Пирано[3,2-d][1,3]тиазол в качестве ингибиторов гликозидазы

Медведев В.Н. (RU) Новые соединения формулы (I), где R1-R4 и X имеют значения, указанные в формуле изобретения, являются ингибиторами гликозидазы и могут применяться, кроме прочего, для лечения болезни Альцгеймера(71)(73) Заявитель и патентовладелец: МЕРК ПАТЕНТ ГМБХ (DE) Данное изобретение относится к соединениям формулы (I) где R1-R4 и X имеют значения, указанные в формуле изобретения, и/или их физиологически приемлемым солям. Соединения формулы (I) могут применяться в качестве ингибиторов гликозидазы. Объектами данного изобретения также являются фармацевтические композиции, содержащие соединения формулы (I), и применение соединений формулы (I) для лечения болезни Альцгеймера. Большой спектр клеточных белков, как ядерных, так и цитоплазматических, посттрансляционно модифицируется добавлением моносахарида 2-ацетамидо-2-деокси-3-D-глюкопиранозида (-Nацетилглюкозамина), который присоединяется через О-гликозидную связь. Такую модификацию обычно обозначают как О-связанный N-ацетилглюкозамин или O-GlcNAc. Ферментом, ответственным за посттрансляционное связывание -N-ацетилглюкозамина (GlcNAc) с определенным сериновым или треониновым остатками множества нуклеоцитоплазматических белков, является O-GlcNAc трансфераза(OGTаза). Второй фермент, известный как O-GlcNAcаза, удаляет такую посттрансляционную модификацию для высвобождения белков, что делает O-GlcNAc-модификацию динамическим циклом, имеющим место несколько раз в течение жизни белка.O-GlcNAc-модифицированные белки регулируют широкий спектр жизненно важных клеточных функций включая, например, транскрипцию, деградацию протеасом и клеточную сигнализацию. ОGlcNAc также найден во множестве структурных белков. Например, он был обнаружен во множестве белков цитоскелета, включая белки нейрофибрилл, синапсины, синапсин-специфические белки сборки клатрина АР-3 и Ankyrin-G. Было обнаружено, что O-GlcNAc модификация часто встречается в мозгу. Также было обнаружено, что белки четко вовлечены в этиологию некоторых заболеваний, включая болезнь Альцгеймера (БА) и рак. Например, установлено, что БА и множество родственных таупатий, включая синдром Дауна, болезнь Пика, тип С болезни Ниманна-Пика и амиотрофический боковой склероз (АБС) характеризуются,частично, развитием нейрофибриллярных клубков (НФК). Эти НФК агрегируют парные спиральные филаменты (ПСФ) и состоят из аномальной формы белка цитоскелета "тау". Обычно тау стабилизирует ключевую клеточную сеть микротрубочек, которая существенна для распределения белков и питательных элементов в нейронах. У пациентов с АБ, однако, тау становится гиперфосфорилированным, что нарушает его нормальную функцию, с образованием ПСФ и, в итоге, агрегируется с образованием НФК. В человеческом мозге найдено шесть изоформ тау. У пациентов с АД все шесть изоформ тау найдены в НФК, и все заметно гиперфосфорилированы. Тау в здоровой ткани мозга имеет только 2 или 3 фосфатные группы, а тау, найденные в мозге пациентов с БА, имеют в среднем 8 фосфатных групп. Четкая параллель между уровнями НФК в мозге пациентов с БА и тяжестью слабоумия всецело поддерживает ключевую роль дисфункции тау в БА. Точные причины такого гиперфосфорилирования тау остаются неясными. Следовательно, значительные попытки предприняты в отношении: а) объяснения молекулярной физиологической основы гиперфосфорилирования тау; и b) идентификации стратегий, которые смогут ограничить гиперфосфорилирование тау в надежде, что это может остановить, или даже обратить,развитие болезни Альцгеймера. Несколько линий доказательств подтверждают, что повышающая регуляция множества киназ может быть вовлечена в гиперфосфорилирование тау, хотя недавно была разработана альтернативная база для такого гиперфосфорилирования. В частности, недавно выяснили, что уровни фосфатов тау регулируются уровнями O-GlcNAc на тау. Присутствие O-GlcNAc на тау стимулировало исследования, которые коррелируют уровни OGlcNAc с уровнями фосфорилирования тау. Недавний интерес в этой области вызван наблюдением, что модификация O-GlcNAc возникает во множестве белков на остатках аминокислот, которые также известны как фосфорилированные. В соответствии с этим наблюдением было обнаружено, что повышение уровней фосфорилирования вызывает снижение уровней O-GlcNAc и наоборот, повышение уровней OGlcNAc коррелирует с пониженными уровнями фосфорилирования. Это обоюдное отношение между OGlcNAc и фосфорилированием назвали "гипотезой Инь-Ян" и она получила сильную биохимическую