Дигидратная соль мезилата 5-(2-(4-(1,2-бензизотиазол-3-ил)-1- пиперазинил)этил)-6-хлор-1,3-дигидро-2(1н)-индол-2-она, фармацевтическая композиция и способ лечения психотического расстройства

1 Уровень техники Настоящее изобретение относится к дигидратным солям мезилата 5-(2-(4-(1,2-бензизотиазол-3-ил)-1-пиперазинил)этил)-6-хлор-1,3 дигидро-2(1 Н)-индол-2-она (далее называются дигидратами мезилата зипразидона), фармацевтическим композициям, содержащим один или оба дигидрата мезилата зипразидона, а также к способам введения дигидратов мезилата зипразидона при лечении психотических заболеваний. Зипразидон является потенциальным антипсихотическим средством и поэтому используется при лечении различных заболеваний, в том числе шизофрении, тревожных состояний и боли при мигрени. В патенте США 5312925 описан моногидрат гидрохлорида зипразидона и показано, что моногидрат гидрохлорида зипразидона является по существу гигроскопически стабильным, что облегчает возможные проблемы, связанные с изменениями веса активного ингредиента в процессе производства капсул или таблеток. Патент США 5312925 полностью включен в данное описание в качестве ссылки. Моногидрат гидрохлорида зипразидона, однако,имеет низкую растворимость в воде и, как следствие, более приемлем для изготовления капсул или таблеток, чем для изготовления лекарственных форм для инъекций. Дигидраты мезилата зипразидона также обладают гигроскопической стабильностью. Дигидраты мезилата зипразидона обладают и дополнительным преимуществом, - они имеют более высокую растворимость в воде, чем моногидрат гидрохлорида зипразидона, что делает дигидраты мезилата более приемлемыми для лекарственных форм, предназначенных для инъекций, чем моногидрат гидрохлорида. Краткое описание сущности изобретения Настоящее изобретение относится к дигидратным солям мезилата 5-(2-(4-(1,2-бензизотиазол-3-ил)-1-пиперазинил)этил)-6-хлор-1,3 дигидро-2(1H)-индол-2-она. Настоящее изобретение также относится к фармацевтической композиции для лечения психотического расстройства, такого как шизофрения, тревожное состояние или боли при мигрени, которая содержит дигидратную соль мезилата 5-(2-(4-(1,2-бензизотиазол-3-ил)-1-пиперазинил)этил)-6-хлор-1,3-дигидро-2(1 Н)-индол-2-она, эффективную при лечении указанного психотического расстройства, и фармацевтически приемлемый носитель. Настоящее изобретение также относится к способу лечения психотического расстройства,такого как шизофрения, тревожное состояние или боли при мигрени у млекопитающего, в том числе человека, который включает введение указанному млекопитающему количества дигидратной соли мезилата 5-(2-(4-(1,2-бензизотиазол-3-ил)-1-пиперазинил)этил)-6-хлор-1,3 дигидро-2(1 Н)-индол-2-она, которое эффективно при лечении указанного расстройства. 2 Описание чертежей На фиг. 1 показан спектр дифракции рентгеновских лучей порошка дигидрата мезилата зипразидона (пластинчатый кристалл), представленный в виде зависимости интенсивности(Cps) от дифракционного угла (два- (тэта) градусов). На фиг. 2 показан спектр дифракции рентгеновских лучей порошка дигидрата мезилата зипразидона (игольчатый кристалл), представленный в виде зависимости интенсивности (Cps) от дифракционного угла (два- (тэта) градусов). На фиг. 3 показан спектр дифракции рентгеновских лучей порошка безводного мезилата зипразидона (пластинчатый кристалл), представленный в виде зависимости интенсивности(Cps) от дифракционного угла (два- (тэта) градусов). На фиг. 4 представлена микрофотография дигидрата мезилата зипразидона (пластинчатые кристаллы). На фиг. 5 представлена фотография дигидрата мезилата зипразидона (игольчатые кристаллы). На фиг. 6 представлена фотография безводного мезилата зипразидона (пластинчатые кристаллы). В представленных ниже таблицах 1-3 идентифицированы