Арилпиридины в качестве ингибиторов альдостеронсинтазы

Настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I); способу получения таких соединений и к их применению в терапии. Настоящее изобретение также относится к комбинациям фармакологически активных средств и к фармацевтической композиции. Уровень техники Минералокортикоидный гормон альдостерон продуцируется надпочечниками и действует на дистальные канальцы и собирательные протоки почек с целью усиления обратного всасывания ионов и воды в почках. Альдостерон приводит к сохранению натрия, выведению калия, усилению удерживания воды и повышению артериального давления. Альдостерон участвует в патогенезе сердечно-сосудистых заболеваний, таких как гипертензия и сердечная недостаточность. В клинических исследованиях лечение неселективным антагонистом минералокортикоидного рецептора (MRA) спиронолактоном или неселективным MRA эплереноном значительно снижает заболеваемость и смертность у пациентов, страдающих сердечной недостаточностью или инфарктом миокарда, уже принимающих ингибитор ангиотензинконвертирующего фермента или блокатор. Однако у пациентов-мужчин, принимавших спиронолактон, наблюдались значительные побочные эффекты, такие как гинекомастия и импотенция, и у пациентов, принимавших любое из этих лекарственных средств, наблюдалась гиперкалиемия. Краткое изложение сущности изобретения Настоящее изобретение относится к соединениям, способам их применения и применению, описанным здесь. Примеры соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, включают соединения любой из формул I' и I-VII и соединения, указанные в примерах, или их фармацевтически приемлемые соли. Поэтому настоящее изобретение относится к соединению формулы I' или его фармацевтически приемлемой соли, в которой А обозначает связь, -СН 2-, -CHR5-, -CR5R6- или -CR5aR6a-CR5bR6b-; кольцо С представляет собой фенил или 5- или 6-членный гетероарил;R1 обозначает C1-C7-алкил, галоген-C1-C7-алкил, C3-C7-циклоалкил, C6-C10-арил, C6-C10-арил-C1-C7 алкил или C6-C10-арилокси-C1-C7-алкил, где алкил, арил необязательно замещены 1-5 группами R7;R3 обозначает Н; каждый R4 независимо выбран из группы, включающей галоген, C1-C7-алкил, галоген-C1-C7-алкил,C3-C7-циклоалкил, цианогруппу, C1-C7-алкоксигруппу, галоген-C1-C7-алкоксигруппу, -S-C1-C7-алкил, или две соседние группы R4 вместе с атомами, к которым они присоединены, могут образовать фенил или 5 или 6-членный кольцевой гетероарил, где указанное фенильное или гетероарильное кольцо необязательно замещено 1-4 группами R8;R5a, R6a, R5b и R6b независимо обозначают Н или любые две группы из R5a, R6a, R5b и R6b вместе с атомом (атомами), к которым они присоединены, образуют C3-C7-циклоалкил; каждый R7 независимо выбран из группы, включающей галоген, C1-C7-алкил, C3-C7-циклоалкил, C1C7-алкоксигруппу, C6-C10-арилоксигруппу, C6-C10-арил, CN и галоген-C1-C7-алкил; каждый R8 независимо выбран из группы, включающей галоген, C1-C7-алкил, галоген-C1-C7-алкил,C1-C7-алкоксигруппу, CN и галоген-C1-C7-алкоксигруппу; илиR1 и R2 или R1 и R3 вместе с атомами, к которым они присоединены, могут образовать 4-7-членный гетероциклил; где каждый гетероарил представляет собой моноциклическое ароматическое кольцо, содержащее 5 или 6 кольцевых атомов, выбранных из атомов углерода и 1-5 гетероатомов; каждый гетероциклил представляет собой моноциклический насыщенный или частично насыщенный, но неароматический фрагмент, содержащий 4-7 кольцевых атомов, выбранных из атомов углерода и 1-3 гетероатомов; каждый гетероатом представляет собой О, N или S; р равно 0, 1, 2, 3, 4 или 5,при условии, что кольцо С вместе с двумя соседними группами R4 не образует 2-индол; и если кольцо С представляет собой пиридин, тиазол, имидазол или пиразол и две соседние группыR4 вместе с атомами, к которым они присоединены, не образуют фенил или 5- или 6-членный кольцевой гетероарил, то А не обозначает связь; и-1 020138 если кольцо С вместе с двумя соседними группами R4 образует оксазоло[4,5-b]пиридин, то А не обозначает связь и соединение формулы I' не представляет собой 2-метил-N-(6-(5(фенилсульфонамидо)пиридин-3-ил)-1H-индазол-4-ил)тиазол-4-карбоксамид, 2-хлор-N-изобутил-N-5(3-(метилсульфонил)фенил)пиридин-3-ил)метил)бензолсульфонамид или 4-(5-(4-хлор-2,5 диметилфенилсульфонамидо)пиридин-3-ил)бензойную кислоту. В другом варианте осуществления настоящее изобретение, по меньшей мере частично, относится к способу лечения у субъекта нарушения или заболевания, опосредуемого альдостеронсинтазой и/или 11 бета-гидроксилазой (CYP11B1), путем введения субъекту соединения любой из формул I' и I-VII или его фармацевтически приемлемой соли в терапевтически эффективном количестве, так что у субъекта подвергается лечению нарушение или заболевание, опосредуемое альдостеронсинтазой и/или CYP11B1. В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение, по меньшей мере частично, относится к способу лечения у субъекта гипокалиемии, гипертензии, болезни Конна, почечной недостаточности,в особенности хронической почечной недостаточности, рестеноза, атеросклероза, синдрома X, ожирения,нефропатии, состояния после инфаркта миокарда, заболевания коронарной артерии, увеличенного образования коллагена, фиброза и ремоделирования вследствие гипертензии и эндотелиальной дисфункции,сердечно-сосудистых заболеваний, почечной дисфункции, заболевания печени, цереброваскулярных заболеваний, заболеваний сосудов, ретинопатии, невропатии, инсулинопатии, отека, эндотелиальной дисфункции, барорецепторной дисфункции, мигрени, головных болей, сердечной недостаточности, такой как аритмии, диастолической дисфункции, диастолической дисфункции левого желудочка, диастолической сердечной недостаточности, нарушенного диастолического наполнения, систолической дисфункции, ишемии, гипертрофической кардиомиопатии, внезапной сердечной смерти, миокардиального и сосудистого фиброза, нарушения релаксации артерий, некротических поражений миокарда, поражений сосудов, инфаркта миокарда, гипертрофии левого желудочка, уменьшенной фракции выброса, поражений сердца, гипертрофии стенки сосуда, утолщения эндотелия или фибриноидного некроза коронарных артерий, синдрома Кушинга, избыточного содержания кортизола, эктопического синдрома АКТГ (адренокортикотропный гормон), изменения массы коры надпочечников, первичной пигментированной узелковой адренокортикальной болезни (ППУАБ), комплекса Карни (КПК), нервной анорексии, хронического алкогольного отравления, синдрома отмены никотина или кокаина, синдрома посттравматического стресса, нарушения познавательной способности после удара, вызванного кортизолом избытка минералокортикоидного гормона, включающему введение субъекту соединения любой из формул I' и I-VII или его фармацевтически приемлемой соли в терапевтически эффективном количестве, так что субъект подвергается лечению. В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение, по меньшей мере частично, относится к фармацевтическим композициям, содержащим соединение любой из формул I' и I-VII или его фармацевтически приемлемую соль в эффективном количестве, в которых указанное эффективное количество эффективно для лечения заболевания, опосредуемого альдостеронсинтазой и/или CYP11B1. В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение, по меньшей мере частично, относится к комбинациям, включая фармацевтические комбинации одного или большего количества терапевтически активных средств любой из формул I' и I-VII или их фармацевтически приемлемой соли. В другом варианте осуществления настоящее изобретение, по меньшей мере частично, относится к способу ингибирования у субъекта альдостеронсинтазы и/или CYP11 В 1 у субъекта путем введения субъекту соединения любой из формул I' и I-VII или его фармацевтически приемлемой соли в терапевтически эффективном количестве, так что ингибируется альдостеронсинтаза и/или CYP11B1. Методикой, предлагаемой в настоящем изобретении для уменьшения вредного воздействия альдостерона, является подавление выработки альдостерона путем ингибирования альдостеронсинтазы. Альдостеронсинтаза является ферментом, ответственным за конечные стадии биосинтеза альдостерона из дезоксикортикостерона путем превращения кортикостерона с образованием 18-ОН-кортикостерона, который затем превращается в альдостерон. В соответствии с этим настоящее изобретение, по меньшей мере частично, относится к соединениям, фармацевтическим композициям, содержащим соединение, и к способам их применения. Настоящее изобретение также относится к новым соединениям, которые можно использовать, например, в качестве модуляторов и/или ингибиторов альдостеронсинтазы и/или CYP11 В 1. Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, можно, например, использовать для лечения различных заболеваний или нарушений, опосредуемых альдостеронсинтазой, таких как гипокалиемия,гипертензия, болезнь Конна, почечная недостаточность, в особенности хроническая почечная недостаточность, рестеноз, атеросклероз, синдром X, ожирение, нефропатия, состояние после инфаркта миокарда, заболевания коронарной артерии, увеличенное образование коллагена, фиброз и ремоделирование вследствие гипертензии и эндотелиальная дисфункция, сердечно-сосудистые заболевания, почечная дисфункция, заболевания печени, цереброваскулярные заболевания, заболевания сосудов, ретинопатия,невропатия, инсулинопатия, отек, эндотелиальная дисфункция, барорецепторная дисфункция, мигрень,головные боли, сердечная недостаточность, такая как аритмия, диастолическая дисфункция, диастолическая дисфункция левого желудочка, диастолическая сердечная недостаточность, нарушенное диастоли-2 020138 ческое наполнение, систолическая дисфункция, ишемия, гипертрофическая кардиомиопатия, внезапная сердечная смерть, миокардиальный и сосудистый фиброз, нарушение релаксации артерий, некротические поражения миокарда, поражение сосудов, инфаркт миокарда, гипертрофия левого желудочка,уменьшенная фракция выброса, поражения сердца, гипертрофия стенки сосуда, утолщение эндотелия,фибриноидный некроз коронарных артерий, синдром Кушинга, избыточное содержание кортизола, эктопический синдром АКТГ, изменение массы коры надпочечников, первичная пигментированная узелковая адренокортикальная болезнь (ППУАБ), комплекс Карни (КПК), нервная анорексия, хроническое алкогольное отравление, синдром отмены никотина или кокаина, синдром посттравматического стресса,нарушение познавательной способности после удара и вызванный кортизолом избыток минералокортикоидного гормона. Подробное описание изобретения Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении. Приведенные ниже в настоящем изобретении ссылки на соединения формулы I или I' в равной степени применимы к соединениям формул II-VII. Приведенные ниже в настоящем изобретении ссылки на варианты осуществления в равной степени применимы к соединениям формулы I или I' и к соединениям формул II-VII в той степени, в которой используются варианты осуществления. Ниже описаны различные варианты осуществления настоящего изобретения. Следует понимать,что характеристики, указанные для каждого варианта осуществления, можно объединить с другими указанными характеристиками и получить другие варианты осуществления. В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы I' или его фармацевтически приемлемой соли, в которой А обозначает связь, -СН 2-, -CHR5-, -CR5R6- или -CR5aR6a-CR5bR6b-; кольцо С представляет собой фенил или 5- или 6-членный гетероарил;R1 обозначает C1-C7-алкил, галоген-C1-C7-алкил, C3-C7-циклоалкил, C6-C10-арил, C6-C10-арил-C1-C7 алкил или C6-C10-арилокси-C1-C7-алкил, где алкил, арил необязательно замещены 1-5 группами R7;R3 обозначает Н; каждый R4 независимо выбран из группы, включающей галоген, C1-C7-алкил, галоген-C1-C7-алкил,C3-C7-циклоалкил, цианогруппу, C1-C7-алкоксигруппу, галоген-C1-C7-алкоксигруппу, -S-C1-C7-алкил, или две соседние группы R4 вместе с атомами, к которым они присоединены, могут образовать фенил или 5 или 6-членный кольцевой гетероарил, где указанное фенильное или гетероарильное кольцо необязательно замещено 1-4 группами R8;R5a, R6a, R5b и R6b независимо обозначают Н или любые две группы из R5a, R6a, R5b и R6b вместе с атомом (атомами), к которым они присоединены, образуют C3-C7-циклоалкил; каждый R7 независимо выбран из группы, включающей галоген, C1-C7-алкил, C3-C7-циклоалкил, C1C7-алкоксигруппу, C6-C10-арилоксигруппу, C6-C10-арил, CN и галоген-C1-C7-алкил; каждый R8 независимо выбран из группы, включающей галоген, C1-C7-алкил, галоген-C1-C7-алкил,C1-C7-алкоксигруппу, CN и галоген-C1-C7-алкоксигруппу; илиR1 и R2 или R1 и R3 вместе с атомами, к которым они присоединены, могут образовать 4-7-членный гетероциклил; где каждый гетероарил представляет собой моноциклическое ароматическое кольцо, содержащее 5 или 6 кольцевых атомов, выбранных из атомов углерода и 1-5 гетероатомов; каждый гетероциклил представляет собой моноциклический насыщенный или частично насыщенный, но неароматический фрагмент, содержащий 4-7 кольцевых атомов, выбранных из атомов углерода и 1-3 гетероатомов; каждый гетероатом представляет собой О, N или S; р равно 0, 1, 2, 3, 4 или 5,при условии, что кольцо С вместе с двумя соседними группами R4 не образует 2-индол; и-3 020138 если кольцо С представляет собой пиридин, тиазол, имидазол или пиразол и две соседние группыR4 вместе с атомами, к которым они присоединены, не образуют фенил или 5- или 6-членный кольцевой гетероарил, то А не обозначает связь; и если кольцо С вместе с двумя соседними группами R4 образует оксазоло[4,5-b]пиридин, то А не обозначает связь и соединение формулы I' не представляет собой 2-метил-N-(6-(5(фенилсульфонамидо)пиридин-3-ил)-1H-индазол-4-ил)тиазол-4-карбоксамид, 2-хлор-N-изобутил-N-5(3-(метилсульфонил)фенил)пиридин-3-ил)метил)бензолсульфонамид или 4-(5-(4-хлор-2,5 диметилфенилсульфонамидо)пиридин-3-ил)бензойную кислоту. В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы I или его фармацевтически приемлемой соли, в которой А обозначает связь, -СН 2-, -CHR5-, -CR5R6- или -CR5aR6a-CR5bR6b-; кольцо С представляет собой фенил или 5- или 6-членный гетероарил;R1 обозначает C1-C7-алкил, галоген-C1-C7-алкил, C3-C7-циклоалкил, C6-C10-арил, C6-C10-арил-C1-C7 алкил или C6-C10-арилокси-C1-C7-алкил, где алкил, арил необязательно замещены 1-5 группами R7;R3 обозначает Н; каждый R4 независимо выбран из группы, включающей галоген, C1-C7-алкил, галоген-C1-C7-алкил,C3-C7-циклоалкил, цианогруппу, C1-C7-алкоксигруппу, галоген-C1-C7-алкоксигруппу, -S-C1-C7-алкил, или две соседние группы R4 вместе с атомами, к которым они присоединены, могут образовать фенил или 5 или 6-членный кольцевой гетероарил, где указанное фенильное или гетероарильное кольцо необязательно замещено 1-4 группами R8;R5a, R6a, R5b и R6b независимо