Производные аденина и их применение в терапии

n означает целое число от 1 до 6; Het представляет собой 6-членный насыщенный гетероцикл,содержащий один атом азота, где Het присоединен к группировке -(СН 2)n- по любому атому углерода гетероцикла; R3 представляет собой водород, С 1-8 алкил или С 3-7 циклоалкилС 0-6 алкил; и их соли являются индукторами человеческого интерферона. Соединения, которые индуцируют человеческий интерферон, могут быть полезны в лечении различных расстройств, например в лечении аллергических заболеваний и других воспалительных состояний, например аллергического ринита и астмы, в лечении инфекционных заболеваний и рака, и могут быть также полезны в качестве вакцинных адъювантов. Предшествующий уровень техники Настоящее изобретение относится к соединениям, способам их получения, содержащим их композициям, к их применению в лечении различных расстройств, в частности аллергических заболеваний и других воспалительных состояний, например аллергического ринита и астмы, инфекционных заболеваний, рака, и в качестве вакцинных адъювантов. Позвоночные животные постоянно находятся под угрозой заражения микроорганизмами, и у них развились механизмы иммунной защиты для уничтожения инфекционных патогенов. У млекопитающих эта иммунная система включает две ветви: врожденный иммунитет и приобретенный иммунитет. В первую очередь иммунную защиту организма обеспечивает врожденная иммунная система, опосредованная макрофагами и дендритными клетками. Приобретенный иммунитет задействован в уничтожении патогенов на поздней стадии инфицирования, а также обеспечивает формирование иммунологической памяти. Приобретенный иммунитет является высокоспецифическим благодаря обширному репертуару лимфоцитов с антиген-специфическими рецепторами, которые подверглись генной перестройке. Врожденный иммунный ответ изначально считался неспецифическим, но теперь известно, что врожденная иммунная система способна распознавать различные патогены как чужие. Врожденная иммунная система распознает микробы через ограниченное число кодируемых в зародышевых клетках образраспознающих рецепторов (Pattern-Recognition Receptors (PRR, которые имеют целый ряд важных характеристик.Toll-подобные рецепторы (TLR) представляют собой семейство из десяти образраспознающих рецепторов, описанных у человека. TLR экспрессируются преимущественно врожденными иммунными клетками, причем их роль заключается в контролировании окружения по признакам инфекции и при активации в мобилизации защитных механизмов, нацеленных на уничтожение проникающих патогенов. Ранние врожденные иммунные реакции, запускаемые TLR, ограничивают распространение инфекции, а провоспалительные цитокины и хемокины, индуцируемые ими, приводят к рекрутингу и активации антиген-презентирующих клеток, В- и Т-клеток. TLR могут модулировать природу адаптивных иммунных реакций, обеспечивая соответствующую защиту через активацию дендритных клеток и высвобождение цитокинов (Akira S. et al., Nat. Immunol., 2001, 2, 675-680). Профиль реакции, наблюдаемой в ответ на разные агонисты TLR, зависит от типа активированных клеток.TLR7 является членом подгруппы TLR (TLR3, TLR7, TLR8 и TLR9), локализованным в эндосомальном компартменте клеток, которые становятся способными обнаруживать чужеродные нуклеиновые кислоты. TLR7 играет ключевую роль в противовирусной защите через распознавание однонитевой РНКTLR7 имеет ограниченный профиль экспрессии у человека и экспрессируется преимущественно Вклетками и плазмацитоидными дендритными клетками (pDC) и в меньшей степени моноцитами. Плазмацитоидные DC представляют собой уникальную популяцию лимфоидных дендритных клеток (0,20,8% мононуклеарных клеток периферической крови (РВМС, которые являются первичными интерферон-продуцирующими клетками, секретирующими высокие уровни интерферона альфа (IFN-) и интерферона бета (IFN-) в ответ на вирусные инфекции (Liu Y.-J., Annu. Rev. Immunol., 2005, 23, 275-306). Аллергические заболевания ассоциируются с Th2-смещенной иммунной реакцией на аллергены.Th2 реакции связаны с повышенными уровнями IgE (иммуноглобулин Е), который, воздействуя на тучные клетки, стимулирует гиперчувствительность к аллергенам и, в результате, вызывает симптомы, например, аллергического ринита. У здоровых индивидуумов иммунная реакция на аллергены в большей степени сбалансирована со смешанной Th2/Th1 и регуляторной Т-клеточной реакцией. Было показано,что лиганды TLR7 снижают высвобождение Th2 цитокина и повышают высвобождение Th1 цитокина invitro и ослабляют воспалительные реакции Th2-типа в моделях аллергического легкого in vivo (Fili L. etal., J. All. Clin. Immunol., 2006, 118, 511-517; Moisan J. et al., Am. J. Physiol. Lung Cell Mol. Physiol., 2006,290, L987-995; Tao et al., Chin. Med. J., 2006, 119, 640-648). Таким образом, лиганды TLR7 обладают потенциалом восстановления баланса иммунного ответа у индивидуумов, страдающих аллергией, и модифицирования заболевания. Центральное место в формировании эффективного врожденного иммунного ответа у млекопитающих занимают механизмы, которые вызывают индуцирование интерферонов и других цитокинов, которые воздействуют на клетки, вызывая целый ряд эффектов. Эти эффекты могут включать активацию экспрессии генов противоинфекционного иммунитета, активацию презентации антигена в клетках для запуска сильного антиген-специфического иммунитета и промотирование фагоцитоза в фагоцитарных клетках. Интерферон впервые был описан как вещество, которое может защищать клетки от вирусной инфекции (IsaacsLindemann, J. Virus Interference. Proc. R. Soc. Lon. Ser. B. Biol. Sci. 1957, 147, 258-267). У человека интерфероны типа I представляют собой семейство родственных белков, кодируемых генами на хромосоме 9, кодирующими по меньшей мере 13 изоформ интерферона альфа (IFN-) и одну изоформу интерферона бета (IFN-). Рекомбинантный IFN- был первым разрешенным биологическим терапевтическим средством и стал важным терапевтическим средством в лечении вирусных инфекций и рака. По-1 019204 мимо прямой противовирусной активности на клетках, интерфероны, как известно, являются сильнодействующими модуляторами иммунной реакции, воздействуя на клетки иммунной системы. В качестве приоритетной терапии заболевания, вызванного вирусом гепатита С (HCV), комбинации интерферонов могут обладать высокой эффективностью в снижении вирусной нагрузки и у некоторых субъектов в устранении вирусной репликации. Однако у многих пациентов нет устойчивой реакции на вирус, у этих пациентов вирусная нагрузка не контролируется. Дополнительно, терапия инъецируемым интерфероном может быть связана с целым рядом нежелательных вредных эффектов, которые, как известно, влияют на соблюдение пациентом режима и схемы лечения (Dudley T. et al., Gut, 2006, 55(9),1362-3). Введение имеющего небольшую молекулу соединения, которое способно стимулировать врожденную иммунную реакцию, включая активацию интерферонов типа I и других цитокинов, может стать важной стратегией для лечения или предупреждения заболеваний у человека, включая вирусные инфекции. Этот тип иммуномодулирующей стратегии дает возможность идентифицировать соединения, которые могут быть полезными не только при инфекционных заболеваниях, но и при раке (Krieg. Curr. Oncol.Physiol., 2006, 290, L987-995), других воспалительных состояний, таких как болезнь раздраженного кишечника (Rakoff-Nahoum S., Cell., 2004, 23, 118(2): 229-41), и в качестве вакцинных адъювантов (Persinget al. Trends Microbiol. 