относится к ароматическому кольцу, в котором каждый из атомов является атомом углерода. Арильные кольца могут быть образованы из 5, 6, 7, 8, 9 или из более, чем девяти атомов. Арильные группы могут быть замещнными. Примеры арильных групп включают, но без ограничения, фенил, нафталинил, фенантренил, антраценил, флуоренил и инденил. В зависимости от структуры арильная группа может представлять собой монорадикал или бирадикал (т.е. ариленовую группу). Термин "арилоксигруппа" относится к группе (арил)-O-, где определение арила дано выше. Применяемый в данном документе термин "карбонил" относится к группе, содержащей фрагмент,выбранный из -С(О)-, -S(O)-, -S(O)2- и -C(S)-, включая, но без ограничения, группы, содержащие по меньшей мере одну кетогруппу, и/или по меньшей мере одну альдегидную группу, и/или по меньшей мере одну эфирную группу, и/или по меньшей мере одну карбоксильную группу, и/или по меньшей мере одну тиоэфирную группу. Такие карбонильные группы включают группы кетонов, альдегидов, карбоксильных кислот, эфиров и тиоэфиров. Согласно некоторым вариантам такие группы являются частью линейных, разветвлнных или циклических групп. Термин "циклоалкил" относится к моноциклическому или полициклическому радикалу, который содержит только углерод и водород и может быть насыщенным, частично ненасыщенным или полностью насыщенным. Циклоалкильные группы включают группы, содержащие от 3 до 10 атомов в кольце. Примеры циклоалкильных групп включают следующие группы: и т.п. В зависимости от структуры циклоалкильная группа представляет собой монорадикал или бирадикал (т.е. циклоалкиленовую группу), а низший циклоалкил содержит от 3 до 8 атомов углерода. Термин "циклоалкилалкил" означает алкильный радикал, определение которого приведено выше,замещнный циклоалкильной группой. Неограничивающие примеры циклоалкилалкильных групп включают циклопропилметил, циклобутилметил, циклопентилметил, циклогексилметил и т.п. Термин "гетероцикл" относится к гетероароматическим и гетероалициклическим группам, содержащим от 1 до 4 гетероатомов, каждый из которых выбран из О, S и N, при этом каждая гетероциклическая группа содержит от 4 до 10 атомов в кольце при условии, что кольцо этой группы не содержит двух соседних атомов О или S. Когда количество атомов углерода в гетероцикле указано (например,С 1-С 6-гетероцикл), по меньшей мере один другой атом (гетероатом) должен быть в кольце. Выражения,такие как "C1-С 6-гетероцикл", относится только к количеству атомов углерода в кольце и не относится к общему числу атомов в кольце. Выражения, такие как "4-6-членный гетероцикл", относятся к общему числу атомов, которые содержатся в кольце (т.е. в 4-, 5- или 6-членном кольце, в котором по меньшей мере один атом является атомом углерода, по меньшей мере один атом является гетероатомом и остальные атомы, от 2 до 4, являются или атомами углерода, или гетероатомами). В гетероциклах, которые содержат два или более гетероатома, эти два или более гетероатома могут быть одинаковыми или разными. Гетероциклы могут быть замещнными. Присоединение к гетероциклу может быть через гетероатом или через атом углерода. Неароматические гетероциклические группы включают группы, содержащие только 4 атома в кольце, но ароматические гетероциклические группы должны содержать по меньшей мере 5 атомов в кольце. Гетероциклические группы включают бензоконденсированные кольцевые системы. Примером 4-членной гетероциклической группы является азетидинил (на основе азетидина). Примером 5-членной гетероциклической группы является тиазолил. Примером 6-членной гетероциклической группы является пиридил, примером 10-членной гетероциклической группы является хинолил. Примерами неароматических гетероциклических групп являются пирролидинил, тетрагидрофуранил, дигидрофуранил, тетрагидротиенил, тетрагидропиранил, дигидропиранил, пиперидинил, морфолинил, тиоморфолинил, тиоксанил, пиперазинил, азетидинил, оксетанил, тиетанил, гомопиперидинил, оесепанил, тиепанил,оксазепинил,диазепинил,тиазепинил. 1,2,3,6-тетрагидропиридинил,2-пирролинил,3-пирролинил, индолинил, 2 Н-пиранил, 4 Н-пиранил, диоксанил, 1,3-диоксанил, пиразолинил, дитианил,дитиоланил, дигидропиранил, дигидротиенил, дигидрофурнил, пиразолидинил, имидазолинил, имидазолидинил, 3-азабицикло[3.1.0]гексанил, 3-азабицикло[4.1.0]гептанил, 3 Н-индолил и хинолизинил. Примерами ароматических гетероциклических групп являются пиридинил, имидазолил, пиримидинил, пиразолил, триазолил, пиразинил, тетразолил, фурил, тиенил, изоксазолил, тиазолил, оксазолил, изотиазолил,пирролил, хинолинил, изохинолинил, индолил, бензимидазолил, бензофуранил, циннолинил, индазолил,индолизинил, фталазинил, пиридазинил, триазинил, изоиндолил, птеридинил, пуринил, оксадиазолил,тиадиазолил, фуразанил, бензофуразанил, бензотиофенил, бензотиазолил, бензоксазолил, хиназолинил,хиноксалинил, нафтиридинил и фуропиридинил. Группы, перечисленные выше, и их производные могут быть С-присоединнными или N-присоединнными, там, где это возможно. Например, группы, являющиеся производными пиррола, включают пиррол-1-ил (N-присоединнный) или пиррол-3-ил(С-присоединнный). Далее, группы, являющиеся производными имидазола, включают имидазол-1-ил,или имидазол-3-ил (оба N-присоединнные), или имидазол-2-ил, имидазол-4-ил или имидазол-5-ил (все С-присоединнные). Гетероциклические группы включают бензоконденсированные кольцевые системы или кольцевые системы, замещнные одной или двумя оксогруппами (=O), такие как пирролидин-2-он. В зависимости от структуры гетероциклическая группа может представлять собой монорадикал или бирадикал (т.е. гетероциклиленовую группу). Термин "гетероарил" или, альтернативно, "гетероароматическая" относится к ароматической группе, которая включает один или более гетероатомов в кольце, выбранных из азота, кислорода или серы.N-содержащая "гетероароматическая" или "гетероарильная" группа относится к ароматической группе, в которой по меньшей мере один из атомов в кольце является атомом азота. Примеры гетероарильных групп включают следующие группы: В зависимости от структуры гетероарильная группа может представлять собой монорадикал или бирадикал (т.е. гетероариленовую группу). Используемые в данном документе термины "неароматический гетероцикл", "гетероциклоалкил" или "гетероалициклическое" относятся к неароматическому кольцу, в котором один или более атомов,образующих кольцо, являются гетероатомами. Термин "неароматический гетероцикл" или "гетероциклоалкил" относится к циклоалкильной группе, которая включает один или более гетероатомов, выбранных из азота, кислорода или серы. Согласно некоторым вариантам радикалы конденсированы с арилом или гетероарилом. Гетероциклоалкильные кольца могут быть образованы 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или более чем 9 атомами. Гетероциклоалкильные кольца могут быть замещнными. Согласно некоторым вариантам неароматические гетероциклы содержат одну или более карбонильных или тиокарбонильных групп, таких как, например, оксо- и тиосодержащие группы. Примеры гетероциклоалкилов включают, но без ограничения, лактамы, лактоны, циклические имиды, циклические тиоимиды, циклические карбаматы, тетрагидротиопиран, 4 Н-пиран, тетрагидропиран, пиперидин, 1,3-диоксин, 1,3-диоксан, 1,4-диоксин,1,4-диоксан, пиперазин, 1,3-оксатиан, 1,4-оксатин, 1,4-оксатиан, тетрагидро-1,4-тиазин, 2 Н-1,2-оксазин,малеимид, сукцинимид, барбитуровую кислоту, тиобарбитуровую кислоту, диоксопиперазин, гидантоин,дигидроурацил, морфолин, триоксан, гексагидро-1,3,5-триазин, тетрагидротиофен, тетрагидрофуран,пирролин, пирролидин, пирролидон, пирролидион, пиразолидин, имидазолин, имидазолидин,1,3-диоксол, 1,3-диоксолан, 1,3-дитиол, 1,3-дитиолан, изоксазолин, изоксазолидин, оксазолин, оксазолидин, оксазолидинон, тиазолин, тиазолидин и 1,3-оксатиолан. Примерами гетероциклоалкильных групп,называемых также неароматическими гетероциклами, являются: Термин "гетероалициклическая" включает также все кольцевые формы углеводов, включая, но без ограничения, моносахариды, дисахариды, а также олигосахариды. В зависимости от структуры гетероциклоалкильная группа может представлять собой монорадикал или бирадикал (т.