Модуляторы рецепторов сфингозин-1-фосфата и их применение

Изобретение относится к соединениям формулы (I), где заместители определены в описании изобретения, которые активируют сфингозин-1-фосфатный рецептор подтипа 1. Изобретение также относится к применению соединений формулы (I) или их фармацевтически приемлемых солей, гидратов или сольватов для приготовления лекарственного средства, предназначенного для лечения нарушений или болезненных состояний, при которых по медицинским показаниям необходима активация или ингибирование рецепторов сфингозин-1-фосфата подтипа 1.(71)(73) Заявитель и патентовладелец: ДЗЕ СКРИППС РИСЧ ИНСТИТЬЮТ (US) Предпосылки создания изобретения Сфингозин-1-фосфат (S1P), структурная формула которого приведена ниже, представляет собой фосфолипид, обладающий широким спектром биологической активности и задействованный главным образом в передаче клеточных сигналов. Например, S1P модулирует пролиферацию эпидермальных клеток. Биологическая активность S1P опосредована многими подтипами рецепторов. В частности, рецепторы подтипов 1 и 3 (S1P1 и S1P3 соответственно) экспрессируются в эндотелиальные клетки и играют важную роль в выполнении легочных и лимфоидных функций. Таким образом, агонисты рецепторов, такие как агонисты S1P1, могут представлять ценность для лечения болезненных состояний, а именно: множественного склероза, отторжения трансплантата и синдрома острой дыхательной недостаточности у взрослых. Стимуляция агониста при помощи S1P1 рецептора модулируется деградацией рецептора. Стимуляция лигандов вызывает фосфорилирование, полиубиквитинилирование и деградацию рецептора (Gonzalez-Cabrera, Hla с соавт. 2007). Использование оксадиазолов и оксазолов в качестве лигандов сфингозин-1-фосфат рецепторов было описано, например, в РСТ патентных заявках, опубликованных под номерами WO 2006/131336, WO 2008/037476 и WO 2008074821. Краткое изложение сущности изобретения Настоящее изобретение направлено на гетероциклические соединения, разработанные для действия в качестве агонистов S1P рецептора подтипа 1, S1P1; методы получения и методы использования, такие как лечение болезненных состояний, опосредованных путем активации S1P1, или когда активация S1P1 необходима по медицинским показаниям. Соответственно, различные варианты осуществления настоящего изобретения представляют собой соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль, пролекарство, таутомер, стереоизомер, гидрат или сольват где пунктирная линия обозначает, что возможно присутствие одинарных или двойных связей при условии наличия двух двойных связей и трех одинарных связей в кольце, содержащем А 1, А 2 и А 3; А 1 и A3 являются N и А 2 является О; или когда А 1 является С, А 2 является N и A3 является О;L1 и L2, каждый независимо, является связующим звеном; (CHR')n, где R' является Н или (C1C6)алкилом, a n равно 1, 2 или 3; или гетероарилом, выбранным из группы, в которую входят тиофенил,фенил, фуранил или бензотиофенил, и где такие гетероарилы замещены 0-3 J;J независимо в каждом месте, где он встречается, представляет собой F, Cl, Br, I, OR', OC(O)N(R')2,CN, CF3, R', О, N(R')CH2CH2OR', SO2N(R')2, C(O)N(R')2, или (CH2)0-2N(R')2, где две J-группы вместе могут формировать кольцо; где R' независимо в каждом месте, где он встречается, представляет собой водород или алкил-, циклоалкил-, арил-, гетероциклил- или гетероарил-, где любой алкил-, циклоалкил-, арил-,гетероциклил- или гетероарил- замещен 0-3 J; или где две R'-группы вместе с атомом азота или с двумя смежными атомами азота, с которыми они связаны, могут вместе образовывать (С 3-С 8)гетероциклил,замещенный 0-3 J; опционально включающих в дальнейшем 1-3 дополнительных гетероатома, выбранных из группы, состоящей из О, N, S, S(O) и S(O)2;R5 представляет собой моно- или бициклический арил, гетероциклил или гетероарил; каждый из которых замещен 0-5 J, где любой арил, гетероциклил или гетероарил может быть сочленен, соединен мостиковой связью или спиросоединением с одним или несколькими дополнительными циклоалкил-, арил-,гетероциклил-, гетероарил-кольцами, любое из которых может быть моноциклическим, бициклическим или полициклическим, насыщенным, частично ненасыщенным или ароматическим, и любой из которых замещен 0-5 J;R6 представляет собой циклоалкил, арил, гетероциклил или гетероарил, где любой циклоалкил,арил, гетероциклил или гетероарил независимо моно- или полизамещен на J, (C1-C6)алкил, (C2C6)алкенил, (C2-C6)алкинил, (C1-C6)галоалкил, гидроксил, гало, (C1-C6)галоалкокси, циклоалкил(C1C6)алкил, гетероциклил(C1-C6) алкил, арил(C1-C6)алкил, гетероарил(C1-C6)алкил, OR3, где R3 содержит Н или (С 1-С 6)алкил или NR42, где каждый R4 независимо содержит Н или (C1-C6)алкил, или где две R4 группы вместе с атомом азота, к которому они присоединены, формируют (С 3-С 8)гетероциклил, который опционально далее содержит 1-3 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из N, О, S, S(O) и S(O)2,или R4 представляет собой опционально замещенный циклоалкил, опционально замещенный арил, опционально замещенный гетероциклил или опционально замещенный гетероарил; где любой алкил, алкенил, алкинил, галогеналкил, алкокси, галоалкокси, R3, R4, циклоалкил, арил,гетероциклил или гетероарил может быть далее замещен J; и при условии, что (i), (ii), (iii) или (iv) применяется для обозначения:(i) L1 представляет собой связующее звено или (CHR')n, и R5 является материнской молекулой с бициклическим кольцом, опционально замещенным 0-5 J, где материнская молекула с бициклическим кольцом может быть любым из ряда от a-i до a-xxviii, волнистая линия указывает на место присоединения при условии, что если R5 является либо a-xvii, либо a-xix, то L2 представляет собой связующе звено или (CHR')n;(ii) Ll и L2, каждый независимо, является связующим звеном или (CHR')n; R5 является 6-звенным гетероарильным кольцом материнской молекулы, опционально замещенным 0-3 J1, где J1 является OR',CF3, Cl, Br, F, CN, О(С 1-С 6)алкокси, O(C1-С 6)циклоалкокси, алкилом или N(R')2 и где 6-звенное гетероарильное кольцо материнской молекулы может быть любым из ряда от b-i до b-xiii, волнистая линия указывает на место присоединения(iii) L1 является связующим звеном или (CHR')n, и L2 является гетероарилом, замещенным 0-3 J, где гетероарил является c-i или c-ii, волнистая линия указывает на место присоединения(iv) L1 является связующим звеном или (CHR')n, и L2 является связующим звеном или (CHR')n; и R5 и R независимо выбраны из фенила или гетероарила, каждый из которых опционально замещен 0-5 J,при условии, что если L2 представляет собой связующее звено и R5 и R6 оба являются фенилами, то R5 замещен, как минимум, одним из 4-CN, 3-алкил-NHR', 3-алкил-OR', 4-алкил-OR' или 2,3-диалкил и R6 замещен, как минимум, 4-OR'; при этом, если не указано иначе,алкильные группы включают прямые или разветвленные группы, имеющие от 1 до 20 атомов углерода,циклоалкильные группы включают алкильные группы, образующие кольцевую структуру, включая полициклические группы, включающие от 3 до 8 атомов углерода,арильные группы включают циклические ароматические углеводороды, содержащие 6-14 атомов углерода,гетероциклические группы включают 3-20-членные циклические или полициклические системы, в которых хотя бы одно кольцо, но не все кольца, включает один или более гетероатомов, выбранных из N,О, S или Р,гетероарильные группы представляют собой 5-6-членные ароматические кольца, содержащие один или более гетероатомов, выбранных из N, О и S,алкокси относится к атому кислорода, связанному с алкильной группой, как определено выше,при условии, что применяются (ii), (iii) или (iv), соединение формулы (I) не является одним из следующих: 6 В различных вариантах осуществления изобретения приводится фармацевтическая композиция,включающая соединение настоящего изобретения и подходящее вспомогательное вещество. В различных комбинациях приводится фармацевтическая комбинация, содержащая соединение настоящего изобретения и второй лекарственный препарат. В различных вариантах осуществления второй препарат показан для лечения рассеянного склероза, отторжения трансплантата или респираторного дистресс-синдрома у взрослых. Различные варианты осуществления настоящего изобретения касаются применения соединения для получения лекарственного продукта, предназначенного для лечения нарушений или болезненных состояний, где по медицинским показаниям необходима активация или ингибирование сфингозин-1 фосфат рецепторов подтипа 1, который содержит соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль, гидрат или сольват. В различных вариантах осуществления