Гемисукцинатная соль 6-(1h-индол-4-ил)-4-(5-{[4-(1-метилэтил)-1-пиперазинил]метил}-1,3-оксазол-2-ил)-1h-индазола, ее полиморф, содержащая их фармацевтическая композиция, их применение и способ лечения
Номер патента: 22872
Опубликовано: 31.03.2016
Авторы: Хэмблин Джули Николь, Килинг Сюзанн Элейн, Уиллэси Роберт Дэвид, Ли Джоэль, Парр Найджел Джеймс, Джонс Пол Спенсер
Формула / Реферат
1. Гемисукцинат 6-(1H-индол-4-ил)-4-(5-{[4-(1-метилэтил)-1-пиперазинил]метил}-1,3-оксазол-2-ил)-1H-индазола.
2. Полиморф гемисукцинатной соли 6-(1Н-индол-4-ил)-4-(5-{[4-(1-метилэтил)-1-пиперазинил]метил}-1,3-оксазол-2-ил)-1H-индазола, отличающийся тем, что он дает картину дифракции рентгеновских лучей на порошке (ДРЛП), содержащую пики (°2θ) при примерно 7,2, примерно 13,2 и/или примерно 14,0.
3. Полиморф по п.2, отличающийся тем, что он дает картину ДРЛП, содержащую пики, по существу, такие, как указано в табл. 4.
4. Фармацевтическая композиция, обладающая активностью ингибитора PI3-киназы, содержащая соль по п.1 или полиморф по любому из пп.2 или 3 и один или более фармацевтически приемлемых эксципиентов.
5. Применение соли по п.1 или полиморфа по любому из пп.2 или 3 для ингибирования PI3-киназы.
6. Применение соли по п.1 или полиморфа по любому из пп.2 или 3 в лечении расстройства, опосредованного ненадлежащей активностью PI3-киназы.
7. Применение соли по п.1 или полиморфа по любому из пп.2 или 3 в изготовлении лекарственного средства для применения в лечении расстройства, опосредованного ненадлежащей активностью PI3-киназы.
8. Способ лечения расстройства, опосредованного ненадлежащей активностью PI3-киназы, включающий введение безопасного и эффективного количества соли по п.1 или полиморфа по любому из пп.2 или 3 пациенту, нуждающемуся в таком лечении.
Текст
Настоящее изобретение относится к гемисукцинатной соли 6-(1 Н-индол-4-ил)-4-(5-[4-(1 метилэтил)-1-пиперазинил]метил-1,3-оксазол-2-ил)-1 Н-индазола (соединения формулы (II и ее полиморфу, которые являются ингибиторами активности киназы Pl3. Настоящее изобретение также относится к фармацевтической композиции, содержащей указанную соль или указанный полиморф, к их применению для ингибирования PI3-киназы и в лечении и изготовлении лекарственного средства для применения в лечении расстройства, опосредованного ненадлежащей активностью PI3-киназы, и к способу лечения такого расстройства.(71)(73) Заявитель и патентовладелец: ГЛАКСО ГРУП ЛИМИТЕД (GB) Область изобретения Настоящее изобретение относится к полиморфу соединения и солям соединения и их полиморфам,причем соединение является ингибитором киназной активности, более конкретно ингибитором активности или функции изоформы дельта фосфоинозитид-3'ОН-киназы (здесь далее PI3K), способам их получения, к фармацевтическим композициям, содержащим их, и к их применению в лечении различных расстройств. Предшествующий уровень техники Клеточные мембраны представляют большое количество вторичных мессенджеров, которые могут быть вовлечены в целый ряд путей сигнальной трансдукции. Что касается функции и регуляции эффекторных ферментов в сигнальных путях фосфолипидов, PI-киназы класса I (например PI3K дельта) генерируют вторичные мессенджеры из фосфолипидных пулов мембраны. PI3K-киназы класса I превращают мембранный фосфолипид PI(4,5)P2 в PI(3,4,5)P3, который функционирует как вторичный мессенджер. PI и PI(4)P также являются субстратами PI3K и могут фосфорилироваться и превращаться в PI3P и PI(3,4)P2 соответственно. Кроме того, эти фосфоинозитиды могут превращаться в другие фосфоинозитиды 5'специфичными и 3'-специфичными фосфатазами. Таким образом, ферментативная активность PI3K приводит прямо или опосредованно к образованию двух подтипов 3'-фосфоинозитидов, которые функционируют как вторичные мессенджеры в путях внутриклеточной сигнальной трансдукции (Vanhaesebroecket al., Annu. Rev. Cell Dev. Biol. 17, p. 615-75 (2001); и Toker, Cell. Mol. Life Sci. 59(5), p. 761-79 (2002. К настоящему времени идентифицировано восемь PI3K млекопитающих, которые разделены на три основных класса (I, II и III) на основе гомологии последовательностей, структуры, партнеров связывания, способа активации и предпочтения в отношении субстрата. In vitro PI3K класса I могут фосфорилировать фосфатидилинозитол (PI), фосфатидилинозитол-4-фосфат (PI4P) и фосфатидилинозитол-4,5-бисфосфат(PI(3,4)P2 и фосфатидилинозитол-3,4,5-трифосфат (PI(3,4,5)P3 соответственно. PI3K класса II могут фосфорилировать PI и PI4P. PI3K класса III могут фосфорилировать только фосфорилатный PIPI3K класса I представляет собой гетеродимер, состоящий из каталитической субъединицы р 110 и регуляторной субъединицы, и семейство этого класса дополнительно разделено на ферменты класса Ia и класса Ib на основе регуляторных партнеров и механизма регуляции. Ферменты класса Ia состоят из трех отдельных каталитических единиц (р 110, р 110 и р 110), которые димеризуются с пятью отдельными регуляторными субъединицами (р 85, р 55, р 50, р 85 и р 55), причем все каталитические субъединицы способны взаимодействовать со всеми регуляторными субъединицами с образованием различных гетеродимеров. PI3K класса Ia обычно активируются в ответ на стимуляцию рецепторных тирозинкиназ факторами роста посредством взаимодействия доменов SH2 регуляторных субъединиц со специфическими фосфотирозиновыми остатками активированных рецепторных или адапторных белков, таких какIRS-1. Небольшие GTP азы (гуанозинтрифосфатазы) (ras в качестве примера) также вовлечены в активацию PI3K в сочетании с активацией рецепторных тирозинкиназ. Обе р 110 и р 110 конститутивно экспрессируются во всех типах клеток, тогда как экспрессия р 110 в большей степени ограничена популяциями лейкоцитов и некоторыми эпителиальными клетками. Напротив, единственный фермент класса Ib состоит из каталитической субъединицы 110, которая взаимодействует с регуляторной субъединицей р 101. Кроме того, фермент класса Ib активируется в ответ на системы сопряженных с G-белком рецепторов (GPCR), и его экспрессия, по-видимому, ограничена лейкоцитами. Схема А. Превращение PI(4,5)P2 в PI(3,4,5)P3 Как проиллюстрировано на приведенной выше схеме А, фосфоинозитид-3-киназы (PI3K) фосфорилируют гидроксильную группу на атоме углерода в положении 3 инозитольного кольца. В результате фосфорилирования фосфоинозитидов с образованием Ptdlns(3,4,5)P3, Ptdlns(3,4)P2 и Ptdlns(3)P продуцируются вторичные мессенджеры для различных путей сигнальной трансдукции, включая пути, необходимые для пролиферации клеток, клеточной дифференцировки, клеточного роста, размера клеток, жизнеспособности клеток, апоптоза, адгезии, подвижности клеток, миграции клеток, хемотаксиса, инвазии,реорганизации цитоскелета, изменений формы клеток, направленной миграции везикул и метаболического пути (Katso et al. (2001 ), см. выше; и Stein et al., Mol. Med. Today 6(9), p. 347-57 (2000. Активность PI3-киназ, ответственная за образование указанных фосфорилированных сигнальных продуктов, первоначально была идентифицирована как связанная с вирусными онкобелками и тирозинкиназами рецепторов факторов роста, которые фосфорилируют фосфатидилинозитол (PI) и его фосфорилированные производные по 3'-гидроксильной группе инозитольного кольца (Panayotou et al., Trends CellBiol. 2, p. 358-60 (1992. Однако более поздние биохимические исследования выявили, что PI3-киназы класса I (например, изоформа PI3K класса IA) являются киназными ферментами с двойной специфичностью, что означает, что они проявляют как липидкиназную (фосфорилирование фосфоинозитидов), так и протеинкиназную активность, и, как было показано, они обладают способностью фосфорилировать другой белок в качестве субстратов, включая аутофосфорилирование как внутримолекулярный регуляторный механизм (Vanhaesebroeck et al., EMBO J. 18(5), p. 1292-302 (1999. Клеточные процессы, в которых PI3K играют важную роль, включают супрессию апоптоза, реорганизацию актинового скелета,рост сердечных миоцитов, стимуляцию гликогенсинтазы инсулином, опосредованное фактором некроза опухолей альфа (TNF) примирование нуклеофилов, образование супероксидов, миграцию лейкоцитов и адгезию к эндотелиальным клеткам. Полагают, что активация PI3-киназ вовлечена в широкий диапазон клеточных ответов, включая клеточный рост, дифференцировку и апоптоз (Parker, Current Biology 5(6), p. 577-79 (1995); и Yao et al.,Science 267(5206), p. 2003-06 (1995. Представляется, что PI3-киназы вовлечены в целый ряд аспектов активации лейкоцитов. Было показано, что р 85-ассоциированная PI3-киназа физически связывается с цитоплазматическим доменом CD28, который является важной ко-стимулирующей молекулой для активации Т-клеток в ответ на антиген (Pages et al., Nature 369, p. 327-29 (1994); и Rudd, Immunity 4, p. 527-34(1996. Активация Т-клеток через CD28 снижает порог для активации антигеном и повышает величину и продолжительность пролиферативного ответа. Эти эффекты связаны с увеличениями транскрипции целого ряда генов, включая интерлейкин-2 (IL-2), важный фактор роста Т-клеток (Fraseref et al., Science 251PI3K была идентифицирована как медиатор G зависимой регуляции активности JNK, и G являются субъединицами гетеротримерных G-белков (Lopez-llasaca et al., J. Biol. Chem. 273(5), p. 2505-8(1998. Позднее (Laffargue et al., Immunity 16(3), p. 441-51 (2002 стало известно, что PI3K передает воспалительные сигналы через различные рецепторы, сопряженные с G(i)-белком, и играет важную роль в отношении функции тучных клеток, стимулов в контексте лейкоцитов и иммунологии, включая цитокины, хемокины, аденозины, антитела, интегрины, факторы агрегации, факторы роста, вирусы или гормоны, например (Lawlor et al., J. Cell Sci. 114 (Pt 16), p. 2903-10 (2001); Laffargue et al. (2002), см. выше;Stephens et al., Curr. Opinion Cell Biol. 14(2), p. 203-13 (2002. Специфические ингибиторы индивидуальных членов семейства ферментов предоставляют бесценные инструменты для понимания функций каждого фермента. Два соединения, LY294002 и вортманнин(см. ниже), широко применяются в качестве ингибиторов PI3-киназ. Эти соединения являются неспецифическими ингибиторами PI3K, так как они не делают различий между четырьмя членами PI3-киназ класса I. Например, значения IC50 вортманнина в отношении каждой из различных PI3-киназ класса I находятся в диапазоне 1-10 нМ. Подобным образом, значения IC50 для LY294002 в отношении каждой из этих PI3-киназ составляют примерно 15-20 мкМ (Fruman et al., Ann. Rev. Biochem. 67, p. 481-507 (1998,а также 5-10 мкМ в отношении СК 2 протеинкиназы и проявляют некоторую ингибиторную активность в отношении фосфолипаз. Вортманнин представляет собой грибковый метаболит, который необратимо ингибирует активность PI3K в результате ковалентного связывания с каталитическим доменом этого фермента. Ингибирование активности PI3K вортманнином исключает последующий клеточный ответ на внеклеточный фактор. Например, нейтрофилы отвечают на хемокин fMet-Leu-Phe (fMLP) стимуляциейPI3K и синтезированием Ptdlns (3,4,5)Р 3. Этот синтез коррелирует с активацией респираторного бурста,вовлеченного в нейтрофильную деструкцию инвазивных микроорганизмов. Обработка нейтрофилов вортманнином предотвращает fMLP-индуцированный респираторный бурстерный ответ (Thelen et al.,Proc. Natl. Acad. Sci. USA 91, p. 4960-64 (1994. Фактически, эти эксперименты с вортманнином, а также другие экспериментальные данные показывают, что активность PI3K в клетках гематопоэтической клеточной линии, в частности в нейтрофилах, моноцитах и других типах лейкоцитов, вовлечена во многом в иммунный ответ, не требующий обращения к памяти, связанный с острым и хроническим воспалением. Имеется доказательство, основанное на исследованиях с использованием вортманнина, что функция PI3-киназ также требуется для некоторых аспектов лейкоцитарной передачи сигнала через рецепторы, сопряженные с G-белком (Thelen et al. (1994), см. выше). Более того, было показано, что вортманнин и LY294002 блокируют миграцию нейтрофилов и высвобождение супероксидов. В настоящее время уже совершенно ясно, что дерегуляция онкогенов и генов-супрессоров опухолей способствует образованию злокачественных опухолей, например, за счет увеличения роста и пролифирации клеток или повышения жизнеспособности клеток. Теперь также известно, что сигнальные пути,опосредованные семейством PI3K, играют центральную роль в ряде клеточных процессов, включая пролиферацию и выживание, и что дерегуляция этих путей является причинным фактором множества видов рака человека и других заболеваний (Katso et al., Annual Rev. Cell Dev. Biol. (2001) 17, p. 615-675, и Fosteret al., J. Cell Science (2003) 116(15), p. 3037-3040). Эффекторные белки PI3K инициируют сигнальные пути и цепи путем транслокации в плазматическую мембрану через консервативный плекстрингомологичный (РН) домен, который специфически взаимодействует с Ptdlns(3,4,5)P3 (Vanhaesebroeck et(факторы гуанин-нуклеотидного обмена) и Arf GAP (белки активации GTP азы). В В-клетках и Т-клетках PI3K играют важную роль, активируя семейство Тес протеинтирозинкиназ,включающих тирозинкиназу Брутона (ВТК) в В-клетках и интерлейкин-2-индуцибельную Т-клеточную киназу (ITK) в Т-клетках. В результате PI3K-активации ВТК или ITK транслоцируются в плазматическую мембрану, где они впоследствии фосфорилируются Src-киназами. Одной из главных мишеней активированной ITK является фосфолипаза С-гамма (PLC1 ), которая гидролизует Ptdlns(4,5)P2 в lns(3,4,5)P3 и инициирует внутриклеточное увеличение уровней кальция, и диацилглицерин (DAG), который может активировать протеинкиназы С в активированные Т-клетки. В отличие от р 110 и р 110 класса IA р 110 экспрессируется в ограниченных типах ткани. Ее высокий уровень экспрессии в лимфоцитах и лимфоидных тканях дает основание считать, что она играет роль в PI3K-опосредованной сигнализации в иммунной системе. Мыши с инактивированной методом"нокин гена" р 110 киназой также жизнеспособны, и их фенотип ограничен дефектами в иммунной сигнализации (Okkenhaug et al., Science (2002) 297, p. 1031-4). Эти трансгенные мыши дали представление о функции PI3K в В-клеточной и Т-клеточной сигнализации. В частности, р 110 требуется для образования Ptdlns(3,4,5)P3 по ходу CD28 и/или Т-клеточной рецепторной (TCR) сигнализации. Ключевым эффектом PI3K-сигнализации ниже TCR является активация Akt, которая фосфорилирует антиапоптические факторы, а также различные факторы транскрипции для продуцирования цитокинов. Как следствие,Т-клетки с неактивной р 110 имеют недостатки в пролифирации и секреции Th1- и Th2-цитокинов. Активация Т-клеток через CD28 снижает порог для активации TCR антигеном и повышает величину и продолжительность пролиферативного ответа. Эти эффекты опосредованы PI3K-зависимым увеличением транскрипции ряда генов, включая IL-2, важный Т-клеточный фактор роста. Таким образом, ожидается, что ингибиторы PI3K будут давать терапевтическую пользу в результате модулирования опосредованных Т-клетками воспалительных ответов, связанных с респираторными заболеваниями, такими как астма, COPD и муковисцидоз. Кроме того, имеются данные, указывающие на то, что направленные на Т-клетки терапии могут обеспечивать кортикостероидсберегающие свойства(Alexander et al. Lancet (1992) 339 p. 324-8), что дает основания предполагать, что можно обеспечивать полезную терапию, либо автономную, либо в комбинации с ингаляционными или пероральными глюкокортикостероидами, при респираторных заболеваниях. Ингибитор PI3K может быть также использован при астме вместе с другими традиционными терапевтическими средствами, такими как длительно действующий бета-агонист (LABA). В сосудистой сети PI3K экспрессируется эндотелиальными клетками и участвует в направленной миграции нейтрофилов путем модулирования проадгезивного состояния этих клеток в ответ на TNF(Puri et al., Blood (2004) 103(9), p. 3448-56). Роль PI3K в TNF-индуцированной сигнализации эндотелиальных клеток продемонстрирована путем фармакологического ингибирования фосфорилирования Akt и активности PDK1. Дополнительно, PI3K вовлечена в проницаемость сосудов и отек тканей дыхательных путей через VEGF-путь (Lee et al., J. Allergy Clin. Immunol. (2006) 118(2), p. 403-9). Эти наблюдения указывают на дополнительные преимущества ингибирования PI3K при астме за счет совместного сни-3 022872 жения лейкоцитарной транссудации и проницаемости сосудов, ассоциированных с астмой. К тому же,активность PI3K требуется для функционирования тучных клеток как in vitro, так и in vivo (AN et al.,Nature (2004) 431, p. 1007-11; и Ali et al., J. Immunol. (2008) 180(4), p. 2538-44), что также позволяет предполагать, что ингибирование PI3K должно давать терапевтическую пользу при симптомах аллергических заболеваний, таких как астма, аллергический ринит и атопический дерматит. Роль PI3K в В-клеточной