обозначают Н или C6-C10-арил или любые две группы из R5a, R6a, R5b и 6bR вместе с атомом (атомами), к которым они присоединены, образуют C3-C7-циклоалкил; каждый R7 независимо выбран из группы, включающей галоген, C1-C7-алкил, C3-C7-циклоалкил, C1C7-алкоксигруппу, C6-C10-арилоксигруппу, C6-C10-арил, CN и галоген-C1-C7-алкил; каждый R8 независимо выбран из группы, включающей галоген, C1-C7-алкил, галоген-C1-C7-алкил,C1-C7-алкоксигруппу, CN и галоген-C1-C7-алкоксигруппу; илиR1 и R2 или R2 и R5 вместе с атомами, к которым они присоединены, могут образовать 4-7-членный гетероциклил; где каждый гетероарил представляет собой моноциклическое ароматическое кольцо, содержащее 5 или 6 кольцевых атомов, выбранных из атомов углерода и 1-5 гетероатомов; каждый гетероциклил представляет собой моноциклический насыщенный или частично насыщенный, но неароматический фрагмент, содержащий 4-7 кольцевых атомов, выбранных из атомов углерода и 1-3 гетероатомов; каждый гетероатом представляет собой О, N или S; р равно 0, 1, 2, 3, 4 или 5,при условии, что кольцо С вместе с двумя соседними группами R4 не образует 2-индол. В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы I-4 020138 или его фармацевтически приемлемой соли, в которой А обозначает связь, -СН 2-, -CHR5-, -CR5R6- или -CR5aR6a-CR5bR6b-; кольцо С представляет собой фенил или 5- или 6-членный гетероарил;R1 обозначает C1-C7-алкил, галогеналкил, C3-C7-циклоалкил, C6-C10-арил, C6-C10-арил-C1-C7-алкил или C6-C10-арилокси-C1-C7-алкил или где алкил, арил необязательно замещены 1-5 группами R7;R3 обозначает Н; каждый R4 независимо выбран из группы, включающей галоген, C1-C7-алкил, галоген-C1-C7-алкил,C3-C7-циклоалкил, цианогруппу, C1-C7-алкоксигруппу, галоген-C1-C7-алкоксигруппу, -S-C1-C7-алкил, или две соседние группы R4 вместе с атомами, к которым они присоединены, могут образовать фенил или 5 или 6-членный кольцевой гетероарил, где указанное фенильное или гетероарильное кольцо необязательно замещено 1-4 группами R8;R5a, R6a, R5b и R6b независимо обозначают Н или любые две группы из R5a, R6a, R5b и R6b вместе с атомом (атомами), к которым они присоединены, образуют C3-C7-циклоалкил; каждый R7 независимо выбран из группы, включающей галоген, C1-C7-алкил, C3-C7-циклоалкил, C1C7-алкоксигруппу, C6-C10-арилоксигруппу, C6-C10-арил, CN и галоген-C1-C7-алкил; каждый R8 независимо выбран из группы, включающей галоген, C1-C7-алкил, галоген-C1-C7-алкил,C1-C7-алкоксигруппу, CN и галоген-C1-C7-алкоксигруппу; илиR1 и R2 вместе с атомами, к которым они присоединены, могут образовать 4-7-членный гетероциклил; где каждый гетероарил представляет собой моноциклическое ароматическое кольцо, содержащее 5 или 6 кольцевых атомов, выбранных из атомов углерода и 1-5 гетероатомов; каждый гетероциклил представляет собой моноциклический насыщенный или частично насыщенный, но неароматический фрагмент, содержащий 4-7 кольцевых атомов, выбранных из атомов углерода и 1-3 гетероатомов; каждый гетероатом представляет собой О, N или S; р равно 0, 1, 2, 3, 4 или 5,при условии, что кольцо С вместе с двумя соседними группами R4 не образует 2-индол; и если кольцо С представляет собой пиридин, тиазол, имидазол или пиразол и две соседние группыR4 вместе с атомами, к которым они присоединены, не образуют фенил или 5- или 6-членный кольцевой гетероарил, то А не обозначает связь; и если кольцо С вместе с двумя соседними группами R4 образует оксазоло[4,5-b]пиридин, то А не обозначает связь и соединение формулы I не представляет собой 2-метил-N-(6-(5(фенилсульфонамидо)пиридин-3-ил)-1H-индазол-4-ил)тиазол-4-карбоксамид, 2-хлор-N-изобутил-N-5(3-(метилсульфонил)фенил)пиридин-3-ил)метил)бензолсульфонамид или 4-(5-(4-хлор-2,5 диметилфенилсульфонамидо)пиридин-3-ил)бензойную кислоту. В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формулы I или их фармацевтически приемлемой соли, в которой А обозначает связь, -СН 2-, -CHR5-, -CR5R6- или -CR5aR6a-CR5bR6b-; кольцо С представляет собой фенил;R1 обозначает C1-C7-алкил, галоген-C1-C7-алкил, C3-C7-циклоалкил, C6-C10-арил, C6-C10-арил-C1-C7 алкил, C6-C10-арилокси-C1-C7-алкил, где алкил, арил необязательно замещены 1-5 группами R7;R3 обозначает Н; каждый R4 независимо выбран из группы, включающей галоген, C1-C7-алкил, галоген-C1-C7-алкил,C3-C7-циклоалкил, цианогруппу, C1-C7-алкоксигруппу, галоген-C1-C7-алкоксигруппу, -S-C1-C7-алкил, или две соседние группы R4 вместе с атомами, к которым они присоединены, могут образовать фенил или 5 или 6-членный кольцевой гетероарил, где указанное фенильное или гетероарильное кольцо необязательно замещено 1-4 группами R8;R5a, R6a, R5b и R6b независимо обозначают Н или любые две группы из R5a, R6a, R5b и R6b вместе с атомом (атомами), к которым они присоединены, образуют C3-C7-циклоалкил; каждый R7 независимо выбран из группы, включающей галоген, C1-C7-алкил, C3-C7-циклоалкил, C1C7-алкоксигруппу, C6-C10-арилоксигруппу, C6-C10-арил, CN и галоген-C1-C7-алкил; каждый R8 независимо выбран из группы, включающей галоген, C1-C7-алкил, галоген-C1-C7-алкил,C1-C7-алкоксигруппу, CN и галоген-C1-C7-алкоксигруппу; р равно 0, 1, 2, 3, 4 или 5; соединение формулы I не представляет собой 2-метил-N-(6-(5-(фенилсульфонамидо)пиридин-3-ил)1H-индазол-4-ил)тиазол-4-карбоксамид, 2-хлор-N-изобутил-N-5-(3-(метилсульфонил)фенил)пиридин-3-5 020138 ил)метил)бензолсульфонамид или 4-(5-(4-хлор-2,5-диметилфенилсульфонамидо)пиридин-3 ил)бензойную кислоту. В другом варианте осуществления некоторые соединения формулы I включают соединения формулы II или их фармацевтически приемлемую соль, в которой А обозначает связь, -СН 2-, -CHR5- или -CR5R6-;R1 обозначает C1-C7-алкил, галоген-C1-C7-алкил, C3-C7-циклоалкил, C6-C10-арил, C6-C10-арил-C1-C7 алкил или C6-C10-арилокси-C1-C7-алкил, где алкил, арил необязательно замещены 1-5 группами R7;R3 обозначает Н; каждый R4 независимо выбран из группы, включающей галоген, C1-C7-алкил, галоген-C1-C7-алкил,C3-C7-циклоалкил, цианогруппу-C1-C7-алкоксигруппу, галоген-C1-C7-алкоксигруппу, -S-C1-C7-алкил, илиR5 и R6 независимо обозначают C1-C7-алкил, C3-C7-циклоалкил, галоген-C1-C7-алкил; каждый R7 независимо выбран из группы, включающей галоген, C1-C7-алкил, C3-C7-циклоалкил, C1C7-алкоксигруппу, C6-C10-арилоксигруппу, C6-C10-арил, CN и галоген-C1-C7-алкил; р равно 0, 1, 2, 3, 4 или 5; соединение формулыII не представляет собой 2-хлор-N-изобутил-N-5-(3(метилсульфонил)фенил)пиридин-3-ил)метил)бензолсульфонамид или 4-(5-(4-хлор-2,5 диметилфенилсульфонамидо)пиридин-3-ил)бензойную кислоту. Некоторые соединения формулы I или I' включают соединения формулы III или их фармацевтически приемлемую соль, в которой кольцо С, R1, R2, R3, R4, R5, R6 и р имеют определения, приведенные выше для формулы I или формулы I'. В одном воплощении этого варианта осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формулы III, в которой кольцо С представляет собой фенил. В другом воплощении этого варианта осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формулы III, в которой R1 обозначает алкил (например, метил, этил, пропил, изопропил и т.п.) и R5 обозначает циклоалкил (например, циклопропил, циклобутил, циклопентил и т.п.). В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формулы I илиR5 обозначает циклоалкил (например, циклопропил, циклобутил, циклопентил и т.п.). Некоторые соединения формулы I или I' включают соединения формулы IV или их фармацевтически приемлемую соль, в которой кольцо С, R1, R2, R3, R4 и р имеют определения, приведенные выше для формулы I или формулы I'. В одном воплощении этого варианта осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формулы IV, в которой кольцо С представляет собой фенил. В другом воплощении этого варианта осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формулы IV, в которой R1 обозначает необязательно замещенный арил или необязательно замещенный арилалкил, где необязательные заместители выбраны из групп R4. В еще одном воплощении этого варианта осуществления R1 обозначает необязательно замещенный фенил или необязательно замещенный бензил, где необязательные заместители выбраны из групп R4. Некоторые соединения формулы I включают соединения формулы V или их фармацевтически приемлемую соль, в которой кольцо С, R1, R2, R3, R4, R5a, R6a, R5b, R6b и р имеют определения, приведенные выше для формулы I или формулы I'. В одном воплощении этого варианта осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формулы V, в которой кольцо С представляет собой фенил. В другом воплощении этого варианта осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формулы V, в которой R5a, R5b, R6a и R6b обозначают Н. В другом воплощении этого варианта осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формулы V, в которой R5a и R5b вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют C3-C7-циклоалкил. В неограничивающем примере R5a иR5b образуют циклопропил. Некоторые соединения формулы I или I' включают соединения формулы VI или их фармацевтически приемлемую соль, в которой R1, R2, R3, R4, R8, A и p имеют определения,приведенные выше для формулы I или формулы I'; R4a обозначает R4 или Н; R8a обозначает R8 или Н. В одном воплощении этого варианта осуществления R8 обозначает галоген, CN, алкоксигруппу, незамещенный C1-C4-алкил. В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формул I, I', III,IV или V, где кольцо С - необязательно замещенный 6-членный гетероарил (например, пиридин, пиримидин, пиразин или пиридазин) и где необязательные заместители выбраны из групп R4. В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формулы I,-7 020138I', III, IV или V, где кольцо С - необязательно замещенный 5-членный кольцевой гетероарил, необязательные заместители выбраны из числа групп R4. В другом воплощении этого варианта осуществления кольцо С обозначает изоксазол, оксазол и пиразол, каждый из которых необязательно замещен 1-5 группами R4. В еще одном воплощении кольцо С обозначает 5-членный кольцевой гетероарил, необязательно замещенный 1-5 группами R4; А обозначает СН 2, CHR5 или CR5R6. В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям любой из формул I и III-VI, в которой кольцо С или кольцо С вместе с двумя группами R выбрано из следующих: где R4a обозначает R4 или Н и R8a обозначает R8 или Н. В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение, по меньшей мере частично, относится к соединениям любой из формул I, I', II, III, IV и V или их фармацевтически приемлемой соли, в которой кольцо С вместе с двумя соседними группами R4 может образовать бензофуран, бензотиазол, бензимидазол, бензоксазол, пирролопиридин (например, пирроло[2,3-b]пиридин, пирроло[2,3-с]пиридин, пирроло[3,2-с]пиридин и пирроло[3,2-b]пиридин), имидазопиридин (например, имидазо[4,5-b]пиридин,имидазо[4,5-с]пиридин, имидазо[1,2-а]пиридин), индазол или пиразолопиридин (например, пиразоло[1,5 а]пиридин). В другом воплощении этого варианта осуществления кольцо С вместе с двумя соседними группами R4 может образовать бензимидазол или азаиндол. В другом варианте осуществления настоящее изобретение, по меньшей мере частично, относится к соединению любой из формул I, I', II, III, IV и V или его фармацевтически приемлемой соли, в которой две соседние группы R4 с атомами, к которым они присоединены, образуют 5- или 6-членный кольцевой гетероарил, где указанное гетероарильное кольцо необязательно замещено 1-4 группами R8. Одним воплощением этого варианта осуществления являются соединения любой из формул I, I', II, III, IV и V или их фармацевтически приемлемая соль, в которой R8 обозначает галоген, CN, C1-C4-алкоксигруппу и незамещенный C1-C4-алкил. В типичном примере этого варианта осуществления кольцо С представляет собой фенил и вместе с двумя группами R4 образует необязательно замещенный хинолин, бензофуран,бензотиофен, индол или бензотиазол, где необязательные заместители выбраны из групп R8. В другом воплощении этого варианта осуществления кольцо С обозначает 5-членный гетероарил и две группы R4 образуют необязательно замещенное фенильное или пиридиновое кольцо, и этот необязательный заместитель выбран из групп R8. Один вариант осуществления включает соединения любой из формул I-V или любых классов или подклассов, описанных выше, где кольцо С представляет собой фенил. Настоящее изобретение также относится к соединениям формулы VII или их фармацевтически приемлемой соли, в которой А обозначает -CHR5-, -CR5R6- или -CR5aR6a-CR5bR6b-;C6-C10-арилокси-C1-C7-алкил, гетероарил или гетероциклил, где алкил, арил, гетероарил, гетероциклил необязательно замещены 1-5 группами R7;R5 и R6 независимо обозначают C1-C7-алкил, C3-C7-циклоалкил, галоген-C1-C7-алкил или C6-C10 арил или R5 и R6 вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют C3-C7-циклоалкил; любые две группы из R5a, R5b, R6a, R6b вместе с атомом (атомами), к которым они присоединены, образуют C3-C7-циклоалкил; каждый R7 независимо выбран из группы, включающей галоген, C1-C7-алкил, C3-C7-циклоалкил, C1C7-алкоксигруппу, C6-C10-арилоксигруппу, C6-C10-арил, CN и галоген-C1-C7-алкил; каждый R8 независимо выбран из группы, включающей галоген, C1-C7-алкил, галоген-C1-C7-алкил,C1-C7-алкоксигруппу, CN и галоген-C1-C7-алкоксигруппу; илиR1 и R2 вместе с атомами, к которым они присоединены, могут образовать 4-7-членный гетероциклил; где каждый гетероарил представляет собой моноциклическое ароматическое кольцо, содержащее 5 или 6 кольцевых атомов, выбранных из атомов углерода и 1-5 гетероатомов; каждый гетероциклил представляет собой моноциклический насыщенный или частично насыщенный, но неароматический фрагмент, содержащий 4-7 кольцевых атомов, выбранных из атомов углерода и 1-3 гетероатомов; каждый гетероатом представляет собой О, N или S;s равно 0, 1, 2, 3 или 4 и соединение формулы VIII не представляет собой 1-[5-(6-хлор-3-циано-1-метил-1 Н-индол-2 ил)пиридин-3-ил]этиламид этансульфоновой кислоты. Другой вариант осуществления включает соединения любой из формул I' и I-VII или любых классов или подклассов, описанных выше, или их фармацевтически приемлемую соль, в которой R1 обозначает C1-C4-алкил, галоген-C1-C4-алкил (например, CH2CF3, CF3, CHF2 и т.