изобретения вышеупомянутое соединение активирует или служит агонистом, либо ингибирует или служит антагонистом сфингозин-1-фосфат рецептора подтипа 1 в большей степени, чем это же соединение активирует или служит агонистом, либо ингибирует или служит антагонистом сфингозин-1-фосфат рецептора какого-либо другого подтипа, например сфингозин-1 фосфат рецептора подтипа 3. В различных вариантах осуществления изобретения представлен метод лечения болезненных состояний у пациентов, которым по медицинским показаниям необходима активация или агонизм, либо ингибирование или антагонизм S1P1 рецептора, включая введение эффективного количества соединения,как показано выше, для обеспечения пациенту положительного эффекта. В различных вариантах осуществления изобретения избирательная активация или агонизм S1P1 рецептора, например, по отношению к S1P3 рецептору, является необходимой по медицинским показаниям. В различных вариантах осуществления изобретения под болезненными состояниями подразумеваются рассеянный склероз, отторжение трансплантата или респираторный дистресс-синдром у взрослых. В различных вариантах осуществления изобретения избирательное ингибирование или антагонизм S1P1 рецептора необходим по медицинским показаниям, например, по отношению к S1P3 рецептору. Краткое описание чертежей На фиг. 1 показаны результаты биологической оценки, как описано в примерах, для активацииS1P1, включая выявление убиквитинилирования, которое является последствием активации S1P1. Для выявления убиквитинилирования S1P1, HEK 293-S1P1-GFP клеточные лизаты были иммунопреципитированы (IP) и иммуноблотированы (IB) при помощи Р 4D1 (антиубиквитин) антител.A. S1P1-GFP убиквитинилирование было обнаружено в виде бэнда (диска), расположенного между 64 и 82 кДа (дорожка 1 контроль растворителем, дорожка 2 0,5 uM AFD-R, дорожка 2 контроль растворителем для SR-917, дорожка 4 1 uM SR917).C. S1P1-GFP клетки были помечены с использованием Р 32, получали стимуляцию агонистом. S1P1GFP были иммунопреципитированы, подвергнуты разрешению с использованием PAGE, перенесены на нитроцеллюлозу и оставлены для фотовыдержки на пленке Kodak XAR на ночь. Дорожка 1 контроль растворителем, дорожки 2 и 3, S1P при 0,5 и 0,05 uM, дорожки 4 и 5, AFD-R при 0,5 и 0,05 uM, дорожки 6 и 7 SR-917 при 10 и 1 uM. SR-917 - широкоизвестный агонист рецептора S1P1, занесенный в NIH - Репозитарий малых молекул Молекулярных библиотек (Molecular Libraries Small Molecule Repository,MLMSR). ID номер соединения - 976135. Соединение можно приобрести в компании ChemBridge Screening Library. Фиг. 2 показывает, что соединение 32 четко стимулирует интернализацию и полиубиквитинилирование, и эти эффекты блокируются антагонистом S1P1, W146R. Фиг. 3 демонстрирует, что соединение 236, как и другие соединения серии, стимулирует полиубиквитинилирование S1P1. Фиг. 4 показывает, что соединение 236 вызывает лимфопению у мышей. Соединение растворяли в 10% диметилсульфоксида (ДМСО), полисорбате-20 (Твин-20) и вводили через желудочный зонд. Фиг. 5 демонстрирует исследование фармакокинетики SR-917 1 мг/мл в 10/10/80 ДМСО/Твин/вода,введенного в дозе 1 мг/кг внутривенно. Фиг. 6 отображает S1P1 мутации антиген-связывающего кармана полярных лигандов. Клеточные линии СНО были трансфектированы S1P1 кДНК конструкциями. Клетки были помещены в бессывороточную среду на ночь и получали стимуляцию 3-кратными серийно разведенными растворами S1P илиCYM-5442. ERK1/2 фосфорилирование было обнаружено с помощью набора Фосфо-ЕРК ЭЛИЗА (Phospho-ERK ELISA), сигнальная система клетки.B. Дикий тип S1P1 (wt) и мутанты S1P1 - R120A. Подробное описание изобретения В данной спецификации и прилагаемой формулы изобретения формы единственного числа также относятся и к множественному числу, если только из контекста прямо не явствует обратное. Термин "индивидуум" в данном документе применяется по отношению как к млекопитающим, так и немлекопитающим. К млекопитающим относятся, например, человек; низшие приматы, в частности человекообразные и другие обезьяны; крупный рогатый скот; лошади; овцы; козы. К немлекопитающим относятся, например, рыбы и птицы. Термин "S1P1" в данной работе означает сфингозин-1-фосфат рецептор подтипа 1. Другие подтипы сфингозин-1-фосфат рецептора обозначаются соответствующим образом, например сфингозин-1-фосфат рецептор подтипа 3 сокращенно обозначается "S1P3"."Рецептор", как известно, является биомолекулярным объектом, обычно содержащим белок, который специфически связывает структурный класс лигандов или единственный природный лиганд в живом организме. Это связывание заставляет рецептор преобразовывать сигнал о связывании в другой вид биологического действия, например сообщать клетке о том, что произошло связывание, в результате чего она изменяет свои функции определенным образом. Примером такого преобразования является рецепторное связывание лиганда, вызывающие изменения активности G-белка в цитоплазме живой клетки,которая связана с этим рецептором. Любая молекула, которая связывается с рецептором и заставляет его преобразовывать сигнал, независимо от того, встречается она в природе или нет, называется "агонист" или "активатор." Любая молекула, которая, независимо от того, встречается она в природе или нет, связывается с рецептором, но не вызывает преобразование сигнала и может блокировать связывание с агонистом и последующее преобразование сигнала, называется "антагонистом"."Соединение S1P1", или "агонист S1P1", или "активатор S1P1", или "ингибитор S1P1", или "антагонист S1P1" - термины, используемые в данном документе для обозначения соединений, которые некоторым образом взаимодействуют с S1P рецептором подтипа 1. Они могут быть агонистами или активаторами либо антагонистами или ингибиторами. "Соединение S1P1" данного изобретения может избирательно воздействовать на подтип 1 семейства S1P рецепторов. Например, соединение настоящего изобретения может воздействовать на подтип 1 семейства S1P рецепторов в более низкой концентрации, чем на другие подтипы S1P рецепторов; точнее, "соединение S1P1" изобретения может избирательно воздействовать на рецепторы подтипа 1 по сравнению с воздействием на рецепторы подтипа 3 или "S1P3" рецепторы. В определенных вариантах осуществления изобретения соединения изобретения являются ортостатическими агонистами. В других вариантах осуществления изобретения соединения изобретения являются аллостерическими агонистами. Агонисты рецепторов могут быть ортостатическими или аллостерическими. Ортостатический агонист связывается с сайтом в рецепторе, который значительно перекрывается со связыванием природного лиганда и реплицирует основные виды взаимодействий природного лиганда с рецептором. Ортостатический агонист будет активировать рецептор с использованием молекулярных механизмов, подобных тем, что свойственны природным лигандам, будет конкурировать с природным лигандом и будет конкурентно антагонизироваться фармакологическими агентами, которые являются конкурентными антагонистами природного лиганда. Аллостерический агонист связывается с сайтом в рецепторе, который вызывает некоторые значительные взаимодействия, которые частично или полностью не перекрываются с природными лигандами. Аллостерические агонисты являются истинными агонистами, а не аллостерическими усилителями (потенцирующими факторами). Следовательно, они активируют сигнальную деятельность рецептора сами по себе и не требуют близких к максимальным концентраций природного лиганда. Аллостерические агонисты могут быть идентифицированы, когда антагонист, конкурентный к ортостатическому лиганду, демонстрирует неконкурентный антагонизм. Сайт аллостерического агониста также может быть выявлен путем мутагенеза рецептора. Введение в рецепторы одноточечных мутаций, которые сдерживают активацию рецептора аллостерическим агонистом, при этом уменьшая или полностью устраняя сигнальную деятельность, индуцированную ортостатическим агонистом, либо наоборот, представляют официальное доказательство различий во взаимодействиях по связыванию. Ортостатические агонисты могут дестабилизировать GPCR ("рецепторы, сопряженные с G-белком") структуру и конформацию, тогда как аллостерические агонисты могут либо стабилизировать, либо дестабилизировать структуру и конформацию GPCR. Аллостерические агонисты в соответствии с их различными видами взаимодействия с рецептором могут быть фармацевтически полезными, так как аллостерический сайт может предоставлять дополнительные возможности для мощности(активности) агониста и избирательности действия внутри данного семейства подтипов рецептора, которые используют один и тот же ортостатический лиганд. Кроме того, для аллостерического сайта может потребоваться агонист с иными физическими и химическими свойствами, чем для ортостатического лиганда. Химико-физические свойства, включая гидрофобность, ароматичность, распределение заряда в молекуле и растворимость, могут также давать преимущества при создании агонистов с различными профилями фармакокинетики, пероральной биодоступности, распределения и метаболизма, которые способствуют развитию эффективных фармакологических веществ."