Применение ингибитора vegf-r2 для лечения офтальмологического сосудистого заболевания

ПРИМЕНЕНИЕ ИНГИБИТОРА VEGF-R2 ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ОФТАЛЬМОЛОГИЧЕСКОГО СОСУДИСТОГО ЗАБОЛЕВАНИЯ Изобретение относится к области медицины. Предложен способ лечения пациента, страдающего от или подверженного офтальмологическому сосудистому заболеванию, который включает введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении, доз ингибитора рецептора 2 фактора роста эндотелия сосудов (VEGF-R2) или его фармацевтически приемлемой соли. Также предложено применение ингибитора рецептора 2 фактора роста эндотелия сосудов или его фармацевтически приемлемой соли для лечения офтальмологического сосудистого заболевания, а также применение VEGF-R2 или его фармацевтически приемлемой соли для производства фармацевтического перорального лекарственного препарата для использования при лечении офтальмологического сосудистого заболевания. Введение Изобретение относится к применению ингибиторов рецептора 2 фактора роста эндотелия сосудов(VEGF-R2) при лечении офтальмологического заболевания. В частности, изобретение относится к использованию кратковременного периодического дозирования определенных ингибиторов VEGF-R2 при лечении офтальмологических сосудистых заболеваний. При определенных режимах дозирования, предоставленных в данном описании, ингибитор VEGF-R2 вводят один раз каждые 5 дней или с меньшей частотой, один раз каждые(й) 5-21 день или один раз каждые 6, 7 или 8 дней. Краткое описание уровня техникиVEGF-R2 общепризнан в качестве мишени при лечении различных пролиферативных и неоваскулярных заболеваний, включающих определенные онкологические и офтальмологические симптомы. Так,в частности, сорафениб (Bayer, 4-[4-4-хлор-3-(трифторметил)фенил]карбамоиламино]фенокси]-Nметилпиридин-2-карбоксамид), пазопаниб (Glaxo Smith-Kline, 5-4-[(2,3-диметил-2 Н-индазол-6 ил)метиламино]-2-пиримидинил]амино]-2-метилбензолсульфонамид) и тивозаниб (Aveo Pharmaceuticals,1-(2-хлор-4-6,7-диметоксихинолин-4-ил)окси)фенил)-3-(5-метилизоксазол-3-ил)мочевина) зарегистрированы или успешно проходят последнюю фазу клинических испытаний для лечения различных онкологических симптомов. Пероральный сорафениб вводили трем пациентам с неоваскулярной возрастной макулярной дегенерацией (AMD), только один или в комбинации с интравитреальным бевацизумабом, ежедневно или три раза в неделю с неопределенным благоприятным воздействием на минимальное число подвергаемых лечению пациентов, и напрашивается вывод, что болезнь могла пойти на убыль без терапии у случайно выбранных пациентов. См. Т. Diago, et. al. Mayo Clin. Proc. 2008; 832: 231-234 и М. Kernt, et. al., ActaOphthamologica, 2008 (86), 456-458. Применение ингибиторов VEGF-R2 при лечении офтальмологических заболеваний подвергалось критическому рассмотрению в отношении общей токсичности и продолжительных сроков введения, необходимых для лечения офтальмологических сосудистых заболеваний. Краткое изложение сущности изобретения Изобретение относится к способу лечения пациента, страдающего от или подверженного офтальмологическому сосудистому заболеванию, который включает введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении, доз ингибитора рецептора 2 фактора роста эндотелия сосудов (VEGF-R2) или его фармацевтически приемлемой соли, где последовательные дозы вводят с интервалом по меньшей мере 5 дней и где ингибитор VEGF-R2 выбирают из группы, состоящей из: 5-S)-6-метил-5,6,7,8-тетрагидропиридо[3,4-d]пиримидин-4-илокси)индол-1-карбоновой кислоты[5-(1-метилциклопропил)-2 Н-пиразол-3-ил]амида; 1-(2-хлор-4-6,7-диметоксихинолин-4-ил)окси)фенил)-3-(5-метилизоксазол-3-ил)мочевины и 6-(6-гидроксиметил-пиримидин-4-илокси)нафталин-1-карбоновой кислоты (3-трифторметилфенил)амида или их фармацевтически приемлемой соли. Изобретение также относится к применению ингибитора рецептора 2 фактора роста эндотелия сосудов (VEGF-R2) или его фармацевтически приемлемой соли для производства фармацевтического перорального лекарственного препарата для использования при лечении офтальмологического сосудистого заболевания, где лекарственный препарат подходит для применения в режимах дозирования, при которых последовательные дозы вводят по меньшей мере с интервалом 5 дней, и где ингибитор VEGF-R2 выбирают из группы, состоящей из: 5-S)-6-метил-5,6,7,8-тетрагидропиридо[3,4-d]пиримидин-4-илокси)индол-1-карбоновой кислоты[5-(1-метилциклопропил)-2 Н-пиразол-3-ил]амида; 1-(2-хлор-4-6,7-диметоксихинолин-4-ил)окси)фенил)-3-(5-метилизоксазол-3-ил)мочевины и 6-(6-гидроксиметилпиримидин-4-илокси)нафталин-1-карбоновой кислоты (3-трифторметилфенил)амида или их фармацевтически приемлемой соли. В одном из вариантов осуществления изобретения офтальмологическое сосудистое заболевание представляет собой возрастную макулярную дегенерацию, окклюзию вены сетчатки, диабетическую ретинопатию, макулярный отек или диабетический макулярный отек. В некоторых вариантах осуществления изобретения последовательные дозы вводят с интервалом 6,7, 8 или 9 дней, более предпочтительно с интервалом 7 дней. В одном из вариантов осуществления изобретения ингибитор VEGF-R2 представляет собой 5-S)-6-метил-5,6,7,8-тетрагидропиридо[3,4-d]пиримидин-4-илокси)индол-1-карбоновой кислоты[5-(1-метилциклопропил)-2 Н-пиразол-3-ил]амид или его фармацевтически приемлемую соль. В следующем варианте осуществления изобретения ингибитор VEGF-R2 представляет собой 1-(2-хлор-4-6,7-диметоксихинолин-4-ил)окси)фенил)-3-(5-метилизоксазол-3-ил)мочевину или ее фармацевтически приемлемую соль. В частном варианте осуществления изобретения пациент представляет собой человека. Краткое описание чертежей Фиг. 1 представляет собой график зависимости процента ингибирования от пероральной суточной дозы соединения 2 на модели CNV у крыс. Фиг. 2 представляет собой столбиковую диаграмму зависимости ингибирования для двух доз введенного соединения 2 в зависимости от различных интервалов дозирования крысам на модели CNV в примерах 1-3. Фиг. 3 представляет собой графическую зависимость от времени для концентрации соединения 1 в плазме, сетчатке глаза и задней глазной ванночке серых крыс (Brown Norway rats), введенного одноразовой пероральной дозой 30 мг/кг в 0 ч. Фиг. 4 представляет собой графическую зависимость от времени для концентрации соединения 2 в плазме, сетчатке глаза и задней глазной ванночке серых крыс, введенного одноразовой пероральной дозой 10 мг/кг в 0 ч. Фиг. 5 представляет собой графическую зависимость от времени для концентрации соединения 6 в плазме, сетчатке глаза и задней глазной ванночке серых крыс, введенного одноразовой пероральной дозой 0,3 мг/кг в 0 ч. Фиг. 6 представляет собой графическую зависимость от времени для концентрации соединения 9 в плазме, сетчатке глаза и задней глазной ванночке серых крыс, введенного одноразовой пероральной дозой 10 мг/кг в 0 ч. Подробное описание сущности изобретения Изобретение относится к определенным режимам дозирования для безопасного и эффективного лечения офтальмологических сосудистых заболеваний посредством введения ингибитора VEGF-R2 пациенту с меньшей частотой, чем ежедневный режим дозирования. В частности, изобретение относится к режимам дозирования, при которых ингибитор VEGF-R2 вводится один раз каждые 5 дней или с меньшей частотой, один раз каждые 5-21 день, один раз каждые 5-14 дней, один раз каждые 6-10 дней или один раз каждые 6, 7 или 