Гетероциклические производные в качестве ингибиторов глутаминилциклазы

Настоящее изобретение относится к новым производным пирролидина формулы (I), где R1, R2 и R3 являются такими, как здесь определено, в качестве ингибиторов глутаминилциклазы (QC,ЕС 2.3.2.5). QC катализирует внутримолекулярную циклизацию N-терминальных глутаминовых остатков в пироглутаминовой кислоте (5-оксопролил, pGlu) с отщеплением аммиака, и внутримолекулярную циклизацию N-терминальных глутаматных остатков в пироглутаминовую кислоту с отщеплением воды. Область техники, к которой относится изобретение Настоящее изобретение относится к новым производным пирролидина в качестве ингибиторов глутаминилциклазы (QC, ЕС 2.3.2.5). QC катализирует внутримолекулярную циклизацию N-терминальных глутаминовых остатков в пироглутаминовую кислоту (5-оксопролил, pGlu) с высвобождением аммиака и внутримолекулярную циклизацию N-терминальных глутаматных остатков в пироглутаминовую кислоту с высвобождением воды. Уровень техники Глутаминилциклаза (QC, ЕС 2.3.2.5) катализирует внутримолекулярную циклизацию Nтерминальных глутаминовых остатков в пироглутаминовую кислоту (pGlu) с высвобождением аммиака.QC впервые выделен Мессером из млечного сока тропического растения Carica papaya в 1963 (статьяMesser M., Nature, 1963, 4874, с. 1299). Через 24 года соответствующая ферментативная активность обнаружена в гипофизе животных (статьи Busby W.H.J. и др., J. Biol Chem, 1987, 262, c. 8532-8536; FischerGln в pGlu с помощью QC может быть показано для предшественников TRH и GnRH (статьи BusbyW.H.J. и др., J. Biol Chem, 1987, 262, c. 8532-8536; Fischer W.H. и Spiess J., Proc Natl Acad Sci USA, 1987,84, c. 3628-3632). Кроме того, эксперименты начальной локализации QC показали солокализацию с ее предполагаемыми продуктами катализа в бычьем гипофизе, также улучшающую предполагаемую функцию в синтезе пептидного гормона (статья Bockers Т.М. и др., J. Neuroendocrinol, 1995, 7, c. 445-453). Наоборот, физиологическая функция растительного QC менее ясна. Для фермента из С. papaya предполагалась роль защиты растения против патогенных микроорганизмов (статья El Moussaoui А. и др., CellMol Life Sci, 2001, 58, c. 556-570). Предполагаемые QC из других растений были недавно идентифицированы путем сравнения последовательностей (статья Dahl S.W. и др., Protein Expr Purif, 2000, 20, c. 27-36). Физиологическая функция этих ферментов, однако, все еще неоднозначна. Известные растительные и животные QC показывают сильную специфичность в отношении Lглутамина в N-терминальном положении субстратов, и установлено, что их кинетическое поведение подчиняется уравнению Михаэлиса-Ментена (статьи Pohl Т. и др., Proc Natl Acad Sci USA, 1991, 88, c. 10059-10063; Consalvo A.P. и др., Anal Biochem, 1988, 175, c. 131-138; Gololobov M.Y. и др., Biol ChemHoppe Seyler, 1996, 377, c. 395-398). Сравнение первичных структур QC из С. papaya и структур высококонсервативных QC млекопитающих, однако, не показало гомологии последовательности (статья DahlS.W. и др., Protein Expr Purif, 2000, 20, c. 27-36). Тогда как растительные QC, как оказалось, принадлежат к новому семейству фермента (статья Dahl S.W. и др., Protein Expr Purif, 2000, 20, c. 27-36), обнаружено,что QC млекопитающих имеют явную гомологию последовательности с бактериальными аминопептидазами (статья Bateman R.С. и др., Biochemistry, 2001, 40, c. 11246-11250), из чего можно сделать вывод,что QC из растений и животных имеют различное эволюционное происхождение. Недавно было показано, что рекомбинантные человеческие QC, а также активные QC из экстрактов головного мозга катализируют циклизацию как N-терминального глутаминила, так и глутамата. Самым неожиданным открытием является то, что катализируемая циклазой конверсия Glu1 протекает при значении рН 6,0, в то время как превращение Gln1 в производные pGlu происходит при оптимальном значении рН приблизительно 8,0. Так как образование pGlu-A-связанных пептидов может подавляться ингибированием рекомбинантного человеческого QC и активных QC из экстрактов гипофиза свиньи, фермент QC является мишенью при разработке лекарственного средства для лечения болезни Альцгеймера. Ингибиторы QC описаны в международных заявках на патент WO 2004/098625, WO 2004/098591,WO 2005/039548, WO 2005/075436, WO 2008/055945, WO 2008/055947, WO 2008/055950,WO 2008/065141, WO 2008/110523, WO 2008/128981, WO 2008/128982, WO 2008/128983,WO 2008/128984, WO 2008/128985, WO 2008/128986, WO 2008/128987 и WO 2010/026212. В ЕР 02011349.4 описаны полинуклеотиды, кодирующие глутаминилциклазу насекомого, а также кодируемые ими полипептиды, и их применение в способах скрининга агентов, которые снижают активность глутаминилциклазы. Такие агенты используются в качестве пестицидов. Определения. Термины "ki" или "KI" и "KD" являются константами связывания, которые описывают связывание ингибитора и последующее отщепление от фермента. Другой величиной является значение "IC50", которое отражает концентрацию ингибитора, которая при данной концентрации субстрата приводит к 50% активности фермента. Термин "ингибитор DP IV" или "ингибитор дипептидилпептидазы IV" является известным специалисту в данной области техники, и обозначает ингибиторы ферментов, которые ингибируют каталитическую активность DPIV или DPIV-подобных ферментов."Активность DPIV" определена как каталитическая активность дипептидилпептидазы IV (DPIV) и ферментов, подобных DPIV. Этими ферментами являются пост-пролиновые (в меньшей степени посталаниновые, постсериновые или постглициновые) расщепляющие сериновые протеазы, обнаруженные в различных тканях млекопитающего, включая почки, печень и кишечник, куда они выводят дипептиды изN-терминальной области биологически активных пептидов с высокой специфичностью, когда пролин или аланин образует остатки, которые являются соседними с N-терминальной аминокислотой в их по-1 022007 следовательности. Термин "РЕР-ингибитор" или "ингибитор пролилэндопептидазы" является известным специалисту в данной области техники и обозначает ингибиторы фермента, которые ингибируют каталитическую активность пролилэндопептидазы (PEP, пролилолигопептидаза, POP)."РЕР-активность" определена как каталитическая активность эндопротеазы, которая способна подвергать гидролизу постпролиновые связи в пептидах или белках, где пролин находится в аминокислотном положении 3 или выше, посчитанном от N-конца пептидного или белкового субстрата. Термин "QC", как здесь используется, включает глутаминилциклазу (QC) и QC-подобные ферменты. QC и QC-подобные ферменты имеют идентичную или подобную ферментативную активность, также определенную как активность QC. В этом отношении QC-подобные ферменты могут существенно отличаться по своей молекулярной структуре от QC. Примерами QC-подобных ферментов являются глутаминилпептидциклотрансферазаподобные белки (QPCTL) человека (GenBank NM017659), мыши (GenBank BC058181), Масаса fascicularis (GenBank AB168255), Масаса mulatta (GenBank XM001110995),семейств Canis (GenBank XM541552), Rattus norvegicus (GenBank XM001066591), домовой мыши(GenBank BC058181) и Bos taurus (GenBank BT026254). Термин "QC активность", как здесь используется, определена как внутримолекулярная циклизацияN-терминальных глутаминовых остатков в пироглутаминовую кислоту (pGlu) или N-терминального Lгомоглутамина или Lгомоглутамина в циклическое пирогомоглутаминовое производное с высвобождением аммиака. См. далее схемы 1 и 2. Схема 1 Циклизация глутамина с помощью QC Термин "ЕС", как здесь используется, включает активность QC и QC-подобных ферментов в качестве глутаматциклазы (ЕС), также определенную как активность ЕС. Термин "активность ЕС", как здесь используется, определен как внутримолекулярная циклизацияN-терминальная циклизация незаряженных глутамилпептидов с помощью QC (ЕС)-2 022007 Термин "QC-ингибитор", "ингибитор глутаминилциклазы " является хорошо известным специалисту в данной области техники и обозначает ингибиторы ферментов, которые ингибируют каталитическую активность глутаминилциклазы (QC) или активность ее глутамилциклазы (ЕС). Активность ингибирования ОС. Ввиду корреляции с ингибированием QC, в предпочтительных вариантах осуществления, заявляемый способ и медицинское применение осуществляют с помощью агента со значением IC50 в отношении ингибирования QC 10 мкМ или менее, более предпочтительно 1 мкМ или менее, еще более предпочтительно 0,1 мкМ или менее или 0,01 мкМ или менее, или наиболее предпочтительно 0,001 мкМ или менее. Действительно, рассматриваются ингибиторы с низкими значениями Ki микромолярного, предпочтительно наномолярного и еще более предпочтительно пикомолярного диапазона. Таким образом, хотя активные агенты описаны здесь для удобства как "ингибиторы QC", следует понимать, что такая номенклатура не предназначена для ограничения объекта изобретения конкретным механизмом действия. Молекулярный вес ингибиторов ОС Обычно, ингибиторы QC предлагаемого способа или медицинского применения являются небольшими молекулами, например, с молекулярной массой 500 г/моль или менее, 400 г/моль или менее, предпочтительно 350 г/моль или менее, и еще более предпочтительно 300 г/моль или менее, и даже 250 г/моль или менее. Термин "субъект", как здесь используется относится к животному, предпочтительно млекопитающему, наиболее предпочтительно человеку, который является объектом лечения, наблюдения или эксперимента. Термин "терапевтически эффективное количество", как здесь используется обозначает то количество активного соединения или фармацевтического агента, которое проявляет биологический или медицинский отклик в системе ткани, животном или человеке, установленное исследователем, ветеринаром,врачом или другим доктором, которое включает облегчение симптомов излечиваемой болезни или нарушения. Как здесь используется, термин "фармацевтически приемлемый" охватывает применение как для человека, так и в ветеринарии. Например, термин "фармацевтически приемлемый" охватывает ветеринарно приемлемое соединение или соединение, приемлемое в медицине для лечения человека и в здравоохранении. В описании и в формуле изобретения выражение "алкил", если конкретно не указано иное, обозначает C1-12 алкильную группу, обычно C1-8 алкильную группу, например C1-6 алкильную группу, например С 1-4 алкильную группу. Алкильные группы могут быть линейными или разветвленными. Подходящие алкильные группы включают, например, метил, этил, пропил (например, н-пропил и изопропил), бутил(например, н-бутил, изо-бутил, втор-бутил и трет-бутил), пентил (например, н-пентил), гексил (например, н-гексил), гептил (например, н-гептил) и октил (например, н-октил). Выражение "алк", например в выражениях "алкоксигруппа", "галогеналкил" и "тиоалкил" должно интерпретироваться в соответствии с определением "алкила". Примеры алкоксигрупп включают метоксигруппу, этоксигруппу, пропоксигруппу (например, н-пропоксигруппу), бутоксигруппу (например, н-бутоксигруппу), пентоксигруппу (например, н-пентоксигруппу), гексоксигруппу (например, н-гексоксигруппу), гептоксигруппу (например, нгептоксигруппу) и октоксигруппу (например, н-октоксигруппу). Примеры тиоалкильных групп включают метилтио-. Примеры галогеналкильных групп включают фторалкил, например CF3. Выражение "алкенил", если не указано иное, обозначает С 2-12 алкенильную группу, обычно С 2 алкенильную группу, например С 2-4 алкенильную группу, которая содержит по крайней мере одну двой 6 ную связь в любом нужном положении, и которая не содержит тройных связей. Алкенильные группы могут быть линейными или разветвленными. Примеры алкенильных групп, включающих одну двойную связь, включают пропенил и бутенил. Примеры алкенильных групп, включающих две двойные связи,включают пентадиенил, например (1E,3 Е)-пентадиенил. Выражение "алкинил", если не указано иное, обозначает С 2-12 алкинильную группу, обычно C26 алкинильную группу, например С 2-4 алкинильную группу, которая содержит по крайней мере одну тройную связь в любом нужном положении, и может содержать или не содержит одну или несколько двойных связей. Алкинильные группы могут быть линейными или разветвленными. Примеры алкинильных групп включают пропинил и бутинил. Выражение "алкилен" обозначает цепь формулы -(СН 2)n-, где n имеет целое значение, например 2-5,если не указано иное. Выражение "циклоалкил", если не указано иное, обозначает C3-10 циклоалкильную группу (т.