2002, 10 (10 Suppl), S32-7). На животных моделях имиквимод продемонстрировал адъювантную активность либо местно (Adams S. et al., J. Immunol., 2008, 181:776-84; Johnston D. et al., Vaccine, 2006, 24:1958-65), либо системно(Fransen F. et al., Infect. Immun., 2007, 75:5939-46). Было также показано, что резиквимод и другие родственные агонисты TLR7/8 проявляют адъювантную активность (Ma R. et al., Biochem. Biophys. Res. Commun., 2007, 361:537-42; Wille-Reece U. et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 2005, 102:15190-4; Wille-Reece U.et al., US 2006045885 A1). Механизмы, которые приводят к индуцированию интерферонов типа I, только отчасти понятны. Один механизм, который может приводить к индуцированию интерферона во многих типах клеток,представляет собой распознавание двухнитевой вирусной РНК РНК-геликазами RIG-I и MDA5. Этот механизм считается первичным механизмом индуцирования интерферонов при инфицировании клеток вирусом Сендай. В основе дополнительных механизмов индуцирования интерферонов лежат события TLRзависимой сигнализации. У человека плазмацитоидные дендритные клетки (pDC) являются профессиональными интерферон-продуцирующими клетками, способными создавать большое количество интерферонов в ответ, например, на вирусную инфекцию. Показано, что эти pDC экспрессируют преимущественно TLR7 и TLR9, и стимуляция этих рецепторов вирусной РНК или ДНК соответственно может индуцировать экспрессию интерферона альфа. Были описаны олигонуклеотидные агонисты TLR7 и TLR9 и имеющие небольшую молекулу агонисты TLR7 на основе пурина, которые могут индуцировать интерферон альфа из этих типов клеток у животных и у человека (Takeda K. et al., Annu. Rev. Immunol., 2003, 21, 335-76). Агонисты TLR7 включают имидазохинолиновые соединения, такие как имиквимод и резиквимод, аналоги оксоаденина, а также нуклеозидные аналоги, такие как локсорибин и 7-тиа-8-оксогуанозин, которые, как давно известно, индуцируют интерферон альфа. В публикации международной патентной заявки WO 2007/034882 (Dainippon Sumitomo Pharma Co. Ltd./AstraZeneca Aktiebolag) раскрыты некоторые соединения аденина, полезные в качестве лекарственных средств. Остается неясным, как имеющие небольшую молекулу пуриноподобные соединения могут индуцировать интерфероны типа I и другие цитокины, поскольку молекулярные мишени этих известных индукторов не идентифицированы. Однако была разработана стратегия анализа для определения имеющих небольшую молекулу индукторов человеческого интерферона IFN- (независимо от механизма), которая основана на стимуляции первичных клеток донора-человека соединением и которая описана здесь. Краткое изложение сущности изобретения Было показано, что определенные соединения по изобретению являются индукторами человеческого интерферона и по сравнению с известными индукторами человеческого интерферона могут обладать улучшенным профилем, например могут обладать повышенной активностью и могут проявлять повышенную селективность к IFN- относительно TNF-. Например, определенные соединения по изобретению показывают более чем 1000-кратную селективность индуцирования IFN- по сравнению с индуцированием TNF-. Соединения, которые индуцируют человеческий интерферон, могут быть полезны в лечении различных расстройств, например в лечении аллергических заболеваний и других воспалительных состояний, например аллергического ринита и астмы, в лечении инфекционных заболеваний и рака,и могут быть также полезными в качестве вакцинных адъювантов. Некоторые соединения по изобретению являются сильнодействующими иммуномодуляторами и соответственно следует соблюдать осторожность при их применении. Сущность изобретения В первом аспекте предложен способ лечения аллергических заболеваний и других воспалительных состояний, например аллергического ринита и астмы, инфекционных заболеваний и рака, включающий введение субъекту-человеку, нуждающемуся в таком лечении, терапевтически эффективного количества соединения формулы (I)n означает целое число от 1 до 6;Het представляет собой 6-членный насыщенный гетероцикл, содержащий один атом азота, где Het присоединен к группировке -(СН 2)n- по любому атому углерода гетероцикла;R3 представляет собой водород, С 1-8 алкил или С 3-7 циклоалкил-С 0-6 алкил; или его фармацевтически приемлемой соли. В дополнительном воплощении R1 представляет собой н-бутилокси. В дополнительном воплощении R1 представляет собой (1S)-1-метилбутокси. В дополнительном воплощении R1 представляет собой н-бутиламино. В дополнительном воплощении R1 представляет собой (1-метилэтил)окси. В дополнительном воплощении n означает 1. В дополнительном воплощении n означает 2. В дополнительном воплощении n означает 3. В дополнительном воплощении n означает 4. В дополнительном воплощении n означает 5. В дополнительном воплощении n означает 6. В дополнительном воплощении n означает 2, 3 или 4. В дополнительном воплощении Het присоединен к группировке -(СН 2)n- в положении 2 гетероцикла. В дополнительном воплощении Het присоединен к группировке -(СН 2)n- в положении 3 гетероцикла. В дополнительном воплощении Het присоединен к группировке -(СН 2)n- в положении 4 гетероцикла. В дополнительном воплощении, когда Het присоединен к группировке -(СН 2)n- в положении 3 гетероцикла, тогда стереохимия в положении 3 гетероцикла представляет собой (R,S). В дополнительном воплощении, когда Het присоединен к группировке -(СН 2)n- в положении 3 гетероцикла, тогда стереохимия в положении 3 гетероцикла представляет собой (R). В дополнительном воплощении, когда Het присоединен к группировке -(СН 2)n- в положении 3 гетероцикла, тогда стереохимия в положении 3 гетероцикла представляет собой (S). В дополнительном воплощении R3 представляет собой этил. В дополнительном воплощении R3 представляет собой атом водорода. В дополнительном воплощении R3 представляет собой н-пропил. В дополнительном воплощении R3 представляет собой 1-метилэтил. В дополнительном воплощении R3 представляет собой н-бутил. В дополнительном воплощении R3 представляет собой 2-метилпропил. В дополнительном воплощении R3 представляет собой 3-метилбутил. В дополнительном воплощении R3 представляет собой циклопентил. В дополнительном воплощении R3 представляет собой циклопентилметил. В дополнительном воплощении R3 представляет собой 2-циклогексилэтил. В дополнительном воплощении R3 представляет собой 1-этилпропил. В дополнительном воплощении R3 представляет собой циклогексил.-3 019204 В еще одном аспекте предложены соединения формулы (I')n' означает целое число от 1 до 6;Het' представляет собой 6-членный насыщенный гетероцикл, содержащий один атом азота, где Het' присоединен к группировке -(СН 2)n- по любому атому углерода гетероцикла;R3' представляет собой водород, С 1-8 алкил или С 3-7 циклоалкил-С 0-6 алкил; или их соли; при условии, что соединение формулы (I') не представляет собой 2-бутокси-7,8-дигидро-9-[2(пиперидин-2-ил)этил]-8-оксоаденин. В дополнительном воплощении R1' представляет собой н-бутилокси. В дополнительном воплощении R1' представляет собой (1S)-1-метилбутокси. В дополнительном воплощении R1' представляет собой н-бутиламино. В дополнительном воплощении R1' представляет собой (1-метилэтил)окси. В дополнительном воплощении n' означает 1. В дополнительном воплощении n' означает 2. В дополнительном воплощении n' означает 3. В дополнительном воплощении n' означает 4. В дополнительном воплощении n' означает 5. В дополнительном воплощении n' означает 6. В дополнительном воплощении n' означает 2, 3 или 4. В дополнительном воплощении Het' присоединен к группировке -(СН 2)n- в положении 2 гетероцикла. В дополнительном воплощении Het' присоединен к группировке -(СН 2)n- в положении 3 гетероцикла. В дополнительном воплощении Het' присоединен к группировке -(СН 2)n- в положении 4 гетероцикла. В дополнительном воплощении, когда Het' присоединен к группировке -(СН 2)n- в положении 3 гетероцикла, тогда стереохимия в положении 3 гетероцикла представляет собой (R,S). В дополнительном воплощении, когда Het' присоединен к группировке -(СН 2)n- в положении 3 гетероцикла, тогда стереохимия в положении 3 гетероцикла представляет собой (R). В дополнительном воплощении, когда Het' присоединен к группировке -(СН 2)n- в положении 3 гетероцикла, тогда стереохимия в положении 3 гетероцикла представляет собой (S). В дополнительном воплощении R3' представляет собой этил. В дополнительном воплощении R3' представляет собой атом водорода. В дополнительном воплощении R3' представляет собой н-пропил. В дополнительном воплощении R3' представляет собой 1-метилэтил. В дополнительном воплощении R3' представляет собой н-бутил. В дополнительном воплощении R3' представляет собой 2-метилпропил. В дополнительном воплощении R3' представляет собой 3-метилбутил. В дополнительном воплощении R3' представляет собой циклопентил. В дополнительном воплощении R3' представляет собой циклопентилметил. В дополнительном воплощении R3' представляет собой 2-циклогексилэтил. В дополнительном воплощении R3' представляет собой 1-этилпропил. В дополнительном воплощении R3' представляет собой циклогексил. Примеры соединений формулы (I) приведены далее и составляют дополнительный аспект изобретения: 6-амино-2-бутокси-9-[(1-этил-3-пиперидинил)метил]-7,9-дигидро-8 Н-пурин-8-он,6-амино-2-(бутиламино)-9-[(1-этил-3-пиперидинил)метил]-7,9-дигидро-8 Н-пурин-8-он,2-(бутилокси)-9-(4-пиперидинилметил)-9 Н-пурин-6-амин,2-(бутилокси)-9-[(3S)-3-пиперидинилметил]-9 Н-пурин-6-амин,2-(бутилокси)-9-[(3R)-3-пиперидинилметил]-9H-пурин-6-амин,-4 019204 2-(бутилокси)-9-[2-(4-пиперидинил)этил]-9 Н-пурин-6-амин,2-(бутилокси)-9-[(1-этил-4-пиперидинил)метил]-9 Н-пурин-6-амин,2-(бутилокси)-9-[2-(1-этил-4-пиперидинил)этил]-9H-пурин-6-амин,2-(бутилокси)-9-[3-(1-этил-4-пиперидинил)пропил]-9 Н-пурин-6-амин,6-амино-2-(бутилокси)-9-[4-(1-этил-4-пиперидинил)бутил]-7,9-дигидро-8 Н-пурин-8-он,6-амино-2-(бутилокси)-9-[2-(2-пиперидинил)этил]-7,9-дигидро-8 Н-пурин-8-он,6-амино-2-(бутилокси)-9-[2-(1-этил-2-пиперидинил)этил]-7,9-дигидро-8 