Практически" как термин используется в данном документе в значении полностью или почти полностью. Например, состав "практически не содержит" такого-то компонента означает, что либо этот компонент вообще отсутствует, либо содержится в ничтожно малых количествах, присутствие которых не оказывает воздействия на какие-либо функциональные свойства этого состава. "Практически чистое" соединение - такое, которое содержит только незначительные количества примесей. или угнетение дальнейшего прогрессирования или усугубления этих симптомов, или предотвращение или профилактика нарушений, болезненных состояний или болезни."Эффективное количество" в описаниях по применению соединения настоящего изобретения для оказания терапевтической помощи пациенту, страдающему от нарушений или болезненных состояний,связанных со сфингозин-1-фосфат рецептором подтипа 1, означает количество соединения изобретения,которое эффективно связывается как агонист или антагонист с S1P1 рецепторами тканей индивидуума,где S1P1 рецептор связан с заболеванием, где такое связывание происходит с достаточной протяженностью, чтобы произвести положительный терапевтический эффект у пациента. Точно также термины "эффективное количество" и "терапевтически эффективное количество" соединения настоящего изобретения обозначают количество этого соединения, которое облегчает, полностью или частично, симптомы, связанные с нарушением или болезненным состоянием, или останавливает или замедляет дальнейшее прогрессирование или ухудшение этих симптомов, или предотвращает или обеспечивает профилактику нарушения или болезненного состояния. В частности, "терапевтически эффективное количество" означает количество, эффективное в определенных дозах и при определенной длительности приема для достижения желаемого терапевтического результата, действуя как агонист или активатор активности сфингозин 1-фосфат рецептора подтипа 1 (S1P1). Терапевтически эффективное количество - это также такое количество, при котором любое токсическое или любое другое наносящее вред здоровью воздействие соединения настоящего изобретения не перевешивает терапевтически полезного эффекта. Например, при лечении болезненных состояний, вызываемых активацией S1P1, терапевтически эффективное количествоS1P1 агониста изобретения - количество, достаточное для того, чтобы контролировать данное болезненное состояние, замедлить прогрессирование этого состояния или ослабить его симптомы. Примеры болезненных состояний, которые можно лечить таким образом, включают рассеянный склероз, отторжение трансплантата и респираторный дистресс-синдром у взрослых. Все хиральные, диастереоизомерные, рацемические формы структуры резервируются, если только особо не указана точная стереохимия или изомерная форма. Соединения, используемые в настоящем изобретении, могут включать обогащенные или расщепленные оптические изомеры при любом из или во всех атомах, как это наглядно показано на чертежах в любой проекции. Как рацемические, так и диастереоизомерные смеси, так же как и отдельные оптические изомеры, могут быть выделены или синтезированы практически без содержания энантиомерических или диастереоизомерных пар, и все они охватываются настоящим изобретением. Изомерия и таутомерия в соединениях настоящего изобретения Таутомерия. В данном изобретении соединение формулы I или его соль могут обладать феноменом таутомерии,где два химических соединения, которые легко поддаются взаимопревращениям, обмениваясь атомом водорода между двумя атомами, к любому из которых он формирует ковалентную связь. Поскольку таутомерные соединения существуют в динамическом равновесии друг с другом, они могут рассматриваться как разные изомерные формы одного и того же соединения. Следует понимать, что изображение формулы в данной спецификации может представлять только одну из возможных таутомерных форм. Тем не менее, изобретение охватывает любые таутомерные формы, которые воздействуют на рецепторы S1P,такие как S1P рецептор подтипа 1, и не ограничивается только той таутомерной формой, которая была использована в изображении формулы. Изображения формулы в данной спецификации могут представлять только одну из возможных таутомерных форм, однако следует понимать, что спецификация охватывает все возможные таутомерные формы изображенных на чертежах соединений, а не только те формы, которые было возможно изобразить графически в данном документе. Так, таутомерия может быть продемонстрирована на примере группы пиразолила, связанной так, как показано на чертеже. Оба заместителя можно охарактеризовать как группа 4-пиразолила, однако очевидно, что в каждом случае атом водорода присоединяется к разным атомам азота Подобная таутомерия может также наблюдаться с замещенными пиразолами, такими как 3-метил,5-метил или 3,5-диметилпиразолы и т.п. Оптическая изомерия. Следует понимать, что соединения настоящего изобретения содержат один или более хиральных центров, и соединения могут существовать внутри них либо быть выделены как чистые энантиомерные или диастереомерные формы, либо как рацемические смеси. Поэтому настоящее изобретение включает все возможные энантиомеры, диастереоизомеры, рацематы или их смеси в соединении изобретения, являющиеся биологически активными при лечении заболеваний, связанных с S1P1. Изомеры, образующиеся из-за наличия хирального центра, включают пару не совпадающих при наложении изомеров, которые называются "энантиомеры". Единичные энантиомеры чистого соединения являются оптически активными, например они способны вращать плоскость плоскополяризованного(линейно поляризованного) света. Единичные энантиомеры обозначаются согласно системе Cahn-IngoldPrelog. Поскольку приоритетное ранжирование четырех групп определено, молекула ориентируется так,что самая нижняя ранжируемая группа развернута в сторону от наблюдателя. Если убывающий порядок ранжирования других групп идет по часовой стрелке, то молекула обозначается (R); если убывающий порядок ранжирования других групп идет против часовой стрелки, то молекула обозначается (S). В примере на схеме 14 ранжирование по Cahn-Ingold-Prelog выглядит как АВСD. Самый нижний ранжируемый атом, D, ориентирован в сторону, противоположную от наблюдателя. Настоящее изобретение охватывает диастереоизомеры, а также их рацемические и спроецированные, диастереоизомерически и энантиомерически чистые формы и их соли. Диастереоизомерические пары могут быть спроецированы с помощью известных техник разделения, включая хроматографию с нормальной или обращенной фазой и кристаллизацию."Изолированный оптический изомер" или "изолированный энантиомер" - соединение, которое было практически (в значительной степени) очищено от соответствующих оптических изомеров (энантиомеров) этой же формулы. Предпочтительно, чтобы изолированный изомер был очищен минимум на 80%,лучше на 90%, более предпочтительно на 98%, самый лучший вариант на 99% чистый по весу. Изолированные оптические изомеры могут быть очищены от рацемических смесей при помощи техники хиральной сепарации. Согласно одному из таких методов рацемическая смесь соединения изобретения или его хиральный промежуточный вариант разделяется на 99% чистых по массе % оптических изомеров методом ВЭЖХ в подходящей хиральной колонке, например, из серии DAICEL семейства колонок CHIRALPAK (Daicel Chemical Industries, Ltd., Токио, Япония). Работа с колонкой осуществляется в соответствии с инструкцией производителя. Вращательная изомерия. Следует понимать, что ввиду химических свойств (например, резонанса, придающего характер двойной связи для C-N связи) ограниченного вращения вокруг соединения амидной связи (как показано ниже) среди других типов связей позволяют наблюдать отдельные ротамеры, и даже при определенных условиях извлечь эти ротамеры, см. пример ниже. Определенные структурные элементы, включая стерический сырой материал или замещающие элементы на амидном азоте, могут увеличивать стабильность ротамера до такой степени, что соединение может быть изъято (изолировано от смеси) и существовать неопределенно долго в виде единичного стабильного ротамера. Поэтому настоящее изобретение