е. гетероциклоалкилкиленовую группу). Термин "гало" или, альтернативно, "галоген" или "галоид" означает фтор, хлор, бром и йод. Термин "галоидалкил" относится к алкильным группам, в которых по меньшей мере один атом водорода замещн атомом галогена. Согласно некоторым вариантам, когда два или более атома водорода замещены атомами галоида, эти атомы галоида являются, все, одинаковыми. Согласно другим вариантам, когда два или более атома водорода замещены атомами галоида, эти атомы галоида не являются все одинаковыми. Термин "фторалкил" относится к алкильным группам, в которых по меньшей мере один атом водорода замещн атомом фтора. Примеры фторалкильных групп включают, но без ограничения, -CF3,-CH2CF3, -CF2CF3, -CH2CH2CF3 и т.п. Применяемый в данном документе термин "гетероалкил" относится к возможно замещнным алкильным радикалам, в которых один или более атомов в основной цепи являются гетероатомами, например атомами кислорода, азота, серы, кремния, фосфора или их комбинациями. Гетероатом (гетероатомы) находится в любом положении внутри гетероалкильной группы или в положении, при котором гетероалкильная группа присоединена к остальной части молекулы. Примеры включают, но без ограничения,-CH2-O-CH3, -CH2-CH2-O-CH3, -CH2-NH-CH3, -CH2-CH2-NH-CH3, -CH2-N(CH3)-CH3, -CH2-CH2-NH-CH3,-CH2-CH2-N(CH3)-CH3, -CH2-S-CH2-CH3, -CH2-CH2,-S(O)-CH3, -CH2-CH2-S(O)2-CH3, -CH=CH-O-CH3,-Si(CH3)3, -CH2-CH=N-OCH3 и -CH=CH-N(CH3)-CH3. Кроме того, согласно некоторым вариантам до двух гетероатомов следуют друг за другом, например -CH2-NH-O-CH3 и -CH2-O-Si(CH3)3. Термин "гетероатом" относится к атому, который отличается от углерода и водорода. Гетероатомы обычно независимо выбираются среди атомов кислорода, азота, серы, кремния, фосфора, но не ограничиваются этими атомами. Согласно вариантам, когда содержатся два или более гетероатома, эти два или более гетероатома могут быть одинаковыми или несколько или все из двух или более гетероатомов могут быть разными. Термины "связь" или "простая связь" относятся к химической связи между двумя атомами или двумя фрагментами, когда атомы, соединнные связью, считаются частью субструктуры большего размера. Термин "фрагмент" относится к конкретному сегменту или функциональной группе молекулы. Химическими фрагментами часто признаются химические частицы, встроенные в молекулу иподвешенные к ней. Термины "тиоалкокси" или "алкитиогруппа" относятся к группе -S-алкил. Термин "группа -SH" также относится или к тиольной группе, или к сульфгидрильной группе. Термины "возможно замещнная" или "замещнная" означают, что такая группа может быть замещена одной или более дополнительными группами, индивидуально и независимо выбранными из алкила,циклоалкила, арила, гетероарила, гетероалициклической группы, гидрокси, алкокси, арилокси, алкилтио,арилтио, алкилсульфоксидной группы, арилсульфоксидной группы, алкилсульфонной группы, арилсульфонной группы, цианогруппы, галоида, ацила, нитро, галоидалкила, фторалкила, аминогруппы,включая моно- и дизамещнные аминогруппы и их защищнные производные. Например, возможными заместителями могут быть LsRs, где каждый Ls независимо выбран из связи, -O-, -С(=О)-, -S-, -S(=O)-,-S(=O)2-, -NH-, -NHC(O)-, -C(O)NH-, S(=O)2NH-, -NHS(=O)2, -OC(O)NH-, -NHC(O)O-, -(замещнного или незамещнного C1-С 6-алкила) или -(замещнного или незамещнного С 2-С 6-алкенила); и каждый Rs независимо выбран из Н, (замещнного или незамещнного С 1-С 4-алкила), (замещнного или незамещнного С 3-С 6-циклоалкила), гетероарила или гетероалкила. Защитные группы, которые образуют защищнные производные указанных выше заместителей, включают группы, описанные, например, в источникеGreene and Wuts, указанном выше. Термины "приемлемый" или "фармацевтически приемлемый" по отношении к составу, композиции или ингредиенту, используемый в данном документе, означают такие компоненты, которые не оказывают устойчивого вредного действия на здоровье субъекта, который подвергается лечению, или не уничтожают биологическую активность или свойства соединения и являются относительно нетоксичными. Применяемый в данном документе термин "агонист" относится к соединению, наличие которого приводит к появлению биологической активности у белка, которая является такой же, как биологическая активность, возникающая при наличии лиганда природного происхождения для белка, например Btk. Применяемый в данном документе термин "частичный агонист" относится к соединению, наличие которого приводит к появлению биологической активности у белка, которая является биологической активностью того же типа, что и активность, возникающая при наличии лиганда природного происхождения для белка, но меньшей величины. Применяемый в данном документе термин "антагонист" относится к соединению, наличие которого приводит к уменьшению величины биологической активности белка. Согласно некоторым вариантам наличие антагониста приводит к полному ингибированию биологической активности белка, такого как,например, Btk. Согласно некоторым вариантам антагонистом является ингибитор. Применяемый в данном документе термин "уменьшение интенсивности" симптомов конкретной болезни, расстройства, нарушения или состояния путм введения конкретного соединения или фармацевтической композиции относится к любому уменьшению серьзности, задержке начала, замедлению развития или сокращению продолжительности, постоянным или временным, длительным или временным, которые могут быть приписаны введению указанных соединения или композиции, или связаны с введением указанных соединения или композиции. Термин "биодоступность" относится к количеству соединений, описанных в данном документе, таких как соединения формул (I), (IA), (II), (IIIA), (IIIB), (IIIC), (IIID) или (IV) или другие пиразолпиримидиновые соединения, описанные в данном документе, введнных таким образом, чтобы они были доставлены в общий кругооборот крови животного или человека, которые подвергаются исследованию. Общая экспозиция лекарства (AUC(0- , когда оно введено внутривенно, обычно определяется как 100%-ная биодоступность (F %) Термин "оральная биодоступность" относится к степени, до которой соединения, описанные в данном документе, такие как соединения формул (I), (IA), (II), (IIIA), (IIIB),(IIIC), (IIID) или (IV) или другие пиразолпиримидиновые соединения, описанные в данном документе,абсорбируются, попадая в общий круговорот крови, когда композицию принимают перорально, по сравнению с внутривенным введением. Термин "концентрация в плазме крови" относится к концентрации соединений, описанных в данном документе, таких как соединения формул (I), (IA), (II), (IIIA), (IIIB), (IIIC), (IIID) или (IV) или других пиразолпиримидиновых соединений, описанных в данном документе, в плазме крови субъекта. Следует иметь в виду, что концентрация в плазме соединений, описанных в данном документе, таких как соединения формул (I), (IA), (II), (IIIA), (IIIB), (IIIC), (IIID) или (IV) или другие пиразолпиримидиновые соединения, описанные в данном документе, может значительно меняться у разных субъектов из-за возможности изменений, связанных с метаболизмом и/или возможными взаимодействиями с другими терапевтическими агентами. Согласно одному из