отдельные пики спектров,показанных на фиг. 1-3, соответственно, с помощью дифракционного угла (два- (тэта,максимума интенсивности (Максим, интенсивн.) и относительной интенсивности (Относит. интенсивн.). Таблица 1 Данные дифракции рентгеновских лучей порошка дигидрата мезилата зипразидона (пластинчатые кристаллы) Межплоскост- Максим. инОтносит. Два- (тэта) ное расстояние тенсивн. интенсивн. Таблица 2 Данные дифракции рентгеновских лучей порошка дигидрата мезилата зипразидона (игольчатые кристаллы) Межплоскост- Максим. инОтносит. Два- (тэта) ное расстояние тенсивн. интенсивн.(%) 7,823 11,2913 33,00 1,78 10,049 8,7946 504,00 27,20 11,502 7,6872 1095,00 59,09 12,660 6,9866 148,00 7,99 13,440 6,5826 87,00 4,70 14,080 6,2848 83,00 4,48 14,958 5,9178 791,00 42,69 15,762 5,6179 446,00 24,07 16,313 5,4293 398,00 21,48 16,760 5,2854 140,00 7,56 17,261 5,1330 71,00 3,83 17,696 5,0078 125,00 6,75 18,640 4,7563 631,00 3405 19,002 4,6665 1853,00 100,00 19,976 4,4411 294,00 15,87 20,726 4,2820 115,00 6,21 22,348 3,9748 470,00 25,36 22,790 3,8987 1440,00 77,71 24,377 3,6484 884,00 47,71 25,368 3,5080 192,00 10,36 25,861 3,4423 457,00 24,66 26,640 3,3434 150,00 8,09 27,212 3,2743 329,00 17,75 28,349 3,1456 309,00 16,68 28,930 3,0837 180,00 9,71 29,644 3,0111 231,00 12,47 30,130 2,9636 175,00 9,44 30,601 2,9190 236,00 12,74 31,704 2,8200 95,00 5,13 32,198 2,7778 83,00 4,48 33,887 2,6431 98,00 5,29 34,830 2,5737 124,00 6,69 35,519 2,5253 106,00 5,72 36,901 2,4339 63,00 3,40 37,716 2,3831 110,00 5,94 38,331 2,3463 113,00 6,10 38,732 2,3229 146,00 7,88 39,751 2,2657 105,00 5,67 Таблица 3 Данные дифракции рентгеновских лучей безводного мезилата зипразидона (пластинчатые кристаллы) Межплоскост- Максим. инОтносит. Два- (тэта) ное расстояние тенсивн. интенсивн. Подробное описание изобретения Мезилат зипразидона существует в виде четырех различных кристаллических форм: безводный мезилат зипразидона (пластинчатые кристаллы), дигидрат мезилата зипразидона(пластинчатые кристаллы), дигидрат мезилата зипразидона (игольчатые кристаллы) и тригидрат мезилата зипразидона. Каждая кристаллическая форма имеет различные характеристики, то есть, различную матрицу дифракции рентгеновских лучей порошка и различную кристаллическую форму, которую можно увидеть на микрофотографии. Дигидрат мезилата зипразидона в форме пластинчатых кристаллов (фиг. 4) и в виде игольчатых кристаллов (фиг. 5) являются относительно длинными и тонкими, в отличие от призматических кристаллов безводного мезилата зипразидона. Кристаллы безводного мезилата зипразидона (фиг. 6) отличаются, хотя и похожи по форме на пластинчатые кристаллы дигидрата. Микрофотографии на фиг. 4-6 получены с использованием поляризационного микроскопа Olympus (модель ВН-2), снабженного галогеновой лампой, бинокулярной частью, поляризационным светофильтром и видеокамеройSony 3ccd с цветным принтером Sony. Характеристичные спектры дифракции рентгеновских лучей порошков мезилата зипразидона изображены на фиг. 1 и 2. Хотя кристаллы безводного мезилата зипразидона (фиг. 6) по форме могут быть похожи на пластинчатые кристаллы дигидрата (фиг. 4), спектр дифракции рентгеновских лучей порошка безводного мезилата зипразидона (фиг. 3) однозначно отличается от спектра дифракции рентгеновских лучей дигидратов мезилата зипразидона (фиг. 1 и 2). Спектры дифракции рентгеновских лучей,представленные на фиг. 1-3, получены на дифрактометре Siemens R3RA/v. Дигидраты мези 5 лата зипразидона дополнительно характеризуются по содержанию воды, которое определяется величиной Карла-Фишера (КФ) 6,41,0. Тригидрат мезилата зипразидона является объектом находящейся на одновременном рассмотрении заявки США под названием "Тригидрат мезилата 5-(2-(4-(1,2-бензизотиазол-3-ил)-1-пиперазинил)этил)-6-хлор-1,3-дигидро-2 