распространяется на любые возможные стабильные ротамеры соединения изобретения, которые являются биологически активными для лечения рака или других пролиферативных состояний. Региоизомерия. Предпочтительные соединения настоящего изобретения имеют особое пространственное расположение замещающих атомов в ароматическом кольце, что связано с зависимостью активности от структуры, характерной для соединений данного класса. Часто такое расположение заместителей обозначают при помощи системы нумерации, однако такая система не всегда совпадает у различных систем колец. В шестичленных ароматических системах пространственное расположение обозначается общепринятыми терминами "пара" для 1,4-замещения, "мета" для 1,3-замещения и "орто" для 1,2-замещения, см. ниже. Соединения настоящего изобретения могут содержать один или более стереогенных (хиральных),или асимметрических центра, таких как один или более асимметрических атомов углерода. Заместители при двойной связи могут быть представлены цис- ("Z") или транс- ("Е") формами, если прямо не указано иное. Заместители в кольце также могут относиться друг к другу как цис- или транс-формы или их смесь. Соединения изобретения могут, таким образом, быть представлены в виде смеси стереоизомеров или предпочтительнее как практически чистые стереоизомеры. Чистые стереоизомеры могут быть получены путем разделения смесей стереоизомеров или в ходе стереоселективного или стереоспецифического синтеза способами, хорошо известными специалистам в данной области. Все структуры, находящиеся в рамках заявки, являются "химически возможными (целесообразными)". Под этим подразумевается, что структура, описываемая любой комбинацией или подкомбинацией факультативных заместителей и включенная в заявку на патент, является возможной для существования с физической точки зрения и имеет, по меньшей мере, некоторую стабильность, которая может быть определена в соответствии с законами структурной химии и экспериментальным путем. Структуры, не являющиеся химически возможными, не включаются в перечень группы соединений данной заявки. Когда заместитель четко описан как атом или атомы четко описанного соединения "или связующее звено", под такой конфигурацией подразумевается, что когда заместитель является "связующим звеном",то группы, которые непосредственно примыкают к четко указанному заместителю, непосредственно связаны друг с другом химически возможной связью. В общем, термин "замещенный" относится к органическим группам, как определено в данном документе, где одна или более связей с атомом водорода, описываемых здесь, заменены на одну или более связей с атомами неводорода, в том числе, но не ограничиваясь ими, галогены (F, Cl, Br и I); атом кислорода в таких группах, как гидроксильные группы, алкоксигруппы, арилоксигруппы, аралкилоксигруппы,оксо(карбонил)группы, карбоксильные группы, в том числе карбоновые кислоты, карбоксилаты и карбоксилатовые эфиры; атом серы в группах: тиоловые группы, алкил- и арилсульфидные группы, группы сульфоксида, сульфонгруппы, сульфониловые группы и сульфонамидовые группы; атом азота в группах амины, гидроксиламины, нитрилы, нитрогруппы, N-оксиды, гидразиды, азиды и енамины; другие гетероатомы в различных других группах. Неполный перечень примеров заместителей, которые могут быть связаны с замещенным атомом углерода (или другим атомом), включает F, Cl, Br, I, OR', OC(O)N(R')2,CN, CF3, OCF3, R', О, S, C(O), S(O), метилендиокси, этилендиокси, N(R')2, SR', SOR', SO2R', SO2N(R')2,SO3R', C(O)R', C(O)C(O)R', C(O)CH2C(O)R', C(S)R', C(O)OR', OC(O)R', C(O)N(R')2, OC(O)N(R')2,C(S)N(R')2,(CH2)0-2NHC(O)R',(CH2)0-2N(R')N(R')2,N(R')N(R')C(O)R',N(R')N(R')C(O)OR',N(R')N(R')CON(R')2,N(R')SO2R',N(R')SO2N(R')2,N(R')C(O)OR',N(R')C(O)R',N(R')C(S)R',N(R')C(O)N(R')2, N(R')C(S)N(R')2, N(COR')COR', N(OR')R', C(=NH)N(R')2, C(O)N(OR')R' и C(=NOR')R',где R' может быть водородом или молекулой на основе углерода и где сама молекула на основе углерода в дальнейшем может быть замещена. Замещенные алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил и циклоалкенилгруппы, равно как и другие замещенные группы, также включают группы, в которых одна или более связей с атомом водорода заменена на одну или более связей, в том числе двойных или тройных, с атомом углерода, или с гетероатомом,таким как, но не ограничиваясь ими, кислород в карбонильной (оксо), карбоксильной, эфирной, амидной,имидной, уретановой группах и группах мочевины; а также азота в имин, гидроксиимин, оксим, гидразон, амидин, гуанидин и нитрилгруппах. Замещенные кольцевые группы, такие как замещенные арил, гетероциклил и гетероарилгруппы,также включают кольца и системы с сочлененными кольцами, в которых связь с атомом водорода заменяется на связь с атомом углерода. Таким образом, замещенные арил, гетероциклил и гетероарилгруппы могут также быть замещены на алкил, алкенил, циклоалкил, арил, гетероарил и алкинилгруппы, как определено в настоящем документе, которые и сами в дальнейшем могут быть замещены. Термин "гетероатомы", используемый здесь, относится к неуглеродным и неводородным атомам,которые способны образовывать ковалентные связи с углеродом, и иным образом не ограничен. Типичные гетероатомы - N, О и S. Когда речь идет о сере (S), понятно, что она может быть в любой из степеней окисления, в состав которых она входит. Таким образом, сюда входят сульфоксиды (RS(O)-R') и сульфоны (RS(O)2-R'), если не указана другая степень окисления. Термин "сульфон" охватывает только сульфоновые формы серы; термин "сульфид" охватывает только сульфидные (R-S-R') формы серы. Во фразах "гетероатомы, выбранные из группы, состоящей из О, NH, NR' и S" или "[переменная] является О, S" охватываются все сульфидные,сульфоксидные и сульфоновые степени окисления серы. Алкильные группы включают прямые цепочки и разветвленные алкильные и циклоалкильные группы, имеющие от 1 до 20 атомов углерода, чаще всего от 1 до 12 или в некоторых вариантах осуществления от 1 до 8 атомов углерода. Примеры алкильных групп с прямыми цепочками включают группы,содержащие от 1 до 8 атомов углерода, такие как метил, этил, n-пропил, n-бутил, n-пентил, n-гексил, nгептил и n-октилгруппы. Примеры алкильных групп с разветвленными цепочками включают, но не ограничиваются ими, изопропиловые, изобутиловые, втор-бутил, трет-бутил, неопентил, изопентил и 2,2 диметилпропилгруппы. Показательные замещенные алкильные группы, в свою очередь, могут быть замещены один или несколько раз любой из перечисленных выше групп, например амино, гидрокси, циано, карбокси, нитро, тио, алкокси и галогеновой группами. Циклоалкилгруппы - алкильные группы, образующие кольцевую структуру, которая может быть замещена или не замещена. Примеры циклоалкила включают, но не ограничиваясь ими, циклопропил,циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил и циклооктилгруппы. В некоторых вариантах осу-9 021672 ществления циклоалкилгруппы имеют от 3 до 8 членов кольца, в то время как в других вариантах осуществления число углеродных атомов кольца колеблется от 3 до 5, от 3 до 6 или от 3 до 7. Циклоалкилгруппы в дальнейшем могут включать полициклические циклоалкилгруппы, такие как, но не ограничиваясь ими, норборнил, адамантил, борнил, камфенил, изокамфенил и каренилгруппы, и сочлененные кольца,такие как, но не ограничиваясь ими, декалинил и т.п. Циклоалкилгруппы также включают кольца, которые замещены алкильной группой с прямой или разветвленной цепью, описанной выше. Представителями замещенных циклоалкилгрупп могут быть монозамещенные или замещенные более одного раза группы, такие как, но не ограничиваясь ими, 2,2-, 2,3-, 2,4-, 2,5- или 2,6-дизамещенные циклогексилгруппы или моно-, ди- или трехамещенные норборнил или циклогептилгруппы, которые могут быть замещены, например, амино-, гидрокси-, циано-, карбокси-, нитро-, тио-, алкокси- и галогенгруппами. Термины "карбоциклический" и "карбоцикл" обозначают кольцевую структуру, в которой атомы кольца представлены углеродом. В некоторых вариантах осуществления карбоцикл имеет от 3 до 8 членов кольца, в то время как в других вариантах осуществления число углеродных атомов кольца составляет 4, 5, 6 или 7. Если прямо не указано иное, карбоциклическое кольцо может быть замещено N заместителями, где N - размер карбоциклического кольца, например, с амино-, гидрокси-, циано-, карбокси-,нитро-, тио-, алкокси- и галогенгруппами.