Н-пурин-8-он,6-амино-2-(бутилокси)-9-[3-(2-пиперидинил)пропил]-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он,6-амино-2-(бутилокси)-9-[3-(1-этил-2-пиперидинил)пропил]-7,9-дигидро-8 Н-пурин-8-он,6-амино-2-(бутилокси)-9-[3-(1-пропил-2-пиперидинил)пропил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он,6-амино-2-(бутилокси)-9-3-[1-(1-метилэтил)-2-пиперидинил]пропил-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он,6-амино-2-(бутилокси)-9-[3-(1-бутил-2-пиперидинил)пропил]-7,9-дигидро-8 Н-пурин-8-он,6-амино-2-(бутилокси)-9-3-[1-(2-метилпропил)-2-пиперидинил]пропил-7,9-дигидро-8 Н-пурин-8 он,6-амино-2-(бутилокси)-9-3-[1-(3-метилбутил)-2-пиперидинил]пропил-7,9-дигидро-8 Н-пурин-8-он,6-амино-2-(бутилокси)-9-[3-(1-циклопентил-2-пиперидинил)пропил]-7,9-дигидро-8 Н-пурин-8-он,6-амино-2-бутилокси)-9-3-[1-(циклопентилметил)-2-пиперидинил]пропил-7,9-дигидро-8 Нпурин-8-он,6-амино-2-(бутилокси)-9-3-[1-(2-циклогексилэтил)-2-пиперидинил]пропил-7,9-дигидро-8 Нпурин-8-он,6-амино-2-(бутилокси)-9-[(1-пропил-3-пиперидинил)метил]-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он,6-амино-2-(бутилокси)-9-[1-(1-метилэтил)-3-пиперидинил]метил-7,9-дигидро-8 Н-пурин-8-он,6-амино-2-(бутилокси)-9-[(1-бутил-3-пиперидинил)метил]-7,9-дигидро-8 Н-пурин-8-он,6-амино-2-(бутилокси)-9-[1-(2-метилпропил)-3-пиперидинил]метил-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он,6-амино-2-(бутилокси)-9-[1-(3-метилбутил)-3-пиперидинил]метил-7,9-дигидро-8 Н-пурин-8-он,6-амино-2-(бутилокси)-9-[(1-циклопентил-3-пиперидинил)метил]-7,9-дигидро-8 Н-пурин-8-он,6-амино-2-(бутилокси)-9-[2-(3-пиперидинил)этил]-7,9-дигидро-8 Н-пурин-8-он,6-амино-2-(бутилокси)-9-[2-(1-этил-3-пиперидинил)этил]-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он,6-амино-2-(бутилокси)-9-[2-(1-пропил-3-пиперидинил)этил]-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он,6-амино-2-(бутилокси)-9-2-[1-(1-метилэтил)-3-пиперидинил]этил-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он,6-амино-2-(бутилокси)-9-[2-(1-бутил-3-пиперидинил)этил]-7,9-дигидро-8 Н-пурин-8-он,6-амино-2-(бутилокси)-9-2-[1-(2-метилпропил)-3-пиперидинил]этил-7,9-дигидро-8 Н-пурин-8-он,6-амино-2-(бутилокси)-9-2-[1-(1-этилпропил)-3-пиперидинил]этил-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он,6-амино-2-(бутилокси)-9-[2-(1-циклопентил-3-пиперидинил)этил]-7,9-дигидро-8 Н-пурин-8-он,6-амино-2-(бутилокси)-9-2-[1-(циклопентилметил)-3-пиперидинил]этил-7,9-дигидро-8 Н-пурин-8 он,6-амино-2-(бутилокси)-9-[2-(1-циклогексил-3-пиперидинил)этил]-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он,6-амино-2-(бутилокси)-9-2-[1-(2-циклогексилэтил)-3-пиперидинил]этил-7,9-дигидро-8H-пурин-8 он,6-амино-2-[(1S)-1-метилбутил]окси-9-[2-(3-пиперидинил)этил]-7,9-дигидро-8 Н-пурин-8-он,6-амино-9-[2-(1-этил-3-пиперидинил)этил]-2-[(1S)-1-метилбутил]окси-7,9-дигидро-8 Н-пурин-8 он,6-амино-2-[(1S)-1-метилбутил]окси-9-2-[1-(1-метилэтил)-3-пиперидинил]этил-7,9-дигидро-8 Нпурин-8-он,6-амино-2-(бутилокси)-9-[3-(3-пиперидинил)пропил]-7,9-дигидро-8 Н-пурин-8-он,6-амино-2-(бутилокси)-9-[3-(1-этил-3-пиперидинил)пропил]-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он,6-амино-2-(бутилокси)-9-[3-(1-пропил-3-пиперидинил)пропил]-7,9-дигидро-8 Н-пурин-8-он,6-амино-2-(бутилокси)-9-3-[1-(1-метилэтил)-3-пиперидинил]пропил-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он,6-амино-2-(бутилокси)-9-[3-(1-бутил-3-пиперидинил)пропил]-7,9-дигидро-8 Н-пурин-8-он,6-амино-2-(бутилокси)-9-3-[1-(2-метилпропил)-3-пиперидинил]пропил-7,9-дигидро-8 Н-пурин-8 он,6-амино-2-(бутилокси)-9-3-[1-(3-метилбутил)-3-пиперидинил]пропил-7,9-дигидро-8 Н-пурин-8-он,6-амино-2-(бутилокси)-9-[3-(1-циклопентил-3-пиперидинил)пропил]-7,9-дигидро-8 Н-пурин-8-он,6-амино-2-(бутилокси)-9-3-[1-(циклопентилметил)-3-пиперидинил]пропил-7,9-дигидро-8 Нпурин-8-он,6-амино-2-(бутилокси)-9-3-[1-(2-циклогексилэтил)-3-пиперидинил]пропил-7,9-дигидро-8 Нпурин-8-он,6-амино-2-[(1S)-1-метилбутил]окси-9-[3-(3-пиперидинил)пропил]-7,9-дигидро-8 Н-пурин-8-он,6-амино-9-[3-(1-этил-3-пиперидинил)пропил]-2-[(1S)-1-метилбутил]окси-7,9-дигидро-8H-пурин 8-он,6-амино-2-(бутилокси)-9-[4-(3-пиперидинил)бутил]-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он,6-амино-2-(бутилокси)-9-[4-(1-этил-3-пиперидинил)бутил]-7,9-дигидро-8 Н-пурин-8-он,-5 019204 6-амино-2-(бутилокси)-9-[4-(1-пропил-3-пиперидинил)бутил]-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он,6-амино-2-(бутилокси)-9-4-[1-(1-метилэтил)-3-пиперидинил]бутил-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он,6-амино-2-(бутилокси)-9-[4-(1-бутил-3-пиперидинил)бутил]-7,9-дигидро-8 Н-пурин-8-он,6-амино-2-(бутилокси)-9-4-[1-(2-метилпропил)-3-пиперидинил]бутил-7,9-дигидро-8 Н-пурин-8-он,6-амино-2-(бутилокси)-9-4-[1-(3-метилбутил)-3-пиперидинил]бутил-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он,6-амино-2-(бутилокси)-9-[4-(1-циклопентил-3-пиперидинил)бутил]-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он,6-амино-2-(бутилокси)-9-4-[1-(циклопентилметил)-3-пиперидинил]бутил-7,9-дигидро-8 Н-пурин 8-он,6-амино-2-(бутилокси)-9-4-[1-(2-циклогексилэтил)-3-пиперидинил]бутил-7,9-дигидро-8 Н-пурин 8-он,6-амино-2-[(1S)-1-метилбутил]окси-9-[4-(3-пиперидинил)бутил]-7,9-дигидро-8 Н-пурин-8-он,6-амино-9-[4-(1-этил-3-пиперидинил)бутил]-2-[(1S)-1-метилбутил]окси-7,9-дигидро-8H-пурин-8 он,6-амино-2-(бутилокси)-9-[5-(3-пиперидинил)пентил]-7,9-дигидро-8 Н-пурин-8-он,6-амино-2-(бутилокси)-9-[5-(1-этил-3-пиперидинил)пентил]-7,9-дигидро-8 Н-пурин-8-он,6-амино-2-(бутилокси)-9-5-[1-(1-метилэтил)-3-пиперидинил]пентил-7,9-дигидро-8 Н-пурин-8-он,6-амино-2-(бутилокси)-9-[(1-пропил-4-пиперидинил)метил]-7,9-дигидро-8 Н-пурин-8-он,6-амино-2-(бутилокси)-9-[1-(1-метилэтил)-4-пиперидинил]метил-7,9-дигидро-8 Н-пурин-8-он,6-амино-2-(бутилокси)-9-[(1-бутил-4-пиперидинил)метил]-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он,6-амино-2-(бутилокси)-9-[1-(2-метилпропил)-4-пиперидинил]метил-7,9-дигидро-8 Н-пурин-8-он,6-амино-2-(бутилокси)-9-[1-(3-метилбутил)-4-пиперидинил]метил-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он,6-амино-2-(бутилокси)-9-[(1-циклопентил-4-пиперидинил)метил]-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он,6-амино-2-(бутилокси)-9-[(1-циклогексил-4-пиперидинил)метил]-7,9-дигидро-8 Н-пурин-8-он,6-амино-2-[(1S)-1-метилбутил]окси-9-(4-пиперидинилметил)-7,9-дигидро-8 Н-пурин-8-он,6-амино-9-[(1-этил-4-пиперидинил)метил]-2-[(1S)-1-метилбутил]окси-7,9-дигидро-8H-пурин-8 он,6-амино-2-[(1S)-1-метилбутил]окси-9-[1-(1-метилэтил)-4-пиперидинил]метил-7,9-дигидро-8 Нпурин-8-он,6-амино-2-(бутилокси)-9-[2-(1-пропил-4-пиперидинил)этил]-7,9-дигидро-8 Н-пурин-8-он,6-амино-2-(бутилокси)-9-2-[1-(1-метилэтил)-4-пиперидинил]этил-7,9-дигидро-8 Н-пурин-8-он,6-амино-2-(бутилокси)-9-[2-(1-бутил-4-пиперидинил)этил]-7,9-дигидро-8 Н-пурин-8-он,6-амино-2-(бутилокси)-9-2-[1-(2-метилпропил)-4-пиперидинил]этил-7,9-дигидро-8 Н-пурин-8-он,6-амино-2-(бутилокси)-9-2-[1-(1-этилпропил)-4-пиперидинил]этил-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он,6-амино-2-(бутилокси)-9-2-[1-(3-метилбутил)-4-пиперидинил]этил-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он,6-амино-2-(бутилокси)-9-[2-(1-циклопентил-4-пиперидинил)этил]-7,9-дигидро-8 Н-пурин-8-он,6-амино-2-(бутилокси)-9-2-[1-(циклопентилметил)-4-пиперидинил]этил-7,9-дигидро-8H-пурин-8 он,6-амино-2-(бутилокси)-9-[2-(1-циклогексил-4-пиперидинил)этил]-7,9-дигидро-8 Н-пурин-8-он,6-амино-2-(бутилокси)-9-2-[1-(2-циклогексилэтил)-4-пиперидинил]этил-7,9-дигидро-8H-пурин-8 он,6-амино-2-[(1S)-1-метилбутил]окси-9-[2-(4-пиперидинил)этил]-7,9-дигидро-8 Н-пурин-8-он,6-амино-9-[2-(1-этил-4-пиперидинил)этил]-2-[(1S)-1-метилбутил]окси-7,9-дигидро-8 Н-пурин-8 он,6-амино-2-[(1S)-1-метилбутил]окси-9-2-[1-(1-метилэтил)-4-пиперидинил]этил-7,9-дигидро-8 Нпурин-8-он,6-амино-2-(бутилокси)-9-[3-(4-пиперидинил)пропил]-7,9-дигидро-8 Н-пурин-8-он,6-амино-2-(бутилокси)-9-[3-(1-пропил-4-пиперидинил)пропил]-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он,6-амино-2-(бутилокси)-9-3-[1-(1-метилэтил)-4-пиперидинил]пропил-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он,6-амино-2-(бутилокси)-9-[3-(1-бутил-4-пиперидинил)пропил]-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он,6-амино-2-(бутилокси)-9-3-[1-(2-метилпропил)-4-пиперидинил]пропил-7,9-дигидро-8H-пурин-8 он,6-амино-2-(бутилокси)-9-3-[1-(1-этилпропил)-4-пиперидинил]пропил-7,9-дигидро-8 Н-пурин-8-он,6-амино-2-(бутилокси)-9-3-[1-(3-метилбутил)-4-пиперидинил]пропил-7,9-дигидро-8 Н-пурин-8-он,6-амино-2-(бутилокси)-9-[3-(1-циклопентил-4-пиперидинил)пропил]-7,9-дигидро-8 Н-пурин-8-он,6-амино-2-(бутилокси)-9-3-[1-(циклопентилметил)-4-пиперидинил]пропил-7,9-дигидро-8 