пролиферации, секреции антител, В-клеточной антигенной и IL-4 рецепторной сигнализации, В-клеточной антигенпрезентирующей функции также установлена(Okkenhaug et al., (2002), см. выше; Al-Alwan et al., J. Immunol. (2007) 178(4), p. 2328-35; и Bilancio et al.,Blood (2006) 107(2), p. 642-50) и указывает на участие в аутоиммунных заболеваниях, таких как ревматоидный артрит или системная красная волчанка. Следовательно, ингибиторы PI3K могут быть также полезны при симптомах этих заболеваний. Фармакологическое ингибирование PI3K ингибирует fMLP-зависимый хемотаксис нейтрофилов на ICAM (фактор межклеточной адгезии) - покрытой агарозной матричной интегринзависимой несимметричной системе (Sadhu et al, J.Immunol. (2003) 170(5), p. 2647-54). Ингибирование PI3K регулирует активацию, адгезию и миграцию нейтрофилов, не оказывая воздействия на опосредованный нейтрофилами фагоцитоз и бактериальную активность по отношению к Staphylococcus aureus (Sadhu et al.,Biochem. Biophys. Res. Commun. (2003) 308(4), p. 764-9). В целом, эти данные указывают на то, что ингибирование PI3K не будет глобально ингибировать функции нейтрофилов, необходимые для врожденной иммунной защиты. Роль PI3K в нейтрофилах дает дополнительные возможности для лечения воспалительных заболеваний, в которые вовлечено ремоделирование ткани, таких как COPD или ревматоидный артрит. Дополнительно, имеется также доказательство того, что PI3K-ферменты класса Ia также вносят вклад в опухолегенез при множестве различных видов рака человека, либо прямо, либо опосредованно(Vivanco and Sawyers, Nature Reviews Cancer (2002) 2(7), p. 489-501). Например, ингибирование PI3K может играть терапевтическую роль в лечении злокачественных гематологических расстройств, таких как острый миелоидный лейкоз (Billottet et al., Oncogene (2006) 25(50), p. 6648-59). Более того, активирующие мутации в р 110 (ген PIK3CA) связаны с различными другими опухолями, такими как опухоли ободочной кишки и опухоли молочной железы и легкого (Samuels et al., Science (2004) 304(5670), p. 554). Было также показано, что PI3K вовлечена в создание центральной сенсибилизации при болезненных воспалительных состояниях (Pezet et al., The J. of Neuroscience (2008) 28 (16), p. 4261-4270). Большое разнообразие ретровирусов и ДНК-содержащих вирусов активируют PI3K-путь как способ предотвращения гибели клеток-хозяев во время вирусной инфекции и, в конечном счете, использования механизма синтеза клеток-хозяев для его репликации (Vogt et al., Virology 344(1), p. 131-8 (2006);Buchkovich et al., Nat. Rev. Microbiol. 6(4), p. 265-75 (2008. Таким образом, в дополнение к общепризнанным свойствам ингибиторы PI3K могут обладать противовирусными свойствами. Эти противовирусные эффекты представляют интерес с точки зрения перспектив при вызываемых вирусами воспалительных обострениях. Например, широко распространенный простудный риновирус человека (HRV) ответственен за более чем 50% инфекций дыхательных путей, но осложнения этих инфекций могут быть значительными в некоторых популяциях. В частности, они возникают при таких респираторных заболеваниях, как астма или хроническое обструктивное заболевание легких (COPD). Риновирусная инфекция эпителиальных клеток приводит к PI3K-зависимой секреции цитокинов и хемокинов (Newcomb et al., J.Biol. Chem. (2005) 280(44), p. 36952). Этот воспалительный ответ соотносится с ухудшением респираторных симптомов во время инфекции. Таким образом, ингибиторы PI3K могут гасить ненормально большой иммунный ответ на вирус, слабый в других обстоятельствах. Большинство штаммов HRV инфицируют бронхиальные эпителиальные клетки путем первоначального связывания с рецептором ICAM-1. Комплекс HRV-ICAM-1 затем дополнительно интернализируется в результате эндоцитоза, и было показано, что для этого события требуется активность PI3K (Lau et al., J. Immunol. (2008) 180(2), p. 870-880). Таким образом, ингибиторы PI3K могут также блокировать вирусные инфекции путем ингибирования проникновения вируса в клетки-хозяева. Ингибиторы PI3K могут быть полезны в ослаблении других типов респираторных инфекций, включая грибковый инфекционный аспергиллез (Bonifazi et al., Mucosal Immunol. (2010) 3(2), p. 193-205). Кроме того, мыши с дефицитом Pl3K более устойчивы к инфицированию протозойным паразитомLeishmania major (Liu et al., J. Immunol. (2009) 183(3), p. 1921-1933). С учетом эффектов на вирусные инфекции эти сообщения свидетельствуют о том, что ингибиторы PI3K могут быть полезны для лечения множества различных инфекций. Было также показано, что ингибирование PI3K промотирует регуляторную Т-клеточную дифференцировку (Sauer et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA (2008) 105(22), p. 7797-7802), что свидетельствует о том,что ингибиторы PI3K могут быть полезны в терапевтических целях при аутоиммунных или аллергических заболеваниях путем индуцирования иммунотолерантности к аутоантигену или аллергену. Недавно была также установлена связь изоформы PI3K с индуцированной дымом глюкокортикоидной интенсив-4 022872 ностью (Marwick et al., Am. J. Respir. Crit. Care Med. (2009) 179(7), p. 542-548). Это наблюдение свидетельствует о том, что пациенты с COPD, которые в иных обстоятельствах плохо реагируют на кортикостероиды, могут получать пользу от комбинации ингибитора PI3K с кортикостероидом.PI3K также вовлечена в другие респираторные состояния, такие как идиопатический фиброз легких(IPF). IPF представляет собой фиброзное заболевание с прогрессирующим ухудшением легочной функции и повышенной смертностью вследствие дыхательной недостаточности. При IPF циркулирующие фиброциты направленно поступают в легкое через хемокиновый рецептор CXCR4. PI3K необходим как для сигнализации, так и для экспрессии CXCR4 (Mehrad et al., Int. J. Biochem. и Cell Biol. (2009) 41,p.1708-1718). Таким образом, снижая экспрессию CXCR4 и блокируя ее эффект или функции, ингибиторPI3K будет ингибировать рекрутинг фиброцитов в легкое и, следовательно, замедлять фибротический процесс, лежащий в основе IPF, заболевания с высокой неудовлетворенной потребностью лечения. Соединения, которые являются ингибиторами PI3-киназ, могут быть полезны в лечении расстройств, связанных с ненадлежащей активностью киназ, в частности ненадлежащей активностью PI3 киназ, например в лечении и предупреждении расстройств, опосредованных PI3-киназными механизмами. Такими расстройствами являются респираторные заболевания, включая астму, хроническое обструктивное заболевание легких (COPD) и идиопатический фиброз легких (IPF); вирусные инфекции, включая вирусные инфекции дыхательных путей и вирусные обострения респираторных заболеваний, таких как астма и COPD; невирусные респираторные инфекции, включая аспергиллез и лейшманиоз; аллергические заболевания, включая аллергический ринит и атопический дерматит; аутоиммунные заболевания,включая ревматоидный артрит и рассеянный склероз; воспалительные расстройства, включая воспалительное заболевание кишечника; сердечно-сосудистые заболевания, включая тромбоз и атеросклероз; гематологические злокачественности; нейродегенеративные заболевания; панкреатит; полиорганную недостаточность; почечные заболевания; агрегацию тромбоцитов; рак; подвижность сперматозоидов; отторжение трансплантата; отторжение имплантата; повреждения легких; и боль, включая боль, ассоциированную с ревматоидным артритом или остеоартритом, боль в спине, генерализованную воспалительную боль, пост-гепатическую невралгию, диабетическую невропатию, воспалительную невропатическую боль (травму), невралгию тройничного нерва и центральную боль. Были предприняты попытки получить соединения, которые ингибируют активность PI3-киназ, и целый ряд таких соединений раскрыт в данной области. В международной патентной заявке РСТ/ЕР 2010/055666 (номер публикации WO 2010/125082) описаны соединения, имеющие общую формулу (I) и их соли. В примерах в международной патентной заявке РСТ/ЕР 2010/055666 (номер публикации WO 2010/125082) описано получение 6-(1 Н-индол-4-ил)-4-(5-[4-(1-метилэтил)-1-пиперазинил]метил-1,3 оксазол-2-ил)-1 Н-индазола, который может быть представлен формулой (II) называемый далее в данном документе как "Соединение А", и его гидрохлоридных солей. Авторы настоящего изобретения обнаружили полиморф соединения А и соли соединения А и их полиморфы. В одном воплощении соли соединения А могут обладать свойствами, которые делают их особенно подходящими для введения в качестве лекарственного средства, например ингаляцией. В еще одном воплощении гемисукцинатная соль соединения А может обладать такими свойствами стабильности, например, в композициях, содержащих эксципиенты, такие как лактоза, и растворимости, которые делают ее пригодной для введения ингаляцией. Краткое изложение сущности изобретения Изобретение относится к полиморфу соединения А и солям соединения А и их полиморфам (здесь далее "полиморфы и соли по изобретению"). Краткое описание графических материалов На фиг. 1 представлена картина дифракции рентгеновских лучей на порошке (ДРЛП) для полиморфа соединения А. На фиг. 2 представлена картина ДРЛП для полиморфа тозилатной соли соединения А. На фиг. 3 представлена картина ДРЛП для полиморфа гемифумаратной соли соединения А. На фиг. 4 представлена картина ДРЛП для полиморфа гемисукцинатной соли соединения А. Подробное описание изобретения В одном аспекте изобретение относится к полиморфу соединения А. В одном воплощении изобретения предложен полиморф соединения А, отличающийся тем, что он дает картину ДРЛП, содержащую пики (2) при примерно 9,0, примерно 9,6, примерно 10,4 и/или примерно 12,5. В другом воплощении изобретения предложен полиморф соединения А, отличающийся тем, что он дает картину ДРЛП, содержащую пики, по существу, такие, как указано в табл.1. В еще одном воплощении изобретения предложен полиморф соединения А, отличающийся тем, что он дает картину ДРЛП, по существу, в соответствии с фиг. 1. В другом аспекте изобретение относится к солям соединения А и их полиморфам. В одном воплощении изобретения предложена соль соединения А, выбранная из тозилата, гемифумарата и гемисукцината. В другом воплощении изобретения предложена соль соединения А, выбранная из гемифумарата и гемисукцината. В другом воплощении изобретения предложена гемифумаратная соль соединения А. В еще одном воплощении изобретения предложена гемисукцинатная соль соединения А. Тозилатная соль соединения А представляет собой монотозилатную соль, образованную 6-(1 Ниндол-4-ил)-4-(5-[4-(1-метилэтил)-1-пиперазинил]метил-1,3-оксазол-2-ил)-1 Н-индазолом и паратолуолсульфоновой кислотой в стехиометрическом соотношении, составляющем примерно 1:1. Гемифумаратная соль соединения А представляет собой соль, образованную 6-(1 Н-индол-4-ил)-4-(5-[4-(1 метилэтил)-1-пиперазинил]метил-1,3-оксазол-2-ил)-1 Н-индазолом и фумаровой кислотой в стехиометрическом соотношении, составляющем примерно 2:1. Гемисукцинатная соль соединения А представляет собой соль, образованную 6-(1 Н-индол-4-ил)-4-(5-[4-(1-метилэтил)-1-пиперазинил]метил-1,3-оксазол 2-ил)-1 Н-индазолом и янтарной кислотой в стехиометрическом соотношении, составляющем примерно 2:1. В объем изобретения также входят любые сольваты, например гидраты, комплексы и полиморфные формы солей по изобретению. Соли по изобретению могут существовать в кристаллической или некристаллической форме или в виде их смеси. В отношении соединений по изобретению, которые находятся в кристаллической форме,специалисту будет очевидно, что могут быть образованы фармацевтически приемлемые сольваты, в которых молекулы растворителя включены в кристаллическую решетку при кристаллизации. Сольваты могут содержать неводные растворители, такие как этанол, изопропанол, DMSO, уксусная кислота, этаноламин и EtOAc, или они могут содержать в качестве растворителя воду, которая включена в кристаллическую решетку. Сольваты, в которых вода является растворителем, который включен в кристаллическую решетку, обычно называются "гидратами". Гидраты включают стехиометрические гидраты, а также структуры, содержащие вариабельные количества воды. Для специалиста очевидно, что количество воды может зависеть от условий, например от влажности. Например, по мере снижения влажности количество воды может уменьшаться и по мере увеличения влажности количество воды может увеличиваться. Такие изменения количества воды входят в объем изобретения. В одном воплощении изобретения предложен гидрат гемисукцинатной соли соединения А. В другом воплощении гидрат гемисукцинатной соли соединения А может представлять собой моногидрат, в котором стехиометрическое соотношение соединение А:янтарная кислота:вода составляет примерно 2:1:1. В другом воплощении изобретения предложен гидрат гемифумаратной соли соединения А. В еще одном воплощении гидрат гемифумаратной соли соединения А может представлять собой дигидрат, в котором стехиометрическое соотношение соединение А:фумаровая кислота:вода составляет примерно 2:1:2. В одном воплощении изобретения предложен полиморф тозилатной соли соединения А, отличающийся тем, что он дает картину ДРЛП, содержащую пики (2) при примерно 6,3, примерно 9,3, примерно 11,3 и/или примерно 12,7. В другом воплощении изобретения предложен полиморф тозилатной соли соединения А, отличающийся тем, что он дает картину ДРЛП, содержащую пики, по существу, такие, как указано в табл. 2. В еще одном воплощении изобретения предложен полиморф тозилатной соли соединения А, отличающийся тем, что он дает картину ДРЛП, по существу, в соответствии с фиг. 2. В одном воплощении изобретения предложен полиморф гемифумаратной соли соединения А, отличающийся тем, что он дает картину ДРЛП, содержащую пики (2) при примерно 6,9, примерно 13,8 и/или примерно 14,4. В другом воплощении изобретения предложен полиморф гемифумаратной соли соединения А, отличающийся тем, что он дает картину ДРЛП, содержащую пики, по существу, такие, как указано в табл.3. В еще одном воплощении изобретения предложен полиморф гемифумаратной соли соединения А,отличающийся тем, что он дает картину ДРЛП, по существу, в соответствии с фиг. 3. В одном воплощении изобретения предложен полиморф гемисукцинатной соли соединения А, отличающийся тем, что он дает картину ДРЛП, содержащую пики (2) при примерно 7,2, примерно 13,2 и/или примерно 14,0. В другом воплощении изобретения предложен полиморф гемисукцинатной соли соединения А, отличающийся тем, что он дает картину ДРЛП, содержащую пики, по существу, такие, как указано в табл. 4. В еще одном воплощении изобретения предложен полиморф гемисукцинатной соли соединения А,отличающийся тем, что он дает картину ДРЛП, по существу, в соответствии с фиг. 4. Когда в данном документе указано, что на картине ДРЛП есть пик при указанном значении, тогда это обычно означает, что пик находится в пределах 0,2 от указанного значения, например в пределах 0,1 от указанного значения. Изобретение охватывает полиморф соединения А и соли соединения А и их полиморфы, выделенные в чистой форме, или в смеси с другими веществами, например другими полиморфами, или солями,или сольватами (включая их полиморфы) соединения А, или с другим веществом. Таким образом, в одном аспекте предложен полиморф соединения А или соль соединения А или ее полиморф в выделенной или чистой форме. "Выделенная" или "чистая" форма относится к образцу, в котором полиморф соединения А или соль соединения А или ее полиморф присутствует в количестве 75%, в частности 90%, более конкретно 95% и еще более конкретно 99% относительно других веществ, которые могут присутствовать в образце. Термины и определения. В данном документе символы и условные обозначения, использованные в описании способов, на схемах и в примерах, соответствуют тем символам и условным обозначениям, которые используются в современной научной литературе, например в Journal of the American Chemical Society или Journal of Biological Chemistry. Для обозначения аминокислотных остатков, которые, допустим, находятся в Lконфигурации, обычно, если не указано иное, использованы стандартные однобуквенные или трехбуквенные сокращения. Если не указано иное, все исходные вещества были приобретены у коммерческих поставщиков, и их использовали без дополнительной очистки. Конкретно, в примерах и по всему тексту данного описания могут быть использованы следующие сокращения: Все ссылки на рассол относятся к насыщенному водному раствору NaCl. Получение полиморфов и солей. Изобретение также относится к способам получения полиморфов и солей по изобретению. В одном аспекте изобретения предложен способ получения полиморфа соединения А, включающий очистку соединения А хроматографией и кристаллизацию полиморфа из очищенных фракций. В еще одном аспекте изобретения предложен способ получения соли соединения А, ее полиморфа,включающий