(Циклоалкил)алкильные группы, также обозначаемые как циклоалкилалкил, являются алкильными группами, как это определено выше, в которых водород или углерод алкильной группы заменяется связью с циклоалкилгруппой, как это определено выше. Алкенилгруппы включают алкильные группы с прямыми и разветвленными цепочками, а также циклические формы, как это определено выше, за исключением случаев, когда, как минимум, одна двойная связь существует между двумя атомами углерода Таким образом, алкенильные группы имеют от 2 до 20 атомов углерода, обычно от 2 до 12 атомов или в некоторых вариантах осуществления от 2 до 8 атомов углерода. Примеры включают, но не ограничиваясь ими, -СН=СН(CH3), -СН=С(CH3)2, -С(CH3)=СН 2,-С(CH3)=СН(CH3), -С(CH2CH3)=СН 2, винил, циклогексенил, циклопентенил, циклогексадиенил, бутадиенил, пентадиенил, гексадиенил и другие. Термин "циклоалкенил" отдельно или в сочетаниях означает циклическую алкенильную группу,где, как минимум, одна двойная связь присутствует в кольцевой структуре. Циклоалкенилгруппы включают циклоалкилгруппы, имеющие, как минимум, одну двойную связь между двумя соседними атомами углерода. Так, например, циклоалкенилгруппы включают, но не ограничиваясь ими, циклогексенил, циклопентенил и циклогексадиенильные группы.(Циклоалкенил)алкильные группы - это алкильные группы согласно данному выше определению, в которых водородная или углеродная связь алкильной группы заменяется связью с циклоалкенильной группой согласно данному выше определению. Алкинилгруппы включают алкильные группы с прямой и разветвленной цепочкой, за исключением случаев, когда, как минимум, одна тройная связь существует между двумя атомами углерода. Таким образом, алкинилгруппы формируют от 2 до примерно 20 атомов углерода, обычно от 2 до 12 атомов или в некоторых вариантах осуществления от 2 до 8 атомов углерода Примеры включают, но не ограничиваясь ими, -ССН, -СС(СН 3), -СС(СН 2 СН 3), -СН 2 ССН, -СН 2 СС(СН 3) и -СН 2 СС(СН 2 СН 3) и другие. Арилгруппы - циклические ароматические углеводороды, не содержащие гетероатомов. Таким образом, арилгруппы включают, но не ограничиваясь ими, фенил, азуленил, гепталенил, дифенил, индаценил, флуоренил, фенантренил, трифениленил, пиренил, нафтаценил, хризенил, бифениленил, антраценил и нафтилгруппы. В некоторых вариантах осуществления арилгруппы содержат 6-14 атомов, в зависимости от кольца группы. Фраза "арилгруппы" включает группы, содержащие сочлененные кольца, такие как сочлененные ароматические-алифатические кольцевые системы (например, инданил, тетрагидронафтил и т.п.) и также включает замещенные арилгруппы, которые имеют в своем составе другие группы, в том числе, но не ограничиваясь, алкил, галоген, амино-, гидрокси, циано, карбокси, нитро-, тио или алкоксигруппы, связанные с одним из атомов кольца. Типичные замещенные арилгруппы могут быть монозамещенными или замещенными более одного раза, как, но не ограничиваясь ими, 2-, 3-, 4-, 5- или 6 замещенные фенил- или нафтилгруппы, которые могут быть замещены группами включая, но не ограничиваясь перечисленным выше. Аралкилгруппы - это алкильные группы, как это определено выше, в которых водородная или углеродная связь алкильной группы заменяется связью с арилгруппой, определение которой дано выше. Типичные аралкилгруппы включают бензил- и фенилэтилгруппы и (циклоалкиларил)алкильные группы,такие как 4-этилинданил. Молекула арила или молекула алкила или обе они могут быть факультативно замещены другими группами, включая, но не ограничиваясь ими, алкил-, галоген-, амино-, гидрокси-,циано-, карбокси-, нитро-, тио- или алкоксигруппы. Аралкенилгруппы - это алкенильные группы, как это определено выше, в которых водородная или углеродная связь алкильной группы заменяется связью с арилгруппой, как это определено выше. Гетероциклилгруппы включают в себя ароматические и неароматические кольца соединений, содержащих 3 и более членов кольца, из которых один или более является гетероатомом, таким как, но не ограничиваясь, N, О, S или Р. В некоторых вариантах осуществления гетероциклилгруппы включают от 3 до 20 членов кольца, в то время как другие подобные группы имеют от 3 до 15 членов кольца. Как минимум, одно кольцо содержит гетероатом, но каждое кольцо в полициклической системе не должно содержать гетероатом. Например, диоксоланиловое кольцо и бенздиоксоланиловая кольцевая система(кольцевая система метилендиоксифенил) оба являются как гетероциклилгруппами, согласно смыслу,который заложен в данный термин в настоящем документе. Гетероциклилгруппы, обозначаемые как С 2 гетероциклил, могут быть 5-звенным кольцом с двумя атомами углерода и тремя гетероатомами, 6 звенным кольцом с двумя атомами углерода и четырьмя гетероатомами и т.д. Точно так же С 4 гетероциклил может быть 5-звенным кольцом с одним гетероатомом, 6-звенным кольцом с двумя гетероатомами и т.д. Число атомов углерода плюс число гетероатомов в сумме равняются общему числу атомов в кольце. Фраза "гетероциклилгруппы" включает соединения с сочлененными кольцами, в том числе те, что имеют сочлененные ароматические и неароматические группы. Сюда также входят полициклические кольцевые системы, содержащие гетероатом, такие как, но не ограничиваясь, квинуклидил, сюда также входят гетероциклилгруппы, которые имеют замещающие атомы, в том числе, но не ограничиваясь ими,алкил, галоген, амино, гидрокси, циано, карбокси, нитро, тио или алкоксигруппы, связанные с одним из членов кольца. Гетероциклилгруппы, как определено в данном документе, могут представлять собой гетероарилгруппы, или частично или полностью насыщенные циклические группы, включающие, как минимум, один кольцевой гетероатом. Гетероциклилгруппы включают, но не ограничиваясь ими, пирролидинил, фуранил, тетрагидрофуранил, диоксоланил, пиперидинил, пиперазинил, морфолинил, пирролил,пиразолил, триазолил, тетразолил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил пиридинил, тиофенил, бензотиофенил, бензофуранил, дигидробензофуранил, индолил, дигидроиндолил, азаиндолил, индазолил, бензимидазолил, азабензимидазолил, бензоксазолил, бензотиазолил, бензотиадиазолил, имидазопиридинил, изоксазолопиридинил, тианафталенил, пуринил, ксантинил, аденинил, гуанинил, хинолинил, изоквинолинил, тетрагидроквинолинил, квиноксалинил и квиназолинил группы. Гетероциклилгруппы могут быть замещены. Представители замещенной гетероциклилгруппы могут быть монозамещены или замещены более одного раза, в том числе, но не ограничиваясь, кольцами, которые содержат, как минимум, один гетероатом и являются моно, ди, три, тетра, пента, гекса и более замещенными такими заместителями,которые перечислены выше, в том числе, но не ограничиваясь ими, алкил, галоген, амино, гидрокси, циано, карбокси, нитро, тио и алкоксигруппами. Гетероарилгруппы представляют собой соединения с ароматическими кольцами, содержащие 5 или более членов кольца, из которых один или более является гетероатомом, таким как, но не ограничиваясь,N, О и S. Гетероарилгруппа, обозначенная как C2-гетероарил, может быть 5-звенным кольцом с двумя атомами углерода и тремя гетероатомами, 6-звенным кольцом с двумя атомами углерода и четырьмя гетероатомами и так далее. Кроме того, С 4-гетероарил может быть 5-звенным кольцом с одним гетероатомом, 6-звенным кольцом с двумя гетероатомами и т.д. Число атомов углерода плюс число гетероатомов в сумме равняются общему числу атомов в кольце. Гетероарилгруппы включают, но не ограничиваясь,такие группы, как пирролил, пиразолил, триазолил, тетразолил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, пиридинил, тиофенил, бензотиофенил, бензофуранил, индолил, азаиндолил, индазолил, бензимидазолил, азабензимидазолил, бензоксазолил, бензотиазолил, бензотиадиазолил, имидазопиридинил, изоксазолопиридинил, тианафталенил, пуринил, ксантинил, аденинил, гуанинил, хинолинил, изоквинолинил, тетрагидроквинолинил, квиноксалинил и квиназолинилгруппы. Термины "гетероарил" и "гетероарилгруппа" включает соединения с сочлененными кольцами, где, как минимум, одно кольцо, но не обязательно все кольца, являются ароматическими, в том числе тетрагидроквинолинил, тетрагидроизоквинолинил, индолил и 2,3-дигидро индолил. Этот термин включает также гетероарил-группы, которые имеют другие группы, связанные с одним из членов кольца, в том числе, но не ограничиваясь ими, алкил, галоген, амино, гидрокси, циано, карбокси, нитро, тио или алкоксигруппы. Типовая замещенная гетероарилгруппа могут быть замещена один или несколько раз группами, перечисленными выше. Дополнительные примеры арильных и гетероарильных групп включают, но не ограничиваясь ими,фенил, дифенил, инденил, нафтил (1-нафтил, 2-нафтил), N-гидрокситетразолил, N-гидрокситриазолил,N-гидроксиимидазолил, антраценил (1-антраценил, 2-антраценил, 3-антраценил), тиофенил (2-тиенил, 3 тиенил), фурил (2-фурил, 3-фурил), индолил, оксадиазолил, изоксазолил, квиназолинил, флуоренил,ксантенил, изоинданил, бензгидрил, акридинил, тиазолил, пирролил (2-пирролил), пиразолил (3 пиразолил), имидазолил (1-имидазолил, 2-имидазолил, 4-имидазолил, 5-имидазолил), триазолил (1,2,3 триазол-1-ил, 1,2,3-триазол-2-ил; 1,2,3-триазол-4-ил; 1,2,4-триазол-3-ил), оксазолил (2-оксазолил, 4 оксазолил, 5-оксазолил), тиазолил (2-тиазолил, 4-тиазолил, 5-тиазолил), пиридил (2-пиридил, 3-пиридил,4-пиридил), пиримидинил (2-пиримидинил, 4-пиримидинил, 5-пиримидинил, 6-пиримидинил), пиразинил, пиридазинил (3-пиридазинил, 4-пиридазинил, 5-пиридазинил), хинолил (2-хинолил, 3-хинолил, 4 хинолил, 5-хинолил, 6-хинолил, 7-хинолил, 8-хинолил), изоквинолил (1-изоквинолил, 3-изоквинолил, 4 изоквинолил, 5-изоквинолил, 6-изоквинолил, 7-изоквинолил, 8-изоквинолил), бензо[b]фуранил (2-бензо(5 Н-дибензо[b,f]азепин-1-ил, 5 Н-дибензо[b,f]азепин 2-ил, 5 Н-дибензо[b,f]азепин-3-ил, 5 Н-дибензо[b,f] азепин-4-ил, 5 Н-дибензо[b,f]азепин-5-ил), 10,11-дигидро-5 Н-дибензо[b,f]азепина (10,11-дигидро-5 Ндибензо[b,f]азепин-1-ил, 10,11-дигидро-5 Н-дибензо[b,f]азепин-2-ил, 10,11-дигидро-5 Н-дибензо[b,f]азепин-3-ил, 10,11-дигидро-5 Н-дибензо[b,f]азепин-4-ил, 10,11-дигидро-5 Н-дибензо[b,f]азепин-5-ил) и т.