поддержку в виде недавнего открытия, что фермент OGTаза образует функциональный комплекс с фосфатазами, которые действуют на удаление фосфатных групп из белков. Так же как и фосфорилирование,O-GlcNAc является динамической модификацией, которая может быть удалена и повторно проведена несколько раз во время срока жизни белка. Предположительно, кодирование гена O-GlcNAcаза отобра-1 022562 жается на хромосомный локус, который связан с БА. Гиперфосфорилированый тау в мозге человека с БА имеет значительно меньшие уровни O-GlcNAc, чем те, которые находят в мозге здорового человека. Совсем недавно было показано, что уровни O-GlcNAc растворимого тау белка из мозга человека, пораженного БА, значительно ниже, чем уровни из мозга здорового человека. Более того, предполагают, что в ПСФ из больного мозга полностью отсутствуют любые O-GlcNAc модификации. Молекулярная основа такого гипогликозилирования тау не известна, хотя она может происходить из повышенной активности киназ и/или дисфункции одного из ферментов, вовлеченных в обработку O-GlcNAc. Поддерживая последнее мнение, в срезах PC-12 нейронных клеток и ткани мозга мышей не селективный ингибитор Nацетилглюкозаминидазы применяют для повышения уровней тау O-GlcNAc, в то время как видно, что уровни фосфорилирования понижаются. Эти совместные результаты означают то, что сохраняя здоровые уровни O-GlcNAc у пациентов с БА, например, ингибированием действия O-GlcNAсазы (OGA), можно блокировать гиперфосфорилирование тау и все эффекты, связанные с гиперфосфорилированием тау,включая образование НФКи нисходящие эффекты. Однако, так как надлежащее функционирование лизосомальных -гексосаминидаз является критичным, любое потенциальное терапевтическое вмешательство для лечения БА, которое блокирует действие O-GlcNAcазы, позволит избежать сопутствующее ингибирование лизосомальных гексозаминидаз А и В. В соответствии с известными свойствами биосинтетического пути гексозамина, ферментативными свойствами O-GlcNAc трансферазы (OGTазы) и обратной взаимообусловленности между O-GlcNAc и фосфорилированием, было показано, что пониженная доступность глюкозы в мозге ведет к гиперфосфорилированию тау. Постепенное ухудшение транспорта глюкозы и метаболизма приводит к понижениюO-GlcNAc и гиперфосфорилированию тау (и других белков). Следовательно, ингибирование OGlcNAcase должно компенсировать возрастное ухудшение метаболизма глюкозы в мозге здоровых людей, а также пациентов, страдающих БА или родственными нейродегенеративными заболеваниями. Эти результаты подтверждают, что дисфункция механизма, регулирующего уровни тау O-GlcNAc,может быть жизненно важной для образования НФК и связанной с ним нейродегенерации. Хорошая поддержка блокирования тау гиперфосфорилирования в виде терапевтически полезного вмешательства происходит из недавних исследований, показавших, что, когда трансгенных мышей, имеющих человеческий тау, лечат ингибиторами киназы, у них не развиваются типовые дефекты моторики и, в другом случае, они показывают пониженные уровни нерастворимого тау. Эти исследования проводят четкую линию между понижением уровней фосфорилирования тау и облегчением БА-подобных поведенческих симптомов в мышиной модели этого заболевания. Существуют также четкие доказательства того, что повышенные уровни модификации белка OGlcNAc обеспечивают защиту от патогенных эффектов стресса в сердечной ткани, включая стресс, вызванный ишемией, кровоизлиянием, гиперволемическим шоком и кальциевым парадоксом. Например,было продемонстрировано, что активация биосинтетического пути гексозамина (БПГ) введением глюкозамина оказывает защитное действие в животных моделях ишемии/реперфузии, кровоизлияния при травме, гиперволемического шока и кальциевого парадокса. Более того, имеется неоспоримое доказательство того, что такое кардиозащитное действие медиируется повышенными уровнями модификации белка O-GlcNAc. Также существует доказательство того, что модификация O-GlcNAc играет роль во множестве нейродегенеративных заболеваний, включая болезнь Паркинсона и болезнь Хантингтона. Люди имеют три гена, кодирующих ферменты, которые отщепляют концевые -Nацетилглюкозаминовые остатки от гликоконъюгатов. Первый из них кодирует фермент О-гликопротеин 2-ацетамидо-2-деокси-3-D-глюкопиранозидазу (O-GlcNAcазу). О-GlcNAcаза является членом семейства 84 гликозидных гидролаз. О-GlcNAcаза действует через гидролиз O-GlcNAc от сериновых и треониновых остатков посттрансляционных модифицированных белков. Учитывая то, что O-GlcNAc присутствует