вариантов, описанных в данном документе, концентрация в плазме соединений формул (I), (IA), (II), (IIIA), (IIIB), (IIIC), (IIID) или (IV) или других пиразолпиримидиновых соединений, описанных в данном документе, меняется от субъекта к субъекту. Подобным образом, такие величины, как максимальная концентрация в плазме (Cmax), или время достижения максимальной концентрации в плазме (Tmax), или общая площадь под кривой зависимости концентрации в плазме от времени (AUC(0-, могут меняться от субъекта к субъекту. Из-за такой вариабельности ожидается,что количество, которое необходимо для достижения "терапевтически необходимого количества" соединения формул (I), (IA), (II), (IIIA), (IIIB), (IIIC), (IIID) или (IV) или других пиразолпиримидиновых соединений, описанных в данном документе, также будет меняться от субъекта к субъекту. Термин "тирозинкиназа Брутона", используемый в данном документе, относится к тирозинкиназеAccession No. NP 989564), у полосатых данио (рыб) (GenBank Accession No. XP 698117) и к слитым белкам любых из перечисленных выше гомологов, которые проявляют активность киназы по отношению к одному или более субстратов тирозинкиназы Брутона (например, пептидному субстрату, имеющему аминокислотную последовательность "AVLESEEELYSSARQ"). Термин "совместное введение" и аналогичные термины, используемые в данном документе, предназначены для обозначения введения выбранных терапевтических агентов одному пациенту и включают схемы лечения, при которых агенты вводятся одинаковыми путями или разными путями или в одно и то же или в разное время. Термины "эффективное количество" или "терапевтически эффективное количество", используемые в данном документе, относятся к количеству вводимого агента или соединения, которое является достаточным для облегчения в некоторой степени одного или более симптомов болезни или состояния, подвергающихся лечению. Результатом может быть уменьшение проявления и/или уменьшение интенсивности признаков, симптомов или причин заболевания или любое другое желаемое изменение биологической системы. Например, "эффективное количество" для терапевтических целей представляет собой количество композиции, включающей соединение, описанное в данном документе, которое требуется для обеспечения клинически значимого уменьшения симптомов заболевания без появления нежелательных неблагоприятных побочных эффектов. Соответствующее "эффективное количество" в любом отдельном случае можно определить, используя методики, такие как метод изучения повышения дозы лекарства. Термин "терапевтически эффективное количество" включает, например, профилактически эффективное количество. "Эффективное количество" соединения, описанного в данном документе, представляет собой количество, которое является эффективным для достижения желаемого фармакологического эффекта или терапевтического улучшения без появления нежелательных неблагоприятных побочных эффектов. Следует иметь в виду, что "эффективное количество" или "терапевтически эффективное количество" могут меняться от субъекта к субъекту из-за изменений в метаболизме соединений формул (I), (IA), (II),(IIIA), (IIIB), (IIIC), (IIID) или (IV) или других пиразолпиримидиновых соединений, описанных в данном документе, в зависимости от возраста, веса, общего состояния субъекта, его состояния, которое подвергается лечению, степени серьзности состояния, подвергается лечению и суждения лечащего врача. Термины "усиливать" или "усиление" означают увеличение или пролонгирование или активности,или продолжительности действия желаемого эффекта. Например, "усиление" действия терапевтических агентов относится к способности увеличивать или пролонгировать или активность, или продолжительность действия терапевтических агентов во время лечения болезни, расстройства или состояния. Термин"количество, обеспечивающее усиление действия", используемый в данном документе, относится к количеству, адекватному для усиления действия терапевтического агента при лечении болезни, расстройства или состояния. При применении для пациента количества, являющиеся эффективными для этой цели, будут зависеть от степени серьзности и протекания этих болезни, расстройства или состояния, истории предыдущей терапии, статуса здоровья пациента и реакции на лекарства, а также от мнения лечащего врача. Термин "гомологичный цистеин", применяемый в данном документе, относится к цистеиновому остатку, обнаруженному в последовательности, которая является гомологичной к последовательности цистеина 481 тирозинкиназы Брутона, определение которой дано в описании. Например, цистеин 482 является гомологичным цистеином ортолога тирозинкиназы Брутона у крысы; цистеин 479 является гомологичным цистеином ортолога тирозинкиназы Брутона у цыплят; и цистеин 481 является гомологичным цистеином ортолога тирозинкиназы Брутона у полосатого данио. В другом примере гомологичный цистеин ТХК, члена семейства Тес-киназ, относящихся к тирозинкиназе Брутона, представляет собой Cys 350. См. также выравнивания последовательностей тирозинкиназ (ТК), опубликованные на сайте kinase.com/human/kinome/phylogeny.html. Термин "идентичная", применяемый в данном документе, относится к двум или более последовательностям или субпоследовательностям, которые являются одинаковыми. Кроме того, термин "по существу идентичная", применяемый в данном документе, относится к двум или более последовательностям, содержащим такое количество единиц последовательностей, которое при сравнении является выравненным для максимального соответствия окну сравнения или сконструированному участку при измерении с помощью алгоритмов сравнения или выравнивания вручную и визуального осмотра. Например,две или более последовательности являются "по существу идентичными", если имеет место идентичность единиц последовательностей в конкретной области, составляющая примерно 60%, примерно 65%,примерно 70%, примерно 75%, примерно 80%, примерно 85%, примерно 90% или примерно 95%. Эти цифры описывают "процент идентичности" двух или более последовательностей. Идентичность последовательности может существовать в области, которая имеет по меньшей мере около 75-100 единиц последовательностей в длину, в области, которая имеет по меньшей мере около 50 единиц последовательностей в длину, или там, где это не указано, во всей последовательности. Это определение относится также к комплементу испытуемой последовательности. Например, две или более полипептидные последовательности являются идентичными, если остатки аминокислот одинаковы, в то время как две или более полипептидные последовательности являются "по существу идентичными", если остатки аминокислот в конкретной области являются идентичными примерно на 60%, примерно на 65%, примерно на 70%,примерно на 75%, примерно на 80%, примерно на 85%, примерно на 90% или примерно на 95%. Идентичность может иметь место в области, которая имеет по меньшей мере около 75-100 единиц последовательностей в длину, в области, которая имеет по меньшей мере около 50 единиц последовательностей в длину, или там, где это не указано, во всей полипептидной последовательности. Кроме этого, например,две или более полинуклеотидные последовательности являются идентичными, когда остатки нуклеиновых кислот являются одинаковыми, в то время как две или более полинуклеотидные последовательности являются "по существу идентичными", если остатки нуклеиновых кислот в конкретной области являются идентичными примерно на 60%, примерно на 65%, примерно на 70%, примерно на 75%, примерно на 80%, примерно на 85%, примерно на 90% или примерно на 95% Идентичность может иметь место в области, которая имеет по меньшей мере около 75-100 нуклеиновых кислот в длину, в