е. содержащую от 3 до 10 атомов углерода в кольце), более предпочтительно С 3-8 циклоалкильную группу,например C3-6 циклоалкильную группу. Примеры циклоалкильных групп включают циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил и циклооктил. Наиболее подходящим количеством атомов углерода в кольце является количество от трех до шести. Выражение "циклоалкенил", если не указано иное, обозначает С 5-10 циклоалкенильную группу (т.е. содержащую от 5 до 10 атомов углерода в кольце), более предпочтительно С 5-8 циклоалкенильную группу, например С 5-6 циклоалкенильную группу. Примеры циклоалкенильных групп включают циклопропе-3 022007 нил, циклогексенил, циклогептенил и циклооктенил. Наиболее подходящим количеством атомов углерода в кольце является количество от пяти до шести. Выражение "карбоциклил", если не указано иное, обозначает любую кольцевую систему, в которой все атомы в кольце являются атомами углерода, и которая содержит от трех до двенадцати атомов углерода в кольце, предпочтительно от трех до десяти атомов углерода, и наиболее предпочтительно от трех до восьми атомов углерода. Карбоциклильные группы могут быть насыщенными или частично ненасыщенными, но не включают ароматические кольца. Примеры карбоциклильных групп включают моноциклические, бициклические и трициклические кольцевые системы, в частности моноциклические и бициклические кольцевые системы. Другие карбоциклильные группы включают мостиковые кольцевые системы (например, бицикло[2.2.1]гептенил). Конкретным примером карбоциклильной группы является циклоалкильная группа. Другим примером карбоциклильной группы является циклоалкенильная группа. Выражение "гетероциклил", если не указано иное, обозначает карбоциклильную группу, в которой один или несколько (например, 1, 2 или 3) атомов в кольце замещены гетероатомами, выбранными из N,S и О. Конкретным примером гетероциклильной группы является циклоалкильная группа (например,циклопентил или более предпочтительно циклогексил), в которой один или несколько (например, 1, 2 или 3, в частности 1 или 2, особенно 1) атома в кольце замещены гетероатомами, выбранными из N, S или О. Примеры гетероциклильных групп, содержащих один гетероатом, включают пирролидин, тетрагидрофуран и пиперидин, и примеры гетероциклильных групп, содержащих два гетероатома, включают морфолин и пиперазин. Другим конкретным примером гетероциклильной группы является циклоалкенильная группа (например, циклогексенильная группа), в которой один или несколько (например, 1, 2 или 3, в частности 1 или 2, особенно 1) атомов в кольце замещены гетероатомами, выбранными из N, S и О. Примером такой группы являетсядигидропиранил (например, 3,4-дигидро-2 Н-пиран-2-ил-). Выражение "арил", если не указано иное, обозначает С 6-12 арильную группу, обычно C6-10 арильную группу, более конкретно C6-8 арильную группу. Арильные группы могут содержать по крайней мере одно ароматическое кольцо (например, одно, два или три кольца). Примером конкретной арильной группы с одним ароматическим кольцом является фенил. Примером конкретной арильной группы с двумя ароматическими кольцами является нафтил. Выражение "гетероарил", если не указано иное, обозначает арильный остаток, в котором один или несколько (например, 1, 2, 3 или 4, предпочтительно 1, 2 или 3) атомов в кольце замещены гетероатомами, выбранными из N, S и О, а также 5-членное ароматическое кольцо, содержащее один или несколько(например, 1, 2, 3 или 4, предпочтительно 1, 2 или 3) атома в кольце, выбранные из N, S и О. Примеры моноциклических гетероарильных групп, содержащих один гетероатом, включают пятичленные кольца(например, пиррол, фуран, тиофен); и шестичленные кольца (например, пиридин, такой как пиридин-2 ил, пиридин-3-ил и пиридин-4-ил). Примеры моноциклических гетероарильных групп, содержащих два гетероатома, включают пятичленные кольца (например, пиразол, оксазол, изоксазол, тиазол, изотиазол,имидазол, такой как имидазол-1-ил, имидазол-2-ил имидазол-4-ил); шестичленные кольца (например,пиридазин, пиримидин, пиразин). Примеры моноциклических гетероарильных групп, содержащих три гетероатома, включают 1,2,3-триазол и 1,2,4-триазол. Примеры моноциклических гетероарильных групп,содержащих четыре гетероатома, включают тетразол. Примеры бициклических гетероарильных групп включают индол (например, индол-6-ил), бензофуран, бензтиофен, хинолин, изохинолин, индазол, бензимидазол, бензтиазол, хиназолин и пурин. Выражение "-алкиларил", если не указано иное, обозначает арильный остаток, который связан через алкиленовую группу, например С 1-4 алкиленовую группу. Выражение "-алкилгетероарил", если не указано иное, обозначает гетероарильный остаток, который связан через алкиленовую группу, например С 1-4 алкиленовую группу. Термин "галоген" или "гало" включает фтор (F), хлор (Cl) и бром (Br). Термин "амино" обозначает группу -NH2. Термин "фенил, замещенный фенилом" обозначает бифенил. Термин обозначает простую связь, для которой стереохимия не определена. Когда бензимидазолил показан как бензимидазол-5-ил, который представлен как специалисту в данной области техники ясно, что бензимидазол-6-ил, который представлен как-4 022007 является эквивалентной структурой. Как здесь используется, две формы бензимидазолила покрываются термином "бензимидазол-5-ил". Стереоизомеры. Все возможные стереоизомеры заявленных соединений включены в настоящее изобретение. Когда соединения согласно настоящему изобретению содержат по крайней мере один хиральный центр, они соответственно могут существовать в виде энантиомеров. Когда соединения содержат два или больше хиральных центров, они могут дополнительно существовать как диастереомеры. Следует понимать, что все такие изомеры и их смеси включены в объем настоящего изобретения. Получение и выделение стереоизомеров. Когда способы получения соединений согласно изобретению приводят к получению смеси стереоизомеров, эти изомеры могут быть разделены обычными методами, такими как препаративная хроматография. Соединения могут быть получены в рацемической форме, или отдельные энантиомеры могут быть получены любым энантиоспецифическим синтезом или разделением. Соединения могут, например,разделяться на их энантиомерные компоненты стандартными методами, такими как образование диастереомерных пар путем получения соли с оптически активной кислотой, такой как (-)-ди-п-толуоил-dвинной кислотой и/или (+)-ди-п-толуоил-1-винной кислотой, с последующей фракционной кристаллизацией и регенерацией свободного основания. Соединения также могут быть разделены образованием диастереомерных эфиров или амидов, с последующим хроматографическим разделением и удалением хирального вспомогательного вещества. Альтернативно, соединения могут быть разделены с помощью хиральной ВЭЖХ колонки. Фармацевтически приемлемые соли. Ввиду тесной связи между свободными соединениями и соединениями в форме их солей, при упоминании соединения в этом контексте подразумевается также соответствующая соль, при условии, что они возможны или подходят при этих обстоятельствах. Соли соединений формулы (I) и их физиологически функциональные производные, которые являются подходящими для использования в медицине, являются теми, в которых противоион или связанный растворитель является фармацевтически приемлемым. Однако соли, имеющие фармацевтически неприемлемые противоионы или связанные растворители, входят в объем настоящего изобретения, например для использования в качестве промежуточных соединений при получении других соединений и их фармацевтически приемлемых солей. Подходящие соли согласно изобретению включают соли, полученные с органическими и неорганическими кислотами или основаниями. Фармацевтически приемлемые кислотные аддитивные соли включают соли, полученные с хлористо-водородной, бромисто-водородной, серной, азотной, лимонной, винной, фосфорной, молочной, пировиноградной, уксусной, трифторуксусной, трифенилуксусной, сульфаминовой, сульфаниловой, янтарной, щавелевой, фумаровой, малеиновой, яблочной, миндальной, глутаминовой кислотой, аспарагиновой кислотой, оксалоуксусной, метансульфоновой, этансульфоновой,арилсульфоновой (например, п-толуолсульфоновой, бензолсульфоновой, нафталенсульфоновой или нафталендисульфоновой), салициловой, глутаровой, глюконовой, трикарбаллиловой, коричной, замещенной коричной (например, фенил-, метил-, метокси- или галогензамещенной коричной, включая 4-метил- и 4 метоксикоричной кислотой), аскорбиновой, олеиновой, нафтойной, гидроксинафтойной (например, 1 или 3-гидрокси-2-нафтойной), нафталенакриловой (например, нафтален-2-акриловой), бензойной, 4 метоксибензойной, 2- или 4-гидроксибензойной, 4-хлорбензойной, 4-фенилбензойной, бензолакриловой(например, 1,4-бензолдиакриловой), изетионовой кислотой, перхлорной, пропионовой, гликолевой, гидроксиэтансульфоновой, памовой, циклогексансульфаминовой, салициловой, сахариновой и трифторуксусной кислотой. Фармацевтически приемлемые основные соли включают соли аммония, соли щелочных металлов, такие как соли натрия и калия, соли щлочно-земельных металлов, такие как соли кальция и магния, и соли с органическими основаниями, такими как дициклогексиламин и -N-метил-D-глюкамин. Все формы фармацевтически приемлемых кислотных аддитивных солей соединений настоящего изобретения включены в объем настоящего изобретения. Пролекарства. Настоящее изобретение далее включает пролекарства соединений настоящего изобретения. Обычно, такие пролекарства являются функциональными производными соединений, которые легко превращаются in vivo в желаемое терапевтически активное соединение. Таким образом, в этих случаях способов лечения настоящего изобретения термин "введение" охватывает лечение различных описанных нарушений с помощью пролекарств одного или нескольких заявленных соединений, но которые превращаются в вышеупомянутое соединение in vivo после введения субъекту. Обычные методики в отношении выбора и получения подходящих пролекарственных производных описаны, например, в книге "Design of Prodrugs" под ред. Н. Bundgaard, Elsevier, 1985. Защитные группы. В ходе любого способа получения соединений настоящего изобретения может быть необходимо и/или желательно защитить чувствительные или реакционноспособные группы в любой из участвующих молекул. Это может достигаться с помощью обычных защитных групп, таких как группы, описанные в-5 022007 книгах Protective Groups in Organic Chemistry, под ред. J.F.W. McOmie, Plenum Press, 1973; и T.W. GreeneP.