Кальциевая соль периндоприла, фармацевтическая композиция, содержащая указанную соль, и способ получения такой композиции

КАЛЬЦИЕВАЯ СОЛЬ ПЕРИНДОПРИЛА, ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ,СОДЕРЖАЩАЯ УКАЗАННУЮ СОЛЬ, И СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ТАКОЙ КОМПОЗИЦИИ Изобретение относится к новой кальциевой соли периндоприла, фармацевтической композиции,содержащей эту соль, и способу получения такой композиции. Область изобретения Настоящее изобретение принадлежит к области органической химии и относится к новой кальциевой соли периндоприла, фармацевтической композиции, включающей эту соль, и способу получения такой фармацевтической композиции. Периндоприл представляет собой соединение, обладающее активностью, ингибирующей АСЕ (ацетилхолинэстеразу). Техническая задача Существует потребность в новой соли периндоприла, которая может быть изготовлена простым и соответствующим промышленным требованиям способом, а также может применяться для изготовления новых фармацевтических композиций, обеспечивающих приемлемую биодоступность и стабильность продукта. Предшествующий уровень техники Периндоприл, имеющий химическое название (2S,3aS,7aS)-1-2S)-2-1S)-1-этоксикарбонил)бутил)амино-1-оксопропил)окта гидро-1H-индол-2-карбоновая кислота, описан в EP 49658. Его синтез является многостадийным и включает разделение изомеров с помощью колоночной хроматографии.EP 308341 раскрывает улучшенный синтез периндоприла в форме трет-бутиламиновой соли в промышленном масштабе. Синтез включает реакцию между паратолуолсульфоновой солью бензилового эфира(2S,3aS,7aS)-октагидроиндол-2-карбоновой кислоты и N-S)-1-карбэтоксибутил)-L-аланином в присутствии триэтиламина, N,N-дициклогексилкарбодиимида и 1-гидроксибензотриазола. После завершения реакции получают бензиловый эфир периндоприла, который затем восстанавливают, лиофилизируют и превращают в соль с помощью трет-бутиламина в этилацетате. Полиморфные формы трет-бутиламиновой соли периндоприла описаны в EP 1296947, который раскрывает форму альфа, полученную из этилацетата, в EP 1294689, который раскрывает форму бета, полученную из дихлорметана или этилацетата, в EP 1296948, который раскрывает форму гамма, полученную из хлорформа. В заявке на патент WO 2004/113293 компания Azad раскрывает новые дельта и ипсилон формы, полученные с помощью перекристаллизации из трет-бутил метилового эфира, содержащего от 0,9 до 2,5% (об./об.) воды. Кристаллизация из различных растворителей и описание полиморфных форм раскрыты вWO 2005/37788 от Lupin. В GB 2395195 и WO 2004/46172 компания Cipla описывает периндоприла трет-бутиламина моногидрат. В EP 1647547 от компании Diagen описаны гидратные формы, полученные с помощью лиофилизации. Получение полиморфных форм также описано в JP 2006-169169, JP 2006-290825, SI 21801,WO 2005/68425, WO 2007/17894, WO 2007/17893, WO 2007/20012, WO 2007/17087 и WO 2007/20009. Аминосоли периндоприла также описаны в WO 2006/97941 и WO 2007/17087. Препараты описаны в WO 2005/94793, WO 2005/68490, WO 2006/101462, WO 2007/25695,WO 2007/58634, RU 2280450 и RU 2282443. В настоящее время обнаружено, что новая кальциевая соль в соответствии с настоящим изобретением неожиданно является стабильной и пригодной для получения фармацевтических препаратов. Краткое описание графических материалов На фиг. 1 представлена порошковая дифрактограмма рентгеновских лучей для кальциевой соли периндоприла гидрохлорида. На фиг. 2 представлен спектр FT-IR (инфракрасный спектр с преобразованием Фурье) кальциевой соли периндоприла гидрохлорида. На фиг. 3 представлено микроскопическое изображение частиц кальциевой соли периндоприла гидрохлорида. Порошковые дифрактограммы рентгеновских лучей получали с помощью дифрактометра PhillipsPW3040/60 X'Pert PRO с использованием CuK-излучения 1,541874. Спектры FT-IR регистрировали с помощью FT-IR аппарата System Spectrum GX Perkin Elmer с разрешением 4 см-1, интервал 4000-400 