во множестве внутриклеточных белков, считают, что фермент O-GlcNAcase играет роль в этиологии нескольких заболеваний, включая диабет II типа, БА и рак. Хотя похоже, что O-GlcNAcазу выделяли и ранее, прошло около 20 лет, прежде чем поняли ее биохимическую роль в отщеплении O-GlcNAc от сериновых и треониновых остатков белков. Совсем недавно O-GlcNAcаза была клонирована, частично охарактеризована и было выдвинуто предположение, что она обладает дополнительной активностью в качестве гистон ацетилтрансферазы. Однако основной проблемой в разработке ингибиторов для блокирования функции гликозидаз у млекопитающих, включая O-GlcNAcазу, является большое число функционально родственных ферментов, присутствующих в тканях высших эукариотов. Следовательно, применение не селективных ингибиторов в изучении клеточной и организменной физиологической роли одного конкретного фермента осложняется из-за комплексных фенотипов, возникающих при сопутствующем ингибировании таких функционально родственных ферментов. В случае -N-ацетилглюкозаминидаз, существующие соединения, которые блокируют функцию O-GlcNAcазы, являются не специфическими и действуют потенциально через ингибирование лизосомальных -гексозаминидаз. Низкомолекулярные ингибиторы OGA описаны в международной заявке WO 2008/025170, WO 2011/140640, WO 2012/061927, WO 2012/062157, WO 2012/083435, которые включены сюда в качестве ссылок. Все еще существует необходимость в низкомолекулярных молекулах, которые буду селективно ингибировать OGA. Целью изобретения является поиск новых соединений, имеющих ценные свойства, в частности которые могут применяться для изготовления лекарственных средств. Неожиданно было обнаружено, что соединения в соответствии с данным изобретением и их соли имеют очень ценные фармакологические свойства. В частности, они действуют как ингибиторы гликозидазы. Данное изобретение относится к соединениям формулы (I)R2, R3 являются независимо друг от друга Y или SO2Y;Y является Н или А; А является неразветвленным или разветвленным алкилом, имеющим 1-10 атомов С, где 1-7 атомов Н могут быть замещены независимо друг от друга Hal, и/или где одна СН 2 группа может быть заменена-СН=СН- группой; Сус является циклоалкилом, имеющим 3-7 атомов С, где 1-4 атома Н могут быть заменены независимо друг от друга Hal, и/или которые могут быть замещены Ar;Ar является ненасыщенным или ароматическим моно- или бициклическим карбоциклом, имеющим 3-12 атомов С, который может быть замещен по крайней мере одним заместителем, выбранным из группы Hal, A, (CY2)n-OY, (CY2)n-NYY, COOY, CONYY, NHCOY, SO2Y, CN и фенокси;Het является ненасыщенным или ароматическим моно-, би- или трициклическим гетероциклом,имеющим 1-12 атома С и 1-4 атома N, которые могут быть замещены по крайней мере одним заместителем, выбранным из группы Hal, A, (CY2)n-OY, (CY2)n-NYY, COOY, CONYY, NHCOY, SO2Y, SO2Ar, CN и тиофенила;n равно 0, 1, 2, 3, 4, 5 или 6; и/или их физиологически приемлемым солям. В частности, изобретение относится к соединению формулы (I)R2, R3 являются независимо друг от друга Y или SO2Y;Y является Н или А; А является неразветвленным или разветвленным алкилом, имеющим 1-10 атомов С, где 1-7 атомов Н могут быть заменены независимо друг от друга Hal, и/или где одна СН 2 группа может быть заменена-СН=СН- группой; Сус является циклоалкилом, имеющим 3-7 атомов С, где 1-4 атомов Н могут быть заменены независимо друг от друга Hal, и/или которые могут быть замещены Ar;Ar является ненасыщенным или ароматическим моно- или бициклическим карбоциклом, имеющим 3-12 атомов С, которые могут быть замещены по крайней мере одним заместителем, выбранным из группы Hal, A, (CY2)n-OY, (CY2)n-NYY, COOY, CONYY, NHCOY, SO2Y, CN и фенокси;Het является ненасыщенным или ароматическим моно-, би- или трициклическим гетероциклом,имеющим 1-12 атомов С и 1-4 атома N, которые могут быть замещены по крайней мере одним заместителем, выбранным из группы Hal, A, (CY2)n-OY, (CY2)n-NYY, COOY, CONYY, NHCOY, SO2Y, SO2Ar,CN и тиофенила;n равно 0, 1, 2, 3, 4, 5 или 6; и/или его физиологически приемлемым солям. В смысле данного изобретения термин "соединение" включает фармацевтически применимые производные, сольваты, пролекарства, таутомеры, энантиомеры, рацематы и стереоизомеры, включая их смеси в любых пропорциях. Термин "фармацевтически применимые производные" означает, например, соли соединений в соответствии с данным изобретением, а также так называемые пролекарства. Термин "сольваты" соединений означает продукты присоединения молекул