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, John WileySons, 1991, полностью включены в качестве ссылки. Защитные группы могут быть удалены на подходящих последующих стадиях с помощью методов, известных из уровня техники. Защитная группа или защищающая группа вводится в молекулу химической модификацией функциональной группы с получением хемоселективности в последующей химической реакции. Защитными группами являются, например, спиртовые защитные группы, аминозащитные группы, карбонильные защитные группы, карбоксильные защитные группы и фосфатные защитные группы. Примерами спиртовых защитных группы являются ацетил (Ас), бензоил (Bz), бензил (Bn, Bnl) метоксиэтоксиметиловый эфир (MEM), диметокситритил [бис-(4-метоксифенил)фенилметил, DMT], метоксиметиловый эфир (MOM), метокситритил [(4-метоксифенил)дифенилметил, ММТ], пметоксибензиловый эфир (РМВ), метилтиометиловый эфир, пивалоил (Piv), тетрагидропиранил (ТНР),тритил (трифенилметил, Tr), силильные эфиры (такие как триметилсилильный эфир (TMS), третбутилдиметилсилильный эфир (TBDMS), трет-бутилдиметилсилилоксиметиловый эфир (ТОМ) и триизопропилсилильный эфир (TIPS; метиловый эфир и этоксиэтиловый эфир (ЕЕ). Подходящие аминозащитные группы выбраны из карбобензилоксигруппы (Cbz), nметоксибензилкарбонила(NosylNps). Подходящие карбонильные защитные группы выбраны из ацеталей и кеталей, ацилалей и дитианов. Подходящие карбоксильные защитные группы выбраны из метиловых эфиров, бензиловых эфиров,трет-бутиловых эфиров, силильных эфиров, ортоэфиров и оксазолина. Примерами фосфатных защитных групп являются 2-цианоэтил и метил (Me). Как здесь используется, термин "композиция" охватывает продукт, включающий заявленные соединения в терапевтически эффективных количествах, а также любой продукт, который получается, непосредственно или косвенно, из комбинаций заявленных соединений. Носители и добавки для галеновых составов. Так, для жидких пероральных препаратов, таких как, например, суспензии, эликсиры и растворы,подходящие носители и добавки могут включать воду, гликоли, масла, спирты, ароматические вещества,консерванты, окрашивающие агенты и им подобные; для твердых пероральных препаратов, таких как,например, порошки, капсулы, желатиновые капсулы и таблетки, подходящие носители и добавки включают крахмалы, сахара, разбавители, гранулирующие агенты, смазки, связующие, разрыхлители и им подобные. Добавки, которые могут добавляться к смеси, включают необходимые и инертные фармацевтические эксципиенты, включая, но не ограничиваясь ими, подходящие связующие, суспендирующие агенты,смазки, отдушки, подсластители, консерванты, покрытия, разрыхляющие агенты, красители и окрашивающие агенты. Растворимые полимеры в качестве целевых носителей лекарственного препарата могут включают поливинилпирролидон, пирановый сополимер, полигидроксипропилметакриламидфенол, полигидроксиэтиласпартамидфенол или полиэтиленоксидполилизин, замещенный пальмитоильным остатком. Кроме того, соединения настоящего изобретения могут быть связаны с классом биоразлагаемых полимеров,полезных для достижения контролируемого выпуска лекарственного препарата, например полимолочная кислота, полиэпсилонкапролактон, полигидроксимасляная кислота, полиортоэфиры, полиацетали, полидигидропираны, полицианоакрилаты и поперечно сшитые или амфифильные блок-сополимеры гидрогелей. Подходящие связующие включают, без ограничения, крахмал, желатин, природные сахара, такие как глюкоза или беталактоза, зерновые подслащивающие вещества, природные и синтетические смолы,такие как акация, трагакант или олеат натрия, стеарат натрия, стеарат магния, бензоат натрия, ацетат натрия, хлорид натрия и им подобные. Разрыхлители включают, без ограничения, крахмал, метилцеллюлозу, агар, бентонит, ксантановую камедь и им подобные. Сущность изобретения В соответствии с изобретением описано соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль, включая все его таутомеры и стереоизомеры, гдеR2 представляет собой C1-8 алкил, С 6-12 арил, гетероарил, С 3-12 арбоциклил, С 3-12 гетероциклил,-C1-4 алкил-С 6-12 арил, -C1-4 алкилгетероарил, -C1-4 алкил-С 3-12 карбоциклил или -С 1-4 алкил-С 3-12 гетероциклил; где любая вышеуказанная С 6-12 арильная и гетероарильная группа необязательно может быть замещена одной или несколькими группами, выбранными из C1-6 алкила, С 1-6 алкоксигруппы,-О-С 3-8 циклоалкила,С 3-8 циклоалкила,-С(О)С 1-6 алкила,С 1-6 алкокси-С 1-6 алкила, С 1-6 алкокси-С 16 алкоксигруппы, нитрогруппы, галогена, галоген-С 1-6 алкила, галоген-С 1-6 алкоксигруппы, цианогруппы,гидроксила, -NH2, -NHC1-4 алкила, -N(C1-4 алкил)(С 1-4 алкил), -N(C1-4 алкил)(С 1-4 алкил)-N(С 1-4 алкил)(С 1-4 алкил), -С 1-4 алкил-N(С 1-4 алкил)(С 1-4 алкил), -С 1-4 алкокси-N(С 1-4 алкил)(С 1-4 алкил), -N(C3-8 циклоалкил)(С 3-8 циклоалкил), -N(-С 1-6 алкил-С 1-6 алкокси)(-С 1-6 алкил-С 1-6 алкокси); любая вышеуказанная С 3-12 карбоциклильная и С 3-12 гетероциклильная группа необязательно может быть замещена одной или несколькими группами, выбранными из С 1-4 алкила, оксогруппы, галогена,-С(О)С 1-6 алкила и C1-4 алкоксигруппы; любая вышеуказанная гетероциклильная и гетероарильная группа, включает 1-3 гетероатома, выбранных из N, S и О; или R2 представляет собой фенил, замещенный фенилом, фенил, замещенный моноциклической гетероарильной группой, фенил, замещенный феноксигруппой, фенил, замещенный С 3-12 гетероциклилом,фенил, замещенный гетероциклилом, где указанный С 3-12 гетероциклил замещен фенилом, фенил, замещенный -О-С 1-4 алкил-С 3-12 гетероциклилом, фенил, замещенный бензилоксигруппой, фенил, замещенный С 3-12 карбоциклилом, фенил, замещенный С 3-12 карбоциклилом, где указанный С 3-12 карбоциклил замещен С 3-12 гетероциклилом, фенил, замещенный -О-С 3-12 карбоциклилом, С 3-12 гетероциклил, замещенный фенилом, С 3-12 карбоциклил, замещенный фенилом, фенил, конденсированный с С 3-12 карбоциклилом, фенил,конденсированный с С 3-12 гетероциклилом, -С 1-4 алкил-(фенил, замещенный моноциклической С 3-12 гетероциклильной группой); где любая вышеуказанная фенильная группа, бензилоксигруппа и С 5-12 гетероарильная группа необязательно может быть замещена одной или несколькими группами, выбранными из С 1-4 алкила, галогена и С 1-4 алкоксигруппы; любая вышеуказанная С 3-12 карбоциклильная и С 3-12 гетероциклильная группа необязательно может быть замещена одной или несколькими группами, выбранными из метила, фенила, оксогруппы, галогена,гидроксила и С 1-4 алкоксигруппы; причем любые указанные выше гетероциклильные и гетероарильные группы, включают 1-3 гетероатома, выбранных из N, S и О;Z представляет собой -N-R4, О или CHR10, так что если X представляет собой S, то Z должен представлять собой CHR10; или X и Z представляют собой два соседних атома углерода фенильного кольца, которое конденсировано в этом положении и которое необязательно замещено одним или несколькими группами галогена или С 1-2 алкила;R7 и R8 независимо представляют собой Н или -С 1-4 алкил;R9 и R10 независимо представляют собой Н или метил; при условии, что группа -Y-Z-X- представляет собой группу, отличную от -C(=O)-N(-R4)-C(=O)или -C(=S)-N(-R4)-C(=O)-, и гетероарил представляет собой 5- или 6-членный моноциклический или 9- или 10-членный бицик-7 022007 лический гетероарил. Подробное описание изобретения В одном конкретном варианте осуществления изобретения описано соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль, включая все его таутомеры и стереоизомеры, гдеR2 представляет собой С 1-8 алкил, С 6-12 арил, гетероарил, С 3-12 карбоциклил, С 3-12 гетероциклил,-С 1-4 алкил-С 6-12 арил, -С 1-4 алкилгетероарил, -С 1-4 алкил-С 3-12 карбоциклил или -С 1-4 алкил-С 3-12 гетероциклил; где любая вышеуказанная С 6-12 арильная и гетероарильная группа необязательно может быть замещена одной или несколькими группами, выбранными из С 1-6 алкила, С 1-6 алкоксигруппы, -О-С 38 циклоалкила, С 3-8 циклоалкила, -С(О)С 1-6 алкила, С 1-6 алкокси-С 1-6 алкила, С 1-6 алкокси-С 1-6 алкоксигруппы,нитрогруппы, галогена, галоген-С 1-6 алкила, галоген-С 1-6 алкоксигруппы, цианогруппы, гидроксила, -NH2,-NHC1-4 алкила,-N(C1-4 алкил)(С 1-4 алкил),-N(С 1-4 алкил)(С 1-4 алкил)-N(С 1-4 алкил)(С 1-4 алкил), -C1-4 алкил-N(С 1-4 алкил)(С 1-4 алкил), -С 1-4 алкокси-N(С 1-4 алкил)(С 1-4 алкил), -N(C3-8 циклоалкил)(С 3-8 циклоалкил), -N(-С 1-6 алкил-С 1-6 алкокси)(-С 1-6 алкил-С 1-6 алкокси); любая вышеуказанная С 3-12 карбоциклильная и С 3-12 гетероциклильная группа необязательно может быть замещена одной или несколькими группами, выбранными из С 1-4 алкила, оксогруппы, галогена,-С(О)С 1-6 алкила и С 1-4 алкоксигруппы; любая вышеуказанная гетероциклильная и гетероарильная группа, включает 1-3 гетероатома, выбранных из N, S и О; или R2 представляет собой фенил, замещенный фенилом, фенил, замещенный моноциклической гетероарильной группой, фенил, замещенный феноксигруппой, фенил, замещенный С 3-12 гетероциклилом,фенил, замещенный гетероциклилом, где указанный С 3-12 гетероциклил замещен фенилом, фенил, замещенный -O-С 1-4 алкил-С 3-12 гетероциклилом, фенил, замещенный бензилоксигруппой, фенил, замещенный С 3-12 карбоциклилом, фенил, замещенный С 3-12 карбоциклилом, где указанный С 3-12 карбоциклил замещен С 3-12 гетероциклилом, фенил, замещенный -О-С 3-12 карбоциклилом, С 3-12 гетероциклил, замещенный фенилом, С 3-12 карбоциклил, замещенный фенилом, фенил, конденсированный с С 3-12 карбоциклилом, фенил,конденсированный с С 3-12 гетероциклилом, -С 1-4 алкил-(фенил, замещенный моноциклической С 3-12 гетероциклильной группой); где любая вышеуказанная фенильная группа, бензилоксигруппа и С 5-12 гетероарильная группа необязательно может быть замещена одной или несколькими группами, выбранными из С 1-4 алкила, галогена и C1-4 алкоксигруппы,любая вышеуказанная С 3-12 карбоциклильная и С 3-12 гетероциклильная группа необязательно может быть замещена одной или несколькими группами, выбранными из метила, фенила, оксогруппы, галогена,гидроксила и C1-4 алкоксигруппы; причем любые указанные выше гетероциклильные и гетероарильные группы, включают 1-3 гетероатома, выбранных из N, S и О;Z представляет собой -N-R4, О или CHR10, так, что если X представляет собой S, то Z должен представлять собой CHR10; или X и Z представляют собой два соседних атома углерода фенильного кольца, которое конденсировано в этом положении, и которое необязательно замещено одним или несколькими группами галогена или С 1-2 алкила;R7 и R8 независимо представляют собой Н или -С 1-4 алкил;R9 и R10 независимо представляют собой Н или метил; при условии, что группа -Y-Z-X- представляет собой группу, отличную от -C(=O)-N(-R4)-C(=O)или -C(=S)-N(-R4)-C(=O)-, и гетероарил представляет собой 5- или 6-членный моноциклический или 9- или 10-членный бицик-8 022007 лический гетероарил. Когда карбоциклил и гетероциклил замещены, они обычно замещены 1 или 2 заместителями (например, 1 заместителем). Обычно заместитель представляет собой метил. Более предпочтительно карбоциклильные и гетероциклильные группы являются незамещенными. Когда арил и гетероарил замещены, они обычно замещены 1, 2 или 3 (например, 1 или 2) заместителями. Заместители для арила и гетероарила выбраны из заместителей, таких как С 1-6 алкил (например,метил), С 1-6 алкокси- (например, метокси, этокси), -О-С 3-8 циклоалкил (например, -О-циклопентил),С 3-8 циклоалкил (например, циклопропил, циклогексил), -С(О)С 1-6 алкил (например, -С(О)этил),С 1-6 алкокси-С 1-6 алкил- (например, метоксиэтил-), нитрогруппа, галоген (например, фтор, хлор, бром),цианогруппа, гидроксил, -NH2, -NHC1-4 алкил (например, -NH-метил), -N(С 1-4 алкил)(С 1-4 алкил) (например,-N(метил)2). Более предпочтительно, заместители выбраны из С 1-6 алкила (например, метила),С 1-6 алкоксигруппы (например, ОМе), галогена и гидроксигруппы. Когда R2 представляет собой -С 1-8 алкил, примеры включают метил, этил, пропил (например, нпропил, изопропил), бутил (например, н-бутил, втор-бутил, изобутил и трет-бутил), пентил (например, нпентил, 3,3-диметилпропил), гексил, гептил и октил. Когда R2 представляет собой необязательно замещенный арил, арил