области, которая имеет по меньшей мере около 50 нуклеиновых кислот в длину, или там, где это не указано, во всей полипептидной последовательности. Термины "ингибирует", "ингибирование" или "ингибитор" киназы, применяемые в данном документе, относятся к ингибированию ферментной активности фосфотрансферазы. Термин "выделение", применяемый в данном документе, относится к отделению и удалению компонента, представляющего интерес, по меньшей мере из части компонентов, не представляющих интерес. Выделенные вещества могут быть или в сухом, или в полусухом состоянии, или в растворе, включая,но без ограничения, водный раствор. Выделенный компонент может быть в гомогенном состоянии или выделенный компонент может быть частью фармацевтической композиции, которая включает дополнительно фармацевтически приемлемые носители и/или эксципиенты. Например, нуклеиновые кислоты или белки считаются выделенными, когда такие нуклеиновые кислоты или белки не содержат, по меньшей мере, некоторых клеточных компонентов, с которыми они связаны в природном состоянии, или когда нуклеиновая кислота или белок были сконцентрированы до степени, которая больше, чем их концентрация при получении in vivo или in vitro. Также, например, ген является выделенным, когда он отделн от открытых рамок считывания, которые фланкируют ген и кодируют белок, отличающийся от целевого гена. Термин "необратимый ингибитор", применяемый в данном документе, относится к соединению, которое при контакте с целевым белком (например, с киназой) вызывает образование новой ковалентной связи с белком или в белке, причм один или более видов биологической активности целевого белка (например, активность фосфотрансферазы) уменьшается или исчезает независимо от наличия или отсутствия в последующем необратимого ингибитора. Термин "необратимый ингибитор Btk", применяемый в данном документе, относится к ингибиторуBtk, который согласно некоторым вариантам вызывает образование ковалентной связи с остатком аминокислоты в Btk. Согласно одному из вариантов необратимый ингибитор Btk образует ковалентную связь с остатком Cys в Btk; согласно конкретным вариантам необратимый ингибитор образует ковалентную связь с остатком Cys 481 (или его гомологом) в Btk или с цистеиновым остатком в соответствующем положении гомолога другой тирозинкиназы. Термин "связь", применяемый в данном документе, относится к связям или химическому фрагменту, образовавшемуся в результате химической реакции между функциональной группой линкера и другой молекулой. В соответствии с некоторыми вариантами такие связи включают, но без ограничения,ковалентные связи и нековалентные связи, в то время как указанные химические фрагменты включают,но также без ограничения, эфирные группы, карбонатные группы, иминогруппы, группы фосфатных эфиров, гидразоновые группы, ацетальные группы, ортоэфирные группы, пептидные группы сцепления и олигонуклеотиные группы сцепления. Гидролитически стабильные связи означают связи, которые, по существу, являются стабильными в воде и не реагируют с водой при используемых величинах рН, включая, но без ограничения, физилогические условия в течение продолжительного времени, возможно, даже неопределнного времени. Гидролитически нестабильные или разрушающиеся связи означают связи,которые разрушаются в воде или в водных растворах, включая, но без ограничения, например, кровь. Согласно другим вариантам ферментативно нестабильные или разрушающиеся связи означают, что связь разрушается под действием одного или более ферментов. Например и только в качестве примера, PEG и родственные полимеры содержат разрушающиеся связи в основной цепи или в группе линкера между основной цепью полимера и одной или более концевыми функциональными группами в молекуле полимера. Такие разрушающиеся связи включают, но без ограничения, эфирные связи, образованные по реакции карбоксильных групп PEG или карбоксильных групп активированного PEG со спиртовыми группами биологически активного агента, когда такие эфирные группы обычно гидролизуются в физиологических условиях, высвобождая биологически активный агент. Другие гидролитически разрушающиеся связи включают, но без ограничения, карбонатные группы; иминогруппы, полученные в результате реакции амина и альдегида; фосфатные группы, образовавшиеся в результате реакции спирта с фосфатной группой; гидразонные группы, образовавшиеся в результате реакции между альдегидом и спиртом; ортоэфирные группы, образовавшиеся в результате реакции формиата и спирта; пептидные группы, образованные аминогруппой, включая, но без ограничения, концевую группу полимера, такого как PEG, и карбоксильные группы пептида и олигонуклеотидные группы, образовавшиеся в результате реакции фосфорамидной группы, включая, но без ограничения, концевую группу полимера, и 5-концевой группы олигонуклеотида. Термин "фрагмент акцептора Михаэля" относится к функциональной группе, которая может принимать участие в реакции Михаэля, когда образуется новая ковалентная связь между частью фрагмента акцептора Михаэля и фрагментом донора. "Фрагмент акцептора Михаэля" является электрофильной группой, а "фрагмент донора" является нуклеофильной группой. Группы с двойными связями в соединениях формулы (I) или (IA) являются неограничивающими примерами фрагментов акцептора Михаэля. Термин "модулировать", применяемый в данном документе, означает взаимодействие с мишенью или непосредственно, или косвенно таким образом, что происходит изменение активности мишени,включая, но без ограничения, увеличение активности мишени, ингибирование активности мишени, ограничение активности мишени или продление действия активности мишени. Термин "модулятор", применяемый в данном документе, относится к соединению, которое изменяет активность молекулы. Например, модулятор может вызвать увеличение или уменьшение величины определнной активности молекулы в сравнении с величиной активности в отсутствие модулятора. Согласно некоторым вариантам данного изобретения модулятор представляет собой ингибитор, который снижает величину одного или более видов активности молекулы. Согласно некоторым вариантам данного изобретения модулятор представляет собой активатор, который повышает величину по меньшей мере одного вида активности молекулы. Согласно некоторым вариантам данного изобретения наличие модулятора приводит к появлению активности, которой нет при отсутствии модулятора. Термин "наночастица", применяемый в данном документе, относится к частице, которая имеет размер, находящийся между примерно 500 и примерно 1 нм. Термин "pERK", применяемый в данном документе, относится к фосфорилированной ERK1 илиERK2 в Thr202/Tyr 204, которые можно обнаружить с помощью коммерчески доступных антител (например, см. Cell Signaling Technologies4377). Термин "период полужизни в плазме", применяемый в данном документе, относится к периоду полужизни у крысы, собаки или человека, определнному путм измерения концентрации лекарства в плазме со временем после введения однократной дозы и аппроксимации данных в стандартных фармакинетических моделях с помощью компьютерных программ, таких как WinNonL, для определения времени, за которое 50% лекарства удалилось из плазмы. Термин "профилактически эффективное количество", применяемый в данном документе, относится к количеству композиции, вводимой пациенту, которое облегчает до некоторой степени проявление одного или более симптомов болезни, состояния или расстройства, подвергаемых лечению. При таком профилактическом применении эти количества могут зависеть от состояния здоровья пациента, его веса и т.