инертного растворителя к соединениям, которые образуются благодаря взаимной силе притяжения. Сольваты включают, например, моно- или дигидраты или алкоксиды. Также включают сольваты солей соединений в соответствии с данным изобретением. Термин"пролекарство" означает соединения в соответствии с данным изобретением, которые модифицированы с применением, например, алкильных или ацильных групп, сахаров или олигопептидов, и которые быстро расщепляются в организме с образованием эффективных соединений в соответствии с данным изобретением. Они также включают биоразлагаемые полимерные производные соединений в соответствии с данным изобретением, как описано, например, в Int. J. Pharm. 115, 61-67 (1995). Соединения в соответствии с данным изобретением могут быть в форме любого желаемого пролекарства, такого как, например,сложные эфиры, карбонаты, карбаматы, мочевины, амиды или фосфаты, где действительно биологически активная форма выделяется только в результате метаболизма. Любое соединение, которое может быть превращено in-vivo в биоактивный агент (т.е. соединения в соответствии с данным изобретением) является пролекарством в смысле данного изобретения. Различные формы пролекарств хорошо известны в данной области техники и описаны (например, Wermuth C.G. et al., Chapter 31: 671-696, The Practice ofMedicinal Chemistry, Academic Press 1996; Bundgaard H, Design of Prodrugs, Elsevier 1985; Bundgaard H,Chapter 5: 131-191, A Textbook of Drug Design and Development, Harwood Academic Publishers 1991). Данные ссылки включены сюда в качестве ссылки. Также известно, что химические вещества превращаются в теле в метаболиты, которые могут подходящим образом оказывать желаемое биологическое действие в некоторых обстоятельствах даже в более отчетливой форме. Любое биологически активное соединение, которое получают in-vivo посредством метаболизма из любого соединения в соответствии с данным изобретением, является метаболитом, который входит в объем данного изобретения и составляет его сущность. Соединения в соответствии с данным изобретением могут присутствовать в форме их изомеров с двойной связью, в виде чистых Е или Z изомеров, или в форме смеси таких изомеров с двойной связью. Где возможно, соединения в соответствии с данным изобретением могут быть в форме таутомеров, таких как таутомеры кетоенола. Рассматриваются все стереоизомеры соединений в соответствии с данным изобретением, либо в смеси, либо в чистой или практически чистой форме. Соединения в соответствии с данным изобретением могут иметь асимметрические центры на любом атоме углерода. Следовательно,они могут существовать в форме их рацематов, в форме чистых энантиомеров и/или диасетеромеров, или в форме смесей таких энантиомеров и/или диастереомеров. Смеси могут иметь любое желаемое соотношение смеси стереоизомеров. Таким образом, например, соединения в соответствии с данным изобретением, которые имеют один или более центров хиральности, и которые существуют в виде рацематов или диастереомерных смесей, могут быть фракционированы известными методами на их оптически чистые изомеры, т.е. энантиомеры или диастереомеры. Разделение соединений в соответствии с данным изобретением проводят с применением разделения на колонке на хиральной или не хиральной фазах, или перекристаллизации из необязательно оптически активного растворителя, или с применением оптически активной кислоты или основания, или дериватизацией с оптически активным реагентом, таким как, например, оптически активный спирт, с последующим удалением радикала. Изобретение также относится к применению смесей соединений в соответствии с данным изобретением, например смесей двух диастереомеров, например в соотношении 1:1, 1:2, 1:3, 1:4, 1:5, 1:10, 1:100 или 1:1000. Они являются особенно предпочтительными смесями стереоизомерных соединений. Номенклатура, применяемая в данном описании для определения соединений, особенно соединений в соответствии с данным изобретением, главным образом основана на правилах организации IUPAC-для химических соединений, и особенно, органических соединений. Термины, применяемые для объяснения указанных выше соединений в соответствии с данным изобретением всегда, если не указано иначе в описании или в формуле изобретения, имеют следующие значения: Термин "незамещенный" означает, что соответствующий радикал, группа или часть не имеют заместителей. Термин "замещенный" означает, что соответствующий радикал, группа или часть имеют один или более заместителей. Если радикал имеет множество