см-1 с использованием KBr-дисков. Размер частиц определяли с помощью прибора Malvern Mastersizer на основе лазерной дифракции. Подробное описание изобретения Объектом настоящего изобретения являются новая кальциевая соль периндоприла, фармацевтическая композиция, содержащая новую соль, и способ получения такой композиции. В первом аспекте настоящее изобретение относится к кальциевой соли периндоприла или ее сольвату. Кальциевую соль по настоящему изобретению можно получить в соответствии со способом, включающим реакцию периндоприла, который частично может находиться в форме солей или гидратов, с солями кальция, такими как галогеновые соли, карбонаты, сульфаты, ацетаты, фосфаты, и предпочтительно с хлоридом кальция, в органическом растворителе. Обычно полученную реакционную смесь нагревают до температуры от 30C до точки кипения смеси, затем охлаждают и выделяют продукт. Предпочтительно смесь охлаждают до температуры от 25 до -5C и в особенности предпочтительно от 25 до 0C. Охлаждение можно проводить с использованием общепринятых способов охлаждения, включая инкубацию при комнатной температуре, а также его можно проводить при перемешивании или без перемешивания. В качестве органических растворителей можно применять нитрилы, эфиры, углеводы, галогенированные углеводы, кетоны, эфиры или смеси этих растворителей с водой. Предпочтительно применяют эфиры и нитрилы, такие как этилацетат и ацетонитрил. Кальциевая соль по настоящему изобретению также может находиться в форме соли присоединения органических или неорганических кислот, таких как HCl, HBr, HI, малеиновая кислота и фумаровая кислота, предпочтительно HCl. Особенно предпочтительно кальциевая соль периндоприла гидрохлорида также характеризуется картиной дифракции рентгеновских лучей на порошке, которая, по существу, является такой, как представлено на фиг 1, или спектром FT-IR, который, по существу, является таким, как представлено на фиг 2. Соли присоединения кислоты по изобретению можно получить путем реакции кальциевой соли периндопила в подходящем растворителе с органической или неорганической кислотой. Особенно предпочтительным растворителем является этилацетат. Размер частиц солей периндоприла в соответствии с настоящим изобретением может составлять 0,1-300 мкм, предпочтительно 5-150 мкм, наиболее предпочтительно 20-100 мкм. Размер полученных частиц зависит от уровня охлаждения раствора. Если требуются более мелкие частицы, их можно перемолоть или тонко измельчить, при желании, с другими наполнителями. Когда в качестве исходного материала применяют периндоприл, можно применять неочищенный продукт, полученный в соответствии с любым известным способом, например с помощью способа синтеза, описанного в WO 05/113500 и WO 2007/62865, или любую известную полиморфную форму, а также сольваты или гидраты периндоприла и другие соли периндоприла. Новую кальциевую соль периндоприла по настоящему изобретению можно применять в качестве терапевтически активного вещества, которое вместе с фармацевтически подходящим носителем можно применять как лекарственное средство. Это лекарственное средство можно применять для лечения сердечно-сосудистых заболеваний, в частности для лечения гипертонии и сердечной недостаточности. Следующий объект настоящего изобретения представляет собой фармацевтическую композицию,содержащую кальциевую соль периндоприла по настоящему изобретению или ее сольват. В качестве фармацевтически пригодных вспомогательных веществ можно применять вещества, в общем известные специалистам в области фармакологии. Фармацевтический препарат можно получить с помощью способов, известных специалистам в области фармакологии, таких как прямое прессование, сухая грануляция или влажная грануляция. Фармацевтические препараты, содержащие новые соли по настоящему изобретению, можно получить в соответствии с примерами, описанными в предшествующем уровне техники, например в WO 2005/094793,FR 2771010 и GB 2394660. Фармацевтические препараты по настоящему изобретению содержат по меньшей мере одно вспомогательное вещество, выбранное из группы наполнителей или носителей, связующих веществ, разрыхлителей, стабилизаторов, смазывающих, скользящих веществ, поверхностно-активных веществ, подсластителей, ароматизаторов и т.