Н-индол-2-она"(Pfizer docket number PC9277), которая направлена на рассмотрение одновременно с данной заявкой. Названная выше находящаяся на одновременном рассмотрении заявка США полностью включена в данное описание в качестве ссылки. Дигидраты мезилата зипразидона значительно более растворимы в водной среде, чем моногидрат гидрохлорида зипразидона, который при комнатной температуре имеет растворимость в воде 0,08 мг/мл. Растворимость в воде четырех форм мезилата зипразидона представлена ниже в таблице 4. Таблица 4 Растворимость в воде полиморфных модификаций мезилата зипразидона Полиморфная модификация Растворимость в воде Тригидрат 0,73 мг/мл Дигидрат (пластины) 1,11 мг/мл Дигидрат (иглы) 1,10 мг/мл Безводный 1,27 мг/мл Дигидраты мезилата зипразидона могут быть получены из свободного основания (зипразидона), которое получают в соответствии с описанием патента США 5312925 (колонка 4,строки 22-43), который упоминался выше. Свободное основание также может быть получено в соответствии с описанием патента США 5338846, который приведен здесь полностью в качестве ссылки. Если предполагается использование в виде препарата для инъекций, предпочтительно получение проводить в апирогенных и стерильных условиях. Стерильные растворители и реагенты могут быть получены путем их фильтрования через 0,45 мкм нейлоновый фильтр Millipore. Игольчатые кристаллы дигидрата мезилата зипразидона получают путем смешения свободного основания со смесью воды и органического растворителя, добавления разбавленной метансульфоновой кислоты и кипячения с обратным холодильником, как это описано выше для получения тригидрата. Игольчатые кристаллы дигидрата получают путем добавления затравочного кристалла игольчатой формы к реакционному раствору после его перемешивания при кипении с обратным холодильником в течение приблизительно тридцати минут. Будет образовываться тонкая "розоватая" суспензия, указывающая на образование кристаллов. Реакционному раствору затем дают медленно охладиться при перемешивании. В процессе охлаждения до приблизительно 50 С к раствору может быть добавлена вода для разбавления суспензии. 6 Игольчатые кристаллы могут быть отфильтрованы через политканевый фильтр и затем последовательно промыты подходящими объемами раствора ТГФ в воде (65/35 об./об.) и воды. После сушки при комнатной температуре содержание воды в игольчатых кристаллах по КарлуФишеру имеет значение в интервале 6,0-6,8% КФ (теоретическое значение КФ для дигидрата составляет 6,4%). Пластинчатые кристаллы дигидрата зипразидона получают путем смешения свободного основания с водой и нагревания полученной суспензии до 50-55 С. Затем к полученной суспензии добавляют концентрированную метансульфоновую кислоту и кипятят с обратным холодильником. Приблизительно через 1-6 ч кипячения с обратным холодильником, предпочтительно через 2 ч, раствор охлаждают для получения пластинчатых кристаллов дигидрата. Полученную суспензию перемешивают в течение приблизительно 2 ч при комнатной температуре, затем отфильтровывают кристаллы и промывают так же, как и игольчатые кристаллы. После сушки при комнатной температуре содержание воды в пластинчатых кристаллах по Карлу-Фишеру имеет значение в интервале 6,06,8% КФ (теоретическое значение КФ для дигидрата составляет 6,4%). Дигидраты мезилата зипразидона могут быть использованы в качестве психотических агентов, как это описано в упоминавшемся выше патенте США 5312925. Введение дигидрата мезилата зипразидона обычно производится в сочетании с фармацевтически приемлемыми носителями или разбавителями в виде фармацевтической композиции, в соответствии со стандартной фармацевтической практикой и в соответствии с описанием патента США 5312925. Приемлемыми фармацевтическими носителями являются твердые разбавители или