приведение соединения А в контакт с подходящей кислотой, такой как паратолуолсульфоновая кислота, фумаровая кислота или янтарная кислота, в присутствии подходящего растворителя, такого как денатурат (IMS), ацетонитрил или DMSO. Соединение А может быть получено по известным методикам, таким как методики, описанные в международной патентной заявке РСТ/ЕР 2010/055666 (номер публикации WO 2010/125082) и в разделе"Примеры" ниже. Описание международной патентной заявки РСТ/ЕР 2010/055666 (номер публикацииWO 2010/125082) включено в данное описание посредством ссылки. Способы применения Полиморфы и соли по изобретению могут быть полезны в лечении расстройств, в основе которых лежит патология, связанная (по меньшей мере частично) с ненадлежащей активностью PI3-киназ, таких как астма и хроническое обструктивное заболевание легких (COPD). "Ненадлежащая активность PI3 киназ" относится к любой активности PI3-киназ, которая отклоняется от нормальной активности PI3 киназ, ожидаемой у конкретного пациента. Ненадлежащая активность PI3-киназ может принимать форму, например, аномального увеличения активности или отклонения от нормы в привязке ко времени и/или контролю активности PI3-киназ. Такая ненадлежащая активность может проявляться в результате,например, сверхэкспрессии или мутации протеинкиназы, приводящей к ненадлежащей или неконтролируемой активации. Соответственно в еще одном аспекте данное изобретение относится к способам лечения таких расстройств. Такие расстройства включают респираторные заболевания, включая астму, хроническое обструктивное заболевание легких (COPD) и идиопатический фиброз легких (IPF); вирусные инфекции, включая вирусные инфекции дыхательных путей и вирусные обострения респираторных заболеваний, таких как астма и COPD; невирусные респираторные инфекции, включая аспергиллез и лейшманиоз; аллергические заболевания, включая аллергический ринит и атопический дерматит; аутоиммунные заболевания,включая ревматоидный артрит и рассеянный склероз; воспалительные расстройства, включая воспалительное заболевание кишечника; сердечно-сосудистые заболевания, включая тромбоз и атеросклероз; гематологические злокачественности; нейродегенеративные заболевания; панкреатит; полиорганную недостаточность; почечные заболевания; агрегацию тромбоцитов; рак; подвижность сперматозоидов; отторжение трансплантата; отторжение имплантата; повреждения легких; и боль, включая боль, ассоциированную с ревматоидным артритом или остеоартритом, боль в спине, генерализованную воспалительную боль, пост-гепатическую невралгию, диабетическую невропатию, воспалительную невропатическую боль (травму), невралгию тройничного нерва и центральную боль. В одном из воплощений такие расстройства включают респираторные заболевания, включая астму и хроническое обструктивное заболевание легких (COPD); аллергические заболевания, включая аллергический ринит и атопический дерматит; аутоиммунные заболевания, включая ревматоидный артрит и рассеянный склероз; воспалительные расстройства, включая воспалительное заболевание кишечника; сердечно-сосудистые заболевания,включая тромбоз и атеросклероз; гематологические злокачественности; нейродегенеративные заболевания; панкреатит; полиорганную недостаточность; почечные заболевания; агрегацию тромбоцитов; рак; подвижность сперматозоидов; отторжение трансплантата; отторжение имплантата; повреждения легких; и боль, включая боль, ассоциированную с ревматоидным артритом или остеоартритом, боль в спине, генерализованную воспалительную боль, постгепатическую невралгию, диабетическую невропатию, воспалительную невропатическую боль (травму), невралгию тройничного нерва и центральную боль. Способы лечения по изобретению включают введение безопасного и эффективного количества полиморфа или соли по изобретению пациенту, нуждающемуся в таком лечении. Отдельные воплощения данного изобретения предусматривают способы лечения любого из вышеупомянутых расстройств путем введения безопасного и эффективного количества полиморфа или соли по изобретению пациенту, нуждающемуся в таком лечении. Используемый в данном описании термин "лечить" со ссылкой на расстройство означает: (1) улучшать состояние или предупреждать расстройство или одно или более биологических проявлений этого расстройства, (2) препятствовать (а) одной или более точкам в биологическом каскаде, который приводит к расстройству или ответственен за расстройство, или (б) одному или более биологическим проявлениям заболевания, (3) ослаблять один или более симптомов или эффектов, ассоциированных с расстройством, или (4) замедлять прогрессирование расстройства или одного или более биологических проявлений расстройства. Как указано выше, "лечение" расстройства охватывает предупреждение расстройства. Специалисту должно быть ясно, что "предупреждение" не является абсолютным термином. В медицине "предупреждение" относится к профилактическому введению лекарственного средства, по существу, для уменьшения вероятности или тяжести расстройства или его биологического проявления или для препятствования наступлению такого расстройства или его биологического проявления. Используемое в данном описании выражение "безопасное и эффективное количество" со ссылкой на полиморф или соль по изобретению или другой фармацевтически активный агент означает количество, достаточное для лечения состояния пациента, но достаточно низкое, чтобы избежать серьезных побочных эффектов (при разумном соотношении польза/риск) в рамках обоснованного медицинского суждения. Безопасное и эффективное количество соединения будет варьировать в зависимости от выбранного конкретного соединения (например, с учетом силы действия, эффективности и периода полувыведения соединения), выбранного пути введения, расстройства, подлежащего лечению, тяжести расстройства, подлежащего лечению, возраста, размера, массы и физического состояния пациента, которого лечат, истории болезни пациента, которого лечат, продолжительности лечения, природы сопутствующей терапии, желательного терапевтического эффекта и подобных факторов, но, тем не менее, может быть в установленном порядке определено специалистом. Используемый в данном описании термин "пациент" относится к человеку (включая взрослых и детей) или другому животному. В одном из воплощений "пациент" относится к человеку. Полиморфы и соли по изобретению можно вводить любым путем введения, включая системное введение и местное введение. Системное введение включает пероральное введение, парентеральное введение, трансдермальное введение и ректальное введение. Парентеральное введение относится к путям введения, иным, чем энтеральное или трансдермальное, и обычно осуществляется инъекцией или инфузией. Парентеральное введение включает внутривенную, внутримышечную и подкожную инъекцию или инфузию. Местное введение включает нанесение на кожу, а также введение в глаз, введение в ухо, внутривагинальное введение, введение ингаляцией и интраназальное введение. Ингаляция относится к введению в легкие пациента вдыханием либо через рот, либо через носовые проходы. В одном из воплощений полиморфы и соли по изобретению можно вводить перорально. В другом воплощении полиморфы и соли по изобретению можно вводить ингаляцией. В еще одном воплощении полиморфы и соли по изобретению можно вводить интраназально. Полиморфы и соли по изобретению можно вводить однократно или в соответствии с режимом введения доз, когда несколько доз вводят через варьирующие интервалы времени в течение заданного периода времени. Например, дозы можно вводить один, два, три или четыре раза в сутки. В одном из воплощений дозу вводят один раз в сутки. В еще одном воплощении дозу вводят два раза в сутки. Дозы можно вводить до достижения желаемого терапевтического эффекта или в течение неограниченного периода для поддержания желаемого терапевтического эффекта. Подходящие режимы введения доз для полиморфа или соли по изобретению зависят от фармакокинетических свойств этого полиморфа или соли, таких как всасывание, распределение и период полувыведения, которые могут быть определены специалистом. Кроме того, подходящие режимы введения доз полиморфа или соли по изобретению, включая длительность периода введения доз, зависят от расстройства, подлежащего лечению, тяжести расстройства, подлежащего лечению, возраста и физического состояния пациента, которого лечат, истории болезни пациента, которого лечат, природы сопутствующей терапии, желательного терапевтического эффекта и подобных факторов в рамках знаний и опыта специалиста. Специалисты понимают, что подходящие режимы введения доз могут потребовать корректировки с учетом ответной реакции индивидуального пациента на режим введения доз или с течением времени, когда потребуется изменить режим введения доз индивидуальному пациенту. Типичные суточные дозировки могут варьировать в зависимости от выбранного конкретного пути введения. Типичные суточные дозировки для перорального введения находятся в диапазоне от 0,001 до 50 мг на кг общей массы тела, например от 1 до 10 мг на кг общей массы тела. Например, суточные дозировки для перорального введения могут составлять от 0,5 мг до 2 г на пациента, например от 10 мг до 1 г на пациента. В одном аспекте изобретения предложен способ лечения расстройства, опосредованного ненадлежащей активностью PI3-киназы, включающий введение безопасного и эффективного количества полиморфа или соли по изобретению пациенту, нуждающемуся в таком лечении. В одном из воплощений расстройство, опосредованное ненадлежащей активностью PI3-киназ, выбрано из группы, состоящей из респираторных заболеваний (включая астму, хроническое обструктивное заболевание легких (COPD) и идиопатический фиброз легких (IPF; вирусных инфекций (включая вирусные инфекции дыхательных путей и вирусные обострения респираторных заболеваний, таких как астма и COPD); невирусных респираторных инфекций (включая аспергиллез и лейшманиоз); аллергических заболеваний (включая аллергический ринит и атопический дерматит); аутоиммунных заболеваний(включая ревматоидный артрит и рассеянный склероз); воспалительных расстройств (включая воспалительное заболевание кишечника); сердечно-сосудистых заболеваний (включая тромбоз и атеросклероз); гематологических злокачественностей; нейродегенеративных заболеваний; панкреатита; полиорганной недостаточности; почечных заболеваний; агрегации тромбоцитов; рака; подвижности сперматозоидов; отторжения трансплантата; отторжения имплантата; повреждений легких; и боли (включая боль, ассоциированную с ревматоидным артритом или остеоартритом, боль в спине, генерализованную воспалительную боль, постгепатическую невралгию, диабетическую невропатию, воспалительную невропатиче-9 022872 скую боль (травму), невралгию тройничного нерва и центральную боль). В одном из воплощений расстройство, опосредованное ненадлежащей активностью PI3-киназ,представляет собой респираторное заболевание. В другом воплощении расстройство, опосредованное ненадлежащей активностью PI3-киназ, представляет собой астму. В другом воплощении расстройство,опосредованное ненадлежащей активностью PI3-киназ, представляет собой хроническое обструктивное заболевание легких (COPD). В еще одном воплощении расстройство, опосредованное ненадлежащей активностью PI3-киназ, представляет собой идиопатический фиброз легких (IPF). В одном из воплощений расстройство, опосредованное ненадлежащей активностью PI3-киназы,представляет собой боль. В одном из воплощений настоящего изобретения предложен способ лечения респираторного заболевания, включающий введение безопасного и эффективного количества полиморфа или соли по изобретению пациенту, нуждающемуся в таком лечении. В другом воплощении настоящего изобретения предложен способ лечения астмы, включающий введение безопасного и эффективного количества полиморфа или соли по изобретению пациенту, нуждающемуся в таком лечении. В одном аспекте изобретения предложен полиморф или соль по изобретению для применения в лекарственной терапии. В другом аспекте изобретения предложен полиморф или соль по изобретению для применения в лечении расстройства, опосредованного ненадлежащей активностью PI3-киназы. В еще одном аспекте изобретения предложено применение полиморфа или соли по изобретению в изготовлении лекарственного средства для применения в лечении расстройства, опосредованного ненадлежащей активностью PI3-киназы. Композиции. Перед тем как вводить пациенту, полиморфы и соли по изобретению обычно, но не обязательно,должны быть приготовлены в виде фармацевтических композиций. Соответственно в одном аспекте данное изобретение относится к фармацевтическим композициям,содержащим полиморф или соль по изобретению и один или более фармацевтически приемлемых эксципиентов. В другом аспекте данное изобретение относится к фармацевтическим композициям, содержащим от 0,05 до 1000 мг полиморфа или соли по изобретению и от 0,1 до 2 г одного или более фармацевтически приемлемых эксципиентов. В еще одном аспекте данное изобретение относится к фармацевтической композиции для лечения или профилактики расстройства, опосредованного ненадлежащей активностью PI3-киназы, содержащей полиморф или соль по изобретению. Фармацевтические композиции по изобретению могут быть приготовлены и упакованы в нерасфасованной форме, из которой безопасное и эффективное количество полиморфа и соли по изобретению может быть извлечено и затем введено пациенту, например, в виде порошка или сиропа. Альтернативно,фармацевтические композиции по изобретению могут быть приготовлены и упакованы в стандартной лекарственной форме, где каждая физически дискретная единица содержит полиморф или соль по изобретению. Фармацевтические композиции по изобретению, приготовленные в стандартной лекарственной форме, обычно могут содержать, например, от 0,5 мг до 1 г, или от 1 до 700 мг, или от 5 до 100 мг полиморфа и соли по изобретению. Фармацевтические композиции по изобретению обычно содержат один полиморф или соль по изобретению. Используемое в данном описании выражение "фармацевтически приемлемый эксципиент" означает фармацевтически приемлемое вещество, композицию или носитель, включаемые в предоставленной форме или консистенции в фармацевтические композиции. Каждый эксципиент должен быть совместимым с другими ингредиентами фармацевтических композиций при смешивании, чтобы избежать взаимодействий, которые могут существенно снизить эффективность полиморфа и соли по изобретению при введении пациенту, и взаимодействий, которые могут привести к получению композиций, которые не являются фармацевтически приемлемыми. Кроме того, каждый эксципиент непременно должен быть фармацевтически приемлемым, например должен иметь достаточно высокую чистоту. Полиморф или соль по изобретению и фармацевтически приемлемый эксципиент или эксципиенты,как правило, будут готовить в лекарственной форме, адаптированной для введения пациенту желаемым путем введения. Например, лекарственные формы включают лекарственные формы, адаптированные (1) для перорального введения, такие как таблетки, капсулы, каплетки, пилюли, пастилки, порошки, сиропы,эликсиры, суспензии, растворы, эмульсии, саше и облатки; (2) для парентерального введения, такие как стерильные растворы, суспензии и порошки для разведения; (3) для трансдермального введения, такие как трансдермальные пластыри; (4) для ректального введения, такие как суппозитории; (5) для введения ингаляцией, такие как аэрозоли, растворы и сухие порошки; и (6) для местного введения, такие как кремы, мази, лосьоны, растворы, пасты, спреи, пены и гели. Подходящие фармацевтически приемлемые эксципиенты будут варьировать в зависимости от выбранной конкретной лекарственной формы. Кроме того, подходящие фармацевтически приемлемые эксципиенты могут быть выбраны с учетом конкретной функции, которую они могут выполнять в композиции. Например, некоторые фармацевтически приемлемые эксципиенты могут быть выбраны ввиду того,что они способны облегчать изготовление однородных лекарственных форм. Некоторые фармацевтически приемлемые эксципиенты могут быть выбраны ввиду того, что они способны облегчать изготовление стабильных лекарственных форм. Некоторые фармацевтически приемлемые эксципиенты могут быть выбраны ввиду того, что они способны облегчать перенос или транспорт полиморфа или соли по изобретению сразу после введения пациенту из одного органа или участка тела в другой орган или участок тела. Некоторые фармацевтически приемлемые эксципиенты могут быть выбраны ввиду того, что они способны улучшать соблюдение пациентом режима и схемы лечения. Подходящие фармацевтически приемлемые эксципиенты включают следующие типы эксципиентов: разбавители, наполнители, связывающие вещества, разрыхлители, смазывающие вещества, глиданты, гранулирующие агенты, покровные агенты, увлажняющие