заместителей, и выбор различных заместителей определен, заместители выбирают независимо друг от друга, и они не обязательно являются идентичными. Даже если радикал имеет несколько определенным образом обозначенных заместителей (например, Ar3 или YY), выражение таких заместителей могут отличаться друг от друга (например, метил и этил). Следовательно, должно быть понятно, что множественное замещение любым радикалом в соответствии с данным изобретением может включать идентичные или различные радикалы. Следовательно,если отдельные радикалы имеются в соединении несколько раз, радикалы принимают указанные значения, независимо друг от друга. В случае множественного замещения, радикал может быть альтернативно обозначен как R', R", R'" и т.д. Термины "алкил" или "А" относятся к ацильным насыщенным или ненасыщенным углеводородным радикалам, которые могут быть разветвленными или прямыми и предпочтительно включают 1, 2, 3, 4, 5,6, 7, 8, 9 или 10 атомов углерода, т.е. C1-С 10-алканилам. Примерами подходящих алкильных радикалов являются метил, этил, н-пропил, изопропил, 1,1-, 1,2- или 2,2-диметилпропил, 1-этилпропил, 1-этил-1 метилпропил, 1-этил-2-метилпропил, 1,1,2- или 1,2,2-триметилпропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил,трет-бутил, 1-, 2- или 3-метилбутил, 1,1-, 1,2-, 1,3-, 2,2-, 2,3- или 3,3-диметилбутил, 1- или 2-этилбутил,н-пентил, изо-пентил, нео-пентил, трет-пентил, 1-, 2-, 3- или 4-метилпентил, н-гексил, 2-гексил, изогексил, н-гептил, н-октил, н-нонил, н-децил, н-ундецил, н-додецил, н-тетрадецил, н-гексадецил, ноктадецил, н-изоканил, н-докозанил. В предпочтительном варианте изобретения А является неразветвленным или разветвленным алкилом, имеющим 1-10 атомов С, где 1-7 атомов Н могут быть заменены, независимо друг от друга, Hal,и/или где одна СН 2 группа может быть заменена -СН=СН- группой. Более предпочтительным вариантом А является неразветвленный или разветвленный алкил, имеющий 1-6 атомов С, где 1-4 атома Н могут быть заменены независимо друг от друга Hal. В наиболее предпочтительном варианте изобретения А является неразветвленным или разветвленным алкилом, имеющим 1-4 атома С, где 1-3 атома Н могут быть заменены независимо друг от друга Hal. Более всего предпочтительно, чтобы А являлся неразветвленным или разветвленным алкилом, имеющим 1-4 атомов С, где 1-3 атома Н могут быть заменены независимо друг от друга F и/или Cl. Особенно предпочтительным является C1-4 алкил. C1-4 алкильным радикалом является, например, метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, трет-бутил, втор-бутил,трет-бутил, фторметил, дифторметил, трифторметил, пентафторэтил, 1,1,1-трифторэтил или бромметил,особенно метил, этил, пропил или трифторметил. Должно быть понятно, что соответствующее обозначение А является независимым друг от друга в любом радикале в соответствии с данным изобретением. Термины "циклоалкил" или "Сус" для целей данного изобретения относится к насыщенным и частично ненасыщенным не ароматическим циклическим углеводородным группам/радикалам, имеющим от 1 до 3 колец, которые содержат от 3 до 20, предпочтительно от 3 до 12, более предпочтительно от 3 до 9 атомов углерода. Циклоалкильный радикал также может быть частью би- или полициклической системой, где, например, циклоалкильный радикал конденсирован с арильным, гетероарильным или гетероциклильным радикалом, такими как определены здесь, через любые возможные и желаемые члены кольца. Связь с соединениями общей формулы (I) может эффективно осуществляться через любой возможный член кольца циклоалкильного радикала. Примеры подходящих циклоалкильных радикалов включают циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклооктил, циклодецил, циклогексенил, циклопентенил и циклооктадиенил. В предпочтительном варианте изобретения Сус является циклоалкилом, имеющим 3-7 атомов С,где 1-4 атомов Н могут быть заменены независимо друг от друга Hal, и/или который может быть замещен Ar. Более предпочтительным является С 3-С 6-циклоалкил, который может быть монозамещен Ar. Наиболее предпочтительным является С 3-С 6-циклоалкил, т.