п.), необязательно замещенный арил или необязательно замещенный арилалкил, где необязательные заместители выбраны из групп R4. В одном воплощении этого варианта осуществления R1 обозначает C1-C4-алкил (например, метил или этил). Другой вариант осуществления включает соединения любой из формул I' и I-VII или любых классов или подклассов, описанных в настоящем изобретении, или их фармацевтически приемлемую соль, в которой R2 обозначает водород, C1-C4-алкил (например, метил, этил) или C3-C6-циклоалкил (например,циклопропил). В одном предпочтительном воплощении этого варианта осуществления R2 обозначает водород. Другой вариант осуществления включает соединения любой из формул I' и I-VII или любых классов или подклассов, описанных в настоящем изобретении, или их фармацевтически приемлемую соль, в которой R3 обозначает водород. Еще один вариант осуществления включает соединение любой из формул I' и I-VI или любых классов или подклассов, описанных в настоящем изобретении, или его фармацевтически приемлемую соль, в которой каждый R4 независимо выбран из группы, включающей галоген, C1-C7-алкил, галоген-C1-C7 алкил, C3-C7-циклоалкил, цианогруппу. В одном варианте осуществления R4 независимо выбран из группы, включающей галоген, C1-C7-алкил, галоген-C1-C7-алкил, C3-C7-циклоалкил, цианогруппу. В другом воплощении этого варианта осуществления каждый R4 независимо выбран из группы, включающей C1C4-алкил, C1-C4-алкоксигруппу (например, метоксигруппу, этоксигруппу), CN, галоген (например, хлор или фтор), галоген-C1-C4-алкил (например, CF3, CHF2, CH2CF3 и т.п.) или галоген-C1-C7-алкоксигруппу(например, OCF3). Еще один вариант осуществления включает соединения любой из формул I' и I-VII или любых классов или подклассов, описанных в настоящем изобретении, или их фармацевтически приемлемую соль, в которой R5 обозначает Н или C1-C4-алкил (например, метил, этил, пропил, изопропил и бутил). В одном предпочтительном воплощении этого варианта осуществления R5 обозначает метил или изопропил. Другой представляющий интерес вариант осуществления включает соединения любой из формул I' и I-VII или любых классов или подклассов, описанных в настоящем изобретении, или их фармацевтически приемлемую соль, в которой R5 обозначает C3-C6-циклоалкил (например, циклопропил, циклобутил,циклопентил и циклогексил). В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям любой из формул I, I', II, VI и VII, в которых А обозначает СН 2, CHR5 или CR5R6. В другом воплощении этого варианта осуществления А обозначает CHR5. В еще одном воплощении этого варианта осуществления на-9 020138 стоящее изобретение относится к соединениям любой из формул I, I', II, VI и VII или их фармацевтически приемлемой соли, в которой А обозначает -CH(R5)- и хиральный центр -CHR5- обладает стереохимической конфигурацией (S). В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям любой из формул I, I', II и V или их фармацевтически приемлемой соли, в которых А обозначает CHR5- и хиральный центр -CHR5- обладает стереохимической конфигурацией -CHR5- (R). В другом варианте осуществления некоторые соединения, предлагаемые в настоящем изобретении,могут быть более селективны по отношению к альдостеронсинтазе (CYP11B2), чем по отношению к 11 бета-гидроксилазе (CYP11B1). В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям любой из формул I, I', II и VI, или других классов или подклассов, описанных выше, или их фармацевтически приемлемой соли, в которой R1 обозначает C1-C4-алкил, R2 обозначает Н, R3 обозначает Н, А обозначает CHR5,R5 обозначает C1-C4-алкил или C3-C6-циклоалкил, р равно 1 или 2; и каждый R4 обозначает C1-C4-алкил,галоген-C1-C4-алкил (например, CF3, CHF2, CH2CF3 и т.п.), C1-C4-алкоксигруппу (например, метоксигруппу, этоксигруппу), CN, галоген или галоген-C1-C4-алкоксигруппу (например, OCF3). В другом варианте осуществления группы R1, R2, R3, R4, R5, R5a, R5b, R6, R6a, R6b, R8, А и р являются такими, как группы R1, R2, R3, R4, R5, R5a, R5b, R6, R6a, R6b, R8, А и р соответственно, определенные в примерах 1-87 в приведенном ниже разделе "Примеры". В другом варианте осуществления отдельными соединениями, предлагаемыми в настоящем изобретении, являются перечисленные в примерах 1-87 в приведенном ниже разделе "Примеры", или их фармацевтически приемлемая соль. Определения. Для разъяснения настоящего описания используются указанные ниже определения, если не указано иное, и, когда это является подходящим, термины, использующиеся в единственном числе, включают множественное число, и наоборот. При использовании в настоящем изобретении термин "алкил" означает полностью насыщенный разветвленный или неразветвленный (или обладающий линейной цепью, или линейный) углеводородный фрагмент, содержащий от 1 до 20 атомов углерода. Предпочтительно, если алкил содержит от 1 до 7 атомов углерода и более предпочтительно от 1 до 4 атомов углерода. Типичные примеры алкила включают метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, втор-бутил, изобутил, трет-бутил, н-пентил, изопентил,неопентил, н-гексил, 3-метилгексил, 2,2-диметилпентил, 2,3-диметилпентил, н-гептил. Термин "C1-C7 алкил" означает углеводород, содержащий от 1 до 7 атомов углерода. При использовании в настоящем изобретении термин "галогеналкил" означает алкил, определенный в настоящем изобретении, замещенный одной или большим количеством галогенидных групп, определенных в настоящем изобретении. Предпочтительно, если галогеналкил может представлять собой моногалогеналкил, дигалогеналкил или полигалогеналкил, включая пергалогеналкил. Моногалогеналкил может содержать в алкильной группе один атом йода, брома, хлора или фтора. Дигалогеналкильные и полигалогеналкильные группы могут содержать в алкильной группе два или большее количество одинаковых атомов галогенов или представлять собой комбинацию разных галогенидных групп с алкилом. Предпочтительно, если полигалогеналкил содержит до 12, или 10, или 8, или 6, или 4, или 3, или 2 галогенидные группы. Типичными примерами галогеналкилов являются фторметил, дифторметил, трифторметил, хлорметил, дихлорметил, трихлорметил, пентафторэтил, гептафторпропил, дифторхлорметил,дихлорфторметил, дифторэтил, дифторпропил, дихлорэтил и дихлорпропил. Пергалогеналкил означает алкил, в котором все атомы водорода заменены на атомы галогенов. Термин "галоген-C1-C7-алкил" означает углеводород, содержащий от 1 до 7 атомов углерода и замещенный одним или большим количеством галогенидных групп. При использовании в настоящем изобретении термин "алкоксигруппа" означает алкил-О-, где алкил определен выше в настоящем изобретении. Типичные примеры алкоксигрупп включают, но не ограничиваются только ими, метоксигруппу, этоксигруппу, пропоксигруппу, 2-пропоксигруппу, бутоксигруппу, трет-бутоксигруппу, пентилоксигруппу, гексилоксигруппу, циклопропилоксигруппу, циклогексилоксигруппу и т.п. Предпочтительно, если алкоксигруппы содержат примерно 1-7, более предпочтительно примерно 1-4 атомов углерода. Термин "C1-C7-алкоксигруппа" означает C1-C7-алкил-О-, где C1-C7-алкил определен выше. Термин "алкоксиалкил" означает алкильную группу, определенную выше, где алкильная группа замещена алкоксигруппой. Термин "алкенил" означает разветвленный или неразветвленный углеводород, содержащий по меньшей мере одну углерод-углеродную двойную связь. Термин "C2-C7-алкенил" означает углеводород,содержащий от 2 до 7 атомов углерода и содержащий по меньшей мере одну углерод-углеродную двойную связь. Типичными примерами алкенила являются винил, проп-1-енил, аллил, бутенил, изопропинил или изобутенил. Термин " алкенилоксигруппа" означает алкенил-О-, где алкенил обладает указанным выше определением. Термин "алкинил" означает разветвленный или неразветвленный углеводород, содержащий по- 10020138 меньшей мере одну углерод-углеродную тройную связь. Термин "C2-C7-алкинил" означает углеводород,содержащий от 2 до 7 атомов углерода и содержащий по меньшей мере одну углерод-углеродную тройную связь. Типичными примерами алкинила являются этинил, проп-1-инил (пропаргил), бутинил, изопроопинил или изобутинил. При использовании в настоящем изобретении термин "циклоалкил" означает насыщенные или частично ненасыщенные, но неароматические моноциклические, бициклические или трициклические углеводородные группы, содержащие 3-12 атомов углерода, предпочтительно 3-8 или 3-7 атомов углерода. В бициклических или трициклических циклоалкильных системах все кольца являются неароматическими. Типичные моноциклические углеводородные группы включают циклопропил, циклобутил, циклопентил,циклопентенил, циклогексил и циклогексенил. Типичные бициклические углеводородные группы включают борнил, декагидронафтил, бицикло[2,1,1]гексил, бицикло[2,2,1]гептил, бицикло[2,2,1]гептенил,бицикло[2,2,2]октил. Типичные трициклические углеводородные группы включают адамантил. Термин"C3-C7-циклоалкил" означает циклические углеводородные группы, содержащие от 3 до 7 атомов углерода. Термин "циклоалкилалкил" означает алкил, определенный выше, замещенный циклоалкилом, определенным выше. Термин "арил" означает моноциклические или бициклические ароматические углеводородные группы, содержащие в кольцевом фрагменте 6-10 атомов углерода. Термин "арил" также означает группу, в которой ароматическое кольцо сконденсировано с одним или большим количеством циклоалкильных колец, где радикал или положение присоединения находится на ароматическом кольце или на сконденсированном циклоалкиле. Типичными примерами арила являются фенил, нафтил, гексагидроиндил,инданил или тетрагидронафтил. Термин "C6-C10-арил" означает ароматические углеводородные группы,содержащие в кольцевом фрагменте от 6 до 10 атомов углерода. Термин "арилалкил" означает алкил, замещенный арилом. Типичными примерами арилалкила являются бензил или фенил-СН 2 СН 2-. Термин "гетероарил" означает ароматический моноциклический или бициклический гетероарил,содержащий 5-10 кольцевых элементов, выбранных из атомов углерода и от 1 до 5 гетероатомов, и каждый гетероатом независимо выбран из группы, включающей О, N или S, где S и N могут быть окислены в различные окисленные состояния. В бициклической гетероарильной системе система является полностью ароматической (т.е. все кольца являются ароматическими). Типичные моноциклические гетероарильные группы включают тиенил, фурил, пирролил, имидазолил, пиразолил, тиазолил, изотиазолил, 1,2,3-оксадиазолил, 1,2,4-оксадиазолил, 1,2,5-оксадиазолил, 1,3,4 оксадиазолил, 1,2,3-тиадиазолил, 1,2,4-тиадиазолил, 1,2,5-тиадиазолил, 1,3,4-тиадиазолил, изотиазол-3 ил, изотиазол-4-ил, изотиазол-5-ил, оксазол-2-ил, оксазол-4-ил, оксазол-5-ил, изоксазол-3-ил, изоксазол 4-ил, изоксазол-5-ил, 1,2,4-триазол-3-ил, 1,2,4-триазол-5-ил, 1,2,3-триазол-4-ил, 1,2,3-триазол-5-ил, тетразолил, пиридил-2-ил, пиридил-3-ил или пиридил-4-ил, пиридазин-3-ил, пиридазин-4-ил, пиразин-3-ил, 2 пиразин-2-ил, пиразин-4-ил, пиразин-5-ил, 2-, 4- или 5-пиримидин-2-ил, пиримидин-4-ил, пиримидин-5 ил. Термин "гетероарил" также означает группу, в которой гетероароматическое кольцо сконденсировано с одним или большим количеством арильных, циклоалифатических или гетероциклильных колец, где радикал или положение присоединения находятся на гетероароматическом кольце или на сконденсированном ариле, циклоалифатическом или гетероциклильном кольцах. Типичными примерами бициклического гетероарила являются индолил, изоиндолил, индазолил, индолизинил, пуринил, хинолизинил, хинолинил, изохинолинил, циннолинил, фталазинил, нафтиридинил, хиназолинил, хиноксалинил, фенантридинил, фенантролинил, феназинил, фенотиазинил, феноксазинил, бензизохинолинил, тиено[2,3b]фуранил, фуро[3,2-b]пиранил, 5 Н-пиридо[2,3-d]-о-оксазинил, 1 Н-пиразоло[4,3-d]оксазолил, 4 Нимидазо[4,5-d]тиазолил,пиразино[2,3-d]пиридазинил,имидазо[2,1-b]тиазолил,имидазо[1,2b][1,2,4]триазинил, 7-бензо[b]тиенил, бензоксазолил, бензимидазолил, бензотиазолил, бензоксапинил,бензоксазинил, 1 Н-пирроло[1,2-b][2]бензазапинил, бензофурил, бензотиофенил, бензотриазолил, пирроло[2,3-b]пиридинил, пирроло[3,2-с]пиридинил, пирроло[3,2-с]пиридинил, пирроло[3,2-b]пиридинил,имидазо[4,5-b]пиридинил,имидазо[4,5-с]пиридинил,пиразоло[4,3-d]пиридинил,пиразоло[4,3 с]пиридинил, пиразоло[3,4-с]пиридинил, пиразоло[3,4-d]пиридинил, пиразоло[3,4-b]пиридинил, имидазо[1,2-а]пиридинил,пиразоло[1,5-а]пиридинил,пирроло[1,2-b]пиридазинил,имидазо[1,2 с]пиримидинил, пиридо[3,2-d]пиримидинил, пиридо[4,3-d]пиримидинил, пиридо[3,4-d]пиримидинил,пиридо[2,3-d]пиримидинил,пиридо[2,3-b]пиразинил,пиридо[3,4-b]пиразинил,пиримидо[5,4d]пиримидинил, пиразино[2,3-b]пиразинил или пиримидо[4,5-d]пиримидинил. Термин "гетероарилалкил" означает алкил, замещенный гетероарилом. При использовании в настоящем изобретении термин "гетероциклил" или "гетероцикло" означает насыщенное или ненасыщенное неароматическое (частично ненасыщенное) кольцо или кольцевую систему, например, которая представляет собой 4-, 5-, 6- или 7-членную моноциклическую, 7-, 8-, 9-, 10-, 11 или 12-членную бициклическую или 10-, 11-, 12-, 13-, 14- или 15-членную трициклическую кольцевую систему и содержит по меньшей мере один гетероатом, выбранный из группы, включающей О, S и N, гдеN и S также необязательно могут быть окислены в различные окисленные состояния. Для бициклической- 11020138 и трициклической гетероциклильной кольцевой системы неароматическая кольцевая система определяется, как представляющая собой не полностью или частично ненасыщенную кольцевую систему. Поэтому бициклические и трициклические гетероциклильные кольцевые системы включают гетероциклильные кольцевые системы, в которых одно из конденсированных колец является ароматическим, а другое(другие) является (являются) неароматическим. В одном варианте осуществления гетероциклильный фрагмент представляет собой насыщенное моноциклическое кольцо, содержащее 5-7 кольцевых атомов и необязательно содержащее дополнительный гетероатом, выбранный из группы, включающей О, S илиN. Гетероциклическая группа может быть присоединена к гетероатому или атому углерода. Гетероциклил может включать конденсированные или мостиковые кольца, а также спироциклические кольца. Примеры гетероциклов включают дигидрофуранил, диоксоланил, диоксанил, дитианил, пиперазинил,пирролидин, дигидропиранил, оксатиоланил, дитиолан, оксатианил, тиоморфолиновую группу, оксиранил, азиридинил, оксетанил, оксепанил, азетидинил, тетрагидрофуранил, тетрагидротиофенил, пирролидинил, тетрагидропиранил, пиперидинил, морфолиновую группу, пиперазинил, азепинил, оксапинил,оксаазепанил, оксатианил, тиепанил, азепанил, диоксепанил и диазепанил. Термин "гетероциклилалкил" означает алкил, замещенный гетероциклилом. Термин включает замещенный гетероциклилалкильный фрагмент. Термин "алкоксиалкил" включает алкильные группы, описанные выше, где алкильная группа замещена алкоксигруппой, определенной выше. Термин включает замещенный алкоксиалкильный фрагмент. Термин "гидроксиалкил" означает алкильные группы, описанные выше, где алкильная группа замещена гидроксигруппой. Термин включает замещенный гидроксиалкильный фрагмент. Термин "сульфонил" включает R-SO2, где R обозначает водород, алкил, арил, гетероарил, арилалкил, гетероарилалкил, алкоксигруппу, арилоксигруппу, циклоалкил или гетероциклил. Термин "сульфонамидная группа" включает