д. Наполнители можно выбрать (без ограничения) из лактозы в различных формах (безводной, моногидрата, высушенной распылением лактозы и т.д.), микрокристаллической целлюлозы, порошкообразной целлюлозы, силикатированной микрокристаллической целлюлозы, крахмалов, фосфата кальция, гидрофосфата кальция, карбоната кальция, сахарозы, глюкозы, фруктозы, декстратов, мальтодекстринов, других сахаров, таких как маннит, лактит, ксилит, сорбит, лактат кальция, или комбинированных наполнителей. Фармацевтические препараты по изобретению предпочтительно содержат 60-80% моногидрата лактозы и 15-30% микрокристаллической целлюлозы. Фармацевтические препараты по настоящему изобретению также могут содержать связывающие вещества, такие как повидон, микрокристаллическая целлюлоза, гидроксиэтилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза, слабозамещенная гидроксипропилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза или другие эфиры целлюлозы, крахмал, пептизированный крахмал, желатин, полиметакрилат или смесь связывающих веществ. Кроме того, могут присутствовать разрыхлители и/или суперразрыхлители, такие как крахмалы(например, кукурузный крахмал, картофельный крахмал), модифицированные крахмалы (натрия крахмала гликолят), модифициованная целлюлоза (кроскармелоза, т.е. поперечно сшитая натрий карбоксиметилцеллюлоза), поперечно сшитый поливинилпирролидон (кросповидон), микрокристаллическая целлюлоза, натрий карбоксиметилцеллюлоза, Amberlite, альгиновая кислота, альгинат натрия, гуаровая камедь, геллановая камедь, ксантан SM или силикат кальция. Предпочтительно вспомогательные вещества включают по меньшей мере один разрыхлитель или суперразрыхлитель, выбранный из кроскармелозы,кросповидона и микрокристаллической целлюлозы. Более предпочтительно применяют суперразрыхлитель кросповидон в количестве 2-10% и еще более предпочтительно в количестве 4-9%. В качестве дополнительных вспомогательных веществ могут присутствовать смазывающие вещест-2 017835 ва, такие как стеариновая кислота, стеарат магния, стеарат кальция, натрия лаурилсульфат, гидрогенизированное растительное масло, гидрогенизированное касторовое масло, натрия стеарилфумарат, тальк,полиэтиленгликоли. Предпочтительно вспомогательные вещества включают по меньшей мере одно смазывающее вещество, выбранное из стеарата магния, натрия стеарилфумарата и талька. К композиции по изобретению также можно добавлять скользящие вещества. Их можно выбрать из группы, содержащей тальк и силикон различных типов (таких как коллоидный или осажденный диоксид кремния) и т.д. Вспомогательные вещества могут обладать несколькими функциями, т.е. одно вспомогательное вещество может быть наполнителем и дополнительным связывающим веществом, связывающим веществом и разрыхлителем и т.д. Для получения фармацевтических композиций по настоящему изобретению можно применять любой подходящий способ, такой как прямое прессование, влажная (водная или спиртовая) или сухая грануляция и т.д. В предпочтительном воплощении изобретение также относится к фармацевтической композиции,которую получают с помощью способа, включающего грануляцию смеси вспомогательных веществ с раствором, содержащим периндоприл или его соль, а также неорганическую соль кальция. Предпочтительно неорганическая соль кальция представляет собой хлорид кальция. Растворитель, в частности,представляет собой смесь воды с этанолом. Фармацевтические композиции обычно представлены в упаковке, причем предпочтительной является блистерная упаковка. Композиции могут быть упакованы в материал, который в большой степени непроницаем для газообмена, такой как упаковка, имеющая атмосферу с пониженным, насколько это требуется, содержанием кислорода. Предпочтительно упаковку, по существу, непроницаемую для газообмена, выбирают из группы, состоящей из Al/Al блистера, Al-полихлор-3-фторэтиленгомополимерного/PVC ламинатного блистера или бутылки. Настоящее изобретение проиллюстрировано следующими примерами, но не ограничено ими. Примеры Получение периндоприла эрбумина. Пример 1. 