п. Термин "селективно связывающее соединение", применяемый в данном документе, относится к соединению, которое селективно связывается с любой частью одного или более целевых белков. Термин "селективно связывается", применяемый в данном документе, относится к способности селективно связывающего соединения связываться с целевым белком, таким как, например, Btk, с большим сродством, чем оно связывается с нецелевым белком. Согласно некоторым вариантам данного изобретения специфическое связывание относится к связыванию с мишенью со сродством, которое по меньшей мере в 10, 50, 100, 250, 500, 1000 или более раз больше, чем сродство к соединению, не являющемуся мишенью. Термин "селективный модулятор", применяемый в данном документе, относится к соединению, которое селективно модулирует целевую активность по сравнению с нецелевой активностью. Согласно некоторым вариантам данного изобретения специфический модулятор вызывает модулирование целевой активности по меньшей мере в 10, 50, 100, 250, 500, 1000 или более раз больше, чем в случае нецелевой активности. Термин "практически очищенный", применяемый в данном документе, относится к компоненту,представляющему интерес, который практически или в основном не содержит других компонентов, которые обычно сопровождают компонент, представляющий интерес, или взаимодействуют с компонентом, представляющим интерес, до очистки. Только в качестве примера компонент, представляющий интерес, может быть "практически очищенным", когда компонент, представляющий интерес, содержит менее примерно 30%, менее примерно 25%, менее примерно 20%, менее примерно 15%, менее примерно 10%, менее примерно 5%, менее примерно 4%, менее примерно 3%, менее примерно 2% или менее примерно 1% (от веса сухого компонента) загрязняющих ингредиентов. Таким образом, "практически очищенный" компонент, представляющий интерес, может иметь степень чистоты, составляющую примерно 70%, примерно 75%, примерно 80%, примерно 85%, примерно 90%, примерно 95%, примерно 96%, примерно 97%, примерно 98%, примерно 99% или больше. Термин "субъект", применяемый в данном документе, относится к животному, которое является объектом лечения, наблюдения или эксперимента. Например, субъектом может быть, но без ограничения, млекопитающее, включая, но без ограничения, человека. Термин "целевая активность", применяемый в данном документе, относится к биологической активности, которая способна модулироваться селективным модулятором. Некоторые примеры целевой активности включают, но без ограничения, сродство к связыванию, трансдукцию сигналов, ферментативную активность, рост опухоли, воспаление или процессы, связанные с воспалением, и ослабление одного или более симптомов, связанных с каким-либо заболеванием или состоянием. Термин "целевой белок", применяемый в данном документе, относится к молекуле или части молекулы белка, которые способны связываться селективно связывающим соединением. Согласно некоторым вариантам целевой белок представляет собой Btk. Термины "лечить" или "лечение", используемые в данном документе, включают облегчение, ослабление или уменьшение интенсивности симптомов болезни или состояния, предотвращение появления дополнительных симптомов, ослабление или предотвращение метаболических причин появления симптомов, ингибирование болезни или состояния, например остановку развития болезни или состояния,облегчение болезни или состояния, возникновение регрессии болезни или состояния, облегчение состояния, вызванного болезнью или расстройством, или остановку возникновения симптомов болезни или состояния. Термины "лечить" или "лечение" включают, но безограничения, профилактическое и/или терапевтическое лечение. Обозначение IC50, используемое в данном документе, относится к количеству, концентрации или дозе конкретного испытуемого соединения, которые вызывают 50%-ное ингибирование максимального ответа, такое как ингибирование Btk, при проведении анализа, который позволяет измерить такой ответ. Обозначение ЕС 50, используемое в данном документе, относится к дозе, концентрации или количеству соединения, которые вызывают ответ, зависящий от дозы, при 50%-ной экспрессии конкретного ответа, который индуцируется, провоцируется или усиливается конкретным испытуемым соединением. Сведения, подтверждающие возможность осуществления изобретения Ингибиторы. Ниже следует подробное описание ингибиторов киназ, подходящих для применения в способах,описанных в данном документе, определение стандартных химических терминов можно найти в литературных источниках (если эти термины не описаны в данном документе), включая книгу Carey andSundberg "Advanced Organic Chemistry, 4th Ed.". Vols. A (2000) and В (2001), Plenum Press, New York. Кроме того, последовательности в нуклеиновых кислотах и аминокислотные последовательности для Btk(например, человеческой Btk) описаны, например, в патенте США 6326469. Если не приведены особые определения, применяемая номенклатура, лабораторные методы, методы аналитической химии, синтетической органической химии и медицинской и фармацевтической химии, описанные в данном документе, являются известными для специалистов в данной области. Согласно одному аспекту данного изобретения предусмотрены соединения формулы (I), имеющие структуру где L обозначает связь, СН 2, О, NR2, S, CO, C=NR2 или C=N-OR2; Т обозначает связь, C1-С 6-алкилен или С 3-С 6-циклоалкилен; А обозначает арил или гетероарил, причм арил или гетероарил может быть замещн по меньшей мере одним R1;Y и Z, каждый независимо, выбраны из Н, C1-С 6-алкила, С 2-С 6-алкенила, С 3-С 10-циклоалкила,C1-С 6-гетероалкила, С 2-С 6-гетероалкенила, С 4-С 10-гетероциклоалкенила и С 2-С 10-гетероциклоалкила,причм С 1-С 6-алкил, С 2-С 6-алкенил, С 3-С 10-циклоалкил, C1-С 6-гетероалкил, С 2-С 6-гетероалкенил,С 4-С 10-гетероциклоалкенил и С 2-С 10-гетероциклоалкил могут быть замещены по меньшей мере одним R1; илиY и Z вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют С 3-С 10-циклоалкил,С 2-С 10-гетероциклоалкил, С 4-С 10-гетероциклоалкенил, арил или гетерарил, причм С 3-С 10-циклоалкил,С 2-С 10-гетероциклоалкил, С 4-С 10-гетероциклоалкенил, арил или гетероарил могут быть замещены по меньшей мере одним X; когда Y и Z вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют азотсодержащий С 2-С 10-гетероциклоалкил или С 4-С 10-гетероциклоалкенил, атом азота С 2-С 10-гетероциклоалкила или С 4-С 10-гетероциклоалкенила может быть замещн W и атомы углерода С 2-С 10-гетероциклоалкила или С 4-С 10-гетероциклоалкенила могут быть замещены по меньшей мере одним X;J обозначает -C1-С 6-алкил, С 3-С 6-циклоалкил, -С 2-С 6-алкен, С 2-С 6-гетероциклоалкил, арил или гетероарил, возможно замещнные по меньшей мере одним R1;R1 выбран из F, Cl, Br, I, -CN, -NO2, -SR2, -OR3, C1-С 6-алкила, C1-С 6-галоидалкила,C1-С 6-гидроксиалкила,-O-C1-С 6-галоидалкила,C1-С 6-гетероалкила,С 3-С 6-циклоалкила,С 2-С 6-гетероциклоалкила, фенила, -NR2S(=O)2R2, -S(=O)2N(R2)2, -C(=O)CF3, -C(=O)NR2S(=O)2R2,-S(=O)2NR2C(=O)R2, -N(R2)2, причм две группы R2 в N(R2)2 и атом азота, к которому они присоединены,образуют С 2-С 6-гетероциклоалкильное кольцо, -NR2C(=O)R2, -NR2C(=O)N(R2)2, -CO2R2, -C(=O)R2,-OC(=O)R2, -C(=O)N(R2)2, -OS(=O)2R2, -OS(=O)2OR2, -S(=O)R2, -S(=O)2R2, -SO3H и по меньшей мере одного фрагмента аминокислоты;R3 обозначает Н, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, трет-бутил или SO3H,или их фармацевтически приемлемые соли, сольваты или таутомерные формы. Для любого и всех предусмотренных вариантов заместители можно выбрать их приведнного выше перечня альтернатив. Например, согласно некоторым вариантам L обозначает связь, СН 2, О, NR2, S, CO,C=NR2 или C=N-OR2. Согласно другим вариантам L обозначает связь или О. Согласно другим вариантамL обозначает О. Согласно некоторым вариантам