наполнители и стерильные водные растворы,различные органические растворители и эксципиенты, которые хорошо известны квалифицированным в данной области специалистам. Дигидраты мезилата зипразидона могут быть введены перорально или парентерально, в том числе внутривенно или внутримышечно. Для парентерального введения предпочтительно использовать стерильную воду для инъекций(СВИ). Предпочтительно введение путем внутримышечных инъекций. Предпочтительной композицией для внутримышечной инъекции является композиция дигидрата мезилата зипразидона (игольчатый, пластинчатый или оба) в сочетании с сульфоксибутилциклодекстрином в качестве носителя, предпочтительно полученной при соотношении дигидрата и носителя 1:10 (вес./вес.). Композиции, содержащие дигидрат мезилата зипразидона (игольчатый или пластинчатый) в сочетании с сульфокси-циклодекстрином, могут быть получены в соот 7 ветствии с находящимися на одновременном рассмотрении заявками США под названиями(Pfizer docket number PC8838), которые направлены на рассмотрение одновременно. Обе названные выше заявки США приведены полностью в качестве ссылки. Эффективная доза дигидратов мезилата зипразидона зависит от предполагаемого способа введения, показаний для лечения и других факторов, таких как вес и возраст пациента. В приведенных далее интервалах доз "мгА" означает миллиграмм свободного основания (зипразидона). Рекомендуемый интервал пероральных доз составляет 5-300 мгА/день, предпочтительно 40-200 мгА/день, более предпочтительно 4080 мгА/день, в виде однократной или разделенной дозы. Рекомендуемый интервал для парентерального применения, например, в виде инъекций, составляет от 2,5 мгА/день до 160 мгА/день, и предпочтительно 5-80 мгА/день. Настоящее изобретение иллюстрируется следующими примерами, но приведенные в них детали не ограничивают его. Если не оговорено особо, описанные в приведенных ниже примерах способы получения осуществляются в стерильных и апирогенных условиях. В примерах ТГФ означает тетрагидрофуран, а СВИ - стерильную воду для инъекций. Пример 1. Очистка 5-[2-[4-(1,2-бензизотиазол-3-ил)-1-пиперазинил]этил]-6-хлор-1,3 дигидро-2(1 Н)-индол-2-она. В чистый и сухой резервуар, облицованный стеклом, загружают 46,8 кг 5-(2-(4-(1,2 бензизотиазол-3-ил)-1-пиперазинил)этил)-6 хлор-1,3-дигидро-2(1 Н)-индол-2-она и 2816,4 л ТГФ. Полученную суспензию кипятят с обратным холодильником и выдерживают в течение 45 мин до образования опалесцирующего раствора. Раствор фильтруют через 33-дюймовый фильтр для быстрой фильтрации, покрытый фильтрующей добавкой, и подают с помощью фильтра Fulflo (производитель Parker HannifinCorp., Lebanon, Indiana) в чистый, сухой, облицованный стеклом резервуар, находящийся на более низком уровне. Профильтрованный раствор концентрируют путем вакуумной перегонки, охлаждают до 5 С и перемешивают в течение 2 ч. Продукт собирают фильтрацией на центрифуге и промывают холодным (0-5 С) ТГФ. Продукт имеет степень чистоты 101,5% (в пределах обычного интервала 1002% относительно стандарта), которую определяют с помощью ВЭЖХ. Пример 2. Тригидрат метансульфоната 5[2-[4-(1,2-бензизотиазол-3-ил)-1-пиперазинил] этил]-6-хлор-1,3-дигидро-2(1 Н)-индол-2-она. В 22-литровую трехгорлую, круглодонную колбу, снабженную обогревающим кожухом,головной механической мешалкой, конденсато 001190 8 ром и термопарой, загружают 1000 г 5-[2-[4(1,2-бензизотиазол-3-ил)-1-пиперазинил]этил]6-хлор-1,3-дигидро-2 Н-индол-2-она, 7500 мл СВИ и 4000 мл ТГФ, получают суспензию. Содержимое колбы защищают от воздействия света с помощью покрытия из алюминиевой фольги. Разбавленную метансульфоновую кислоту получают путем смешения 188 мл метансульфоновой кислоты с 812 мл СВИ. Разбавленную метансульфоновую кислоту добавляют из капельной воронки в реакционную