8 дней. Заявители изобретения неожиданно обнаружили, что определенные ингибиторы VEGF-R2, которые проявляют длительно устойчивое повышенное офтальмологическое воздействие и быстрое общее выведение из организма, очень удобны для применения при нечастых режимах дозирования по изобретению, включая режимы дозирования один раз в неделю, предложенные в данном описании. Ингибиторы VEGF-R2, которые проявляют селективное длительно устойчивое офтальмологическое воздействие, принимаются во внимание для способов лечения и, соответственно, нужны лекарственные препараты, которые нечасто вводятся пациенту. В одном аспекте в изобретении предлагается способ лечения пациента, страдающего от офтальмологического сосудистого заболевания или подверженного офтальмологическому сосудистому заболеванию, который включает введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении, некоторого количества доз ингибитора рецептора 2 фактора роста эндотелия сосудов (VEGF-R2) или его фармацевтически приемлемой соли, отличающийся тем, что:(a) последовательные дозы вводят с интервалом по меньшей мере 5 дней;(b) ингибитор VEGF-R2 в случае введения его крысам в эквивалентной дозе на модели индуцированной лазером неоваскуляризации в соответствии с частотой дозирования, предложенной в пункте (а),уменьшает площадь неоваскуляризации по меньшей мере приблизительно до 40% в сравнении с контрольным плацебо и обеспечивает концентрацию в плазме крыс приблизительно 10 нМ или менее спустя 72 ч после введения дозы. Во втором аспекте в изобретении предлагается способ лечения пациента, страдающего от офтальмологического сосудистого заболевания или подверженного офтальмологическому сосудистому заболеванию, который включает введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении, некоторого количества доз ингибитора рецептора 2 фактора роста эндотелия сосудов (VEGF-R2) или его фармацевтически приемлемой соли, отличающийся тем, что:(a) последовательные дозы вводят с интервалом по меньшей мере 5 дней;(b) ингибитор VEGF-R2 в случае введения его крысам в эквивалентной дозе на модели индуцированной лазером неоваскуляризации в соответствии с частотой дозирования, предложенной в пункте (а),уменьшает площадь неоваскуляризации по меньшей мере приблизительно до 40% в сравнении с контрольным плацебо и обеспечивает воздействие в задней глазной ванночке крыс, по меньшей мере в пять раз большее, нежели воздействие в плазме при измерении на 1-5 день после введения дозы. В третьем аспекте в изобретении предлагается способ лечения пациента, страдающего от офтальмологического сосудистого заболевания или подверженного офтальмологическому сосудистому заболеванию, который включает введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении, некоторого количества доз ингибитора рецептора 2 фактора роста эндотелия сосудов (VEGF-R2) или его фармацевтически приемлемой соли, отличающийся тем, что последовательные дозы вводят с интервалом по меньшей мере 5 дней, и отличающийся тем, что ингибитор VEGF-R2 выбирают из группы, состоящей из: 5-4-[(2,3-диметил-2 Н-индазол-6-ил)метиламино]-2-пиримидинил]амино]-2 метилбензолсульфонамида (пазопаниб); 5-S)-6-метил-5,6,7,8-тетрагидропиридо[3,4-d]пиримидин-4-илокси)индол-1-карбоновой кислоты[5-(1-метилциклопропил)-2 Н-пиразол-3-ил]амида; 1-(2-хлор-4-6,7-диметоксихинолин-4-ил)окси)фенил)-3-(5-метилизоксазол-3-ил)мочевины (тивозаниб) и 6-(6-гидроксиметилпиримидин-4-илокси)нафталин-1-карбоновой кислоты (3-трифторметилфенил)амида или их фармацевтически приемлемой соли. В четвертом аспекте в изобретении предлагается применение ингибитора рецептора 2 фактора роста эндотелия сосудов (VEGF-R2) или его фармацевтически приемлемой соли для производства фармацевтического перорального лекарственного препарата для использования при лечении офтальмологического сосудистого заболевания, отличающегося тем, что лекарственный препарат подходит для применения в режимах дозирования, при которых:(a) последовательные дозы вводят с интервалом по меньшей мере 5 дней;(b) ингибитор VEGF-R2 в случае введения его крысам в эквивалентной дозе на модели индуцированной лазером неоваскуляризации в соответствии с частотой дозирования, предложенной в пункте (а),уменьшает площадь неоваскуляризации по меньшей мере приблизительно до 40% в сравнении с контрольным плацебо и обеспечивает концентрацию в плазме крыс приблизительно 10 нМ или менее спустя 72 ч после введения дозы. В пятом аспекте в изобретении предлагается применение ингибитора рецептора 2 фактора роста эндотелия сосудов (VEGF-R2) или его фармацевтически приемлемой соли для производства фармацевтического перорального лекарственного препарата для использования при лечении офтальмологического сосудистого заболевания, отличающееся тем, что лекарственный препарат подходит для применения в режимах дозирования, при которых:(a) последовательные дозы вводят с интервалом по меньшей мере 5 дней;(b) ингибитор VEGF-R2 в случае введения его крысам в эквивалентной дозе на модели индуцированной лазером неоваскуляризации в соответствии с частотой дозирования, предложенной в пункте (а),уменьшает площадь неоваскуляризации по меньшей мере приблизительно до 40% в сравнении с контрольным плацебо и обеспечивает воздействие в задней глазной ванночке крыс, по меньшей мере в пять раз большее, нежели воздействие в плазме при измерении на 1-5 день после введения дозы. В шестом аспекте в изобретении предлагается применение ингибитора рецептора 2 фактора роста эндотелия сосудов (VEGF-R2) или его фармацевтически приемлемой соли для производства фармацевтического перорального лекарственного препарата для использования при лечении офтальмологического сосудистого заболевания, отличающееся тем, что лекарственный препарат подходит для применения в режимах дозирования, при которых последовательные дозы вводят с интервалом по меньшей мере 5 дней, и отличающееся тем, что ингибитор VEGF-R2 выбирают из группы, состоящей из: 5-4-[(2,3-диметил-2 Н-индазол-6-ил)метиламино]-2-пиримидинил]амино]-2 метилбензолсульфонамид (пазопаниб); 5-S)-6-метил-5,6,7,8-тетрагидропиридо[3,4-d]пиримидин-4-илокси)индол-1-карбоновой кислоты[5-(1-метилциклопропил)-2H-пиразол-3-ил]амида; 1-(2-хлор-4-6,7-диметоксихинолин-4-ил)окси)фенил)-3-(5-метилизоксазол-3-ил)мочевины (тивозаниб) и 6-(6-гидроксиметилпиримидин-4-илокси)нафталин-1-карбоновой кислоты (3-трифторметилфенил)амида или их фармацевтически приемлемой соли. В способе или применении любого из первого, второго, третьего, четвертого, пятого или шестого аспекта изобретения офтальмологическое сосудистое заболевание представляет собой возрастную макулярную дегенерацию, окклюзию вены сетчатки, диабетическую ретинопатию, макулярный отек или диабетический макулярный отек. В способе или применении любого из первого, второго, третьего, четвертого, пятого или шестого аспекта изобретения последовательные дозы вводят с интервалом в 6, 7, 8 или 9 дней. В некоторых вариантах осуществления изобретения последовательные дозы вводят с интервалом 7 дней. В способе или применении любого из первого, второго, третьего, четвертого, пятого или шестого аспекта изобретения пациент представляет собой человека. Некоторые соединения, которые подходят для использования в способах по изобретению, включают соединения, раскрытые в патентных заявках WO 2010/066684 и WO 2006/059234, каждая из которых включена в данное описание в качестве ссылки. Некоторые предпочтительные соединения 684 и 234 заявок, обладающие эффективностью при одноразовой терапии в неделю, включают соединения примеров 54-В, 54-Q, 57-S, 135-A, 137-N и 137-0 патентной заявки WO 2010/066684 и соединения примеров 26 и 52 патентной заявки WO2006/059234. Некоторые другие соединения, которые подходят для использования в способах изобретения с дозировкой один раз в неделю, включают пазопаниб (WO 2007/064753), тивозаниб (WO 2002/088110). В некоторых вариантах осуществления изобретения ингибитор VEGF-R2 выбирают из 5-S)-6-метил-5,6,7,8-тетрагидропиридо[3,4-d]пиримидин-4-илокси)индол-1-карбоновой кислоты [5-(1-метилциклопропил)-2 Н-пиразол-3-ил]амида (т.