Спирогетероциклы и их применение в качестве лекарственных средств
Формула / Реферат
1. Соединения общей формулы (I)

отличающиеся тем, что
Ra обозначает фенильную группу, в которой фенильное ядро замещено остатками R1-R3, где
R1 и R2 могут иметь одинаковые или разные значения и каждый из них представляет собой водород, остаток, выбранный из группы, включающей F, Cl, и
R3 представляет собой водород,
Rb обозначает водород или C1-С6алкил,
Rc обозначает водород или C1-С6алкил,
Rd обозначает водород или C1-С4алкил-O-,
где указанные выше алкильные группы имеют прямую или разветвленную цепь, и
А обозначает -CO- или -C1-С3алкилен-,
необязательно в виде их таутомеров, их рацематов, их энантиомеров, их диастереомеров и их смесей, а также необязательно в виде их фармакологически безвредных кислотно-аддитивных солей.
2. Соединения по п.1, отличающиеся тем, что
Ra обозначает остаток, выбранный из группы, включающей 3-хлор-2-фторфенил, 3-хлор-4-фторфенил, 5-хлор-2-фторфенил,
Rb и Rc имеют одинаковые или разные значения и каждый из них представляет собой водород или С1-С3алкил,
Rd обозначает С1-С3алкил-O-,
при этом указанные выше алкильные группы имеют прямую или разветвленную цепь, и
А обозначает остаток -CH2CH2-,
необязательно в виде их таутомеров, их рацематов, их энантиомеров, их диастереомеров и их смесей, а также необязательно в виде их фармакологически безвредных кислотно-аддитивных солей.
3. Применение соединения формулы (I) по п.1 или 2 в качестве лекарственных средств для лечения заболеваний, обусловленных гиперфункцией тирозинкиназ.
4. Применение по п.3, отличающееся тем, что заболевание представляет собой воспалительные или аллергические заболевания дыхательных путей.
5. Применение по п.3 или 4, где заболевание выбрано из группы, включающей хронический бронхит, острый бронхит, бронхит вследствие бактериальной или вирусной инфекции либо поражения грибками или гельминтами, аллергический бронхит, токсический бронхит, хронический обструктивный бронхит (хроническое обструктивное заболевание легких (ХОЗЛ)), астму (наследственную и аллергическую), детскую астму, бронхоэктазы, повышенную реактивность дыхательных путей.
6. Применение по п.3, отличающееся тем, что заболевание представляет собой доброкачественные или злокачественные опухоли.
7. Фармацевтическая композиция, обладающая ингибирующим действием на опосредуемую тирозинкиназами трансдукцию сигналов, содержащая соединение формулы (I) по п.1 или 2 и инертные носители и/или разбавители.
Текст
В изобретении описаны спирогетероциклы общей формулы (I) их таутомеры, их стереоизомеры, их смеси и их соли, прежде всего их физиологически совместимые соли с неорганическими или органическими кислотами, при этом такие соединения обладают ценными фармакологическими свойствами, прежде всего ингибирующим действием на опосредуемую тирозинкиназами трансдукцию сигналов, а также описано применение этих соединений для лечения заболеваний различного рода, прежде всего опухолевых заболеваний, а также доброкачественной гиперплазии простаты, заболеваний легких и дыхательных путей, и их получение.(71)(73) Заявитель и патентовладелец: БРИНГЕР ИНГЕЛЬХАЙМ ИНТЕРНАЦИОНАЛЬ ГМБХ (DE) Настоящее изобретение относится к спирогетероциклам общей формулы их таутомерам, их стереоизомерам, их смесям и их солям, прежде всего их физиологически совместимым солям с неорганическими или органическими кислотами, обладающим ценными фармакологическими свойствами, прежде всего ингибирующим действием на опосредуемую тирозинкиназами трансдукцию сигналов, к их применению для лечения различных заболеваний, прежде всего опухолевых заболеваний, а также доброкачественной гиперплазии простаты (ДГП), заболеваний легких и дыхательных путей, и к способу их получения. Задача настоящего изобретения состояла в том, чтобы предложить новые соединения, которые обладали бы фармацевтической активностью в качестве ингибиторов тирозинкиназ и которые благодаря этому их свойству можно было бы использовать в терапевтических целях, т.е. для лечения патофизиологических процессов, обусловленных гиперфункцией тирозинкиназ. Подробное описание изобретения При создании изобретения неожиданно было установлено, что указанную выше задачу позволяют решить соединения формулы (I), в которой остатки Ra-Rd и А имеют указанные ниже значения. В соответствии с этим в настоящем изобретении предлагаются соединения общей формулы (I)Ra обозначает фенильную группу, в которой фенильное ядро замещено остатками R1-R3, гдеR1 и R2 могут иметь одинаковые или разные значения и каждый из них представляет собой водород,остаток, выбранный из группы, включающей F, Cl, иR3 представляет собой водород,Rb обозначает водород или С 1-С 6 алкил,Rc обозначает водород или С 1-С 6 алкил,Rd обозначает водород или С 1-С 4 алкил-О-,где указанные выше алкильные группы могут иметь, если не указано иное, прямую или разветвленную цепь, и А обозначает -CO- или -С 1-С 3 алкилен-,необязательно в виде их таутомеров, их рацематов, их энантиомеров, их диастереомеров и их смесей, а также необязательно в виде их фармакологически безвредных кислотно-аддитивных солей. Предпочтительны соединения формулы (I), в которойRa обозначает остаток, выбранный из группы, включающей 3-хлор-2-фторфенил, 3-хлор-4 фторфенил, 5-хлор-2-фторфенил,Rb и Rc имеют одинаковые или разные значения и каждый из них представляет собой водород или С 1-С 3 алкил,Rd обозначает С 1-С 3 алкил-O-,при этом указанные выше алкильные группы могут иметь, если не указано иное, прямую или разветвленную цепь, и А обозначает остаток -CH2CH2-,необязательно в виде их таутомеров, их рацематов, их энантиомеров, их диастереомеров и их смесей, а также необязательно в виде их фармакологически безвредных кислотно-аддитивных солей. Следующим объектом изобретения являются соединения формулы (I) для применения в качестве лекарственных средств. Предпочтительно применение соединений формулы (I) при воспалительных или аллергических заболеваниях дыхательных путей. Особенно предпочтительно применение соединений формулы (I) при заболевании, выбираемом из группы, включающей хронический бронхит, острый бронхит, бронхит вследствие бактериальной или вирусной инфекции либо поражения грибками или гельминтами, аллергический бронхит, токсический бронхит, хронический обструктивный бронхит (хроническое обструктивное заболевание легких за, такой как лучевой пневмонит, обусловленный вдыханием токсических веществ пневмонит или инфекционный пневмонит, коллагенозы, такие как красная волчанка, системная склеродермия, саркоидоз и болезнь Бека, а также для лечения вирусных, бактериальных или вызванных иными причинами обострений при астме и ХОЗЛ и для лечения вирусных или бактериальных инфекций дыхательных путей или легких. Предпочтительно далее применение соединений формулы (I) при воспалительных или аллергических болезненных состояниях, в которых участвуют аутоиммунные реакции. Предпочтительно, кроме того, применение соединений формулы (I) при заболевании в виде доброкачественных или злокачественных опухолей. Следующим объектом изобретения является фармацевтическая композиция, содержащая соединение формулы (I). Предпочтительна перорально вводимая в организм фармацевтическая композиция, содержащая соединение формулы (I). Соединения формулы (I) также могут быть использованы в комбинации лекарственных средств, которые наряду с одним или несколькими соединениями формулы (I) содержат в качестве другого действующего вещества одно или несколько соединений, выбранных из классов бетамиметиков, антихолинергических средств, кортикостероидов, ингибиторов ФДЭ 4, антагонистов LTD4, ингибиторов EGFR, агонистов допамина, антагонистов гистаминового H1-рецептора, антагонистов PAF и ингибиторов PI3 киназы, либо их двух- или трехкомпонентые комбинации. Используемые термины и понятия Под выражением "необязательно замещенный" согласно настоящему изобретению подразумевается необязательное замещение соответствующей указанной группы низкомолекулярным остатком. Под низкомолекулярными остатками подразумеваются рассматриваемые как химически целесообразные группы,состоящие из 1-25 атомов. Подобные группы предпочтительно не должны оказывать отрицательного влияния на фармакологическую эффективность соединений. В качестве примера таких групп можно назвать следующие: линейные или разветвленные углеродные цепи, необязательно прерванные гетероатомами и необязательно замещенные кольцевыми структурами, гетероатомами или иными распространенными функциональными группами,ароматические или неароматические циклические системы, состоящие из атомов углерода и необязательно гетероатомов, которые, в свою очередь, могут быть замещены функциональными группами,несколько ароматических или неароматических циклических систем, которые состоят из атомов углерода и необязательно гетероатомов и которые могут быть присоединены через одну или несколько углеродных цепей, необязательно прерванных гетероатомами и необязательно замещенных гетероатомами или иными распространенными функциональными группами. Равным образом в объем настоящего изобретения включены также те предлагаемые в нем соединения, в том числе и их соли, в которых один или несколько атомов водорода, например, один, два, три,четыре или пять атомов водорода, замещены на дейтерий. Через дефис "-" при его наличии в начале или в конце названия заместителя, соответственно через графическое изображение вакантной на одном конце связи "-" при его наличии в структурной формуле заместителя обозначено место его присоединения к остальной части молекулы. Подобный заместитель подставляется на место соответствующих остатков Ra, Rb и других. При отсутствии дефиса "-"в начале или в конце названия заместителя, соответственно при отсутствии графического изображения вакантной на одном конце связи "-" в структурной формуле заместителя место его присоединения к остальной части молекулы однозначно следует из самого его названия, соответственно самой его структурной формулы. Соединения общей формулы (I) могут содержать кислотные группы, преимущественно карбоксильные группы, и/или основные группы, такие, например, как функциональные аминогруппы. С учетом этого соединения общей формулы (I) могут быть представлены в виде внутренних солей, в виде солей с фармацевтически приемлемыми неорганическими кислотами, такими, например, как соляная кислота,серная кислота, фосфорная кислота, сульфоновая кислота, или органическими кислотами, такими, например, как малеиновая кислота, фумаровая кислота, лимонная кислота, винная кислота или уксусная кислота, либо в виде солей с фармацевтически приемлемыми основаниями, такими как гидроксиды щелочных или щелочно-земельных металлов, карбонаты, гидроксиды цинка или аммония либо органические амины, например, диэтиламин, триэтиламин, триэтаноламин и другие. Для получения солей соединения формулы (I) с щелочными и щелочно-земельными металлами предпочтительно использовать гидроксиды и гидриды щелочных и щелочно-земельных металлов, более предпочтительно гидроксиды и гидриды щелочных металлов, прежде всего натрия и калия, особенно предпочтительно гидроксиды натрия и калия (см. также Pharmaceutical Salts, Birge S.M. и др., J. Pharm. Sci., 66, 1977, cc. 1-19). Соединения общей формулы (I) можно, как указывалось выше, переводить в их соли, прежде всего для фармацевтического применения - в их фармакологически безвредные соли, с неорганической или органической кислотой. В качестве примера пригодных для этой цели кислот можно назвать янтарную кислоту, бромисто-водородную кислоту, уксусную кислоту, фумаровую кислоту, малеиновую кислоту,метансульфоновую кислоту, молочную кислоту, фосфорную кислоту, соляную кислоту, серную кислоту,винную кислоту или лимонную кислоту. Возможно также использование смесей вышеуказанных кислот. Объектом изобретения являются соответствующие, предлагаемые в нем соединения необязательно в виде индивидуальных диастереомеров, смесей индивидуальных диастереомеров и/или индивидуальных энантиомеров, смесей индивидуальных энантиомеров или рацематов, в виде таутомеров, а также в виде свободных оснований или соответствующих кислотно-аддитивных солей с фармакологически безвредными кислотами, таких, например, как кислотно-аддитивные соли с галогенводородными кислотами,например, хлористо- или бромисто-водородной кислотой, или с органическими кислотами, например винной, фумаровой, лимонной или метансульфоновой кислотой. Термин "защитные группы" является согласно настоящему изобретению собирательным понятием для обозначения тех органических остатков, которыми можно временно защищать определенные функциональные группы в молекуле с несколькими активными центрами от воздействия (атаки) реагентов на такие функциональные группы, чтобы реакции протекали только по требуемым (незащищенным) центрам (атомам или группам). Защитные группы должны допускать возможность их избирательного введения в защищаемое ими соединение в мягких условиях. Подобные защитные группы должны оставаться стабильными на протяжении всего времени защиты при любых условиях проведения реакций и операций очистки и не должны допускать рацемизацию и эпимеризацию. Защитные группы должны далее допускать возможность их повторного избирательного отщепления в мягких условиях, в идеальном случае - с высоким выходом. Методика выбора пригодной защитной группы, условия реакции по ее введению(растворитель, температура, продолжительность и другие параметры), а также возможные методы повторного удаления защитной группы известны из уровня техники (см., например, Philip Kocienski, Protecting Groups, 3-е изд., изд-во THIEME, Stuttgart, 2004, ISBN 3131370033). Под "органическим растворителем" согласно изобретению подразумевается органическое низкомолекулярное вещество, способное физическим путем переводить в раствор другие органические вещества. Необходимой предпосылкой для использования того или иного вещества в качестве растворителя является наличие у него свойства химически не изменять в процессе растворения ни растворяющееся, ни растворенное вещество, т.