обычно может представлять собой фенил. Примеры замещенных фенильных групп включают 3-метилфенил-, 2,3-дихлорфенил-,2,3-дифторфенил-, 2,4-дихлорфенил-, 2,4-дифторфенил-, 2,4-диметоксифенил-, 2,4-диметилфенил-, 2,4 бис-(трифторметил)фенил-, 2,4,6-трифторфенил-, 2,4,6-триметилфенил-, 2,6-дихлорфенил-, 2,6 дифторфенил-, 2,6-диметоксифенил-, 2,6-дифтор-4-(метокси)фенил-, 2-изопропил-6-метилфенил-, 3(циклопентилокси)-4-метоксифенил-, 3,4,5-триметоксифенил-, 3,4-диметоксифенил-, 3,4-дихлорфенил-,3,4-дифторфенил-, 3,4-диметилфенил-, 3,4,5-трифторфенил-, 3,5-бис-(трифторгометил)фенил-, 3,5 диметоксифенил-,2-метоксифенил-,3-метоксифенил-,4-(трифторметил)фенил-,4-бром-2(трифторметил)фенил-, 4-бромфенил-, 4-хлор-3-(трифторметил)фенил-, 4-хлорфенил-, 4-цианофенил-, 4 этоксифенил-, 4-этилфенил-, 4-фторфенил-, 4-изопропилфенил-, 4-метоксифенил-, 4-этоксифенил-, 4 пропоксифенил-, 4-бутоксифенил-, 4-пентоксифенил-, 4-изопропилоксифенил-, 4-тетрафторэтилоксифенил-. Альтернативно, R может представлять собой незамещенный фенил-. Другие примеры замещенных фенильных групп включают 2,3,4-трифторфенил, 2,3-дифтор-4-метилфенил, 2-бром-4 фторфенил-, 2-бром-5-фторфенил-, 2-хлорфенил-, 2-фторфенил-, 2-фтор-5-(трифторметил)фенил-, 2 гидрокси-3-метоксифенил-, 2-гидрокси-5-метилфенил-, 3-хлорфенил-, 3-фторфенил-, 3-фтор-4(трифторметил)фенил-, 3-фтор-5-(трифторметил)фенил-, 2-фтор-4-(трифторметил)фенил-, 3-фтор-4(метокси)фенил-, 3-гидрокси-4-метоксифенил-, 4-бром-2-фторфенил, 4-хлор-3-(трифторметил)фенил-, 4 хлор-3-метилфенил, 4-хлорфенил-, 4-фторфенил- и 4-пропоксифенил-. Когда R2 представляет собой необязательно замещенный арил и арил представляет собой нафтил,примеры включают незамещенный нафтил (например, нафтален-1-ил, нафтален-2-ил, нафтален-3-ил), а также замещенный нафтил (например, 4-метилнафтален-2-ил-, 5-метилнафтален-3-ил-, 7-метилнафтален 3-ил- и 4-фторнафтален-2-ил-). Когда R2 представляет собой необязательно замещенный гетероарил, примеры включают моноциклические кольца (например, 5- или 6-членные кольца) и бициклические кольца (например, 9- или 10 членные кольца), которые необязательно могут быть замещены. Примеры 5-членных колец включают пирролил (например, пиррол-2-ил) и имидазолил (например, 1 Н-имидазол-2-ил или 1H-имидазол-4-ил),пиразолил (например, 1 Н-пиразол-3-ил), фуранил (например, фуран-2-ил), тиазолил (например, тиазол-2 ил), тиофенил (например, тиофен-2-ил, тиофен-3-ил). Примеры 6-членных колец включают пиридинил(например, пиридин-2-ил и пиридин-4-ил). Конкретными заместителями, которые могут быть указаны,являются одна или несколько, например 1, 2 или 3 группы, выбранные из галогена, гидроксила, алкила(например, бензо[b]тиофен-3-ил, особенно 2-бензо[b]тиофен-3-ил), бензо[1,2,5]оксадиазолил (например,бензо[1,2,5]оксадиазолил-5-ил), бензо[1,2,5]тиадиазолил (например, бензо[1,2,5]тиадиазол-5-ил, бензо[1,2,5]тиадиазол-6-ил). Примеры 10-членных колец включают хинолинил (например, хинолин-3-ил,хинолин-4-ил, хинолин-8-ил). Конкретными заместителями, которые могут быть указаны, являются одна или несколько, например 1, 2 или 3 группы, выбранные из галогена, гидроксила, алкила (например, метила) и алкоксигруппы (например, метоксигруппы). Примеры замещенных 9-членных колец включают 1 метил-1 Н-индол-3-ил, 2-метил-1H-индол-3-ил, 6-метил-1H-индол-3-ил. Примеры замещенных 10 членных колец включают 2-хлорхинолин-3-ил, 8-гидроксихинолин-2-ил, оксохроменил (например, 4 оксо-4 Н-хромен-3-ил) и 6-метил-4-оксо-4 Н-хромен-3-ил. Когда R2 представляет собой карбоциклил, примеры включают циклоалкил и циклоалкенил. Примеры циклоалкила включают циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и циклогептил. Примеры циклоалкенила включают циклогексенил (например, циклогекс-2-енил, циклогекс-3-енил). Примеры замещенного карбоциклила включают 2-метилциклогексил-, 3-метилциклогексил-, 4-9 022007 метилциклогексил-, 2-метилциклогекс-2-енил, 2-метилциклогекс-3-енил, 3-метилциклогекс-3-енил, 3 метилциклогекс-3-енил. Когда R2 представляет собой гетероциклил (который необязательно может быть замещен), примеры включают тетрагидрофуранил, морфолинил, пиперидинил, 3,4-дигидро-2 Н-пиранил, пирролидинил, метилтетрагидрофуранил (например, 5-метилтетрагидрофуран-2-ил). Когда R2 представляет собой -С 1-4 алкиларил, примеры включают -алкил(замещенный фенил), например где фенил замещен одной или несколькими группами, выбранными из алкила, фторалкила, галогена и алкоксигруппы (например, метила, трифторметила, трет-бутила, хлора, фтора и метоксигруппы), и например алкил представляет собой С 1-4 алкил. Другой конкретной группой является-алкил(бициклический арил), например где бициклический арил представляет собой необязательно замещенный нафтил. Другой конкретной группой является бензил. Когда R2 представляет собой -С 1-4 алкилгетероарил, в котором гетероарил необязательно замещен,примеры включают метилгетероарил и этилгетероарил (например, 1-гетероарилэтил- и 2 гетероарилэтил-), -пропилгетероарил и -бутилгетероарил, в котором гетероарил необязательно замещен. Конкретные примеры алкилгетероарильных групп включают пиридинилметил, N-метилпиррол-2-метил,N-метилпиррол-2-этил, N-метилпиррол-3-метил, N-метилпиррол-3-этил, 2-метилпиррол-1-метил, 2 метилпиррол-1-этил, 3-метилпиррол-1-метил, 3-метилпиррол-1-этил, 4-пиридинометил, 4-пиридиноэтил,2-(тиазол-2-ил)этил, 2-этилиндол-1-метил, 2-этилиндол-1-этил, 3-этилиндол-1-метил, 3-этилиндол-1 этил, 4-метилпиридин-2-метил, 4-метилпиридин-2-илэтил, 4-метилпиридин-3-метил, 4-метилпиридин-3 этил. Когда R2 представляет собой -С 1-4 алкилкарбоциклил (который необязательно может быть замещен),примеры включают -метилциклопентил, -метилциклогексил, -этилциклогексил, -пропилциклогексил,-метилциклогексенил, -этилциклогексенил, -метил(4-метилциклогексил) и -пропил(3-метилциклогексил). Когда R2 представляет собой -С 1-4 алкилгетероциклил (который необязательно может быть замещен); примеры включают -метилтетрагидрофуранил (например, -метилтетрагидрофуран-2-ил,-метилтетрагидрофуран-3-ил), -этилтетрагидрофуранил, -метилпиперидинил. Когда R2 представляет собой фенил, замещенный фенилом или фенил, замещенный моноциклической гетероарильной группой, где любая из указанных фенильных и гетероарильных групп необязательно может быть замещена, обычно фенильное кольцо, связанное непосредственно с атомом азота, является незамещенным, и терминальное фенильное кольцо или моноциклическое гетероарильное кольцо необязательно замещено одним, двумя или тремя заместителями (например, одним или двумя, например одним). Обычно терминальная фенильная или моноциклическая гетероарильная группа является незамещенной. Обычно терминальная фенильная или моноциклическая гетероарильная группа замещает другую фенильную группу в 4-положении. Когда R2 представляет собой фенил, замещенный фенилом, где любая из указанных фенильных групп необязательно может быть замещена, примеры включают -бифенил-4-ил. Когда R2 представляет собой фенил, замещенный моноциклической гетероарильной группой, где любая из указанных фенильных и гетероарильных групп необязательно может быть замещена, примеры включают 4-(оксазол-5-ил)фенил-. Когда R2 представляет собой фенил, замещенный бензилоксигруппой, где любая из указанных фенильных и бензилоксигрупп необязательно может быть замещена, примеры включают 4 бензилоксифенил-, 4-(3-метилбензилокси)фенил- и 4-(4-метилбензилокси)фенил-. Когда R2 представляет собой необязательно замещенный фенил, конденсированный с необязательно замещенным карбоциклилом, примеры включают инданил (например, индан-4-ил-, 2-метилиндан-4 ил-), инденил и тетралинил. Когда R2 представляет собой необязательно замещенный фенил, конденсированный с необязательно замещенным гетероциклилом,примеры включают бензо[1,3]диоксо-4-или 2,3 дигидробензо[1,4]диоксин-4-ил-. Когда R2 представляет собой -С 1-4 алкил(фенил, замещенный фенилом), примеры включают бифенил-4-илметил-. Когда R2 представляет собой -С 1-4 алкил(фенил, замещенный моноциклической гетероарильной группой), примеры включают 4-(оксазол-5-ил)фенилметил-. Когда R2 представляет собой -С 1-4 алкил(фенил, замещенный бензилоксигруппой), где любая из указанных фенильных и бензилоксигрупп необязательно может быть замещена, примеры включают 4 бензилоксифенилметил-, 4-(3-метилбензилокси)фенилметил- и 4-(4-метилбензилокси)фенилметил-. Когда R2 представляет собой -С 1-4 алкил(необязательно замещенный фенил, конденсированный с необязательно замещенным карбоциклилом), примеры включают инданилметил- (например, индан-4 илметил-, 2-метилиндан-4-илметил-), инденилметил- и тетралинилметил-. Когда R2 представляет собой -С 1-4 алкил(необязательно замещенный фенил, конденсированный с необязательно замещенным гетероциклилом); примеры включают бензо[1,3]диоксо-4-илметил- и 2,3 дигидробензо[1,4]диоксин-4-илметил-. Как указано выше R1 представляет собой группу-С 1-4 алкил-С 3-12 гетероциклил; где любая вышеуказанная С 6-12 арильная и гетероарильная группа необязательно может быть замещена одной или несколькими группами, выбранными из С 1-6 алкила, С 1-6 алкоксигруппы,-О-С 3-8 циклоалкила,С 3-8 циклоалкила,-С(О)С 1-6 алкила,С 1-6 алкокси-С 1-6 алкила, С 1-6 алкокси-С 1 алкоксигруппы, нитрогруппы, галогена, галоген-С 1-6 алкила, галоген-С 1-6 алкоксигруппы, цианогруппы,6 гидроксила, -NH2, -NHC1-4 алкила, -N(C1-4 алкил)(С 1-4 алкил), -N(С 1-4 алкил)(С 1-4 алкил)-N(С 1-4 алкил)(С 1-4 алкил), -C1-4 алкил-N(С 1-4 алкил)(С 1-4 алкил), -С 1-4 алкокси-N(С 1-4 алкил)(С 1-4 алкил), -N(С 3-8 циклоалкил)(С 3-8 циклоалкил), -N(-С 1-6 алкил-С 1-6 алкокси)(-С 1-6 алкил-С 1-6 алкокси); любая вышеуказанная С 3-12 карбоциклильная и С 3-12 гетероциклильная группа необязательно может быть замещена одной или несколькими группами, выбранными из С 1-4 алкила, оксогруппы, галогена,-С(О)С 1-6 алкила и С 1-4 алкоксигруппы; любая вышеуказанная гетероциклильная и гетероарильная группа, включает 1-3 гетероатома, выбранных из N, S и О; или R2 представляет собой фенил, замещенный фенилом, фенил, замещенный моноциклической гетероарильной группой, фенил, замещенный феноксигруппой, фенил, замещенный С 3-12 гетероциклилом,фенил, замещенный гетероциклилом, где указанный С 3-12 гетероциклил замещен фенилом, фенил, замещенный -О-С 1-4 алкил-С 3-12 гетероциклилом, фенил, замещенный бензилоксигруппой, фенил. В одном варианте осуществления R2 представляет собой С 1-8 алкил. Когда R2 представляет собой С 1-8 алкил, R2 предпочтительно представляет собой изопропил или трет-бутил. В одном варианте осуществления R2 представляет собой С 3-12 карбоциклил. Когда R2 представляет собой С 3-12 карбоциклил, R2 предпочтительно представляет собой циклогексил. В одном варианте осуществления R2 представляет собой -С 1-4 алкил-С 3-12 карбоциклил. Когда R2 представляет собой -С 1-4 алкил-С 3-12 карбоциклил, R2 предпочтительно представляет собой -СН 2 циклогексил. В одном варианте осуществления R2 представляет собой необязательно замещенный С 6-12 арил. Когда R2 представляет собой необязательно замещенный С 6-12 арил, R2 предпочтительно представляет собой необязательно замещенный фенил или нафтил. В одном варианте осуществления R2 представляет собой фенил, необязательно замещенный одной или несколькими группами, выбранными из группы, включающей С 1-6 алкил (например, метил),С 1-6 алкоксигруппу (например, метоксигруппу, этоксигруппу, пропоксигруппу, бутоксигруппу, пентоксигруппу или изопропилоксигруппу), гидроксил, галоген-С 1-6 алкил (например, трифторметил), галоген-С 1(например, тетрафторэтилоксигруппу), галоген (например, хлор или фтор),6 алкоксигруппу С 1-6 алкокси-С 1-6 алкил- (например, -(СН 2)3-ОМе), С 1-6 алкокси-С 1-6 алкокси- (например, -О-(СН 2)2-ОМе),-N(С 1-4 алкил)(С 1-4 алкил)-N(С 1-4 алкил)(С 1-4 алкил) (например, -N(Me)-(CH2)2-N(Me)2), -N(С 1-4 алкил)(-С 1-6 алкил-С 1-6 алкокси) (например, -NCH2)2OMe)(CH2)2OMe. В другом варианте осуществления R2 представляет собой фенил, необязательно замещенный одной или несколькими группами, выбранными из С 1-6 алкила (например, метила), С 1-6 алкоксигруппы (например, метоксигруппы, этоксигруппы, пропоксигруппы, бутоксигруппы, пентоксигруппы или изопропилоксигруппы), галоген-С 1-6 алкила (например, трифторметила), галоген-С 1-6 алкоксигруппы (например,тетрафторэтилоксигруппы) или галогена (например, хлора или фтора). В другом варианте осуществления R2 представляет собой фенил, необязательно замещенный одной или несколькими группами, выбранными из С 1-6 алкоксигруппы (например, метоксигруппы, этоксигруппы, пропоксигруппы, бутоксигруппы, пентоксигруппы или изопропилоксигруппы). В другом варианте осуществления R2 представляет собой фенил, необязательно замещенный пропоксигруппой.