смесь. Реакционную массу кипятят с обратным холодильником (приблизительно при 65 С). По мере нагревания реакционной смеси образуется темнокрасный раствор. Реакционную смесь перемешивают при кипячении с обратным холодильником в течение приблизительно 30 мин. Через 30 мин обогревающий кожух отключают и реакционной смеси дают охладиться при перемешивании. Реакционную смесь охлаждают при перемешивании в течение ночи (приблизительно 18 ч). По мере охлаждения из реакционной смеси выкристаллизовывается продукт в виде больших желтоватых гексагональных призматических кристаллов. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. Продукт выделяют с помощью воронки Бюхнера с политканевым фильтром и последовательно промывают 1500 мл смеси ТГФ/СВИ (65/35 об./об.) и 1000 мл СВИ. Кристаллы распределяют по стеклянному поддону и сушат при комнатных условиях до содержания воды по КарлуФишеру приблизительно 9,6%. Продукт размалывают с помощью Mikro-Samplmill (производитель Pulverizing Machinery Division of Mikropul Corp., Summit, New Jersey) с пластиной 0,027 Н при скорости 14000 об/мин. Выход продукта составляет 945 г. Строение продукта соответствует тригидрату метансульфоната 5-[2-[4-(1,2-бензизотиазол-3-ил)-1-пиперазинил]этил]-6-хлор-1,3-дигидро-2(1 Н)-индол-2-она, что подтверждается данными спектров ЯМР. Спектр 13 С ЯМР (ДМСО-d6), , м.д.: 177,1(0), 163,0(0), 153,0(0), 145,0(0), 132,4(0),129,0(1), 127,8(0), 127,7(1), 127,1(0), 126,5(0),125,6(1), 124,9(1), 122,1(1), 110,6(1), 55,9(2),51,7(2), 47,5(2), 40,7(3), 36,2(2), 27,9(2). Спектр 1H ЯМР (ДМСО-d6), , м.д.: 10,5 (с,1 Н), 9,8 (уш.с, 1H), 8,2 (д, J=8,2 Гц, 1 Н), 8,1 (д,J=8,2 Гц, 1 Н), 7,6 (м, 1 Н), 7,5 (м, 1H), 7,3 (с, 1H),6,9 (с, 1H), 4,2 (м, 2 Н), 3,7 (м, 2 Н), 3,5 (м, 2 Н),3,4 (м, 2 Н), 3,1 (м, 2 Н), 2,4 (с, 3 Н). Оценка продукта с помощью ВЭЖХ показывает, что хроматограмма имеет пик, время удерживания которого соответствует стандарту. Условия проведения ВЭЖХ приведены ниже в таблице 5. Условия ВЭЖХ: Колонка: Подвижная фаза: Скорость подачи элюента Детектор: Температура колонки: Объем образца Пример 3. Безводный метансульфонат 5[2-[4-(1,2-бензизотиазол-3-ил)-1-пиперазинил] этил]-6-хлор-1,3-дигидро-2(1 Н)-индол-2-она. В 12-литровую трехгорлую, круглодонную колбу, снабженную обогревающим кожухом,головной механической мешалкой, конденсатором и термопарой, загружают 350 г 5-[2-[4-(1,2 бензизотиазол-3-ил)-1-пиперазинил]этил]-6 хлор-1,3-дигидро-2 Н-индол-2-она и 7000 мл изопропанола и получают суспензию. Суспензию нагревают при перемешивании до 50 С. К реакционной смеси при 50 С с помощью капельной воронки добавляют 65,9 мл метансульфоновой кислоты. Наблюдается небольшое повышение температуры до 55 С с загущением суспензии и ее посветлением. Реакционную массу подвергают перегонке при атмосферном давлении до удаления 25% объема (1750 мл). Суспензию охлаждают до комнатной температуры и перемешивают в течение ночи. Продукт отфильтровывают с помощью стеклянного фильтра Шотта (Воронки с впаянным пористым фильтром) и промывают свежим изопропанолом. Твердый продукт распределяют на стеклянном поддоне и сушат при комнатных условиях до содержания воды по Карлу-Фишеру приблизительно 0,5%. Выход продукта составляет 420,3 г. Оценка продукта с помощью ВЭЖХ показывает, что хроматограмма имеет пик, время удерживания которого соответствует стандарту. Степень чистоты продукта (данные ВЭЖХ, проведенной в условиях, представленных в таблице 5), составляет 99,8%. Пример 4. Дигидрат метансульфоната 5-[2[4-(1,2-бензизотиазол-3-ил)-1-пиперазинил] этил]-6-хлор-1,3-дигидро-2(1 Н)-индол-2-она(игольчатые кристаллы). В трехгорлую круглодонную колбу на 150 мл, снабженную обогревающим кожухом, головной механической мешалкой, конденсатором и термопарой, загружают 5 г 5-[2-[4-(1,2 