е. свойства, при котором компоненты раствора можно вновь получить из него в их исходном виде методами физического разделения, такими как дистилляция, кристаллизация, сублимация, испарение, адсорбция. По различным причинам возможно использование не только индивидуальных растворителей, но и их смесей, объединяющих в себе растворяющие свойства их компонентов. В качестве примера органических растворителей можно назвать следующие: спирты, предпочтительно метанол, этанол, пропанол, бутанол, октанол, циклогексанол,гликоли, предпочтительно этиленгликоль, диэтиленгликоль,простые эфиры/простые эфиры гликолей, предпочтительно диэтиловый эфир, трет-бутилметиловый эфир, дибутиловый эфир, анизол, 1,4-диоксан, тетрагидрофуран, простые эфиры моно-, ди-, три-, полиэтиленгликоля,кетоны, предпочтительно ацетон, бутанон, циклогексанон,сложные эфиры, предпочтительно этилацетат, сложные эфиры гликолей,амиды, в частности азотсодержащие соединения, предпочтительно N,N-диметилформамид, пиридин, N-метилпирролидон, ацетонитрил,серосодержащие соединения, предпочтительно сероуглерод, диметилсульфоксид, сульфолан,нитросоединения, предпочтительно нитробензол,галогенированные углеводороды, предпочтительно дихлорметан, хлороформ, тетрахлорметан, трии тетрахлорэтен, 1,2-дихлорэтан, хлорфторуглеводороды,алифатические или алициклические углеводороды, предпочтительно бензины, петролейный эфир,циклогексан, метилциклогексан, декалин, терпен-L или ароматические углеводороды, предпочтительно бензол, толуол, o-ксилол, м-кислол, п-кислол,либо их соответствующие смеси. Выражение "диастереомерночистый" используется согласно настоящему изобретению для описания соединений формулы (I), которые представлены в виде чистых диастереомеров с чистотой по меньшей мере 85% de, предпочтительно по меньшей мере 90% de, наиболее предпочтительно более 95% de. Сокращенное обозначение "de" (от англ. "diastereomeric excess", диастереомерный избыток) известно в уровне технике и характеризует степень оптической чистоты диастереомерных соединений. Выражение "энантиомерночистый" используется согласно настоящему изобретению для описания соединений формулы (I), которые представлены в виде чистых энантиомеров с чистотой по меньшей мере 85% ее, предпочтительно по меньшей мере 90% ее, наиболее предпочтительно более 95% ее. Сокращенное обозначение "ее" (от англ. "enantiomeric excess", энантиомерный избыток) известно в уровне технике и характеризует степень оптической чистоты хиральных соединений. Под термином "С 1-С 6 алкил" (в том числе и когда он является фрагментом других остатков) подразумеваются разветвленные и неразветвленные алкильные группы с 1-6 атомами углерода, а под термином "С 1-С 4 алкил" подразумеваются разветвленные и неразветвленные алкильные группы с 1-4 атомами углерода. Предпочтительны при этом алкильные группы с 1-4 атомами углерода, а особенно предпочтительны алкильные группы с 1 или 2 атомами углерода. В качестве примера таких групп можно назвать метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, н-пентил, изопентил, неопентил или гексил. Для обозначения подобных групп в некоторых случаях используются также соответствующие им сокращенные названия Me, Et, н-Pr, изо-Pr, н-Bu, изо-Bu, трет-Bu или tBu и т.д. Если не указано иное, то в понятия "пропил", "бутил", "пентил" и "гексил" включены также все возможные изомерные формы каждого из таких остатков. Так, например, в понятие "пропил" включены н-пропил и изопропил, в понятие "бутил" включены изобутил, втор-бутил и трет-бутил и т.д. Под термином "С 1-С 3 алкилен" (в том числе и когда он является фрагментом других остатков) подразумеваются разветвленные и неразветвленные алкиленовые группы с 1-3 атомами углерода. Предпочтительны при этом алкиленовые группы с 1 или 2 атомами углерода. В качестве примера таких групп можно назвать метилен, этилен, пропилен, 1-метилэтилен, бутилен, 1-метилпропилен, 1,1-диметилэтилен и 1,2-диметилэтилен. Если не указано иное, то в понятия "алкилен" включены также все возможные изомерные формы каждого из соответствующих остатков с таким же числом атомов углерода. Так, например, в понятие "пропилен" включен также 1-метилэтилен. В особенно предпочтительном варианте заместитель Ra обозначает остаток, выбранный из группы,включающей 3-хлор-2-фторфенил-, 3-хлор-4-фторфенил-, 5-хлор-2-фторфенил-. В наиболее предпочтительном варианте заместитель Ra обозначает 3-хлор-2-фторфенильную группу. Заместитель Rb может представлять собой водород и С 1-С 3 алкил, особенно предпочтительно водород и метил. Заместитель Rc может представлять собой водород и С 1-С 3 алкил, особенно предпочтительно водород и метил. Заместитель Rd может представлять собой C1-С 3 алкил-O-, прежде всего CH3-O-. Заместитель R1 может представлять собой водород, фтор или хлор. Заместитель R2 может представлять собой водород, фтор или хлор. А может представлять собой -CO- или -C1-С 3 алкилен-, предпочтительно -CH2CH2-. Способы получения предлагаемых в изобретении соединений Соединения общей формулы (I) можно получать, например, следующими способами. а) В этом варианте соединение общей формулы в которой Rb , Rc и А имеют указанные в начале описания значения, a Z1 обозначает уходящую группу, такую как атом галогена, например, атом хлора, брома либо иода, сульфонилоксигруппа, например, метансульфонилокси- или паратолуолсульфонилоксигруппа, или гидроксигруппа. Взаимодействие с соединением общей формулы (III), в которой Z1 обозначает атом галогена или сульфонилоксигруппу, целесообразно проводить в растворителе, таком как этанол, изопропанол, ацетонитрил, толуол, тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, N,N-диметилформамид, диметилсульфоксид или Nметилпирролидинон, предпочтительно в присутствии основания, такого как карбонат калия, карбонат цезия, гидроксид калия, трет-бутилат калия, гидрид натрия или N-этилдиизопропиламин, при температуре в пределах от 20 до 160C, например при температуре в пределах от 60 до 140C. Взаимодействие с соединением общей формулы (III), в которой Z1 обозначает гидроксигруппу, проводят в присутствии обезвоживающего средства, предпочтительно в присутствии фосфина и производного азодикарбоновой кислоты, например, в присутствии трифенилфосфина и диэтилового эфира азодикарбоновой кислоты,преимущественно в растворителе, таком как метиленхлорид, ацетонитрил, тетрагидрофуран, 1,4 диоксан, толуол или диэтиловый эфир этиленгликоля, при температуре в пределах от -50 до 150C, предпочтительно, однако, при температуре в пределах от -20 до 80C. б) В этом варианте для получения соединений общей формулы (I), в которой каждый из Rb и Rc обозначает атом водорода, а А обозначает -CO-группу, соединение общей формулы в которой Ra и Rd имеют указанные в начале описания значения, подвергают взаимодействию с цианидом щелочного металла и карбонатом аммония. Указанную реакцию проводят, например, в растворителе или смеси растворителей, таких как метанол, этанол, этанол/вода или изопропанол, при температуре в пределах от комнатной до 120C. Другую более подробную информацию о синтезе гидантоинов можно найти, например, в публикации Meusel M.,Guetschow M., Organic Preparations and Procedures International, 36(5), 2004, cc. 391-443. в) В этом варианте соединение общей формулы (V) в которой Rb, Rc, Rd и А имеют указанные в начале описания значения, подвергают взаимодействию с галогенирующим агентом, например, галогенангидридом кислоты, таким как тионилхлорид, тионилбромид, трихлорид фосфора, пентахлорид фосфора или оксихлорид фосфора, с получением промежуточного соединения общей формулы (VI) в которой Rb, Rc, Rd и А имеют указанные в начале описания значения, a Z2 обозначает атом галогена, такой как атом хлора или брома, и затем это промежуточное соединение подвергают взаимодействию с соединением общей формулы (VII) в которой Ra имеет указанные в начале описания значения, или его солями. Взаимодействие с галогенирующим агентом при необходимости проводят в растворителе, таком как метиленхлорид, хлороформ, ацетонитрил или толуол, и при необходимости в присутствии основания, такого как N,N-диэтиланилин, пиридин, триэтиламин или N-этилдиизопропиламин, при температуре в пределах от 20 до 160C, предпочтительно от 40 до 120C. Более предпочтительно, однако, проводить эту реакцию с использованием тионилхлорида и каталитических количеств N,N-диметилформамида при температуре кипения реакционной смеси или же с использованием оксихлорида фосфора в ацетонитриле в присутствии триэтиламина при температуре кипения реакционной смеси. Взаимодействие соединения общей формулы (VI) с соединением общей формулы (VII) или его солями целесообразно проводить в растворителе, таком как этанол, изопропанол, ацетонитрил, 1,4-диоксан или N,Nдиметилформамид, необязательно в присутствии основания, такого как карбонат калия, триэтиламин илиN-этилдиизопропиламин, при температуре в пределах от 20 до 160C, предпочтительно от 60 до 120C. Предпочтительно, однако, проводить эту реакцию в изопропаноле при температуре кипения реакционной смеси. Реакцию по превращению соединения общей формулы (V) в соединение общей формулы (I) можно также проводить методом однореакторного синтеза, например, в ацетонитриле в присутствии триэтиламина. г) В этом варианте для получения соединений общей формулы (I), в которой Rd представляет собой одну из указанных в начале описания необязательно замещенных алкилоксигрупп, соединение общей формулы в которой Rd' обозначает остаток, выбранный из группы, включающей С 1-С 4 алкил, замещенный 1-3 атомами фтора С 1-С 2 алкил-, С 3-С 7 циклоалкил-, С 3-С 7 циклоалкил-C1-С 4 алкил-, тетрагидрофуран-3-ил-,тетрагидропиран-3-ил-, тетрагидропиран-4-ил-, тетрагидрофуранил-C1-С 4 алкил- и тетрагидропиранилС 1-С 4 алкил-, R4-C2-С 4 алкил-, где остаток R4 отделен от Z3 по меньшей мере 2 С-атомами, или остаток,выбранный из группы, включающей пирролидин-2-ил-C1-С 4 алкил-, пирролидин-3-ил-C1-С 4 алкил-, пиперидин-2-ил-С 1-С 4 алкил-, пиперидин-3-ил-C1-С 4 алкил-, пиперидин-4-ил-C1-С 4 алкил-, азепан-2-ил-C1 С 4 алкил-, азепан-3-ил-C1-С 4 алкил-, азепан-4-ил-C1-С 4 алкил-, морфолин-2-ил-C1-С 4 алкил-, морфолин-3 ил-C1-С 4 алкил-,1-(С 1-С 3 алкил)пирролидин-2-ил-С 1-С 4 алкил-,1-(С 1-С 3 алкил)пирролидин-3-ил-C1 С 4 алкил-, 1-(С 1-С 3 алкил)пиперидин-2-ил-C1-С 4 алкил-, 1-(C1-С 3 алкил)пиперидин-3-ил-C1-С 4 алкил-, 1-(C1 С 3 алкил)пиперидин-4-ил-C1-С 4 алкил-, 1-(C1-С 3 алкил)азепан-2-ил-C1-С 4 алкил-, 1-(C1-С 3 алкил)азепан-3 ил-C1-С 4 алкил-, 1-(C1-С 3 алкил)азепан-4-ил-C1-С 4 алкил-, 4-(C1-С 3 алкил)морфолин-2-ил-C1-С 4 алкил- и 4(C1-С 3 алкил)морфолин-3-ил-C1-С 4 алкил-, a Z3 обозначает уходящую группу, такую как атом галогена,алкилсульфонилокси-, арилсульфонилокси- или гидроксигруппа. Если уходящая группа представляет собой атом галогена, например, атом хлора, брома или иода,либо алкилсульфонилокси- или арилсульфонилоксигруппу, например, метансульфонилокси- или паратолуолсульфонилоксигруппу, то реакцию предпочтительно проводить в присутствии органического или неорганического основания, такого как карбонат калия, карбонат цезия, гидроксид калия, гидрид натрия или N-этилдиизопропиламин. Если же уходящая группа представляет собой гидроксигруппу, то реакцию проводят в присутствии обезвоживающего средства, предпочтительно в присутствии фосфина и производного азодикарбоновой кислоты, например, в присутствии трифенилфосфина и диэтилового эфира азодикарбоновой кислоты. д) В этом варианте для получения соединений общей формулы (I), в которой Rd обозначает R4'-С 2 С 4 алкил-O-группу, где остаток R4' отделен от атома кислорода по меньшей мере двумя 2 С-атомами и обозначает остаток, выбранный из группы, включающей NH2, C1-С 3 алкил-NH-, (C1-С 3 алкил)2N-, (2 метоксиэтил)2N-, пирролидин-1-ил-, пиперидин-1-ил-, азепан-1-ил-, морфолин-4-ил-, 1,4-оксазепан-4-ил-,2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гепт-5-ил-, 3-окса-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил-, 8-окса-3-азабицикло[3.2.1]окт 3-ил-, пиперазин-1-ил-, 4-(C1-С 3 алкил)пиперазин-1-ил-, 1,4-диазепан-1-ил- и 4-(C1-С 3 алкил)-1,4-диазепан 1-ил, соединение общей формулы в которой Ra, Rb, Rc и А имеют указанные в начале описания значения, a Z4 обозначает уходящую группу, такую как атом галогена, например, атом хлора, брома либо иода, или сульфонилоксигруппа,например, метансульфонилокси- или паратолуолсульфонилоксигруппа, подвергают взаимодействию с соединением где R4' имеет указанные выше значения. е) В этом варианте для получения соединений общей формулы (I), в которой Rb обозначает атом водорода, от соединения общей формулы в которой Ra, Rc, Rd и А имеют указанные в начале описания значения, a Rb' обозначает защитную группу, например, необязательно замещенную бензильную группу, трет-бутильную группу или 2(триметилсилил)этильную группу, отщепляют защитную группу. Необязательно замещенную бензильную группу отщепляют, например, путем гидрогенолиза, например, действием водорода в присутствии катализатора, такого как палладий на угле, в пригодном для этой цели растворителе, таком как метанол, этанол, этилацетат или ледяная уксусная кислота, необязательно с добавлением кислоты, такой как соляная кислота, при температуре в пределах от 0 до 100C,предпочтительно, однако, при температуре в пределах от 20 до 60C, и при давлении водорода в пределах от 1 до 7 бар, предпочтительно в пределах от 3 до 5 бар. 2,4-Диметоксибензильную группу предпочтительно отщеплять, однако, в трифторуксусной кислоте в присутствии анизола, тиоанизола, пентаметилбензола или триэтилсилана. 2-(Триметилсилил)этильную группу отщепляют, например, путем обработки фторидами, такими как тетрабутиламмонийфторид, необязательно с использованием растворителя, такого как тетрагидрофуран или 1,4-диоксан. Другие приемлемые защитные группы и возможные способы их введения и отщепления описаны,например, у Theodora W. Greene и Peter G.M. Wuts в "Protective Groups in Organic Synthesis", изд-воWiley-VCH, или у Philip Kocienski, Protecting Groups, 3-е изд., изд-во THIEME, 2004. ж) В этом варианте для получения соединений общей формулы (I), в которой Rc обозначает атом водорода, от соединения общей формулы в которой Ra, Rb, Rd и А имеют указанные в начале описания значения, a Rc' обозначает защитную группу, например, необязательно замещенную бензильную группу либо формильную, ацетильную, трифторацетильную, метоксикарбонильную, этоксикарбонильную, трет-бутоксикарбонильную или бензилоксикарбонильную группу, отщепляют защитную группу. Защитную группу отщепляют, например, гидролитическим путем в водном растворителе, например в воде, изопропаноле/воде, уксусной кислоте/воде, тетрагидрофуране/воде или 1,4-диоксане/воде, в присутствии кислоты, такой как трифторуксусная кислота, соляная кислота или серная кислота, или в присутствии основания щелочного металла, например, гидроксида натрия или гидроксида калия, либо апротонным путем, например, в присутствии иодтриметилсилана, при температуре в пределах от 0 до 120C,предпочтительно при температуре в пределах от 10 до 100C. Однако необязательно замещенную бензильную группу или бензилоксикарбонильную группу отщепляют, например, путем гидрогенолиза, например, действием водорода в присутствии катализатора,такого как палладий на угле, в пригодном для этой цели растворителе, таком как метанол, этанол, этилацетат или ледяная уксусная кислота, необязательно с добавлением кислоты, такой как соляная кислота,при температуре в пределах от 0 до 100C, предпочтительно, однако, при температуре в пределах от 20 до 60C, и при давлении водорода в пределах от 1 до 7 бар, предпочтительно в пределах от 3 до 5 бар. трет-Бутилоксикарбонильную группу предпочтительно отщеплять обработкой кислотой, такой как трифторуксусная кислота или соляная кислота, необязательно с использованием растворителя, такого как метиленхлорид, 1,4-диоксан, метанол или диэтиловый