е. пример 54-В в WO 2010/066684), пазопаниба и тивозаниба или их фармацевтически приемлемой соли. В некоторых вариантах осуществления изобретения ингибитор VEGF-R2 представляет собой 5-S)-6-метил-5,6,7,8-тетрагидропиридо[3,4-d]пиримидин-4-илокси)индол-1-карбоновой кислоты[5-(1-метилциклопропил)-2H-пиразол-3-ил]амид или его фармацевтически приемлемую соль, или ингибитор VEGF-R2 представляет собой 1-(2-хлор-4-6,7-диметоксихинолин-4-ил)окси)фенил)-3-(5 метилизоксазол-3-ил)мочевину или ее фармацевтически приемлемую соль, или ингибитор VEGF-R2 представляет собой 5-4-[(2,3-диметил-2 Н-индазол-6-ил)метиламино]-2-пиримидинил]амино]-2 метилбензолсульфонамид или его фармацевтически приемлемую соль. 5-S)-6-Метил-5,6,7,8-тетрагидропиридо[3,4-с]пиримидин-4-илокси)индол-1-карбоновой кислоты[5-(1-метилциклопропил)-2 Н-пиразол-3-ил]амид или 1-(2-хлор-4-6,7-диметоксихинолин-4 ил)окси)фенил)-3-(5-метилизоксазол-3-ил)мочевина или фармацевтически приемлемая соль представляют собой особо подходящие для использования в способах и областях применения изобретения. Периодическое пероральное дозирование ингибиторов VEGF-R2, при котором периодичность дозирования составляет менее чем ежедневно, например дозирование один раз каждые четыре дня, один раз каждые пять дней, один раз каждые 6 дней, дозирование один раз в неделю или дозирования один раз в две недели, обеспечивает эффективное действие против офтальмологических сосудистых заболеваний,включающих возрастную макулярную дегенерацию, но уменьшает системное, например в плазме, воздействие соединения в сравнении с ежедневным введением. Несмотря на то что нет намерения установить взаимосвязь с теоретическими положениями, уменьшенное общее воздействие предполагает уменьшение общих побочных эффектов, связанных с пероральным введением ингибитора. Например,соединение 2, дозируемое перорально каждые 6 или 7 дней, имеет улучшенный профиль безопасности в сравнении с соединением 2, вводимым посредством ежедневного дозирования, дозирования один раз каждые 2 дня или дозирования один раз каждые 4 дня. См. примеры 6-9 ниже. Изобретение также включает способы лечения или профилактики офтальмологического сосудистого заболевания у пациента, включающие введение один раз в неделю дозы ингибитора VEGF-R2, отличающиеся тем, что одноразовая недельная доза имеет значение в интервале между приблизительно 0,1 и приблизительно 800 мг или более предпочтительно 0,5-500 мг. Предпочтительная одноразовая недельная доза будет меняться в зависимости от вводимого конкретного ингибитора VEGF-R2 и размера пациента. В некоторых вариантах осуществления изобретения эффективная одноразовая недельная доза для человека в случае пазопаниба имеет значение в интервале между приблизительно 5 и приблизительно 800 мг или предпочтительно между приблизительно 30 и приблизительно 400 мг и в случае тивозаниба имеет значение в интервале между приблизительно 0,1 и приблизительно 5 мг или предпочтительно между приблизительно 0,5 и приблизительно 2 мг. В других вариантах осуществления изобретения эффективная одноразовая недельная доза для человека в случае 5-S)-6-метил-5,6,7,8-тетрагидропиридо[3,4d]пиримидин-4-илокси)индол-1-карбоновой кислоты [5-(1-метилциклопропил)-2H-пиразол-3-ил]амида или 5-(5,6,7,8-тетрагидропиридо[3,4-d]пиримидин-4-илокси)индол-1-карбоновой кислоты[5-(1 метилциклопропил)-2H-пиразол-3-ил]амида имеет значение в интервале между приблизительно 30 и приблизительно 300 мг или предпочтительно между приблизительно 50 и приблизительно 200 мг. В других вариантах осуществления изобретения эффективная одноразовая недельная доза для человека в случае 6-(6-аминопиримидин-4-илокси)нафталин-1-карбоновой кислоты интервале между приблизительно 5 и приблизительно 100 мг. В других вариантах осуществления изобретения эффективная одноразовая недельная доза для человека в случае 6-(6-гидроксиметилпиримидин-4-илокси)нафталин-1-карбоновой кислоты(3-трифторметилфенил)амида или 5-(6,7-дигидро-5H-пирроло[3,4-d]пиримидин-4-илокси)индол-1 карбоновой кислоты (5-циклопропилизоксазол-3-ил)амида имеет значение в интервале между приблизительно 1 и приблизительно 50 мг. В других вариантах осуществления изобретения эффективная одноразовая недельная доза для человека в случае (-)-5-S)-7-ацетил-6-метил-5,6,7,8-тетрагидропиридо[3,4-d]пиримидин-4-илокси)индол-1 карбоновой кислоты (5-циклопропилизоксазол-3-ил)амида имеет значение в интервале между 0,1 и приблизительно 5 мг."Офтальмологическое сосудистое заболевание" как термин, используемый в данном описании,предназначен для обозначения офтальмологического заболевания сосудистой оболочки глаза, белочной оболочки глаза, сетчатки глаза или родственных тканей, включая не соответствующие норме или гипертрофированные кровяные или лимфатические сосуды. Некоторые офтальмологические сосудистые заболевания, для которых можно осуществлять лечение или профилактику посредством способов по изобретению, включают неоваскулярную и в сухой форме возрастную макулярную дегенерацию, географическую атрофию, центральную серозную ретинопатию, кистоидный макулярный отек, диабетическую ретинопатию, пролиферативную диабетическую ретинопатию, диабетический макулярный отек, рубеоз радужной оболочки, ретинопатию недоношенных, окклюзии центральной вены сетчатки или ее ветвей,воспалительную/инфекционную неоваскуляризацию/эдему сетчатки глаза (например, задний увеит, напоминающее саркому новообразование, токсоплазмоз, гистоплазмоз, синдром Фогта-Коянаги-Харада,многоочаговый хориоидит, хронический увеит, туберкулез, сифилис, точечная и многоочаговая внутренняя хориоидопатия), ретинобластому, меланому, офтальмологические новообразования, отслоение сетчатки, миопическую неоваскуляризацию, ангиоидные полосы сетчатки, болезнь Илза, болезнь Коутса,дистрофию глазного дна Сорсби, ишемическую ретинопатию (окклюзия центральной артерии сетчатки,окклюзия каротидной артерии Такаясу, окклюзия каротидной артерии) и разрыв хороида. В некоторых вариантах осуществления изобретения терапевтические способы подходят для лечения влажной и сухой форм возрастной макулярной дегенерации, диабетической ретинопатии, диабетического макулярного отека, окклюзии центральной вены сетчатки и окклюзии ветви вены сетчатки. В некоторых аспектах способы лечения также подходят для применения при лечении или профилактике меланомы. Использованный в данном описании термин "задняя глазная ванночка" обозначает пигментный эпителий сетчатки глаза, сосудистую оболочку глаза и белочную оболочку глаза. Использованный в данном описании термин "эквивалентная доза" обозначает дозу для крысы, которая находится в определенном соотношении с аналогичной эффективной дозой пациента или субъекта в клиническом исследовании, например с аналогичной эффективной дозой для человека. Например, эквивалентная доза для человека может быть получена путем установления соотношения между дозами для крысы и человека, основываясь на расчетных данных площади поверхности тела или других масштабных коэффициентах. В одном, не ограничивающем объем изобретения примере 10 мг/кг перорально вводимая доза для крысы переносится в соотношении на дозу 100 мг для 70 кг человека. Итоговые соотношения доз между крысами и типами субъектов клинических исследований (т.