- 11022007 Когда R2 представляет собой необязательно замещенный фенил, R2 предпочтительно представляет собой 3-метилфенил, 2-метоксифенил, 3-метоксифенил, 3,4-диметоксифенил, 4-метоксифенил, 4 этоксифенил, 4-пропоксифенил, 4-бутоксифенил, 4-пентоксифенил, 4-изопропилоксифенил, 4 тетрафторэтилоксифенил, 2-хлорфенил, 3-хлорфенил, 4-хлорфенил, 2,6-дихлорфенил, 2,3-дихлорфенил,3,4-дихлорфенил, 2-фторфенил, 3-фторфенил, 4-фторфенил, 2,6-дифторфенил, 2,3-дифторфенил, 3,4 дифторфенил,3-хлор-5-фторфенил,3,5-дифторфенил,2,3,5-трифторфенил,2-фтор-5 трифторметилфенил,3-фтор-5-трифторметилфенил,2-фтор-4-трифторметилфенил,3-фтор-4 трифторметилфенил, 3-фтор-4-метоксифенил или 2,6-дифтор-4-метоксифенил. В другом варианте осуществления R2 представляет собой незамещенный фенил. В альтернативном варианте осуществления R2 представляет собой незамещенный нафтил. В одном варианте осуществления R2 представляет собой -C1-4 алкил-C5-12 арил, где указанный арил необязательно является замещенным. Когда R2 представляет собой -С 1-4 алкил-С 5-12 арил, R2 предпочтительно представляет собой бензил, необязательно замещенный одной или несколькими С 1-6 алкоксигруппами (например, метоксигруппами) или группами галогена (например, хлора или фтора). Когда R2 представляет собой необязательно замещенный бензил, R2 предпочтительно представляет собой 4-метоксибензил, 4-хлорбензил или 4-фторбензил. Когда R2 представляет собой необязательно замещенный бензил, R2 также предпочтительно представляет собой 4-пропоксибензил или 4-изопропоксибензил. В альтернативном варианте осуществления R2 представляет собой незамещенный бензил. Когда R2 представляет собой -С 1-4 алкиларил, R2 предпочтительно представляет собой -С(Н)(Ме)-фенил. Когда R2 представляет собой -С 1-4 алкиларил, R2 предпочтительно представляет собой -(СН 2)2-фенил. В одном варианте осуществления R2 представляет собой необязательно замещенный гетероарил. Когда R2 представляет собой необязательно замещенный гетероарил, R2 предпочтительно представляет собой необязательно замещенный тиофенил. В альтернативном варианте осуществления R представляет собой незамещенный тиофенил. В одном варианте осуществления R2 представляет собой необязательно замещенный С 3-12 гетероциклил. Когда R2 представляет собой необязательно замещенный гетероарил, R2 предпочтительно представляет собой незамещенный дигидробензодиоксинил или пиперидинил, замещенный -С(О)С 1-6 алкилом(т.е. -СОМе). В одном варианте осуществления R2 представляет собой фенил, замещенный фенилом, причем указанные фенильные группы необязательно являются замещенными. Когда R2 представляет собой фенил,замещенный фенилом, указанные фенильные группы необязательно являются замещенными, R2 предпочтительно представляет собой фенил, замещенный 3-фенилом, фенил, замещенный 4-фенилом, фенил,замещенный 3-(3-хлорфенилом), фенил, замещенный 4-(3-хлорфенилом), фенил, замещенный 4-(3,4 дихлорфенилом) или 3-фторфенил, замещенный 4-фенилом. В альтернативном варианте осуществления,когда R2 представляет собой фенил, замещенный фенилом, R2 предпочтительно представляет собой незамещенный фенил, замещенный незамещенным фенилом. В одном варианте осуществления R2 представляет собой необязательно замещенный фенил, замещенный необязательно замещенной феноксигруппой. Когда R2 представляет собой необязательно замещенный фенил, замещенный необязательно замещенной феноксигруппой, R2 предпочтительно представляет собой фенил, замещенный 4-феноксигруппой. В одном варианте осуществления R2 представляет собой необязательно замещенный фенил, замещенный необязательно замещенным гетероциклилом. Когда R2 представляет собой необязательно замещенный фенил, замещенный необязательно замещенным гетероциклилом, R2 предпочтительно представляет собой 3-хлорфенил, замещенный 4 морфолинилом, фенил, замещенный 4-пиперазинилом, замещенным 4N-метилом, 2-хлорфенил, замещенный 6-пиперазинилом, замещенным 4N-этилом, фенил, замещенный пирролидинилом, фенил, замещенный пиперидинилом, замещенным 4N-метилом, фенил, замещенный тетрагидропиранилом или фенил, замещенный морфолинилом. В другом варианте осуществления R2 представляет собой необязательно замещенный фенил, замещенный необязательно замещенным гетероциклилом. Когда R2 представляет собой необязательно замещенный фенил, замещенный необязательно замещенным гетероциклилом, R2 предпочтительно представляет собой 3-хлорфенил, замещенный 4-морфолинилом, фенил, замещенный 4-пиперазинилом, замещенным 4N-метилом, фенил, замещенный 4-пиперазинилом, замещенным 4N-фенилом, фенил, замещенный 3-пиперазинилом, замещенным 4N-фенилом или 2-хлорфенил, замещенный 6-пиперазинилом, замещенным 4N-этилом. В одном варианте осуществления R2 представляет собой необязательно замещенный фенил, замещенный гетероциклилом, где указанный гетероциклил замещен фенилом. Когда R2 представляет собой необязательно замещенный фенил, замещенный гетероциклилом, где указанный гетероциклил замещен фенилом, R2 предпочтительно представляет собой фенил, замещенный 4-пиперазинилом, замещенным 4N-фенилом, фенил, замещенный 3-пиперазинилом, замещенным 4N-фенилом. В одном варианте осуществления R2 представляет собой необязательно замещенный фенил, замещенный необязательно замещенным карбоциклилом, где указанный карбоциклил замещен необязательно- 12022007 замещенным гетероциклилом. Когда R2 представляет собой необязательно замещенный фенил, замещенный необязательно замещенным карбоциклилом, где указанный карбоциклил замещен необязательно замещенным гетероциклилом, R2 предпочтительно представляет собой фенил, замещенный карбоциклилом (т.е. циклогексилом), замещенным гетероциклилом (т.е. морфолинилом). В одном варианте осуществления R2 представляет собой необязательно замещенный фенил, замещенный -О-С 1-4 алкилгетероциклилом. Когда R2 представляет собой необязательно замещенный фенил,замещенный -O-C1-4 алкилгетероциклилом, R2 предпочтительно представляет собой фенил, замещенный 4-О-(СН 2)2-морфолинилом, 4-О-(СН 2)3-морфолинилом, 2-О-(СН 2)2-морфолинилом или 4-О-(СН 2)2 пиперазинилом. В одном варианте осуществления R2 представляет собой необязательно замещенный фенил, замещенный необязательно замещенным карбоциклилом. Когда R2 представляет собой необязательно замещенный фенил, замещенный необязательно замещенным карбоциклилом, R2 предпочтительно представляет собой фенил, замещенный С 3-8 циклоалкилом (таким как циклогексилом), где указанный С 38 циклоалкил может быть необязательно замещен одной или несколькими оксогруппами, галогенами (а именно фтором), гидроксилами или С 1-4 алкоксигруппами (а именно метоксигруппами). В одном варианте осуществления R2 представляет собой необязательно замещенный фенил, замещенный -О-карбоциклилом. Когда R2 представляет собой необязательно замещенный фенил, замещенный -О-карбоциклилом, R2 предпочтительно представляет собой незамещенный фенил, замещенный -ОС 3-8 циклоалкильной группой (т.е. -О-циклогексил). В одном варианте осуществления R2 представляет собой необязательно замещенный гетероциклил,замещенный необязательно замещенным фенилом. Когда R2 представляет собой необязательно замещенный гетероциклил, замещенный необязательно замещенным фенилом, R2 предпочтительно представляет собой незамещенный пиперидинил, замещенный незамещенным фенилом. В одном варианте осуществления R2 представляет собой необязательно замещенный карбоциклил,замещенный необязательно замещенным фенилом. Когда R2 представляет собой необязательно замещенный карбоциклил, замещенный необязательно замещенным фенилом, R2 предпочтительно представляет собой незамещенный С 3-8 циклоалкил (т.е. циклогексил), замещенный незамещенным фенилом. В одном варианте осуществления R2 представляет собой необязательно замещенный фенил, конденсированный с необязательно замещенным гетероциклилом. Когда R2 представляет собой необязательно замещенный фенил, конденсированный с необязательно замещенным гетероциклилом, R2 предпочтительно представляет собой бензо-1,3-диоксоланил, 4-метокси(бензо-1,3-диоксоланил), 6 метокси(бензо-1,3-диоксоланил), 2,2-дифтор(бензо-1,3-диоксоланил) или бензо-1,4-диоксанил. В одном варианте осуществления R2 представляет собой -С 1-4 алкил(фенил, замещенный моноциклической гетероциклильной группой). Когда R2 представляет собой -С 1-4 алкил(фенил, замещенный моноциклической гетероциклильной группой), R2 предпочтительно представляет собой бензил, замещенный морфолинилом. В одном варианте осуществления R2 представляет собой -С 1-4 алкил(фенил, замещенный -Окарбоциклильной группой). Когда R2 представляет собой -С 1-4 алкил(фенил, замещенный -Окарбоциклильной группой), R2 предпочтительно представляет собой бензил, замещенный-Окарбоциклильной группой (т.е. -О-циклогексил). Предпочтительно R4 представляет собой Н. В одном варианте осуществления X представляет собой S или CR7R8 или X и Z представляют собой два соседних атома углерода фенильного кольца, которое конденсировано в этом положении и необязательно замещено одним или несколькими атомами галогена или С 1-2 алкильными группами. В другом варианте осуществления X представляет собой S или CR7R8. В одном варианте осуществления X представляет собой S. В альтернативном варианте осуществления X представляет собой S или CR7R8. В альтернативном варианте осуществления X представляет собой-О-СН 2-. В альтернативном варианте осуществления X и Z представляют собой два соседних атома углерода фенильного кольца, которое конденсировано в этом положении и необязательно замещено одной или несколькими группами галогена или С 1-2 алкильными группами. В одном варианте осуществления R7 и R8, оба, представляют собой водород или -С 1-4 алкил, или один из R7 и R8 представляет собой водород и другой представляет собой -С 1-4 алкил или необязательно замещенную арильную группу. Когда один из R7 и R8 представляет собой-С 1-4 алкильную группу, указанная группа предпочтительно представляет собой метил. В одном варианте осуществления R7 и R8, оба, представляют собой водород. В альтернативном варианте осуществления R7 и R8, оба, представляют собой -С 1-4 алкил. В альтернативном варианте осуществления один из R7 и R8 представляет собой водород и другой представляет собой -С 1-4 алкил (например, метил). В одном варианте осуществления Y представляет собой СН 2. В альтернативном варианте осуществления Y представляет собой С=О. В одном варианте осуществления Z представляет собой -N-R4 (например, -NH или -N-NH2), О илиCHR10 (например, СН 2 или СН-метил), или X и Z представляют собой два соседних атома углерода фенильного кольца, которое конденсировано в этом положении и необязательно замещено