алкил-S(О)2-NH-, арил-S(О)2-NH-, арилалкил-S(О)2NH-, гетероарил-S(О)2-NH-, гетероарилалкил-S(О)2-NH-, алкил-S(О)2-N(алкил)-, арил-S(О)2-N(алкил)-,арилалкил-S(О)2-N(алкил)-, гетероарил-S(О)2-N(алкил)-, гетероарилалкил-S(О)2-N(алкил)-. Термин включает замещенные карбамоильные фрагменты. Термин "сульфамоил" включает H2NS(O)2-, алкил-NHS(О)2-, (алкил)2NS(О)2-, арил-NHS(О)2-, алкил(арил)-NS(О)2-, (арил)2NS(O)2-, гетероарил-NHS(O)2-, (арилалкил)-NHS(О)2-, (гетероарилалкил)NHS(О)2-. Термин включает замещенные сульфамоильные фрагменты. Термин "арилоксигруппа" включает O-арил, где арил определен в настоящем изобретении. Термин включает замещенные арилоксильные фрагменты. Термин "арилоксиалкил" означает алкильную группу, описанную выше, где алкильная группа замещена арилоксигруппой. C6-C10-арилокси-C1-C7-алкил означает C1-C7-алкильную группу, замещеннуюО-C6-C10-арилом. Термин включает замещенный арилоксиалкил. Термин "гетероарилоксигруппа" включает О-гетероарильный фрагмент, где гетероарил определен в настоящем изобретении. Термин включает замещенные гетероарилоксильные фрагменты. Термин "гетероциклилоксигруппа" включает О-гетероциклил, где гетероциклил определен в настоящем изобретении. Термин включает замещенные гетероциклилоксильные фрагменты. Термин "амин" или "аминогруппа" включает соединения, в которых атом азота ковалентно связан по меньшей мере с одним атомом углерода или гетероатомом. Термин "амин" или "аминогруппа" также включает -NH2 и также включает замещенные фрагменты. Термин включает "алкиламиногруппу", которая содержит другие группы, и соединения, в которых атом азота связан по меньшей мере с одной дополнительной алкильной группой. Термин также включает "диалкиламиногруппы", в которых атом азота связан по меньшей мере с двумя дополнительными независимо выбранными алкильными группами. Термин также включает "ариламиногруппы" и "диариламиногруппы", в которых атом азота связан по меньшей мере с одной или двумя независимо выбранными арильными группами соответственно. Термин "сложный эфир" включает соединения и фрагменты, которые содержат атом углерода или гетероатом, связанный с атомом кислорода, который связан с атомом углерода карбонильной группы. Термин "сложный эфир" включает алкоксикарбоксигруппы, такие как метоксикарбонил, этоксикарбонил, пропоксикарбонил, бутоксикарбонил, пентоксикарбонил и т.п. Алкильные, алкенильные или алкинильные группы являются такими, как определено выше. Термин "гидроксигруппа" или "гидроксил" включает группы -ОН. Термин "галоген" включает фтор, бром, хлор, йод и т.п. Термин "пергалогенированный" обычно означает фрагмент, в котором все атомы водорода заменены атомами галогенов. Термины "полициклил" или "полициклический радикал" означает два или большее количество циклических колец (например, циклоалкилы, циклоалкенилы, циклоалкинилы, арилы и/или гетероциклилы),в которых два или большее количество атомов углерода являются общими для двух соседних колец, например кольца являются "конденсированными кольцами". Кольца, которые соединены с помощью несоседних атомов, называют "мостиковыми" кольцами. Термин "гетероатом" включает атомы любого элемента, кроме углерода или водорода. Предпочтительными гетероатомами являются азот, кислород и сера. Следует отметить, что структура некоторых из соединений, предлагаемых в настоящем изобрете- 12020138 нии, включает асимметрические атомы углерода. В соответствии с этим следует понимать, что все изомеры, образование которых обусловлено такой асимметрией (например, все энантиомеры, стереоизомеры, вращательные изомеры, таутомеры, диастереоизомеры и рацематы), входят в объем настоящего изобретения. Такие изомеры можно получить в основном в чистом виде с помощью классических методик разделения и стереохимически контролируемым синтезом. Кроме того, структуры и другие соединения и фрагменты, рассмотренные в настоящем изобретении, также включают все их таутомеры. При использовании в настоящем изобретении термин "изомеры" означает разные соединения, которые обладают одной и той же молекулярной формулой, но различаются расположением и конфигурацией атомов. Кроме того, при использовании в настоящем изобретении термин "оптический изомер" или"стереоизомер" означает любую из разных стереоизомерных конфигураций, которые могут существовать для данного соединения, предлагаемого в настоящем изобретении, и включает геометрические изомеры. Следует понимать, что заместитель может быть присоединен к атому углерода, являющемуся хиральным центром. Поэтому настоящее изобретение включает энантиомеры, диастереоизомеры или рацематы соединения. "Энантиомеры" представляют собой пару стереоизомеров, которые являются зеркальными изображениями, не налагающимися друг на друга. Смесь двух энантиомеров состава 1:1 называется "рацемической" смесью. Этот термин используется для обозначения рацемической смеси, если это является подходящим. "Диастереоизомеры" являются стереоизомерами, которые содержат не менее двух асимметрических атомов, но которые не являются зеркальными изображениями друг друга. Абсолютную стереохимическую конфигурацию описывают с помощью R-S системы Кана-Ингольда-Прелога. Если соединение является чистым энантиомером, то стереохимическую конфигурацию каждого хирального атома углерода можно описать, как R или S. Разделенные соединения, абсолютная конфигурация которых не установлена, можно описать с помощью символов (+) или (-) в зависимости от направления, в котором они вращают плоскость поляризации света при длине волны линии D натрия (право- и левовращающие). Некоторые соединения, описанные в настоящем изобретении, содержат один или более асимметрических центров и поэтому могут образовывать энантиомеры, диастереоизомеры и другие стереоизомерные формы, абсолютную стереохимическую конфигурацию которых можно обозначить как (R)- или (S)-. В объем настоящего изобретения входят все такие возможные изомеры, включая рацемические смеси, оптически чистые формы и смеси промежуточного состава. Оптически активные (R)- и (S)-изомеры можно получить с помощью хиральных синтонов или хиральных реагентов или выделить по обычным методикам. Если соединение содержит двойную связь, то заместители могут находиться в Е или Z конфигурации. Если соединение представляет собой дизамещенный циклоалкил, то заместители циклоалкила могут находиться в цис- или транс-конфигурации. Предполагается, что в объем настоящего изобретения входят все таутомерные формы. Любой асимметрический атом (например, углерода и т.п.) соединения (соединений), предлагаемого в настоящем изобретении, может находиться в рацемической или энантиомерно обогащенной форме,например, в (R)-, (S)- или (R,S)-конфигурации. В некоторых вариантах осуществления каждый асимметрический атом характеризуется энантиомерным избытком в (R)- или (S)-конфигурации, составляющим не менее 50%, энантиомерным избытком, составляющим не менее 60%, энантиомерным избытком, составляющим не менее 70%, энантиомерным избытком, составляющим не менее 80%, энантиомерным избытком, составляющим не менее 90%, энантиомерным избытком, составляющим не менее 95%, или энантиомерным избытком, составляющим не менее 99%. Заместители атомов, образующих кратную связь, если это возможно, могут находиться в цис (Z)- или транс (Е)-форме. Поэтому при использовании в настоящем изобретении соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, может находиться в форме одного из возможных изомеров, поворотных изомеров, атропоизомеров, таутомеров или их смесей, например, в виде в основном чистых геометрических (цис- или транс-) изомеров, диастереоизомеров, оптических изомеров (антиподов), рацематов или их смесей. С использованием различий физико-химических характеристик компонентов все полученные смеси изомеров можно разделить на чистые или в основном чистые геометрические или оптические изомеры,диастереоизомеры, рацематы, например, с помощью хроматографии и/или фракционной кристаллизации. Все полученные рацематы конечных или промежуточных продуктов можно разделить на оптические антиподы по известным методикам, например путем разделения солей их диастереоизомеров, полученных с оптически активной кислотой или основанием, с последующим выделением оптически активной кислоты или основания. В частности, таким образом можно использовать основной фрагмент, чтобы разделить соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, на оптические антиподы, например, с помощью фракционной кристаллизации соли, образованной с оптически активной кислотой, например винной кислотой, дибензоилвинной кислотой, диацетилвинной кислотой, ди-О,O'-п-толуилвинной кислотой, миндальной кислотой, яблочной кислотой или камфор-10-сульфоновой кислотой. Рацемические продукты также можно разделить с помощью хиральной хроматографии, например, высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ) с использованием хирального сорбента. При использовании в настоящем изобретении термин "фармацевтически приемлемые соли" означает соли, которые сохраняют биологическую эффективность и свойства соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, и которые обычно не являются нежелательными в биологическом или ином отно- 13020138 шении. Во многих случаях соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, могут образовывать соли с кислотой и/или основанием вследствие наличия аминогрупп и/или карбоксигрупп или аналогичных им групп. Фармацевтически приемлемые соли присоединения с кислотами можно образовать с неорганическими кислотами и с органическими кислотами, например, ацетат, аспартат, бензоат, безилат, бромид/гидробромид, бикарбонат/карбонат, бисульфат/сульфат, камфорсульфонат, хлорид/гидрохлорид,хлортеофиллонат, цитрат, этандисульфонат, фумарат, глюцептат, глюконат, глюкуронат, гиппурат, гидройодид/йодид, изетионат, лактат, лактобионат, лаурилсульфат, малат, малеат, малонат, манделат, мезилат, метилсульфат, нафтоат, напзилат, никотинат, нитрат, октадеканоат, олеат, оксалат, пальмитат, памоат, фосфат/гидрофосфат/дигидрофосфат, полигалактуронат, пропионат, стеарат, сукцинат, сульфосалицилат, тартрат, тозилат и трифторацетат. Неорганические кислоты, из которых можно образовать соли, включают, например, хлористоводородную кислоту, бромисто-водородную кислоту, серную кислоту, азотную кислоту, фосфорную кислоту и т.п. Органические кислоты, из которых можно образовать соли, включают, например, уксусную кислоту, пропионовую кислоту, гликолевую кислоту, щавелевую кислоту, малеиновую кислоту, малоновую кислоту, янтарную кислоту, фумаровую кислоту, винную кислоту, лимонную кислоту, бензойную кислоту, миндальную кислоту, метансульфоновую кислоту, этансульфоновую кислоту, толуолсульфоновую кислоту, сульфосалициловую кислоту и т.п. Фармацевтически приемлемые соли присоединения с основанием можно образовать с неорганическими и органическими основаниями. Неорганические основания, из которых можно образовать соли, включают, например, соли аммония и металлов групп I-XII Периодической системы. В некоторых вариантах осуществления солями являются соли натрия, аммония, кальция, магния, железа, цинка и меди; особенно предпочтительными являются соли аммония, калия, кальция и магния. Органические основания, из которых можно образовать соли, включают, например, первичные,вторичные и третичные амины, замещенные амины, включая природные замещенные амины, циклические амины, основные ионообменные смолы и т.п. некоторые органические амины включают изопропиламин, бензатин, холин, диэтаноламин, диэтиламин, лизин, меглумин, пиперазин и трометамин. Фармацевтически приемлемые соли, предлагаемые в настоящем изобретении, можно синтезировать из исходного соединения, основного или кислотного фрагмента по обычным химическим методикам. Обычно такие соли можно получить по реакции свободных кислотных форм этих соединений со стехиометрическим количеством соответствующего основания (такого как гидроксид, карбонат, бикарбонат и т.п. Na, Ca, Mg или K) или по реакции свободных основных форм этих соединений со стехиометрическим количеством соответствующей кислоты. Такие реакции обычно проводят в воде или в органическом растворителе или в их смеси. Обычно, если это возможно, предпочтительными являются неводные среды, такие как эфир, этилацетат, этанол, изопропанол или ацетонитрил. Перечни дополнительных подходящих солей приведены, например, в публикациях "Remington's Pharmaceutical Sciences", 20th ed.,Mack Publishing Company, Easton, Pa. (1985); и "Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, andUse" by Stahl and Wermuth (Wiley-VCH, Weinheim, Germany, 2002). Любая формула, приведенная в настоящем изобретении, также характеризует немеченые формы, а также изотопно-меченые формы соединений. Например, любой атом водорода, представленный, как "Н" в любой из формул в настоящем изобретении, означает все изотопные формы водорода (например, 1 Н, 2 Н или D, 3 Н); любой атом углерода, представленный как "С", в любой из формул в настоящем изобретении означает все изотопные формы углерода (например, 11 С, 13 С, 14 С); любой атом азота, представленный как"N", означает все изотопные формы азота (например, 14N, 15N). Другие примеры изотопов, которые входят в объем настоящего изобретения, включают изотопы кислорода, серы, фосфора, фтора, йода и хлора,такие как 18F, 31P, 32P, 35S, 36Cl, 125I. В объем настоящего изобретения входят различные изотопно-меченые соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, например, в которые включены радиоактивные изотопы, такие как 3 Н, 13 С и 14 С. В одном варианте осуществления все атомы в формулах в настоящем изобретении обладают природным изотопным составом. В другом варианте осуществления один или большее количество атомов водорода могут быть обогащены с помощью 2 Н; или/и один или большее количество атомов углерода могут быть обогащены с помощью 11 С, 13 С или 14 С; или/и один или большее количество атомов азота могут быть обогащены с помощью 14N. Такие изотопно-меченые соединения применимы для изучения метаболизма (содержащие 14 С), исследования кинетики реакций (содержащие,например, 2 Н или 3 Н), в методологиях детектирования и визуализации, таких как позитронная эмиссионная томография (ПЭТ) или однофотонная эмиссионная компьютерная томография (ОФЭКТ), включая исследование распределения лекарственного средства или субстрата в тканях или лучевую терапию пациентов. В частности, содержащее 18F или меченое им соединение может быть особенно предпочтительным для исследований с помощью ПЭТ или ОФЭКТ. Изотопно-меченые соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, и их пролекарства обычно можно получить по методикам, раскрытым в схемах или в примерах и синтезах, описанных ниже, путем замены не содержащего изотопа реагента на легко доступный изотопно-меченый реагент.- 14020138 Кроме того, обогащение более тяжелыми изотопами, предпочтительно дейтерием (т.