агенты, растворители, со-растворители,суспендирующие агенты, эмульгаторы, подсластители, корригенты, агенты, маскирующие вкус, красители, антислеживатели, увлажнители, хелатирующие агенты, пластификаторы, агенты, повышающие вязкость, антиоксиданты, консерванты, стабилизаторы, поверхностно-активные вещества и буферные агенты. Для специалиста очевидно, что некоторые фармацевтически приемлемые эксципиенты могут выполнять более чем одну функцию и могут выполнять альтернативные функции в зависимости от того, насколько много эксципиента присутствует в композиции и какие другие эксципиенты присутствуют в композиции. Специалисты обладают необходимыми знаниями и способны выбрать подходящие фармацевтически приемлемые эксципиенты в соответствующих количествах для использования в данном изобретении. Кроме того, имеется большое количество доступных специалистам ресурсов, в которых описаны фармацевтически приемлемые эксципиенты и которые могут быть полезны в выборе подходящих фармацевтически приемлемых эксципиентов. Примеры включают Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Company), The Handbook of Pharmaceutical Additives (Gower Publishing Limited) и The Handbook ofPharmaceutical Excipients (the American Pharmaceutical Association и the Pharmaceutical Press). Фармацевтические композиции по изобретению готовят с использованием методов и способов, известных специалистам в данной области техники. Некоторые способы, обычно используемые в данной области, описаны в Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Company). Соответственно в еще одном аспекте данное изобретение относится к способу приготовления фармацевтической композиции, содержащей полиморф или соль по изобретению и один или более фармацевтически приемлемых эксципиентов, включающему смешивание ингредиентов. Фармацевтическая композиция, содержащая полиморф или соль по изобретению, может быть приготовлена, например, путем смешивания при температуре окружающей среды и атмосферном давлении. В одном из воплощений полиморф или соль по изобретению может быть приготовлен(а) в лекарственной форме для перорального введения. В другом воплощении полиморф или соль по изобретению может быть приготовлен(а) в лекарственной форме для введения ингаляцией. В еще одном воплощении полиморф и соль по изобретению может быть приготовлен(а) в лекарственной форме для интраназального введения. В одном из аспектов данное изобретение относится к твердой пероральной лекарственной форме,такой как таблетка или капсула, содержащей безопасное и эффективное количество полиморфа или соли по изобретению и разбавитель или наполнитель. Подходящие разбавители и наполнители включают лактозу, сахарозу, декстрозу, маннит, сорбит, крахмал (например кукурузный крахмал, картофельный крахмал и предварительно желатинизированный крахмал), целлюлозу и ее производные (например микрокристаллическую целлюлозу), сульфат кальция и двухосновный фосфат кальция. Пероральная твердая лекарственная форма может дополнительно содержать связывающее вещество. Подходящие связывающие вещества включают крахмал (например кукурузный крахмал, картофельный крахмал и предварительно желатинизированный крахмал), желатин, аравийскую камедь, альгинат натрия, альгиновую кислоту, трагакант, гуаровую камедь, повидон и целлюлозу и ее производные (например микрокристаллическую целлюлозу). Пероральная твердая лекарственная форма может дополнительно содержать разрыхлитель. Подходящие разрыхлители включают кросповидон, крахмал - гликолят натрия, кроскармелозу,альгиновую кислоту и натрий-карбоксиметилцеллюлозу. Пероральная твердая лекарственная форма может дополнительно содержать смазывающее вещество. Подходящие смазывающие вещества включают стеариновую кислоту, стеарат магния, стеарат кальция и тальк. В тех случаях, когда это целесообразно, композиции в стандартной лекарственной форме для перорального введения могут быть микроинкапсулированными. Может также быть приготовлена композиция, обеспечивающая пролонгированное или длительное высвобождение, например, путем нанесения покрытия или заключения дисперсного вещества в полимерах, воске или т.п. Полиморфы и соли по изобретению могут быть также связаны с растворимыми полимерами в качестве носителя для направленной доставки лекарственного средства. Такие полимеры могут включать поливинилпирролидон, пирановый сополимер, полигидроксипропилметакриламидфенол, полигидроксиэтиласпартамидфенол или полиэтиленоксидполилизин, замещенный пальмитоильными остатками. Кроме того, полиморфы и соли по изобретению могут быть связаны с полимерами класса биоразлагаемых полимеров, полезными для достижения контролируемого высвобождения лекарственного средства, например с полимолочной кислотой, полиэпсилонкапролактоном, полигидроксимасляной кислотой, полиортоэфирами, полиацеталями, полидигидропиранами, полицианоакрилатами и поперечносшитыми или амфипатическими блок-сополимерами гидрогелей. В другом аспекте данное изобретение относится к жидкой пероральной лекарственной форме. Пероральные жидкости, такие как растворы, сиропы и эликсиры, могут быть приготовлены в стандартной лекарственной форме, заданное количество которой содержит предопределенное количество полиморфа или соли по изобретению. Сиропы могут быть приготовлены путем растворения полиморфа или соли по изобретению в соответственно корригированном водном растворе, а эликсиры могут быть приготовлены с использованием нетоксичного спиртового носителя. Суспензии могут быть приготовлены путем диспергирования полиморфа или соли по изобретению в нетоксичном носителе. Солюбилизаторы и эмульгаторы, такие как этоксилированные изостеариловые спирты и эфиры полиоксиэтиленсорбита, консерванты, корригирующая добавка, такая как масло перечной мяты или натуральные подсластители или сахарин или другие искусственные подсластители, и т.п. также могут быть добавлены. В еще одном аспекте данное изобретение относится к лекарственной форме, адаптированной для введения пациенту ингаляцией, например в виде сухого порошка, аэрозоля, суспензии или раствора. В одном из воплощений данное изобретение относится к лекарственной форме, адаптированной для введения пациенту ингаляцией в виде сухого порошка. В еще одном воплощении данное изобретение относится к лекарственной форме, адаптированной для введения пациенту ингаляцией при помощи небулайзера. Сухие порошковые композиции для доставки в легкое ингаляцией обычно содержат полиморф или соль по изобретению в виде тонкоизмельченного порошка вместе с одним или более фармацевтически приемлемыми эксципиентами в виде тонкоизмельченных порошков. Фармацевтически приемлемые эксципиенты, пригодные, в частности, для использования в сухих порошках, известны специалистам в данной области и включают лактозу, крахмал, маннит и моно-, ди- и полисахариды. Тонкоизмельченный порошок может быть получен, например, в результате микронизации и измельчения. Как правило, измельченное соединение (например, микронизированное) может быть охарактеризовано значением D50(средний диаметр частиц) примерно от 1 до примерно 10 мкм (измеренным, например, методом лазерной дифракции). Сухой порошок можно вводить пациенту при помощи резервуарного сухого порошкового ингалятора (RDPI), имеющего резервуар, пригодный для хранения многократных (недозированных) доз лекарственного средства в сухой порошковой форме. RDPI обычно включают в себя устройство для дозирования каждой дозы лекарственного средства из резервуара в положение доставки. Например, дозирующее устройство может содержать дозировочную чашку, перемещающуюся из первого положения, где чашка может заполняться лекарственным средством из резервуара, во второе положение, где отмеренная доза лекарственного средства предоставляется пациенту для ингаляции. Альтернативно, сухой порошок может находиться в капсулах (например желатиновых или пластиковых), картриджах или блистерных упаковках для использования в многодозовом сухом порошковом ингаляторе (MDPI). MDPI являются ингаляторами, в которых лекарственное средство находится в многодозовой упаковке, содержащей (или, иначе, несущей) множество определенных доз (или их частей) лекарственного средства. Когда сухой порошок представлен в виде блистерной упаковки, тогда такая упаковка содержит множество блистеров, в которых находится лекарственное средство в форме сухого порошка. Блистеры обычно расположены в регулярном порядке с возможностью легкого высвобождения из них лекарственного средства. Например, блистеры могут быть расположены по окружности на блистерной упаковке в форме диска или блистеры могут иметь вытянутую форму, например форму полоски или ленты. Каждая(ый) капсула, картридж или блистер может содержать, например, от 20 мкг до 10 мг полиморфа или соли по изобретению. Аэрозоли могут быть образованы путем суспендирования или растворения полиморфа или соли по изобретению в сжиженном пропелленте. Подходящие пропелленты включают галогеноуглероды, углеводороды и другие сжиженные газы. Репрезентативные пропелленты включают трихлорфторметан (пропеллент 11), дихлорфторметан (пропеллент 12), дихлортетрафторэтан (пропеллент 114), тетрафторэтан(HFA-134a), 1,1-дифторэтан (HFA-152a), дифторметан (HFA-32), пентафторэтан (HFA-12), гептафторпропан (HFA-227a), перфторпропан, перфторбутан, перфторпентан, бутан, изобутан и пентан. Аэрозоли,содержащие полиморф или соль по изобретению, в большинстве случаев могут быть введены пациенту с помощью дозирующего ингалятора (MDI). Такие устройства известны специалистам в данной области техники. Аэрозоль может содержать дополнительные фармацевтически приемлемые эксципиенты, обычно используемые с MDI, такие как поверхностно-активные вещества, смазывающие вещества, сорастворители и другие эксципиенты для повышения физической стабильности препарата, для улучшения работы клапана, для улучшения растворимости или для улучшения вкуса. Таким образом, в качестве еще одного аспекта данного изобретения предложена аэрозольная фармацевтическая композиция, содержащая полиморф или соль по изобретению и фторуглерод или водородсодержащий хлорфторуглерод в качестве пропеллента, возможно в комбинации с поверхностноактивным веществом и/или со-растворителем. Согласно другому аспекту данного изобретения предложена аэрозольная фармацевтическая композиция, в которой пропеллент выбран из 1,1,1,2-тетрафторэтана, 1,1,1,2,3,3,3-гептафтор-н-пропана и их смесей. Композиции по изобретению могут быть забуферены путем добавления подходящих буферных агентов. Для использования в ингаляторе или инсуффляторе могут быть изготовлены капсулы и картриджи,например капсулы и картриджи из желатина, содержащие предназначенную для ингаляции порошковую смесь полиморфа или соли по изобретению и подходящей порошковой основы, такой как лактоза или крахмал. Каждая(ый) капсула или картридж, как правило, может содержать от 20 мкг до 10 мг полиморфа или соли по изобретению. Альтернативно, полиморф или соль по изобретению может присутствовать без эксципиентов, таких как лактоза. Доля активного полиморфа или соли в местных композициях согласно изобретению зависит от точного типа композиции, которую изготавливают, но будет составлять, как правило, от 0,001 до 10 мас.%. Как правило, для большинства типов композиций используемая доля будет составлять от 0,005 до 1%, например от 0,01 до 0,5%. Однако в порошках для ингаляции или инсуффляции используемая доля будет составлять от 0,1 до 5%. Аэрозольные композиции предпочтительно готовят таким образом, что каждая отмеренная доза или"пшик" аэрозоля содержит от 20 мкг до 10 мг, предпочтительно от 20 до 2000 мкг, более предпочтительно от примерно 20 до 500 мкг полиморфа или соли по изобретению. Введение можно выполнять один раз в сутки или несколько раз в сутки, например 2, 3, 4 или 8 раз, с введением, например, 1, 2 или 3 доз каждый раз. Общая суточная доза, вводимая с аэрозолем, будет составлять от 100 мкг до 10 мг, предпочтительно от 200 до 2000 мкг. Общая суточная доза и отмеренная доза, доставляемая капсулами и картриджами, находящимися в ингаляторе или инсуффляторе, обычно будет в два раза больше дозы, доставляемой с аэрозольными композициями. В случае суспензионных аэрозольных композиций размер частиц дисперсного (например, микронизированного) лекарственного средства должен быть таким, чтобы обеспечивать вдыхание, по существу,всего лекарственного средства в легкие при введении аэрозольной композиции, и поэтому будет составлять менее 100 мкм, желательно менее 20 мкм и, в частности, в диапазоне от 1 до 10 мкм, например от 1 до 5 мкм, более предпочтительно от 2 до 3 мкм. Композиции по изобретению могут быть приготовлены путем диспергирования или растворения медикамента и полиморфа или соли по изобретению в выбранном пропелленте в подходящем контейнере, например с помощью обработки ультразвуком или с помощью смесителя с высокими сдвиговыми усилиями. Этот процесс желательно проводить в условиях с контролируемой влажностью. Химическая и физическая стабильность, а также фармацевтическая приемлемость аэрозольных композиций по изобретению могут быть определены методами, известными специалистам в данной области техники. Так, например, химическая стабильность компонентов может быть определена, например,ВЭЖХ-анализом после длительного хранения продукта. Данные по физической стабильности могут быть получены другими общепринятыми аналитическими методами, такими как, например, тестирование на утечку, анализ на производительность клапана (средняя масса выпускаемой дозы при срабатывании),анализ на воспроизводимость дозы (количество активного ингредиента при срабатывании) и анализ распределения распыляемой струи. Стабильность суспензионных аэрозольных композиций по изобретению может быть определена общепринятыми методами, например путем определения распределения размеров флокуляции с использованием прибора для измерения светорассеяния в отраженном свете или путем определения распределения частиц по размерам в каскадном импакторе, или аналитическим методом "двойной импинджер"("twin impinger"). В данном описании ссылка на анализ "двойной импинджер" означает "Определение осаждения выпущенной дозы при ингаляциях под давлением с использованием аппарата А", как определено в Британской Фармакопее (British Pharmacopaeia 1988, pages А 204-207, Appendix XVII С). Такие методы делают возможным расчет "вдыхаемой фракции" аэрозольных композиций. В одном методе"вдыхаемую фракцию" рассчитывают по "тонкодисперсной фракции", которая представляет собой количество активного ингредиента, собранного в нижней камере импинджера при срабатывании, выраженное в процентах от общего количества активного ингредиента, доставленного при срабатывании, с использованием метода двойного импинджера, описанного выше. Термин "дозирующий ингалятор", или MDI, означает устройство, включающее баллончик, закрепленную на баллончике насадку и расположенный в насадке клапан, дозирующий композицию. MDIсистема включает в себя подходящее канальное устройство. Подходящие канальные устройства содержат, например, клапан-пускатель и цилиндрический или конусоподобный проход, через который лекар- 13022872 ственное средство может доставляться из заполненого баллончика посредством дозирующего клапана в нос или рот пациента, например мундштучный пускатель. Баллончики MDI обычно содержат контейнер, способный выдерживать давление паров используемого пропеллента, например пластмассовый или стеклянный сосуд с пластмассовым покрытием или предпочтительно металлический баллончик, например, из алюминия или из его сплава, возможно анодированный, покрытый лаком и/или с пластмассовым покрытием (например, как описано во включенной в данное описание посредством ссылки международной публикации WO 96/32099, где часть или вся внутренняя поверхность покрыта одним или более фторуглеродными полимерами, возможно в комбинации с одним или более полимерами, не являющимися фторуглеродными), и этот контейнер закрыт дозирующим клапаном. Насадка может быть закреплена на баллончике посредством ультразвуковой сварки, прикручивания или обжатия. MDI, упомянутые в данном описании, могут быть изготовлены способами, известными в данной области (см., например, Byron выше и WO 96/32099). Предпочтительно баллончик оснащен блоком-насадкой, где клапан, дозирующий лекарственное средство, расположен в насадке, и указанная насадка закреплена на своем месте опрессовкой. В одном из воплощений данного изобретения металлическая внутренняя поверхность баллончика покрыта фторполимером, более предпочтительно фторполимером, смешанным с полимером, не являющимся фторполимером. В другом воплощении данного изобретения металлическая внутренняя поверхность баллона покрыта полимерной смесью политетрафторэтилена (PTFE) и полиэфирсульфона (PES). В еще одном воплощении данного