одной или несколькими группами галогена или С 1-2 алкильными группами. В одном варианте осуществления Z представляет собой -NH. В альтернативном варианте осуществления Z представляет собой -N-NH2. В альтернативном варианте осуществления Z представляет собой О. В альтернативном варианте осуществления Z представляет собой СН 2. В альтернативном варианте осуществления Z представляет собой СН-метил. В одном варианте осуществления X представляет собой CR7R8, Y представляет собой С=О и Z представляет собой -N-R4. В другом варианте осуществления X представляет собой СН 2, Y представляет собой С=О и Z представляет собой -NH. В другом варианте осуществления X представляет собой СНМе, Y представляет собой С=О и Z представляет собой -NH. В другом варианте осуществления X представляет собой СН 2, Y представляет собой С=О и Z представляет собой -N-NH2. Когда X представляет собой CR7R8, Y представляет собой С=О и Z представляет собой -N-R4, R1 предпочтительно представляет собой 1H-бензо[d]имидазолил или 1 Н-имидазо[1,2-а]пиридинил. Когда X представляет собой CR7R8, Y представляет собой С=О и Z представляет собой -N-R4, R2 предпочтительно представляет собой С 1-8 алкил (такой как трет-бутил); карбоциклил (такой как циклогексил); фенил, необязательно замещенный одной или несколькими группами, выбранными из следующих групп: С 1-6 алкил (например, метил), С 1-6 алкоксигруппа (такая как метоксигруппа, этоксигруппа, пропоксигруппа, бутоксигруппа, пентоксигруппа или изопропоксигруппа), галоген (такой как фтор или хлор),галоген-С 1-6 алкил (такой как трифторметил) или галоген-С 1-6 алкокси (такой как трифторметокси); необязательно замещенный фенил, конденсированный с необязательно замещенным гетероциклилом (такой как 4-метоксибензо[d][1,3]диоксол-6-ил, 2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-5-ил или 2,3 дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-ил); необязательно замещенный фенил, замещенный необязательно замещенным гетероциклилом (такой как фенил, замещенный -О-(СН 2)2-морфолинилом, или фенил, замещенный -О-(СН 2)3-морфолинилом); необязательно замещенный фенил, замещенный необязательно замещенным фенилом; или необязательно замещенный фенил, замещенный необязательно замещенным гетероциклилом (такой как необязательно замещенный фенил, замещенный морфолинилом, необязательно замещенный фенил,замещенный пиперазинилом, замещенным фенилом, или необязательно замещенный фенил, замещенный пиперазинилом, замещенным этилом). Когда X представляет собой CR7R8, Y представляет собой С=О и Z представляет собой -N-R4, R3 предпочтительно представляет собой водород. Когда X представляет собой CR7R8, Y представляет собой С=О и Z представляет собой -N-R4, R3, R7 8 и R каждый предпочтительно представляют собой водород. В альтернативном варианте осуществления X представляет собой CR7R8, Y представляет собой С=О и Z представляет собой О. В другом варианте осуществления X представляет собой СН 2, Y представляет собой С=О и Z представляет собой О. В другом варианте осуществления X представляет собой С(Ме)2, Y представляет собой С=О и Z представляет собой О. Когда X представляет собой CR7R8, Y представляет собой С=О и Z представляет собой О, R1 предпочтительно представляет собой 1 Н-бензо[d]имидазолил или 1 Н-имидазо[1,2-а]пиридинил. Когда X представляет собой CR7R8, Y представляет собой С=О и Z представляет собой О, R2 предпочтительно представляет собойC1-8 алкил (такой как изопропил); фенил, необязательно замещенный одной или несколькими группами галогена (такими как фтор или хлор), C1-6 алкоксигруппами (такими как пропоксигруппа) или галоген-C1-6 алкильными группамиC1-4 алкиларил (такой как бензил); необязательно замещенный фенил, конденсированный с необязательно замещенным гетероциклилом (такой как 2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-ил или бензо[d][1,3]диоксол-6-ил); необязательно замещенный фенил, замещенный необязательно замещенным гетероциклилом (такой как фенил, замещенный -О-(СН 2)2-пиперазинилом или -О-(СН 2)2-морфолинилом); необязательно замещенный фенил, замещенный необязательно замещенным фенилом; или необязательно замещенный фенил, замещенный необязательно замещенным гетероциклилом (такой как необязательно замещенный фенил, замещенный пиперазинилом, замещенным фенилом, или необязательно замещенный фенил, замещенный пиперазинилом, замещенным метилом). Когда X представляет собой CR7R8, Y представляет собой С=О и Z представляет собой О, R3 предпочтительно представляет собой водород. В альтернативном варианте осуществления X представляет собой CR7R8, Y представляет собой 9CHR и Z представляет собой CHR10. Когда X представляет собой CR7R8, Y представляет собой CHR9 и Z представляет собой CHR10, R1 предпочтительно представляет собой 1 Н-бензо[d]имидазолил.- 14022007 Когда X представляет собой CR7R8, Y представляет собой CHR9 и Z представляет собой CHR10, R2 предпочтительно представляет собой фенил, необязательно замещенный одной или несколькими атомами галогена (такими как фтор или хлор), С 1-6 алкоксигруппами (такими как метоксигруппа); или необязательно замещенный -С 1-4 алкиларил (такой как незамещенный бензил и бензил, замещенный атомом галогена, таким как фтор или хлор, или C1-6 алкоксигруппой, такой как метоксигруппа). Когда X представляет собой CR7R8, Y представляет собой CHR9 и Z представляет собой CHR10, R3 предпочтительно представляет собой водород. В альтернативном варианте осуществления X представляет собой S, Y представляет собой С=О и Z представляет собой CHR10. В другом варианте осуществления X представляет собой S, Y представляет собой С=О и Z представляет собой СН 2. В другом варианте осуществления X представляет собой S, Y представляет собой С=О и Z представляет собой СН-метил. Когда X представляет собой S, Y представляет собой С=О и Z представляет собой CHR10, R1 предпочтительно представляет собой 1 Н-бензо[d]имидазолил. Когда X представляет собой S, Y представляет собой С=О и Z представляет собой CHR10, R2 предпочтительно представляет собой фенил, необязательно замещенный одним или несколькими атомами галогена (таким как фтор или хлор); необязательно замещенный нафтил (такой как незамещенный нафтил); необязательно замещенный фенил, замещенный необязательно замещенной феноксигруппой; или необязательно замещенный гетероарил (такой как незамещенный тиофенил). Когда X представляет собой S, Y представляет собой С=О и Z представляет собой CHR10, R3 предпочтительно представляет собой водород. В альтернативном варианте осуществления X представляет собой CR7R8, Y представляет собой С=О и Z представляет собой CHR10. В другом варианте осуществления X представляет собой СН 2, Y представляет собой С=О и Z представляет собой СН 2. Когда X представляет собой CR7R8, Y представляет собой С=О и Z представляет собой CHR10, R1 предпочтительно представляет собой 1 Н-бензо[d]имидазолил. Когда X представляет собой CR7R8, Y представляет собой С=О и Z представляет собой CHR10, R2 предпочтительно представляет собой фенил, необязательно замещенный одним или несколькими атомами галогена (такими как фтор),C1-6 алкоксигруппами (такими как метоксигруппа или пропоксигруппа); или необязательно замещенный фенил, конденсированный с необязательно замещенным гетероциклилом (такой как 2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-ил). Когда X представляет собой CR7R8, Y представляет собой С=О и Z представляет собой CHR10, R3 предпочтительно представляет собой водород. В альтернативном варианте осуществления X и Z представляют собой два соседних атома углерода фенильного кольца, которое конденсировано в этом положении, и Y представляет собой С=О. В другом варианте осуществления X и Z представляют собой два соседних атома углерода фенильного кольца,которое конденсировано в этом положении и замещено одним или несколькими атомами галогена или С 1-2 алкильными группами, такими как 2,5-дихлорфенил или 3,4-дихлорфенил, и Y представляет собой С=О. Когда X и Z представляют собой два соседних атома углерода фенильного кольца, которое конденсировано в этом положении и Y представляет собой С=О, R1 предпочтительно представляет собой 1 Нбензо[d]имидазолил. Когда X и Z представляют собой два соседних атома углерода фенильного кольца, которое конденсировано в этом положении и Y представляет собой С=О, R2 предпочтительно представляет собой фенил, необязательно замещенный одним или несколькими атомами галогена (такими как фтор или хлор), С 1-6 алкоксигруппами (такими как метоксигруппа или пропоксигруппа); необязательно замещенный фенил, замещенный необязательно замещенным фенилом; необязательно замещенный фенил, конденсированный с необязательно замещенным гетероциклилом (такой как бензо[d][1,3]диоксол-6-ил); или необязательно замещенный фенил, замещенный необязательно замещенной феноксигруппой. Когда X и Z представляют собой два соседних атомы углерода фенильного кольца, которое конденсировано в этом положении и Y представляет собой С=О, R предпочтительно представляет собой водород. В альтернативном варианте осуществления X представляет собой -О-СН 2-, Y представляет собой СО и Z представляет собой CHR10. В другом варианте осуществления X представляет собой -О-СН 2-, Y представляет собой СО и Z представляет собой СН 2 (см., например, пример 93). Когда X представляет собой -О-СН 2-, Y представляет собой СО и Z представляет собой CHR, R1 предпочтительно представляет собой 1 Н-бензо[d]имидазолил. Когда X представляет собой -О-СН 2-, Y представляет собой СО и Z представляет собой CHR10, R2- 15022007 предпочтительно представляет собой фенил, необязательно замещенный С 1-6 алкоксигруппой (такой как пропоксигруппа). Когда X представляет собой -О-СН 2-, Y представляет собой СО и Z представляет собой CHR10, R3 предпочтительно представляет собой водород. В альтернативном варианте осуществления X представляет собой -СН 2-СН 2-, Y представляет собой СО и Z представляет собой О. В одном варианте осуществления соединение формулы (I) представляет собой соединение, выбранное из примеров 1-235. В другом варианте осуществления соединение формулы (I) представляет собой соединение, выбранное из примеров 1-147. В другом варианте осуществления соединение формулы (I) представляет собой соединение, выбранное из примеров 12-14. Способы. В соответствии с другим вариантом осуществления изобретения описан способ получения соединения формулы (I), который включает следующее.(b) Получение соединения формулы (I), где R3 представляет собой водород, Y представляет собойCO, Z представляет собой -N-R4 и X представляет собой CR7R8 и R8 представляет собой водород, гидрированием соединения формулы (III) где R1, R2, R4 и R7 являются такими, как определено выше для соединений формулы (I). Способ (b) обычно включает гидрирование в подходящих условиях, таких как PdC, 10% на угле при 4 бар при 40 С в течение 4 ч. Неограничивающий пример методики способа (b) описан в способе 1.(с) Получение соединения формулы (I), где R3 представляет собой водород, Y представляет собойCO, Z представляет собой СН 2 и X представляет собой СН 2, гидрированием соединения формулы (IV) где R1 и R2 являются такими, как определено выше для соединений формулы (I). Способ (с) обычно включает гидрирование в подходящих условиях, таких как PdC, 10% на угле при 1-2 бар при комнатной температуре в течение ночи. Неограничивающий пример методики способа (с) описан в способе 10.(h) Получение соединения формулы (I), где X представляет собой S, например соединение формулы(I), где R представляет собой водород, Y представляет собой СО, Z представляет собой -СН 2 и X представляет собой S из соответствующего соединения, в котором X представляет собой О. Способ (h) обычно включает применение подходящих реагентов, таких как реагент Лавессона. Неограничивающий пример методики способа (h) описан в способе 9.