Нпурин-8-он,6-амино-2-(бутилокси)-9-[3-(1-циклогексил-4-пиперидинил)пропил]-7,9-дигидро-8 Н-пурин-8-он,6-амино-2-(бутилокси)-9-3-[1-(2-циклогексилэтил)-4-пиперидинил]пропил-7,9-дигидро-8 Нпурин-8-он,6-амино-2-[(1S)-1-метилбутил]окси-9-[3-(4-пиперидинил)пропил]-7,9-дигидро-8 Н-пурин-8-он,6-амино-9-[3-(1-этил-4-пиперидинил)пропил]-2-[(1S)-1-метилбутил]окси-7,9-дигидро-8 Н-пурин 8-он,-6 019204 6-амино-2-[(1S)-1-метилбутил]окси-9-3-[1-(1-метилэтил)-4-пиперидинил]пропил-7,9-дигидро 8 Н-пурин-8-он,6-амино-2-(бутилокси)-9-[4-(4-пиперидинил)бутил]-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он,6-амино-2-(бутилокси)-9-[4-(1-пропил-4-пиперидинил)бутил]-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он,6-амино-2-(бутилокси)-9-4-[1-(1-метилэтил)-4-пиперидинил]бутил-7,9-дигидро-8 Н-пурин-8-он,6-амино-2-(бутилокси)-9-[4-(1-бутил-4-пиперидинил)бутил]-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он,6-амино-2-(бутилокси)-9-4-[1-(2-метилпропил)-4-пиперидинил]бутил-7,9-дигидро-8 Н-пурин-8-он,6-амино-2-(бутилокси)-9-4-[1-(1-этилпропил)-4-пиперидинил]бутил-7,9-дигидро-8 Н-пурин-8-он,6-амино-2-(бутилокси)-9-4-[1-(3-метилбутил)-4-пиперидинил]бутил-7,9-дигидро-8 Н-пурин-8-он,6-амино-2-(бутилокси)-9-[4-(1-циклопентил-4-пиперидинил)бутил]-7,9-дигидро-8 Н-пурин-8-он,6-амино-2-(бутилокси)-9-4-[1-(циклопентилметил)-4-пиперидинил]бутил-7,9-дигидро-8H-пурин 8-он,6-амино-2-(бутилокси)-9-[4-(1-циклогексил-4-пиперидинил)бутил]-7,9-дигидро-8 Н-пурин-8-он,6-амино-2-(бутилокси)-9-4-[1-(2-циклогексилэтил)-4-пиперидинил]бутил-7,9-дигидро-8H-пурин 8-он,6-амино-2-[(1S)-1-метилбутил]окси-9-[4-(4-пиперидинил)бутил]-7,9-дигидро-8 Н-пурин-8-он,6-амино-9-[4-(1-этил-4-пиперидинил)бутил]-2-[(1S)-1-метилбутил]окси-7,9-дигидро-8 Н-пурин-8 он,6-амино-2-(бутиламино)-9-[4-(4-пиперидинил)бутил]-7,9-дигидро-8 Н-пурин-8-он,6-амино-2-(бутиламино)-9-[4-(1-этил-4-пиперидинил)бутил]-7,9-дигидро-8 Н-пурин-8-он,6-амино-2-(бутилокси)-9-[5-(4-пиперидинил)пентил]-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он,6-амино-2-(бутилокси)-9-[5-(1-этил-4-пиперидинил)пентил]-7,9-дигидро-8 Н-пурин-8-он,6-амино-2-(бутилокси)-9-[5-(1-пропил-4-пиперидинил)пентил]-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он,6-амино-2-(бутилокси)-9-5-[1-(1-метилэтил)-4-пиперидинил]пентил-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он,6-амино-2-(бутилокси)-9-[5-(1-бутил-4-пиперидинил)пентил]-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он,6-амино-2-(бутилокси)-9-5-[1-(2-метилпропил)-4-пиперидинил]пентил-7,9-дигидро-8 Н-пурин-8 он,6-амино-2-(бутилокси)-9-5-[1-(3-метилбутил)-4-пиперидинил]пентил-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он,6-амино-2-(бутилокси)-9-[5-(1-циклопентил-4-пиперидинил)пентил]-7,9-дигидро-8 Н-пурин-8-он,6-амино-2-(бутилокси)-9-5-[1-(циклопентилметил)-4-пиперидинил]пентил-7,9-дигидро-8 Н-пурин 8-он,6-амино-2-(бутилокси)-9-5-[1-(2-циклогексилэтил)-4-пиперидинил]пентил-7,9-дигидро-8 Н-пурин 8-он,6-амино-2-(бутилокси)-9-[6-(4-пиперидинил)гексил]-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он,6-амино-2-(бутилокси)-9-[6-(1-этил-4-пиперидинил)гексил]-7,9-дигидро-8 Н-пурин-8-он,6-амино-2-(бутилокси)-9-6-[1-(1-метилэтил)-4-пиперидинил]гексил-7,9-дигидро-8 Н-пурин-8-он,6-амино-2-[(1-метилэтил)окси]-9-[4-(4-пиперидинил)бутил]-7,9-дигидро-8 Н-пурин-8-он и их соли. В следующем аспекте изобретения предложено соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль для применения в терапии. Очевидно, что, когда соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль применяют в терапии, его(ее) применяют в качестве активного терапевтического агента. Таким образом, предложено также соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль для применения в лечении аллергических заболеваний и других воспалительных состояний, инфекционных заболеваний и рака. Таким образом, предложено также соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль для применения в лечении аллергического ринита. Таким образом, предложено также соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль для применения в лечении астмы. Таким образом, предложен также вакцинный адъювант, содержащий соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль. Дополнительно предложена иммуногенная композиция, содержащая антиген или антигенную композицию и соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль. Дополнительно предложена вакцинная композиция, содержащая антиген или антигенную композицию и соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль. Дополнительно предложен способ лечения или предупреждения заболевания, включающий введение пациенту-человеку, страдающему заболеванием или восприимчивому к заболеванию, иммуногенной композиции, содержащей антиген или антигенную композицию и соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль. Дополнительно предложен способ лечения или предупреждения заболевания, включающий введение пациенту-человеку, страдающему заболеванием или восприимчивому к заболеванию, вакцинной композиции, содержащей антиген или антигенную композицию и соединение формулы (I) или его фар-7 019204 мацевтически приемлемую соль. Дополнительно предложено применение соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли для изготовления иммуногенной композиции, содержащей антиген или антигенную композицию, для лечения или предупреждения заболевания. Дополнительно предложено применение соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли для изготовления вакцинной композиции, содержащей антиген или антигенную композицию,для лечения или предупреждения заболевания. Дополнительно предложено применение соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли для изготовления лекарственного средства для лечения аллергических заболеваний и других воспалительных состояний, инфекционных заболеваний и рака. Предложено также применение соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли для изготовления лекарственного средства для лечения аллергического ринита. Дополнительно предложено применение соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли для изготовления лекарственного средства для лечения астмы. Дополнительно предложен способ лечения аллергических заболеваний и других воспалительных состояний, инфекционных заболеваний и рака, включающий введение субъекту-человеку, нуждающемуся в таком лечении, терапевтически эффективного количества соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли. Дополнительно предложен способ лечения аллергического ринита, включающий введение субъекту-человеку, нуждающемуся в таком лечении, терапевтически эффективного количества соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли. Дополнительно предложен способ лечения астмы, включающий введение субъекту-человеку, нуждающемуся в таком лечении, терапевтически эффективного количества соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли. В еще одном аспекте изобретения предложена комбинация, содержащая соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль вместе по меньшей мере с одним другим терапевтически активным агентом. Дополнительно предложена фармацевтическая композиция, содержащая соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль и один или более фармацевтически приемлемых разбавителей или носителей. Предложен также способ приготовления фармацевтической композиции, включающий смешивание соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли с одним или более фармацевтически приемлемыми разбавителями или носителями. Соединения формулы (I) и их соли могут быть получены способом, описанным здесь, который составляет еще один аспект данного изобретения. Соответственно, предложен способ получения соединения формулы (I), включающий удаление защитных групп с соединения формулы (II) где R1 и R2 такие, как определено выше для соединения формулы (I);R4 представляет собой С 1-6 алкил,и после этого, если требуется, проведение одной или более следующих возможных стадий:(1) удаление любой необходимой защитной группы;(2) получение соли полученного таким способом соединения. Предложен также способ получения соединения формулы (I), включающий превращение соединения формулы (I) в другое соединение формулы (I) и после этого, если требуется, проведение одной или более следующих возможных стадий:(1) удаление любой необходимой защитной группы;(2) получение соли полученного таким способом соединения. В дополнительном воплощении соединение формулы (I) может быть также получено путем удаления защитных групп с соединения формулы (IIP)-8 019204 где R1 такой, как определено выше для соединения формулы (I);R4 такой, как определено выше для соединения соединение формулы (II);R2P представляет