эфир. Трифторацетильную группу предпочтительно отщеплять обработкой кислотой, такой как соляная кислота, необязательно в присутствии растворителя, такого как уксусная кислота, при температуре в пределах от 50 до 120C, либо обработкой раствором едкого натра, необязательно в присутствии растворителя, такого как тетрагидрофуран, при температуре в пределах от 0 до 50C. Другие приемлемые защитные группы и возможные способы их введения и отщепления описаны,например, у Theodora W. Greene и Peter G.M. Wuts в "Protective Groups in Organic Synthesis", изд-воWiley-VCH, или у Philip Kocienski, Protecting Groups, 3-е изд., изд-во THIEME, 2004. з) В этом варианте для получения соединений общей формулы (I), в которой А обозначает -C2 С 3 алкилен-, циклизуют соединение общей формулы в которой Ra, Rb, Rc и Rd имеют указанные в начале описания значения, А' обозначает -C2 С 3 алкилен-, a Z5 обозначает уходящую группу, такую как атом галогена, гидрокси- или алкилоксигруппа. Если уходящая группа представляет собой гидроксигруппу, то реакцию проводят в присутствии обезвоживающего средства, такого как N,N'-карбонилдиимидазол, N,N'-дициклогексилкарбодиимид,тетрафторборат О-(бензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилурония (ТБТУ) или гексафторфосфат О-(7 азабензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилурония (ГАТУ), преимущественно в растворителе, таком как метиленхлорид, N,N-диметилформамид, ацетонитрил, тетрагидрофуран, 1,4-диоксан или диэтиловый эфир этиленгликоля, при температуре в пределах от -50 до 100C, предпочтительно, однако, при температуре в пределах от -20 до 60C. Если уходящая группа представляет собой атом галогена, то реакцию предпочтительно проводить в присутствии основания, такого как триэтиламин, пиридин или N-этилдиизопропиламин, преимущественно в растворителе, таком как метиленхлорид, N,N-диметилформамид, ацетонитрил, тетрагидрофуран,1,4-диоксан или диэтиловый эфир этиленгликоля, при температуре в пределах от -50 до 100C, предпочтительно, однако, при температуре в пределах от -20 до 60C. Если же уходящая группа представляет собой алкилоксигруппу, то реакцию проводят необязательно в присутствии основания, такого как карбонат калия, гидроксид натрия, триэтиламин или Nэтилдиизопропиламин, преимущественно в растворителе, таком как метанол, этанол, изопропанол, метиленхлорид, N,N-диметилформамид, ацетонитрил, тетрагидрофуран, 1,4-диоксан или диэтиловый эфир этиленгликоля, при температуре в пределах от -50 до 120C, предпочтительно, однако, при температуре в пределах от 0 до 80C. При получении предлагаемым в изобретении способом соединения общей формулы (I), которое содержит амино-, алкиламино- или иминогруппу, такое соединение можно путем ацилирования или сульфонилирования перевести в соответствующее ацильное или сульфонильное соединение общей формулы(I), используя в качестве агента ацилирования, например, галогенангидриды карбоновых кислот, ангидриды карбоновых кислот и карбоновые кислоты совместно с активаторами, такими как N,N'карбонилдиимидазол, N,N'-дициклогексилкарбодиимид или тетрафторборат О-(бензотриазол-1-ил)N,N,N',N'-тетраметилурония, а в качестве агента сульфонилирования - сульфонилгалогениды, и/или при получении соединения общей формулы (I), которое содержит амино-, алкиламино- или иминогруппу,такое соединение можно путем алкилирования или гидроалкилирования перевести в соответствующее алкильное соединение общей формулы (I) и/или при получении соединения общей формулы (I), которое содержит алкоксикарбонильную группу, такое соединение можно путем расщепления сложного эфира перевести в карбоновую кислоту и/или при получении соединения общей формулы (I), которое содержит алкоксикарбонильную группу, такое соединение можно взаимодействием с амином перевести в карбоксамидное производное и/или при получении соединения общей формулы (I), которое содержит карбоксигруппу, такое соединение можно взаимодействием с амином перевести в карбоксамидное производное. При проведении описанных выше реакций возможно присутствующие реакционноспособные группы, такие как гидрокси-, амино-, алкиламино- или иминогруппы, защищать на время протекания реакции обычными защитными группами и вновь отщеплять их по завершении реакции. В качестве примера защитной группы для гидроксигруппы можно назвать триметилсилильную,ацетильную, тритильную, бензильную или тетрагидропиранильную группу. В качестве примера защитной группы для амино-, алкиламино- или иминогруппы можно назвать формильную, ацетильную, трифторацетильную, этоксикарбонильную, трет-бутоксикарбонильную, бензилоксикарбонильную, бензильную, метоксибензильную или 2,4-диметоксибензильную группу. Использовавшуюся на время протекания реакции защитную группу в последующем при необходимости отщепляют, например, гидролитическим путем в водном растворителе, например, в воде, изопропаноле/воде, уксусной кислоте/воде, тетрагидрофуране/воде или 1,4-диоксане/воде, в присутствии кислоты, такой как трифторуксусная кислота, соляная кислота или серная кислота, или в присутствии основания щелочного металла, например, гидроксида натрия или гидроксида калия, либо апротонным путем, например, в присутствии иодтриметилсилана, при температуре в пределах от 0 до 120C,предпочтительно при температуре в пределах от 10 до 100C. Однако бензильную, метоксибензильную или бензилоксикарбонильную группу отщепляют, например, путем гидрогенолиза, в частности действием водорода в присутствии катализатора, такого как палладий на угле, в пригодном для этой цели растворителе, таком как метанол, этанол, этилацетат или ледяная уксусная кислота, необязательно с добавлением кислоты, такой как соляная кислота, при температуре в пределах от 0 до 100C, предпочтительно, однако, при температуре в пределах от 20 до 60C, и при давлении водорода от 1 до 7 бар, но предпочтительно от 3 до 5 бар. 2,4-Диметоксибензильную группу предпочтительно отщеплять, однако, в трифторуксусной кислоте в присутствии анизола, тиоанизола,пентаметилбензола или триэтилсилана. трет-Бутильную или трет-бутилоксикарбонильную группу предпочтительно отщеплять обработкой кислотой, такой как трифторуксусная кислота или соляная кислота, или обработкой иодтриметилсиланом, необязательно с использованием растворителя, такого как метиленхлорид, 1,4-диоксан, метанол или диэтиловый эфир. Трифторацетильную группу предпочтительно отщеплять обработкой кислотой, такой как соляная кислота, необязательно в присутствии растворителя, такого как уксусная кислота, при температуре в пределах от 50 до 120C, либо обработкой раствором едкого натра, необязательно в присутствии растворителя, такого как тетрагидрофуран или метанол, при температуре в пределах от 0 до 50C. Другие приемлемые защитные группы и возможные способы их введения и отщепления описаны,например, у Theodora W. Greene и Peter G.M. Wuts в "Protective Groups in Organic Synthesis", изд-воWiley-VCH, или у Philip Kocienski, Protecting Groups, 3-е изд., изд-во THIEME, 2004. Помимо этого полученные соединения общей формулы (I) можно разделять, как уже указывалось выше, на их энантиомеры и/или диастереомеры. Так, например, цис-/транс-смеси можно разделять на их индивидуальные цис- и транс-изомеры, а соединения с по меньшей мере одним оптически активным атомом углерода можно разделять на их энантиомеры. Так, в частности, полученные цис-/транс-смеси можно разделять путем хроматографии на их индивидуальные цис- и транс-изомеры, полученные соединения общей формулы (I), которые образуются в виде рацематов, можно разделять известными способами (см. N.L. Allinger и E.L. Eliel, "Topics in Stereo-8 019709chemistry", изд-во Wiley Interscience, 1971, т. 6) на их оптические антиподы, а соединения общей формулы (I) с по меньшей мере 2 асимметрическими атомами углерода можно на основе различий их физикохимических свойств разделять известными способами, например, хроматографией и/или фракционной кристаллизацией, на их диастереомеры, которые при их образовании в рацемической форме в последующем можно разделять, как это описано выше, на энантиомеры. Энантиомеры предпочтительно разделять путем колоночного разделения на хиральных фазах либо путем перекристаллизации из оптически активного растворителя или взаимодействием с оптически активным веществом, которое с рацемическим соединением образует соли или производные, такие как сложные эфиры или амиды, прежде всего взаимодействием с кислотами и их активированными производными или спиртами, и разделением полученной в результате смеси диастереомерных солей или производных, например, на основе различий в их растворимости, при этом из чистых диастереомерных солей или производных можно высвобождать свободные антиподы действием пригодного для этой цели средства. В качестве примера наиболее часто используемых в вышеуказанных целях оптически активных кислот можно назвать D- и L-формы винной кислоты, дибензоилвинной кислоты, диортотолилвинной кислоты, яблочной кислоты, миндальной кислоты, камфорсульфоновой кислоты, глутаминовой кислоты,аспарагиновой кислоты или хинной кислоты. В качестве примера оптически активного спирта можно назвать (+)- или (-)-ментол, а в качестве примера оптически активного ацильного остатка в амидах можно назвать (+)- или (-)-ментилоксикарбонил. Полученные соединения формулы (I) можно, кроме того, переводить в их соли, прежде всего для фармацевтического применения - в их физиологически совместимые соли, с неорганическими или органическими кислотами или основаниями. В качестве примера пригодных для этой цели кислот можно назвать соляную кислоту, бромисто-водородную кислоту, серную кислоту, метансульфоновую кислоту,этансульфоновую кислоту, бензолсульфоновую кислоту, паратолуолсульфоновую кислоту, фосфорную кислоту, фумаровую кислоту, янтарную кислоту, бензойную кислоту, салициловую кислоту, миндальную кислоту, молочную кислоту, малоновую кислоту, лимонную кислоту, L-яблочную кислоту, Lвинную кислоту или малеиновую кислоту. В качестве же примера пригодных для применения в указанных целях оснований можно назвать едкий натр, едкое кали, гидроксид кальция, диэтаноламин или Nметил-D-глюкамин. Используемые в качестве исходных соединения общих формул (II)-(XIV) отчасти известны из литературы либо их можно получать известными из литературы способами (см. примеры I-XII) или описанными выше способами, при необходимости с дополнительным введением защитных групп. Стандартные способы получения исходных соединений описаны, например, у Michael В. Smith иJerry March в "March's Advanced Organic Chemistry", изд-во Wiley-VCH, или в "Science of Synthesis/Houben-Weyl", изд-во Thieme. Соединения общих формул (V) и (VI) можно получать, например, следующим путем. Схема 1. Исходное соединение общей формулы (XV), в которой PG обозначает защитную группу, такую, например, как бензил, 4-метоксибензил или 2,4-диметоксибензил, подвергают взаимодействию с соединением общей формулы (III) аналогично описанному выше варианту а) с получением соединения общей формулы (XVI). Соединения общей формулы (XVI) известны из литературы (см., например, WO 2004/108664 или WO 2007/003486) либо их можно получать известными из литературы способами. Защитную группу PG, когда она представляет собой бензил, отщепляют от соединения общей формулы (XVI) с получением соединения общей формулы (V), например, действием водорода в присутствии катализатора, такого как палладий на угле (например, аналогично примеру XI). Защитную группу PG,когда она представляет собой 4-метоксибензил или 2,4-диметоксибензил, можно также отщеплять окислительным путем (например, действием гексанитратоцерата(IV) аммония или 2,3-дихлор-5,6-дициано 1,4-бензохинона) либо обработкой кислотами (например, трифторуксусной кислоты в присутствии анизола, тиоанизола, пентаметилбензола или триэтилсилана). Затем соединение общей формулы (V) можно описанным выше в варианте в) способом перевести в соединение общей формулы (VI). Rb, Rc, Rd, A, Z1 и Z2 в соединениях, приведенных на схеме 1, имеют те же значения, что и указанные выше. Предлагаемые в изобретении соединения общей формулы (I) и их физиологически совместимые соли обладают, как уже указывалось в начале описания, ценными фармакологическими свойствами, прежде всего ингибирующим действием на опосредуемую рецептором эпидермального фактора роста (EGFR) трансдукцию сигналов, которое может проявляться, например, в подавлении связывания лигандов,подавлении димеризации рецепторов или ингибировании самой тирозинкиназы. Помимо этого существует также возможность блокировать передачу сигналов компонентам, расположенным на более глубоком уровне. Ниже изобретение проиллюстрировано на примерах, не ограничивающих его объем. Получение исходных соединений Пример I. Метиловый эфир транс-1-(2-аминоэтиламино)-4-[4-(3-хлор-2-фторфениламино)-7 метоксихиназолин-6-илокси]циклогексанкарбоновой кислоты К 1,60 г метилового эфира транс-1-(2-трет-бутоксикарбониламино-этиламино)-4-[4-(3-хлор-2 фторфениламино)-7-метоксихиназолин-6-илокси]циклогексанкарбоновой кислоты в 13 мл метиленхлорида добавляют 3,30 мл трифторуксусной кислоты. Далее реакционную смесь в течение трех часов перемешивают при комнатной температуре, после чего вновь добавляют 1 мл трифторуксусной кислоты. По истечении следующего часа реакция полностью завершается, после чего реакционную смесь концентрируют, остаток растворяют в метиленхлориде и небольшом количестве метанола и подщелачивают 10%ным раствором карбоната калия. Органическую фазу отделяют, а водную фазу экстрагируют метиленхлоридом. Объединенные органические фазы сушат над сульфатом магния и концентрируют. Выход: 1,30 г (97% от теории). Масс-спектр (ESI+): m/z = 518, 520 [М+Н]+. Аналогично примеру I получают следующие соединения: К 1,20 г метилового эфира транс-1-амино-4-[4-(3-хлор-2-фторфениламино)-7-метоксихиназолин-6 илокси]циклогексанкарбоновой кислоты в 40 мл тетрагидрофурана в атмосфере аргона добавляют 0,44 гN-трет-бутоксикарбонил-2-аминоацетальдегида. Затем добавляют 0,18 мл ледяной уксусной кислоты и 0,80 г триацетоксиборогидрида натрия и реакционную смесь оставляют перемешиваться на ночь при комнатной температуре. Поскольку реакция завершается еще не полностью, еще дважды добавляют по 90 мг N-трет-бутоксикарбонил-2-аминоацетальдегида и по 200 мг триацетоксиборогидрида натрия. После перемешивания в течение следующей ночи при комнатной температуре реакция завершается полностью. Реакционную смесь разбавляют этилацетатом и смешивают с раствором едкого натра. Органическую фазу отделяют, а водную фазу экстрагируют этилацетатом. Объединенные органические фазы промывают насыщенным раствором хлорида натрия, сушат над сульфатом магния и концентрируют. Сырой продукт без дополнительной очистки используют в следующей реакции. Значение Rf: 0,35 (силикагель, метиленхлорид/метанол/концентрированный аммиак в соотношении 90:10:1). Масс-спектр (ESI+): m/z = 618, 620 [М+Н]+. Аналогично примеру II получают следующие соединения: Смесь из 3,30 г 