(i) Получение соединения формулы (I), где R4 представляет собой -NH2 из соответствующего соединения формулы (I), где R4 представляет собой Н, обработкой нитрилом с последующим восстановлением. Обычно соединение формулы (I), где R4 представляет собой Н, обрабатывают нитритом натрия(или калия) в присутствии кислоты (например, ледяной уксусной кислоты), и затем восстанавливают обработкой порошком цинка. Неограничивающий пример методики способа (i) описан в способе примера 65.(j) Получение соединения формулы (I), где R4 представляет собой -C1-8 алкил или -С(О)С 1-6 алкил из соответствующего соединения формулы (I), где R4 представляет собой Н, обработкой алкилирующим или алканоилирующим агентом. Обычные алкилирующие агенты включают соединения формулы R4-L,где L представляет собой уходящую группу, такую как йод, и обычные алканоилирующие агенты включают активированные кислоты, такие как соединения формулы R-L, где L представляет собой уходящую группу, такую как галоген (например, хлор) или соответствующий ангидрид кислоты. Соединения формулы (I) и промежуточные соединения также могут быть получены методиками,аналогичными известным специалисту в данной области техники, или описанным в настоящей заявке. Новые промежуточные соединения также заявлены как объект настоящего изобретения.- 16022007 Терапевтические применения. Физиологическими субстратами QC (ЕС) млекопитающих являются, например амилоидные бетапептиды (3-40), (3-42), (11-40) и (11-42), ABri, ADan, гастрин, нейротензин, FPP, CCL 2, CCL 7, CCL 8,CCL 16, CCL 18, фракталкин, орексин A, [Gln3]-глюкагон(3-29), [Gln5]-вещество Р(5-11) и пептид QYNAD. Более подробно см. табл. 1. Соединения и/или комбинации в соответствии с настоящим изобретением и фармацевтические композиции, включающие по крайней мере один ингибитор QC (ЕС), полезны для лечения состояний, которые могут быть излечены модулированием активности QC. Таблица 1 Аминокислотные последовательности физиологически активных пептидов с N-терминальным глутаминовым остатком, которые способны циклизоваться в конечный pGlu Глутамат обнаружен в положениях 3, 11 и 22 амилоидного -пептида. Среди них мутация глутаминовой кислоты (Е) в глутамин (Q) в положении 22 (соответствующий амилоидному предшественнику белка АРР 693, Swissprot Р 05067), описанная как так называемый голландский тип цереброартериальной мутации амилоидоза. Было описано, что -амилоидные пептиды с остатком пироглутаминовой кислоты в положении 3,11 и/или 22 являются более цитостатическими и гидрофобными по сравнению с амилоидными -пептидами 1-40(42/43) (статья Saido Т.С., Medical Hypotheses, 2000, 54(3), c. 427-429). Многочисленные N-терминальные варианты, например Abeta (3-40), Abeta (3-42), Abeta (11-40) иAbeta (11-42), могут быть получены с помощью фермента -секретазы -сайтамилоидного предшественника белокрасщепляющего фермента (ВАСЕ) в различных сайтах (статья Huse J.T. и др., J. Biol. Chem.,2002, 277 (18), c. 16278-16284), и/или аминопептидазы или дипептидиламинопептидазы, полученной из полноцепочечных пептидов Abeta (1-40) и Abeta (1-42). Во всех случаях циклизация N-терминального остатка глутаминовой кислоты катализируется QC. Трансэпителиальные трансдуцирующие клетки, особенно клетка гастрина (G), координируют секрецию желудочной кислоты при поступлении пищи в желудок. Недавнее исследование показало, что многочисленные активные продукты получаются из предшественника гастрина, и что существуют многочисленные контрольные точки в биосинтезе гастрина. Биосинтетические предшественники и промежуточные соединения (прогастрин и Gly-гастрина) являются предполагаемыми факторами роста; их продукты, амидированные гастрины, регулируют пролиферацию эпителиальных клеток, дифференциацию кислотопродуцирующих париетальных клеток и гистаминсекретирующие энтерохромаффиноподобные клетки (ECL), и экспрессию генов, связанных с синтезом гистамина и хранением в клетках ECL, а также сильное стимулирование секреции кислоты. Гастрин также стимулирует продуцирование членов семейства эпидермального фактора роста (EGF), которые, в свою очередь, ингибируют функционирование париетальных клеток, но стимулируют рост поверхностных эпителиальных клеток. Концентрации гастрина в плазме повышаются в субъектах с Helicobacter pylori, которые, как известно, имеют повышенный риск язвы двенадцатиперстной кишки и рака желудка (статья G.J. Dockray, J. Physiol, 1999, 15, c. 315324). Пептидный гормон гастрин, высвобождаемый антральными G-клетками, как известно, стимулирует- 22022007 синтез и высвобождение гистамина из клеток ECL в оксинтовой слизистой оболочке с помощью рецепторов CCK-2. Мобилизованный гистамин индуцирует секрецию кислоты путем связывания с рецепторами Н(2), расположенными в париетальных клетках. Недавние исследования предполагают, что гастрин в полностью амидированной и менее обработанной форме (прогастрин и глициновый гастрин), является также фактором роста для желудочно-кишечного тракта. Было установлено, что основное трофическое действие амидированного гастрина оказывается на оксинтовую слизистую оболочку желудка, где он вызывает повышенную пролиферацию желудочных стволовых клеток и клеток ECL, что приводит к повышению париетальной и ECL клеточной массы. С другой стороны, основной трофической мишенью менее обработанного гастрина (например, глициновый гастрин), как оказывается, является слизистая оболочка толстой кишки (статья Koh T.J. и Chen, D., Regul Pept, 2000, c. 9337-44). Нейротензин (NT) является нейропептидом, участвующим в патофизиологии шизофрении, который специфично модулирует системы нейромедиатора, которые как было продемонстрировано ранее, нарушаются при этом заболевании. Клинические исследования, в которых измеряли концентрации спинномозговой жидкости (CSF) NT, показали подмножество пациентов с шизофренией с пониженными концентрациями CSF NT, которые восстанавливаются эффективно лечением нейролептиками. Значительные доказательства также существуют в отношении участия систем NT в механизме действия нейролептиков. Поведенческие и биохимические действия центрально вводимых NT, сильно напоминают действия нейролептиков, которых вводят систематически, и нейролептики повышают нейротрансмиссию NT. Эта связь результатов привела к гипотезе о том, что NT действует как эндогенное антипсихотическое средство. Кроме того, типичные и нетипичные нейролептики дифференцированно изменяют нейротрансмиссию NT в нигростриатальных и мезолимбических терминальных областях допамина, и эти эффекты прогнозируют предрасположенность к побочным эффектам и эффективности, соответственно (Binder, Е.В. и др., Biol Psychiatry, 2001, 50, c. 856-872). Промотирующий оплодотворение пептид (FPP), трипептид, связанный с тиротрофинвосвобождающим гормоном (TRH), обнаружен в плазме семенной жидкости. Недавние доказательства, полученные invitro и in vivo, показали, что FPP играет важную роль в регулировании плодовитости спермы. Определенно, FPP первоначально стимулирует неоплодотворенного (непригодного) сперматозоида, для "включения" и более быстрого оплодотворения, но тогда останавливает накопление так, чтобы сперматозоиды не подверглись непосредственному акросомному недостатку и поэтому не теряли потенциал оплодотворения. Эти ответы мимикрируются, и действительно повышаются, аденозином, который, как известно,регулирует передачу сигнала аденилилциклазы (АС)/цАМФ. FPP и аденозин, как показано, стимулируют продуцирование цАМФ в непригодных клетках, но ингибируют его в связанных клетках, с рецепторамиFPP, так или иначе взаимодействующими с аденозиновыми рецепторами и G-белками, для достижения регулирования АС. Эти реакции затрагивают состояние фосфорилирования тирозина различных белков,что является важным в начальном "включении", другие возможно участвуют в акросомной реакции непосредственно. Кальцитонин и ангиотензин II, также обнаруженный в плазме семенной жидкости, имеет подобные действия in vitro на непригодные сперматозоиды, и может увеличить реакции на FPP. Эти молекулы имеют подобные действия in vivo, влияя на фертильность, стимулируя и поддерживая потенциал оплодотворения. Любое снижение доступности FPP, аденозина, кальцитонина и ангиотензина II или нарушения их рецепторов способствуют мужскому бесплодию (статья Fraser, L.R. и Adeoya-Osiguwa, S.А.,Vitam Horm, 2001, 63, c. 1-28).CCL2 (МСР 1), CCL7, CCL8, CCL16, CCL18 и фракталкин играют важную роль в патофизиологических состояниях, таких как подавление пролиферации миелоидных клеток-предшественников, неоплазия, воспалительные реакции хозяина, рак, псориаз, ревматический артрит, атеросклероз, васкулит, отклики гуморального и клеточного иммунитета, адгезия лейкоцитов и процессы миграции в эндотелии,воспалительное заболевание кишечника, рестеноз, легочной фиброз, легочная гипертензия, фиброз печени, цирроз печени, нефросклероз, желудочковое ремоделирование, сердечная недостаточность, артериопатия после трансплантаций органов и неудачная пересадка вены. Многочисленные исследования показали, в частности, важную роль МСР-1 при развитии атеросклероза (статьи Gu, L. и др., Mol. Cell, 1998, 2, c. 275-281; Gosling, J. и др., 1999, J. Clin. Invest, 103, c. 773-778); ревматоидного артрита (статьи Gong, J.Н. и др., J. Exp. Med, 1997, 186, c. 131-137; Ogata, Н., и др., J. Pathol., 1997, 182, c. 106-114); панкреатита (статья Bhatia, M., и др., Am. J. Physiol Gastrointest. LiverPhysiol, 2005, 288, c. G1259-G1265); болезни Альцгеймера (статья Yamamoto, М. и др., Am. J. Pathol.,2005, 166, c. 1475-1485); легочного фиброза (статья Inoshima, I., и др., Am. J. Physiol Lung Cell Mol. Physiol, 2004, 286, c. L1038-L1044); почечного фиброза (статья Wada, Т., и др., J. Am. Soc. Nephrol., 2004, 15,c. 940-948) и при отторжении трансплантата (статья Saiura, А., и др., Arterioscler. Thromb. Vase. Biol,2004, 24, c. 1886-1890). Кроме того, МСР-1 также может участвовать в гестозе (статья Katabuchi, H. и др.,Med Electron Microsc, 2003, 36, c. 253-262), в качестве парактринного фактора при развитии опухолиI.W., Wang J.F. и Groopman J.E., Blood, 2001, 97, c. 352-358; Coll В. и др., Cytokine, 2006, 34, c. 51-55). Уровни MCP 1 повышены у пациентов с CSF AD и пациентов, показывающих умеренное ухудше- 23022007 ние познавательной способности (MCI) (Galimberti D. и др., Arch. Neurol, 2006, 63, c. 538-543). Кроме того, MCP I показывает повышенный уровень в сыворотке пациентов с MCI и ранним AD (Clerici F. и др., Neurobiol. Aging, 2006, 27, c. 1763-1768). Некоторые цитостатические Т-лимфоцитные пептидные вакцины против гепатита В, вируса иммунодефицита человека и меланомы недавно были исследованы в клинических испытаниях. Одним интересным кандидатом вакцины против меланомы отдельно или в комбинации с другими опухолевыми антигенами является декапептид ELA. Этим пептидом является иммунодоминантный пептидный аналогMelan-A/MART-1 антиген, с N-терминальной глутаминовой кислотой. Сообщалось, что аминогруппа и гамма-карбоксильная группа глутаминовых кислот, а также аминогруппа и гамма-карбоксамидная группа глутаминов легко конденсируются с получением производных пироглутаминовой кислоты. Для устранения этой проблемы стабильности, некоторые фармацевтически интересные пептиды получали с пироглутаминовой кислотой вместо N-терминального глутамина или глутаминовой кислоты, без потери фармакологических свойств. К сожалению, по сравнению с ELA, производное пироглутаминовой кислоты (PyrELA), а также N-терминальное ацетильное производное (AcELA) не