е. 2 Н или D),может обеспечить некоторые терапевтические преимущества, обусловленные их более высокой метаболической стабильностью, например, увеличенной длительностью полувыведения in vivo или возможностью использования меньших доз, или улучшением терапевтического индекса. Следует понимать, что в этом контексте дейтерий рассматривается в качестве заместителя в соединении любой из формул I' и IVII. Концентрацию такого более тяжелого изотопа, в частности дейтерия, можно определить с помощью коэффициента изотопного обогащения. Термин "коэффициент изотопного обогащения" при использовании в настоящем изобретении означает отношение содержания изотопа к содержанию конкретного изотопа в природе. Если заместитель в соединении, предлагаемом в настоящем изобретении, означает дейтерий, то такое соединение характеризуется коэффициентом изотопного обогащения для каждого обозначенного атома дейтерия, равным не менее 3500 (содержание дейтерия для каждого обозначенного атома дейтерия равно 52,5%), не менее 4000 (содержание дейтерия равно 60%), не менее 4500 (содержание дейтерия равно 67,5%), не менее 5000 (содержание дейтерия равно 75%), не менее 5500 (содержание дейтерия равно 82,5%), не менее 6000 (содержание дейтерия равно 90%), не менее 6333,3 (содержание дейтерия равно 95%), не менее 6466,7 (содержание дейтерия равно 97%), не менее 6600 (содержание дейтерия равно 99%) или не менее 6633,3 (содержание дейтерия равно 99,5%). Изотопно-обогащенные соединения любой из формул I' и I-VII обычно можно получить по стандартным методикам, известных специалистам в данной области техники, или по методикам, аналогичным описанным в прилагаемых примерах и синтезах, путем использования соответствующего изотопнообогащенного реагента вместо использовавшегося ранее изотопно-необогащенного реагента. Фармацевтически приемлемые сольваты в контексте настоящего изобретения включают такие, в которых растворитель, использованный при кристаллизации, может быть изотопно-замещенным, например, D2O, d6-ацетон, d6-ДМСО. Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, т.е. соединения формулы I или I', которые содержат группы, способные выступать в качестве доноров и/или акцепторов водородных связей, могут образовывать совместные кристаллы с подходящими веществами, образующими совместные кристаллы. Эти совместные кристаллы можно получить из соединений формулы I или I' по известным методикам совместной кристаллизации. Такие методики включают измельчение, нагревание, совместную возгонку,совместное плавление или взаимодействие в растворе соединения формулы I с веществами, образующими совместные кристаллы, при условиях кристаллизации с выделение образовавшихся таким образом совместных кристаллов. Подходящие вещества, образующие совместные кристаллы, включают описанные в WO 2004/078163. Следовательно, настоящее изобретение также относится к совместным кристаллам, включающим соединение формулы I или I'. При использовании в настоящем изобретении термин "фармацевтически приемлемый носитель" включает любой и все растворители, диспергирующие среды, покрытия, поверхностно-активные вещества, антиоксиданты, консерванты (например, бактерицидные агенты, фунгицидные агенты), изотонические агенты, агенты, задерживающие всасывание, соли, консерванты, лекарственные средства, стабилизаторы лекарственных средств, связующие, инертные наполнители, разрыхлители, смазывающие агенты,подсластители, ароматизаторы, красители, аналогичные материалы и их комбинации, как это должно быть известно специалисту с общей подготовкой в данной области техники (см., например, публикациюRemington's Pharmaceutical Sciences, 18th Ed. Mack Printing Company, 1990, p. 1289-1329). За исключением случаев, когда обычный носитель несовместим с активным ингредиентом, подразумевается его использование в терапевтических или фармацевтических композициях. Термин "терапевтически эффективное количество" соединения, предлагаемого в настоящем изобретении, означает количество соединения, предлагаемого в настоящем изобретении, которое приводит к биологической или медицинской реакции субъекта, например, уменьшению или ингибированию активности фермента или белка, или облегчает симптомы, замедляет или задерживает прогрессирование заболевания, или предупреждает заболевание и т.п. В одном неограничивающем варианте осуществления термин "терапевтически эффективное количество" означает количество соединения, предлагаемого в настоящем изобретении, которое при введении субъекту эффективно (1) по меньшей мере для частичного ослабления, подавления, предупреждения и/или облегчения протекания патологического состояния или нарушения, или заболевания (i) опосредуемого альдостеронсинтазой и/или CYP11 В 1, или (ii) связанного с активностью альдостеронсинтазы и/или CYP11B1, или (iii) характеризующегося аномальной активностью альдостеронсинтазы и/или CYP11 В 1; или (2) для уменьшения или ингибирования активности альдостеронсинтазы и/или CYP11B1; или (3) для уменьшения или ингибирования экспрессии альдостеронсинтазы и/или CYP11 В 1. В другом неограничивающем варианте осуществления термин "терапевтически эффективное количество" означает количество соединения, предлагаемого в настоящем изобретении, которое при введении в клетку или ткань или в неклеточный биологический материал или среду эффективно, по меньшей мере, для частичного уменьшения или ингибирования активности альдостеронсинтазы и/или CYP11 В 1; или, по меньшей мере, для частичного уменьшения или ингибирования экспрессии альдостеронсинтазы и/или CYP11B1. При использовании в настоящем изобретении термин "субъект" означает животное. Предпочти- 15020138 тельно, если животным является млекопитающее. Субъект также означает, например, приматов (например, людей), коров, овец, коз, лошадей, собак, кошек, кроликов, крыс, мышей, рыб, птиц и т.п. В предпочтительном варианте осуществления субъектом является человек. При использовании в настоящем изобретении термин "ингибирование" или "подавление" означает ослабление или подавление данного патологического состояния, симптома или нарушения, или заболевания или значительное ослабление исходной биологической активности или процесса. При использовании в настоящем изобретении термин "лечить" или "лечение" любого заболевания или нарушения в одном варианте осуществления означает улучшение протекания заболевания или нарушения (т.е. замедление или остановку или ослабление развития заболевания или по меньшей мере одного из его клинических симптомов). В другом варианте осуществления "лечить" или "лечение" означает улучшение по меньшей мере одного физического параметра, который может не ощущаться пациентом. В еще одном варианте осуществления "лечить" или "лечение" означает изменение протекания заболевания или нарушения, физическое (например, стабилизацию проявляющегося симптома), или физиологическое(например, стабилизацию физикального параметра), или и то, и другое. В еще одном варианте осуществления "лечить" или "лечение" означает предупреждение или задержку начала или развития, или прогрессирования заболевания или нарушения. При использовании в настоящем изобретении (в особенности в формуле изобретения) термины, использующиеся в единственном числе, включают единственное и множественное число, если в настоящем изобретении не указано иное и если это явно не противоречит контексту. Все методики, описанные в настоящем изобретении, можно проводить в любом подходящем порядке, если в настоящем изобретении не указано иное и если это явно не противоречит контексту. Использование любого и всех примеров или указаний на типичные значения (например, "такой как") в настоящем изобретении предназначено просто для лучшего описания настоящего изобретения и не налагает ограничения на объем настоящего изобретения, определяющийся формулой изобретения. Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, получают в свободной форме, в виде соли или в виде их пролекарственных производных. Если в одной молекуле содержатся одновременно основная группа и кислотная группа, то соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, также могут образовывать внутренние соли, например цвиттерионные молекулы. Настоящее изобретение также относится к пролекарствам соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, которые in vivo превращаются в соединения, предлагаемые в настоящем изобретении. Пролекарство представляет собой активное или неактивное соединение, которое после введения субъекту химически изменяется вследствие физиологического воздействия in vivo, такого как гидролиз, метаболизм и т.п., с превращением в соединение, предлагаемое в настоящем изобретении. Методики приготовления и применения пролекарств и их применимость хорошо известны специалистам в данной области техники. Пролекарства можно по характеру разделить на две неэксклюзивные категории, пролекарствабиологические предшественники и пролекарства-носители. См. публикацию The Practice of MedicinalChemistry, Ch. 31-32 (Ed. Wermuth, Academic Press, San Diego, Calif., 2001). Обычно пролекарствабиологические предшественники являются соединениями, которые неактивны или обладают низкой активностью по сравнению с активным лекарственным соединением, и содержат одну или большее количество защитных групп, и превращаются в активную форму вследствие метаболизма или сольволиза. И активная форма лекарства, и любой высвободившийся продукт метаболизма должны обладать приемлемо низкой токсичностью. Пролекарства-носители являются лекарственными соединениями, которые содержат фрагментпереносчик, например, которые улучшают всасывание или локализуют высвобождение в центре (центрах) воздействия. Для такого пролекарства-носителя предпочтительно, чтобы связь между лекарственным фрагментом и фрагментом-переносчиком была ковалентной, пролекарство было неактивным или менее активным, чем лекарственное соединение, и любой высвобождающийся фрагмент-переносчик являлся в приемлемой степени нетоксичным. В случае пролекарств, для которых фрагмент-переносчик предназначен для усиления всасывания, высвобождение фрагмента-переносчика обычно должно быть быстрым. В других случаях предпочтительно использовать фрагмент, который обеспечивает медленное высвобождение, например, некоторые полимеры или другие фрагменты, такие как циклодекстрины. Пролекарства-носители, например, можно использовать для улучшения одной или большего количества следующих характеристик: увеличения липофильности, увеличения длительности фармакологического воздействия, улучшения специфичности на участке воздействия, уменьшения токсичности и побочных реакций и/или улучшения характеристик лекарственного препарата (например, стабильности, растворимости в воде, подавления нежелательных органолептических или физико-химических характеристик). Например, липофильность можно увеличить путем этерификации (а) гидроксигрупп липофильными карбоновыми кислотами (например, карбоновой кислотой, содержащей по меньшей мере один липофильный фрагмент) или (b) карбоксигрупп липофильными спиртами (например, спиртом, содержащим по меньшей мере один липофильный фрагмент, например алифатическими спиртами). Типичными пролекарствами являются, например, эфиры карбоновых кислот с S-ацил- и О- 16020138 ацилпроизводными тиолов, спиртов и фенолов, где ацил обладает значением, определенным в настоящем изобретении. Предпочтительными являются фармацевтически приемлемые сложные эфиры, которые посредством гидролиза в физиологических условиях превращаются в исходную карбоновую кислоту, например, низш. алкиловые сложные эфиры, циклоалкиловые сложные эфиры, низш. алкениловые сложные эфиры, бензиловые сложные эфиры, моно- или дизамещенные низш. алкиловые сложные эфиры, такие как -(амино, моно- или ди-низш.алкиламино-, карбокси-, низш. алкоксикарбонил)-низш. алкиловые сложные эфиры, -(низш. алканоилокси-, низш. алкоксикарбонил- или динизш. алкиламинокарбонил)-низш. алкиловые сложные эфиры, такие как пивалоилоксиметиловый эфир и т.п., обычно применяющиеся в данной области техники. Кроме того, амины маскируют путем образования арилкарбонилоксиметилпроизводных, которые in vivo расщепляются эстеразами с высвобождением свободного лекарственного средства и формальдегида (Bundgaard, J. Med. Chem. 2503 (1989. Кроме того, лекарственные средства, содержащие кислую группу NH, такую как имидазольную, имидную, индольную и т.п.,маскируют с помощью N-ацилоксиметильных групп (Bundgaard, Design of Prodrugs, Elsevier (1985. Гидроксигруппы маскируют путем образования сложных и простых эфиров. В ЕР 039051 (Sloan and Little) раскрыты пролекарства, являющиеся основаниями Манниха гидроксамовых кислот, их получение и применение. Кроме того, соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, включая их соли, также можно получить в форме их гидратов или с включением других растворителей, использовавшихся для их кристаллизации. Общий синтез В объеме настоящего описания только легко удаляемая группа, которая не является компонентом конкретных конечных искомых соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, называется "защитной группой", если в контексте не указано иное. Защита функциональных групп такими защитными группами, сами защитные группы и реакции их отщепления описаны, например, в стандартных справочниках, таких как, например, J.F.W. McOmie, "Protective Groups in Organic Chemistry", Plenum Press, London and New York 1973, in T.W. Greene and P.G.M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", Thirdedition, Wiley, New York 1999. Соли соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, содержащие по меньшей мере одну солеобразующую группу, можно получить по известным методикам. Например, соли соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, содержащих кислотные группы, можно получить, например, путем обработки этих соединений соединениями металлов, такими как соли щелочных металлов подходящих органических карбоновых кислот, например натриевой солью 2-этилгексановой кислоты; органическими соединениями щелочных металлов или щелочно-земельных металлов, такими как соответствующие гидроксиды, карбонаты или гидрокарбонаты, такие как гидроксид, карбонат или гидрокарбонат натрия или калия, соответствующими соединениями кальция или аммиаком или подходящим органическим амином,предпочтительно использовать стехиометрические количества или небольшой избыток солеобразующего реагента. Соли присоединения с кислотами соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, получают обычным образом, например, путем обработки соединений кислотой или подходящим ионообменным реагентом. Внутренние соли соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, содержащих кислотную и основную солеобразующие группы, например свободную карбоксигруппу и свободную аминогруппу, можно получить, например, путем нейтрализации солей, таких как соли присоединения с кислотами, до изоэлектрической точки, например, слабыми основаниями или путем обработки ионообменниками. Соли можно обычным образом превратить в свободные соединения; соли металлов и аммония можно превратить, например, путем обработки подходящими кислотами; соли присоединения с кислотами, например, путем обработки подходящим основным реагентом. Смеси изомеров, получаемые в контексте настоящего изобретения, можно разделить по известной методике на отдельные изомеры; диастереоизомеры можно разделить, например, путем распределения в многофазной смеси растворителей, перекристаллизацией и/или с помощью хроматографического разделения, например, на силикагеле, или, например, с помощью жидкостной хроматографии среднего давления на колонке с обращенной фазой, и рацематы можно разделить, например, путем образования солей с оптически чистыми солеобразующими реагентами, и получаемую таким образом смесь диастереоизомеров разделить, например, с помощью фракционной кристаллизации или с помощью хроматографии на колонках с оптически активными веществами. Промежуточные и конечные продукты можно обработать и/или очистить по стандартным методикам, например, с помощью хроматографических методик, методик распределения, (пере)кристаллизации и т.