4-(3-хлор-2-фторфениламино)-7-метоксихиназолин-6-ола в 23 мл N,Nдиметилформамида нагревают до 50C. Затем добавляют 2,30 г карбоната калия и 4,40 г метилового эфира цис-1-трет-бутоксикарбониламино-4-метансульфонилоксициклогексанкарбоновой кислоты. Далее реакционную смесь нагревают до 80C и оставляют перемешиваться на ночь при этой температуре. После этого вновь добавляют 1,00 г метилового эфира цис-1-трет-бутоксикарбониламино-4 метансульфонилоксициклогексанкарбоновой кислоты и 0,90 г карбоната калия. После выдержки в течение последующих четырех часов при 80C реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры,- 11019709 разбавляют этилацетатом и несколько раз промывают водой. Органическую фазу промывают насыщенным раствором хлорида натрия, сушат над сульфатом магния и концентрируют. Остаток в колбе очищают хроматографией на силикагелевой колонке,элюируя смесью метиленхлорид/метанол/концентрированный аммиак (в соотношении 98:2:0,1 8:2:0,1). Выход: 5,50 г (93% от теории). Масс-спектр (ESI+): m/z = 575, 577 [М+Н]+. Пример IV. Метиловый эфир цис-1-трет-бутоксикарбониламино-4-метансульфонилоксициклогексанкарбоновой кислоты К 4,39 г метилового эфира цис-1-трет-бутоксикарбониламино-4-гидроксициклогексанкарбоновой кислоты и 2,80 мл триэтиламина в 45 мл метиленхлорида при охлаждении ледяной баней медленно по каплям добавляют 1,40 мл хлорангидрида метансульфоновой кислоты, поддерживая при этом температуру ниже 10C. После этого реакционной смеси дают нагреться до комнатной температуры и оставляют перемешиваться на ночь. Далее добавляют 20 мл насыщенного раствора гидрокарбоната натрия, фазы разделяют и водную фазу экстрагируют метиленхлоридом. Объединенные органические фазы промывают насыщенным раствором хлорида натрия, сушат над сульфатом магния и концентрируют, получая в качестве остатка вязкое масло. Сырой продукт без дополнительной очистки используют в следующей реакции. Выход: 5,44 г (96% от теории). Значение Rf: 0,50 (силикагель, метиленхлорид/метанол в соотношении 95:5). Масс-спектр (ESI+): m/z = 352 [М+Н]+. Пример V. Метиловый эфир цис-1-трет-бутоксикарбониламино-4-гидроксициклогексанкарбоновой кислоты 4,50 г метилового эфира 1-трет-бутоксикарбониламино-4-оксоциклогексанкарбоновой кислоты в 45 мл тетрагидрофурана в атмосфере аргона смешивают с 6 мл воды и 630 мг борогидрида натрия. Далее реакционную смесь в течение двух часов перемешивают при комнатной температуре, после чего разбавляют диэтиловым эфиром, смешивают с 1 н. соляной кислотой и тщательно размешивают. Органическую фазу отделяют, промывают 10%-ным раствором карбоната калия и насыщенным раствором хлорида натрия, сушат над сульфатом магния и концентрируют. Таким путем в качестве остатка получают бесцветное масло, которое медленно кристаллизуется в течение ночи. Выход: 4,39 г (97% от теории). Масс-спектр (ESI+): m/z = 274 [М+Н]+. Пример VI. Метиловый эфир 1-трет-бутоксикарбониламино-4-оксоциклогексанкарбоновой кислоты К 4,65 г 1-трет-бутоксикарбониламино-4-оксоциклогексанкарбоновой кислоты в 45 мл N,Nдиметилформамида добавляют 3,90 г карбоната калия и 1,30 мл метилиодида и реакционную смесь в течение трех часов перемешивают при комнатной температуре. Затем растворитель отгоняют на роторном испарителе и остаток распределяют между 10%-ным раствором карбоната калия и диэтиловым эфиром. Водную фазу отделяют, экстрагируют диэтиловым эфиром, объединенные органические фазы промывают насыщенным раствором хлорида натрия, сушат над сульфатом магния и концентрируют. Таким путем в качестве остатка получают бесцветное масло, которое медленно кристаллизуется. Масс-спектр (ESI+): m/z = 272 [М+Н]+. Пример VII. Метиловый эфир цис-1-амино-4-[4-(3-хлор-2-фторфениламино)-7-метоксихиназолин-6 илокси]циклогексанкарбоновой кислоты 1,95 г цис/транс-1-амино-4-[4-(3-хлор-2-фторфениламино)-7-метоксихиназолин-6-илокси]циклогексанкарбоновой кислоты растворяют в небольшом количестве метанола и при охлаждении ледяной баней по каплям добавляют к раствору 700 мкл тионилхлорида в 20 мл метанола. Далее реакционную смесь при перемешивании оставляют на ночь нагреваться до комнатной температуры, после чего еще в течение 2 ч нагревают с обратным холодильником. Поскольку реакция не наблюдается, реакционную смесь охлаждают, при охлаждении ледяной баней смешивают еще с 700 мкл тионилхлорида и вновь нагревают с обратным холодильником в течение 8 ч. Поскольку после охлаждения до комнатной температуры реакция все еще завершается не полностью, при охлаждении ледяной баней вновь добавляют 700 мкл тионилхлорида. После 4-часового нагрева с обратным холодильником реакция завершается полностью, после чего растворитель отгоняют на роторном испарителе. Остаток в колбе распределяют между метиленхлоридом и 10%-ным раствором карбоната калия. Водную фазу отделяют и экстрагируют метиленхлоридом. Объединенные органические фазы сушат над сульфатом магния и концентрируют. Остаток в колбе хроматографируют на колонке с обращенной фазой, используя смесь ацетонитрил/вода/аммиак в качестве элюента, что позволяет разделить цис- и транс-соединения. Выход: 330 мг (16% от теории). Масс-спектр (ESI+): m/z = 475, 477 [M+H]+. Пример Смесь из 3,00 г син/анти-8-[4-(3-хлор-2-фторфениламино)-7-метоксихиназолин-6-илокси]-1,3 диазаспиро[4.5]декан-2,4-диона и 30 мл 2 н. раствора едкого натра нагревают до 135C с выдержкой при этой температуре и при перемешивании в течение примерно 25 ч. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь нейтрализуют соляной кислотой. Затем воду отгоняют в вакууме на роторном испарителе, что сопровождается образованием осадка, который отделяют вакуум-фильтрацией и сушат. Полученный таким путем сырой продукт без дополнительной очистки используют в следующей реакции. Выход: 1,95 г (69% от теории). Масс-спектр (ESI+): m/z = 461, 463 [М+Н]+. Пример Суспензию 3,00 г 4-[4-(3-хлор-2-фторфениламино)-7-метоксихиназолин-6-илокси]циклогексанона в 30 мл 60%-ного водного этанола смешивают с 2,10 г карбоната аммония и 470 мг цианида калия и реакционную смесь в течение 2 ч нагревают с обратным холодильником. После охлаждения до комнатной температуры вновь добавляют 0,50 г карбоната аммония и 100 мг цианида калия и реакционную смесь еще в течение 2 ч нагревают с обратным холодильником. После этого смесь оставляют на ночь охлаждаться до комнатной температуры, что сопровождается образованием светлого осадка. Его отделяют вакуум-фильтрацией, промывают водой и сушат. Выход: 3,05 г (87% от теории). Масс-спектр (ESI+): m/z = 486, 488 [М+Н]+. Пример X. 4-[4-(3-Хлор-2-фторфениламино)-7-метоксихиназолин-6-илокси]циклогексанон К 6,50 г 6-(1,4-диоксаспиро[4.5]дец-8-илокси)-7-метокси-3H-хиназолин-4-она в 65 мл ацетонитрила в атмосфере аргона по каплям добавляют 3,25 мл оксихлорида фосфора. Далее реакционную смесь на- 13019709 гревают до 40C, по каплям смешивают с 5,00 мл триэтиламина и в течение 2 ч нагревают с обратным холодильником. После охлаждения до комнатной температуры добавляют 1,40 мл триэтиламина и 2,60 мл 3-хлор-2-фторанилина в виде раствора в 5 мл ацетонитрила и реакционную смесь оставляют перемешиваться на ночь при 40C. Затем вновь по каплям добавляют 0,70 мл 3-хлор-2-фторанилина, растворенного в 2 мл ацетонитрила, и реакционную смесь перемешивают в течение последующих 10 ч. После охлаждения до комнатной температуры образовавшийся осадок отделяют вакуум-фильтрацией, растворяют его в 1 н. соляной кислоте, смешивают с 6 н. раствором соляной кислоты в изопропаноле и перемешивают при комнатной температуре до полного расщепления кеталя. Образовавшийся осадок отделяют вакуумфильтрацией и смешивают с метиленхлоридом и 1 н. раствором едкого натра. Водную фазу отделяют,экстрагируют метиленхлоридом, объединенные экстракты концентрируют и остаток в колбе кристаллизуют добавлением диизопропилового эфира. Выход: 5,90 г (73% от теории). Масс-спектр (ESI+): m/z = 416, 418 [М+Н]+. Аналогично примеру X получают следующие соединения: 1) 4-[(2-Фтор-5-метилфенил)амино]-6-(4-оксоциклогексилокси)-7-метоксихиназолин 27,20 г 3-бензил-6-(1,4-диоксаспиро[4.5]дец-8-илокси)-7-метокси-3H-хиназолин-4-она растворяют в 270 мл ледяной уксусной кислоты, смешивают с 2,70 г палладия на активированном угле (10%-ого) и гидрируют при 60C до прекращения поглощения водорода. Затем ледяную уксусную кислоту отгоняют на роторном испарителе и после этого упаривают с толуолом. Остаток в колбе смешивают с водой и подщелачивают насыщенным раствором гидрокарбоната натрия. Образовавшийся осадок отделяют вакуум-фильтрацией и сушат. Выход: 20,30 г (95% от теории). Масс-спектр (ESI+): m/z = 333 [М+Н]+. Пример XII. 3-Бензил-6-(1,4-диоксаспиро[4.5]дец-8-илокси)-7-метокси-3H-хиназолин-4-он 20,00 г 3-бензил-6-гидрокси-7-метокси-3H-хиназолин-4-она в 150 мл N,N-диметилформамида нагревают до 50C, после чего добавляют 16,00 г карбоната калия и 20,00 г 1,4-диоксаспиро[4.5]дец-8 илового эфира метансульфоновой кислоты и реакционную смесь оставляют перемешиваться на ночь при 80C. После этого вновь добавляют 6,00 г карбоната калия и 8,00 г 1,4-диоксаспиро[4.5]дец-8-илового эфира метансульфоновой кислоты и смесь перемешивают еще в течение 4 ч при 80C. В течение последующих 24 ч порциями еще добавляют в общей сложности 6,00 г карбоната калия и 10,00 г 1,4 диоксаспиро[4.5]дец-8-илового эфира метансульфоновой кислоты до полного завершения реакции. После охлаждения до комнатной температуры очень медленно при перемешивании по каплям добавляют в общей сложности 450 мл воды, что сопровождается образованием осадка, который отделяют вакуумфильтрацией, промывают водой и сушат. Выход: 27,20 г (91% от теории). Масс-спектр (ESI+): m/z = 423 [М+Н]+. Получение конечных соединений Пример 1. анти-9-[4-(3-Хлор-2-фторфениламино)-7-метоксихиназолин-6-илокси]-1,4-диазаспиро[5.5]ундекан-3-он К 1,30 г метилового эфира транс-1-(2-аминоэтиламино)-4-[4-(3-хлор-2-фторфениламино)-7 метоксихиназолин-6-илокси]циклогексанкарбоновой кислоты в 14 мл метанола добавляют 1,30 мл 4 н. раствора едкого натра и реакционную смесь в течение трех часов перемешивают при комнатной температуре. После этого растворитель отгоняют в вакууме на роторном испарителе. Остаток в колбе очищают хроматографией на силикагелевой колонке,используя смесь метиленхлорид/метанол/концентрированный аммиак (в соотношении 98:2:0,1 8:2:0,1) в качестве элюента. Содержащие продукт фракции концентрируют и размешивают с диизопропиловым эфиром. Твердый остаток К 400 мг анти-9-[4-(3-хлор-2-фторфениламино)-7-метоксихиназолин-6-илокси]-1,4-диазаспиро[5.5]ундекан-5-она в 12 мл тетрагидрофурана добавляют 125 мкл 37%-ного водного раствора формальдегида, а затем 50 мкл ледяной уксусной кислоты и 280 мг триацетоксиборогидрида натрия. Далее реакционную смесь оставляют перемешиваться на ночь при комнатной температуре, после чего разбавляют этилацетатом, смешивают с 1 н. раствором едкого натра и размешивают. Органическую фазу отделяют, промывают водой и насыщенным раствором хлорида натрия, сушат над сульфатом магния и концентрируют. Остаток в колбе очищают хроматографией на силикагелевой колонке, используя смесь метиленхлорид/метанол/концентрированный аммиак (в соотношении 99:1:0,28:2:0,1) в качестве элюента. Сырой продукт размешивают с метанолом, твердое вещество отделяют вакуум-фильтрацией и сушат. Выход: 230 мг (56% от теории). Масс-спектр (ESI+): m/z = 500, 502 [М+Н]+. Аналогично примеру 2 получают следующее соединение: Суспензию 3,00 г 4-[4-(3-хлор-2-фторфениламино)-7-метоксихиназолин-6-илокси]циклогексанона в 30 мл 60%-ного водного этанола смешивают с 2,10 г карбоната аммония и 470 мг цианида калия и реакционную смесь в течение 2 ч нагревают с обратным холодильником. После охлаждения до комнатной температуры вновь добавляют 0,50 г карбоната аммония и 100 мг цианида калия и реакционную смесь в течение последующих 2 ч нагревают с обратным холодильником. Затем смесь оставляют на ночь охлаждаться до комнатной температуры, что сопровождается образованием светлого осадка. Его отделяют вакуум-фильтрацией, промывают водой и сушат. Выход: 3,05 г (87% от теории). Масс-спектр (ESI+): m/z = 486, 488 [М+Н]+. Биологический опыт Биологические свойства новых соединений исследуют, например, по описанной ниже методике. Ингибирующее действие предлагаемых в изобретении соединений на опосредуемую рецепторомEGF-R передачу сигналов можно подтвердить, например, в опытах на клетках, которые экспрессируют человеческий рецептор EGF-R и выживаемость и пролиферация которых зависят от стимуляции фактором EGF, соответственно фактором TGF-альфа. В опытах используют линию мышиных кроветворных клеток, которым путем их генетической модификации придают способность экспрессировать функциональный человеческий рецептор EGF-R. Пролиферацию клеток такой линии можно поэтому стимулировать фактором EGF. Опыты проводят следующим путем. Клетки культивируют в среде RPMI 1640. Пролиферацию клеток стимулируют человеческим фактором EGF (фирма Promega) в концентрации 20 нг/мл. Для исследования ингибирующей активности предлагаемых в изобретении соединений их растворяют в 100%-ном диметилсульфоксиде (ДМСО) и в различных разведениях добавляют к культурам клеток при максимальной концентрации ДМСО, равной 1%. Культуры клеток инкубируют в течение 48 ч при 37C. Для определения ингибирующей активности предлагаемых в изобретении соединений с помощью системы Cell Titer 96TM AQueous Non-Radioactive Cell Proliferation Assay (фирма Promega) измеряют относительное количество клеток в единицах оптической плотности (ОП). Относительное количество клеток рассчитывают в процентном отношении к количеству контрольных клеток и определяют концентрацию действующего вещества, при которой оно ингибирует пролиферацию клеток на 50% (IC50). Значения IC50 у предлагаемых в изобретении соединений общей формулы (I) составляют, например, менее 10 мкМ, преимущественно менее 1 мкМ. Показания к применению предлагаемых в изобретении соединений Предлагаемые в изобретении соединения формулы (I) обладают, как было установлено, разнообразными возможностями их применения в терапии. Особо следует при этом отметить предпочтительную возможность применения предлагаемых в изобретении соединений формулы (I) с учетом их фармацевтической эффективности в качестве ингибиторов тирозинкиназы. Предлагаемые в изобретении соединения общей формулы (I) ингибируют, таким образом, опосредуемую тирозинкиназами трансдукцию сигналов, как это проиллюстрировано на примере человеческогоEGF-рецептора, и поэтому пригодны для лечения патофизиологических процессов, обусловленных гиперфункцией тирозинкиназ. В качестве примера подобных процессов можно назвать образование доброили злокачественных опухолей, прежде всего опухолей эпителиального и нейроэпителиального происхождения, метастазирование, а также аномальную пролиферацию сосудистых эндотелиальных клеток(неоангиогенез). Помимо этого ингибиторы EGFR пригодны для лечения вирусных инфекций, при которых вирус для проникновения в клетку, соответственно для ее поражения или для своего размножения либо для реакции хозяина на вирус использует путь передачи сигнала с участием EGFR. Предлагаемые в изобретении соединения пригодны также для профилактики и лечения заболеваний дыхательных путей и легких, связанных с избыточным или измененным слизеобразованием, обусловленным стимуляцией тирозинкиназ, например, при воспалительных заболеваниях дыхательных путей,таких как хронический бронхит, хронический обструктивный бронхит, астма, бронхоэктазы, аллергический или неаллергический ринит или синусит, кистозном фиброзе, дефиците 1-антитрипсина или же при кашле, эмфиземе легких, фиброзе легких и повышенной реактивности дыхательных путей. Предлагаемые в изобретении соединения пригодны далее для лечения вирусных или бактериальных обострений, а также для лечения вирусных или бактериальных инфекций дыхательных путей или легких, когда проникновение вируса в клетку, его размножение или реакция на него тканей хозяина активирует тирозинкиназы. Предлагаемые в изобретении соединения пригодны далее для лечения заболеваний желудочнокишечного тракта, а также желчных протоков и желчного пузыря, связанных с нарушением активности тирозинкиназ, как это имеет место, например, при хронических воспалительных изменениях, таких как холецистит, болезнь Крона, язвенный колит и язвы в желудочно-кишечном тракте, или как это имеет место при заболеваниях желудочно-кишечного тракта, связанных с гиперсекрецией, таких как болезнь Менетрие, аденома секреторных желез и синдром потери белка. Соединения общей формулы (I) и их физиологически совместимые соли могут применяться, кроме того, для лечения иных заболеваний, обусловленных аберрантной функцией тирозинкиназ, таких, например, как эпидермальная гиперпролиферация (псориаз), доброкачественная гиперплазия простаты(ДГП), воспалительные процессы, заболевания иммунной системы, гиперпролиферация кроветворных клеток, а также для лечения полипов носа и т.