е. человеком) могут зависеть от ряда биологических свойств, включая фармакокинетические свойства, метаболизм, биодоступность и им подобные, которые хорошо известны из уровня техники. Использованные в данном описании термины "соль" или "соли" обозначают образованную путем присоединения кислоты или путем присоединения основания соль соединения по изобретению. "Соли" включают, в частности, "фармацевтически приемлемые соли". Термин "фармацевтически приемлемые соли" обозначает соли, которые сохраняют биологические эффективность и свойства соединений этого изобретения и которые, как правило, по биологическим или иным характеристикам не являются неподходящими. Во многих случаях соединения по настоящему изобретению способны образовывать кислотные и/или основные соли благодаря такому полезному свойству, как наличие амино- и/или карбоксильных групп или аналогичных для этой цели групп. Фармацевтически приемлемые соли, образованные посредством присоединения кислоты, могут быть образованы с неорганическими кислотами и с органическими кислотами, например соли: ацетат,аспартат, бензоат, безилат, бромид/гидробромид, бикарбонат/карбонат, бисульфат/сульфат, камфорсульфонат, хлорид/гидрохлорид, хлортеофиллонат, цитрат, этандисульфонат, фумарат, глюцептат, глюконат,глюкуронат, гиппурат, гидройодид/йодид, изетионат, лактат, лактобионат, лаурилсульфат, малат, малеат,малонат, манделат, мезилат, метилсульфат, нафтоат, напзилат, никотинат, нитрат, октадеканоат, олеат,оксалат, пальмитат, памоат, фосфат/гидрофосфат/дигидрофосфат, полигалактуронат, пропионат, стеарат,сукцинат, сульфосалицилат, тартрат, тозилат и трифторацетат. Неорганические кислоты, из которых могут быть получены соли, включают, например, хлороводородную кислоту, бромоводородную кислоту, серную кислоту, азотную кислоту, фосфорную кислоту и им подобные. Органические кислоты, из которых могут быть получены соли, включают, например, уксусную кислоту, пропионовую кислоту, гликолевую кислоту, щавелевую кислоту, малеиновую кислоту, малоновую кислоту, янтарную кислоту, фумаровую кислоту, винную кислоту, лимонную кислоту, бензойную кислоту, миндальную кислоту, метансульфоновую кислоту, этансульфоновую кислоту, толуолсульфоновую кислоту, сульфосалициловую кислоту и им подобные. Использованный в данном описании термин "фармацевтически приемлемый носитель" включает любые и все растворители, дисперсионную среду, покрывающие материалы, поверхностно-активные вещества, антиоксиданты, консерванты (например, антибактериальные средства, противогрибковые средства), изотонические вещества, замедляющие абсорбцию вещества, соли, консервирующие вещества,лекарственные стабилизаторы, связующие вещества, эксципиенты, способствующие распадаемости вещества, скользящие вещества, вещества-подсластители, придающие вкус и аромат вещества, красители и им подобные, и их комбинации, потенциально известные специалисту в данной области техники (см.,например, Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Ed. Mack Printing Company, 1990, p. 1289-1329). 3a исключением случаев, когда какой-либо стандартный носитель несовместим с активным ингредиентом,его использование в терапевтических или фармацевтических композициях теоретически допустимо. Термин "терапевтически эффективное количество" соединения по настоящему изобретению обозначает такое количество соединения по настоящему изобретению, которое вызовет ответный биологический или медицинский эффект у субъекта клинических исследований, например уменьшение или ингибирование ферментативной или протеиновой активности, или симптомы улучшения, состояния облегчения, замедление или приостановку развития болезни, или предотвращение болезни и т.п. В одном, не ограничивающем объем изобретения варианте осуществления изобретения термин "терапевтически эффективное количество" обозначает количество соединения по настоящему изобретению, которое в случае введения субъекту клинических исследований эффективно (1) по меньшей мере, для частичного облегчения, ингибирования, предотвращения и/или улучшения состояния или расстройства, или болезни(i) опосредованных VEGF-R2, или (ii) связанных с активностью VEGF-R2, или (iii) характеризующихся активностью (нормальной или не соответствующей норме) VEGF-R2; или (2) для уменьшения или ингибирования активности VEGF-R2; или (3) для уменьшения или ингибирования экспрессии VEGF-R2. В другом, не ограничивающем объем изобретения варианте осуществления изобретения термин "терапевтически эффективное количество" обозначает количество соединения по настоящему изобретению, которое в случае введения в клетку, ткань или неклеточный биологический материал или среду является эффективным, по меньшей мере, для частичного уменьшения или ингибирования активности VEGF-R2; или, по меньшей мере, частичного уменьшения или ингибирования экспрессии VEGF-R2. Значение термина "терапевтически эффективное количество", как это проиллюстрировано в вышеприведенном варианте осуществления изобретения, для VEGF-R2 также применяется с такими же значениями, как и для любых других подходящих белков/пептидов/ферментов, таких как VEGF-R2 или отличающихся отVEGF-R2, и им подобных. Использованный в данном описании термин "субъект клинических исследований" обозначает животное. Как правило, животное представляет собой млекопитающее. Субъект клинических исследований также обозначает, например, приматов (например, людей, лиц мужского или женского пола), коров,овец, коз, лошадей, собак, кошек, кроликов, крыс, мышей, рыб, птиц и им подобных. В некоторых вариантах осуществления изобретения субъект клинических исследований является приматом. И еще в других вариантах осуществления изобретения субъект клинических исследований является человеком. Использованный в данном описании термин "ингибирует", "ингибирование" или "ингибирующий" обозначает уменьшение или подавление определенного состояния, симптома или нарушения или заболевания или существенное уменьшение начальной активности для биологической активности или процесса. Использованный в данном описании термин "лечить", "лечащий" или "лечение" для любого заболевания или нарушения обозначает в одном варианте осуществления изобретения улучшение при заболевании или нарушении (т.