собой защищенную группу R2, где защитная группа представляет собой подходящую защитную группу, например трет-бутоксикарбонильную группу или группу карбобензилокси,и после этого, если требуется, проведение одной или более следующих возможных стадий:(1) удаление любой необходимой защитной группы;(2) получение соли полученного таким способом соединения. Настоящее изобретение охватывает все комбинации воплощений и аспектов, описанных здесь. Подробное описание изобретения Настоящее изобретение описано терминами, известными и понятными специалистам в данной области. Для удобства некоторые использованные здесь термины определены ниже. Тот факт, что некоторые термины определены, однако, не следует считать показателем того, что определенные термины использованы в форме, не согласующейся с обычным значением, или, альтернативно, что любой термин,который не определен, является неопределенным или не используется в рамках обычного и общепринятого значения. Наоборот, предполагается, что все термины, использованные здесь, описывают изобретение таким образом, что специалист может оценить объем настоящего изобретения. Приведенные ниже определения предназначены для объяснения, но не ограничения, определенных терминов. Ссылки на "алкил" включают ссылки как на прямоцепочечные, так и на разветвленные алифатические изомеры соответствующего алкила, содержащего вплоть до восьми атомов углерода, например вплоть до шести атомов углерода, или вплоть до четырех атомов углерода, или вплоть до двух атомов углерода, или один атом углерода. Такие ссылки на "алкил" также применимы, когда алкильная группа составляет часть другой группы, например алкиламино или алкоксигруппы. Примерами таких алкильных групп и групп, содержащих алкильные группы, являются С 1-8 алкил, С 1-6 алкил, С 1-6 алкиламино иC1-6 алкокси. Ссылки на "циклоалкил" относятся к моноциклическим алкильным группам, содержащим от трех до семи атомов углерода, например три атома углерода, или пять атомов углерода, или шесть атомов углерода. Примерами таких циклоалкильных групп являются циклопропил, циклобутил, циклопентил и циклогексил. Ссылки на "гетероцикл" или "гетероциклил" относятся к моноциклическому насыщенному гетероциклическому алифатическому кольцу, содержащему 6 атомов углерода и один гетероатом, который представляет собой азот. Такое гетероциклическое кольцо представляют собой пиперидин или пиперидинил. Ссылки на "галоген" относятся к йоду, брому, хлору или фтору, обычно брому, хлору или фтору. Ссылки на "галогено" относятся к йодо, бромо, хлоро или фторо, обычно бромо, хлоро или фторо. Следует иметь в виду, что в данном описании ссылки на соединения по изобретению означают соединение формулы (I) в форме свободного основания или в форме соли, например фармацевтически приемлемой соли. Соли соединений формулы (I) включают фармацевтически приемлемые соли и соли, которые не являются фармацевтически приемлемыми, но могут быть полезными в получении соединений формулы (I) и их фармацевтически приемлемых солей. Соли могут быть образованы с некоторыми неорганическими или органическими кислотами или с некоторыми неорганическими или органическими основаниями. Изобретение в пределах его объема охватывает все возможные стехиометрические и нестехиометрические формы солей соединений формулы (I). Примерами солей являются фармацевтически приемлемые соли. Фармацевтически приемлемые соли включают соли присоединения кислоты и соли присоединения основания. Обзор по подходящим солям можно найти в Berge et al., J. Pharm. Sci., 66:1-19 (1977). Примеры фармацевтически приемлемых солей присоединения кислоты соединений формулы (I) включают соли гидробромид, гидрохлорид, сульфат, паратолуолсульфонат, метансульфонат, нафталинсульфонат и фенилсульфонат. Примеры фармацевтически приемлемых солей с основаниями включают соли щелочных металлов,такие как соли натрия и калия, и соли щелочно-земельных металлов, такие как соли кальция и магния. Соли могут быть образованы по методикам, общеизвестным в данной области, например путем осаждения из раствора с последующей фильтрацией или путем выпаривания растворителя. В типичных случаях фармацевтически приемлемая соль присоединения кислоты может быть образована путем взаимодействия соединения формулы (I) с подходящей сильной кислотой (такой как бромисто-водородная, соляная, серная, паратолуолсульфоновая, метансульфоновая или нафталинсульфоновая кислоты), возможно в подходящем растворителе, таком как органический растворитель, с получением соли, которую обычно выделяют, например, кристаллизацией или фильтрацией. Очевидно, что многие органические соединения могут образовывать комплексы с растворителями,в которых их подвергали взаимодействию или из которых их осаждали или кристаллизовали. Эти комплексы известны как "сольваты". Например, комплекс с водой известен как "гидрат". Растворители с высокими точками кипения и/или растворители с высокой склонностью образовывать водородные связи,-9 019204 такие как вода, этанол, изопропиловый спирт и N-метилпирролидинон, могут быть использованы для образования сольватов. Методы идентификации сольватов включают, но ими не ограничены, ЯМР(ядерный магнитный резонанс) и микроанализы. Сольваты соединений формулы (I) входят в объем изобретения. Используемый здесь термин "сольват" охватывает сольваты соединения в форме свободного основания, а также любой его соли. Некоторые соединения по изобретению могут содержать хиральные атомы и/или кратные связи и,следовательно, могут существовать в одной или более стереоизомерных формах. Настоящее изобретение охватывает все стереоизомеры соединений по изобретению, включая все оптические изомеры, в том числе индивидуальные стереоизомеры или их смеси, включая рацемические модификации. Любой стереоизомер может содержать менее 10 мас.%, например менее 5 или менее 0,5 мас.%, любого другого стереоизомера. Например, любой оптический изомер может содержать менее 10 мас.%, например менее 5 или менее 0,5 мас.%, его антипода. Некоторые соединения по изобретению могут существовать в таутомерных формах. Следует иметь в виду, что настоящее изобретение охватывает все таутомеры соединения по изобретению, как индивидуальные таутомеры, так и их смеси. Соединения по изобретению могут существовать в кристаллической или аморфной форме. Кроме того, некоторые кристаллические формы соединений по изобретению могут существовать в виде полиморфов, которые все входят в объем настоящего изобретения. Самая термодинамически стабильная форма или формы соединений по изобретению представляют особый интерес. Полиморфные формы соединений по изобретению могут быть охарактеризованы и дифференцированы с использованием ряда стандартных аналитических методов, включая, без ограничения, дифракцию рентгеновских лучей на порошке (ДРЛП), инфракрасную спектроскопию (ПК), рамановскую спектроскопию, дифференциальную сканирующую калориметрию (ДСК), термогравиметрический анализ (ТГА) и твердотельный ядерный магнитный резонанс (ттЯМР). Из вышеуказанного должно быть понятно, что в объем изобретения входят сольваты, гидраты, изомеры и полиморфные формы соединений формулы (I) и их соли и сольваты. Примеры болезненных состояний, при которых соединения формулы (I) и их фармацевтически приемлемые соли оказывают потенциально благотворные эффекты, включают аллергические заболевания и другие воспалительные состояния, например аллергический ринит и астму, инфекционные заболевания и рак. Соединения формулы (I) и их фармацевтически приемлемые соли могут быть использованы также в качестве вакцинных адъювантов. В качестве модуляторов иммунного ответа соединения формулы (I) и их фармацевтически приемлемые соли, сами по себе или в комбинации с адъювантом, могут быть полезны в лечении и/или предупреждении иммуноопосредованных расстройств, включая, без ограничения, воспалительные или аллергические заболевания, такие как астма, аллергический ринит и риноконъюнктивит, пищевая аллергия,состояния легочной гиперчувствительности, эозинофильный пневмонит, состояния гиперчувствительности замедленного типа, атеросклероз, панкреатит, гастрит, колит, остеоартрит, псориаз, саркоидоз, легочный фиброз, респираторный дистресс-синдром, бронхит, хроническое обструктивное заболевание легких, синусит, муковисцидоз, старческий кератоз, кожная дисплазия, хроническая крапивница, экзема и все типы дерматита. Соединения формулы (I) и их фармацевтически приемлемые соли могут быть также полезны в лечении и/или предупреждении реакций на респираторные инфекции, включая, без ограничения, вирусные обострения дыхательных путей и тонзилит. Соединения могут быть также полезны в лечении и/или предупреждении аутоиммунных заболеваний, включая, без ограничения, ревматоидный