2-Метилпропан-2-аминовая соль периндоприла (2S,3aS,7aS)-1-2S)-2-1R)-1 этоксикарбонил)бутил)амино-1-оксопропил)октогидро-1H-индол-2-карбоновой кислоты или периндоприла эрбумин. К (2S,3aS,7aS)-октогидроиндол-2-карбоновой кислоте (7,44 г) в дихлорметане (80 мл) при 20-25C добавляли триметилхлорсилан (5,84 мл) и триэтиламин (6,4 мл), и эту смесь перемешивали при 20-25C в течение 2 ч. Через 2 ч добавляли триэтиламин (5,54 мл), суспензию охлаждали до -15C, вливали в нее суспензию N-S)-1-карбэтоксибутил)-L-аланилхлорида гидрохлорида (11 г) в дихлорметане (80 мл), охлажденную до -15C, и продолжали перемешивание при температуре от 0 до -5C в течение 2 ч. Реакционный раствор нагревали до 0C, осажденный триэтиламина гидрохлорид отфильтровывали и промывали дихлорметаном (20 мл) и к фильтрату добавляли воду (66 мл), в которой был растворен NaOH (1,6 г),и доводили pH до 4,2 20% раствором NaOH. Органическую фазу отделяли, а водный слой отмывали вдвое большим количеством дихлорметана (40 мл). Объединенные дихлорметановые слои упаривали,остаток растворяли в изопропилацетате (250 мл), нерастворенную часть отфильтровывали и к фильтрату добавляли трет-бутиламин (4,4 мл). Осажденные кристаллы растворяли при точке кипения раствора,прозрачный раствор охлаждали до 10-20C, после этого продолжали перемешивать в течение 2 ч. Через 2 ч осажденные кристаллы отфильтровывали, промывали изопропилацетатом (30 мл) и сушили при 3540C в воздушной сушилке. Получали 15,3 г периндоприла эрбумина в форме альфа с чистотой более 99%, содержание отдельных примесей не превышало 0,1%. Пример 2. Периндоприла эрбумин. К суспензии (2S,3aS,7aS)-октогидро-1H-индол-2-карбоновой кислоты (1,86 г; 0,011 М) в дихлорметане (40 мл) добавляли триметилхлорсилан (2,93 мл; 0,22 М) и триэтиламин (3,07 мл; 0,022 М), и вслед за этим продолжали перемешивание в течение 3 ч при 20-25C. Через 3 ч к суспензии, охлажденной до-10C, добавляли охлажденный раствор предварительно приготовленного активированного N-S)-1 карбэтоксибутил)-(S)-аланина, который готовили следующим образом: раствор N-S)-1 карбэтоксибутил)-(S)-аланина (2,17 г; 0,01 М) и имидазола (2,73 г; 0,04 М) в дихлорметане (40 мл) охлаждали до -10C и к нему добавляли тионилхлорид (0,76 мл; 0,0115 М), затем продолжали перемешивать в течение 2 ч при 20-25C. Через 2 ч имидазола гидрохлорид отфильтровывали и фильтрат охлаждали до 10C. После окончания добавления активированного N-S)-1-карбэтоксибутил)-(S)-аланина продолжали перемешивание в течение 3 ч при -10C и затем в течение следующих 18 ч при 20-25C. После завершения реакции добавляли воду (25 мл), pH доводили до 5-6 20% раствором NaOH, слои разделяли и водный слой экстрагировали вдвое большим количеством дихлорметана (15 мл). Летучие компоненты объединенных органических слоев выпаривали, маслянистый остаток суспендировали в ацетонитриле (75 мл),нерастворенную часть отфильтровывали и к фильтрату добавляли трет-бутиламин (1,11 мл; 0,01 М). Суспензию нагревали до точки кипения раствора, прозрачный раствор охлаждали до 20-25C и осажденные кристаллы отфильтровывали. После высушивания при 40-45C получали 2,69 г периндоприла эрбу-3 017835(1,2 мл), и к ней добавляли трет-бутиламин (0,1 мл). Реакционную смесь нагревали до температуры дефлегмации. Раствор охлаждали до комнатной температуры и мацерировали при комнатной температуре в течение ночи. Его охлаждали до 3C и мацерировали в течение еще 2 ч при этой температуре. Охлажденный осадок отфильтровывали и тщательно измельчали на фильтре. Тщательно измельченный продукт сушили в вакуумной сушилке