п. Приведенное ниже, в целом, относится ко всем способам, указанным выше и ниже в настоящем изобретении. Все стадии способа, описанные в настоящем изобретении, можно выполнить при известных условиях проведения реакций, включая специально указанные, при отсутствии или обычно в присутствии- 17020138 растворителей или разбавителей, включая, например, растворители или разбавители, которые инертны по отношению к используемым реагентам и растворяют их, при отсутствии или в присутствии катализаторов, конденсирующих реагентов или нейтрализующих реагентов, например ионообменников, таких как катионообменники, например, в Н+ форме, в зависимости от природы реакции и/или реагентов при пониженной, нормальной или повышенной температуре, например при температуре в диапазоне от примерно -100 до примерно 190 С; включая, например, от примерно -80 до примерно 150 С, например от -80 до 60 С, при комнатной температуре от -20 до 40 С или при температуре кипения используемого растворителя, при атмосферном давлении или в закрытом сосуде, когда это целесообразно, то под давлением и/или в инертной атмосфере, например в атмосфере аргона или азота. На всех стадиях реакций образующиеся смеси изомеров можно разделить на отдельные изомеры,например диастереоизомеры или энантиомеры, или на любую необходимую смесь изомеров, например рацематы или смеси диастереоизомеров, например, по методикам, аналогичным описанным в настоящем изобретении. Растворители, из числа которых можно выбрать растворители, которые являются подходящими для любой конкретной реакции, включают указанные специально или, например, воду, сложные эфиры, такие как (низш.) алкил-(низш.) алканоаты, например этилацетат; простые эфиры, такие как алифатические простые эфиры, например диэтиловый эфир, или циклические простые эфиры, например тетрагидрофуран или диоксан, жидкие ароматические углеводороды, такие как бензол или толуол, спирты, такие как метанол, этанол или 1- или 2-пропанол, нитрилы, такие как ацетонитрил, галогенированные углеводороды, такие как метиленхлорид или хлороформ, амиды кислот, такие как диметилформамид или диметилацетамид, основания, такие как гетероциклические азотистые основания, например пиридин или Nметилпирролидин-2-он, ангидриды карбоновых кислот, такие как ангидриды (низш.) алкановых кислот,например уксусный ангидрид, циклические, линейные или разветвленные углеводороды, такие как циклогексан, гексан или изопентан, или смеси этих растворителей, например водные растворы, если в описании способов не указано иное. Такие смеси растворителей также можно использовать при обработке,например, с помощью хроматографии или распределения. Соединения, включая их соли, также можно получить в виде гидратов или их кристаллы могут, например, включать растворитель, применяющийся для кристаллизации. Могут содержаться разные кристаллические формы. Настоящее изобретение также относится к таким вариантам осуществления способа, в которых соединение, получаемое на любой стадии способа в качестве промежуточного продукта, применяется в качестве исходного вещества, а затем выполняются остальные стадии способа, или в которых исходное вещество образуется при условиях проведения реакции или применяется в виде производного, например,в защищенной форме или в форме соли, или соединение, получаемое способом, предлагаемым в настоящем изобретении, получают при условиях проведения реакции и затем обрабатывают in situ. Все исходные вещества, структурные фрагменты, реагенты, кислоты, основания, дегидратирующие реагенты, растворители и катализаторы, использующиеся для синтеза соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, имеются в продаже или их можно получить по методикам органического синтеза,известным специалисту с общей подготовкой в данной области техники (Houben-Weyl 4th Ed. 1952,Methods of Organic Synthesis, Thieme, Vol. 21). Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, можно получить по методикам, описанным на приведенных ниже схемах, в примерах и по методикам, известным в данной области техники. Все соединения, описанные в настоящем изобретении, входят в объем настоящего изобретения в качестве соединений. Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, или их фармацевтически приемлемую соль можно синтезировать по меньшей мере по одной из методик, описанных на схемах 1-4, в которых переменные R1, R2, R3, R4, R5, R6, А и р являются такими, как определено выше для формулы I или I'. Обычно соединения формулы I или I' можно получить в соответствии со схемой 1. Арилгалогенид(или трифлат) 1 (X=Br, I, OTf) вводят в реакцию борирование по Мияура или металлирование (например,литиирование в орто-положении, обмен галоген-металл) с последующим борированием с получением эфира арилбороновой кислоты (или кислоты) 2, который затем вводят в реакцию сочетания с пиридилгалогенидом 3 (Y=Br, I или OTf) при типичных условиях реакции сочетания Судзуки и получают арилпиридиламин 4. Сульфонилирование 4 сульфонилгалогенидом (Z=Cl, F, Br) в пиридине дает соответствующий арилпиридилсульфонамид I. Соединения формулы I или I', в которых кольцо С представляет собой гетероарил, можно получить аналогичным образом путем замены арил/фенилбороновой кислоты(или эфира) 2 гетероарилбороновой кислотой (или эфиром). Альтернативно, соединения формулы I или I' (А обозначает CHR5 или CHR5CH2) можно синтезировать в соответствии со схемой 2. Реакция сочетания Судзуки арилгалогенида 1 (X=Br, I, OTf) и эфира пиридилбороновой кислоты (или кислоты) 5 (т.е. в -B(OR')2, R' обозначает Н или алкил или 2 R' объединены с образованием гетероциклил кольца) дает арилпиридильный альдегид 6, который сначала обрабатывают сульфонамидом в присутствии алкоксида титана(IV) и затем вводят в реакцию с нуклеофильными реагентами (например, R5M представляет собой гидрид, реагент Гриньяра, литийорганический, цинкорганический или другой металлоорганический реагент) и получают I. Соединения формулы I или I', в которых кольцо С представляет собой гетероарил, можно получить аналогичным образом путем замены арилгалогенида (фенилгалогенида) 1 на гетероарилгалогенид. Синтез соединений формулы I или I' (n=1) также можно провести путем измерения порядка реакции сочетания Судзуки и нуклеофильного присоединения в соответствии со схемой 3. Формиллпиридилгалогенид 7 обрабатывают сульфонамидом в присутствии алкоксида титана(IV) и затем вводят в реакцию с нуклеофильными реагентами (например, R5M представляет собой гидрид, реагент Гриньяра, литийорганический, цинкорганический или другой металлоорганический реагент) и получают 8, который вводят в реакцию сочетания Судзуки с эфиром арилбороновой кислоты 2 и получают I. Соединения 7 имеются в продаже или их можно легко получить восстановлением соответствующего нитрила в альдегид с использованием, например, ДИБАГ (диизобутилалюминийгидрид) или других восстановительных реагентов. Соединения формулы I, в которых кольцо С представляет собой гетероарил, можно получить аналогичным образом путем замены арил/фенилбороновой кислоты (или эфира) 2 гетероарилбороновой кислотой(или эфиром). Альтернативно, 8 можно синтезировать по методике, представленной на схеме 4. Карбоновую кислоту или амид 9 (Z=O или NH) подвергают перегруппировке Курциуса или Гофмана с амином 10, который подвергают сульфонилированию сульфонилгалогенидом (Z=Cl, F, Br) в пиридине и получают соответствующий арилпиридилсульфонамид 8. Настоящее изобретение также включает любой вариант описанных способов, в котором промежуточный продукт, получаемый на любой его стадии, используют в качестве исходного вещества и проводят остальные стадии, или в котором исходные вещества образуются in situ при условиях проведения реакции, или в котором компоненты реакции используют в виде их солей или оптически чистых антиподов. Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, и промежуточные продукты также можно превратить друг в друга по общеизвестным методикам. Другим объектом настоящего изобретения является фармацевтическая композиция, содержащая соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, и фармацевтически приемлемый носитель. Фармацевтическую композицию можно приготовить для конкретных путей введения, таких как пероральное введение, парентеральное введение и ректальное введение и т.п. Кроме того, фармацевтические композиции, предлагаемые в настоящем изобретении, можно приготовить в твердой форме, включая капсулы,таблетки, пилюли, гранулы, порошки или суппозитории, или в жидкой форме, включая растворы, суспензии или эмульсии. Фармацевтические композиции можно подвергнуть обычной фармацевтической обработке, такой как стерилизация, и/или они могут содержать обычные инертные разбавители, смазывающие агенты или буферные агенты, а также вспомогательные вещества, такие как консерванты, стабилизаторы, смачивающие агенты, эмульгаторы и буферные агенты и т.п. Обычно фармацевтические композиции являются таблетками или капсулами из желатина, вклю- 20020138 чающими активный ингредиент, а также:b) смазывающие агенты, например диоксид кремния, тальк, стеариновую кислоту, ее магниевую или кальциевую соль и/или полиэтиленгликоль; для таблеток такжеc) связующие, например алюмосиликат магния, крахмальная паста, желатин, трагакантовую камедь,метилцеллюлозу, натриевую соль карбоксиметилцеллюлозы и/или поливинилпирролидон; при необходимостиd) разрыхлители, например крахмалы, агар, альгиновую кислоту или ее натриевую соль, или шипучие смеси; и/илиe) абсорбенты, красители, ароматизаторы и подсластители. На таблетки по методикам, известным в данной области техники, можно нанести пленочное покрытие или энтеросолюбильное покрытие. Композиции, подходящие для перорального введения, включают эффективное количество соединения, предлагаемого в настоящем изобретении, в виде таблеток, лепешек, водных или масляных суспензий, диспергирующихся порошков или гранул, эмульсий, твердых или мягких капсул или сиропов, или эликсиров. Композиции, предназначенные для перорального применения, получают по любой методике,известной в данной области техники для приготовления фармацевтических композиций, и такие композиции могут содержать один или большее количество агентов, выбранных из группы, включающей подсластители, ароматизаторы, красители и консерванты, чтобы получить фармацевтически привлекательные и обладающие приятным вкусом препараты. Таблетки содержат активный ингредиент в смеси с нетоксичными фармацевтически приемлемыми инертными наполнителями, которые являются подходящими для изготовления таблеток. Этими инертными наполнителями являются, например, инертные разбавители, такие как карбонат кальция, карбонат натрия, лактоза, фосфат кальция или фосфат натрия; гранулирующие агенты и разрыхлители, например кукурузный крахмал или альгиновая кислота; связующие агенты, например крахмал, желатин или камедь акации; и смазывающие агенты, например стеарат магния, стеариновая кислота или тальк. Таблетки не содержат покрытия или на них по известным методикам наносят покрытие для задержки распада и всасывания в желудочно-кишечном тракте, что обеспечивает непрерывное воздействие в течение более длительного периода времени. Например, можно использовать такое замедляющее вещество, как глицерилмоностеарат или глицерилдистеарат. Препараты для перорального применения также могут представлять собой капсулы из твердого желатина, в которых активный ингредиент смешан с инертным твердым разбавителем, например карбонатом кальция, фосфатом кальция или каолином, или капсулы из мягкого желатина, в которых активный ингредиент смешан с водой или масляной средой, например арахисовым маслом, жидким парафином или оливковым маслом. Некоторые композиции для инъекций представляют собой изотонические водные растворы или суспензии, а суппозитории предпочтительно готовят из эмульсий или суспензий жиров. Указанные композиции можно стерилизовать и/или прибавлять к ним вспомогательные вещества, такие как консервирующие, смачивающие или эмульгирующие агенты, стимуляторы растворения, соли для регулирования осмотического давления и/или буферные агенты. Кроме того, они также могут содержать другие терапевтически ценные вещества. Указанные композиции получают по обычным технологиям смешивания,гранулирования или нанесения покрытий и они содержат примерно 0,1-75%, предпочтительно примерно 1-50% активного ингредиента. Композиции, подходящие для чрескожного введения, включают эффективное количество соединения, предлагаемого в настоящем изобретении, с носителем. Предпочтительные носители включают впитывающиеся фармакологически приемлемые растворители, способствующие проникновению через кожу реципиента. Например, устройства для чрескожного введения представляют собой повязку, включающую защитный слой, резервуар, содержащий соединение необязательно с носителями, необязательно барьер, регулирующий доставку соединения через кожу реципиента с заданной скоростью в течение пролонгированного периода времени, и средства закрепления устройства на коже. Композиции, подходящие для местного введения, например на кожу или в глаза, включают водные растворы, суспензии, мази, кремы, гели или распыляемые композиции, например, для подачи в виде аэрозоля и т.п. Такие устройства местного действия являются особенно подходящими для воздействия на кожу, например, для лечения рака кожи, например, для использования профилактических средств в солнцезащитных кремах, лосьонах, аэрозольных препаратах и т.