п. Гетероциклилалкилгруппы - алкильные группы, как определено выше, в которых водородная или углеродная связь алкильной группы заменяется связью с гетероциклилгруппой, как определено выше. Типичные гетероциклильные алкильные группы включают, но не ограничиваясь ими, фуран-2-ил-метил,фуран-3-ил-метил, пиридин-2-ил-метил (-пиколил), пиридин-3-ил-метил (-пиколил), пиридин-4-илметил (-пиколил), тетрагидрофуран-2-ил этиловый и индол-2-ил-пропил. Гетероциклилалкилгруппа может быть замещена в гетероциклильной, алкильной части или обеих частях. Гетероарилалкилгруппы являются, как определено выше, алкильными группами, в которых водород или углерод алкильной группы заменяется связью с гетероарильной группой, как определено выше. Гетероарилалкилгруппа может быть замещена в гетероарильной, алкильной части или в обеих частях. Термин "система колец", как он используется здесь, означает молекулу, содержащую одно, два, три или более кольца, которые могут быть замещены некольцевыми группами или другими системами колец,или и теми, и другими, которые могут быть полностью насыщенными, частично ненасыщенными, полностью ненасыщенными или ароматическими, а когда система колец включает в себя более одного кольца, то кольца могут быть сочленены или связаны мостиковой или спироциклической связью. Под "спироциклическими" подразумевается класс структур, в которых, как это известно из уровня техники, два кольца сочленены при одном тетраэдрическом атоме углерода. Термин "моноциклическое, бициклическое или полициклическое, ароматическое или частично ароматическое кольцо", используемый в данном документе, относится к системе колец, в том числе ненасыщенных, обладающих 4n +2 pi электронами или частично восстановленных (гидрогенизированных) их форм. Ароматическое или частично ароматическое кольцо может включать дополнительные сочлененные с мостиковой связью или спиросоединением кольца, которые сами по себе не являются ароматическими или частично ароматическими. Например, нафталин и тетрагидронафталин оба подпадают под понятие "моноциклическое, бициклическое или полициклическое, ароматическое или частично ароматическое кольцо" согласно определениям, применяемым в данном документе. Также бензо-[2,2,2]бициклооктан является "моноциклическим, бициклическим или полициклическим, ароматическим или частично ароматическим кольцом" согласно определениям, применяемым в данном документе, и содержащие фенильное кольцо, сочлененное мостиковой связью с бициклической системой. Полностью насыщенное кольцо не имеет двойных связей и является карбоциклическим или гетероциклическим, в зависимости от наличия гетероатомов. Термин "алкокси" относится к атому кислорода, связанному с алкильной группой, включая циклоалкилгруппы, как определено выше. Примеры линейных алкоксигрупп включают, но не ограничиваясь ими, метокси, этокси, n-пропокси, n-бутокси, n-пентилокси-, n-гексилокси и т.п. Примеры разветвленных алкоксигрупп включают, но не ограничиваясь ими, изопропокси, сек-бутокси, трет-бутокси, изопентилокси, изогексиолкси и т.п. Примеры циклических алкоксигрупп включают, но не ограничиваясь ими,циклопропилокси, циклобутилокси, циклопентилокси, циклогексилокси и т.п. Термины "арилокси" и "арилалкокси" относятся, соответственно, к арильным группам, связанным с атомом кислорода, и аралкилгруппам, связанным с атомом кислорода в алкильной части молекулы. Примеры включают, но не ограничиваясь ими, фенокси, нафтилокси и бензилокси."Ацилгруппы" - термин, который относится к группе, содержащей карбонильную часть, в которой группа связана посредством карбонильного атома углерода. Карбонильный атом углерода также связан с другим атомом углерода, который может быть частью алкил, арил, аралкил циклоалкил, циклоалкилалкил, гетероциклил, гетероциклилалкил, гетероарил, гетероарилалкилгруппы и т.п. В особых случаях,когда карбонильный атом углерода связан с водородом, группа называется "формил"; понятие ацильных групп приведено в настоящем документе. Ацилгруппа может включать в себя от 0 до примерно 12-20 дополнительных атомов углерода, связанных с карбонильной группой. Ацилгруппа может содержать двойные или тройные связи согласно используемому в данном документе определению. Акрилоилгруппа может служить образцом ацильных групп. Ацильные группы могут также включать гетероатомы. Нико- 12021672 тиноилгруппы (пиридил-3-карбонил)группы - пример ацилгрупп, как они понимаются в данном документе. Другие примеры включают ацетил, бензоил, фенилацетил, пиридилацетил, циннамоил и акрилоилгруппы и т.п. Когда группа, содержащая атом углерода, который связан с карбонильным атомом углерода, содержит галоген, группа называется "галогенацил". Например, трифторацетилгруппа. Термин "амин" включает в себя первичные, вторичные и третичные амины, имеющие, например,формулу N(группа)3, где каждая группа может быть независимо Н или не-Н, например алкил, арил и т.п. Амины включают, но не ограничиваясь ими, R-NH2, такие как алкиламины, ариламины, алкилариламины; R2NH, где каждый R независимо выбран, например диалкиламины, диариламины, аралкиламины,гетероциклиламины и т.п.; а также R3N, где каждый R независимо выбран, например триалкиламины,диалкилариламины, алкилдиариламины, триариламины и тому подобное. Термин "амин" также включает ионы аммония."Аминогруппы" - заместители формы -NH2, -NHR, -NR2, -NR3+, где каждый R независимо выбран, и протонированные формы каждого из них. Соответственно, любое соединение, замещенное аминогруппой, можно рассматривать как амин."Аммония" ион - это незамещенный ион аммония NH4+, но если не указано иное, он также включает любую протонированную или четвертичную форму аминов. Таким образом, триметиламмония гидрохлорид и тетраметиламмония хлорид являются как ионами аммония, так и аминами, в данном контексте. Термин "амид" (или "амидо") включает С- и N-амидные группы, т.е. -C(O)NR2 и -NRC(O)R группы соответственно. Таким образом, амидные группы включают, но не ограничиваясь ими, карбамоилгруппы (-C(O)NH2) и формамидгруппы (-NHC(O)H). "Карбоксамидогруппа" формулы C(O)NR2, где R может быть Н, алкил, арил и т.д. Термин "уретан" (или "карбамид") включает N- и О-уретановые группы, т.е. -NRC(O)OR и-SO2NR2 и -NRSO2R группы соответственно. Поэтому сульфонамидгруппы включают, но не ограничиваясь ими, сульфамоилгруппы (-SO2NH2). Термин "амидин" или "амидино" включает группы формулы -C(NR)NR2. Типичная амидиногруппа-C(NH)NH2. Термин "гуанидин" или "гуанидино" включает группы формулы -NRC(NR)NR2. Типичная гуанидиногруппа NHC(NH)NH2. "Гало", "галоген" и "галид" - фтор, хлор, бром и йод. Термины "включает", "включая", "имеющий", "состоящий из", - допускающие изменения термины,которые не исключают наличие дополнительных элементов или компонентов. В пунктах формулы изобретения использование форм "включающий", "включая", "имеющий" или "состоящий из" означает, что любой элемент, который включает, имеет или состоит из, не обязательно является единственным элементом, охватываемым предметом пункта, который содержит это слово."Соль", как известно, включает органические соединения, такие как карбоновые кислоты, сульфокислоты или амин, в ионной форме в сочетании с противоионами. Например, кислоты в анионной форме могут образовывать соли с катионами, такими как катионы металлов, например натрий, калий и т.