бензизотиазол-3-ил)-1-пиперазинил]этил]-6 хлор-1,3-дигидро-2(1 Н)-индол-2-она, 37,5 мл воды и 20 мл ТГФ и получают суспензию. Содержимое колбы защищают от воздействия света с помощью покрытия из алюминиевой фольги. Суспензию нагревают при перемешивании до 65 С. Разбавленную метансульфоновую кислоту получают путем смешения 1 мл метансульфоновой кислоты с 4 мл СВИ. К реакционной смеси с помощью капельной воронки до 10 бавляют разбавленную метансульфоновую кислоту. Реакционную смесь кипятят с обратным холодильником (приблизительно 65 С), при этом образуется темно-красный раствор. Реакционную массу перемешивают при кипячении с обратным холодильником в течение приблизительно 30 мин. Через 30 мин к реакционному раствору добавляют затравочный кристалл,имеющий игольчатую полиморфную модификацию. Наблюдается образование кристаллов. Нагревание прекращают, позволяя смеси медленно охлаждаться при перемешивании. При охлаждении до 50 С в колбе образуется густая"розоватая" суспензия. Для разбавления суспензии в колбу добавляют 20 мл воды. Продукт перемешивают при комнатных условиях в течение 1 ч. Продукт отфильтровывают с помощью воронки Бюхнера с бумажным фильтром, и твердый продукт сушат при комнатных условиях до содержания воды по Карлу-Фишеру приблизительно 6,6%. Выход продукта составляет 6,03 г. Степень чистоты продукта (данные ВЭЖХ, проведенной в условиях, представленных в таблице 5), составляет 99,8%. Пример 5. Дигидрат метансульфоната 5-[2[4-(1,2-бензизотиазол-3-ил)-1-пиперазинил] этил]-6-хлор-1,3-дигидро-2(1 Н)-индол-2-она(пластинчатые кристаллы). В трехгорлую круглодонную колбу на 500 мл, снабженную обогревающим кожухом, головной механической мешалкой, конденсатором и термопарой, загружают 25 г 5-[2-[4-(1,2 бензизотиазол-3-ил)-1-пиперазинил]этил]-6 хлор-1,3-дигидро-2(1 Н)-индол-2-она и 375 мл воды. Содержимое колбы защищают от воздействия света с помощью покрытия из алюминиевой фольги. Суспензию нагревают при перемешивании до 50-55 С. К реакционной смеси с помощью капельной воронки добавляют метансульфоновую кислоту (5 мл). Наблюдается загущение и осветление суспензии. Реакционную массу кипятят с обратным холодильником (приблизительно 100 С) и перемешивают в течение 1 ч. Нагревание прекращают и при перемешивании дают суспензии охладиться до комнатной температуры. Реакционную смесь перемешивают при комнатных условиях в течение 1 ч. Продукт отфильтровывают с помощью воронки Бюхнера с бумажным фильтром, и твердый продукт сушат при комнатных условиях до содержания воды по Карлу-Фишеру приблизительно 6,2%. Выход продукта составляет 32,11 г. Степень чистоты продукта (данные ВЭЖХ,проведенной в условиях, представленных в таблице 5), составляет 98,7%. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Дигидратная соль мезилата 5-(2-(4-(1,2 бензизотиазол-3-ил)-1-пиперазинил)этил)-6 хлор-1,3-дигидро-2(1 Н)-индол-2-она. 2. Соединение по п.1 в форме пластинчатых кристаллов. 3. Соединение по п.1 в форме игольчатых кристаллов. 4. Фармацевтическая композиция для лечения психотического расстройства, содержащая соединение по п.1 в количестве, эффективном для лечения указанного психотического расстройства, и фармацевтически приемлемый носитель. 5. Способ лечения психотического расстройства у млекопитающего, который включает введение указанному млекопитающему коли чества соединения по п.1, эффективного при лечении указанного психотического расстройства. 6. Способ по п.5, где указанное расстройство представляет собой шизофрению, тревожное состояние или боли при мигрени. 7. Способ по п.5, где указанное расстройство представляет собой шизофрению. 8. Способ по п.5, где указанное введение представляет собой парентеральное введение. 9. Способ по п.8, где указанное парентеральное введение представляет собой внутримышечную инъекцию.