п. Поэтому они являются особенно подходящими для использования в средствах местного действия, включая косметические, хорошо известных в данной области техники. Они могут содержать солюбилизаторы, стабилизаторы, агенты, регулирующие тоничность, буферные агенты и консерванты. При использовании в настоящем изобретении местное введение также может представлять собой ингаляционное или назальное введение. Обычно введение проводят в виде сухого порошка (по отдельности или в виде смеси, например сухой смеси с лактозой, в виде смесей с компонентами, например с фосфолипидами) с помощью ингалятора для сухих порошков или в виде аэрозольного спрея, подаваемого из находящегося по давлением контейнера, с помощью насоса, распыляющего устройства, атомизатора или устройства типа небулайзер с использованием или без использования подходящего пропеллента.- 21020138 Настоящее изобретение также относится к безводным фармацевтическим композициям и дозированным формам, включающим соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, в качестве активных ингредиентов, поскольку вода может облегчать разложение некоторых соединений. Безводные фармацевтические композиции и дозированные формы, предлагаемые в настоящем изобретении, можно получить с использованием безводных или обладающих низкой влажностью ингредиентов в условиях низкой влажности. Безводную фармацевтическую композицию можно готовить и хранить так, чтобы она оставалась безводной. В соответствии с этим безводные композиции предпочтительно упаковывать в материалы, для которых известно, что они защищают от воздействия воды, так чтобы их было можно включить в подходящие наборы препаратов. Примеры подходящих упаковочных средств включают, но не ограничиваются только ими, герметично запаиваемую фольгу, пластмассы, контейнеры для разовых доз (например, флаконы), блистерные упаковки и ленточные упаковки. Настоящее изобретение также относится к фармацевтическим композициям и дозированным формам, которые включают один или большее количество агентов, которые уменьшают скорость, с которой будет разлагаться соединение, предлагаемое в настоящем изобретении в качестве активного ингредиента. Такие агенты, которые в настоящем изобретении называют "стабилизаторами", включают, но не ограничиваются только ими, антиоксиданты, такие как аскорбиновая кислота, буферные агенты, регулирующие рН, и солевые буферные агенты и т.п. Соединения формулы I в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли обладают ценными фармакологическими характеристиками, например, способностью модулировать альдостеронсинтазу и/или CYP11B1, например, как показывают исследования in vitro и in vivo, описанные в следующих разделах, и поэтому применимы для терапии. Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, могут быть применимы для лечения заболеваний, выбранных из группы, включающей гипокалиемию, гипертензию, болезнь Конна, почечную недостаточность, в частности хроническую почечную недостаточность, рестеноз, атеросклероз, синдром X,ожирение, нефропатию, состояние после инфаркта миокарда, заболевания коронарной артерии, увеличенное образование коллагена, фиброз и ремоделирование вследствие гипертензии и эндотелиальной дисфункции, сердечно-сосудистые заболевания, почечную дисфункцию, заболевания печени, цереброваскулярные заболевания, заболевания сосудов, ретинопатию, невропатию, инсулинопатию, отек, эндотелиальную дисфункцию, барорецепторную дисфункцию, мигрень, головные боли, сердечную недостаточность, такую как застойная сердечная недостаточность, аритмию, диастолическую дисфункцию, диастолическую дисфункцию левого желудочка, диастолическую сердечную недостаточность, нарушенное диастолическое наполнение, систолическую дисфункцию, ишемию, гипертрофическую кардиомиопатию, внезапную сердечную смерть, миокардиальный и сосудистый фиброз, нарушение релаксации артерий, некротические поражения миокарда, поражение сосудов, инфаркт миокарда, гипертрофию левого желудочка, уменьшенную фракцию выброса, поражения сердца, гипертрофию стенки сосуда, утолщение эндотелия, или фибриноидный некроз коронарных артерий, синдром Кушинга, избыточное содержание кортизола, эктопический синдром АКТГ, изменение массы коры надпочечников, первичная пигментированная узелковая адренокортикальная болезнь (ППУАБ), комплекс Карни (КПК), нервная анорексия,хроническое алкогольное отравление, синдром отмены никотина или кокаина, синдром посттравматического стресса, нарушение познавательной способности после удара, вызванный кортизолом избыток минералокортикоидного гормона. Таким образом, в другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к применению соединения любой из формул I' и I-VII или его фармацевтически приемлемой соли, в терапии. В другом варианте осуществления проводят терапию заболевания, выбранного из числа тех, протекание которых облегчается путем ингибирования альдостеронсинтазы и/или CYP11 В 1. В другом варианте осуществления заболевание выбрано из приведенного выше перечня, предпочтительно гипокалиемия, гипертензия,застойная сердечная недостаточность, фибрилляция предсердий, почечная недостаточность, в частности хроническая почечная недостаточность, рестеноз, атеросклероз, синдром X, ожирение, нефропатия, состояние после инфаркта миокарда, заболевания коронарной артерии, увеличенное образование коллагена, фиброз, такой как фиброз сердца или миокардиальный фиброз, и ремоделирование вследствие гипертензии и эндотелиальной дисфункции, более предпочтительно застойная сердечная недостаточность,фиброз сердца или миокардиальный фиброз, почечная недостаточность, гипертензия или желудочковая аритмия. В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения заболевания, протекание которого облегчается путем ингибирования альдостеронсинтазы и/или CYP11B1, включающему введение соединения любой из формул I' и I-VII или его фармацевтически приемлемой соли в терапевтически эффективном количестве. В другом варианте осуществления заболевание выбрано из приведенного выше перечня, предпочтительно гипокалиемия, гипертензия, застойная сердечная недостаточность, фибрилляция предсердий, почечная недостаточность, в частности хроническая почечная недостаточность, рестеноз, атеросклероз, синдром X, ожирение, нефропатию, состояние после инфаркта миокарда, заболевания коронарной артерии, увеличенное образование коллагена, фиброз, такой как фиброз сердца или миокардиальный фиброз, и ремоделирование вследствие гипертензии и эндотелиальной- 22020138 дисфункции, более предпочтительно застойная сердечная недостаточность, фиброз сердца или миокардиальный фиброз, почечная недостаточность, гипертензия или желудочковая аритмия. Фармацевтическая композиция или комбинация, предлагаемая в настоящем изобретении, может содержать в разовой дозе примерно 0,01-500 мг активного ингредиента (ингредиентов) для субъекта массой примерно 50-70 кг, или примерно 0,01-250 мг, или примерно 0,01-150 мг, или примерно 0,01-100 мг,или примерно 0,01-50 мг активных ингредиентов. Терапевтически эффективная доза соединения, фармацевтической композиции или их комбинаций зависит от вида субъекта, массы тела, возраста и индивидуального состояния, нарушения или заболевания, подвергающегося лечению, и его тяжести. Врач, клиницист или ветеринар с общей подготовкой должен легко определить эффективное количество каждого из активных ингредиентов, необходимое для предупреждения, лечения или подавления прогрессирования нарушения или заболевания. Указанные выше характеристики доз можно определить с помощью провидимых in vitro исследований. Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, можно использовать in vitro в виде растворов, например предпочтительно водных растворов. Доза in vitro может находиться в диапазоне примерно от 10-3 до 10-9 М. Терапевтически эффективное количество in vivo в зависимости от пути введения может находиться в диапазоне, составляющем примерно 0,0001-500 мг/кг, или примерно 0,0001-100 мг/кг, или примерно 0,0003-10 мг/кг. Активность соединения, предлагаемого в настоящем изобретении, можно оценить с помощью проводимых in vitro методик, описанных ниже. В частности, ингибирующую активность по отношению к альдостеронсинтазе in vitro можно определить с помощью описанного ниже исследования. Клетки линии адренокортикальной карциномы человека NCI-H295R получают из American TypeCulture Collection (Manassas, VA). Добавку инсулин/трансферрин/селен (ИТС)-А (100), DMEM/F-12,антибиотик/фунгицид (100) и фетальную телячью сыворотку (ФТС) приобретают у фирмы Gibco (GrandIsland, NY). Гранулы антимышиного PVT для исследования с помощью проксимальносцинтилляционного анализа (SPA) и NBS 96-луночные планшеты получают от фирм Amersham (Piscataway, NJ) и Corning (Acton, MA) соответственно. Прозрачные плоскодонные 96-луночные планшеты приобретают у фирмы Costar (Corning, NY). Альдостерон и ангиотензин (Ang II) приобретают у фирмыSigma (St. Louis, МО). D-[1,2,6,7-3 Н(N)]альдостерон приобретают у фирмы PerkinElmer (Boston, MA). Используют Nu-сыворотку, выпускающуюся фирмой BD Biosciences (Franklin Lakes, NJ). Для исследования активности альдостерона и кортизола in vitro клетки адренокортикальной карциномы человека NCI-H295R высевают в NBS 96-луночные планшеты при плотности 25000 клеток/лунка в 100 мкл среды для выращивания, содержащей DMEM/F12 (модифицированная Иглом среда Дульбекко) с прибавлением 10% ФТС, 2,5% Nu-сыворотки, 1 мкг ИТС/мл и 1 антибиотик/фунгицид. После выращивания в течение 3 дней при 37 С в атмосфере 5% СО 2/95% воздуха среду заменяют. На следующий день клетки промывают с помощью 100 мкл забуференного фосфатом физиологического раствора (ЗФФ) и инкубируют со 100 мкл обрабатывающей среды, содержащей 1 мкМ Ang II и соединение при разных концентрациях (по 4 лунки для каждой концентрации) при 37 С в течение 24 ч. В конце инкубирования из каждой лунки отбирают 50 мкл среды для определения продуцирования альдостерона с помощью SPA с использованием мышиных моноклональных антител к альдостерону. Определение активности альдостерона также можно провести с использованием 96-луночных планшетов. Каждый исследуемый образец инкубируют при комнатной температуре в течение 1 ч с 0,02 мкКи D-[1,2,6,7-3 Н(N)]альдостерона и 0,3 мкг антител к альдостерону в ЗФФ, содержащем 0,1%Triton Х-100, 0,1% бычьего сывороточного альбумина и 12% глицерина при полном объеме, равном 200 мкл. Затем в каждую лунку прибавляют гранулы антимышиного PVT для SPA (50 мкл) и инкубируют в течение ночи при комнатной температуре, а затем с помощью счетчика Microbeta для микропланшетов определяют радиоактивность. Количество альдостерона в каждом образце рассчитывают путем сопоставления с градуировочной кривой, полученной с использованием известных количеств гормона. Ингибирующую активность vitro по отношению к CYP11B1 можно определить с помощью следующего исследования. Линию клеток NCI-H295R впервые выделили из карциномы коры надпочечников и она охарактеризована в литературе посредством стимулируемой секреции стероидных гормонов и по наличию ферментов, необходимых для стереогенеза. Таким образом, клетки NCI-H295R содержат CYP11 В 1 (стероид-11-гидроксилазу). Клетки обладают физиологической характеристикой зонально недифференцированных фетальных клеток коры надпочечников человека, которые, однако, обладают способностью продуцировать стероидные гормоны, которые образуются в трех фенотипично различающихся зонах коры надпочечников взрослого. Клетки NCI-H295R (American Type Culture Collection, ATCC, Rockville, MD, USA) выращивают в модифицированной Иглом среде Дульбекко Ham F-12 (ДМЭ/F12), к которой добавлены сыворотка Ulroser SF (Soprachem, Cergy-Saint-Christophe, France), инсулин, трансферрин, селенит (I-T-S, Becton Dickinson Biosiences, Franklin lakes, NJ, USA) и антибиотики, в культуральных матрацах площадью- 23020138 75 см 2 при 37 С и в атмосфере, содержащей 95% воздуха - 5% диоксида углерода. Затем для образования колоний клетки переносят в 24-луночный сосуд для инкубации. Их выращивают в течение 24 ч в среде ДМЭ/F12, к которой теперь добавлена 0,1% бычья сыворотка вместо Ultroser SF. Эксперимент начинают путем выращивания в течение 72 ч клеток в среде ДМЭ/F12, к которой добавлен 0,1% бычий сывороточный альбумин и исследуемое соединение в присутствии или при отсутствии стимуляторов клеток. Исследуемое соединение добавляют при концентрациях в диапазоне от 0,2 нМ до 20 мМ. Стимуляторами клеток, которые можно использовать, являются ангиотензин II (1D или 100 нМ), ионы калия (16 мМ),форсколин (10 мкМ) или комбинация двух стимуляторов. Выведение альдостерона, кортизола, кортикостерона и эстрадиола/эстрона в культуральную среду можно обнаружить и количественно определить с помощью имеющихся в продаже специфических моноклональных антител посредством радиоиммунологического исследования в соответствии с инструкциями изготовителя. Ингибирование высвобождения некоторых стероидов можно использовать в качестве меры ингибирования соответствующего фермента при добавлении исследуемых соединений. Зависящее от дозы ингибирование активности фермента соединением определяют с помощью зависимости для ингибирования, которая характеризуется значением IC50. Значения IC50 для активных исследуемых соединений определяют с помощью обычного линейного регрессионного анализа для построения зависимостей для ингибирования без введения весовых коэффициентов для данных. Зависимость для ингибирования рассчитывают путем аппроксимирования данных 4-параметрической логистической функцией с помощью метода наименьших квадратов. Уравнение 4 параметрической логистической функции имеет вид: Y=(d-a)/(1+(x/c)(b)+а), где а=минимум, b=наклон,с=IC50, d=максимум, х=концентрации ингибитора. Ингибирующее воздействие на продуцирование альдостерона также можно выразить в виде выраженного в процентах ингибирования (ингибирование в %) при данной концентрации (например, ингибирование в % при 1 мкМ), соответствующего содержанию альдостерона, когда клетка обработана соединением, предлагаемым в настоящем изобретении, при данной концентрации (например, концентрации,равной 1 мкМ) по сравнению с выведением альдостерона, когда клетка не содержит соединения, предлагаемого в настоящем изобретении: ингибирование в % продуцирования альдостерона=[(Y-X)/Y]100 где X означает содержание альдостерона, когда клетка обработана соединением формулы I;Y означает содержание альдостерона, когда клетка не содержит соединения формулы I. Ингибирующее воздействие на продуцирование CYP11 В 1 также можно выразить в виде выраженного в процентах ингибирования (ингибирование в %) при данной концентрации (например, ингибирование в % при 1 мкМ), соответствующего содержанию кортизола, когда клетка обработана соединением,предлагаемым в настоящем изобретении, при данной