д. Соединения формулы (I) можно использовать индивидуально или в сочетании с другими предлагаемыми в изобретении действующими веществами формулы (I). При необходимости соединения формулы (I) можно также использовать в комбинации с ДВ, где ДВ представляет собой фармакологически активное действующее вещество другого класса, выбираемое, например, из группы, включающей бетамиметики, антихолинергические средства, кортикостероиды, ингибиторы фосфодиэстеразы 4 (ФДЭ 4),антагонисты рецептора LTD4 (CysLT1, CysLT2, CysLT3), ингибиторы EGFR, агонисты допамина, антагонисты фактора активации тромбоцитов (PAF), ингибиторы SYK (ингибиторы селезеночной тирозинкиназы), ингибиторы ФДЭ 3, производные липоксина А 4, модуляторы FPRL1, антагонисты рецептораLYN, LCK, SYK, ZAP-70, FYN, ВТК или ITK, ингибиторы МАР-киназ, таких, например, как р 38, ERK1,ERK2, JNK1, JNK2, JNK3 или SAP, ингибиторы сигнального пути NF-kappaB, такие, например, как ингибиторы IKK-киназы, ингибиторы iNOS, ингибиторы MRP4, ингибиторы биосинтеза лейкотриена, такие, например, как ингибиторы 5-липоксигеназы (5-LO), ингибиторы cPLA2, ингибиторы лейкотриен А 4-гидролазы или ингибиторы FLAP, нестероидные противовоспалительные средства (НСПВС), антагонисты CRTH2, модуляторы DPI-рецептора, антагонисты тромбоксанового рецептора, антагонисты хемокиновых рецепторов CCR1, CCR2, CCR2A, CCR2B, CCR4, CCR5, CCR6, CCR7, CCR8, CCR9, CCR10,CCR11, CXCR1, CXCR2, CXCR3, CXCR4, CXCR5, CXCR6 и CX3CR1, антагонисты нейрокинина (NK1,NK2), модуляторы сфингозин-1-фосфатного рецептора, модуляторы аденозиновых рецепторов, модуляторы пуринергических рецепторов, таких, например, как Р 2 Х 7, активаторы деацетилазы гистоновICAM-1, агонисты SHIP, антагонисты TNF, антагонисты GABAa-рецептора, иммунотерапевтические средства, средства против опухания дыхательных путей и противокашлевые средства. Помимо этого в сочетании с соединениями формулы (I) можно использовать двух- или трехкомпонентые комбинации ДВ. В качестве примера таких комбинаций ДВ, которые можно использовать в сочетании с соединениями формулы (I), можно назвать следующие:- ДВ представляет собой бетамиметик, используемый в сочетании с антихолинергическим средством, кортикостероидом, ингибитором ФДЭ 4, ингибитором EGFR, ингибитором МАР-киназы р 38 или антагонистом рецептора LTD4,- ДВ представляет собой антихолинергическое средство, используемое в сочетании с бетамиметиком, кортикостероидом, ингибитором ФДЭ 4, ингибитором EGFR, ингибитором МАР-киназы р 38 или антагонистом рецептора LTD4,- ДВ представляет собой кортикостероид, используемый в сочетании с ингибитором ФДЭ 4, ингибитором EGFR или антагонистом рецептора LTD4,- ДВ представляет собой ингибитор ФДЭ 4, используемый в сочетании с ингибитором EGFR, ингибитором МАР-киназы р 38 или антагонистом рецептора LTD4,- ДВ представляет собой ингибитор EGFR, используемый в сочетании с антихолинергическим средством. В качестве бетамиметиков в комбинации с предлагаемыми в изобретении соединениями предпочтительно использовать соединения, выбранные из группы, включающей албутерол, арформотерол, бамбутерол, битолтерол, броксатерол, карбутерол, кленбутерол, фенотерол, формотерол, гексопреналин,ибутерол, изоэтарин, изопреналин, левосалбутамол, мабутерол, мелуадрин, метапротеренол, оркипреналин, пирбутерол, прокатерол, репротерол, римитерол, ритодрин, салмефамол, салметерол, сотеренол,сульфонтерол, тербуталин, тиарамид, толубутерол, зинтерол, 3-(4-6-[2-гидрокси-2-(4-гидрокси-3 гидроксиметилфенил)этиламино]гексилоксибутил)бензилсульфонамид,5-[2-(5,6-диэтилиндан-2 иламино)-1-гидроксиэтил]-8-гидрокси-1H-хинолин-2-он,4-гидрокси-7-[2-[2-[3-(2-фенилэтокси)пропил]сульфонилэтил]аминоэтил]-2(3H)-бензотиазолон,1-(2-фтор-4-гидроксифенил)-2-[4-(1-бензимидазолил)-2-метил-2-бутиламино]этанол,1-[3-(4-метоксибензиламино)-4-гидроксифенил]-2-[4-(1-бензимидазолил)-2-метил-2-бутиламино]этанол, 1-[2 Н-5-гидрокси-3-оксо-4 Н-1,4-бензоксазин-8-ил]-2-[3-(4N,N-диметиламинофенил)-2-метил-2-пропиламино]этанол, 1-[2 Н-5-гидрокси-3-оксо-4 Н-1,4-бензоксазин- 18019709 8-ил]-2-[3-(4-метоксифенил)-2-метил-2-пропиламино]этанол,1-[2 Н-5-гидрокси-3-оксо-4 Н-1,4-бензоксазин-8-ил]-2-[3-(4-н-бутилоксифенил)-2-метил-2-пропиламино]этанол,1-[2 Н-5-гидрокси-3-оксо-4 Н 1,4-бензоксазин-8-ил]-2-4-[3-(4-метоксифенил)-1,2,4-триазол-3-ил]-2-метил-2-бутиламиноэтанол,5 гидрокси-8-(1-гидрокси-2-изопропиламинобутил)-2 Н-1,4-бензоксазин-3-(4 Н)-он,1-(4-амино-3-хлор-5 трифторметилфенил)-2-трет-бутиламино)этанол, 6-гидрокси-8-1-гидрокси-2-[2-(4-метоксифенил)-1,1 диметилэтиламино]этил-4 Н-бензо[1,4]оксазин-3-он,6-гидрокси-8-1-гидрокси-2-[2-(этил-4-феноксиацетат)-1,1-диметилэтиламино]этил-4 Н-бензо[1,4]оксазин-3-он,6-гидрокси-8-1-гидрокси-2-[2-(4 феноксиуксусная кислота)-1,1-диметилэтиламино]этил-4 Н-бензо[1,4]оксазин-3-он, 8-2-[1,1-диметил-2(2,4,6-триметилфенил)этиламино]-1-гидроксиэтил-6-гидрокси-4 Н-бензо[1,4]оксазин-3-он, 6-гидрокси-81-гидрокси-2-[2-(4-гидроксифенил)-1,1-диметилэтиламино]этил-4 Н-бензо[1,4]оксазин-3-он, 6-гидрокси-8-1-гидрокси-2-[2-(4-изопропилфенил)-1,1-диметилэтиламино]этил-4 Н-бензо[1,4]оксазин-3-он, 82-[2-(4-этилфенил)-1,1-диметилэтиламино]-1-гидроксиэтил-6-гидрокси-4 Н-бензо[1,4]оксазин-3-он, 82-[2-(4-этоксифенил)-1,1-диметилэтиламино]-1-гидроксиэтил-6-гидрокси-4 Н-бензо[1,4]оксазин-3-он,4-(4-2-[2-гидрокси-2-(6-гидрокси-3-оксо-3,4-дигидро-2 Н-бензо[1,4]оксазин-8-ил)этиламино]-2-метилпропилфенокси)масляную кислоту,8-2-[2-(3,4-дифторфенил)-1,1-диметилэтиламино]-1-гидроксиэтил-6-гидрокси-4 Н-бензо[1,4]оксазин-3-он,1-(4-этоксикарбониламино-3-циано-5-фторфенил)-2(трет-бутиламино)этанол, 2-гидрокси-5-(1-гидрокси-2-2-[4-(2-гидрокси-2-фенилэтиламино)фенил]этиламиноэтил)бензальдегид,N-[2-гидрокси-5-(1-гидрокси-2-2-[4-(2-гидрокси-2-фенилэтиламино)фенил]этиламиноэтил)фенил]формамид, 8-гидрокси-5-(1-гидрокси-2-2-[4-(6-метоксибифенил-3-иламино)фенил]этиламиноэтил)-1H-хинолин-2-он,8-гидрокси-5-[1-гидрокси-2-(6-фенетиламиногексиламино)этил]-1 Н-хинолин-2-он, 5-[2-(2-4-[4-(2-амино-2-метилпропокси)фениламино]фенилэтиламино)1-гидроксиэтил]-8-гидрокси-1H-хинолин-2-он,[3-(4-6-[2-гидрокси-2-(4-гидрокси-3-гидроксиметилфенил)-этиламино]гексилоксибутил)-5-метилфенил]мочевину,4-(2-6-[2-(2,6-дихлорбензилокси)этокси]гексиламино-1-гидроксиэтил)-2-гидроксиметилфенол, 3-(4-6-[2-гидрокси-2-(4-гидрокси-3-гидроксиметилфенил)этиламино]гексилоксибутил)бензолсульфонамид, 3-(3-7-[2-гидрокси-2-(4-гидрокси-3 гидроксиметилфенил)этиламино]гептилоксипропил)бензолсульфонамид,4-(2-6-[4-(3-циклопентансульфонилфенил)-бутокси]гексиламино-1-гидроксиэтил)-2-гидроксиметилфенол, N-адамантан-2-ил-2(3-2-[2-гидрокси-2-(4-гидрокси-3-гидроксиметилфенил)этиламино]пропилфенил)ацетамид, (R,S)-4-(2[6-(2,2-дифтор-4-фенилбутокси)гексил]амино-1-гидроксиэтил)-2-(гидроксиметил)фенол,(R,S)-4-(2[6-(2,2-дифтор-2-фенилэтокси)гексил]амино-1-гидроксиэтил)-2-(гидроксиметил)фенол,(R,S)-4-(2[4,4-дифтор-6-(4-фенилбутокси)гексил]амино-1-гидроксиэтил)-2-(гидроксиметил)фенол,(R,S)-4-(2[6-(4,4-дифтор-4-фенилбутокси)гексил]амино-1-гидроксиэтил)-2-(гидроксиметил)фенол,(R,S)-5-(2[6-(2,2-дифтор-2-фенилэтокси)гексил]амино-1-гидроксиэтил)-8-гидроксихинолин-2(1 Н)-он, (R,S)-[2(6-[2,2-дифтор-2-(3-метилфенил)этокси]гексиламино)-1-гидроксиэтил]-2-(гидроксиметил)фенол,4(1R)-2-[6-(2,2-дифтор-2-фенилэтокси)гексил]амино-1-гидроксиэтил)-2-(гидроксиметил)фенол, (R,S)-2(гидроксиметил)-4-(1-гидрокси-2-[4,4,5]-5-тетрафтор-6-(3-фенилпропокси)гексил]аминоэтил)фенол,(R,S)-[5-(2-[6-(2,2-дифтор-2-фенилэтокси)гексил]амино-1-гидроксиэтил)-2-гидроксифенил]формамид,(R,S)-4-[2-(6-[2-(3-бромфенил)-2,2-дифторэтокси]гексиламино)-1-гидроксиэтил]-2-(гидроксиметил)фенол, (R,S)-N-[3-(1,1-дифтор-2-[6-(2-гидрокси-2-[4-гидрокси-3-(гидроксиметил)фенил]этиламино)гексил]оксиэтил)фенил]мочевину, 3-[3-(1,1-дифтор-2-[6-(2-гидрокси-2-[4-гидрокси-3-(гидроксиметил)фенил]этиламино)гексил]оксиэтил)фенил]имидазолидин-2,4-дион, (R,S)-4-[2-(6-[2,2-дифтор-2-(3 метоксифенил)этокси]гексиламино)-1-гидроксиэтил]-2-(гидроксиметил)фенол,5-1R)-2-[6-(2,2 дифтор-2-фенилэтокси)гексил]амино-1-гидроксиэтил)-8-гидроксихинолин-2(1 Н)-он,4-1R)-2-[4,4 дифтор-6-(4-фенилбутокси)гексил]амино-1-гидроксиэтил)-2-(гидроксиметил)фенол, (R,S)-4-(2-[6-(3,3 Дифтор-3-фенилпропокси)гексил]амино-1-гидроксиэтил)-2-(гидроксиметил)фенол,(R,S)-(2-[6-(2,2 дифтор-2-фенилэтокси)-4,4-дифторгексил]амино-1-гидроксиэтил)-2-(гидроксиметил)фенол и (R,S)-4-(2[6-(2,2-дифтор-3-фенилпропокси)гексил]амино-1-гидроксиэтил)-2-(гидроксиметил)фенол,необязательно в виде их рацематов, энантиомеров, диастереомеров и необязательно в виде их фармакологически приемлемых кислотно-аддитивных солей, сольватов или гидратов. К предпочтительным согласно изобретению кислотно-аддитивным солям бетамиметиков относятся соли, выбранные из группы, включающей гидрохлорид, гидробромид, гидроиодид, гидросульфат, гидрофосфат, гидрометансульфонат, гидронитрат, гидромалеат, гидроацетат, гидроцитрат, гидрофумарат, гидротартрат, гидрооксалат, гидросукцинат, гидробензоат и гидропаратолуолсульфонат. В качестве антихолинергических средств в комбинации с предлагаемыми в изобретении соединениями предпочтительно использовать соединения, выбранные из группы, включающей соли тиотропия,предпочтительно его бромид, соли окситропия, предпочтительно его бромид, соли флутропия, предпочтительно его бромид, соли ипратропия, предпочтительно его бромид, соли аклидиния, предпочтительно его бромид, соли гликопиррония, предпочтительно его бромид, соли троспия, предпочтительно его хлорид, толтеродин и соли (3R)-1-фенетил-3-(9 Н-ксантен-9-карбонилокси)-1-азониабицикло[2.2.2]октана. В указанных выше солях фармакологически активными компонентами являются катионы. В качестве же анионов X- указанные выше соли в предпочтительном варианте могут содержать хлорид, бромид, иодид,сульфат, фосфат, метансульфонат, нитрат, малеат, ацетат, цитрат, фумарат, тартрат, оксалат, сукцинат,- 19019709 бензоат или паратолуолсульфонат, среди которых в качестве противоионов предпочтительны хлорид,бромид, иодид, сульфат, метансульфонат и паратолуолсульфонат. Из числа всех указанных солей особенно предпочтительны хлориды, бромиды, иодиды и метансульфонаты. В качестве примера других антихолинергических средств можно назвать метобромид тропенолового эфира 2,2-дифенилпропионовой кислоты, метобромид скопинового эфира 2,2-дифенилпропионовой кислоты, метобромид скопинового эфира 2-фтор-2,2-дифенилуксусной кислоты, метобромид тропенолового эфира 2-фтор-2,2-дифенилуксусной кислоты, метобромид тропенолового эфира 3,3',4,4'тетрафторбензиловой кислоты, метобромид скопинового эфира 3,3',4,4'-тетрафторбензиловой кислоты,метобромид тропенолового эфира 4,4'-дифторбензиловой кислоты, метобромид скопинового эфира 4,4'дифторбензиловой кислоты, метобромид тропенолового эфира 3,3'-дифторбензиловой кислоты, метобромид скопинового эфира 3,3'-дифторбензиловой кислоты, метобромид тропенолового эфира 9 гидроксифлуорен-9-карбоновой кислоты, метобромид тропенолового эфира 9-фторфлуорен-9 карбоновой кислоты, метобромид скопинового эфира 9-гидроксифлуорен-9-карбоновой кислоты, метобромид скопинового эфира 9-фторфлуорен-9-карбоновой кислоты, метобромид тропенолового эфира 9 метилфлуорен-9-карбоновой кислоты, метобромид скопинового эфира 9-метилфлуорен-9-карбоновой кислоты, метобромид циклопропилтропинового эфира бензиловой кислоты, метобромид циклопропилтропинового эфира 2,2-дифенилпропионовой кислоты, метобромид циклопропилтропинового эфира 9 гидроксиксантен-9-карбоновой кислоты, метобромид циклопропилтропинового эфира 9-метилфлуорен 9-карбоновой кислоты, метобромид циклопропилтропинового эфира 9-метилксантен-9-карбоновой кислоты, метобромид циклопропилтропинового эфира 9-гидроксифлуорен-9-карбоновой кислоты, метобромид циклопропилтропинового эфира и метилового эфира 4,4'-дифторбензиловой кислоты, метобромид тропенолового эфира 9-гидроксиксантен-9-карбоновой кислоты, метобромид скопинового эфира 9 гидроксиксантен-9-карбоновой кислоты, метобромид тропенолового эфира 9-метилксантен-9 карбоновой кислоты, метобромид скопинового эфира 9-метилксантен-9-карбоновой кислоты, метобромид тропенолового эфира 9-этилксантен-9-карбоновой кислоты, метобромид тропенолового эфира 9 дифторметилксантен-9-карбоновой кислоты и метобромид скопинового эфира 9-гидроксиметилксантен 9-карбоновой кислоты. Указанные выше соединения согласно настоящему изобретению можно также использовать в виде солей, которые представляют собой не метобромиды, а соли мето-Х, где X может иметь указанные выше для X- значения. В качестве кортикостероидов в комбинации с предлагаемыми в изобретении соединениями предпочтительно использовать соединения, выбранные из группы, включающей беклометазон, бетаметазон,будесонид, бутиксокорт, циклесонид, дефлазакорт, дексаметазон, этипреднол, флунисолид, флутиказон,лотепреднол, мометазон, преднизолон, преднизон, рофлепонид, триамцинолон, типредан, прегна-1,4 диен-3,20-дион, 6-фтор-11-гидрокси-16,17-[(1-метилэтилиден)-бис-(окси)]-21-4-[(нитроокси)метил]бензоил]окси]-(6,11,16)-(9CI)(RPR-106541),(S)-фторметиловый