А обозначает арил, замещнный по меньшей мере однимR1. Согласно другим вариантам А обозначает 6-членный арил. Согласно некоторым вариантам А обозначает фенил. Согласно другим вариантам фенил замещн одним R1, выбранным из F, Cl, Br, I, -CN, -NO2,-SR2, -OR3, -N(R2)2, метила и этила. Согласно другим вариантам фенил замещн -ОН или -OSO3H. Согласно ещ одному варианту фенил замещн двумя R1, выбранными из F, Cl, Br, I, -CN, -NO2, -SR2 и-OR3. Согласно ещ одному варианту фенил замещн двумя -ОН, двумя -OSO3H или -ОН и -OSO3H. Согласно некоторым вариантам Т обозначает связь. Согласно другим вариантам Т обозначаетC1-С 6-алкилен. Согласно другим вариантам C1-С 6-алкилен представляет собой -СН 2. Согласно другим вариантам Ra обозначает Н, Rb обозначает NH2 и L обозначает О. Согласно ещ одному варианту Y обозначает C1-С 6-алкил или С 2-С 6-алкен. Согласно одному варианту C1-С 6-алкил или С 2-С 6-алкен замещн-C(=O)R2 или -CO2R2. Согласно ещ одному варианту R2 обозначает Н. Согласно одному варианту Z обозначает C1-С 6-алкил. Согласно одному варианту С 1-С 6-алкил замещн -C(=O)R2, -OC(=O)R2,-NR2C(=O)R2 или -C(=O)N(R2)2. Согласно одному варианту C1-С 6-алкил замещн -NR2C(=O)R2. Согласно одному варианту каждый R2 является Н. Согласно одному варианту R2 представляет собой C1-С 6-алкил. Согласно ещ одному варианту C1-С 6-алкил выбран из метила, этила, н-пропила, изопропила, н-бутила,изобутила или трет-бутила. Согласно одному варианту R2 представляет собой C1-С 6-гидроксиалкил. Согласно одному варианту Y и Z вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют азотсодержащий С 2-С 10-гетероциклоалкил. Согласно другому варианту азотсодержащий С 2-С 10-гетероциклоалкил выбран из: Согласно ещ одному варианту азотсодержащий С 2-С 10-гетероциклоалкил представляет собой Согласно ещ одному варианту замещены по меньшей мере одним X. Согласно ещ одному варианту X выбран из F, Cl, Br, I, -CN, -OR3 и NO2. Согласно ещ одному варианту X представляет собой -ОН или -OSO3H. Согласно другому варианту W выбран из J, C(=O)-J,C(=O)O-J и C(=O)NR2-J. Согласно ещ одному варианту W представляет собой C(=O)-J. Согласно ещ одному варианту J представляет собой C1-С 6-алкил. Согласно ещ одному варианту C1-С 6-алкил представляет собой метил, этил, н-пропил, изопропил,н-бутил, изобутил или трет-бутил. Согласно одному варианту C1-С 6-алкил замещн одним R1. Согласно другому варианту C1-С 6-алкил замещн двумя R1. Согласно ещ одному варианту R1 выбран из F, Cl, Br,I, -CN, -NO2, -OR3 и по меньшей мере одного фрагмента аминокислоты. Согласно ещ одному вариантуW представляет собой J. Согласно ещ одному варианту J представляет собой C1-С 6-алкил. Согласно одному варианту C1-С 6-алкил представляет собой метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил или трет-бутил. Согласно ещ одному варианту C1-С 6-алкил замещн одним R1. Согласно ещ одному варианту C1-С 6-алкил замещн двумя R1. Согласно ещ одному варианту R1 выбран из F, Cl, Br, I, -CN, -NO2 и-OR3. Согласно ещ одному варианту R1 представляет собой по меньшей мере один фрагмент аминокислоты. Согласно одному варианту по меньшей мере один фрагмент аминокислоты является фрагментом цистеина или глютатиона. Согласно другому варианту один R1 представляет собой фрагмент аминокис- 21021715 лоты и другой R1 выбран из F, Cl, Br, I, -CN, -NO2, -ОН и -OSO3H. Согласно ещ одному варианту по меньшей мере один фрагмент аминокислоты представляет собой фрагмент дипептида. Согласно ещ одному варианту по меньшей мере один фрагмент аминокислоты представляет собой фрагмент трипептида. Согласно ещ одному варианту фрагмент дипептида представляет собой фрагмент Cys-Gly. Согласно ещ одному варианту J представляет собой С 2-С 6-алкен. Согласно другому варианту С 2-С 6-алкен представляет собой С 2 Н 3. Согласно ещ одному варианту С 2-С 6-алкен замещн по меньшей мере одним R1,выбранным из F, Cl, Br, I, -CN, -NO2, ОН и -OSO3H. Согласно одному варианту J представляет собой С 2-С 6-гетероциклоалкил. Согласно другому варианту С 2-С 6-гетероциклоалкил представляет собой эпоксидную группу. Согласно другому варианту предусмотрено соединение формулы (I), где R1 выбран из -NR2S(=O)2R2,-S(=O)2N(R2)2, -C(=O)NR2S(=O)2R2, -S(=O)2NR2C(=O)R2, -OS(=O)2R2, -OS(=O)2OR2, -S(=O)R2 или-S(=O)2R2. Согласно одному варианту R1 является OS(=O)2R2. Согласно одному варианту R1 является-S(=O)2R2. Согласно другому варианту R2 представляет собой C1-С 6-галоидалкил. Согласно другому варианту R2 представляет собой С 1-С 6-галоидалкил. Согласно другому варианту С 1-С 6-галоидалкил представляет собой -CF3. Согласно одному из вариантов таутомерная форма соединения формулы (I) имеет структуру формулы (IA) В данном описании предусмотрена любая комбинация групп, описанных выше для различных переменных. Согласно другому варианту предусмотрено соединение, имеющее структуру формулы (II) где L обозначает связь, СН 2, О, NR3, S, CO, C=NR2 или C=N-OR2; Т обозначает связь, C1-С 6-алкилен или С 3-С 6-циклоалкилен; А обозначает арил или гетероарил, причм арил или гетероарил могут быть замещены по меньшей мере одним R1;Z обозначает С 1-С 6-алкилен-NR2C(=O)-C1-С 6-алкил, возможно замещнные по меньшей мере одним обозначает простую связь или цис- или транс-двойную связь; р равен 0-6;R1 выбран из F, Cl, Br, I, -CN, -NO2, -SR2, -OR3, C1-С 6-алкила, C1-С 6-галоидалкила,C1-С 6-гидроксиалкила,-O-C1-С 6-галоидалкила,C1-С 6-гетероалкила,С 3-С 6-циклоалкила,С 2-С 6-гетероциклоалкила, фенила, -NR3S(=O)2R2, -S(=O)2N(R2)2, -C(=O)CF3, -C(=O)NR3S(=O)2R2,-S(=O)2NR3C(=O)R2, -N(R2)2, причм две группы R2 в N(R2)2 и атом азота, к которому они присоединены,образуют С 2-С 6-гетероциклоалкильное кольцо, -NR2C(=O)R2, -NR2C(=O)NR2, -CO2R2, -C(=O)R2,-OC(=O)R2, -C(=O)N(R2)2, -OS(=O)2R2, -OS(=O)2OR2, -S(=O)R2, -S(=O)2R2 и по меньшей мере одного фрагмента аминокислоты;-O-C1-С 6-галоидалкила,C1-С 6-гетероалкила,С 3-С 6-циклоалкила, С 2-С 6-гетероциклоалкила, фенила, -OSO3H, -NR2S(=O)2R2, -S(=O)2N(R2)2, -C(=O)CF3,-C(=O)NR2S(=O)2R2, -S(=O)2NR2C(=O)R2, -N(R2)2, -NR2C(=O)R2, -CO2R2, -C(=O)R2, -OC(=O)R2,-C(=O)N(R2)2, -OS(=O)2R2, -OS(=O)2OR2, -S(=O)R2, -S(=O)2R2 и по меньшей мере одного фрагмента аминокислоты; или возможно, когда обозначает простую связь, тогда R4 и R5 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют эпоксидную группу; причм когда обозначает простую связь, тогда R4 иR5, оба, не являются атомами водорода;R6 выбран из Н, C1-С 6-алкила, С 1-С 6-галоидалкила, C1-С 6-гидроксиалкила, C1-С 6-гетероалкила,С 3-С 6-циклоалкила, С 2-С 6-гетероциклоалкила, фенила, -S(=O)2N(R2)2, -C(=O)CF3, -CO2R2, -C(=O)R2,-C(=O)N(R2)2, -OS(=O)2R2, -OS(=O)2OR2, -S(=O)R2, -S(=O)2R2,или его фармацевтически приемлемые соль, таутомер или сольват. Согласно одному из вариантов предусмотрено соединение формулы (II), где Т представляет собой связь. Согласно одному варианту предусмотрено соединение формулы (II), где Т представляет собойC1-С 6-алкилен. Согласно другому варианту C1-С 6-алкилен представляет собой СН 2. Согласно ещ одному варианту имеется соединение формулы (II), где L представляет собой О и Rb представляет собой NH2. Согласно ещ одному варианту арил представляет собой фенил. Согласно одному варианту фенил замещн по меньшей мере одним R1, выбранным из F, Cl, Br, I, -CN, -NO2, -ОН, -SR2 и -OR3. Согласно другому варианту предусмотрено соединение формулы (II), где фенил замещн -ОН или -OSO3H. Согласно ещ одному варианту предусмотрено соединение формулы (II), где фенил замещн двумя R1, выбранными из F, Cl, Br, I, -CN, -NO2, -ОН, -SR2 и -OR3. Согласно ещ одному варианту предусмотрено соединение формулы (II), где фенил замещн двумя -OH или двумя -OSO3H или -OH и -OSO3H. Согласно ещ одному варианту имеется соединение формулы (II), где Y представляет собой C1-С 6-алкилен -СО 2 Н. Согласно одному варианту C1-С 6-алкилен представляет собой С 2 Н 5. Согласно ещ одному варианту имеется соединение формулы (II), где Y представляет собой C1-С 6-алкенилен, -C(=О)Н. Согласно ещ одному варианту C1-С 6-алкенилен представляет собой С 2 Н 3. Согласно ещ одному варианту имеется соединение формулы (II), где Z представляет собой CH2-NHC(=О)-С 1-С 6-алкил. Согласно ещ одному варианту С 1-С 6-алкил выбран из метила, этила, н-пропила, изопропила, н-бутила, изобутила или трет-бутила. Согласно одному варианту предусмотрено соединение формулы (II), где Y и Z вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют группу Согласно ещ одному варианту р равен 1 и q равен 0-3. Согласно другому варианту q равен 3. Согласно ещ одному варианту имеется соединение формулы (II), где Y и Z вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют группу Согласно одному варианту Y и Z вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют группу Согласно одному из вариантов предусмотрено соединение формулы (II), где R4 и R5, каждый независимо, выбраны из Н, F, Cl, Br, I, -CN, -NO2, -SR2, -OR3, C1-С 6-алкила и по меньшей мере одного фрагмента аминокислоты. Согласно другому варианту предусмотрено соединение формулы (II), где R4 представляет собой Н и R5 представляет собой -ОН. Согласно другому варианту предусмотрено соединение формулы (II), где R4 представляет собой -ОН и R5 представляет собой Н. Согласно одному варианту предусмотрено соединение формулы (II), где R4 и R5, оба, представляют собой -ОН. Согласно ещ одному варианту предусмотрено соединение формулы (II), где R4 представляет собой Н и R5 представляет собой по меньшей мере один фрагмент аминокислоты. Согласно одному варианту предусмотрено соединение формулы (II), где по меньшей мере один фрагмент аминокислоты является фрагментом цистеина или глютатиона. Согласно одному варианту предусмотрено соединение формулы (II), где R1 выбран из F, Cl,Br, I, -CN, -NO2, -SR2, -OR3 и C1-С 6-алкила. Согласно одному варианту предусмотрено соединение формулы (II), где R1 представляет собой -OH или -OSO3H. Согласно одному варианту предусмотрено соединение формулы (II), где X является группой Согласно одному варианту р равен 1 и q равен 2. Согласно другому варианту J является C(R2)2. Согласно другому варианту каждый R2 представляет собой водород. Согласно ещ одному варианту р равен 2, q равен 2 и J представляет собой О. Согласно ещ одному варианту X представляет собой морфолинил или пирролидинил. Согласно ещ одному варианту X замещн по меньшей мере одним R1. Согласно другому варианту предусмотрено соединение, имеющее структуру где R представляет собой защитную группу для аминогруппы,или его фармацевтически приемлемые соль, сольват или метаболит. Согласно другому варианту группа, защищающая аминогруппу, выбрана из Fmoc, Boc, Cbz, Ас,трифторацетамидной группы, Bn, тритила, бензилиденаминогруппы, Ts, или Н, присоединнный к атому азота первичной аминоруппы, отсутствует и R и атом азота, к которому он присоединн, образуют фталимидную группу, или его фармацевтически приемлемые соль, сольват или метаболит. Согласно одному из вариантов R представляет собой группу Boc. Согласно другому варианту R представляет собой группу Fmoc. Согласно ещ одному варианту R представляет собой группу Cbz. Согласно ещ одному варианту предусмотрено соединение, выбранное из: или его фармацевтически приемлемые соль, сольват или метаболит. Согласно одному из вариантов предусмотрено соединение, имеющее структуру или где R1 обозначает Н или группу, являющуюся защитной для аминогруппы. Согласно другому варианту группа, защищающая аминогруппу, выбрана из Fmoc, Boc, Cbz, Ac,трифторацетамидной группы, Bn, тритила, бензилиденаминогруппы, Ts, или Н, присоединнный к атому азота первичной аминоруппы, отсутствует и R и атом азота, к которому он присоединн, образуют фталимидную группу, или его фармацевтически приемлемые соль, сольват или метаболит. Согласно одному из вариантов R1 представляет собой Н. Согласно одному варианту R1 представляет собой группу Boc. Согласно другому варианту R1 является группой Fmoc. Согласно ещ одному вари- 24021715 анту R1 представляет собой группу Cbz. Согласно другому варианту предусмотрено соединение, имеющее структуру или где R2 обозначает Н, защитную группу для аминогруппы, C1-С 6-алкил, С(=О)-С 1-С 6-алкил или С(=О)-С 2-С 6-алкен; при этом C1-С 6-алкил, С(=О)-С 1-С 6-алкил, С(=О)-С 2-С 6-алкен могут быть замещены по меньшей мере одним заместителем, выбранным из F, Cl, Br, I, -CN, -NO2, -SR2, -OR3, C1-С 6-алкила,C1-С 6-галоидалкила,C1-С 6-гидроксиалкила,-O-C1-С 6-галоидалкила,C1-С 6-гетероалкила,С 3-С 6-циклоалкила, С 2-С 6-гетероциклоалкила, фенила, -OSO3H, -NR2S(=O)2R2, -S(=O)2N(R2)2, -C(=O)CF3,-C(=O)NR2S(=O)2R2, -S(=O)2NR2C(=O)R2, -N(R2)2, -NR2C(=O)R2, -CO2R2, -C(=O)R2, -OC(=O)R2,-C(=O)N(R2)2, -OS(=O)2R2, -OS(=O)2OR2, -S(=O)R2, -S(=O)2R2, где R2 представляет собой Н илиC1-С 6-алкил. Согласно другому варианту группа, защищающая аминогруппу, выбрана из Fmoc, Boc, Cbz, Ac,трифторацетамидной группы, Bn, тритила, бензилиденаминогруппы, Ts, или Н, присоединнный к атому азота первичной аминогруппы, отсутствует и R2 и атом азота, к которому он присоединн, образуют фталимидную группу, или его фармацевтически приемлемые соль, сольват или метаболит. Согласно одному варианту R2 представляет собой Н. Согласно другому варианту R2 представляет собой группу Boc. Согласно ещ одному варианту R2 является группой Fmoc. Согласно ещ одному варианту R2 представляет собой группу Cbz. Согласно ещ одному варианту R2 представляет собой С(=О)СНСН 2. Согласно другому варианту R2 представляет собой С(=О)СН 2 СН 2 ОН. Согласно ещ одному варианту R2 представляет собой CH2Cl. Согласно ещ одному варианту R2 представляет собой CHCl2. Согласно одному из вариантов предусмотрено соединение, имеющее структуру где L является связью, СН 2, О, NR3, S, CO, C=NR2 или C=N-OR2; А обозначает арил или гетероарил, при этом арил или гетероарил могут быть замещены по меньшей мере одним R1;R1 выбран из F, Cl, Br, I, -CN, -NO2, -SR2, -OR3, C1-С 6-алкила, C1-С 6-галоидалкила,С 1-С 6-гидроксиалкила,-O-C1-С 6-галоидалкила,C1-С 6-гетероалкила,С 3-С 6-циклоалкила,С 2-С 6-гетероциклоалкила, фенила, -NR3S(=O)2R2, -S(=O)2N(R2)2, -C(=O)CF3, -C(=O)NR3S(=O)2R2,-S(=O)2NR3C(=O)R2, -N(R2)2, где две группы R2 в N(R2)2 и атом азота, к которому они присоединены, могут образовать С 2-С 6-гетероциклоалкильное кольцо, -NR2C(=O)R2, -NR2C(=O)NR2, -CO2R2, -C(=O)R2,-OC(=O)R2, -C(=O)N(R2)2, -OS(=O)2R2, -OS(=O)2OR2, -S(=O)R2, -S(=O)2R2 и по меньшей мере одного фрагмента амиокислоты;R5 является замещнным С(О)-алкилом или замещнным С(О)-алкенилом. Согласно одному из вариантов R5 является замещнным С(О)-C1-С 6-алкилом. Согласно другому варианту R5 является замещнным С(О)-этилом. Согласно ещ одному варианту R5 является замещнным С(О)-пропилом. Согласно ещ одному варианту R5 является замещнным С(О)-С 2-С 6-алкенилом. Согласно ещ одному варианту R5 является замещнным С(О)-этиленом. Согласно одному из вариантов С(О)-алкил или С(О)-алкенил замещены по меньшей мере одной группой R1. Согласно одному вариантуR5 замещн по меньшей мере двумя группами R1. Согласно ещ одному варианту R5 замещн по меньшей мере тремя группами R1. Согласно ещ одному варианту R5 замещн по меньшей мере четырьмя группами R1. Согласно ещ одному варианту данного изобретения предусмотрено соединение, имеющее структуру: или его фармацевтически приемлемые соль, сольват или метаболит,при этом в табл. 1 перечислены соединения, содержащие различные заместители. Таблица 1