концентрации (например, концентрации, равной 1 мкМ) по сравнению с выведением кортизола, когда клетка не содержит соединения, предлагаемого в настоящем изобретении ингибирование в % продуцирования кортизола=[(Y'-X')/Y']100 где X' означает содержание кортизола, когда клетка обработана соединением формулы I;Y' означает содержание кортизола, когда клетка не содержит соединения формулы I. По данным исследований (описанных выше) соединения, предлагаемые в настоящем изобретении,характеризуются эффективностью ингибирования, приведенной в представленной табл. 1. Таблица 1 Ингибирующая активность соединений Соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, можно вводить одновременно по меньшей мере с одним другим терапевтическим средством или до, или после его введения. Соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, можно вводить по отдельности, таким же или другим путем введения,или вместе в одной и той же фармацевтической композиции. В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к продукту, содержащему соединение любой из формул I' и I-VII или его фармацевтически приемлемую соль и другое терапевтическое средство, в виде объединенного препарата для одновременного, раздельного или последовательного применения для лечения. В одном варианте осуществления лечением является лечение заболевания или патологического состояния, опосредуемого альдостеронсинтазой и/или CYP11B1. Продукты, поставляемые в виде комбинированного препарата, содержат композицию, включающую соединение любой из формул I' и I-VI или его фармацевтически приемлемую соль и другое терапевтическое средство в одной и той же фармацевтической композиции, или соединение формул I-VI и другое терапевтическое средство(средства) в отдельных формах, например в форме набора. В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, включающей соединение любой из формул I' и I-VII или его фармацевтически приемлемую соль и другое терапевтическое средство. Фармацевтическая композиция необязательно может включать фармацевтически приемлемый инертный наполнитель, описанный выше. В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к набору, включающему две или большее количество отдельных фармацевтических композиций, по меньшей мере одна из которых содержит соединение формул I-VII. В одном варианте осуществления набор включает приспособление для раздельного хранения указанных композиций, такое как контейнер, разделенный флакон или разделенный пакет из фольги. Примером такого набора является блистерная упаковка, которую обычно используют для упаковки таблеток, капсул и т.п.- 26020138 Набор, предлагаемый в настоящем изобретении, можно применять для введения различных дозированных форм, например, перорально и парентерально, для введения отдельных композиций с разными интервалами, или для предохранения отдельных композиций друг от друга. Чтобы содействовать соблюдение пациентом режима лечения, набор, предлагаемый в настоящем изобретении, обычно включает руководства по введению. В комбинированной терапии, предлагаемой в настоящем изобретении, соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, и другое терапевтическое средство могут быть изготовлены и/или приготовлены одним и тем же или разными изготовителями. Кроме того, соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, и другое терапевтическое средство могут быть объединены в комбинированном средстве:(i) до передачи комбинированного продукта врачам (например, в случае набора, включающего соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, и другое терапевтическое средство); (ii) самими врачами(или под руководством врача) незадолго до введения; (iii) в самом пациенте, например, во время последовательного введения соединения, предлагаемого в настоящем изобретении, и другого терапевтического средства. В соответствии с этим настоящее изобретение относится к применению соединения формул I-VII для приготовления лекарственного средства, предназначенного для лечения заболевания или патологического состояния, опосредуемого альдостеронсинтазой и/или CYP11B1, где лекарственное средство приготовлено для введения вместе с другим терапевтическим средством. Настоящее изобретение также относится к применению другого терапевтического средства для приготовления лекарственного средства, предназначенного для лечения заболевания или патологического состояния, опосредуемого альдостеронсинтазой и/или CYP11 В 1, где лекарственное средство приготовлено для введения вместе с соединением формул I-VII. Настоящее изобретение также относится к соединению любой из формул I' и I-VII или его фармацевтически приемлемой соли, предназначенному для применения в способе лечения заболевания или патологического состояния, опосредуемого альдостеронсинтазой и/или CYP11 В 1, в котором соединение формул I' или I-VII приготовлено для введения вместе с другим терапевтическим средством. Настоящее изобретение также относится к другому терапевтическому средству, предназначенному для применения в способе лечения заболевания или патологического состояния, опосредуемого альдостеронсинтазой и/или CYP11 В 1, в котором другое терапевтическое средство приготовлено для введения вместе с соединением любой из формул I' и I-VII. Настоящее изобретение также относится к соединению любой из формул I' и I-VII или его фармацевтически приемлемой соли, предназначенному для применения в способе лечения заболевания или патологического состояния, опосредуемого альдостеронсинтазой и/илиCYP11B1, в котором соединение формул I' или I-VII вводят вместе с другим терапевтическим средством. Настоящее изобретение также относится к другому терапевтическому средству, предназначенному для применения в способе лечения заболевания или патологического состояния, опосредуемого альдостеронсинтазой и/или CYP11B1, в котором другое терапевтическое средство вводят вместе с соединением любой из формул I' и I-VII. Настоящее изобретение также относится к применению соединения любой из формул I' и I-VII или его фармацевтически приемлемой соли для приготовления лекарственного средства, предназначенного для лечения заболевания или патологического состояния, опосредуемого альдостеронсинтазой и/илиCYP11B1, при котором пациенту предварительно (например, не позднее, чем за 24 ч) вводили другое терапевтическое средство. Настоящее изобретение также относится к применению другого терапевтического средства для приготовления лекарственного средства, предназначенного для лечения заболевания или патологического состояния, опосредуемого альдостеронсинтазой и/или CYP11 В 1, при котором пациенту предварительно (например, не позднее, чем за 24 ч) вводили соединение любой из формул I' и IVII. В одном варианте осуществления другое терапевтическое средство выбрано из группы, включающей ингибитор HMG-Co-A редуктазы, антагонист ангиотензинового рецептора II, ингибитор ангиотензинконвертирующего фермента (АСЕ), блокатор кальциевых каналов (ССВ), двойной ингибитор ангиотензинконвертирующего фермента/нейтральной эндопептидазы (ACE/NEP), антагонист эндотелина, ингибитор ренина, диуретик, миметик АроА-I, противодиабетическое средство, средство, уменьшающее ожирение, блокатор альдостеронового рецептора, блокатор эндотелинового рецептора или ингибитор СЕТР. В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение, по меньшей мере частично, относится к способам, в которых соединение, предлагаемое в настоящем изобретении (например, соединение любой из формул I' и I-VII или соединение, другим образом описанное в настоящем изобретении, или его фармацевтически приемлемую соль) вводят в комбинации со вторым средством. Термин "в комбинации со" вторым средством или препаратом включает совместное введение соединения, предлагаемого в настоящем изобретении (например, соединения любой из формул I' и I-VII или соединения, другим образом описанного в настоящем изобретении, или его фармацевтически приемлемой соли), вместе со вторым средством или препаратом, сначала введение соединения, предлагаемого в настоящем изобретении, а затем введение второго средства или препарата или сначала введение второ- 27020138 го средства или препарата, а затем введение соединения, предлагаемого в настоящем изобретении. Термин "второе средство" включает любое средство, которое известно в данной области техники для лечения, предупреждения или ослабления симптомов заболевания или нарушения, описанного в настоящем изобретении, например нарушения, связанного с альдостеронсинтазой, такого как, например,гипокалиемия, гипертензия, болезнь Конна, почечная недостаточность, в особенности хроническая почечная недостаточность, рестеноз, атеросклероз, синдром X, ожирение, нефропатия, состояние после инфаркта миокарда, заболевания коронарной артерии, увеличенное образование коллагена, фиброз и ремоделирование вследствие гипертензии и эндотелиальной дисфункции, сердечно-сосудистые заболевания, почечная дисфункцию, заболевания печени, цереброваскулярные заболевания, заболевания сосудов, ретинопатия, невропатия, инсулинопатия, отек, эндотелиальная дисфункция, барорецепторная дисфункция, мигрень, головные боли, сердечная недостаточность, такая как застойная сердечная недостаточность, аритмия, диастолическая дисфункция, диастолическая дисфункция левого желудочка, диастолическая сердечная недостаточность, нарушенное диастолическое наполнение, систолическая дисфункция, ишемия, гипертрофическая кардиомиопатия, внезапная сердечная смерть, миокардиальный и сосудистый фиброз, нарушение релаксации артерий, некротические поражения миокарда, поражение сосудов, инфаркт миокарда, гипертрофия левого желудочка, уменьшенная фракция выброса, поражения сердца, гипертрофия стенки сосуда, утолщение эндотелия и фибриноидный некроз коронарных артерий. Кроме того, вторым средством может быть любое средство, благоприятное для пациента при введении в комбинации с введением соединения, предлагаемого в настоящем изобретении. Примеры вторых средств включают ингибиторы HMG-Co-A редуктазы, антагонисты ангиотензинового рецептора II, ингибиторы ангиотензинконвертирующего фермента (АСЕ), блокаторы кальциевых каналов (ССВ), двойные ингибиторы ангиотензинконвертирующего фермента/нейтральной эндопептидазы (ACE/NEP), антагонисты эндотелина, ингибиторы ренина, диуретики, миметики АроА-I, противодиабетические средства, средства, уменьшающие ожирение, блокаторы альдостеронового рецептора, блокаторы эндотелинового рецептора и ингибиторы СЕТР. Антагонист ангиотензинового рецептора II или его фармацевтически приемлемая соль означает активные ингредиенты, которые связываются с подтипом AT1 рецептора ангиотензина II, но не приводят к активации рецептора. Вследствие ингибирования рецептора AT1 эти антагонисты можно, например, использовать в качестве гипотензивных средств или для лечения застойной сердечной недостаточности. Класс антагонистов рецептора AT1 включает соединения, обладающие различной структурой, особенно предпочтительными являются непептидные соединения. Например, можно отметить соединения,которые выбраны из группы, включающей валсартан, лосартан, кандесартан, эпросартан, ирбесартан,саприсартан, тазосартан, телмисартан, соединение, обозначаемое как Е-1477, следующей формулы: или в каждом случае его фармацевтически приемлемая соль.- 28020138 Предпочтительными антагонистами рецептора AT1 являются такие средства, которые имеются в продаже, наиболее предпочтительным является валсартан или его фармацевтически приемлемая соль. Термин "ингибиторы HMG-Co-A редуктазы" (также называющиеся ингибиторами бетагидроксибета-метилглутарил-кофермента-А редуктазы) включает активные средства, которые можно использовать для снижения содержания липидов, включая холестерин, в крови. Примеры включают аторвастатин, церивастатин, компактин, далвастатин, дигидрокомпактин, флуиндостатин, флувастатин, ловастатин, питавастатин, мевастатин, правастатин, ривастатин, симвастатин и велостатин или их фармацевтически приемлемые соли. Термин "ингибитор АСЕ" (также называющиеся ингибиторами ангиотензинконвертирующего фермента) включает молекулы, которые препятствуют ферментативному превращению ангиотензина I в ангиотензин II. Такие соединения можно использовать для регулирования артериального давления и для лечения застойной сердечной недостаточности. Примеры включают алацеприл, беназеприл, беназеприлат, каптоприл, церонаприл, цилазаприл, делаприл, эналаприл, энаприлат, фозиноприл, имидаприл, лизиноприл, мовелтоприл, периндоприл, хинаприл, рамиприл, спираприл, темокаприл и трандолаприл или их фармацевтически приемлемые соли. Термин "блокатор кальциевых каналов (ССВ)" включает дигидропиридины (DHP) и соединения, не представляющие собой DHP (например, ССВ типа дилтиазема и типа верапамила). Примеры включают амлодипин, фелодипин, риозидин, исрадипин, лацидипин, никардипин, нифедипин, нигулдипин, нилудипин, нимодипин, нисолдипин, нитрендипин и нивалдипин и предпочтительно, если он является представителем соединений, не представляющих собой DHP, выбранным из группы, включающей флунаризин, прениламин, дилтиазем, фендилин, галлопамил, мибефрадил, анипамил, тиапамил и верапамил или их фармацевтически приемлемые соли. ССВ можно использовать в качестве гипотензивных, противостенокардических или противоаритмических лекарственных средств. Термин "двойной ингибитор ангиотензинконвертирующего фермента/нейтральной эндопептидазы(ACE/NEP)" включает омапатрилат (см. ЕР 629627), фазидотрил или фазидотрилат или их фармацевтически приемлемые соли. Термин "антагонист эндотелина" включает босентан (см. ЕР 526708 А), тезосентан (см. WO 96/19459) или их фармацевтически приемлемые соли. Термин или их фармацевтически приемлемые соли. Термин "алискирен", если он специально не определен, означает и свободное основание, и его соль,предпочтительно его фармацевтически приемлемую соль, наиболее предпочтительно его гемифумарат. Термин "диуретик" включает производные тиазида (например, хлортиазид, гидрохлортиазид, метилклотиазид и хлорталидон). Термин "миметик АроА-I" включает пептиды D4F (например, формулы D-W-F-K-A-F-Y-D-K-V-AE-K-F-K-E-A-F). Термин "противодиабетическое средство" включает средства, усиливающие секрецию инсулина,которые стимулируют секрецию инсулина -клетками панкреатических островков. Примеры включают производные бигуанида (например, метформин), сульфонилмочевины (СМ) (например, толбутамид,хлорпропамид,толазамид,ацетогексамид,4-хлор-N-[(1-пирролидиниламино)карбонил]бензолсульфонамид(глибурид),гликлазид,1-бутил-3 метанилилмочевина, карбутамид, глибонурид, глипизид, глихидон, глизоксепид, глибутиазол, глибузол,глигексамид, глимидин, глипинамид, фенбутамид и толилцикламид) или их фармацевтически приемлемые соли. Другие примеры включают производные фенилаланина (например, натеглинид [N-(транс-4- 29