эфир 6,9-дифтор-17-[(2 фуранилкарбонил)окси]-11-гидрокси-16-метил-3-оксоандроста-1,4-диен-17-карботионовой кислоты, (S)(2-оксотетрагидрофуран-3S-иловый) эфир 6,9-дифтор-11-гидрокси-16-метил-3-оксо-17-пропионилоксиандроста-1,4-диен-17-карботионовой кислоты и цианометиловый эфир 6,9-дифтор-11-гидрокси 16-метил-3-оксо-17-(2,2,3,3-тетраметилциклопропилкарбонил)оксиандроста-1,4-диен-17-карбоновой кислоты, необязательно в виде их рацематов, энантиомеров или диастереомеров и необязательно в виде их солей и производных, их сольватов и/или гидратов. При любом упоминании в настоящем описании стероидов подразумеваются также их возможно существующие соли или производные, гидраты или сольваты. В качестве примеров возможных солей и производных стероидов можно назвать соли с щелочными металлами, такие, например, как натриевые или калиевые соли, сульфобензоаты, фосфаты, изоникотинаты, ацетаты, дихлорацетаты, пропионаты, дигидрофосфаты, пальмитаты, пивалаты или же фуроаты. В качестве ингибиторов ФДЭ 4 в комбинации с предлагаемыми в изобретении соединениями предпочтительно использовать соединения, выбранные из группы, включающей энпрофиллин, теофиллин,рофлумиласт, арифло (циломиласт), тофимиласт, пумафентрин, лиримиласт, апремиласт, арофиллин,атизорам, оглемиласт, тетомиласт, 5-[(N-(2,5-дихлор-3-пиридинил)карбоксамид]-8-метоксихинолин (D4418), 5-N-(3,5-дихлор-1-оксидо-4-пиридинил)карбоксамид]-8-метокси-2-(трифторметил)хинолин (D4396(L826141), N-(3,5-дихлор-1-оксопиридин-4-ил)-4-дифторметокси-3-циклопропилметоксибензамид, (-)n[(4aR,10bS)-9-этокси-1,2,3,4,4 а,10b-гексагидро-8-метокси-2-метилбензо[s][1,6]нафтиридин-6-ил]-N,Nдиизопропилбензамид,(R)-(+)-1-(4-бромбензил)-4-[(3-циклопентилокси)-4-метоксифенил]-2-пирролидон,3-(циклопентилокси-4-метоксифенил)-1-(4-N'-[N-2-циано-S-метилизотиоуреидо]бензил)-2-пирролидон, цис-[4-циано-4-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)циклогексан-1-карбоновую кислоту], 2 карбометокси-4-циано-4-(3-циклопропилметокси-4-дифторметоксифенил)циклогексан-1-он,цис-[4 циано-4-(3-циклопропилметокси-4-дифторметоксифенил)циклогексан-1-ол], (R)-(+)-этил[4-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)пирролидин-2-илиден]ацетат,(5)-(-)-этил[4-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)пирролидин-2-илиден]ацетат, 9-циклопентил-5,6-дигидро-7-этил-3-(2-тиенил)-9 Н-пиразоло[3,4-с]1,2,4-триазоло[4,3-а]пиридин и 9-циклопентил-5,6-дигидро-7-этил-3-(трет-бутил)-9 Н-пиразоло[3,4-с]1,2,4-триазоло[4,3-а]пиридин, необязательно в виде их рацематов, энантиомеров, диастереомеров и необязательно в виде их фармакологически приемлемых кислотно-аддитивных солей, сольватов или гидратов. К предпочтительным согласно изобретению кислотно-аддитивным солям относятся соли, выбранные из группы, включающей гидрохлорид, гидробромид, гидроиодид, гидросульфат, гидрофосфат, гидрометансульфонат, гидронитрат, гидромалеат, гидроацетат, гидроцитрат, гидрофумарат, гидротартрат,гидрооксалат, гидросукцинат, гидробензоат и гидропаратолуолсульфонат. В качестве ингибиторов EGFR в комбинации с предлагаемыми в изобретении соединениями предпочтительно использовать соединения, выбранные из группы, включающей цетуксимаб, трастузумаб,панитумумаб (ABX-EGF), Mab ICR-62, гефитиниб, канертиниб, эрлотиниб, 4-[(3-хлор-4 фторфенил)амино]-6-[4-(морфолин-4-ил)-1-оксо-2-бутен-1-ил]амино-7-циклопропилметоксихиназолин, 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-[4-(N,N-диэтиламино)-1-оксо-2-бутен-1-ил]амино-7-циклопропилметоксихиназолин,4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-[4-(N,N-диметиламино)-1-оксо-2-бутен-1 ил]амино-7-циклопропилметоксихиназолин, 4-[(R)-(1-фенилэтил)амино]-6-[4-(морфолин-4-ил)-1-оксо 2-бутен-1-ил]амино-7-циклопентилоксихиназолин, 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-[4-R)-6-метил 2-оксоморфолин-4-ил)-1-оксо-2-бутен-1-ил]амино-7-циклопропилметоксихиназолин, 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-[4-R)-6-метил-2-оксоморфолин-4-ил)-1-оксо-2-бутен-1-ил]амино-7-[(5)-(тетрагидрофуран-3-ил)окси]хиназолин,4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-[4-R)-2-метоксиметил-6-оксоморфолин-4-ил)-1-оксо-2-бутен-1-ил]амино-7-циклопропилметоксихиназолин,4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-[2-5)-6-метил-2-оксоморфолин-4-ил)этокси]-7-метоксихиназолин, 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-(4-[N-(2-метоксиэтил)-N-метиламино]-1-оксо-2-бутен-1-иламино)-7-циклопропилметоксихиназолин, 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-[4-(N,N-диметиламино)-1-оксо-2-бутен-1-ил]амино-7-циклопентилоксихиназолин, 4-[(R)-(1-фенилэтил)амино]-6-[4-(N,N-бис-(2-метоксиэтил)амино)-1 оксо-2-бутен-1-ил]амино-7-циклопропилметоксихиназолин,4-[(R)-(1-фенилэтил)амино]-6-(4-[N-(2 метоксиэтил)-N-этиламино]-1-оксо-2-бутен-1-иламино)-7-циклопропилметоксихиназолин,4-[(R)-(1 фенилэтил)амино]-6-(4-[N-(2-метоксиэтил)-N-метиламино]-1-оксо-2-бутен-1-иламино)-7-циклопропилметоксихиназолин, 4-[(R)-(1-фенилэтил)амино]-6-(4-[N-(тетрагидропиран-4-ил)-N-метиламино]-1 оксо-2-бутен-1-иламино)-7-циклопропилметоксихиназолин, 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-[4-(N,Nдиметиламино)-1-оксо-2-бутен-1-ил]амино-7-R)-тетрагидрофуран-3-илокси)хиназолин, 4-[(3-хлор-4 фторфенил)амино]-6-[4-(N,N-диметиламино)-1-оксо-2-бутен-1-ил]амино-7-S)-тетрагидрофуран-3 илокси)хиназолин, 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-(4-[N-(2-метоксиэтил)-N-метиламино]-1-оксо-2 бутен-1-иламино)-7-циклопентилоксихиназолин,4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-[4-(N-циклопропил-N-метиламино)-1-оксо-2-бутен-1-ил]амино-7-циклопентилоксихиназолин,4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-[4-(N,N-диметиламино)-1-оксо-2-бутен-1-ил]амино-7-[(R)-(тетрагидрофуран-2-ил)метокси]хиназолин, 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-[4-(N,N-диметиламино)-1-оксо-2-бутен-1-ил]амино-7-[(S)-(тетрагидрофуран-2-ил)метокси]хиназолин, 4-[(3-этинилфенил)амино]-6,7-бис-(2-метоксиэтокси)хиназолин,4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-7-[3-(морфолин-4-ил)пропилокси]-6-[(винилкарбонил)амино]хиназолин, 4-[(R)-(1-фенилэтил)амино]-6-(4-гидроксифенил)-7 Н-пирроло[2,3-d]пиримидин,3-циано-4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-[4-(N,N-диметиламино)-1-оксо-2-бутен-1-ил]амино-7-этоксихинолин,4-[3-хлор-4-(3-фторбензилокси)фенил]амино-6-(5-[(2-метансульфонилэтил)амино]метилфуран-2-ил)хиназолин,4-[(R)-(1-фенилэтил)амино]-6-[4-R)-6-метил-2-оксоморфолин-4-ил)-1 оксо-2-бутен-1-ил]амино-7-метоксихиназолин, 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-[4-(морфолин-4-ил)1-оксо-2-бутен-1-ил]амино-7-[(тетрагидрофуран-2-ил)метокси]хиназолин, 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-(4-[N,N-бис-(2-метоксиэтил)амино]-1-оксо-2-бутен-1-иламино)-7-[(тетрагидрофуран-2-ил)метокси]хиназолин, 4-[(3-этинилфенил)амино]-6-[4-(5,5-диметил-2-оксоморфолин-4-ил)-1-оксо-2-бутен-1 ил]аминохиназолин, 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-[2-(2,2-диметил-6-оксоморфолин-4-ил)этокси]-7 метоксихиназолин, 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-[2-(2,2-диметил-6-оксоморфолин-4-ил)этокси]-7[(R)-(тетрагидрофуран-2-ил)метокси]хиназолин,4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-7-[2-(2,2-диметил-6 оксоморфолин-4-ил)этокси]-6-[(S)-(тетрагидрофуран-2-ил)метокси]хиназолин,4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-2-[4-(2-оксоморфолин-4-ил)пиперидин-1-ил]этокси-7-метоксихиназолин, 4-[(3-хлор-4- 21019709 хиназолин, 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-(1-цианопиперидин-4-илокси)-7-метоксихиназолин, 3 циано-4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-[4-(N,N-диметиламино)-1-оксо-2-бутен-1-ил]амино-7-этоксихинолин,[4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-[4-(гомоморфолин-4-ил)-1-оксо-2-бутен-1-ил]амино-7[(5)-(тетрагидрофуран-3-ил)окси]хиназолин,4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-7-(2-4-[(5)-(2-оксотетрагидрофуран-5-ил)карбонил]пиперазин-1-илэтокси)-6-[(винилкарбонил)амино]хиназолин, 4-[(3-хлор-4 фторфенил)амино]-7-[2-S)-6-метил-2-оксоморфолин-4-ил)этокси]-6-[(винилкарбонил)амино]хиназолин,4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-7-[4-R)-6-метил-2-оксоморфолин-4-ил)бутилокси]-6-[(винилкарбонил)амино]хиназолин,4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-7-[4-S)-6-метил-2-оксоморфолин-4-ил)бутилокси]-6-[(винилкарбонил)амино]хиназолин и 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-[(4-N-[2-(этоксикарбонил)этил]-N-[(этоксикарбонил)метил]амино-1-оксо-2-бутен-1-ил)амино]-7-циклопропилметоксихиназолин, необязательно в виде их рацематов, энантиомеров или диастереомеров и необязательно в виде их фармакологически приемлемых кислотно-аддитивных солей, их сольватов и/или гидратов. К предпочтительным согласно изобретению кислотно-аддитивным солям относятся соли, выбранные из группы, включающей гидрохлорид, гидробромид, гидроиодид, гидросульфат, гидрофосфат, гидрометансульфонат, гидронитрат, гидромалеат, гидроацетат, гидроцитрат, гидрофумарат, гидротартрат, гидрооксалат,гидросукцинат, гидробензоат и гидропаратолуолсульфонат. В качестве агонистов допаминового рецептора в комбинации с предлагаемыми в изобретении соединениями предпочтительно использовать соединения, выбранные из группы, включающей бромокриптин, каберголин, альфа-дигидроэргокриптин, лисурид, перголид, прамипексол, роксиндол, ропинирол,талипексол, тергурид и виозан, необязательно в виде их рацематов, энантиомеров, диастереомеров и необязательно в виде их фармакологически приемлемых кислотно-аддитивных солей, сольватов или гидратов. К предпочтительным согласно изобретению кислотно-аддитивным солям относятся соли, выбранные из группы, включающей гидрохлорид, гидробромид, гидроиодид, гидросульфат, гидрофосфат, гидрометансульфонат, гидронитрат, гидромалеат, гидроацетат, гидроцитрат, гидрофумарат, гидротартрат,гидрооксалат, гидросукцинат, гидробензоат и гидропаратолуолсульфонат. В качестве антагонистов PAF в комбинации с предлагаемыми в изобретении соединениями предпочтительно использовать соединения, выбранные из группы, включающей лексипафант и 4-(2-хлорфенил)-9 метил-2-[3(4-морфолинил)-3-пропанон-1-ил]-6 Н-тиено-[3,2-f]-[1,2,4]триазоло[4,3-а][1,4]диазепин,6-(2 хлорфенил)-8,9-дигидро-1-метил-8-[(4-морфолинил)карбонил]-4 Н,7 Н-циклопента-[4,5]тиено-[3,2-f][1,2,4]триазоло[4,3-а][1,4]диазепин, необязательно в виде их рацематов, энантиомеров, диастереомеров и необязательно в виде их фармакологически приемлемых кислотно-аддитивных солей, сольватов или гидратов. К предпочтительным согласно изобретению кислотно-аддитивным солям относятся соли, выбранные из группы,включающей гидрохлорид, гидробромид, гидроиодид, гидросульфат, гидрофосфат, гидрометансульфонат, гидронитрат, гидромалеат, гидроацетат, гидроцитрат, гидрофумарат, гидротартрат, гидрооксалат,гидросукцинат, гидробензоат и гидропаратолуолсульфонат. В качестве антагонистов рецептора LTB4 в комбинации с предлагаемыми в изобретении соединениями предпочтительно использовать такие соединения, как, например, амебулант (этиловый эфир 43-4-[1-(4-гидроксифенил)-1-метилэтил]фенокси]метил]фенил]метокси]фенил]иминометил]карбаминовой кислоты), необязательно в виде их рацематов, энантиомеров, диастереомеров и необязательно в виде их фармакологически приемлемых кислотно-аддитивных солей, сольватов, пролекарств или гидратов. К предпочтительным согласно изобретению кислотно-аддитивным солям относятся соли, выбранные из группы, включающей гидрохлорид, гидробромид, гидроиодид, гидросульфат, гидрофосфат, гидрометансульфонат, гидронитрат, гидромалеат, гидроацетат, гидроцитрат, гидрофумарат, гидротартрат,гидрооксалат, гидросукцинат, гидробензоат и гидропаратолуолсульфонат. В качестве антагонистов рецептора LTD4 в комбинации с предлагаемыми в изобретении соединениями предпочтительно использовать соединения, выбранные из группы, включающей монтелукаст,пранлукаст, зафирлукаст, (Е)-8-[2-[4-[4-(4-фторфенил)бутокси]фенил]этенил]-2-(1 Н-тетразол-5-ил)-4 Н-1 бензопиран-4-он (MEN-91507), 4-[6-ацетил-3-[3-(4-ацетил-3-гидрокси-2-пропилфенилтио)пропокси]-2 пропилфенокси]масляную кислоту (MN-001), 1-R)-(3-(2-(6,7-дифтор-2-хинолинил)этенил)фенил)-3-(2(2-гидрокси-2-пропил)фенил)тио)метилциклопропануксусную кислоту, 1-1(R)-3-(3-(2-(2,3-дихлортиено[3,2-b]пиридин-5-ил)-(Е)-этенил)фенил)-3-(2-(1-гидрокси-1-метилэтил)фенил)пропил)тио)метил)циклопропануксусную кислоту и[2-2-(4-трет-бутил-2-тиазолил)-5-бензофуранил]оксиметил]фенил]уксусную кислоту, необязательно в виде их рацематов, энантиомеров, диастереомеров и необязательно в виде их фармакологически приемлемых кислотно-аддитивных солей, сольватов или гидратов. К предпочтительным согласно изобретению кислотно-аддитивным солям относятся соли, выбранные из группы, включающей гидрохлорид, гидробромид, гидроиодид, гидросульфат, гидрофосфат,гидрометансульфонат, гидронитрат, гидромалеат, гидроацетат, гидроцитрат, гидрофумарат, гидротартрат, гидрооксалат, гидросукцинат, гидробензоат и гидропаратолуолсульфонат. Под солями или производными, которые в некоторых случаях способны образовывать антагонисты рецептора LTD4, подразумеваются, например, соли с щелочными металлами, такие, например, как натриевые или калиевые соли,соли с щелочно-земельными металлами, сульфобензоаты, фосфаты, изоникотинаты, ацетаты, пропионаты, дигидрофосфаты, пальмитаты, пивалаты или же фуроаты. В качестве антагонистов гистаминового H1-рецептора в комбинации с предлагаемыми в изобретении соединениями предпочтительно использовать соединения, выбранные из группы, включающей эпинастин, цетиризин, азеластин, фексофенадин, левокабастин, лоратадин, мизоластин, кетотифен, эмедастин, диметинден, клемастин, бамипин, цексхлорфенирамин, фенирамин, доксиламин, хлорфеноксамин,дименгидринат, дифенгидрамин, прометазин, эбастин, олопатадин, деслоратидин и меклозин, необязательно в виде их рацематов, энантиомеров, диастереомеров и необязательно в виде их фармакологически приемлемых кислотно-аддитивных солей, сольватов или гидратов. К предпочтительным согласно изобретению кислотно-аддитивным солям относятся соли, выбранные из группы, включающей гидрохлорид, гидробромид, гидроиодид, гидросульфат, гидрофосфат, гидрометансульфонат, гидронитрат, гидромалеат, гидроацетат, гидроцитрат, гидрофумарат, гидротартрат, гидрооксалат, гидросукцинат, гидробензоат и гидропаратолуолсульфонат. В качестве антагонистов гистаминового Н 4-рецептора в комбинации с предлагаемыми в изобретении соединениями предпочтительно использовать такие соединения, как, например, (5-хлор-1 Н-индол-2 ил)(4-метил-1-пиперазинил)метанон (JNJ-7777120), необязательно в виде их рацематов, энантиомеров,диастереомеров и необязательно в виде их фармакологически приемлемых кислотно-аддитивных солей,сольватов или гидратов. К предпочтительным согласно изобретению кислотно-аддитивным солям относятся соли, выбранные из