артрит, псориатический артрит, системную красную волчанку, болезнь Шегрена, анкилозирующий спондилит, склеродерму,дерматомиозит, диабет, отторжение трансплантата, включая заболевание "трансплантат против хозяина",воспалительные заболевания кишечника, включая, без ограничения, болезнь Крона и язвенный колит. Соединения формулы (I) и их фармацевтически приемлемые соли могут быть также полезны в лечении инфекционных заболеваний, включая, без ограничения, заболевания, вызываемые вирусами гепатита (например, вирусом гепатита В, вирусом гепатита С), вирусом иммунодефицита человека, вирусами папилломы, вирусами герпеса, респираторными вирусами (например, вирусами гриппа, респираторным синцитиальным вирусом, риновирусом, метапневмовирусом, вирусом парагриппа, SARS (тяжелый острый респираторный синдром и вирусом лихорадки Западного Нила. Соединения формулы (I) и их фармацевтически приемлемые соли могут быть также полезны в лечении микробиологических инфекций,вызываемых, например, бактериями, грибами или простейшими. Эти инфекции включают, но ими не ограничены, туберкулез, бактериальную пневмонию, аспергиллез, гистоплазмоз, кандидоз, пневмоцитоз,лепру, хламидии, криптококковое заболевание, криптоспоридоз, токсоплазмоз, лейшманию, малярию и трипаносомоз. Соединения формулы (I) и их фармацевтически приемлемые соли могут быть также полезны в лечении различных видов рака, в частности в лечении видов рака, которые, как известно, реагируют на иммунотерапию, включая, без ограничения, почечно-клеточную карциному, рак легкого, рак молочной железы, колоректальный рак, рак мочевого пузыря, меланому, лейкемию, лимфому и рак яичника.- 10019204 Специалистам следует иметь в виду, что в данном описании ссылки на лечение или терапию в зависимости от состояния могут распространяться на профилактику, а также на лечение установленных состояний. Как указано здесь, соединения формулы (I) и их фармацевтически приемлемые соли могут быть полезны в качестве терапевтических агентов. Соединения формулы (I) и их фармацевтически приемлемые соли могут быть приготовлены для введения любым удобным путем. Соединения формулы (I) и их фармацевтически приемлемые соли могут быть приготовлены, например, в форме для перорального, местного, ингаляционного, интраназального, трансбуккального, парентерального (например, внутривенного, подкожного, интрадермального или внутримышечного) или ректального введения. В одном аспекте соединения формулы (I) и их фармацевтически приемлемые соли приготовлены в форме для перорального введения. В еще одном аспекте соединения формулы (I) и их фармацевтически приемлемые соли приготовлены в форме для местного введения, например интраназального или ингаляционного введения. Таблетки и капсулы для перорального введения могут содержать традиционные эксципиенты, такие как связывающие агенты, например сироп, аравийскую камедь, желатин, сорбит, трагакант, растительный клей из крахмала, целлюлозу или поливинилпирролидон; наполнители, например лактозу, микрокристаллическую целлюлозу, сахар, маисовый крахмал, фосфат кальция или сорбит; смазывающие вещества, например стеарат магния, стеариновую кислоту, тальк, полиэтиленгликоль или диоксид кремния; разрыхлители, например картофельный крахмал, натрий-кроскармелозу или крахмал-гликолят натрия; или смачивающие агенты, такие как лаурилсульфат натрия. Таблетки могут быть покрыты оболочкой способами, общеизвестными в данной области. Пероральные жидкие препараты могут быть в форме, например, водных или масляных суспензий,растворов, эмульсий, сиропов или эликсиров, или могут быть представлены в виде сухого продукта для разведения водой или другим подходящим носителем перед применением. Такие жидкие препараты могут содержать традиционные добавки, такие как суспендирующие агенты, например сорбит сироп, метилцеллюлозу, сироп глюкоза/сахар, желатин, гидроксиметилцеллюлозу, карбоксиметилцеллюлозу, гель стеарата алюминия или гидрогенизированные пищевые жиры; эмульгирующие агенты, например лецитин, моноолеат сорбитана или аравийскую камедь; неводные носители (которые могут включать пищевые масла), например миндальное масло, фракционированное кокосовое масло, масляные эфиры, пропиленгликоль или этиловый спирт; или консерванты, например метил- или пропил-пара-гидроксибензоаты или сорбиновую кислоту. Препараты могут также содержать буферные соли, корригирующие, окрашивающие и/или подслащивающие агенты (например, маннит), если это целесообразно. Композиции для интраназального введения включают водные композиции, которые вводят в нос каплями или нагнетанием под давлением. Подходящие композиции содержат воду в качестве разбавителя или носителя для этой цели. Композиции для введения в легкое или нос могут содержать один или более эксципиентов, например один или более суспендирующих агентов, один или более консервантов,один или более поверхностно-активных веществ, один или более агентов, регулирующих тоничность,один или более сорастворителей, и могут содержать компоненты, контролирующие рН композиции, например буферную систему. Дополнительно, композиции могут содержать другие эксципиенты, такие как антиоксиданты, например метабисульфит натрия, и агенты, маскирующие вкус. Композиции можно также вводить в нос или другие области дыхательных путей распылением. Интраназальные композиции могут обеспечивать доставку соединения(ий) формулы (I) или его(их) фармацевтически приемлемой(ых) соли(ей) во все участки носовых пазух (ткань-мишень), а также могут давать возможность соединению(ям) формулы (I) или его(их) фармацевтически приемлемой(ым) соли(ям) оставаться в контакте с тканью-мишенью в течение длительных периодов времени. Подходящим для пациента режимом введения дозы интраназальной композиции может быть медленная ингаляция через нос после очистки носовой полости. Во время ингаляции композицию можно вводить в одну ноздрю, зажимая рукой другую. Эту процедуру затем можно повторить в отношении другой ноздри. Обычно по одному или двум впрыскиваниям в каждую ноздрю можно вводить вышеуказанным способом один,два или три раза в сутки, в идеале один раз в сутки. Особый интерес представляют интраназальные композиции, подходящие для введения один раз в сутки. Суспендирующий(ие) агент(ы), если они включены в состав, в типичных случаях будут присутствовать в количестве от 0,1 до 5% (мас./мас.), например от 1,5 до 2,4% (мас./мас.), в расчете на общую массу композиции. Примеры фармацевтически приемлемых суспендирующих агентов включают, но ими не ограничены, Avicel (микрокристаллическая целлюлоза и натрий-карбоксиметилцеллюлоза), натрийкарбоксиметилцеллюлозу, вигум, трагакант, бентонит, метилцеллюлозу, ксантановую камедь, карбопол и полиэтиленгликоли. Композиции для введения в легкое или нос могут содержать один или более эксципиентов и могут быть защищены от заражения микробами или грибами и их размножения путем включения в состав одного или более консервантов. Примеры фармацевтически приемлемых антимикробных агентов или консервантов включают, но ими не ограничены, четвертичные аммониевые соединения (например, хлорид- 11019204 бензалкония, хлорид бензетония, цетримид, хлорид цетилпиридиния, хлорид лауралкония и хлорид миристилпиколиния), ртутьсодержащие агенты (например, нитрат фенилртути, ацетат фенилртути и тимеросал), спиртовые агенты (например, хлорбутанол, фенилэтиловый спирт и бензиловый спирт), антибактериальные эфиры (например, эфиры пара-гидроксибензойной кислоты), хелатирующие агенты, такие как динатриевая соль этилендиаминтетрауксусной кислоты (EDTA), и другие антимикробные агенты,такие как хлоргексидин, хлоркрезол, сорбиновая кислота и ее соли (такие как сорбат калия) и полимиксин. Примеры фармацевтически приемлемых противогрибковых агентов или консервантов включают, но ими не ограничены, бензоат натрия, сорбиновую кислоту, пропионат натрия, метилпарабен, этилпарабен,пропилпарабен и бутилпарабен. Консервант(ы), если он(и) включен(ы) в состав, может(гут) присутствовать в количестве от 0,001 до 1% (мас./мас.), например от 0,015 до 0,5% (мас./мас.), в расчете на общую массу композиции. Композиции (например, те, в которых по меньшей мере одно соединение находится в суспензии) могут содержать один или более поверхностно-активных веществ для облегчения растворения частиц лекарственного средства в водной фазе композиции. Например, используемое количество поверхностноактивного вещества представляет собой количество, которое не будет вызывать пенообразование во время смешивания. Примеры фармацевтически приемлемых поверхностно-активных веществ включают жирные спирты, сложные эфиры и простые эфиры, такие как полиоксиэтилен(20)сорбитана моноолеат(Polysorbate 80), простые эфиры макрогола и полоксамеры. Поверхностно-активное