е. циклопропил, циклобутил, циклопентил или циклогексил. Более того, определение А также включает циклоалкилы, и оно также применяется, с необходимыми изменениями, к Сус. Должно быть понятно, что соответствующее определение Сус явля-5 022562 ется независимым друг от друга в любом радикале данного изобретения. Термин "арил" или "карбоарил" для целей данного изобретения относится к моно- или полициклическим ароматическим углеводородным системам, имеющим от 3 до 14, предпочтительно от 5 до 10,более предпочтительно от 6 до 8 атомов углерода, которые могут быть необязательно замещены. Термин"арил" также включает системы, где ароматический цикл является частью би- или полициклической насыщенной, частично ненасыщенной и/или ароматической системы, где ароматический цикл конденсирован с арильной, циклоалкильной, гетероарильной или гетероциклильной группой, такой как определена здесь, через любой желательный и возможный член кольца арильного радикала. Связывание соединений общей формулы (I) может проводиться через любой возможный член кольца арильного радикала. Примеры подходящих арильных радикалов включают фенил, бифенил, нафтил, 1-нафтил, 2-нафтил и антраценил, а также инданил, инденил или 1,2,3,4-тетрагидронафтил. Предпочтительные карбоарилы в соответствии с данным изобретением включают необязательно замещенный фенил, нафтил и бифенил, более предпочтительно необязательно замещенный моноциклический карбоарил, имеющий 6-8 атомов С, наиболее предпочтительно необязательно замещенный фенил. В другом варианте изобретения карбоцикл, включая, но не ограничиваясь им, карбоарил, определен как "Ar". Примеры подходящих Ar радикалов включают фенил, о-, м- или п-толил, о-, м- или пэтилфенил, о-, м- или п-пропилфенил, о-, м- или п-изопропилфенил, о-, м- или п-трет-бутилфенил, о-, мили п-гидроксифенил, о-, м- или п-метоксифенил, о-, м- или п-этоксифенил, о-, м- или п-фторфенил, о-,м- или п-бромфенил, о-, м- или п-хлорфенил, о-, м- или п-сульфонамидофенил, о-, м- или п-(Nметилсульфонамидо)фенил, о-, м- или п-(N,N-диметилсульфонамидо)фенил, о-, м- или п-(N-этил-Nметилсульфонамидо)фенил, о-, м- или п-(N,N-диэтилсульфонамидо)фенил, особенно 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-,3,4- или 3,5-дифторфенил, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- или 3,5-дихлорфенил, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- или 3,5 дибромфенил, 2,3,4-, 2,3,5-, 2,3,6-, 2,4,6- или 3,4,5-трихлорфенил, 2,4,6-триметоксифенил, 2-гидрокси-3,5 дихлорфенил, п-йодфенил, 4-фтор-3-хлорфенил, 2-фтор-4-бромфенил, 2,5-дифтор-4-бромфенил, 3-бром 6-метоксифенил, 3-хлор-6-метоксифенил или 2,5-диметил-4-хлорфенил.Ar предпочтительно является ненасыщенным или ароматическим моно- или бициклическим карбоциклом, имеющим 3-12 атомов С, которые могут быть замещены по крайней мере одним заместителем,выбранным из группы Hal, A, (CY2)n-OY, (CY2)n-NYY, COOY, CONYY, NHCOY, SO2Y, CN и фенокси. В более предпочтительном варианте данного изобретения Ar является ароматическим моно- или бициклическим карбоциклом, имеющим 3-12 атомов С, которые могут быть замещены по крайней мере одним заместителем, выбранным из группы Hal, A, (CY2)n-OY, (CY2)n-NYY, SO2Y, CN и фенокси. В наиболее предпочтительном варианте изобретения Ar является ароматическим моноциклическим карбоциклом,имеющим 4-10 атомов С, которые могут быть замещены по крайней мере одним заместителем, выбранным из группы Hal, A, (CY2)n-OY, (CY2)n-NYY, SO2Y, CN и фенокси. Крайне предпочтительно, что Ar является ароматическим моноциклическим карбоциклом, имеющим 6-8 атомов С, которые могут быть монозамещены Hal, A, OA, (CY2)n-OH, SO2A или CN. В особенно предпочтительном варианте данного изобретения Ar является фенилом. Должно быть понятно, что соответствующее обозначение Ar является независимым друг от друга в любом радикале данного изобретения. Термин "гетероцикл" или "гетероциклил" для целей данного изобретения относится к моно- или полициклической системе из 1-15 атомов в кольце, предпочтительно 1-12 атомов в кольце, более предпочтительно 3-9 атомов в кольце, включая атомы углерода и 1, 2, 3, 4 или 5 гетероатомов, которые являются одинаковыми или разными, в частности атомы азота, кислорода и/или серы. Циклическая система может быть насыщена или моно- или полиненасыщена, предпочтительно ненасыщена. В случае циклической системы, состоящей по крайней мере из двух колец, кольца могут быть конденсированы или спиро или другим образом связаны. Такие гетероциклильные радикалы могут быть связаны через любой член кольца. Термин "гетероциклил" также включает системы, где гетероцикл является частью би- или полициклической насыщенной, частично ненасыщенной и/или ароматической системы, такой, в которой гетероцикл конденсирован с арильной, циклоалкильной, гетероарильной или гетероциклильной группой,такой как определена здесь, через любой желаемый или возможный член кольца гетероциклильного радикала. Связывание с соединениями