е. замедление, или прекращение, или уменьшение развития заболевания или по меньшей мере одного из его клинических симптомов). В другом варианте осуществления изобретения"лечить", "лечащий" или "лечение" обозначает облегчение или улучшение по меньшей мере одного физического параметра, включая и такой, который может быть незаметен для пациента. И еще в другом варианте осуществления изобретения "лечить", "лечащий" или "лечение" обозначает снижение интенсивности заболевания или расстройства либо в физическом смысле (например, стабилизация заметного симптома), либо в физиологическом смысле (например, стабилизация физического параметра), либо в обоих смыслах. И еще в другом варианте осуществления изобретения "лечить", "лечащий" или "лечение" обозначает предотвращение или сдерживание начала развития или прогрессирования заболевания или расстройства. Использованный в данном описании субъект клинических исследований представляет собой "нуждающийся" в лечении, если для такого субъекта есть вероятность положительного результата в биологическом смысле, медицинском смысле или в качестве жизни после такого лечения. Использованный в данном описании термин, указывающий на общее и определенное понятие, и аналогичные термины, используемые в контексте настоящего изобретения (особенно в контексте формулы изобретения), истолковываются как охватывающие единственное и множественное число, если нет иного указания в данном описании или явного противоречия контексту. В другом аспекте в настоящем изобретении предлагается фармацевтическая композиция, включающая соединение по настоящему изобретению и фармацевтически приемлемый носитель, для перорального введения. Кроме того, фармацевтические композиции по настоящему изобретению могут быть получены в твердой форме (включая в том числе капсулы, таблетки, пилюли, гранулы, порошки или суппозитории) или в жидкой форме (включая в том числе растворы, суспензии или эмульсии). Фармацевтические композиции могут подвергаться стандартным фармацевтическим технологическим операциям, таким как стерилизация, и/или могут содержать стандартные инертные разбавители, скользящие вещества или буферные вещества, а также и вспомогательные вещества, такие как консерванты, стабилизаторы, увлажняющие вещества, эмульгаторы, буферные вещества и др. Как правило, фармацевтические композиции представлены в форме таблеток или желатиновых капсул, включающих активный ингредиент вместе сb) скользящими веществами, например диоксид кремния, тальк, стеариновая кислота, ее магниевая или кальциевая соль и/или полиэтиленгликоль; для таблеток такжеc) связующие вещества, например алюмосиликат магния, крахмальная паста, желатин, трагакантовая камедь, метилцеллюлоза, натриевая соль карбоксиметилцеллюлозы и/или поливинилпирролидон; при необходимостиd) разрыхлители, например крахмалы, агар, альгиновая кислота или ее натриевая соль, или бурно выделяющие газ шипучие смеси; и/илиe) абсорбенты, окрашивающие вещества, придающие вкус и запах вещества и подсластители. Таблетки могут быть либо покрытые пленочной оболочкой, либо покрытые кишечно-растворимой оболочкой в соответствии со способами, известными из уровня техники. Подходящие композиции для перорального введения включают эффективное количество соединения по изобретению в форме таблеток, ромбовидных таблеток, водных или масляных суспензий, дисперсионных порошков или гранул, эмульсии, твердых или мягких капсул, или сиропов, или эликсиров. Композиции, предназначенные для перорального применения, получают в соответствии с любым способом, известным из уровня техники в области промышленного производства фармацевтических композиций, и такие композиции могут содержать один или несколько агентов, выбранных из группы, состоящей из подсластителей, придающих вкус и запах веществ, окрашивающих веществ и консервантов, с целью предоставления с фармацевтической точки зрения лучших и приятных для употребления препаратов. Таблетки могут содержать активный ингредиент в смеси с нетоксичными фармацевтически приемлемыми эксципиентами, которые подходят для промышленного производства таблеток. Эти эксципиенты представляют собой, например, инертные разбавители, такие как карбонат кальция, карбонат натрия,лактоза, фосфат кальция или фосфат натрия; гранулирующие и разрыхляющие вещества, например кукурузный крахмал или альгиновая кислота; связующие вещества, например крахмал, желатин или гуммиарабик; скользящие вещества, например стеарат магния, стеариновая кислота или тальк. Таблетки представляют собой непокрытые оболочкой или покрытые оболочкой с помощью известных методик для замедления дезинтеграции и абсорбции в гастроэнтерологическом тракте и, таким образом, обеспечивающие длительное действие в течение продолжительного периода времени. Например, такое продлевающее время действия вещество, как глицерилмоностеарат или глицерилдистеарат, может использоваться. Готовые лекарственные формы для перорального применения могут быть представлены в виде твердых желатиновых капсул, в которых активный ингредиент смешан с инертным твердым разбавителем, например карбонатом кальция, фосфатом кальция или каолином, или в виде мягких желатиновых капсул, в которых активный ингредиент смешан с водной или масляной средой, например арахисовым маслом,жидким парафином или оливковым маслом. Активность соединения в соответствии с настоящим изобретением может быть определена посредством нижеследующих способов in vitroin vivo. Нижеследующее представляет собой только лишь описание, представленное в качестве примера. Пример 1. Модель индуцированной лазером неоваскуляризации хороидеи (CNV) у крыс; ежедневное введение. Серым крысам трехмесячного возраста вводили плацебо или активное вещество из табл. 1 с дозированием концентрации и в лекарственной форме, указанной в табл. 2, менее чем приблизительно за 1 ч перед применением лазера. Глаза крысы расширяли с помощью одной капли фенилэфрина и циклопентолата (Altaire Pharmaceuticals inc. Aquebogue, NY и Akorn Inc. Lake Forest, IL) и затем фиксировали. В каждом глазу производили четыре лазерных надреза по 2-3 дисковым диаметрам зрительного нерва с помощью Oculight GLx 532 нм лазера (Iridex). Каждая исследуемая группа содержала 10 крыс, 20 глаз и 80 контрольных точек получения данных. Успешная лазерная фотокоагуляция вызывала выпаривание пузырьков. После лазерного повреждения крысам вводили плацебо или соединения из табл. 1 с дозированием концентрации и в лекарственной форме, указанной в табл. 2, ежедневно от дня 1 до дня 11 или 12. Непосредственно перед сбором глаз грызунам делали внутривенную инъекцию 2000 кД флуоресцеин изотиоцианат (FITC) декстрана в качестве сосудистой метки. Ткани собирали спустя примерно 24 ч после последней введенной дозы. Глаза фиксировали с помощью 4% параформальдегида и комплекс пигментный эпителий сетчатки/сосудистая оболочка глаза/белочная оболочка глаза рассекали и помещали на предметное стекло микроскопа. Флуоресцентные изображения каждого CNV патологического изменения были зафиксированы и площади патологических изменений были представлены в количественной форме как бессимптомные данные, используя программное обеспечение Axiovision software (Version 4.5 Zeiss). Внутригрупповые различия анализировали с помощью однофакторного дисперсионного анализа (ANOVA) с Neuman-Keuls ретроспективным анализом (Prism v. 4.02 by GraphPad Software, Inc. La Jolla CA). Эффективность, определенная в этом описании, имеет значение процента уменьшения площади CNV после лечения в сравнении с плацебо. Фиг. 1 представляет собой график зависимости в виде кривой ED50/ED90 при ежедневном введении соединения 2 в дозовой модели примера 1. Соединение 2 показывает дозозависимое ингибирование при ежедневном дозировании. При ежедневном режиме дозирования значение ED50 для соединения 2 составляло 3,3 мг/кг и значение ED90 составляло 13,0 мг/кг. ED50 обозначает, что площадь CNV составляет на 50% меньше, чем площадь CNV в контрольных случаях с обработкой индифферентным веществом, иED90 аналогично составляет на 90% меньше. N обозначает численность отдельных крыс в исследованияхCNV, которые выполняли для конкретной дозы соединения 