вещество может присутствовать в количестве от примерно 0,01 до 10% (мас./мас.), например от 0,01 до 0,75% (мас./мас.),например примерно 0,5% (мас./мас.), в расчете на общую массу композиции. Один или более агент(ов), регулирующих тоничность, могут быть включены в состав композиции для достижения тоничности с жидкостями организма, например жидкостями носовой полости, и соответственно для снижения степени раздражения. Примеры фармацевтически приемлемых агентов, регулирующих тоничность, включают, но ими не ограничены, хлорид натрия, декстрозу, ксилит, хлорид кальция, глюкозу, глицерин и сорбит. Агент, регулирующий тоничность, если он присутствует, может присутствовать в количестве от 0,1 до 10% (мас./мас.), например от 4,5 до 5,5% (мас./мас.), например примерно 5,0% (мас./мас.), в расчете на общую массу композиции. Композиции по изобретению могут быть забуферены путем добавления подходящих буферных агентов, таких как цитрат натрия, лимонная кислота, трометамол, фосфаты, такие как динатрийфосфат(например, додекагидрат, гептагидрат, дигидрат и безводные формы), или фосфат натрия и их смеси. Буферный агент, если он присутствует, может присутствовать в количестве от 0,1 до 5% (мас./мас.),например от 1 до 3% (мас./мас.), в расчете на общую массу композиции. Примеры агентов, маскирующих вкус, включают сукралозу, сахарозу, сахарин или его соль, фруктозу, декстрозу, глицерин, кукурузный сироп, аспартам, ацесульфам-K, ксилит, сорбит, эритритол, глицирризинат аммония, тауматин, неотам, маннит, ментол, эвкалиптовое масло, камфору, натуральный корригирующий агент, искусственный корригирующий агент и их комбинации. Один или более сорастворитель(ей) могут быть включены в состав композиции для повышения растворимости лекарственного(ых) соединения(ий) и/или других эксципиентов. Примеры фармацевтически приемлемых сорастворителей включают, но ими не ограничены, пропиленгликоль, дипропиленгликоль,этиленгликоль, глицерин, этанол, полиэтиленгликоли (например, PEG300 или PEG400) и метанол. В одном воплощении сорастворитель представляет собой пропиленгликоль. Сорастворитель(и), если он(и) присутствует(ют), может(гут) присутствовать в количестве от 0,05 до 30% (мас./мас.), например от 1 до 25% (мас./мас.), например от 1 до 10% (мас./мас.), в расчете на общую массу композиции. Композиции для ингаляционного введения включают водные, органические или водноорганические смеси, сухие порошковые или кристаллические композиции, которые вводят в дыхательные пути с помощью нагнетателя или ингалятора, например с помощью ингаляторов с резервуаром, содержащим сухой порошок, однодозовых сухих порошковых ингаляторов, дозирующих многодозовых сухих порошковых ингаляторов, назальных ингаляторов или аэрозольных ингаляторов, небулайзеров или инсуффляторов. Подходящие композиции содержат воду в качестве разбавителя или носителя для этой цели и могут быть предоставлены с традиционными эксципиентами, такими как буферные агенты,агенты, модифицирующие тоничность, и т.п. Водные композиции можно также вводить в нос и другие отделы дыхательных путей распылением. Такие композиции могут представлять собой водные растворы или суспензии или аэрозоли, доставляемые из упаковок под давлением, таких как дозирующий ингалятор, с использованием подходящего сжиженного пропеллента. Композиции для введения местно в нос (например, для лечения ринита) или в легкое включают аэрозольные композиции и водные композиции, доставляемые в полости носа с помощью нагнетателя. Композиции, которые не нагнетают под давлением и которые пригодны для введения местно в носовую полость, представляют особый интерес. Подходящие композиции содержат воду в качестве разбавителя или носителя для этой цели. Водные композиции для введения в легкое или нос могут быть приготовлены с традиционными эксципиентами, такими буферные агенты, агенты, модифицирующие тоничность и т.п. Водные композиции можно также вводить в нос распылением.- 12019204 Для доставки жидкой композиции в полости носа обычно может быть использован жидкостной дозатор. Жидкая композиция может быть водной или неводной, но обычно водной. Такой жидкостной дозатор может иметь дозирующее сопло или дозирующую насадку, через которое(ую) отмеренная доза жидкой композиции дозируется при нажатии пользователем на нагнетательный механизм жидкостного дозатора. Такие жидкостные дозаторы, как правило, снабжены резервуаром для многократных отмериваемых доз жидкой композиции, причем дозы дозируются при последовательных срабатываниях насоса. Дозирующее сопло или насадка могут иметь конфигурацию, подходящую для введения в полость носа. Жидкостный дозатор вышеупомянутого типа описан и проиллюстрирован в публикации международной патентной заявки WO 2005/044354 (Glaxo Group Limited). Дозатор имеет корпус, который содержит выпускающее жидкость устройство с нагнетательным насосом, установленным на контейнере, в котором находится жидкая композиция. Корпус имеет по меньшей мере один приводимый в действие пальцами боковой рычаг, который двигается внутрь относительно корпуса, перемещая контейнер вверх в корпусе посредством эксцентрика, заставляя насос сжимать и нагнетать отмеренную дозу композиции из ствола насоса через назальное сопло корпуса. В одном воплощении жидкостный дозатор представляет собой дозатор общего типа, проиллюстрированный на фиг. 30-40 в WO 2005/044354. Водные композиции, содержащие соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль, можно также доставлять с помощью насоса, как описано в публикации международной патентной заявки WO 2007/138084 (Glaxo Group Limited), например как описано в этом документе со ссылкой на фиг. 22-46, или как описано в патентной заявке Великобритании GB 0723418.0 (Glaxo Group Limited),например как описано в этом документе со ссылкой на фиг. 7-32. Насос может быть приведен в действие пусковым механизмом, как изображено на фиг. 1-6 в GB 0723418.0. Сухие порошковые композиции для местной доставки в легкое ингаляцией могут быть представлены, например, в капсулах и картриджах, например из желатина, или в блистерах, например из ламинированной алюминиевой фольги, для использования в ингаляторе или инсуффляторе. Композиции в форме порошковых смесей обычно содержат порошковую смесь для ингаляции соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли и подходящей порошковой основы (вещества, являющегося носителем/разбавителем/эксципиентом), такой как моно-, ди- или полисахариды (например, лактоза или крахмал). Помимо лекарственного средства и носителя сухие порошковые композиции могут также содержать дополнительный эксципиент (например, третий агент, такой как сложный эфир сахара, например октаацетат целлобиозы, стеарат кальция или стеарат магния). В одном воплощении композиция, подходящая для введения ингаляцией, может быть заключена в множество герметичных дозовых контейнеров, которыми снабжена(ы) упаковка(и) лекарственного средства, вставленная(ые) внутрь подходящего ингаляционного устройства. Контейнеры могут быть разрываемыми, открываемыми путем снятия предохранительной пленки или иным образом вскрываемыми последовательно, и дозы сухой порошковой композиции могут быть введены ингаляцией из наконечника ингаляционного устройства, как известно в данной области. Упаковка лекарственного средства может принимать ряд различных форм, например форму диска или длинной полоски. Репрезентативными ингаляционными устройствами являются устройства DISKHALER и DISKUS, продаваемые фирмойGlaxoSmithKline. Сухая порошковая ингалируемая композиция может быть предоставлена в виде объемной массы в резервуаре в ингаляционном устройстве, которое снабжено дозирующим механизмом для отмеривания дозы композиции из резервуара в ингаляционный канал, откуда отмеренную дозу пациент может вдыхать из наконечника устройства. Примерами имеющихся в продаже устройств этого типа являютсяTURBUHALER (AstraZeneca), TWISTHALER (Schering) и CLICKHALER (Innovata). Еще один способ доставки сухой порошковой ингалируемой композиции предназначен для отмеренных доз, которые находятся в капсулах (одна доза на капсулу), которые загружают в ингаляционное устройство, и обычно это делает пациент, когда это требуется. Устройство имеет средства для разрывания, прокалывания или иного открытия капсулы, чтобы доза могла поступить в легкие пациента, когда он вдыхает через наконечник устройства. В качестве примеров таких устройств, имеющихся в продаже,могут быть упомянуты ROTAHALER (GlaxoSmithKline) и HANDIHALER (Boehringer Ingelheim). Аэрозольные композиции под давлением, подходящие для ингаляции, могут представлять собой либо суспензию, либо раствор и могут содержать соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль и подходящий пропеллент, такой как фторуглерод или водородсодержащий хлорфторуглерод или их смеси, в частности гидрофторалканы, особенно 1,1,1,2-тетрафторэтан, 1,1,1,2,3,3,3 гептафтор-н-пропан или их смесь. Аэрозольная композиция возможно может содержать дополнительные эксципиенты композиции, общеизвестные в данной области, такие как поверхностно-активные вещества,например олеиновую кислоту, лецитин или олигомолочную кислоту или их производные, раскрытые,например, в WO 94/21229 и WO 98/34596 (Minnesota Mining and Manufacturing Company), и сорастворители, например этанол. Композиции под давлением обычно находятся в закрытом баллончике (например,алюминиевом баллончике) с клапаном (например, дозирующим клапаном) и соответствующим пусковым механизмом с наконечником.