общей формулы (I) может проводиться через любой возможный член кольца гетероциклильного радикала. Примеры подходящих гетероциклильных радикалов включают пирролидинил, тиапирролидинил, пиперидинил, пиперазинил, оксапиперазинил, оксапиперидинил, оксадиазолил, тетрагидрофурил, имидазолидинил, тиазолидинил, тетрагидропиранил, морфолинил, тетрагидротиофенил, дигидропиранил. Термины "гетероарил" в целях данного изобретения относится к 1-15, предпочтительно 1-12, более предпочтительно 3-9, наиболее предпочтительно 5-, 6- или 7-членному моно- или полициклическому ароматическому углеводородному радикалу, который содержит по крайней мере 1, где это возможно,также 2, 3, 4 или 5 гетероатомов, предпочтительно азота, кислорода и/или серы, где гетероатомы являются одинаковыми или разными. Предпочтительно количество атомов азота составляет 0, 1, 2, 3 или 4, и количество атомов кислорода и серы равно, независимо друг от друга, 0 или 1. Термин "гетероарил" также включает системы, где ароматический цикл является частью би- или полициклической насыщенной,частично ненасыщенной и/или ароматической системы, такой, где ароматический цикл сконденсирован с арильной, циклоалкильной, гетероарильной или гетероциклильной группой, такой как определена здесь,через любой желаемый и возможный член кольца гетероарильного радикала. Связывание с соединениями общей формулы (I) может проводиться через любой возможный член кольца гетероарильного радикала. Примеры подходящего гетероарила включают пирролил, тиенил, фурил, имидазолил, тиазил, изотиазил, оксазил, оксадиазил, изоксазил, пиразил, пиридил, пиримидил, пиридазинил, пиразил, индолил,хинолил, изохинолил, имидазолил, триазолил, триазинил, тетразил, фталазинил, индазолил, индолизинил, хиноксалинил, хиназолинил, птеридинил, карбазолил, феназинил, феноксазинил, фенотиазинил и акридинил. Предпочтительно, чтобы гетероцикл или гетероарил в пределах "Het" являлся ненасыщенным или ароматическим моно-, би- или трициклическим гетероциклом, имеющим 1-12 атомов С и 1-4 атома N,которые могут быть замещены по крайней мере одним заместителем, выбранным из группы Hal, A,(CY2)n-OY, (CY2)n-NYY, COOY, CONYY, NHCOY, SO2Y, SO2Ar, CN и тиофенила. Подходящие примеры включают пирролил, имидазолил, бензоимидазолил, пиразил, триазолил, бензотриазолил, пиридил и карбазолил, который может быть необязательно замещен. В более предпочтительном варианте данного изобретения Het является ненасыщенным или ароматическим моно-, би- или трициклическим гетероциклом, имеющим 2-12 атомов С и 1-3 атомов N, который может быть моно-, ди- или тризамещен по крайней мере одним заместителем, выбранным из группы Hal, A, (CH2)n-OY, (CY2)n-NYY, SO2Y, SO2Ar, CN и тиофенилом. Наиболее предпочтительно, чтобы Het являлся ненасыщенным или ароматическим моноили бициклическим гетероциклом, имеющим 3-9 атомов С и 1-3 атомов N, которые могут быть моно-,ди- или тризамещен по крайней мере одним заместителем, выбранным из группы А, SO2Ar и тиофенила. Высоко предпочтительным Het является ненасыщенный или ароматический моно- или бициклический гетероцикл, имеющий 5-7 атомов С и 1-3 атомов N. Бензотриазолил особенно предпочтителен. Должно быть понятно, что соответствующее обозначение Het является независимым друг от друга в любом радикале данного изобретения. Термины "галоген", "атом галогена", "галогеновый заместитель" или "Hal" в целях данного изобретения относятся к одному или, если применимо, нескольким атомам фтора (F, фтор), брома (Br, бром),хлора (Cl, хлор) или йода (I, йод). Обозначения "дигалоген", "тригалоген" и "пергалоген" относятся, соответственно, к двум, трем и четырем заместителям, где каждый заместитель может быть выбран независимо из группы, включающей фтор, хлор, бром и йод. Галоген предпочтительно означает атом фтора,хлора или брома. Фтор и хлор являются более предпочтительными, особенно если галогены замещены на алкильной (галоалкильной) или алкоксигруппе (например, CF3 и CF3O). Другим предпочтительным аспектом является то, что галогеном является Cl, Br или I. Должно быть понятно, что соответствующие обозначения Hal независимы друг от друга в любом радикале данного изобретения. В предпочтительном варианте данного изобретения R1, R2, R3 означают, независимо друг от друга,Н или А, более предпочтительно Н. В другом предпочтительном варианте данного изобретения R4 является Hal, Н, OY, ОСООА, СООА, NYY, NAOA, N=N+=N-, CAr3, (СН 2)n-Ar, О-(СН 2)n-Ar, NY-(CH2)n-Ar, NH-(СН 2)n-Сус, NH-(CH2)n-Het, более предпочтительно