группы, включающей гидрохлорид, гидробромид, гидроиодид, гидросульфат,гидрофосфат, гидрометансульфонат, гидронитрат, гидромалеат, гидроацетат, гидроцитрат, гидрофумарат, гидротартрат, гидрооксалат, гидросукцинат, гидробензоат и гидропаратолуолсульфонат. В качестве ингибиторов нерецепторных тирозинкиназ, таких, например, как LYN, LCK, SYK, ZAP70, FYN, BTK или ITK, в комбинации с предлагаемыми в изобретении соединениями предпочтительно использовать соединения, выбранные из группы, включающей 2-[(2-аминоэтил)амино]-4-[(3 бромфенил)амино]-5-пиримидинкарбоксамид, 2-7-(3,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-с]пиримидин-5 ил]амино]-3-пиридинкарбоксамид, 6-5-фтор-2-[3,4,5-триметоксифенил)амино]-4-пиримидинил]амино]2,2-диметил-2 Н-пиридо[3,2-b]-1,4-оксазин-3(4 Н)-он, N-[3-бром-7-(4-метоксифенил)-1,6-нафтиридин-5 ил]-1,3-пропандиамин, 7-(4-метоксифенил)-N-метил-1,6-нафтиридин-5-амин, N-[7-(4-метоксифенил)-1,6 нафтиридин-5-ил]-1,3-пропандиамин, N-[7-(2-тиенил)-1,6-нафтиридин-5-ил-1,3-пропандиамин, N-[7-[4(диметиламино)фенил]-1,6-нафтиридин-5-ил]-1,2-этандиамин, N-[7-(4-метоксифенил)-2-(трифторметил)1,6-нафтиридин-5-ил]-1,3-пропандиамин,N-[7-(4-метоксифенил)-3-фенил-1,6-нафтиридин-5-ил]-1,3 пропандиамин,N-(7-фенил-1,6-нафтиридин-5-ил)-1,3-пропандиамин,N-[7-(3-фторфенил)-1,6 нафтиридин-5-ил]-1,3-пропандиамин, N-[7-(3-хлорфенил)-1,6-нафтиридин-5-ил]-1,3-пропандиамин, N-[7[3-(трифторметокси)фенил]-1,6-нафтиридин-5-ил]-1,3-пропандиамин, N-[7-(4-фторфенил)-1,6-нафтиридин-5-ил]-1,3-пропандиамин, N-[7-(4-фторфенил)-1,6-нафтиридин-5-ил]-1,3-пропандиамин, N-[7-(4 хлорфенил)-1,6-нафтиридин-5-ил]-1,3-пропандиамин,N-[7-(4'-метил[1,1'-бифенил]-4-ил)-1,6-нафтиридин-1,3-пропандиамин, N-[7-[4-(диметиламино)фенил]-1,6-нафтиридин-5-ил]-1,3-пропандиамин, N-[7-[4(диэтиламино)фенил]-1,6-нафтиридин-5-ил]-1,3-пропандиамин,N-[7-[4-(4-морфолинил)фенил]-1,6 нафтиридин-5-ил]-1,3-пропандиамин,N-[7-[4-2-(диметиламино)этил]метиламино]фенил]-1,6-нафтиридин-5-ил]-1,3-пропандиамин, N-[7-(4-бромфенил)-1,6-нафтиридин-5-ил]-1,3-пропандиамин, N-[7-(4 метилфенил)-1,6-нафтиридин-5-ил]-1,3-пропандиамин, N-[7-[4-(метилтио)фенил]-1,6-нафтиридин-5-ил]1,3-пропандиамин,N-[7-[4-(1-метилэтил)фенил]-1,6-нафтиридин-5-ил]-1,3-пропандиамин,7-[4(диметиламино)фенил]-N-метил-1,6-нафтиридин-5-амин, 7-[4-(диметиламино)фенил]-N,N-диметил-1,6 нафтиридин-5-амин, N-[7-[4-(диметиламино)фенил]-1,6-нафтиридин-5-ил]-1,4-бутандиамин, N-[7-[4(диметиламино)фенил]-1,6-нафтиридин-5-ил]-1,5-пентандиамин,3-7-[4-(диметиламино)фенил]-1,6 нафтиридин-5-ил]окси]-1-пропанол,4-[5-(4-аминобутокси)-1,6-нафтиридин-7-ил]-N,N-диметилбензоламин,4-7-[4-(диметиламино)фенил]-1,6-нафтиридин-5-ил]амино]-1-бутанол,N-[7-[4-(диметиламино)фенил]-1,6-нафтиридин-5-ил]-N-метил-1,3-пропандиамин,N-[7-[4-(диметиламино)фенил]-1,6 нафтиридин-5-ил]-N'-метил-1,3-пропандиамин,N-[7-[4-(диметиламино)фенил]-1,6-нафтиридин-5-ил]N,N'-диметил-1,3-пропандиамин, 1-амино-3-7-[4-(диметиламино)фенил]-1,6-нафтиридин-5-ил]амино]2-пропанол, N-[7-[4-(диметиламино)фенил]-1,6-нафтиридин-5-ил]-2,2-диметил-1,3-пропандиамин, 7-[4(диметиламино)фенил]-N-(3-пиридинилметил)-1,6-нафтиридин-5-амин, N-[(2-аминофенил)метил]-7-[4(диметиламино)фенил]-1,6-нафтиридин-5-амин, N-[7-[6-(диметиламино)[1,1'-бифенил]-3-ил]-1,6-нафтиридин-5-ил]-1,3-пропандиамин, N-[7-[3-хлор-4-(диэтиламино)фенил]-1,6-нафтиридин-5-ил]-1,3-пропандиамин, N-[7-[4-(диметиламино)-3-метоксифенил]-1,6-нафтиридин-5-ил]-1,3-пропандиамин, N-[7-[4(диэтиламино)фенил]-3-метил-1,6-нафтиридин-5-ил]-1,3-пропандиамин, N-[7-(3'-фтор[1,1'-бифенил]-3 ил)-1,6-нафтиридин-5-ил]-1,2-этандиамин,N-[7-(4-метоксифенил)-1,6-нафтиридин-5-ил]-1,6-нафтиридин-1,3-пропандиамин, N,N'-бис-(3-аминопропил)-7-(4-метоксифенил)-2,5-диамин, N-[7-(4-метоксифенил)-2-(фенилметокси)-1,6-нафтиридин-5-ил]-1,6-нафтиридин-1,3-пропандиамин,N5-(3-аминопропил)-7-(4-метоксифенил)-N2-(фенилметил)-2,5-диамин, N-[7-(2-нафталенил)-1,6-нафтиридин-5-ил]-1,3 пропандиамин, N-[7-(2'-фтор[1,1'-бифенил]-4-ил)-1,6-нафтиридин-5-ил]-1,3-пропандиамин, N-[7-(3,4,5 триметоксифенил)-1,6-нафтиридин-5-ил]-1,3-пропандиамин, N-[7-(3,4-диметилфенил)-1,6-нафтиридин-5 ил]-1,3-пропандиамин, 1-амино-3-7-(2-нафталенил)-1,6-нафтиридин-5-ил]амино]-2-пропанол, 1-амино 3-7-(2'-фтор[1,1'-бифенил]-4-ил)-1,6-нафтиридин-5-ил]амино]-2-пропанол,1-амино-3-7-(4'-мето- 24019709 кси[1,1'-бифенил]-4-ил)-1,6-нафтиридин-5-ил]амино]-2-пропанол,1-амино-3-7-(3,4,5-триметоксифенил)-1,6-нафтиридин-5-ил]амино]-2-пропанол, 1-амино-3-7-(4-бромфенил)-1,6-нафтиридин-5-ил]амино]-2-пропанол, N-[7-(4'-метокси[1,1'-бифенил]-4-ил)-1,6-нафтиридин-5-ил]-2,2-диметил-1,3-пропандиамин, 1-7-[4-(диметиламино)фенил]-1,6-нафтиридин-5-ил]амино]-2-пропанол, 2-2-7-[4-(диметиламино)фенил]-1,6-нафтиридин-5-ил]амино]этил]тио]этанол, 7-[4-(диметиламино)фенил]-N-(3-метил-5 изоксазолил)-1,6-нафтиридин-5-амин, 7-[4-(диметиламино)фенил]-N-4-пиримидинил-1,6-нафтиридин-5 амин, N-[7-[4-(диметиламино)фенил]-1,6-нафтиридин-5-ил]-1,3-циклогександиамин, N,N-диметил-4-[5(1-пиперазинил)-1,6-нафтиридин-7-ил]бензоламин,4-[5-(2-метоксиэтокси)-1,6-нафтиридин-7-ил]-N,Nдиметилбензоламин,1-[7-[4-(диметиламино)фенил]-1,6-нафтиридин-5-ил]-4-пиперидинол,1-[7-[4(диметиламино)фенил]-1,6-нафтиридин-5-ил]-3-пирролидинол, 7-[4-(диметиламино)фенил]-N-(2-фуранилметил)-1,6-нафтиридин-5-амин,7-[4-(диметиламино)фенил]-N-[3-(1H-имидазол-1-ил)пропил]-1,6 нафтиридин-5-амин, 1-[7-[4-(диметиламино)фенил]-1,6-нафтиридин-5-ил]-4-пиперидинкарбоксамид, 1[3-7-[4-(диметиламино)фенил]-1,6-нафтиридин-5-ил]амино]пропил]-2-пирролидинон, N-[3'-[5-[(3-аминопропил)амино]-1,6-нафтиридин-7-ил][1,1'-бифенил]-3-ил]ацетамид, N-[7-(4'-фтор[1,1'-бифенил]-4-ил)1,6-нафтиридин-5-ил]-1,3-пропандиамин,N-[4'-[5-[(3-аминопропил)амино]-1,6-нафтиридин-7-ил][1,1'бифенил]-3-ил]ацетамид,N-[7-[4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)фенил]-1,6-нафтиридин-5-ил]-1,3-пропандиамин,N-[7-[4-(2-тиенил)фенил]-1,6-нафтиридин-5-ил]-1,3-пропандиамин,N-[7-[4-фтор-3-(трифторметил)фенил]-1,6-нафтиридин-5-ил]-1,3-пропандиамин, N-[7-[4-(3-пиридинил)фенил]-1,6-нафтиридин-5 ил]-1,3-пропандиамин, N-[7-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-1,6-нафтиридин-5-ил]-1,3-пропандиамин, N-[7-(6 метокси-2-нафталенил)-1,6-нафтиридин-5-ил]-1,3-пропандиамин,7-[4-(диметиламино)фенил]-N-(4 пиридинилметил)-1,6-нафтиридин-5-амин, 3-7-[4-(диметиламино)фенил]-1,6-нафтиридин-5-ил]метиламино]пропаннитрил, 7-[4-(диметиламино)фенил]-N-[1-(фенилметил)-4-пиперидинил]-1,6-нафтиридин 5-амин,N-[7-[4-(диметиламино)фенил]-1,6-нафтиридин-5-ил]-1,2-циклогександиамин,N-[7-[4(диметиламино)фенил]-1,6-нафтиридин-5-ил]-1,2-циклогександиамин,(1R,2S)-rel-.,N-[7-[4(диметиламино)фенил]-1,6-нафтиридин-5-ил]-1,2-бензолдиметанамин, N-[7-[4-(диэтиламино)фенил]-1,6 нафтиридин-5-ил]-1,4-бутандиамин, N-[7-[3',5'-бис-(трифторметил)[1,1'-бифенил]-4-ил]-1,6-нафтиридин 5-ил]-1,3-пропандиамин, N-[7-(3'-метокси[1,1'-бифенил]-4-ил)-1,6-нафтиридин-5-ил]-1,3-пропандиамин,N-[7-(3'-фтор[1,1'-бифенил]-4-ил)-1,6-нафтиридин-5-ил]-1,3-пропандиамин, 4-7-[4-(диметиламино)фенил]-1,6-нафтиридин-5-ил]окси]-1-бутанол,N-[7-[4-(диметиламино)фенил]-1,6-нафтиридин-5-ил]-1,4 циклогександиамин, 7-[4-(диметиламино)фенил]-N-(2,2,6,6-тетраметил-4-пиперидинил)-1,6-нафтиридин 5-амин, N-[7-[3-бром-4-(диметиламино)фенил]-1,6-нафтиридин-5-ил]-1,3-пропандиамин, N-[7-(1-метил 1H-индол-5-ил)-1,6-нафтиридин-5-ил]-1,3-пропандиамин,N-[7-[3-(трифторметил)фенил]-1,6-нафтиридин-5-ил]-1,3-пропандиамин, N-[7-[4-(трифторметил)фенил]-1,6-нафтиридин-5-ил]-1,3-пропандиамин, N[7-(3-бром-4-метоксифенил)-1,6-нафтиридин-5-ил]-1,3-пропандиамин,N-[7-[4-3-(диметиламино)пропил]метиламино]фенил]-1,6-нафтиридин-5-ил]-1,4-циклогександиамин,N-[7-[4-2-(диметиламино)этил]метиламино]фенил]-1,6-нафтиридин-5-ил]-1,4-циклогександиамин, N-[7-[4-(диметиламино)-3 метоксифенил]-1,6-нафтиридин-5-ил]-1,4-циклогександиамин,N-[7-[4-(4-морфолинил)фенил]-1,6 нафтиридин-5-ил]-1,4-циклогександиамин, N-[7-[3-бром-4-(4-морфолинил)фенил]-1,6-нафтиридин-5-ил]1,4-циклогександиамин, 4-7-[4-2-(диметиламино)этил]метиламино]фенил]-1,6-нафтиридин-5-ил]окси]циклогексанол, N-[7-[3-бром-4-(4-морфолинил)фенил]-1,6-нафтиридин-5-ил]-1,3-пропандиамин, N,Nдиметил-4-[5-(4-метил-1-пиперазинил)-1,6-нафтиридин-7-ил]бензоламин,4-7-[4-3-(диметиламино)пропил]метиламино]фенил]-1,6-нафтиридин-5-ил]окси]циклогексанол,N-[7-[4-2-(диметиламино)этил]метиламино]фенил]-1,6-нафтиридин-5-ил]-1,4-бутандиамин и 1,1-диметилэтиловый эфир [3-5[(3-аминопропил)амино]-7-(4-метоксифенил)-1,6-нафтиридин-2-ил]амино]пропил]карбаминовой кислоты, необязательно в виде их рацематов, энантиомеров, диастереомеров и необязательно в виде их фармакологически приемлемых кислотно-аддитивных солей, сольватов или гидратов. К предпочтительным согласно изобретению кислотно-аддитивным солям относятся соли, выбранные из группы, включающей гидрохлорид, гидробромид, гидроиодид, гидросульфат, гидрофосфат, гидрометансульфонат, гидронитрат, гидромалеат, гидроацетат, гидроцитрат, гидрофумарат, гидротартрат, гидрооксалат, гидросукцинат,гидробензоат и гидропаратолуолсульфонат. В качестве ингибиторов МАР-киназ в комбинации с предлагаемыми в изобретении соединениями предпочтительно использовать соединения, выбранные из группы, включающей бентамапимод (AS602801),дорамапимод(AS-601245),9,12-эпокси-1H-дииндоло[1,2,3-fg:3',2',1'-k1]пирроло[3,4-i][1,6]бензодиазоцин-10-карбоновую кислоту (СЕР-1347) и 4-[3-(4 хлорфенил)-5-(1-метил-4-пиперидинил)-1 Н-пиразол-4-ил]пиримидин (SC-409), необязательно в виде их рацематов, энантиомеров, диастереомеров и необязательно в виде их фармакологически приемлемых кислотно-аддитивных солей, пролекарств, сольватов или гидратов. В качестве ингибиторов iNOS в комбинации с предлагаемыми в изобретении соединениями предпочтительно использовать соединения,выбранные из группы,включающей(R)-1-(2-имидазол-1-ил-6 метилпиримидин-4-ил)пирролидин-2-карбоновой кислоты (BBS-2), а также их фармацевтические соли,пролекарства или сольваты. В качестве ингибиторов iNOS согласно настоящему изобретению можно далее использовать антисмысловые олигонуклеотиды, прежде всего те антисмысловые олигонуклеотиды, которые связывают кодирующие iNOS-синтазу нуклеиновые кислоты. Так, например, в WO 01/52902 описаны антисмысловые олигонуклеотиды, прежде всего антисмысловые олигонуклеотиды, которые связывают кодирующиеiNOS-синтазу нуклеиновые кислоты, и их применение для модуляции экспрессии iNOS-синтазы. В качестве ингибиторов MRP4 в комбинации с предлагаемыми в изобретении соединениями предпочтительно использовать соединения,выбранные из группы,включающейNацетилдинитрофенилцистеин, цГМФ, холат, диклофенак, дегидроэпиандростерон-3-глюкоронид, дегидроэпиандростерон-3-сульфат, дилазеп, динитрофенил-S-глутатион, эстрадиол-17-глюкоронид, эстрадиол-3,17-дисульфат, эстрадиол-3-глюкоронид, эстрадиол-3-сульфат, эстрон-3-сульфат, флурбипрофен,фолат, N5-формилтетрагидрофолат, гликохолат, сульфат гликолитохолевой кислоты, ибупрофен, индометацин, индопрофен, кетопрофен, сульфат литохолевой кислоты, метотрексат, (Е)-3-3-[2-(7-хлор-2 хинолинил)этенил]фенил]-3-диметиламино)-3-оксопропил]тио]метил]тио]пропановую кислоту, нафтилD-глюкоронид, нитробензилмеркаптопурина рибозид, пробенецид, силденафил, сульфинпиразон, таурохенодезоксихолат, таурохолат, тауродезоксихолат, тауролитохолат, топотекан, трехинзин (trequinsin), запринаст и дипиридамол, необязательно в виде их рацематов, энантиомеров, диастереомеров и их фармакологически приемлемых кислотно-аддитивных солей и гидратов. В качестве ингибиторов биосинтеза лейкотриена, таких, например, как ингибиторы 5 липоксигеназы (5-LO), ингибиторы cPLA2, ингибиторы лейкотриен А 4-гидролазы или ингибиторыFLAP, в комбинации с предлагаемыми в изобретении соединениями предпочтительно использовать соединения, выбранные из группы, включающей зилеутон (зилейтон), типелукаст, ликофелон и дарапладиб, необязательно в виде их рацематов, энантиомеров, диастереомеров и необязательно в виде их фармакологически приемлемых кислотно-аддитивных солей, пролекарств, сольватов или гидратов. В качестве нестероидных противовоспалительных средств (НСПВС) в комбинации с предлагаемыми в изобретении соединениями предпочтительно использовать соединения, выбранные из группы,включающей пироксикам, диклофенак, напроксен, флурбипрофен, фенопрофен, кетопрофен, ибупрофен,нимесулид, индометацин, сулиндак, азапропазон, фенилбутазон, аспирин, мелоксикам, целекоксиб, рофекоксиб, валдекоксиб, лумарококсиб, парекоксиб, теноксикам и эторикоксиб, необязательно в виде их рацематов, энантиомеров, диастереомеров и необязательно в виде их фармакологически приемлемых кислотно-аддитивных солей, пролекарств, сольватов или гидратов. В качестве антагонистов CRTH2 в комбинации с предлагаемыми в изобретении соединениями предпочтительно использовать соединения, выбранные из группы, включающей раматробан и ларопипрант, необязательно в виде их рацематов, энантиомеров, диастереомеров и необязательно в виде их фармакологически приемлемых кислотно-аддитивных солей, пролекарств, сольватов или гидратов. В качестве модуляторов DP1-рецептора в комбинации с предлагаемыми в изобретении соединениями предпочтительно использовать соединения, выбранные из группы, включающей 7-[(1R,2R,3S,5S)-2(5-гидрокси-бензо[b]тиен-3-ил)карбонил]амино]-6,6-диметилбицикло[3.1.1]гепт-3-ил]-(5Z)-5-гептеновую кислоту (S-5751), ларопипрант и 2-4-[(1R,2S,3R,5R)-5-хлор-2-[(3S)-3-циклогексил-3-гидрокси-1 пропин-1-ил]-3-гидроксициклопентил]бутил]тио]-уксусную кислоту (TS-002), необязательно в виде их рацематов, энантиомеров, диастереомеров и необязательно в виде их фармакологически приемлемых кислотно-аддитивных солей, пролекарств, сольватов или гидратов. В качестве антагонистов тромбоксанового рецептора в комбинации с предлагаемыми в изобретении соединениями предпочтительно использовать соединения, выбранные из группы, включающей сератродаст,N-(1,1-диметилэтил)амино]карбонил]-2-[(4-метилфенил)амино]-5-нитробензолсульфон-амид(ВМ-573), моногидрат (+/-)-[2-(4-хлорфенилсульфониламинометил)индан-5-ил]ацетата натрия (Z-335) и 2-4-(4-хлорфенил)сульфонил]амино]бутил]3-4-(1-метилэтил)-2-тиазолил]метокси]фенил]метил]амино]сульфонил]-бензойную кислоту (KP-496), необязательно в виде их рацематов, энантиомеров,диастереомеров и необязательно в виде их фармакологически приемлемых кислотно-аддитивных солей,пролекарств, сольватов или гидратов. В качестве антагонистов хемокиновых рецепторов в комбинации с предлагаемыми в изобретении соединениями предпочтительно использовать соединения, выбранные из группы, включающей гидрохлорид(Sch-417690), 2-гидрокси-N,N-диметил-3-2-(1R)-1-(5-метил-2-фуранил)пропил]амино]-3,4-диоксо-1 циклобутен-1-ил]амино]бензамид (SCH-527123) и гидрохлорид 1,1'-[1,4-фенилен-бис-(метилен)]-бис[1,4,8,11-тетраазациклотетрадекана] (1:8) (AMD-3100), необязательно в виде их рацематов, энантиомеров, диастереомеров и необязательно в виде их фармакологически приемлемых