проявляет цитостатическую Т-лимфоцитную (CTL) активность. Несмотря на очевидные незначительные модификации, введенные вPyrELA и AcELA, эти два производных, вероятно, обладают более низким сродством по сравнению сELA для определенного класса I главного комплекса тканевой совместимости. Следовательно, для сохранения полной активности ELA нужно устранять формирование PyrELA (Beck А. и др., JPept Res,2001, 57(6), c. 528-38). Орексин А является нейропептидом, который играет существенную роль в регулировании приема пищи и бессонницы, возможно координируя сложные поведенческие и физиологические отклики этих дополнительных гомеостатических функций. Он также играет роль в гомеостатическом регулировании энергетического метаболизма, автономной функции, гормонального баланса и регулировании жидкостей тела. Недавно повышенные уровни пентапептида QYNAD были определены в спинномозговой жидкости(CSF) пациентов, страдающих рассеянным склерозом или синдром Гийена-Барре по сравнению со здоровыми людьми (Brinkmeier H. и др., Nature Medicine, 2000, 6, c. 808-811). Существует значительное противоречие в литературе о механизме действия пентапептида Gln-Tyr-Asn-Ala-Asp (QYNAD), особенно его эффективности в отношении взаимодействия и блокирования натриевых каналов, приводящих к промотированию аксональной дисфункции, которая участвует в воспалительных аутоиммунных заболеваниях центральной нервной системы. Недавно было показано, что не QYNAD, а его циклизованная, пироглутаматная форма, pEYNAD, является активной формой, которая блокирует натриевые каналы, приводящие к промотированию аксональной дисфункции. Натриевые каналы экспрессируются с высокой плотностью в миелинизированных аксонах, и играют обязательную роль в проводящем действии потенциалов вдоль аксонов в пределах головного мозга млекопитающих и спинного мозга. Следовательно, предполагается, что они участвуют в некоторых аспектах патофизиологии воспалительных аутоиммунных заболеваний, особенно рассеянного склероза, синдрома Гийена-Барре и хронической воспалительной демиелинизирующей полирадикулонейропатии. Кроме того, QYNAD является субстратом фермента глутаминилциклазы (QC, ЕС 2.3.2.5), который также присутствует в головном мозге млекопитающих, особенно в головном мозге человека. Глутаминилциклаза катализирует эффективно получение pEYNAD из его предшественника QYNAD. Соответственно, настоящее изобретение относится к применению соединений формулы (I) для изготовления лекарственного средства для предотвращения или облегчения или лечения заболевания, выбранного из группы, состоящей из умеренного ухудшения познавательной способности, болезни Альцгеймера, наследственного слабоумия британцев, наследственного слабоумия датчан, нейродегенерации при синдроме Дауна, болезни Хантингтона, болезни Кеннеди, язвенной болезни, рака двенадцатиперстной кишки с инфекцией Helicobacter Pylori или без нее, колоректального рака, синдрома ЗоллиджераЭллисона, рака желудка с инфекцией Helicobacter Pylori или без нее, патогенных психотических состояний, шизофрении, бесплодия, новообразований, воспалительных реакций хозяина, рака, злокачественных метастаз, меланомы, псориаза, ревматоидного артрита, атеросклероза, панкреатита, рестеноза, нарушений гуморального и клеточного иммунного ответа, адгезии лейкоцитов и миграционных процессов в эндотелии, нарушения приема пищи, нарушения сна, нарушения гомеостатической регуляции энергетического метаболизма, нарушения вегетативной функции, нарушения гормонального баланса или нарушения регуляции биологических жидкостей, рассеянного склероза, синдрома Гийена-Барре и хронической воспалительной демиелинизирующей полирадикулоневропатии. Кроме того, введение соединения согласно настоящему изобретению млекопитающему возможно стимулирует пролиферацию миелоидных клеток-предшественников. Кроме того, введение ингибитора QC согласно настоящему изобретению может приводить к подавлению мужской фертильности. В предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к применению ингибиторов QC (ЕС) в комбинации с другими агентами, особенно для лечения нейронных заболеваний,атеросклероза и рассеянного склероза.- 24022007 Настоящее изобретение также относится к способу лечения вышеупомянутых заболеваний, включающему введение по крайней мере одного соединения формулы (I) в терапевтически активном количестве млекопитающему, предпочтительно человеку. Наиболее предпочтительно указанный способ и соответствующие применения предназначены для лечения заболеваний, выбранных из группы, состоящий из умеренного ухудшения познавательной способности, болезни Альцгеймера, наследственного слабоумия британцев, наследственного слабоумия датчан, нейродегенерации при синдроме Дауна, болезни Паркинсона и хореи Хантингтона, включающий введение по крайней мере одного соединения формулы (I) в терапевтически активном количестве млекопитающему, предпочтительно человеку. Еще более предпочтительно, настоящее изобретение относится к способу лечения и соответствующим применениям для лечения ревматоидного артрита, атеросклероза, панкреатита и рестеноза. Фармацевтические комбинации. В предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к композиции,предпочтительно фармацевтической композиции, включающей по крайней мере один ингибитор QC,необязательно в комбинации по крайней мере с одним другим агентом, выбранным из группы, состоящей из ноотропных агентов, нейропротекторов, лекарственных препаратов против болезни Паркинсона,ингибиторов отложения амилоидного белка, ингибиторов синтеза бета-амилоида, антидепрессантов, анксиолитических средств, нейролептиков и лекарственных средств против рассеянного склероза. Наиболее предпочтительно указанный ингибитор QC представляет собой соединение формулы (I) настоящего изобретения. Более конкретно, вышеупомянутый другой агент выбран из группы, состоящей из бетаамилоидного антитела, вакцин, ингибиторов цистеинпротеазы, РЕР-ингибиторов, LiCl, ингибиторов ацетилхолинэстеразы (AChE), усилителей PIMT, ингибиторов бета-секретаз, ингибиторов гамма-секретазы,ингибиторов аминопептидазы, предпочтительно ингибиторов дипептидилпептидаз, наиболее предпочтительно ингибиторов DPIV; ингибиторов нейтральной эндопептидазы, ингибиторов фосфодиэстеразы-4(PDE-4), ингибиторов TNF-альфа, антагонистов мускаринового рецептора M1, антагонистов рецептора(натализумаба), неурелана (фампридина-SR), кампата (алемтузумаба), IR 208, NBI 5788/MSP 771 (типлимотида), паклитакселя, Anergix.MS (AG 284), SH636, дифферина (CD 271, адапалена), BAY 361677 (интерлейкина-4), ингибиторов матричной металлопротеиназы (например, ВВ 76163), интерферона-тау(трофобластина) и SAIK-MS. Кроме того, другим агентом может быть, например, лекарственный препарат против ожирения или антидепрессант, выбранный из группы, состоящей из следующих соединений:(b) селективные ингибиторы перезахвата серотонина (SSRI), например циталопрам, флуоксетин,флувоксамин, эсциталопрам, сертралин, пароксетин;(h) ингибиторы захвата норэпинефрина (NRI), например ребоксетин;(l) лиганды NPY-рецептора: NPY агонисты или антагонисты. В другом варианте осуществления другим агентом может быть, например, лекарственный препарат против рассеянного склероза, выбранный из группы, состоящей из следующих соединений:e) пептидные препараты нуклеиновой кислоты (PNA), например ретикулоза;k) плазмида, кодирующая специфический аутоантиген рассеянного склероза, и плазмида, кодирующая цитокин, например ВНТ-3009;r) аналоги нейрон-связанного мембранного транспортерного белка таурина и растительный ингибитор кальпаина леупептин, например нейродур;w) тозил-пролин-фенилаланиновые низкомолекулярные антагонисты взаимодействия VLA-4/VCAM, например ТВС-3342; х) ингибиторы клеточной адгезии, например ТВС-772; у) антисмысловые олигонуклеотиды, например EN-101;z) антагонисты свободной легкой цепи иммуноглобулина (IgLC), связывающиеся с рецепторами тучных клеток, например F-991; аа) антигены, индуцирующие апоптоз, например Apogen MS;cc) сополимер L-тирозина, L-лизина, L-глутаминовой кислоты и L-аланина, например глатирамер ацетат (синоним копаксон, СОР-1, сополимер-1);tt) протеиновые вакцины теплового удара, например HSPPC-96;uu) неорегулиновые факторы роста, например GGF-2 (синоним неорегулин, глиальный фактор роста 2);ww) аналоги бропиримина, например PNU-56169, PNU-63693; хх) ингибиторы моноцитхемоаттрактантного белка-1, например бензимидазолы, такие как ингибиторы МСР-1, LKS-1456, PD-064036, PD-064126, PD-084486, PD-172084, PD-172386. Далее, настоящее изобретение относится к фармацевтическим композициям, например для парентерального, энтерального или перорального введения, включающим по крайней мере один ингибиторQC, необязательно в комбинации по крайней мере с одним из других вышеупомянутых агентов.- 26022007 Эти комбинации обеспечивают особенно благоприятное воздействие. Такие комбинации, следовательно, являются эффективными и полезными для лечения вышеупомянутых заболеваний. Соответственно, изобретение относится к способу лечения этих состояний. Способ включает любое совместное введение по крайней мере одного ингибитора QC и по крайней мере одного другого агента или их последовательное введение. Совместное введение включает введение состава, который включает по крайней мере один ингибитор QC и по крайней мере один другой агент, или по существу одновременное введение отдельных составов каждого агента. Бета-амилоидные антитела и содержащие их композиции описаны, например, в международных заявках на патент Бета-амилоидные антитела могут быть выбраны например из поликлональных, моноклональных,химерных или гуманизированных антител. Кроме того, указанные антитела могут быть полезны для разработки активных и пассивных иммунных методов лечения, т.е. вакцин и моноклональных антител. Подходящими примерами бета-амилоидных антител являются ACU-5A5, huC091 (Acumen/Merck);Ablynx/Boehringer Ingelheim; бета-амилоидные специфические гуманизированные моноклональные антитела от Intellect Neurosciences/IBL; m266, m266,2 (Eli LillyCo.); AAB-02 (Elan); бапинеузумаб (Elan);BioPharmaceuticals Inc. Особенно предпочтительными являются антитела, которые распознают N-терминальный конец Апептида. Подходящим антителом, которое распознает A-N-терминальный конец, является, например,Acl-24 (AC Immune SA). Моноклональные антитела к бета-амилоидному пептиду описаны в международных заявках на патент WO2007/068412, WO2008/156621 и WO2010/012004. Соответствующие химерные и гуманизированные антитела описаны в международных заявках на патент WO2008/011348 и WO2008/060364. Вакцинная композиция для лечения связанного с амилоидом заболевания описана в международных заявках на патент Подходящими вакцинами для лечения связанного с амилоидом заболевания являются, например,аффитопы AD-01 и AD-02 (GlaxoSmithKline), ACC-01 и АСС-02 (Elan/Wyeth), CAD-106 (Novartis/CytosBiotechnology). Подходящими ингибиторами цистеинпротеазы являются ингибиторы катепсина В. Ингибиторы катепсина В и композиции, содержащие такие ингибиторы, описаны, например, в международных заявках на патент Примеры подходящих усилителей PIMT являются 10-аминоалифатилдибенз[b,f]оксепины, описанные в международных заявках на патент WO98/15647 и WO03/057204 соответственно. Далее полезными согласно настоящему изобретению являются модуляторы активности PIMT, описанные в международной заявке на патент WO2004/039773. Ингибиторы бета-секретазы и композиции, содержащие такие ингибиторы, описаны, например, в документах Подходящими примерами ингибиторов бета-секретаз для целей настоящего изобретения являются Подходящими ингибиторами гамма-секретазы для целей настоящего изобретения являются