2. Каждая группа состояла из 10 крыс, 4 лазерных надрезов/на глаз и 80 контрольных точек/на группу. Продолжительность исследования составляла 11 или 12 дней после воздействия лазера (1 мг/кг n=2, 3 мг/кг n=5, 10 мг/кг n=7, 30 мг/кг n=1). Эффективность определяли как процент уменьшения площади CNV у животных, которых лечили соединением в сравнении с индифферентным контролем. Пример 2. Модель индуцированной лазером неоваскуляризации хороидеи (CNV) у крыс; введение каждые 2, 4 или 6 дней. Серым крысам трехмесячного возраста вводили плацебо или суспензию либо 3, либо 10 мг/кг соединения 2 в 0,5% метилцеллюлозе и 0,1% Твин 80 в воде приблизительно за 1 ч до применения лазера. Глаза крысы расширяли с помощью одной капли фенилэфрина и циклопентолата (Altaire Pharmaceuticalsinc. Aquebogue, NY и Akorn Inc. Lake Forest, IL) и затем фиксировали. В каждом глазу производили четыре лазерных надреза по 2-3 дисковым диаметрам зрительного нерва с помощью Oculight GLx 532 нм лазера (Iridex). Успешная лазерная фотокоагуляция вызывала выпаривание пузырьков. Каждая исследуемая группа содержала 10 крыс, 20 глаз и 80 контрольных точек получения данных. После лазерного повреждения крысам вводили плацебо или 3 или 10 мг/кг соединения 2 один раз каждые 2 дня, каждые 4 дня или каждые 6 дней. Непосредственно перед сбором глаз грызунам делали внутривенную инъекцию 2000 кД флуоресцеин изотиоцианат (FITC) декстрана в качестве сосудистой метки. Ткани собирали спустя примерно 24 ч после последней введенной дозы. В случае дозирования каждые два дня исследования завершали в день 11 после воздействия лазером. В случае дозирования каждые четыре дня или каждые шесть дней исследования завершали в день 13 после воздействия лазером. Глаза фиксировали с помощью 4% параформальдегида и комплекс пигментный эпителий сетчатки/сосудистая оболочка глаза/белочная оболочка глаза рассекали и помещали на предметное стекло микроскопа. Флуоресцентные изображения каждого CNV патологического изменения были зафиксированы и площади патологических изменений были представлены в количественной форме как бессимптомные данные, используя программное обеспечение Axiovision software (Version 4.5 Zeiss). Внутригрупповые различия анализировали с помощью однофакторного дисперсионного анализа (ANOVA) с Neuman-Keuls ретроспективным анализом (Prism v. 4.02 by GraphPad Software, Inc. La Jolla CA). Эффективность, определенная в этом описании, имеет значение процента уменьшения площадиCNV после лечения в сравнении с плацебо. Пример 3. Модель индуцированной лазером неоваскуляризации хороидеи (CNV) у крыс; введение один раз в неделю. Серым крысам трехмесячного возраста вводили плацебо или активное вещество из табл. 1 с дозированием концентрации и в лекарственной форме, указанной в вышеприведенной табл. 2, менее чем приблизительно за 1 ч перед применением лазера. Глаза крысы расширяли с помощью одной капли фенилэфрина и циклопентолата (Altaire Pharmaceuticals inc. Aquebogue, NY и Akorn Inc. Lake Forest, IL) и затем фиксировали. В каждом глазу производили четыре лазерных надреза по 2-3 дисковым диаметрам зрительного нерва с помощью Oculight GLx 532 нм лазера (Iridex). Каждая исследуемая группа содержала 10 крыс, 20 глаз и 80 контрольных точек получения данных. Успешная лазерная фотокоагуляция вызывала выпаривание пузырьков. После лазерного повреждения крысам вводили соединения табл. 1 в виде лекарственных форм, указанных в табл. 2, или плацебо в день 6 и 13. Непосредственно перед сбором глаз грызунам делали внутривенную инъекцию 2000 кД флуоресцеин изотиоцианат (FITC) декстрана в качестве сосудистой метки. Ткани собирали спустя примерно 24 ч после последней введенной дозы. Глаза фиксировали с помощью 4% параформальдегида и комплекс пигментный эпителий сетчатки/сосудистая оболочка глаза/белочная оболочка глаза рассекали и помещали на предметное стекло микроскопа. Флуоресцентные изображения каждого CNV патологического изменения были зафиксированы и площади патологических изменений были представлены в количественной форме как бессимптомные данные, используя программное обеспечение Axiovision software (Version 4.5 Zeiss). Внутригрупповые различия анализировали с помощью однофакторного дисперсионного анализа (ANOVA) с Neuman-Keuls ретроспективным анализом (Prism v. 4.02 by GraphPad Software, Inc. La Jolla CA). Эффективность, определенная в этом описании, имеет значение процента уменьшения площади CNV после лечения в сравнении с плацебо. Фиг. 2 представляет собой столбиковую диаграмму зависимости ингибирования для двух доз введенного соединения 2 в зависимости от различных интервалов дозирования крысам на модели CNV в примерах 1-3. Статистическая достоверность р 0,001 против индифферентного вещества наблюдалась для всех режимов дозирования при 10 и при 3 мг/кг, дозированных ежедневно и каждые 2 дня. Не наблюдали никаких статистически значимых различий при дозе 3 мг/кг, вводимой каждые 4, 6 или 7 дней,в сравнении с индифферентным веществом. Соединение 2, введенное дозой 10 мг/кг каждые 2, 4, 6 дней, давало эквивалентную эффективность при ежедневном дозировании крысам на модели CNV в примерах 1 и 2. Введение один раз в неделю соединения 2 обеспечивало чуть меньшую эффективность в сравнении с ежедневным введением в дозе 10 мг/кг. Были выполнены исследования, чтобы посмотреть, будет ли меньшее дозирование, чем ежедневная доза соединения 2, обеспечивать эффективность действия. Фиг. 2 представляет собой столбиковую диаграмму, суммирующую результаты исследования эффективности для 3 или 10 мг/кг введенного соединения 2 на модели индуцированной лазером CNV у крыс в примерах 1-3. Соединение 2 дозировали ежедневно или каждые 2, 4, 6 и 7 дней 3 и 10 мг/кг крысам на модели индуцированной лазером CNV. В каждом исследовании конечную дозу давали за 24 ч до отбора ткани. Продолжительность исследования была от 11 до 14 дней и указана в примерах 1-3. Статистическая достоверность р 0,001 против индифферентного вещества наблюдалась для всех режимов дозирования при 10 и при 3 мг/кг, дозированных ежедневно и каждые 2 дня. Статистическую достоверность р 0,05 против индифферентного вещества наблюдалась при дозировании 3 мг/кг каждые 4, 6 и 7 дней. Все соединения, тестированные в примерах 1 и 3, демонстрировали некую эффективность при дозировании один раз в неделю в сравнении с ежедневным. Соединения 1, 2, 3 и 6 демонстрировали наибольший уровень активности длительные периоды времени между последовательным введением соединения. Соединения 8, 9 и 10 демонстрировали наименьшую эффективность при введении в дозовом режиме один раз в неделю. Пример 4. Модель индуцированной лазером неоваскуляризации хороидеи (CNV) у крыс; введение однократной дозы. Серые крысы трехмесячного возраста подвергались воздействию лазером и не отрабатывались изначально плацебо или активным веществом. Глаза крысы расширяли с помощью одной капли фенилэфрина и циклопентолата (Altaire Pharmaceuticals inc. Aquebogue, NY и Akorn Inc. Lake Forest, IL) и затем фиксировали. В каждом глазу производили четыре лазерных надреза по 2-3 дисковым диаметрам зрительного нерва с помощью Oculight GLx 532 нм лазера (Iridex). Каждая исследуемая группа содержала 10 крыс, 20 глаз и 80 контрольных точек получения данных. Успешная лазерная фотокоагуляция вызывала выпаривание пузырьков. Либо на день 13, либо на день 21 после лазерного повреждения крысам вводили плацебо или 10 мг/кг суспензии соединения 2 в 0,5% метилцеллюлозе и 0,5 и 0,1% Твин 80 в воде. Непосредственно перед сбором глаз грызунам делали внутривенную инъекцию 2000 кД флуоресцеин изотиоцианат (FITC) декстрана в качестве сосудистой метки. Ткани собирали спустя примерно 24 ч после введения однократной дозы, т.