Hal, H, СООА, NYY, NAOA, (CH2)n-Ar, NH-(CH2)n-Cyc, NH-(CH2)n-Het, и наиболее предпочтительно Hal, NYY, (CH2)n-Ar или В другом более предпочтительном аспекте данного изобретения R4 является Hal, H, COOY, SO2Y,CN, CAr3, (CH2)m-Ar,наиболее предпочтительно Hal, H, COOY, CAr3 или крайне предпочтительно Hal или наиболее предпочтительно В другом предпочтительном варианте данного изобретения R5 является (СН 2)n-Ar, (CH2)n-Cyc,-7 022562CY(OH)-Ar. В другом предпочтительном варианте данного изобретения X является СН 2, СО или СН(ОН) при условии, что СН 2 и/или СН(ОН) исключены, если R4 является Н. В одном аспекте данного изобретения Y является Н или А. Должно быть понятно, что соответствующее обозначение Y независимо друг от друга в любом радикале данного изобретения. В предпочтительно варианте индекс m в соответствии с данным изобретением равен 1 или 2, более предпочтительно 2. В предпочтительном варианте индекс n в соответствии с данным изобретением равен 0, 1, 2, 3, 4 или 5, более предпочтительно 0, 1, 2, 3 или 4, наиболее предпочтительно 0, 1, 2 или 3. Должно быть понятно, что соответствующее обозначение n является независимым друг от друга в любом радикале данного изобретения. В другом предпочтительном аспекте данного изобретения оно или более из следующих соединений исключено из объема формулы (I) или ее любой подформулы Следовательно, объектом данного изобретения являются соединения формулы (I), где по крайней мере один из указанных выше радикалов имеет любое значение, особенно любое предпочтительно значение, которое описано выше. Радикалы, которые конкретно не определены в контексте любого варианта формулы (I), ее подформул или других ее радикалов, должны толковаться как представляющие любые соответствующие определения формулы (I), описанные здесь, для решения проблем данного изобретения. Это означает, что указанные выше радикалы могут принимать все указанные значения, описанные выше и ниже в данном описании, независимо от искомого контекста, включая, но не ограничиваясь ими,любые предпочтительные варианты. Особенно должно быть понятно, что любой вариант определенного радикала может быть объединен с любым вариантом одного или более других радикалов. В другом предпочтительном варианте данного изобретения представлены производные подформулR1, R2, R3, R5, Y, A, Cyc, Ar, Het, Hal, m и n имеют указанные выше значения; и/или их физиологически приемлемые соли. Должно быть понятно, что R6, R7 и R8 являются различными подгруппами R4 и также могут быть обозначены в связи с R4, например, R4-IA, R4-IB и R44-IC. В другом предпочтительном варианте данного изобретения R6 является Hal, H, OY, OCOOA,COOY, NYY, N=N+=N-, CAr3, O-(CH2)n-Ar, NH-(CH2)n-Ar или более предпочтительно Hal, H, COOY, CAr3 или наиболее предпочтительно Hal, COOA или крайне предпочтительно Hal или В другом предпочтительном варианте данного изобретения R7 является Н, OY, NYY, NAOA,крайне предпочтительно Н, (CH2)m-Ar или и особенно крайне предпочтительно Н. В еще одном предпочтительном варианте данного изобретения представлено соединение подформул (IA), (IB) или (IC)R7 является Н, (CH2)m-Ar или более предпочтительно (СН 2)m-Ar илиR1, R2, R3, R5, Y, Ar, Het, Hal, m и n имеют указанные выше значения; и/или его физиологически приемлемые соли. В другом более предпочтительном варианте данного изобретения представлены производные подформул (IA-1), (IA-2), (IB-1)R5, Y, A, Cyc, Ar, Het, Hal и n имеют указанные выше значения; и/или их физиологически приемлемые соли. В предпочтительном варианте данного изобретения R9 является Н, ОА, (СН 2)n-Ar, (СН 2)n-Сус или(CH2)n-Het; предпочтительно NYY; и более предпочтительно NAA. В еще одном более предпочтительном варианте данного изобретения представлено соединение подформул (IA-1) или (IA-2) где R5, Y и Hal имеют указанные выше значения; и/или его физиологически приемлемые соли. Более предпочтительным вариантом Hal являются Cl, Br или I в подформуле (IA-1). Представленные выше идеи данного описания, относящиеся к соединениям формулы (I), включая любые определения радикала и его предпочтительные варианты, действительны и применимы без ограничений для соединений подформул (IA), (IA-1), (IA-2), (IB), (IB-1), (IC) и их солей, если это целесообразно. Наиболее предпочтительные варианты включают соединения формул (IA), (IA-1), (IA-2), (IB), (IB1), (IC), перечисленные в табл. 1. Таблица 1: соединения формул (IA), (IA-1), (IA-2), (IB), (IB-1), (IC). Анализ ингибирования фермента OGA: пример 49. Анализ клеточного ингибирования OGA: пример 50. Таблица 1