изобретения вся металлическая внутренняя поверхность баллончика покрыта полимерной смесью политетрафторэтилена (PTFE) и полиэфирсульфона (PES). Дозирующие клапаны предназначены для доставки отмеренного количества композиции при срабатывании и имеют герметизирующую прокладку для предотвращения утечки пропеллента через клапан. Прокладка может быть изготовлена из любого подходящего эластомерного материала, такого как, например, полиэтилен низкой плотности, хлорбутил, бромбутил, EPDM (этилен-пропилен-диеновый мономер), черные и белые бутадиен-акрилонитрильные каучуки, бутилкаучук и неопрен. Подходящие клапаны коммерчески доступны от производителей, известных в индустрии аэрозолей, например от Valois,France (например DF10, DF30, DF60), Bespak pic, UK (например BK300, ВК 357) и 3M-Neotechnic Ltd, UK(например Spraymiser). В различных воплощениях MDI могут быть также использованы совместно с другими системами,такими как, без ограничения, упаковки для хранения и содержания в них MDI, включая те из них, которые описаны в патентах США 6119853, 6179118, 6315112, 6352152, 6390291 и 6679374, а также счетчики доз, такие как, без ограничения, счетчики доз, описанные в патентах США 6360739 и 6431168. Для изготовления крупномасштабных партий в промышленном производстве заполненных баллончиков могут быть использованы обычные способы и оборудование для массового производства, известные специалистам в области производства фармацевтических аэрозолей. Так, например, в одном способе массового изготовления суспензионных аэрозольных препаратов дозирующий клапан соединяют с алюминиевым контейнером опрессовкой с получением пустого баллончика. В загрузочный сосуд добавляют конкретное лекарственное средство, и сжиженный пропеллент вместе с возможными эксципиентами под давлением подают через этот загрузочный сосуд в производственный сосуд. Суспензию лекарственного средства смешивают, затем осуществляют рециркуляцию в фасовочную машину, и аликвоту суспензии лекарственного средства затем заливают через дозирующий клапан в баллон. В одном примере способа массового производственного изготовления аэрозольных препаратов в виде раствора дозирующий клапан закрепляют на алюминиевом контейнере опрессовкой с получением пустого баллончика. Сжиженный пропеллент вместе с возможными эксципиентами и растворенное лекарственное средство под давлением подают через загрузочный сосуд в производственный сосуд. В альтернативном способе аликвоту сжиженной композиции добавляют в открытый баллончик в условиях, достаточно холодных для того, чтобы композиция не испарялась, а затем дозирующий клапан закрепляют на баллоне опрессовкой. Обычно в партиях, изготовленных для фармацевтического применения, каждый заполненный баллончик взвешивают для контроля, снабжают кодом с номером партии, укладывают в лоток для хранения и затем проводят тестирование готовой продукции. Суспензии и растворы, содержащие полиморф или соль по изобретению, можно также вводить пациенту с помощью небулайзера. Растворитель или суспендирующий агент, используемый для небулизации, может представлять собой любую фармацевтически приемлемую жидкость, такую как вода, водный солевой раствор, спирты или гликоли, например этанол, изопропиловый спирт, глицерин, пропиленгликоль, полиэтиленгликоль и т.д. или их смеси. В солевых растворах используют соли, которые проявляют небольшую фармакологическую активность или не проявляют никакой фармакологической активности после введения. Для этой цели могут быть использованы неорганические соли, такие как соли щелочных металлов или аммонийгалогенидные соли, например хлорид натрия, хлорид калия, или органические соли, такие как калиевые, натриевые и аммониевые соли органических кислот, например аскорбиновой кислоты, лимонной кислоты, уксусной кислоты, винной кислоты и т.д. В суспензию или раствор могут быть добавлены другие фармацевтически приемлемые эксципиенты. Полиморф или соль по изобретению может быть стабилизирован(а) добавлением неорганической кислоты, например соляной кислоты, азотной кислоты, серной кислоты и/или фосфорной кислоты; органической кислоты, например аскорбиновой кислоты, лимонной кислоты, уксусной кислоты и винной кислоты и т.д., комплексообразующего агента, такого как EDTA (этилендиаминтетрауксусная кислота) или лимонная кислота и их соли; или антиоксиданта, такого как витамин Е или аскорбиновая кислота. Их можно использовать по отдельности или вместе для стабилизации полиморфа и соли по изобретению. Могут быть добавлены консерванты, такие как хлорид бензалкония или бензойная кислота и их соли. Поверхностно-активное вещество может быть добавлено, в частности, для повышения физической стабильности суспензий. Поверхностно-активные вещества включают лецитин,динатрийдиоктилсульфосукцинат, олеиновую кислоту и сложные эфиры сорбитана. В еще одном аспекте данное изобретение относится к лекарственной форме, адаптированной для интраназального введения. Композиции для введения в нос могут включать аэрозольные композиции под давлением и водные композиции, вводимые в нос с помощью нагнетательного насоса. Особый интерес представляют композиции, которые не находятся под давлением и адаптированы для местного введения в носовую полость. Подходящие для этой цели композиции содержат воду в качестве разбавителя или носителя. Водные композиции для введения в легкое или нос могут быть приготовлены с использованием традиционных эксципиентов, таких как буферные агенты, агенты, модифицирующие тоничность, и т.п. Водные композиции можно также вводить в нос небулизацией. Полиморф и соль по изобретению может быть приготовлен(а) в виде жидкой композиции для доставки из жидкостного дозирующего устройства, например жидкостного дозатора, имеющего дозирующее сопло или дозирующую насадку, через которое(ую) отмеренная доза жидкостной композиции распыляется, когда пользователь нажимает на насосный механизм жидкостного дозатора. Такие жидкостные дозаторы, как правило, снабжены резервуаром для множества отмериваемых доз жидкой композиции, причем эти дозы распыляются при последовательных срабатываниях насоса. Дозирующее сопло или насадка могут иметь конфигурацию, подходящую для введения в ноздри пользователя для впрыскивания жидкого препарата в носовую полость. Жидкостное дозирующее устройство вышеупомянутого типа описано и проиллюстрировано в публикации международной патентной заявки WO 05/044354, полное содержание которой включено в данное описание посредством ссылки. Дозирующее устройство имеет корпус, в котором находится выпускающее жидкость устройство с нагнетательным насосом, установленным на контейнере, в котором находится жидкая композиция. Корпус имеет по меньшей мере один приводимый в действие пальцами боковой рычаг, который двигается внутрь относительно корпуса,перемещая контейнер вверх в корпусе посредством эксцентрика, заставляя насос сжимать и нагнетать отмеренную дозу композиции из ствола насоса через назальное сопло корпуса. В одном воплощении жидкостное дозирующее устройство представляет собой дозатор общего типа, проиллюстрированный на фиг. 30-40 в WO 2005/044354. Фармацевтические композиции, адаптированные для интраназального введения, в которых носитель представляет собой твердое вещество, включают крупнозернистый порошок, имеющий размер частиц, например, в пределах от 20 до 500 мкм, который вводят быстрой ингаляцией через носовой проход из содержащего порошок контейнера, держа его вплотную к носу. Подходящие композиции, в которых носитель представляет собой жидкость, для введения в виде назального спрея или в виде назальных капель включают водные или масляные растворы полиморфа или соли по изобретению. Фармацевтические композиции, адаптированные для трансдермального введения, могут быть представлены в виде отдельных пластырей, предназначенных для того чтобы они находились в тесном контакте с эпидермисом пациента в течение длительного периода времени. Например, активный ингредиент может доставляться из пластыря в результате ионтофореза, как описано в Pharmaceutical Research, 3(6),318(1986). Фармацевтические композиции, адаптированные для местного введения, могут быть приготовлены в форме мазей, кремов, суспензий, лосьонов, порошков, растворов, паст, гелей, спреев, аэрозолей или масел. Мази, кремы и гели могут быть приготовлены, например, на водной или масляной основе с добавлением подходящего загустителя, и/или гелеобразующего агента, и/или растворителей. Такие основы могут включать, например, воду и/или масло, такое как вазелиновое масло или растительное масло, например арахисовое масло или касторовое масло, или растворитель, такой как полиэтиленгликоль. Загустители и гелеобразующие агенты, которые могут быть использованы в соответствии с природой основы,включают мягкий парафин, стеарат алюминия, цетостеариловый спирт, полиэтиленгликоли, ланолин,пчелиный воск, производные карбоксиполиметилена и целлюлозы, и/или глицерилмоностеарат, и/или неионные эмульгаторы. Лосьоны могут быть приготовлены на водной или масляной основе и будут, как правило, также содержать один или более эмульгаторов, стабилизаторов, диспергирующих агентов, суспендирующих агентов или загустителей. Порошки для наружного применения могут быть приготовлены с использованием любой подходящей порошковой основы, например талька, лактозы или крахмала. Капли могут быть приготовлены на водной или неводной основе, содержащей также один или более диспергирующих агентов, солюбилизирующих агентов, суспендирующих агентов или консервантов. Препараты для местного применения можно вводить путем одного или более нанесений в сутки на пораженный участок, и на участках кожи преимущественно могут быть использованы окклюзионные повязки. Непрерывная или пролонгированная доставка может быть достигнута с использованием адгезивной резервуарной системы. Для лечения глаза или других наружных тканей, например ротовой полости и кожи, композиции можно наносить в виде мази или крема для местного применения. Для приготовления мази полиморф или соль по изобретению может быть использован(а) либо с парафиновой, либо с водосмешиваемой мазевой основой. Альтернативно, полиморф или соль по изобретению может быть приготовлен(а) в виде крема с основой для крема типа масло-в-воде или вода-в-масле. Фармацевтические композиции, адаптированные для парентерального введения, включают водные и неводные стерильные инъекционные растворы, которые могут содержать антиоксиданты, буферы, бактериостаты и растворенные вещества, которые делают композицию изотоничной с кровью реципиента, и водные и неводные стерильные суспензии, которые могут содержать суспендирующие агенты и загустители. Композиции могут быть представлены в однодозовых или многодозовых контейнерах, например в запаянных ампулах и флаконах, и их можно хранить в высушенном сублимацией (лиофилизированном) состоянии, требующем только добавления стерильного жидкого носителя, например воды для инъекций,непосредственно перед применением. Инъекционные растворы и суспензии для немедленного введения могут быть получены из стерильных порошков, гранул и таблеток. Полиморфы и соли и фармацевтические композиции по изобретению могут быть использованы в комбинации с одним или более другими терапевтическими агентами, например агентами, выбранными из противовоспалительных агентов, антихолинергических агентов (в частности антагонист рецепторов М 1/М 2/М 3), агонистов 2-адренорецептора, противоинфекционных агентов, таких как антибиотики или противовирусные средства, или антигистаминных средств, или могут их содержать. Таким образом, в следующем аспекте данного изобретения предложена комбинация, содержащая полиморф или соль по изобретению вместе с одним или более другими терапевтически активными агентами, например агентами, выбранными из противовоспалительного агента, такого как кортикостероид или NSAID (нестероидное противовоспалительное лекарственное средство), антихолинергического агента, агониста 2 адренорецептора, противоинфекционного агента, такого как антибиотик или противовирусное средство,или антигистаминного средства. Одно воплощение изобретения охватывает комбинации, содержащие полиморф или соль по изобретению вместе с агонистом 2-адренорецептора, и/или антихолинергическим средством, и/или ингибитором PDE-4 (фосфодиэстераза-4), и/или антигистаминным средством. В одном из воплощений данное изобретение охватывает способ лечения расстройства, опосредованного ненадлежащей активностью PI3-киназ, включающий введение безопасного и эффективного количества комбинации, содержащей полиморф или соль по изобретению вместе с одним или более терапевтически активными агентами. В еще одном аспекте данного изобретения предложена комбинация, содержащая полиморф или соль по изобретению, избирательный(ую) в отношении PI3K, вместе с соединением или его фармацевтически приемлемой солью, избирательным(ой) в отношении другой PI3-киназы, например PI3K. Одно из воплощений данного изобретения охватывает комбинации, содержащие один или два других терапевтических агента. Специалисту в данной области будет ясно, что в тех случаях, когда это целесообразно, другой(ие) терапевтический(ие) ингредиент(ы) могут быть использованы в форме солей, например солей щелочных металлов, или аминных солей, или солей присоединения кислоты, или в виде пролекарств, или в виде эфиров, например низших алкиловых эфиров, или в виде сольватов, например гидратов, для оптимизации активности, и/или стабильности, и/или физических свойств, таких как растворимость, терапевтического ингредиента. Должно быть ясно также, что в тех случаях, когда это целесообразно, терапевтические ингредиенты могут быть использованы в оптически чистой форме. В одном из воплощений данное изобретение охватывает комбинацию, содержащую полиморф или соль по изобретению вместе с агонистом 2-адренорецептора. Примеры агонистов 2-адренорецептора включают сальметерол (который может представлять собой рацемат или единственный энантиомер, например R-энантиомер), сальбутамол (который может представлять собой рацемат или единственный энантиомер, например R-энантиомер), формотерол (который может представлять собой рацемат или единственный диастереомер, например R,R-диастереомер),сальмефамол, фенотерол, кармотерол, этантерол, наминтерол, кленбутерол, пирбутерол, флербутерол,репротерол, бамбутерол, индакатерол, тербуталин и их соли, например соль ксинафоат (1-гидрокси-2- 16022872 нафталинкарбоксилат) сальметерола, сульфатную соль или свободное основание сальбутамола или фумаратную соль формотерола. В одном из воплощений длительно действующие агонисты 2 адренорецептора, например соединения, которые обеспечивают эффективную бронходилатацию в течение примерно 12 ч или дольше, являются предпочтительными. Другие агонисты 2-адренорецептора включают те из них, которые описаны в WO 02/066422, WO 02/070490, WO 02/076933, WO 03/024439, WO 03/072539, WO 03/091204, WO 04/016578, WO 2004/022547, WO 2004/037807, WO 2004/037773, WO 2004/037768, WO 2004/039762, WO 2004/039766,WO 01/42193 и WO 03/042160. Примеры агонистов 2-адренорецептора включают 3-(4-[6-2R)-2-гидрокси-2-[4-гидрокси-3-гидроксиметил)фенил]этиламино)гексил]оксибутил)бензолсульфонамид; 3-(3-[7-2R)-2-гидрокси-2-[4-гидрокси-3-гидроксиметил)фенил]этил-амино)гептил]оксипропил)бензолсульфонамид; 4-(1R)-2-[(6-2-[(2,6-дихлорбензил)окси]этоксигексил)амино]-1-гидроксиэтил-2-(гидроксиметил)фенол; 4-(1R)-2-[(6-4-[3-(циклопентилсульфонил)фенил]бутоксигексил)амино]-1-гидроксиэтил-2(гидроксиметил)фенол;N-2-2-[4-(3-фенил-4-метоксифенил)аминофенил]этил-2-гидрокси-2-(8-гидрокси-2(1H)хинолинон 5-ил)этиламин и 5-[(R)-2-(2-4-[4-(2-амино-2-метил-пропокси)-фениламино]-фенил-этиламино)-1-гидрокси-этил]-8 гидрокси-1H-хинолин-2-он. Агонист 2-адренорецептора может быть в форме соли, образованной с фармацевтически приемлемой кислотой, выбранной из серной, соляной, фумаровой, гидроксинафтойной (например 1- или 3 гидрокси-2-нафтойной), коричной, замещенной коричной, трифенилуксусной, сульфаминовой, сульфаниловой, нафталинакриловой, бензойной, 4-метоксибензойной, 2- или 4-гидроксибензойной, 4 хлорбензойной и 4-фенилбензойной кислот. Подходящие противовоспалительные агенты включают кортикостероиды. Подходящими кортикостероидами, которые могут быть использованы в комбинации с полиморфами или солями по изобретению, являются пероральные и ингалируемые кортикостероиды и их пролекарства, которые обладают противовоспалительной активностью. Примеры включают метилпреднизолон, преднизолон, дексаметазон, флутиказона пропионат, S-фторметиловый эфир 6,9-дифтор-11-гидрокси-16-метил-17-[(4 метил-1,3-тиазол-5-карбонил)окси]-3-оксо-андроста-1,4-диен-17-карботиокислоты, S-фторметиловый эфир 6,9-дифтор-17-[(2-фуранилкарбонил)окси]-11-гидрокси-16-метил-3-оксо-андроста-1,4-диен 17-карботиокислоты (флутиказона фуроат), S-(2-оксо-тетрагидрофуран-3S-иловый) эфир 6,9-дифтор 11-гидрокси-16-метил-3-оксо-17-пропионилокси-андроста-1,4-диен-17-карботиокислоты, S-цианометиловый эфир 6,9-дифтор-11-гидрокси-16-метил-3-оксо-17-(2,2,3,3-тетраметилциклопропилкарбонил)окси-андроста-1,4-диен-17-карботиокислоты и S-фторметиловый эфир 6,9-дифтор-11 гидрокси-16-метил-17-(1-метилциклопропилкарбонил)окси-3-оксо-андроста-1,4-диен-17-карботиокислоты, эфиры беклометазона (например, 17-пропионатный эфир или 17,21-дипропионатный эфир),будесонид, флунисолид, эфиры мометазона (например, мометазона фуроат), триамцинолона ацетонид,рофлепонид, циклесонид (16, 17-(R)-циклогексилметилен]бис(окси)]-11,21-дигидрокси-прегна-1,4 диен-3,20-дион), бутиксокорта пропионат, RPR-106541 и ST-126. Предпочтительные кортикостероиды включают флутиказона пропионат, S-фторметиловый эфир 6,9-дифтор-11-гидрокси-16-метил-17[(4-метил-1,3-тиазол-5-карбонил)окси]-3-оксо-андроста-1,4-диен-17-карботиокислоты, S-фторметиловый эфир 6,9-дифтор-17-[(2-фуранилкарбонил)окси]-11-гидрокси-16-метил-3-оксо-андроста-1,4 диен-17-карботиокислоты, S-цианометиловый эфир 6,9-дифтор-11-гидрокси-16-метил-3-оксо-17(2,2,3,3-тетраметилциклопропилкарбонил)окси-андроста-1,4-диен-17-карботиокислоты и S-фторметиловый эфир 6,9-дифтор-11-гидрокси-16-метил-17-(1-метилциклопропилкарбонил)окси-3-оксоандроста-1,4-диен-17-карботиокислоты. В одном из воплощений кортикостероид представляет собой Sфторметиловый эфир 6,9-дифтор-17-[(2-фуранилкарбонил)окси]-11-гидрокси-16-метил-3-оксоандроста-1,4-диен-17-карботиокислоты. Примеры кортикостероидов могут включать кортикостероиды, которые описаны в WO 2002/088167, WO 2002/100879, WO 2002/12265, WO 2002/12266, WO 2005/005451, WO 2005/005452, WO 2006/072599 и WO 2006/072600. Нестероидные соединения с агонизмом глюкокортикоидов, которые проявляют избирательность в отношении трансрепрессии по сравнению с трансактивацией и которые могут быть полезны в комбинированной терапии, включают соединения, охваченные в следующих патентных заявках: WO 03/082827,WO 98/54159, WO 04/005229, WO 04/009017, WO 04/018429, WO 03/104195, WO 03/082787, WO 03/082280, WO 03/059899, WO 03/101932, WO 02/02565, WO 01/16128, WO 00/66590, WO 03/086294, WO 04/026248, WO 03/061651 и WO 03/08277. Дополнительные нестероидные соединения охвачены в WO 2006/000401, WO 2006/000398 и WO 2006/015870. Примеры противовоспалительных агентов включают нестероидные противовоспалительные лекарственные средства (NSAID). Примеры NSAID включают кромгликат натрия, недокромил-натрий, ингибиторы фосфодиэстеразы(PDE) (например теофиллин, ингибиторы PDE4 или смешанные ингибиторы PDE3/PDE4), антагонист лейкотриенов, ингибиторы синтеза лейкотриенов (например монтелукаст), ингибиторы iNOS, ингибиторы триптазы и эластазы, антагонисты бета-2 интегрина и агонисты или антагонисты аденозиновых рецепторов (например агонисты аденозина-2 а), антагонисты цитокинов (например антагонисты хемокинов,такие как антагонист CCR3), или ингибиторы синтеза цитокинов, или ингибиторы 5-липоксигеназы. iNOS (ингибитор индуцибельной синтазы оксида азота) предпочтителен для перорального введения. Примеры ингибиторов iNOS включают ингибиторы iNOS, которые описаны в WO 93/13055, WO 98/30537,WO 02/50021, WO 95/34534 и WO 99/62875. Примеры ингибиторов CCR3 включают ингибиторы CCR3,которые описаны в WO 02/26722. В одном из воплощений данного изобретения предложено применение полиморфов и солей по изобретению в комбинации с ингибитором фосфодиэстеразы 4 (PDE4), особенно в случае композиции,адаптированной для ингаляции. PDE4-специфичный ингибитор, полезный в этом аспекте изобретения,может представлять собой любое соединение, о котором известно, что оно ингибирует фермент PDE4,или которое раскрыто как соединение, которое действует как ингибитор PDE4, и которое является ингибитором только PDE4, а не соединением, которое ингибирует другие члены семейства PDE, такие какPDE3 и PDE5, а также PDE4. Соединения включают цис-4-циано-4-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)циклогексан-1 карбоновую кислоту,2-карбометокси-4-циано-4-(3-циклопропилметокси-4-дифторметоксифенил)циклогексан-1-он и цис-[4-циано-4-(3-циклопропилметокси-4-дифторметоксифенил)циклогексан-1-ол], а также цис-4-циано-4-[3-(циклопентилокси)-4-метоксифенил]циклогексан-1-карбоновую кислоту (также известную как циломиласт) и его соли, эфиры, пролекарства или физические формы, которые описаны в патенте США 5552438, выданном 03 сентября 1996 года (полное содержание этого патента и соединения,которые в нем раскрыты, включены в данное описание посредством ссылки). Другие соединения включают AWD-12-281 от Elbion (Hofgen, N. et al. 15th EFMC Int. Symp. Med.Chem. (Sept 6-10, Edinburgh), 1998, Abst P.98; CAS ссылочный 247584020-9); производное 9 бензиладенина под наименованием NCS-613 (INSERM); D-4418 от Chiroscience и Schering-Plough; бензодиазепиновый ингибитор PDE4, идентифицированный как CI-1018 (PD-168787) и принадлежащий компании Pfizer; производное бензодиоксола, описанное Kyowa Hakko в WO 99/16766; K-34 от KyowaHakko; V-11294A от Napp (Landells, L.J. et al., Eur. Resp. J. [Annu. Cong. Eur. Resp. Soc. (Sept 19-23, Geneva) 1998] 1998, 12 (Suppl. 28): Abst P2393); рофлумиласт (CAS ссылочный 162401-32-3) и фталазинон (WO 99/47505, описание которой включено в данное описание посредством ссылки) от Byk-Gulden; пумафентрин,(-)-пара-[(4aR,10bS)-9-этокси-1,2,3,4,4 а,10b-гексагидро-8-метокси-2 метилбензо[с][1,6]нафтиридин-6-ил]-N,N-диизопропилбензамид, являющийся ингибитором PDE3/PDE4,который получен и опубликован Byk-Gulden, в настоящее время Altana; арофиллин, разрабатываемыйExp. Ther.,1998, 284(1): 162) и Т 2585. Дополнительные соединения раскрыты в публикации международной патентной заявки WO 04/024728 (Glaxo Group Ltd.), WO 04/056823 (Glaxo Group Ltd.) и WO 04/103998 (Glaxo Group Ltd.) (например, соединение примера 399 или соединение примера 544, раскрытые в этой заявке). Дополнительные соединения также раскрыты в WO 2005/058892, WO 2005/090348, WO 2005/090353 и WO 2005/090354, все от имени Glaxo Group Limited. Примерами антихолинергических агентов являются те соединения, которые действуют как антагонисты мускариновых рецепторов, в частности те соединения, которые являются антагонистами рецепторов M1 или М 3, двойственными антагонистами рецепторов M1/М 3 или М 2/М 3 или панантагонистами рецепторов М 1/М 2/М 3. Иллюстративные соединения для введения ингаляцией включают ипратропий (например, в форме бромида, CAS 22254-24-6, продаваемый под наименованием Atrovent), окситропий (например, в форме бромида, CAS 30286-75-0) и тиотропий (например, в форме бромида, CAS 136310-93-5,продаваемый под наименованием Spiriva). Интерес также представляют реватропат (например, в форме гидробромида, CAS 262586-79-8) и LAS-34273, который раскрыт в WO 01/04118. Иллюстративные соединения для перорального введения включают пирензепин (CAS 28797-61-7), дарифенацин (CAS 133099-04-4 или CAS 133099-07-7 для гидробромида, продаваемый под наименованием Enablex), оксибутинин (CAS 5633-20-5, продаваемый под наименованием Ditropan), теродилин (CAS 15793-40-5), толтеродин (CAS 124937-51-5 или CAS 124937-52-6 для тартрата, продаваемый под наименованием Detrol),отилоний (например, в форме бромида, CAS 26095-59-0, продаваемый под наименованием Spasmomen),троспийхлорид (CAS 10405-02-4) и солифенацин (CAS 242478-37-1 или CAS 242478-38-2 для сукцината,также известный как YM-905 и продаваемый под наименованием Vesicare). Дополнительные соединения раскрыты в WO 2005/037280, WO 2005/046586 и WO 2005/104745, которые включены в данное описание посредством ссылки. Комбинации по настоящему изобретению включают, без ограничения: йодид(3-эндо)-3-(2,2-ди-2-тиенилэтенил)-8,8-диметил-8-азониабицикло[3.2.1]октана; бромид(3-эндо)-3-(2-циано-2,2-дифенилэтил)-8,8-диметил-8-азониабицикло[3.2.1]октана; бромид 4-[гидрокси(дифенил)метил]-1-2-[(фенилметил)окси]этил-1-азониабицикло[2.2.2]октана и бромид(1R,5S)-3-(2-циано-2,2-дифенилэтил)-8-метил-8-2-[(фенилметил)окси]этил-8-азониабицикло[3.2.1]октана. Другие антихолинергические агенты включают соединения, которые раскрыты в патентной заявке США 60/487981, включая, например: бромид(3-эндо)-3-(2,2-ди-2-тиенилэтенил)-8,8-диметил-8-азониабицикло[3.2.1]октана; бромид(3-эндо)-3-(2,2-дифенилэтенил)-8,8-диметил-8-азониабицикло[3.2.1]октана; 4-метилбензолсульфонат(3-эндо)-3-(2,2-дифенилэтенил)-8,8-диметил-8-азониабицикло[3.2.1]октана; бромид(3-эндо)-8,8-диметил-3-[2-фенил-2-(2-тиенил)этенил]-8-азониабицикло[3.2.1]октана и/или бромид(3-эндо)-8,8-диметил-3-[2-фенил-2-(2-пиридинил)этенил]-8-азониабицикло[3.2.1]октана. Дополнительные антихолинергические агенты включают соединения, которые раскрыты в патентной заявке США 60/511009, включая, например: йодид(эндо)-3-(2-метокси-2,2-ди-тиофен-2-ил-этил)-8,8-диметил-8-азониа-бицикло[3.2.1]октана; 3-эндо)-8-метил-8-аза-бицикло[3.2.1]окт-3-ил)-2,2-дифенил-пропионитрил;N-[3-эндо)-8-метил-8-аза-бицикло[3.2.1]окт-3-ил)-2,2-дифенил-пропил]метансульфонамид и/или бромид(эндо)-3-2,2-дифенил-3-[(1-фенил-метаноил)амино]пропил-8,8-диметил-8-азониабицикло[3.2.1]октана. Дополнительные соединения включают йодид(эндо)-3-(2-метокси-2,2-ди-тиофен-2-ил-этил)-8,8-диметил-8-азониа-бицикло[3.2.1]октана; йодид(эндо)-3-(2-циано-2,2-дифенил-этил)-8,8-диметил-8-азониа-бицикло[3.2.1]октана; бромид(эндо)-3-(2-циано-2,2-дифенил-этил)-8,8-диметил-8-азониа-бицикло[3.2.1]октана; йодид(эндо)-3-(2-карбамоил-2,2-дифенил-этил)-8,8-диметил-8-азониа-бицикло[3.2.1]октана; йодид(эндо)-3-(2-циано-2,2-ди-тиофен-2-ил-этил)-8,8-диметил-8-азониа-бицикло[3.2.1]октана и/или бромид(эндо)-3-2,2-дифенил-3-[(1-фенил-метаноил)-амино]-пропил-8,8-диметил-8-азониабицикло[3.2.1]октана. В одном из воплощений данного изобретения предложена комбинация, содержащая полиморф или соль по изобретению вместе с антагонистом Н 1. Примеры антагонистов Н 1 включают, без ограничения,амелексанокс, астемизон, азатадин, азеластин, акривастин, бромфенирамин, цетиризин, левоцетиризин,эфлетиризин, хлофенирамин, клемастин, циклизин, каребастин, ципрогептадин, карбиноксамин, дескарбоэтоксилоратидин, доксиламин, диметинден, эбастин, эпинастин, эфлетиризин, фексофенадин, гидроксизин, кетотифен, лоратадин, левокарбастин, мизоластин, меквитазин, миансерин, ноберастин, меклизин, норастемизол, олопатадин, пикумаст, пириламин, прометазин, терфенадин, трипеленнамин, темеластин, тримепразин и трипролидин, в частности цетиризин, левоцетиризин, эфлетиризин и фексофенадин. В еще одном воплощении данного изобретения предложена комбинация, содержащая полиморф или соль по изобретению вместе с антагонистом (и/или обратным агонистом) Н 3. Примеры антагонистов Н 3 включают, например, те соединения, которые описаны в WO 2004/035556 и в WO 2006/045416. Другие антагонисты гистаминовых рецепторов, которые могут быть использованы в комбинации с полиморфами и солями по изобретению, включают антагонисты (и/или обратные агонисты) рецептора Н 4, например соединения, раскрытые в Jablonowski et al., J. Med. Chem. 46:3957-3960 (2003). Таким образом, в следующем аспекте данного изобретения предложена комбинация, содержащая полиморф или соль по изобретению вместе с ингибитором PDE4. Таким образом, в следующем аспекте данного изобретения предложена комбинация, содержащая полиморф или соль по изобретению вместе с агонистом 2-адренорецептора. Таким образом, в следующем аспекте данного изобретения предложена комбинация, содержащая полиморф или соль по изобретению вместе с кортикостероидом. Таким образом, в следующем аспекте данного изобретения предложена комбинация, содержащая полиморф или соль по изобретению вместе с нестероидным агонистом GR (глюкокортикоидные рецепторы). Таким образом, в следующем аспекте данного изобретения предложена комбинация, содержащая полиморф или соль по изобретению вместе с антихолинергическим средством. Таким образом, в следующем аспекте данного изобретения предложена комбинация, содержащая полиморф или соль по изобретению вместе с антигистаминным средством. Таким образом, в следующем аспекте данного изобретения предложена комбинация, содержащая полиморф или соль по изобретению вместе с ингибитором PDE4 и агонистом 2-адренорецептора. Таким образом, в следующем аспекте данного изобретения предложена комбинация, содержащая полиморф или соль по изобретению вместе с антихолинергическим средством и ингибитором PDE-4. Указанные выше комбинации для удобства могут быть представлены для применения в форме фармацевтической композиции, и поэтому фармацевтические композиции, содержащие комбинацию, как она определена выше, вместе с фармацевтически приемлемым разбавителем или носителем составляют еще один аспект данного изобретения. Индивидуальные компоненты таких комбинаций можно вводить либо последовательно, либо одновременно в отдельных или объединенных фармацевтических композициях. В одном из воплощений индивидуальные компоненты вводят одновременно в объединенной фармацевтической композиции. Специалистам в данной области не составит труда определить соответствующие дозы известных терапевтических агентов. Таким образом, в следующем аспекте данного изобретения предложена фармацевтическая композиция, содержащая комбинацию полиморфа или соли по изобретению вместе с другим терапевтически активным агентом. Таким образом, в следующем аспекте данного изобретения предложена фармацевтическая композиция, содержащая комбинацию полиморфа и соли по изобретению вместе с ингибитором PDE4. Таким образом, в следующем аспекте данного изобретения предложена фармацевтическая композиция, содержащая комбинацию полиморфа и соли по изобретению вместе с агонистом 2 адренорецептора. Таким образом, в следующем аспекте данного изобретения предложена фармацевтическая композиция, содержащая комбинацию полиморфа и соли по изобретению вместе с кортикостероидом. Таким образом, в следующем аспекте данного изобретения предложена фармацевтическая композиция, содержащая комбинацию полиморфа и соли по изобретению вместе с нестероидным агонистомGR. Таким образом, в следующем аспекте данного изобретения предложена фармацевтическая композиция, содержащая комбинацию полиморфа и соли по изобретению вместе с антихолинергическим средством. Таким образом, в следующем аспекте данного изобретения предложена фармацевтическая композиция, содержащая комбинацию полиморфа и соли по изобретению вместе с антигистаминным средством. Таким образом, в следующем аспекте данного изобретения предложена фармацевтическая композиция, содержащая комбинацию полиморфа и соли по изобретению вместе с ингибитором PDE4 и агонистом 2-адренорецептора. Таким образом, в следующем аспекте данного изобретения предложена фармацевтическая композиция, содержащая комбинацию полиморфа и соли по изобретению вместе с антихолинергическим средством и ингибитором PDE4. Далее изобретение иллюстрируется примерами, не ограничивающими объем изобретения. Примеры Приведенные ниже примеры иллюстрируют данное изобретение. Эти примеры не предназначены для того чтобы ограничивать объем настоящего изобретения; они предназначены для того чтобы дать специалисту руководство по получению и применению соединений, композиций и способов по настоящему изобретению. Хотя конкретные воплощения настоящего изобретения описаны, для специалиста будет очевидным то, что могут быть выполнены различные изменения и модификации, не выходящие за рамки замысла и объема данного изобретения. В тех случаях, когда название коммерческого поставщика приведено после названия соединения или реагента, например "соединение X (Aldrich)" или "соединение X/Aldrich", тогда это означает, что соединение X можно приобрести у того коммерческого поставщика, название которого указано. Если указания нет, то соединение или реагент могут быть приобретены у стандартного поставщика, такого какSigma Aldrich, Lancaster, Fluorochem, TCI и т.д. Названия соединений, указанных в заголовках примеров, присвоены с использованием программы присвоения названий соединениям, сопоставляющей структуру с названием (например, ACD/Name Batchv. 9.0). Общие подробности экспериментов. Методы жидкостной хроматографии/масс-спектроскопии (ЖХ/МС). ЖХ/МС-анализ проводили с использованием одного из методов, перечисленных ниже. Метод А. Аппаратура для ЖХ/МС: колонка: Acquity УВЭЖХ ВЕН C18, 1,7 мкм, 2,150 мм. Термостат колонки установлен на 40 С. Растворитель А: 0,1%-ный раствор муравьиной кислоты в воде+10 мМ ацетат аммония. Растворитель Б: MeCN:вода 95:5+0,05% муравьиной кислоты. Объем вводимого образца: 0,5 мкл. Техника ввода образца: петлевой инжектор с возможностью частичного заполнения и перезаполнения шприца. УФ-детектирование: 220-330 нм. Скорость сбора данных УФ-детектирования: 40 точек в секунду. Диапазон МС-сканирования: от 100 до 1000 а.е.м. (атомные единицы массы). Частота МС-сканирования: 0,2-секундное сканирование с задержкой 0,1 с между сканированиями. Режим МС-сканирования: электрораспыление с попеременной регистрацией положительных и отрицательных ионов. Время цикла: 2 мин и 30 с. Градиент: Метод Б. ВЭЖХ-анализ проводили на колонке Sunfire C18 (304,6 мм в.д. (внутренний диаметр), диаметр частиц сорбента 3,5 мкм) при 30 С. Растворитель А: 0,1%-ный (об./об.) раствор муравьиной кислоты в воде. Растворитель Б: 0,1%-ный (об./об.) раствор муравьиной кислоты в ацетонитриле. Использовали следующий градиент: Посредством УФ-детектирования регистрировали усредненный сигнал при длине волны от 210 до 350 нм, и масс-спектры регистрировали на масс-спектрометре в режиме электрораспылительной ионизации с попеременной регистрацией положительных и отрицательных ионов. Метод В. ВЭЖХ-анализ проводили на колонке Phenomenex Luma C18(2) (502 мм в.д., диаметр частиц сорбента 3 мкм или признанный эквивалент) при 40 С. Растворитель А: 0,05%-ный (об./об.) раствор TFA в воде. Растворитель Б: 0,05%-ный (об./об.) раствор TFA в ацетонитриле. Использовали следующий градиент: Длина волны УФ-детектирования зависела от определяемого в анализе вещества, и масс-спектры регистрировали на масс-спектрометре в режиме распылительной ионизации с регистрацией положитель- 21022872 ных ионов. Метод Г. ВЭЖХ-анализ проводили на колонке Phenomenex Luma C18(2) (502 мм в.д., диаметр частиц сорбента 3 мкм или признанный эквивалент) при 60 С. Растворитель А: 0,05%-ный (об./об.) раствор TFA в воде. Растворитель В: 0,05%-ный (об./об.) раствор TFA в ацетонитриле. Использовали следующий градиент: Длина волны УФ-детектирования зависела от определяемого в анализе вещества, и масс-спектры регистрировали на масс-спектрометре в режиме распылительной ионизации с регистрацией положительных ионов. Методы масс-направленной автоматизированной препаративной ВЭЖХ. Методы масс-направленной автоматизированной препаративной ВЭЖХ, использованные для очистки соединений, описаны ниже. Метод А - высокий рН. Колонка: Waters XBRIDGE Prep С 18, 5 мкм OBD (30150 мм). Использовали следующие растворители: растворитель А - 10 мМ бикарбонат аммония в воде, доведенный до рН 10 водным раствором аммиака; растворитель Б - ацетонитрил+0,1%-ный водный раствор аммиака. Сбор данных осуществляли УФ-спектроскопией, масс-спектроскопией или их комбинацией. В результате УФ-детектирования регистрировали усредненный сигнал при длине волны от 210 до 350 нм. Масс-спектры снимали на масс-спектрометре в режиме электрораспылительной ионизации с попеременной регистрацией положительных и отрицательных ионов. Получение соединения А Промежуточные соединения и примеры. Промежуточное соединение 1. 6-Хлор-4-йод-1-(фенилсульфонил)-1 Н-индазол. 6-Хлор-4-йод-1 Н-индазол (30 г, 108 ммоль, доступен от Sinova) растворяли в N,Nдиметилформамиде (300 мл) и охлаждали в бане лед/вода в атмосфере азота. Порциями добавляли гидрид натрия (5,17 г, 129 ммоль), поддерживая температуру ниже 10 С. После окончания добавления реакционную смесь перемешивали в течение 20 мин, затем по каплям добавляли бензолсульфонилхлорид(16,5 мл, 129 ммоль) в течение 15 мин. Реакционную смесь оставляли нагреваться до КГ в течение ночи,затем выливали на смесь лед/вода (2 л). Выпавший в осадок продукт собирали фильтрованием, промывали водой (приблизительно 400 мл) и сушили в вакуумном шкафу в течение ночи с получением указанного в заголовке соединения (43,3 г). ЖХ/МС (Метод A): Rt 1,38 мин, МН+419. Способ Б. К перемешиваемому раствору 6-хлор-4-йод-1 Н-индазола (633,6 г) в THF (5,7 л) добавляли гидроксид натрия (227,4 г), затем добавляли бисульфат тетра-н-бутиламмония (38,0 г) при 203 С в атмосфере азота. Эту смесь перемешивали при 203 С в течение 1 ч 3 мин, затем добавляли бензолсульфонилхлорид (319 мл) с такой скоростью, чтобы поддерживать внутреннюю температуру 25 С. Остаточный бензолсульфонилхлорид смывали в сосуд с THF (630 мл), затем смесь перемешивали в течение 1 ч 10 мин. Смесь охлаждали до 5 С и добавляли воду (12,7 л) с такой скоростью, чтобы поддерживать внутреннюю температуру ниже 53 С, затем смесь перемешивали при 0-5 С в течение 1 ч 20 мин. Твердое вещество собирали вакуумной фильтрацией, промывали водой (21,9 л), сушили отсасыванием влаги, затем дополнительно сушили в вакууме, продувая азотом, при 403 С в течение ночи с получением указанного в заголовке соединения (780,8 г). ЖХ/МС (Метод В): Rt 6,28 мин, МН+ 419. Способ В. Все массы, объемы и эквиваленты отнесены к 6-хлор-4-йод-1 Н-индазолу. 6-Хлор-4-йод-1 Н-индазол (1,0 экв., 1 мас., 50 г), гидроксид натрия (2,25 экв., 0,324 мас., 16,16 г) и гидросульфат тетрабутиламмония (0,05 экв., 0,061 мас., 3,05 г) перемешивают в THF (9,5 об., 475 мл) при 203 С в атмосфере азота в течение 1 ч. Смесь охлаждают до 153 С и по каплям добавляют бензолсульфонилхлорид (1,10 экв., 0,51 об., 25,5 мл) в течение 20 мин, поддерживая температуру реакции ниже 25 С, и промывают THF (0,5 об., 25 мл). Полученную смесь затем перемешивают в атмосфере азота при 203 С в течение по меньшей мере 1 ч, после чего осуществляют проверку на завершение реакции методом ВЭЖХ. В реакционную смесь затем добавляют 0,25 М раствор соляной кислоты (18 об., 900 мл), охлажденный до 03 С, в течение 15 мин, поддерживая температуру водной суспензии ниже 20 С. Эту суспензию промывают 0,25 М раствором соляной кислоты (2 об., 100 мл). Полученную оранжевую суспензию затем перемешивают при 23 С в течение по меньшей мере 1 ч. Твердое отфильтровывают, промывают водой (23 об., 2150 мл) и сушат под разрежением в течение 20 мин, затем сушат в глубоком вакууме при 403 С до постоянной температуры образца с получением 6-хлор-4-йод-1(фенилсульфонил)-1 Н-индазола в виде оранжевого твердого вещества. Промежуточное соединение 2. 6-Хлор-1-(фенилсульфонил)-4-(триметилстаннанил)-1H-индазол.(30 г,71,7 ммоль),тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (8,1 г, 7,01 ммоль), ксилол (200 мл), триэтиламин (19,98 мл, 143 ммоль.) и гексаметилдиолово (21,8 мл, 105 ммоль) нагревали при 150 С в течение 2 ч. Горячую реакционную смесь фильтровали через целит, промывая дополнительно ксилолом, и растворитель выпаривали в вакууме. Остаток растирали с циклогексаном, и осадок собирали фильтрованием и сушили в вакуумном шкафу с получением указанного в заголовке соединения (14,4 г). ЖХ/МС (Метод A): Rt 1,51 мин, МН+ 457. Промежуточное соединение 3 а. Этил-2-[6-хлор-1-(фенилсульфонил)-1H-индазол-4-ил]-1,3-оксазол 5-карбоксилат. 4 партиями тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (3,37 г, 2,92 ммоль), этил-2-хлор-1,3-оксазол-5 карбоксилат (6,65 г, 37,9 ммоль, доступный от Apollo Scientific) и йодид меди(1) (1,11 г, 5,83 ммоль) добавляли к раствору 6-хлор-1-(фенилсульфонил)-4-(триметилстаннанил)-1 Н-индазола (13,28 г, 29,2 ммоль) в N,N-диметилформамиде (52 мл). В трех из этих партий тетракис(трифенилфосфин)палладий(0)(16 мл). В четвертой партии тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (0,28 г, 0,24 ммоль), этил-2-хлор-1,3-оксазол-5-карбоксилат (0,55 г,3,14 ммоль) и йодид меди(I) (0,09 г, 0,48 ммоль) добавляли к раствору 6-хлор-1-(фенилсульфонил)-4(триметилстаннанил)-1H-индазола (1,10 г, 2,42 ммоль) в N,N-диметилформамиде (4 мл). Каждую партию нагревали и перемешивали при 100 С под воздействием микроволнового излучения в течение 30 мин. Смеси давали возможность охладиться до КТ, и объединенный осажденный продукт суспендировали в диэтиловом эфире и собирали фильтрованием, промывая дополнительно диэтиловым эфиром, затем сушили в вакуумном шкафу в течение 72 ч. Приблизительно 5,2 г полученного твердого вещества растворяли в дихлорметане и пропускали через целит, элюируя дополнительным количеством дихлорметана. Растворитель выпаривали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения в виде бледнооранжевого твердого вещества (4,95 г). ЖХ/МС (Метод A): Rt 1,38 мин, МН+ 432.(385 мл) в толуоле (825 мл), затем добавляли толуол (275 мл), затем добавляли тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (154,7 г). Реакционную смесь нагревали до 120 С и перемешивали при этой температуре в течение 3 ч. Смеси давали возможность охладиться до 203 С, фильтровали, затем промывали толуолом (4,95 л). Фильтрат переносили в чистый сосуд через фильтр Dominick Hunter 5 мкм,смывая дополнительно толуолом (550 мл). Партию затем промывали 50%-ным водным раствором KF(5,5 л), водную суспензию фильтровали, и фильтрат воссоединяли с органической фазой. Водную фазу отделяли, и органическую фазу промывали 50%-ным водным раствором KF (5,5 л), затем водой (5,5 л). Органический слой разбавляли DMPU (2,75 л), затем концентрировали вакуумной дистилляцией до приблизительно 5,4 об. К полученному раствору добавляли йодид меди(I) (25,5 г), затем добавляли метил-2 хлор-1,3-оксазол-5-карбоксилат (279 г, доступный от Apollo Scientific) при 203 С. Раствор дегазировали, применяя вакуум и продувки азотом (3). Добавляли тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (78 г),смесь дегазировали (3) и затем нагревали до 85-90 С в течение 10 ч. Смесь разбавляли DMSO (13,75 л) и охлаждали до 203 С, затем порциями приблизительно по 1 об. добавляли воду (2,75 л) в течение приблизительно 15 мин до начала кристаллизации. Полученную суспензию выдерживали при 203 С в течение 1,5 ч. Твердое вещество собирали вакуумной фильтрацией, промывали водой (22,75 л), сушили отсасыванием влаги и затем дополнительно сушили в вакууме, продувая азотом, при 455 С в течение ночи с получением указанного в заголовке соединения (341,1 г). ЖХ/МС (Метод В): Rt 6,08 мин, МН+418. Промежуточное соединение 4. 2-[6-Хлор-1-(фенилсульфонил)-1H-индазол-4-ил]-1,3-оксазол-5 илметанол. Способ А. Раствор этил-2-[6-хлор-1 -(фенилсульфонил)-1H-индазол-4-ил]-1,3-оксазол-5-карбоксилата (5,11 г,11,8 ммоль) в дихлорметане (80 мл) охлаждали до -25 С в высушенной в термостате круглодонной колбе. По каплям добавляли гидрид диизобутилалюминия (25 мл, 37,5 ммоль, 1,5 М раствор в толуоле), и эту реакционную смесь перемешивали при -20 С в течение 3 ч. Добавляли 10%-ный водный раствор тартрата калия-натрия (80 мл), и реакционную смесь перемешивали в течение 5 мин. Выпавшее в осадок твердое вещество отфильтровывали и распределяли между этилацетатом (500 мл) и водой (500 мл). Слои разделяли, и водный слой промывали дополнительным количеством этилацетата (3150 мл). Объединенные органические фазы сушили и упаривали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества (1,1 г). ЖХ/МС (Метод A): Rt 1,09 мин, МН+ 390. Оставшийся фильтрат концентрировали в вакууме, и остаток распределяли между этилацетатом(500 мл) и водой (500 мл). Слои разделяли, и водный слой промывали дополнительным количеством этилацетата (3150 мл). Объединенные органические фазы промывали водой (2150 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и упаривали с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества (1,9 г). ЖХ/МС (Метод A): Rt 1,09 мин, МН+ 390. Способ Б. К раствору этил-2-[6-хлор-1-(фенилсульфонил)-1H-индазол-4-ил]-1,3-оксазол-5-карбоксилата (1,15 г) в THF (17,25 мл), перемешиваемому в атмосфере азота в ледяной бане, добавляли раствор гидрид диизобутилалюминия (5,08 мл, 5,64 ммоль) в толуоле. Реакционную смесь перемешивали при 0 С в течение 2 ч. Добавляли декагидрат сульфата натрия (2,5 г), смесь перемешивали при КТ в течение 1 ч, затем фильтровали, промывали THF (25 об.) и концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (0,98 г). ЖХ/МС (Метод Г): Rt 2,20 мин, МН+ 390. Способ В. К раствору этил-2-[6-хлор-1-(фенилсульфонил)-1H-индазол-4-ил]-1,3-оксазол-5-карбоксилата (604,5 г) в THF (8,7 л), перемешиваемому в атмосфере азота при 03 С, добавляли приблизительно 1,ЗМ раствор гидрида диизобутилалюминия (1,8 кг) в толуоле. Реакционную смесь перемешивали при 03 С в течение 30 мин и затем разбавляли ее THF (3 л). Добавляли декагидрат сульфата натрия (1,3 кг), поддерживая температуру ниже 5 С. Смесь перемешивали при 03 С в течение 10 мин и затем нагревали до 203 С и выдерживали при этой температуре в течение 1 ч. Суспензию фильтровали, промывали THF (43 л) и концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (529,6 г). ЖХ/МС (Метод В): Rt 5,18 мин, МН+ 390. Способ Г. Все массы, объемы и эквиваленты отнесены к 6-хлор-4-йод-1-(фенилсульфонил)-1 Н-индазолу. Хлорид цинка (3,6 экв., 1,17 мас., 52,7 г) в тетрагидрофуране (5 об., 225 мл) охлаждают до температуры от 0 до 5 С. В сосуд добавляют раствор этил-оксазол-5-карбоксилата (1,1 экв., 0,37 мас., 18,1 г,скорректировано для анализа 92 мас.%) в тетрагидрофуране (5 об., 225 мл). Суспензию охлаждают до 105 С в атмосфере азота и добавляют 1 М раствор бис-(триметилсилил)-литийамида в тетрагидрофуране(1,80 экв., 4,30 об., 193 мл) в течение 15 мин, поддерживая температуру -105 С. Полученный раствор перемешивают в атмосфере азота при -105 С в течение 1 ч. К раствору добавляют 6-хлор-4-йод-1(фенилсульфонил)-1 Н-индазол (1,0 экв., 1,0 мас., 45,0 г) и тетракис(трифенилфосфин)палладий (0,03 экв.,0,083 мас., 3,73 г) (эту смесь дегазируют с использованием вакуума/азота 3 раза) и затем эту смесь нагревают до 603 С в течение по меньшей мере 6 ч. Завершение реакции проверяют методом ВЭЖХ. Реакционный раствор охлаждают до 03 С и добавляют раствор 25 мас./мас.% гидрида диизобутилалюминия в толуоле (4,0 экв., 6,4 об., 288 мл), поддерживая температуру ниже 5 С. Полученный реакционный раствор перемешивают при 03 С в течение по меньшей мере 1 ч. Завершение реакции проверяют методом ВЭЖХ (общий). Реакционную смесь порциями добавляют к раствору лимонной кислоты (4,0 экв., 2,0 мас., 90 г) в воде (10 об., 450 мл) при 05 С в течение примерно 1 ч. Полученный раствор перемешивают при 20 С в течение 15 мин, экстрагируют этилацетатом (10 об., 450 мл), органический слой промывают водой (23 об., 2135 мл) и фильтруют через керамический фильтр с пористостью 4. Органический слой затем упаривают при пониженном давлении (45 С, 100 мбар) до 2-3 об., добавляют диметилсульфоксид(10 об., 50 мбар), и раствор выпаривают при пониженном давлении (45 С, 100 мбар) для удаления всех следов других растворителей. К раствору при 45 С по каплям добавляют воду (5 об., 225 мл) в течение 30 мин, полученную реакционную смесь охлаждают до 20 С в течение 3 ч, и ее перемешивают при 20 С в течение по меньшей мере 15 мин. Продукт фильтруют, промывают раствором диметилсульфоксид:вода(1:2) (2 об., 90 мл), затем промывают водой (3 об., 135 мл), затем сушат в глубоком вакууме при 603 С до постоянной температуры образца с получением (2-[6-хлор-1-(фенилсульфонил)-1 Н-индазол-4 ил]оксазол-5-ил)метанола в виде бежевого твердого вещества. Промежуточное соединение 5. 4-[5-(Бромметил)-1,3-оксазол-2-ил]-6-хлор-1-(фенилсульфонил)-1 Ниндазол. 2-[6-Хлор-1 -(фенилсульфонил)-1H-индазол-4-ил]-1,3-оксазол-5-илметанол (1,626 г, 4,17 ммоль) растворяли в безводном дихлорметане (20 мл) и добавляли тетрабромид углерода (2,77 г, 8,34 ммоль). Реакционную смесь охлаждали до 0 С и по каплям добавляли раствор трифенилфосфина (2,188 г, 8,34 ммоль) в дихлорметане (20 мл). После нагревания до КТ и перемешивания в течение еще 3 ч растворитель частично удаляли в вакууме, и раствор прямо очищали хроматографией на силикагеле, элюируя 0100% этилацетатом в дихлорметане. Соответствующие фракции объединяли с получением указанного в заголовке соединения в виде кремового твердого вещества (1,16 г). ЖХ/МС (Метод Б): Rt 3,70 мин, МН+ 454. Способ Б. Трифенилфосфиндибромид (20,60 г, 48,8 ммоль) добавляли к суспензии 2-[6-хлор-1- 25022872(фенилсульфонил)-1H-индазол-4-ил]-1,3-оксазол-5-илметанола (9,06 г, 23,2 ммоль) в дихлорметане (181 мл) при 0 С. Реакционную смесь перемешивали при 0 С до завершения реакции. Добавляли воду (91 мл) и насыщенный раствор бикарбоната натрия (91 мл), и смесь перемешивали, затем слои разделяли. Водный слой экстрагировали дихлорметаном (45 мл), и органические фазы объединяли и промывали водой(91 мл). Слои разделяли, и органический слой концентрировали досуха, затем растворяли в метаноле(136 мл). После перемешивания в течение 30 мин полученную белую суспензию фильтровали, и твердое вещество сушили в вакууме с получением указанного в заголовке соединения в виде не совсем белого твердого вещества (9,58 г). ЖХ/МС (Метод Г): Rt 2,57 мин, МН+ 452/454. Способ В. Трифенилфосфиндибромид (1,2 кг) добавляли к суспензии 2-[6-хлор-1-(фенилсульфонил)-1 Ниндазол-4-ил]-1,3-оксазол-5-илметанола (544,7 г) в дихлорметане (3,8 л), перемешиваемой в атмосфере азота при 103 С. Реакционную смесь перемешивали при 103 С в течение 20 мин. Добавляли воду (2,7 л) и насыщенный раствор бикарбоната натрия (5,4 л), и смесь перемешивали, затем разделяли. Водный слой экстрагировали дополнительным количеством дихлорметана (2,7 л), и органические фазы объединяли и промывали водой (2,7 л). Слои разделяли, и органический слой концентрировали досуха, затем растворяли в метаноле (6,5 л). После перемешивания в течение 5 ч полученную белую суспензию фильтровали, промывали метанолом (21,1 л), и твердое вещество сушили в вакууме при 405 С с получением указанного в заголовке соединения в виде не совсем белого твердого вещества (514,0 г). ЖХ/МС (Метод В): Rt 6,40 мин, МН+ 453/455. Способ Г. Все массы, объемы и эквиваленты отнесены к (2-(6-хлор-1-(фенилсульфонил)-1 Н-индазол-4 ил)оксазол-5-ил)метанолу.