п.; с солями аммония, такими как NH4+ или катионы различных аминов, в том числе тетраалкиловая соль аммония, такая как тетраметиламмоний, или другими катионами, такими как триметилсульфоний и т.п."Фармацевтически приемлемые" или "фармакологически приемлемые" соли - это соли, которые образуются из ионов, одобренных для употребления для человека и, как правило, являющиеся нетоксичными,например соли хлорида или натрия. "Цвиттерион" является внутренней солью, которая может быть сформирована в молекулу, которая имеет, как минимум, две ионизирующие группы, одна из которых формирует анион, а другая - катион, которые уравновешивают друг друга. Например, аминокислоты,такие как глицин, могут существовать в цвиттерионной форме. "Цвиттерион" в данном контексте понимается как соль. Соединения настоящего изобретения могут принимать форму солей. Термин "соли" охватывает дополнительные соли свободных кислот или свободных оснований, которые являются соединениями данного изобретения. Соли могут называться "фармацевтически приемлемые соли". Термин"фармацевтически приемлемые соли" относится к солям, которые обладают токсичностью в диапазоне,допускающем использование в фармацевтической промышленности. Фармацевтически неприемлемые соли могут, тем не менее, обладать такими свойствами как высокая кристалличность, которые имеют практическую значимость для настоящего изобретения, такие как, например, использование в процессе синтеза, очистки или разработки состава соединений настоящего изобретения. Подходящие фармацевтически приемлемые соли присоединения кислоты могут быть получены из неорганических или органических кислот. Примеры с использованием неорганических кислот включают такие кислоты, как соляная, бромисто-водородная, йодисто-водородная, азотная, углекислая, серная и фосфорная кислоты. Подходящие органические кислоты могут быть выбраны из алифатических, циклоалифатических, ароматических, аралифатических, гетероциклических, карбоновых и сульфоновых классов органических кислот, примерами которых являются муравьиная, уксусная, пропионовая, янтарная,гликолевая, глюконовая, молочная, яблочная, винная, лимонная, аскорбиновая, глюкуроновая, малеиновая, фумаровая, пировиноградная, аспарагиновая, глутаминовая, бензойная, антраниловая, 4- 13021672 гидроксибензойная, фенилуксусная, миндальная, памовая, метансульфоновая, этансульфоновая, бензолсульфоновая, пантотеновая, трифторметансульфоновая, 2-гидроксиэтансульфоновая, р-толуолсульфоновая, сульфаниловая, циклогексиламиносульфоновая, стеариновая, альгиновая, -гидроксимасляная,салициловая, галактаровая и галактуроновая кислоты. Примеры фармацевтически неприемлемых солей присоединения кислоты включают, например, перхлораты и тетрафлуобораты. Подходящие фармацевтически приемлемые соли присоединения основания - это, например, соли металлов, включая щелочные, щелочно-земельные металлы, и соли переходных металлов, таких как, например, кальций, магний, калий, натрий, и соли цинка. Фармацевтически приемлемые соли присоединения основания (соли соединения настоящего изобретения) также включают органические соли, полученные из основных аминов, таких как N,N-дибензилэтилендиамин, хлоропрокаин, холин, диэтаноламин,этилендиамин, меглюмин (N-метилглюкуамин) и прокаин. Примеры фармацевтически неприемлемых солей присоединения основания также включают соли лития и цианата. Несмотря на то, что фармацевтически неприемлемые соли обычно не являются полезными в качестве лекарственных средств, они могут быть полезными, например, в качестве промежуточных соединений в синтезе соединений формулы I,например, для их очистки перекристаллизацией. Все эти соли могут быть получены с помощью обычных средств из соответствующих соединений в соответствии с формулой I путем реакции, например, соответствующей кислоты или основания с соединением в соответствии с формулой I. Термин "фармацевтически приемлемые соли" относится к нетоксичным неорганическим и органическим солям добавления кислот/оснований, см., например, работу Lit с соавт., Salt Selection for Basic Drags (1986), Int J. Pharm., 33,201-217, включенную посредством ссылки в настоящий документ."Гидрат" является соединением, которое существует в сочетании с молекулами воды. Композиция может включать воду в стехиометрических количествах, таких как моногидрат или дигидрат, или может включать воду в случайных количествах. Термин "гидрат" используется к данном контексте только по отношению к твердой форме, т.е., например, соединение в водном растворе, хотя оно и может быть гидратированным, не считается гидратом в данном документе."Сольват" имеет аналогичный состав, только вместо воды используется другой растворитель. Например, метанол или этанол могут сформировать "алкоголят", который может быть стехиометрическим или нестехиометрическим. В данном контексте термин "сольват" применяется только по отношению к твердой форме, т.е. соединение в растворителе, даже если оно сольватированное, не считается сольватом в настоящем документе. Кроме того, там, где особенности или аспекты настоящего изобретения изложены в терминах групп Маркуша, то для специалистов в данной области будет очевидно, что изобретение также содержит описание в отношении отдельных членов или подгруппы членов группы Маркуша. Например, если написано, что X выбран из группы, состоящей из брома, йода и хлора, то пункты формулы изобретения для X,являющегося бромом, а пункты формулы изобретения для X, являющегося бромом и хлором, полностью описаны. Более того, там, где особенности или аспекты изобретения рассматриваются в терминах групп Маркуша, для специалиста будет очевидным, что изобретение также излагается в отношении любой комбинации отдельных членов или подгрупп членов групп Маркуша. Так, если написано, что X выбран из группы, состоящей из брома, хлора и йода, a Y выбран из группы, состоящей из метила, пропила и этила, то пункты формулы изобретения для X, являющегося бромом, a Y, являющегося метилом, полностью описаны. В различных вариантах осуществления изобретения соединение или ряд соединений либо в чистом виде, либо в качестве используемых при практической реализации методов настоящего изобретения могут быть любым из любой комбинации и/или подкомбинации различных описанных вариантов осуществления. Данное положение может относиться к любой из изложенных выше категорий или вариантов осуществления настоящего изобретения, при этом любой один или несколько других из раскрытых выше вариантов или видов могут быть исключены из таких категорий или вариантов. В частности, соединением настоящего изобретения может быть любое из приведенных ниже в конкретных примерах, в качестве иллюстративных примеров соединения настоящего изобретения. Различные варианты осуществления настоящего изобретения представляют собой соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль, пролекарство, таутомер, стереоизомер, гидрат или сольват где пунктирная линия обозначает, что возможно присутствие одинарных или двойных связей, при условии наличия двух двойных связей и трех одинарных связей в кольце, содержащем А 1, А 2 и А 3;L1 и L2, каждый независимо, является связующим звеном; (CHR')n, где R' является Н или (C1C6)алкилом, а n равно 1, 2 или 3; или гетероарилом, выбранным из группы, в которую входят тиофенил,фуранил, или бензотиофенил, и где такие гетероарилы замещены 0-3 J;J независимо в каждом месте, где он встречается, представляет собой F, Cl, Br, I, OR', CN, CF3, R',О, N(R)CH2CH2OR', SO2N(R')2, C(O)N(R')2 или (CH2)0-2N(R')2, где две J-группы вместе могут формировать кольцо; где R' независимо в каждом месте, где он встречается, представляет собой водород или алкил-, циклоалкил-, арил-, гетероциклил- или гетероарил-, где любой алкил-, циклоалкил-, арил-, гетероциклил-или гетероарил- замещен 0-3 J; или где две R'-группы вместе с атомом азота или с двумя смежными атомами азота, с которыми они связаны, могут вместе образовывать (С 3-С 8)гетероциклил, замещенный 0-3 J; опционально включающих в дальнейшем 1-3 дополнительных гетероатома, выбранных из группы, состоящей из О, N, S, S(O) и S(O)2;R5 представляет собой моно- или бициклический арил, гетероциклил или гетероарил; каждый из которых замещен 0-5 J, где любой арил, гетероциклил или гетероарил может быть сочленен, соединен мостиковой связью или спиросоединением с одним или несколькими дополнительными циклоалкил-, арил-,гетероциклил-, гетероарил-кольцами, любое из которых может быть моноциклическим, бициклическим или полициклическим, насыщенным, частично ненасыщенным или ароматическим, и любой из которых замещен 0-5 J;R6 представляет собой циклоалкил, арил, гетероциклил или гетероарил, где любой циклоалкил,арил, гетероциклил или