е. исследования завершали либо на день 14, либо на день 22 после воздействия лазером. Глаза фиксировали с помощью 4% параформальдегида и комплекс пигментный эпителий сетчатки/сосудистая оболочка глаза/белочная оболочка глаза рассекали и помещали на предметное стекло микроскопа. Флуоресцентные изображения каждого CNV патологического изменения были зафиксированы и площади патологических изменений были представлены в количественной форме как бессимптомные данные, используя программное обеспечение Axiovision software (Version 4.5 Zeiss). Внутригрупповые различия анализировали с помощью однофакторного дисперсионного анализа (ANOVA) с Neuman-Keuls ретроспективным анализом (Prism v. 4.02 by GraphPad Software, Inc. La Jolla CA). Эффективность, определенная в этом описании, имеет значение процента уменьшения площади CNV после лечения в сравнении с плацебо. Соединение 2 или плацебо вводили как однократную пероральную дозу либо на день 13, либо на день 21 после воздействия лазером. CNV площадь измеряли на день 14 и на день 22 в двух экспериментах. CNV ингибировалась до 49% (однократная доза на день 13) и 43% (однократная доза на день 21) соответственно в сравнении с крысами, которым вводили плацебо (р 0,001 против индифферентного вещества). Пример 5. Глазной PK у серых крыс вследствие введения однократной пероральной дозы. Серым крысам трехмесячного возраста перорально вводили активное вещество из табл. 1 с дозированием концентрации и в лекарственной форме, указанной в нижеприведенной табл. 3. Зрительные ткани и плазму собирали от 2 крыс через 6, 24, 48, 72, 96, 120 и 144 ч после дозирования активного вещества. Собранные зрительные ткани представляли собой сетчатку и заднюю глазную ванночку. Каждая соответствующая определенному моменту времени точка имела уровни лекарства, измеренные в 4 индивидуальных сетчатках глаза, 4 индивидуальных задних глазных ванночках и 2 индивидуальных образцах плазмы. Глазные ткани гомогенизировали, белки плазмы осаждали и концентрацию лекарства анализировали с помощью ЖХ-МС/МС. Выявленные содержания в сетчатке глаза, задней глазной ванночке (РЕС) и в плазме для соединений 1, 2, 6 и 9 перечислены в табл. 4 как площади, измеренные под кривой (AUC). Фиг. 4 представляет собой график концентраций соединения 2 в задней глазной ванночке, сетчатке глаза и плазме. Для соединения 2 поддерживалась, по существу, постоянная концентрация в глазных тканях (например, сетчатке и РЕС) в течение 7 дней, но оно довольно быстро выводилось из плазмы. Соединение 2 имеет наиболее высокое соотношение его содержания в сетчатке глаза к его содержанию в плазме среди этих четырех соединений. Фармакокинетический профиль соединения 2 обеспечивает наличие освобожденного лекарства в зрительных тканях для поддержания фармакологической эффективности в течение по меньшей мере 7 дней. Быстрая элиминация соединения 2 из плазмы, как ожидается,сводит к минимуму нежелательные общие побочные эффекты, связанные с ингибированием VEGF-R2. Несмотря на то что нет намерения установить взаимосвязь с теоретическими положениями, бифуркация общего (например, в плазме) содержания из локального содержания в глазу, как считается, обеспечивает продолжительную местную эффективность при лечении офтальмологических сосудистых заболеваний,при этом сводится к минимуму риск от направленных общих побочных эффектов за счет уменьшенной общей концентрации соединения 2. Фиг. 3 представляет собой график концентраций соединения 1 в задней глазной ванночке, сетчатке глаза и плазме. Для соединения 1 обеспечивается продолжительное содержание в тканях глаза, в тканях задней глазной ванночки в течение по меньшей мере одной недели. Однако соединение 1 также проявляет повышенное содержание в плазме на протяжении всей недели после введения. Фиг. 5 представляет собой график концентраций соединения 6 в задней глазной ванночке, сетчатке глаза и плазме. Соединение 6 имеет профиль содержания в тканях глаза почти аналогичный таковому для соединения 2. Однако соединение 6 демонстрирует более низкое соотношение содержания его в сет- 11022873 чатке к содержанию его в плазме, чем соединение 2. При 0,3 мг/кг соединение 6 теряет 39% эффективности при дозировании один раз в неделю в сравнении с ежедневным дозированием. В противоположность этому, соединение 2 теряет 16% эффективности при дозировании один раз в неделю в сравнении с ежедневным дозированием при 10 мг/кг. См. табл. 2. Фиг. 6 представляет собой график концентраций соединения 9 в задней глазной ванночке, сетчатке и плазме. Концентрация в задней глазной ванночке, сетчатке и плазме для соединения 9, по существу,одинакова в каждой точке времени отбора проб. Несмотря на то что нет намерения установить взаимосвязь с теоретическими положениями, но отсутствие эффективности в случае, когда соединение 9 вводят в режиме дозирования один раз в неделю, как считается, обусловливается одинаковым содержанием в плазме и тканях глаза и устойчивым снижением содержания на протяжении недели. Примеры 6-8. Гистопатологические исследования серых крыс, которым перорально дозировалось соединение 2. Соединение 2 или индифферентное вещество вводили дозами перорально в виде суспензии в 0,5% метилцеллюлозе и 0,1% Твин 80 серым крысам в дозах, изменяющихся в диапазоне от 3 до 30 мг/кг. В одном режиме дозирования дозы 3, 10 и 30 мг/кг давали ежедневно в течение 14 дней. Животные этой группы не получали конечную внутривенную инъекцию флуоресцеин изотиоцианат (FITC) декстрана в качестве сосудистой метки. При других режимах дозирования, т.е. дозирования каждые 2, 4 или 6 дней, крысы имели индуцированную лазером CNV, как описано в примере 2. Местную аутопсию, а также и анализ CNV проводили на тех же вышеупомянутых индивидуальных крысах. Начиная со дня 0 (день применения лазера, как описано ранее) 10 мг/кг соединения 2 вводили дозами каждые 2 дня в течение 11 дней, каждые 4 дня в течение 13 дней или каждые 6 дней в течение 13 дней (суммировано в табл. 5). Индифферентное вещество вводили дозами в те дни, в которые соединение 2 не вводили дозировано. По окончании исследований животные получали 500 мкл внутривенной инъекции FITC-декстрана 2000 кД, растворенного в PBS (12,5 мг/мл), приблизительно за 10 мин до эвтаназии. Инъекции вводили крысам, чтобы дать возможность определить размер площади сосудистой сети CNV, как описано. Местную аутопсию проводили на 5-6 крысах/на группу из каждого этого исследования. Почки,сердце, мозг, желудочно-кишечный тракт (желудок, двенадцатиперстная кишка, тонкая кишка, подвздошная кишка, слепая кишка, толстая кишка и прямая кишка), поджелудочная железа и мезентеральные лимфатические узлы собирали от каждого животного. Ткани фиксировали в 10% буферном формалине и обычным образом анализировали на предметных стеклах микроскопа. Каждую ткань исследовали при помощи микроскопа. Цифра обозначает дозу в мг/кг, которую давали каждой группе крыс."Veh" обозначает, что индифферентное вещество перорально вводили в этот день."Coll" обозначает, что образцы собирались от крыс. Верхний индекс (а) относится к примеру 6, верхний индекс (b) относится к примеру 7, верхний индекс (с) относится к примеру 8. Пример 6. Гистопатологические показатели для серых крыс, которым давали соединение 2 ежедневно в течение 14 дней. Серым крысам вводили ежедневно 3, 10 или 30 мг/кг дозы в течение 14 дней в соответствии с планом (а) табл. 5. Связанные с регламентом тестирования изменения происходили в поджелудочной железе при дозах 3 мг/кг/в день и в почках, и хороидном сплетении мозга при дозах 10 мг/кг/в день. В почках связанная с регламентом тестирования гломерулопатия была обнаружена при дозах 10 мг/кг/в день,тогда как при 30 мг/кг/в день возрастала угроза тубулярного базофильного лейкоцитоза и присутствовали воспалительные инфильтраты. Некроз одиночных клеток экзокринной поджелудочной железы (ацинозные клетки и атипичные дуктальные клетки) обнаруживались при дозах 3 мг/кг/в день. Гиалинизация/отек хороидного сплетения, интерстиций и клеточный дебрис, затрагивающие мелкие артерии/артериолы, обнаруживались в мозге при дозах 10 мг/кг/в день. Дополнительные панкреатические изменения включают ацинозную клеточную атрофию и уменьшение зимогеновых гранул при дозах 10 мг/кг/в день. Пример 7. Гистопатологические показатели для серых крыс, которым давали соединение 2 каждые 2 дня в течение 11 дней. Серым крысам вводили ежедневно 10 мг/кг дозы в течение 11 дней в соответствии с планом (b) табл. 5. Связанные с регламентом тестирования изменения в группе с дозированием на каждый 2 день включали очень маленькие воспалительные инфильтраты, которые были связаны с хороидным сплетением артериол. В почках была обнаружена гломерулопатия от очень маленькой до средней. Кроме того,была обнаружена повышенная угроза тубулярного базофильного лейкоцитоза в сравнении с контролями,и распространение воспалительных клеточных инфильтратов также увеличивалось. В поджелудочной железе одиночный клеточный некроз панкреатических ацинозных клеток и атипичные дуктальные клетки были очевидны. Пример 8. Гистопатологические показатели для серых крыс с дозированием соединения 2 каждые 4 или 6 дней в течение 13 дней. Серым крысам вводили ежедневно дозы 10 мг/кг в течение 13 дней в соответствии с планом (с) табл. 5. Связанные с регламентом тестирования изменения в исследованной группе с дозированием каждые 4 дня включали от очень маленькой до средней гломерулопатию, очень маленькие изменения хороидного сплетения (клеточный дербис и/или гиалинизация/отек) и/или очень небольшой апоптоз экзокринной поджелудочной железы. Кроме того, одиночное животное в группе 10 мг/кг каждые 4 дня имело отек толстой кишки, который характеризовался распространением на собственную пластинку слизистой оболочки кишечника, диффузно, в периферическом расположении. Другое одиночное животное в группе 10 мг/кг каждые 4 дня имело фокальный участок кровотечения и воспаление мускулатуры прямой кишки, которые рассматривали как обусловленные регламентом тестирования вещества. При условиях исследования животные, дозируемые по 10 мг/кг каждые 6 дней, не имели связанных с регламентом тестирования изменений. Пример 9. Гистопатологические показатели для серых крыс с дозированием соединения 2 один раз в неделю в течение 4 недель. Соединение 2 или индифферентное вещество перорально вводили дозами в виде суспензии в 0,5% метилцеллюлозе и 0,1% Твин 80 не подвергнутым воздействию серым крысам в дозах, изменяющихся в диапазоне от 3 до 30 мг/кг/в неделю (дозы давались в дни 1, 8, 15, 22 и 29, n=5 крыс/в группе, подробности указаны в табл. 6). В конце исследования проводилась комплексная аутопсия, и намеченный перечень тканей и органов исследовали для групп, контрольной и с дозировкой 30 мг/кг. Явно поврежденные ткани и ткани,представляющие собой потенциальные мишени (включая почки, мозг, сердце и поджелудочную железу),исследовали для всех животных. Отсутствовали заметные под микроскопом изменения, связанные с регламентом тестирования. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Способ лечения пациента, страдающего от или подверженного офтальмологическому сосудистому заболеванию, который включает введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении, доз ингибитора рецептора 2 фактора роста эндотелия сосудов (VEGF-R2) или его фармацевтически приемлемой соли,где последовательные дозы вводят с интервалом по меньшей мере 5 дней и где ингибитор VEGF-R2 выбирают из группы, состоящей из 5-S)-6-метил-5,6,7,8-тетрагидропиридо[3,4-d]пиримидин-4-илокси)индол-1-карбоновой кислоты[5-(1-метилциклопропил)-2 Н-пиразол-3-ил]амида; 1-(2-хлор-4-6,7-диметоксихинолин-4-ил)окси)фенил)-3-(5-метилизоксазол-3-ил)мочевины и 6-(6-гидроксиметилпиримидин-4-илокси)нафталин-1-карбоновой кислоты (3-трифторметилфенил)амида или их фармацевтически приемлемой соли. 2. Способ по п.1, в котором заболевание представляет собой возрастную макулярную дегенерацию,окклюзию вены сетчатки, диабетическую ретинопатию, макулярный отек или диабетический макулярный отек. 3. Способ по п.1 или 2, в котором последовательные дозы вводят с интервалом 6, 7, 8 или 9 дней. 4. Способ по любому из пп.1-3, в котором последовательные дозы вводят с интервалом 7 дней. 5. Способ по любому из пп.1-4, в котором ингибитор VEGF-R2 представляет собой 5-S)-6-метил-5,6,7,8-тетрагидропиридо[3,4-d]пиримидин-4-илокси)индол-1-карбоновой кислоты[5-(1-метилциклопропил)-2 Н-пиразол-3-ил]амид или его фармацевтически приемлемую соль. 6. Способ по любому из пп.1-4, в котором ингибитор VEGF-R2 представляет собой 1-(2-хлор-46,7-диметоксихинолин-4-ил)окси)фенил)-3-(5-метилизоксазол-3-ил)мочевину или ее фармацевтически приемлемую соль. 7. Способ по любому из пп.1-6, в котором пациент представляет собой человека. 8. Применение ингибитора рецептора 2 фактора роста эндотелия сосудов (VEGF-R2) или его фармацевтически приемлемой соли для производства фармацевтического перорального лекарственного препарата для использования при лечении офтальмологического сосудистого заболевания, где лекарственный препарат подходит для применения в режимах дозирования, при которых последовательные дозы вводят по меньшей мере с интервалом 5 дней, и где ингибитор VEGF-R2 выбирают из группы, состоящей из 5-S)-6-метил-5,6,7,8-тетрагидропиридо[3,4-d]пиримидин-4-илокси)индол-1-карбоновой кислоты[5-(1-метилциклопропил)-2 Н-пиразол-3-ил]амида; 1-(2-хлор-4-6,7-диметоксихинолин-4-ил)окси)фенил)-3-(5-метилизоксазол-3-ил)мочевины и 6-(6-гидроксиметилпиримидин-4-илокси)нафталин-1-карбоновой кислоты (3-трифторметилфенил)амида или их фармацевтически приемлемой соли. 9. Применение по п.8, где офтальмологическое сосудистое заболевание выбирают из группы, состоящей из возрастной макулярной дегенерации, диабетической ретинопатии, окклюзии вены сетчатки,макулярного отека или диабетического макулярного отека. 10. Применение по п.8 или 9, где последовательные дозы вводят с интервалом 6, 7, 8 или 9 дней. 11. Применение по любому из пп.8-10, где последовательные дозы вводят с интервалом 7 дней. 12. Применение по любому из пп.8-11, где ингибитор VEGF-R2 представляет собой 5-S)-6-метил-5,6,7,8-тетрагидропиридо[3,4-d]пиримидин-4-илокси)индол-1-карбоновой кислоты[5-(1-метилциклопропил)-2 Н-пиразол-3-ил]амид или его фармацевтически приемлемую соль. 13. Применение по любому из пп.8-11, где ингибитор VEGF-R2 представляет собой 1-(2-хлор-4-6,7-диметоксихинолин-4-ил)окси)фенил)-3-(5-метилизоксазол-3-ил)мочевину или ее фармацевтически приемлемую соль. 14. Применение по любому из пп.8-13, где пациент представляет собой человека.