при 40C в течение ночи. Получали 5,48 г (91%) периндоприла эрбумина("KF" относится к содержанию воды, определяемому способом согласно Карлу Фишеру). Пример 4. Периндоприла эрбумин. Периндоприла эрбумин (3,0 г) растворяли в смеси растворителей изопропила ацетата (45 мл) и воды(0,6 мл). Реакционную смесь нагревали до температуры дефлегмации. Раствор охлаждали до комнатной температуры и мацерировали при комнатной температуре в течение ночи. Его охлаждали до -10C и мацерировали в течение еще 4 ч при этой температуре. Охлажденный осадок отфильтровывали и тщательно измельчали на фильтре. Отфильтрованный продукт сушили в вакуумной сушке при 40C в течение ночи. Получили 2,81 г (93%) периндоприла эрбумина (KF=0,85%). Получение кальциевой соли периндоприла. Пример 5. Получение кальциевой соли периндоприла гидрохлорида. Периндоприла эрбумин (110 г) суспендировали в этилацетате (1650 мл), добавляли кальция хлорида гексагидрат (27,5 г) и суспензию нагревали до точки кипения суспензии. Суспензию охлаждали до 2025C и затем перемешивали в течение ночи. Осадок отфильтровывали, фильтрат упаривали, маслянистый осадок растворяли в этилацетате (1500 мл) и в раствор вводили хлорид водорода (10,2 г). Через 2 ч перемешивания при 20-25C осадок отфильтровывали, отмывали этилацетатом (100 мл) и высушивали в условиях вакуума. Получали 96,5 г кальциевой соли периндоприла гидрохлорида, чистота в соответствии с ВЭЖХ 99,4 %. Пример 6. Получение кальциевой соли периндоприла. Периндоприла эрбумин (5,5 г) суспендировали в этилацетате (82 мл), добавляли кальция хлорида гексагидрат (1,375 г) и суспензию нагревали до точки кипения суспензии. Суспензию охлаждали до 2025C и затем перемешивали в течение ночи. Осадок отфильтровывали, а фильтрат выпаривали. Получали 4,9 г стеклообразной кальциевой соли периндоприла. Препараты с кальциевой солью периндоприла гидрохлорида Пример F3. Препарат готовили способом влажной грануляции. Смесь микрокристаллической целлюлозы, лактозы и кросповидона гранулировали с водой или водно-этанольным раствором кальциевой соли периндоприла гидрохлорида и гидрокарбоната натрия в мольном отношении 1:4. Пример F4. Препарат готовили способом прямого таблетирования. Кальциевую соль периндоприла гидрохлорида, микрокристаллическую целлюлозу, лактозу, гидрокарбонат натрия, коллоидный диоксид кремния и стеарат магния смешивали до образования гомогенной массы. Пример F5. Препарат готовили с помощью прямого таблетирования. Кальциевую соль периндоприла, микрокристаллическую целлюлозу, лактозы моногидрат, безводный коллоидный диоксид кремния и стеарат магния перемешивали до гомогенного состояния. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Кальциевая соль периндоприла или ее сольват. 2. Кальциевая соль по п.1 в форме соли присоединения органической или неорганической кислоты. 3. Кальциевая соль по п.2, где органическая или неорганическая кислота выбрана из группы HCl,HBr, HI, малеиновой кислоты и фумаровой кислоты. 4. Кальциевая соль периндоприла гидрохлорида. 5. Кальциевая соль или ее сольват по любому из пп.1-4 для применения в качестве лекарственного средства, в особенности для лечения сердечно-сосудистых заболеваний. 6. Фармацевтическая композиция, содержащая кальциевую соль или ее сольват по любому из пп.1-4. 7. Фармацевтическая композиция по п.6, которая может быть получена способом, включающим грануляцию смеси вспомогательных веществ с раствором, содержащим периндоприл или его соль, а также неорганическую соль кальция, в частности хлорид кальция. 8. Фармацевтическая композиция по п.7, где раствор включает воду или смесь воды и этанола в качестве растворителя. 9. Способ получения фармацевтической композиции по п.6, где смесь вспомогательных веществ гранулируют с раствором, содержащим периндоприл или его соль, а также неорганическую соль кальция, в частности хлорид кальция. 10. Способ по п.9, где раствор включает воду или смесь воды и спирта в качестве растворителя.