(2-(6-Хлор-1-(фенилсульфонил)-1 Н-индазол-4-ил)оксазол-5-ил)метанол (1,0 экв., 1 мас., 34,0 г) и трифенилфосфиндибромид (1,3 экв., 1,32 мас., 45,0 г) перемешивают в дихлорметане (15 об., 510 мл) при 203 С в атмосфере азота в течение 1 ч. Завершение реакции затем проверяют методом ВЭЖХ. Сразу после завершения реакции в реакционную смесь добавляют метанол (0,8 об., 27,2 мл), при интенсивном перемешивании по каплям добавляют 8 мас./мас.% раствор гидрокарбоната натрия (10 об., 340 мл) в течение 15 мин (по результатам проверки водный рН 7). Смесь нагревают до 303 С и перемешивают в течение 10 мин, затем разделяют, водный слой реэкстрагируют дихлорметаном (5 об., 170 мл), и объединенные дихлорметановые слои промывают водой (5 об., 170 мл). Дихлорметановый раствор затем упаривают при пониженном давлении до объема приблизительно 4 об. К раствору добавляют метанол (15 об.,510 мл), и этот раствор упаривают при пониженном давлении при 260 мбар, 20 С для удаления остаточного дихлорметана до примерно 15 об. Суспензию затем перемешивают при 20 С в течение по меньшей мере 6 ч. Твердое вещество отфильтровывают, промывают метанолом (21 об., 234 мл), сушат под разрежением в течение 20 мин, затем сушат в глубоком вакууме при 303 С до постоянной температуры образца с получением 5-(бромметил)-2-(6-хлор-1-(фенилсульфонил)-1 Н-индазол-4-ил)оксазола в виде бежевого твердого вещества. Промежуточное соединение 6 а. 6-Хлор-4-(5-[(2R,6S)-2,6-диметил-4-морфолинил]метил-1,3 оксазол-2-ил)-1-(фенилсульфонил)-1H-индазол. 4-[5-(Бромметил)-1,3-оксазол-2-ил]-6-хлор-1-(фенилсульфонил)-1H-индазол (0,580 г, 1,28 ммоль) растворяли в дихлорметане (5 мл) и добавляли (2R,6S)-2,6-диметилморфолин (0,317 мл, 2,56 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 3 ч, затем растворитель удаляли в потоке азота. Полученное желтое твердое вещество растворяли в дихлорметане (5 мл) и промывали водой (22,5 мл). Слои разделяли (гидрофобная фритта), и органический слой упаривали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтого твердого вещества (0,60 г). ЖХ/МС (Метод A): Rt 0,86 мин, МН+ 487. 1 Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-d)(м.д. (миллионные доли 8.93 (d, J=1.0 Гц, 1H), 8.33 (dd, J=1.0,1.5 Гц, 1H), 8.04-8.00 (m, 2H), 7.98 (d, J=1.5 Гц, 1H), 7.62 (tt, J=1.5, 7.5 Гц, 1H), 7.51 (t, J=7.5 Гц, 2H), 7.15(s, 1H), 3.67 (s, 2H), 3.75-3.66 (m, 2H), 2.79-2.72 (m, 2H), 1.86 (dd, J=10.5, 11.0 Гц, 2H), 1.16 (d, J=6.5 Гц,6H). Аналогично с использованием соответствующего амина было получено следующее соединение: Промежуточное соединение 6 б. Способ Б. Изопропилпиперазин (165 мл) добавляли к суспензии 4-[5-(бромметил)-1,3-оксазол-2-ил]-6-хлор-1(фенилсульфонил)-1 Н-индазола (250,1 г) в дихлорметане (2,5 л), перемешиваемой в атмосфере азота при 223 С. Реакционную смесь перемешивали при 223 С в течение 1,25 ч и затем добавляли воду (2,5 л), и смесь перемешивали, затем разделяли. Водный слой экстрагировали дополнительным количеством дихлорметана (0,5 л), и органические слои объединяли и промывали водой (2,5 л). Слои разделяли, и органический слой концентрировали досуха в вакууме с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества (274,6 г). ЖХ/МС (Метод Б): Rt 3,33 мин, МН+ 500. Способ В. Все массы, объемы и эквиваленты отнесены к 5-(бромметил)-2-(6-хлор-1-(фенилсульфонил)-1 Ниндазол-4-ил)оксазолу (скорректировано для анализа).(9,13 г скорректировано для анализа), 1 мас.) добавляют 5 порциями при 20 С в течение 1 ч, и смесь перемешивают в течение 1 ч. Смесь нагревают до 50 С и выдерживают в течение 1 ч, затем методом ВЭЖХ проверяют окончание потребления исходного вещества. Добавляют триэтиламин (1,2 экв., 0,244 мас., 0,336 об., 2,44 г, 3,36 мл) в течение 10 мин, и смесь выдерживают в течение 30 мин, затем охлаждают до 20 С в течение 1 ч и дополнительно выдерживают в течение 2 ч. Густую суспензию фильтруют и промывают DMSO (21,5 об., 215 мл), затем смесью ацетон:вода 1:2 (32 об., 3 20 мл). Полученное твердое вещество сушили обдувом на фильтре и сушили при 60 С в вакууме до постоянной массы/температуры с получением 2-(6-хлор-1-(фенилсульфонил)-1 Н-индазол-4-ил)-5-4 изопропилпиперазин-1-ил)метил)оксазола в виде не совсем белого твердого вещества. Перекристаллизация. Все массы, объемы и эквиваленты отнесены к 2-(6-хлор-1-(фенилсульфонил)-1 Н-индазол-4-ил)-54-изопропилпиперазин-1-ил)метил)оксазолу. DMSO (7,7 мас., 231 г) загружают в чистый сосуд, затем загружают 2-(6-хлор-1-(фенилсульфонил)-1 Н-индазол-4-ил)-5-4-изопропилпиперазин-1 ил)метил)оксазол (1 мас., 30 г). Партию нагревают до 75 С до окончания растворения, и смесь фильтруют и промывают DMSO (1,1 мас., 33 г, предварительно нагретым до 75 С). Смесь охлаждают до 20 С в течение 2 ч, выдерживают в течение еще 2 ч и фильтруют. Остаток на фильтре промывают DMSO (2,2 мас., 66 г), затем смесью 3:1 вода:ацетон (32 об., 360 мл). Продукт сушат обдувом на фильтре и сушат при 60 С в вакууме до постоянной массы/температуры с получением 2-(6-хлор-1-(фенилсульфонил)-1 Ниндазол-4-ил)-5-4-изопропилпиперазин-1-ил)метил)оксазола в виде не совсем белого твердого вещества. Промежуточное соединение 7. 6-(1 Н-Индол-4-ил)-4-(5-[4-(1-метилэтил)-1-пиперазинил]метил 1,3-оксазол-2-ил)-1-(фенилсульфонил)-1 Н-индазол. Раствор бикарбоната натрия (228,0 г) в воде (2,7 л) добавляли к суспензии 6-хлор-4-(5-[4-(1 метилэтил)-1-пиперазинил]метил-1,3-оксазол-2-ил)-1-(фенилсульфонил)-1 Н-индазола (271,2 г) и 4(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1 Н-индола (263,2 г, доступен от Apollo Scientific Limited) в изопропаноле (2,7 л), перемешиваемой в атмосфере азота при температуре окружающей среды. После дегазирования посредством вакуумирования и продувки азотом добавляли комплекс хлорида 2'(диметиламино)-2-бифенилил-палладия(II) с динорборнилфосфином (29,83 г). Смесь дегазировали снова и затем нагревали до 903 С и выдерживали при этой температуре в течение 2 ч. Смесь охлаждали до 205 С в течение 25 мин и выдерживали при этой температуре в течение ночи. Полученную суспензию фильтровали, промывали водой (1,35 л) и затем суспендировали с толуолом (41,35 л). Твердое вещество сушили в вакууме при 50 С с получением указанного в заголовке соединения в виде серого твердого вещества (302,7 г). ЖХ/МС (Метод Б): Rt 3,20 мин, МН+ 581. Способ Б. Все массы, объемы и эквиваленты отнесены к 2-(6-хлор-1-(фенилсульфонил)-1 Н-индазол-4-ил)-54-изопропилпиперазин-1-ил)метил)оксазолу. Смесь 2-(6-хлор-1-(фенилсульфонил)-1 Н-индазол-4-ил)-5-4-изопропилпиперазин-1-ил)метил)оксазол (1,0 экв., 1 мас., 10,0 г), 4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1 Н-индол(1,1 экв., 0,535 мас., 5,35 г) и K3PO4 (1,2 экв., 0,509 мас., 5,09 г) загружают последовательно в сосуд с мешалкой, содержащий IPA (5 об., 50 мл) и воду (5 об., 50 мл). Затем добавляют KHF2 (2,2 экв., 0,344 мас., 3,44 г), и смесь нагревают до 75-80 С в потоке N2 в течение по меньшей мере 1 ч для дегазации. Между тем IPA (5 об.,50 мл) загружают в отдельный сосуд и нагревают до образования флегмы в течение 1 ч в потоке N2 для дегазации. IPA охлаждают до 20 С и последовательно добавляют Pd(OAc)2 (0,02 экв., 0,0090 мас., 90,0 мг) и трициклогексилфосфин (0,04 экв., 0,0224 мас., 224 мг) и выдерживают в течение 1 ч до образования желтого раствора. Этот желтый раствор затем добавляют в течение 10 мин в первый сосуд, поддерживая температуру 75-80 С, и перемешивают в течение по меньшей мере 4 ч. Смесь охлаждают до 20 С и выдерживают в течение по меньшей мере 1 ч. Суспензию затем фильтруют и промывают смесью 1:1IPA:вода (2 об., 20 мл), затем водой (22 об., 220 мл) и сушат в вакууме при 60+3 С до постоянной температуры с получением 2-(6-(1 Н-индол-4-ил)-1-(фенилсульфонил)-1 Н-индазол-4-ил)-5-4 изопропилпиперазин-1-ил)метил)оксазола в виде желтого твердого вещества. Промежуточное соединение 8. Этил-оксазол-5-карбоксилат. Все массы, объемы и эквиваленты отнесены к толуолсульфонилметилизоцианиду. Толуолсульфонилметилизоцианид (TosMIc) (12,31 г, 1 мас., 1 экв.) растворяют в DCM (61,6 мл, 5 об.) при 0 С в атмосфере N2. В отдельном сосуде этилглиоксилат (50 мас.% раствор в толуоле, 20,6 г,20,0 мл, 1,67 мас.) разбавляют DCM (61,6 мл, 5 об.) в атмосфере N2 и добавляют DBU (12,48 г, 12,35 мл,1,3 экв., 1,01 мас.), что приводит к образованию раствора пурпурного цвета. Второй раствор добавляют к раствору TosMIc в течение 1 ч, поддерживая температуру 0 С, затем проверяют завершение реакции методом ВЭЖХ еще через 20 мин. Реакцию гасят медленным добавлением 2 М HCl (10 об., 123 мл), и DCMслой отделяют. Водный слой реэкстрагируют DCM (5 об., 61,6 мл), и объединенные органические слои сушат над Na2SO4, затем выпаривают на Buchi, 25C, 100 мбар для удаления DCM и толуола. Перегоняют при 12 мбар, температура рубашки 105 С, температура паров 60-80 С, с получением этил-оксазол-5 карбоксилата в виде бесцветного масла. Промежуточное соединение 9. 4-(4,4,5,5-Тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1 Н-индол. Все массы, объемы и эквиваленты отнесены к 4-броминдолу. Бис(пинаколато)дибор (1,555 мас., 1,20 экв., 31,1 г), ацетат калия (1,00 мас., 2,0 экв., 20,0 г) и 4 броминдол (1,00 мас., 0,64 об., 1,00 экв., 20,0 г) загружают последовательно в атмосфере N2 в чистый сухой сосуд, содержащий толуол (5 об., 100 мл), и промывают толуолом (2 об., 40 мл). Смесь дегазируют посредством вакуума/продувки N2 3 и нагревают до 100 С. В отдельном чистом сухом сосуде трисбензилиденацетондипалладий (0,0234 мас., 0,005 экв., 0,467 г) и трициклогексилфосфин (0,0286 мас., 0,02 экв., 0,572 г) объединяют в атмосфере N2 и добавляют толуол (1 об., 20 мл). Смесь дегазируют посредством вакуума/продувки N2 3 и перемешивают в течение 30 мин. В реакционный сосуд добавляют раствор катализатора, и смесь нагревают при 95-100 С в течение по меньшей мере 3 ч до тех пор, пока весь 4-броминдол не израсходуется по результатам анализа методом ВЭЖХ. Смесь охлаждают до 60 С и фильтруют для удаления неорганических веществ. Остаток на фильтре промывают толуолом (22 об., 2 40 мл). Темный раствор затем перегоняют, сокращая объем до 4 об. (80 мл) в вакууме (50-60 С, 100 мбар) и выдерживают при 60 С в течение 1 ч. Полученную суспензию охлаждают до 20 С в течение 2 ч и добавляют гептан (12 об., 240 мл) в течение 1 ч. Смесь выдерживают в течение по меньшей мере 1 ч и фильтруют. Остаток на фильтре промывают смесью толуолтептан (1:4, 2 об., 40 мл), затем гептаном (2 об., 40 мл) и сушат в вакууме при 50-60 С до постоянной температуры образца с получением 4-(4,4,5,5- 28022872 тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1 Н-индола в виде бежевого твердого вещества. Перекристаллизация. Все массы, объемы и эквиваленты отнесены к 4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1 Ниндолу. Изопропанол (6 об., 4,72 мас., 54,3 кг) загружают в чистый сосуд, затем загружают 4-(4,4,5,5 тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1 Н-индол (1 мас., 11,5 кг), и смесь перемешивают и нагревают до образования флегмы (82 С) в течение 40 мин. Партию охлаждают до 703 С и добавляют воду (6 об., 6 мас., 69 кг) посредством перистальтического насоса в течение 1 ч, поддерживая температуру 703 С. Содержимое выдерживают при 703 С в течение 60 мин и охлаждают до 20 С в течение 2 ч. Суспензию выдерживают при 20 С в течение по меньшей мере 6 ч и фильтруют. Остаток на фильтре промывают смесью 1:1 IPA:вода (2 об., 23 л) и смесью 1:3 IPA:вода (2 об., 23 л) и сушат в вакууме при 60 С до постоянной температуры с получением 4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1 Н-индола в виде белого твердого вещества. Пример 1. 6-(1H-Индол-4-ил)-4-(5-[4-1-метилэтил)-1-пиперазинил]метил-1,3-оксазол-2-ил)-1Hиндазол.-метилэтил)-1-пиперазинил]метил-1,3-оксазол-2-ил)-1-(фенилсульфонил)-1 Ниндазол (97 мг, 0,194 ммоль), 4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-индол (61,3 мг, 0,252 ммоль, доступный от Frontier Scientific Europe), хлор-[2'-(диметиламино)-2-бифенилил]палладий-(1R,4S)бицикло[2.2.1]гепт-2-ил[(1S,4R)-бицикло[2.2.1]гепт-2-ил]фосфан (10,87 мг, 0,019 ммоль) и трехосновный фосфат калия (124 мг, 0,582 ммоль) растворяли в 1,4-диоксане (1 мл) и воде (0,1 мл) и нагревали в микроволновом реакторе Biotage Initiator при 100 С в течение 30 мин. Добавляли дополнительное количество 4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-индола (61,3 мг, 0,252 ммоль) и хлор-[2'(диметиламино)-2-бифенилил]палладий-(1R,4S)-бицикло[2.2.1]гепт-2-ил[(1S,4R)-бицикло[2.2.1]гепт-2 ил]фосфана (5 мг), и реакционную смесь нагревали при 110 С в течение 30 мин, затем при 140 С в течение 30 мин. Растворитель удаляли в вакууме, и остаток очищали хроматографией на силикагеле, элюируя смесью 0-25% метанола в дихлорметане. Соответствующие фракции объединяли и концентрировали с получением коричневого твердого вещества, которое растворяли в смеси MeOH:DMSO (1 мл, 1:1,об./об.) и очищали методом МНАП ВЭЖХ (Метод А). Соответствующие фракции концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (30 мг). ЖХ/МС (Метод A): Rt 0,57 мин, МН+ 441. Способ Б. 6-Хлор-4-(5-[4-(1-метилэтил)-1-пиперазинил]метил-1,3-оксазол-2-ил)-1-(фенилсульфонил)-1 Ниндазол (75,17 г, 150 ммоль), 4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-индол (73,1 г, 301 ммоль), бикарбонат натрия (37,9 г, 451 ммоль) и хлор-[2'-(диметиламино)-2-бифенилил]палладий(1R,4S)-бицикло[2.2.1]гепт-2-ил[(1S,4R)-бицикло[2.2.1]гепт-2-ил]фосфан (8,43 г, 15,03 ммоль) суспендировали в продуваемом азотом 1,4-диоксане (1200 мл) и воде (300 мл). Реакционный сосуд помещали попеременно в вакуум и в азот пять раз при перемешивании верхнеприводной мешалкой, затем в конце помещали в атмосферу азота и нагревали до 120 С в течение 2,5 ч. Реакционную смесь охлаждали до 45 С и затем обрабатывали 2 М водным раствором гидроксида натрия (376 мл, 752 ммоль). После перемешивания при 45 С в течение ночи (примерно 13 ч) смесь охлаждали до КТ и добавляли DCM (600 мл) и воду (400 мл). Слои разделяли, и водный слой реэкстрагировали смесью DCM:1,4-диоксан (1:1). Добавляли рассол, и смесь фильтровали через целит, промывая смесью DCM:1,4-диоксан (1:1). Слои разделяли, и к органическому слою добавляли 2 М HCl (1000 мл). Смесь снова фильтровали через целит, промывая 500 мл 2 М HCl, и промывочные жидкости держали отдельно. Слои фильтрата затем разделяли, и органический слой промывали кислотными промывочными жидкостями после фильтрования через целит. Слои разделяли, и кислотные водные слои объединяли. Эти объединенные слои промывали DCM противотоком 2500 мл, и после каждой промывки выполняли фильтрование через целит. Кислотную водную фазу затем подвергали конечному фильтрованию через целит, промывая слой целлита 150 мл 2 М HCl. Кислотную водную фазу переносили в химический стакан (5000 мл) и при интенсивном перемешивании добавляли 2 М NaOH для подщелачивания смеси до рН 10, 11. Смесь затем экстрагировали с использованием смеси 1,4-диоксан:DCM (1:1) (5500 мл). Объединенные органические фазы промывали рассолом, сушили над сульфатом магния, фильтровали и упаривали с получением коричневой пены, которую сушили в вакууме при 50 С в течение ночи.
МПК / Метки
МПК: C07D 413/14, A61P 37/00, A61K 31/422, A61P 11/00, A61P 31/12, A61P 35/00
Метки: 6-(1h-индол-4-ил)-4-(5-{[4-(1-метилэтил)-1-пиперазинил]метил}-1,3-оксазол-2-ил)-1h-индазола, содержащая, композиция, полиморф, способ, применение, лечения, фармацевтическая, соль, гемисукцинатная
Код ссылки
<a href="https://eas.patents.su/30-22872-gemisukcinatnaya-sol-6-1h-indol-4-il-4-5-4-1-metiletil-1-piperazinilmetil-13-oksazol-2-il-1h-indazola-ee-polimorf-soderzhashhaya-ih-farmacevticheskaya-kompoziciya-ih-primenenie-i-s.html" rel="bookmark" title="База патентов Евразийского Союза">Гемисукцинатная соль 6-(1h-индол-4-ил)-4-(5-{[4-(1-метилэтил)-1-пиперазинил]метил}-1,3-оксазол-2-ил)-1h-индазола, ее полиморф, содержащая их фармацевтическая композиция, их применение и способ лечения</a>
Предыдущий патент: Надувной снегоступ и рюкзак для его хранения
Следующий патент: Применение ингибитора vegf-r2 для лечения офтальмологического сосудистого заболевания
Случайный патент: Способ преобразования энергии и струйный двигатель для его осуществления