кислотно-аддитивных солей, пролекарств, сольватов или гидратов. В качестве антагонистов нейрокинина (NK1 или NK2) в комбинации с предлагаемыми в изобретении соединениями предпочтительно использовать соединения, выбранные из группы, включающей саредутант, непадутант и фигопитант, необязательно в виде их рацематов, энантиомеров, диастереомеров и необязательно в виде их фармакологически приемлемых кислотно-аддитивных солей, пролекарств, сольватов или гидратов. В качестве модуляторов сфингозин-1-фосфатного рецептора в комбинации с предлагаемыми в изобретении соединениями предпочтительно использовать такие соединения, как, например, сонепкизумаб(sonepcizumab), необязательно в виде их рацематов, энантиомеров, диастереомеров и необязательно в виде их фармакологически приемлемых кислотно-аддитивных солей, пролекарств, сольватов или гидратов. В качестве мукорегуляторов в комбинации с предлагаемыми в изобретении соединениями предпочтительно использовать соединения, выбранные из группы, включающей 3-[2-оксо-2-[2-3(трифторметил)фенил]амино]-3-пиридинил]этил]-1(3H)-изобензофуранон (MSI-2216), эрдостеин, флуоровент (Fluorovent), талнифлумат и фудостеин, необязательно в виде их рацематов, энантиомеров, диастереомеров и необязательно в виде их фармакологически приемлемых кислотно-аддитивных солей,пролекарств, сольватов или гидратов. В качестве агонистов PPAR в комбинации с предлагаемыми в изобретении соединениями предпочтительно использовать соединения, выбранные из группы, включающей росиглитазон, циглитазон, пиоглитазон иN-[2-[2-[(3-фторфенил)имино]-4-[4-(4-морфолинил)фенил]-3(2 Н)-тиазолил]этил]-N'метилмочевину (SMP-028), необязательно в виде их рацематов, энантиомеров, диастереомеров и необязательно в виде их фармакологически приемлемых кислотно-аддитивных солей, пролекарств, сольватов или гидратов. В качестве ингибиторов Rho-киназы в комбинации с предлагаемыми в изобретении соединениями предпочтительно использовать такие соединения, как, например, фасудил, необязательно в виде его рацематов, энантиомеров, диастереомеров и необязательно в виде его фармакологически приемлемых кислотно-аддитивных солей, пролекарств, сольватов или гидратов. В качестве модуляторов аденозиновых рецепторов в комбинации с предлагаемыми в изобретении соединениями предпочтительно использовать соединения, выбранные из группы, включающей 4-(3,4 дихлорфенил)-5-(4-пиридинил)-2-тиазоламин(CGH-2466),3-этил-3,9-дигидро-1-пропил-8-[1-3(трифторметил)фенил]метил]-1 Н-пиразол-4-ил]-1 Н-пурин-2,6-дион (CVT-6883) и N-(4-цианофенил)-2-[4(2,3,6,9-тетрагидро-2,6-диоксо-1,3-дипропил-1H-пурин-8-ил)фенокси]ацетамид (MRS-1754), необязательно в виде их рацематов, энантиомеров, диастереомеров и необязательно в виде их фармакологически приемлемых кислотно-аддитивных солей, пролекарств, сольватов или гидратов. В качестве антагонистов брадикининовых рецепторов в комбинации с предлагаемыми в изобретении соединениями предпочтительно использовать соединения, выбранные из группы, включающей икатибант и 1-пиперазинпентанаминий,-амино-4-4-2,4-дихлор-3-(2,4-диметил-8-хинолинил)окси]метил]фенил]сульфонил]амино]тетрагидро-2 Н-пиран-4-ил]карбонил]-N,N,N-триметилоксо-,хлорид, гидрохлорид (1:1:1), (S)-(MEN-16132), необязательно в виде их рацематов, энантиомеров, диастереомеров и необязательно в виде их фармакологически приемлемых кислотно-аддитивных солей,пролекарств, сольватов или гидратов. В качестве антагонистов эндотелинового рецептора в комбинации с предлагаемыми в изобретении соединениями предпочтительно использовать соединения, выбранные из группы, включающей актелион 1,амбрисентан,ситаксентан,N-(2-ацетил-4,6-диметилфенил)-3-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)амино]сульфонил]-2-тиофенкарбоксамид (ТВС-3214) и бозентан, необязательно в виде их рацематов, энантиомеров, диастереомеров и необязательно в виде их фармакологически приемлемых кислотноаддитивных солей, пролекарств, сольватов или гидратов. В качестве ингибиторов фермента, превращающего интерлейкин-1 (ICE), в комбинации с предлагаемыми в изобретении соединениями предпочтительно использовать соединения, выбранные из группы,включающей пралнакасан и амидN-(4-амино-3-хлорбензоил)-3-метил-L-валил-N-[(2R,3S)-2 этокситетрагидро-5-оксо-3-фуранил]-L-пролина (VX-765), необязательно в виде их рацематов, энантиомеров, диастереомеров и необязательно в виде их фармакологически приемлемых кислотно-аддитивных солей, пролекарств, сольватов или гидратов. В качестве модуляторов Toll-подобных рецепторов (TLR) в комбинации с предлагаемыми в изобретении соединениями предпочтительно использовать соединения, выбранные из группы, включающей резиквимод, геплисав (Heplisav) и ресаторвид (TAK-242), необязательно в виде их рацематов, энантиомеров, диастереомеров и необязательно в виде их фармакологически приемлемых кислотно-аддитивных солей, пролекарств, сольватов или гидратов. В качестве ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы в комбинации с предлагаемыми в изобретении соединениями предпочтительно использовать соединения, выбранные из группы, включающей ловастатин,симвастатин, правастатин, флувастатин и аторвастатин, необязательно в виде их рацематов, энантиомеров, диастереомеров и необязательно в виде их фармакологически приемлемых кислотно-аддитивных солей, пролекарств, сольватов или гидратов. В качестве антагонистов VLA-4 в комбинации с предлагаемыми в изобретении соединениями предпочтительно использовать соединения, выбранные из группы, включающей натализумаб и валатеграст,необязательно в виде их рацематов, энантиомеров, диастереомеров и необязательно в виде их фармакологически приемлемых кислотно-аддитивных солей, пролекарств, сольватов или гидратов. В качестве агонистов SHIP в комбинации с предлагаемыми в изобретении соединениями предпочтительно использовать соединения, выбранные из группы, включающей 2,3,4,4 а,5,6,6 а,11,11 а,11bдекагидро-4,4,6 а,7,11b-пентаметил-(4aS,6aR,11aR,11bS)-1 Н-бензо[а]флуорен-9-ол (AQX-MN100) и MN106, необязательно в виде их рацематов, энантиомеров, диастереомеров и необязательно в виде их фармакологически приемлемых кислотно-аддитивных солей, пролекарств, сольватов или гидратов. В качестве антител к TNF в комбинации с предлагаемыми в изобретении соединениями предпочтительно использовать соединения, выбранные из группы, включающей инфликсимаб, адалимумаб, голимумаб, цитофаб (CytoFab) и этанерцепт. В качестве средств против опухания дыхательных путей в комбинации с предлагаемыми в изобретении соединениями предпочтительно использовать соединения, выбранные из группы, включающей фенилэфрин, фенилпропаноламин, псевдоэфедрин, оксиметазолин, эпинефрин, нафазолин, ксилометазолин, пропилгекседрин и Llevo-дезоксиэфедрин (Llevo-desoxyephedrine), необязательно в виде их рацематов, энантиомеров, диастереомеров и необязательно в виде их фармакологически приемлемых кислотноаддитивных солей, пролекарств, сольватов или гидратов. В качестве противокашлевых средств в комбинации с предлагаемыми в изобретении соединениями предпочтительно использовать соединения, выбранные из группы, включающей гидрокодон, карамифен,карбетапентан и декстраметорфан, необязательно в виде их рацематов, энантиомеров, диастереомеров и необязательно в виде их фармакологически приемлемых кислотно-аддитивных солей, пролекарств, сольватов или гидратов. В качестве производных липоксина А 4 в комбинации с предлагаемыми в изобретении соединениями предпочтительно использовать соединения,выбранные из группы,включающей(5S,6R,7E,9E,11Z,13E,15R)-5,6,15-тригидрокси-7,9,11,13-эйкозатетраеновую кислоту (15-эпилипоксин А 4),(5S,6R,7 Е,9 Е,11Z,13 Е,15S)-16-(4-фторфенокси)-5,6,15-тригидрокси-7,9,11,13-эйкозатетраеновую кислоту (ATL-1), липоксин А 4, синтез которого инициируется аспирином (aspirin-triggered lipoxin A4), и его аналоги, протектин D1 4Z,7Z,10R,11E,13E,15Z,17S,19Z)-10,17-дигидрокси-4,7,11,13,15,19 докозагексаеновая кислота), резолвин E1 5S,6Z,8E,10E,12R,14Z,16E,18R)-5,12,18-тригидрокси 6,8,10,14,16-эйкозапентаеновая кислота) и аналоги бензолипоксина А 4, необязательно в виде их рацематов, энантиомеров, диастереомеров и необязательно в виде их фармакологически приемлемых кислотноаддитивных солей, пролекарств, сольватов или гидратов. В качестве модуляторов FPRL1 в комбинации с предлагаемыми в изобретении соединениями предпочтительно использовать такие соединения, как, например, метиловый эфир 5(S),6(R),7 тригидроксигептановой кислоты, необязательно в виде их рацематов, энантиомеров, диастереомеров и необязательно в виде их фармакологически приемлемых кислотно-аддитивных солей, пролекарств, сольватов или гидратов. В качестве антагонистов PI3-киназы в комбинации с предлагаемыми в изобретении соединениями предпочтительно использовать соединения, выбранные из группы, включающей 5-(хиноксалин-6- 28019709(AS-605240),2-[(6-амино-9 Н-пурин-9-ил)метил]-5-метил-3-(2 метилфенил)-4(3H)-хиназолинон (С-87114) и 2-метил-2-[4-[3-метил-2-оксо-8-(хинолин-3-ил)-2,3 дигидроимидазо[4,5-с]хинолин-1-ил]фенил]пропионитрил (BEZ-235), необязательно в виде их рацематов, энантиомеров, диастереомеров и необязательно в виде их фармакологически приемлемых кислотноаддитивных солей, пролекарств, сольватов или гидратов. В качестве антагонистов CCR5 в комбинации с предлагаемыми в изобретении соединениями предпочтительно использовать соединения, выбранные из группы, включающей маравирок (4,4-дифтор-N[(1S)-3-[(3-экзо)-3-[3-метил-5-(1-метилэтил)-4 Н-1,2,4-триазол-4-ил]-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил]-1-фенилпропил]циклогексанкарбоксамид), CCR5mAb004, викривирок 4,6-диметил-5-пиримидинил)[4-[(3S)4-[(1R)-2-метокси-1-[4-(трифторметил)фенил]этил]-3-метил-1-пиперазинил]-4-метил-1 пиперидинил]метанон) и нифевирок (N-[1-(3S,4R)-1-(циклопентилкарбонил)-4-гидрокси-4-фенил-3 пирролидинил]метил]-4-пиперидинил]-N-2-пропен-1-ил-(4-нитрофенил)метиловый эфир карбаминовой кислоты), необязательно в виде их рацематов, энантиомеров, диастереомеров и необязательно в виде их фармакологически приемлемых кислотно-аддитивных солей, пролекарств, сольватов или гидратов. В качестве антагонистов CXCR1 или CXCR2 в комбинации с предлагаемыми в изобретении соединениями предпочтительно использовать такие соединения,как,например,3-3[(диметиламино)карбонил]-2-гидроксифенил]амино]-4-(R)-1-(5-метилфуран-2-ил)пропил]амино]циклобут-3-ен-1,2-дион (SCH-527123), необязательно в виде его рацематов, энантиомеров, диастереомеров и необязательно в виде его фармакологически приемлемых кислотно-аддитивных солей, пролекарств,сольватов или гидратов. К предпочтительным согласно изобретению кислотно-аддитивным солям указанных выше ингибиторов МАР-киназ, ингибиторов iNOS, ингибиторов MRP4, ингибиторов биосинтеза лейкотриена, нестероидных противовоспалительных средств (НСПВС), антагонистов CRTH2, модуляторов DP1-рецептора,антагонистов тромбоксанового рецептора, антагонистов хемокиновых рецепторов, антагонистов нейрокинина (NK1 или NK2), модуляторов сфингозин-1-фосфатного рецептора, мукорегуляторов, агонистовPPAR, ингибиторов Rho-киназы, модуляторов аденозиновых рецепторов, антагонистов брадикининовых рецепторов, антагонистов эндотелинового рецептора, ингибиторов фермента, превращающего интерлейкин-1 (ICE), модуляторов Toll-подобных рецепторов (TLR), ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, антагонистов VLA-4, агонистов SHIP, антител к TNF, средств против опухания дыхательных путей, противокашлевых средств, производных липоксина А 4, антагонистов PI3-киназы, модуляторов FPRL1, антагонистов CCR5, антагонистов CXCR1 или CXCR2 также относятся соли, выбранные из группы, включающей гидрохлорид, гидробромид, гидроиодид, гидросульфат, гидрофосфат, гидрометансульфонат, гидронитрат, гидромалеат, гидроацетат, гидроцитрат, гидрофумарат, гидротартрат, гидрооксалат, гидросукцинат,гидробензоат и гидропаратолуолсульфонат. Лекарственные формы Предлагаемые в изобретении соединения можно вводить в организм перорально, чрескожно, путем ингаляции, парентерально или подъязычно. Для этого предлагаемые в изобретении соединения включают в качестве активных компонентов в состав обычных лекарственных форм, например, в состав композиций, состоящих в основном из инертного фармацевтического носителя и действующего вещества в эффективной дозе, таких как таблетки, драже, капсулы, облатки, порошки, растворы, суспензии, эмульсии, сиропы, суппозитории, трансдермальные системы и иные лекарственные формы. Эффективная доза предлагаемых в изобретении соединений при их пероральном введении в организм составляет при этом от 0,1 до 5000 мг, предпочтительно от 1 до 500 мг, наиболее предпочтительно от 5 до 300 мг, а при внутривенном, подкожном или внутримышечном введении в организм - от 0,001 до 50 мг, предпочтительно от 0,1 до 10 мг. Для ингаляции пригодны согласно изобретению растворы с содержанием действующего вещества от 0,01 до 1,0%, предпочтительно от 0,1 до 0,5%. Для ингаляционного применения предпочтительно использовать порошки либо этанольные или водные растворы. Предлагаемые в изобретении соединения в равной мере можно применять в составе инфузионного раствора, предпочтительно в физиологическом растворе поваренной соли или изотоническом солевом растворе. Предлагаемые в изобретении соединения можно применять индивидуально или в сочетании с другими предлагаемыми в изобретении действующими веществами, а при необходимости - и в комбинации с фармакологически активными действующими веществами других классов. В качестве примера лекарственных форм, пригодных для введения в организм в их составе предлагаемых в изобретении соединений, можно назвать таблетки, капсулы, суппозитории, растворы, эликсиры (жидкие лекарственные формы для приема внутрь), эмульсии или диспергируемые порошки. Соответствующие таблетки можно изготавливать, например, смешением действующего вещества или действующих веществ с известными вспомогательными веществами, например, инертными разбавителями, такими как карбонат кальция, фосфат кальция или лактоза, разрыхлителями, такими как кукурузный крахмал или альгиновая кислота, связующими, такими как крахмал или желатин, смазывающими веществами, такими как стеарат магния или тальк, и/или средствами для обеспечения депо-эффекта, такими как карбоксиметилцеллюлоза, ацетофталат целлюлозы или поливинилацетат. Таблетки могут также
МПК / Метки
МПК: A61P 11/00, C07D 403/12, A61K 31/517
Метки: средств, качестве, спирогетероциклы, лекарственных, применение
Код ссылки
<a href="https://eas.patents.su/30-19709-spirogeterocikly-i-ih-primenenie-v-kachestve-lekarstvennyh-sredstv.html" rel="bookmark" title="База патентов Евразийского Союза">Спирогетероциклы и их применение в качестве лекарственных средств</a>
Предыдущий патент: Соединения-аналоги 6-окса-8α-стероидных эстрогенов, способ их получения и их применение
Следующий патент: Производные 2-арил-4-метилпентановой кислоты в качестве модуляторов γ-секретазы
Случайный патент: Ретиноидное пролекарственное соединение