МПК / Метки

МПК: C07D 401/04, A61P 19/10, C07D 487/04, A61K 31/519, A61P 19/02, C07D 401/14

Метки: тирозинкиназы, брутона, ингибиторы

Код ссылки

<a href="https://eas.patents.su/30-21715-ingibitory-tirozinkinazy-brutona.html" rel="bookmark" title="База патентов Евразийского Союза">Ингибиторы тирозинкиназы брутона</a>

Похожие патенты

Ингибиторы тирозинкиназы брутона

Номер патента: 20001

Опубликовано: 30.07.2014

Авторы: Хонигберг Ли, Пан Женгьинг, Вернер Эрик

МПК: A61K 31/519, A61P 19/02, A61P 29/00...

Метки: брутона, ингибиторы, тирозинкиназы

Формула / Реферат:

Данные на сервере публикаций отсутствуют

Ингибиторы тирозинкиназы брутона

Номер патента: 18573

Опубликовано: 30.09.2013

Авторы: Вернер Эрик, Хонигберг Ли, Пан Женгьинг

МПК: A01N 43/90, A61K 31/519

Метки: брутона, ингибиторы, тирозинкиназы

Формула / Реферат:

1. Соединение формулы D, имеющее структуругде La представляет собой O;Ar представляет собой фенил;Y представляет собой незамещенный пиперидинил, незамещенный пирролидинил или незамещенный циклогексил;Z представляет собой C(=O), NHC(=O) или S(=O)2;R7 и R8 представляют собой Н или вместе образуют связь;R6 представляет собой Н,или его фармацевтически приемлемая соль.2. Соединение по п.1, отличающееся тем, что Y представляет собой циклогексил.3....

Ингибиторы тирозин-киназы брутона

Номер патента: 17865

Опубликовано: 29.03.2013

Авторы: Лоури Дэвид, Вернер Эрик, Чен Вей, Хонигберг Ли, Багги Джозеф Дж.

МПК: A61K 31/519, A61K 31/52, A61P 29/00...

Метки: тирозин-киназы, брутона, ингибиторы

Формула / Реферат:

1. Соединение формулы (I), имеющее структуругде La обозначает О,Ar обозначает фенил,Y обозначает С3-С8 циклоалкиленовую или С2-С8 гетероциклоалкиленовую группу,Z обозначает С(=О), NHC(=O), NCH3C(=O),R6 и R8 обозначают Н иR7 обозначает фенил, С5-С8 гетероарил, С1-С4 алкил(фенил), С1-С4 алкил(С5-С8 гетероарил) или С1-С4 алкил(С2-С8 гетероциклоалкил).2. Соединение формулы (I), имеющее структуругде La обозначает О,Ar обозначает фенил,Y обозначает...

Ингибиторы тирозинкиназы

Номер патента: 5812

Опубликовано: 30.06.2005

Авторы: Хангейт Рэндалл В., Билодо Марк Т., Хартман Джордж Д., Аррингтон Кеннет Л., Ким Юнтае, Хоффман Вилльям Ф., Фрэли Марк Э.

МПК: A61K 31/495, C07D 401/14

Метки: тирозинкиназы, ингибиторы

Формула / Реферат:

1. Соединение формулы I или его фармацевтически приемлемая соль или стереоизомер, где Z представляет группу a равно 0 или 1; b равно 0 или 1; m равно 0, 1 или 2; s равно 1 и t равно 1; R1 и R5 представляют H; R2 и R3 представляют H; R4 выбран из 1) OC1-C6алкилен-NR7R8, 2) (C=O)aC0-C6алкилен-Q, где Q представляет H, OH, CO2H или OC1-C6 алкил, 3) OC0-C6алкиленгетероциклила, необязательно, замещенного заместителями от одного до трех, выбранными...

Низкомолекулярные миристатные ингибиторы тирозинкиназы bcr-abl и способы их применения

Номер патента: 19869

Опубликовано: 30.06.2014

Авторы: Чанг Джевон, Денг Сяньминг, Войцеховская Эми, Чжан Цзяньминг, Окрам Барун, Грей Натанаэл С.

МПК: A01N 43/04

Метки: низкомолекулярные, миристатные, способы, применения, ингибиторы, bcr-abl, тирозинкиназы

Формула / Реферат:

1. Соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая сольгде каждый из X1, Х2 или Х3 независимо представляет собой NR1, CR1, С(О), О или S;каждый R1 независимо выбран из Н; С1-6-алкила, возможно замещенного от одного до двух заместителями, выбранными из OR2, NR2R2, CF3 или CN; С3-8-циклоалкила; (CH2)nC3-8-гетероциклоалкила, содержащего от одного до двух гетероатомов, независимо выбранных из N или О, и возможно замещенного от одного до...

Предыдущий патент: Установка и способ непрерывного получения потока нагретой воды для использования в операции гидроразрыва

Следующий патент: Способ и устройство для предотвращения непредусмотренного перемещения кабины лифта

Случайный патент: Производные аденина и их применение в терапии

Ингибиторы тирозинкиназы брутона

Формула / Реферат

Текст

МПК / Метки

Код ссылки

О сайте

Архивы

Контакты