гетероарил независимо моно- или полизамещен на J, (C1-C6)алкил, (C2C6)алкенил, (C2-C6)алкинил, (C1-C6)галоалкил, гидроксил, гало, (C1-C6)галоалкокси, циклоалкил(C1C6)алкил, гетероциклил(С 1-С 6)алкил, арил(C1-C6)алкил, гетероарил(С 1-С 6)алкил, OR3, где R3 содержит Н или (C1-С 6)алкил или NR42, где каждый R4 независимо содержит Н или (C1-C6)алкил, или где две R4 группы вместе с атомом азота, к которому они присоединены, формируют (С 3-С 8)гетероциклил, который опционально далее содержит 1-3 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из N, О, S, S(O) и S(O)2,или R4 представляет собой опционально замещенный циклоалкил, опционально замещенный арил, опционально замещенный гетероциклил или опционально замещенный гетероарил; где любой алкил, алкенил, алкинил, галогеналкил, алкокси, галоалкокси, R3, R4, циклоалкил, арил,гетероциклил или гетероарил может быть далее замещен J; и при условии, что (i), (ii), (iii) или (iv) применяется для обозначения:(i) L1 представляет собой связующее звено или (CHR')n, и R5 является молекулой с бициклическим кольцом, опционально замещенным 0-5 J, где материнская молекула с бициклическим кольцом может быть любым из ряда от a-i до a-xxviii, волнистая линия указывает на место присоединения при условии, что, если R5 является либо a-xvii, либо a-xix, то L2 представляет собой связующе звено или (CHR')n;(ii) L1 и L2, каждый независимо, является связующим звеном или (CHR')n; R5 является 6-звенным гетероарильным кольцом материнской молекулы, опционально замещенным 0-3 J1, где J1 является OR',CF3, Cl, Br, F, CN, О(C1-C6)алкокси, O(C1-С 6)циклоалкокси, алкилом или N(R')2 и где 6-звенное гетероарильное кольцо молекулы может быть любым из ряда от b-i до b-xiii, волнистая линия указывает на место присоединения(iii) L1 является связующим звеном или (CHR')n, и L2 является гетероарилом, замещенным 0-3 J, где гетероарил является c-i или c-ii, волнистая линия указьшает на место присоединения(iv) L1 является связующим звеном или (CHR')n, L2 является связующим звеном или (CHR')n; и R5 иR независимо выбраны из фенила или гетероарила, каждый из которых опционально замещен 0-5 J, при условии, что если L представляет собой связующее звено и R5 и R6 оба являются фенилами, то R5 замещен, как минимум, одним из 4-CN, 3-алкил-NHR', 3-алкил-OR', 4-алкил-OR' или 2,3-диалкил и R6 замещен, как минимум, 4-OR'; при этом, если не указано иначе,алкильные группы включают прямые или разветвленные группы, имеющие от 1 до 20 атомов углерода,циклоалкильные группы включают алкильные группы, образующие кольцевую структуру, включая полициклические группы, включающие от 3 до 8 атомов углерода,арильные группы включают циклические ароматические углеводороды, содержащие 6-14 атомов углерода,гетероциклические группы включают 3-20-членные циклические или полициклические системы, в которых хотя бы одно кольцо, но не все кольца, включает один или более гетероатомов, выбранных из N,О, S или Р,гетероарильные группы представляют собой 5-6-членные ароматические кольца, содержащие один или более гетероатомов, выбранных из N, О и S,алкокси относится к атому кислорода, связанному с алкильной группой, как определено выше,при условии, что если применяются (ii), (iii) или (iv), то соединение формулы (I) не является одним из следующих: 6 В различных вариантах осуществления соединения изобретения L2 является связующим звеном. В различных вариантах осуществления соединения изобретения А 1 и А 3 являются N и А 2 является О. В различных вариантах осуществления соединения изобретения А 1 является С, А 2 является N и А 3 является О. В различных вариантах осуществления соединения изобретения L1 и L2, каждый независимо, является связующим звеном или (CHR')n, и R5 или R6 или оба включают гетероарильное кольцо. Например,по меньшей мере одно гетероарильное кольцо R5 или R6 может быть пиридинил или пиридинил N-оксид,пиразинил, пирролил, имидазолил, бензимидазолил, тиофенил, бензотиофенил, фурил, бензофурил, индолил, индолинил, пиперидинил, хинолил или изоквинолил, где любой гетероарил замещен 0-5 J. В частности, любой гетероарил может быть замещен 0-5 R', F, Cl, Br, I, OR', CF3, OCF3, CHF2 или SO2N(R')2. В различных вариантах осуществления соединения изобретения L1 и L2, каждый независимо, является связующим звеном или (CHR')n, и R5 или R6 или оба включают бициклическое карбоциклическое кольцо, где бициклическое карбоциклическое кольцо замещено 0-5 J. В частности, любое бициклическое карбоциклическое кольцо может быть замещено 0-5 R', F, Cl, Br, I, OR', CF3, OCF3, CHF2, или SO2N(R')2. Например, L1 может быть связующим звеном, a R5 быть частью с бициклическим кольцом, которое замещено 0-5 J, где часть с бициклическим кольцом является любой из ряда от a-i до a-xxviii, волнистая линия указывает на место присоединения где любые части с бициклическим кольцом замещены 0-5 J. Например, L1 и L2 каждый может быть связующим звеном; a R5 может быть частью с 6-звенным гетероарильным кольцом, замещенным 0-3 J1; где J1 выбран из группы, состоящей из OR', CF3, Cl, Br, F,CN, О(C1-C6)алкокси, О(C1-C6)циклоалкокси, алкил, N(R')2; и где факультативно замещенная часть с 6 звенным гетероарильным кольцом R5 является любой из ряда от b-i до b-xiii где каждая из частей с 6-звенным гетероарильным кольцом замещена 0-3 J1.- 19021672 В различных вариантах осуществления соединения изобретения L1 может быть связующим звеном и L может быть c-i или c-ii, волнистая линия указывает на место присоединения 2 где c-i и с-ii в дальнейшем замещены 0-2 J. В различных вариантах осуществления соединения изобретения L1 может быть связующим звеном и L может быть связующим звеном или фенилом, замещенным 0-5 J; a R5 и R6 может быть независимо выбран из фенила или гетероарила, каждый из которых замещен 0-5 J, при условии, что если L2 представляет собой связующее звено, a R5 и R6 оба являются фенилами, то R5 замещается, как минимум, одним из 4-CN, 3-алкил-N(R')2, 3-алкил-OR', 4-алкил-OR' или 2,3-диалкил, и R6 заменяется, как минимум, 4OR'. Например, факультативно замещенная часть с бициклическим кольцом может быть любой из ряда от a-i до a-viii где любая часть с бициклическим кольцом замещена 0-5 J. Например, соединение изобретения может иметь формулу I-B, в дальнейшем замещенную 0-5 J Например, соединение изобретения может иметь формулу I-C, в дальнейшем замещенную 0-5 J Например, соединение изобретения может иметь формулу I-D, в дальнейшем замещенную 0-5 J, где Например, соединение изобретения может иметь формулу I-F где R7 и R8, каждый независимо, выбран из Н, OR", N(R")2 и SR", где R" представляет собой водород или алкил, циклоалкил, арил, гетероциклил или гетероарил, в котором любой такой алкил, циклоалкил, арил, гетероциклил или гетероарил замещен 0-3 J; X является F, Cl, Br, I, CHF2, CN, CF3, NO2, илиOR', Y представляет собой водород или алкил, циклоалкил, арил, гетероциклил или гетероарил, в котором любой такой алкил, циклоалкил, арил, гетероциклил или гетероарил замещен 0-3 J. В различных вариантах осуществления соединения изобретения могут быть любыми из или представлять собой любую его фармацевтически приемлемую соль, сольват или гидрат. В различных вариантах осуществления соединения изобретения часть с бициклическим кольцом может быть любой из a-ix - a-xv где любая из частей с бициклическим кольцом может быть заменена 0-5 J. В частности, в различных вариантах осуществления соединения изобретения соединение может быть любым из или представлять собой любую его фармацевтически приемлемую соль, сольват или гидрат. В различных вариантах осуществления соединения изобретения факультативно замещенная часть с бициклическим кольцом может быть любой из a-xvi - a-xxv где любая из частей с бициклическим кольцом замещена 0-5 J. В различных вариантах осуществления соединения изобретения соединение может быть любым из или представлять собой любую его фармацевтически приемлемую соль, сольват или гидрат. В различных вариантах осуществления соединения изобретения факультативно замещенная часть с 6-звенным гетероарильным кольцом R5 может быть любой из b-i - b-v где любая из частей 6-звенным гетероарильным кольцом замещена 0-3 J1. В различных вариантах осуществления соединения изобретения соединение может быть любым из или представлять собой любую его фармацевтически приемлемую соль, сольват или гидрат. В частности, в различных вариантах осуществления соединения изобретения соединение может быть любым из или представлять собой любую его фармацевтически приемлемую соль, сольват или гидрат. В различных вариантах осуществления соединения изобретения соединение может быть любым из