- 13019204 Мази, кремы и гели могут быть приготовлены, например, с использованием водной или масляной основы с добавлением подходящего загущающего и/или гелеобразующего агента и/или растворителей. Такие основы могут включать, например, воду и/или масло, такое как вазелиновое масло или растительное масло, такое как арахисовое масло или касторовое масло, или растворитель, такой как полиэтиленгликоль. Загущающие агенты и гелеобразующие агенты, которые могут быть использованы в соответствии с природой основы, включают мягкий парафин, стеарат алюминия, цетостеариловый спирт, полиэтиленгликоли, ланолин, пчелиный воск, производные карбоксиполиметилена и целлюлозы и/или глицерилмоностеарат и/или неионные эмульгирующие агенты. Лосьоны могут быть приготовлены с использованием водной или масляной основы и обычно будут содержать один или более эмульгирующих агентов, стабилизирующих агентов, диспергирующих агентов, суспендирующих агентов или загущающих агентов. Порошки для наружного применения могут быть приготовлены с использованием любой подходящей порошковой основы, например талька, лактозы или крахмала. Капли могут быть приготовлены с использованием водной или неводной основы, содержащей также один или более диспергирующих агентов, солюбилизирующих агентов, суспендирующих агентов или консервантов. Соединения формулы (I) и их фармацевтически приемлемые соли могут быть, например, приготовлены для трансдермальной доставки в форме пластырей или других устройств (например, устройств со сжатым газом), которые доставляют активный компонент в кожу. Для трансбуккального введения композиции могут быть приготовлены в форме таблетки или лепешки, изготовленной общепринятым способом. Соединения формулы (I) и их фармацевтически приемлемые соли могут быть также приготовлены в форме суппозиториев, содержащих, например, традиционные суппозиторные основы, такие как масло какао или другие глицериды. Соединения формулы (I) и их фармацевтически приемлемые соли могут быть также приготовлены для парентерального введения болюсной инъекцией или непрерывной инфузией и могут быть представлены в стандартной лекарственной форме, например в ампулах, виалах, инфузионных системах небольшого объема или предварительно заполненных шприцах, или в многодозовых контейнерах с добавлением консерванта. Композиции могут быть приготовлены в таких формах, как растворы, суспензии или эмульсии в водных или неводных носителях, и могут содержать рецептурные агенты, такие как антиоксиданты, буферные агенты, антимикробные агенты и/или агенты, регулирующие тоничность. Альтернативно, активный ингредиент может быть в форме порошка для разведения подходящим носителем, например стерильной апирогенной водой, перед применением. Сухая твердая форма может быть приготовлена путем асептического заполнения индивидуальных стерильных контейнеров стерильным порошком или путем асептического заполнения каждого контейнера стерильным раствором и сублимационной сушки. Соединения формулы (I) и их фармацевтически приемлемые соли могут быть также включены в составы вакцин в качестве адъювантов для модулирования их активности. Такие композиции могут содержать антитело(а) или фрагмент(ы) антител(а) или антигенный компонент, включая, без ограничения, белок, ДНК, живые или мертвые бактерии и/или вирусы или вирусоподобные частицы, вместе с одним или более компонентами с адъювантной активностью, включая, без ограничения, соли алюминия, масляные и водные эмульсии, белки температурного шока, препараты и производные липида А, гликолипиды, другие агонисты TLR, такие как CpG ДНК или подобные агенты, цитокины, такие как GM-CSF (гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор) или IL-12 (интерлейкин 12) или подобные агенты. Соединения формулы (I) и их фармацевтически приемлемые соли можно использовать сами по себе или в комбинации с другими терапевтическими агентами. Соединения формулы (I) и их фармацевтически приемлемые соли и другой(ие) фармацевтически активный(ые) агент(ы) можно вводить вместе или по отдельности, и при введении по отдельности введение можно проводить одновременно или последовательно в любом порядке. Количества соединения(й) формулы (I) или его(их) фармацевтически приемлемой(ых) соли(ей) и другого(их) фармацевтически активного(ых) агента(ов) и относительные моменты времени введения выбирают так, чтобы достигался желаемый комбинированный терапевтический эффект. Введение комбинации соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемойсоли с другими терапевтическими агентами может быть совместным в единой фармацевтической композиции, содержащей оба соединения, или в отдельных фармацевтических композициях, каждая из которых содержит одно из соединений. Альтернативно, комбинацию можно вводить по отдельности последовательно,когда один терапевтический агент вводят первым, а другой вторым или наоборот. Такое последовательное введение может быть близким по времени или отдаленным по времени. Соединения формулы (I) и их фармацевтически приемлемые соли могут быть использованы в комбинации с одним или более агентами, полезными в предупреждении или лечении вирусных инфекций. Примеры таких агентов включают, без ограничения, ингибиторы полимеразы, раскрытые, например, вUS 2005/0176701, WO 2006/020082, WO 2005/080388, WO 2004/064925, WO 2004/065367,WO 2003/007945, WO 02/04425, WO 2005/014543, WO 2003/000254, EP 1065213, WO 01/47883,WO 2002/057287, WO 2002/057245, и подобные агенты; ингибиторы репликации, такие как ацикловир,фамцикловир, ганцикловир, цидофовир, ламивудин и подобные агенты; ингибиторы протеаз, например ингибиторы HIV (вирус иммунодефицита человека)-протеазы саквинавир, ритонавир, индинавир, нелфинавир, ампренавир, фосампренавир, бреканавир, атазанавир, трипанавир, палинавир, лазинавир и ингибиторы HCV-протеазы BILN2061, VX-950, SCH503034 и подобные агенты; нуклеозидные и нуклеотидные ингибиторы обратной транскриптазы, такие как зидовудин, диданозин, ламивудин, залцитабин,абакавир, ставидин, адефовир, адефовир дипивоксил, фозивудин, тодоксил, эмтрицитабин, аловудин,амдоксовир, элвуцитабин и подобные агенты; ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы(включая агент, обладающий антиоксидантной активностью, такой как иммунокал, олтипраз и т.д.), такие как невипарин, делавирдин, эфавиренц, ловирид, иммунокал, олтипраз, каправирин, ТМС-278, ТМС 125, этравирин и подобные агенты; ингибиторы проникания, такие как энфувиртид (Т-20), Т-1249, PRO542, PRO-140, TNX-355, BMS-806, 5-Helix и подобные агенты; ингибиторы интегразы, такие как L870,180 и подобные агенты; ингибиторы почкования, такие как РА-344 и РА-457 и подобные агенты; ингибиторы хемокиновых рецепторов, такие как викривирок (Sch-C), Sch-D, TAK779, маравирок(UK-427,857), TAK449, а также те, которые раскрыты в WO 02/74769, WO 2004/054974, WO 2004/055012,WO 2004/055010, WO 2004/055016, WO 2004/055011 и WO 2004/054581, и подобные агенты; ингибиторы нейраминидазы, такие как CS-8958, занамивир, оселтамивир, перамивир и подобные агенты; блокаторы ионных каналов, такие как амантадин или римантадин и подобные агенты; и интерферирующая РНК и антисмысловые олигонуклеотиды и такие как ISIS-14803 и подобные агенты; противовирусные агенты с неустановленным механизмом действия, раскрытые, например, в WO 2005/105761, WO 2003/085375,WO 2006/122011, рибавирин и подобные агенты. Соединения формулы (I) и их фармацевтически приемлемые соли могут быть также использованы в комбинации с одним или более другими агентами, которые могут быть полезны в предупреждении или лечении вирусных инфекций, например в иммунных терапиях (например, интерферон или другие цитокины/хемокины, модуляторы рецепторов цитокинов/хемокинов, агонисты или антагонисты цитокинов и подобные агенты); и терапевтические вакцины,антифибротические агенты, противовоспалительные агенты, такие как кортикостероиды или нестероидные противовоспалительные агенты (NSAID) и подобные агенты. Соединения формулы (I) и их фармацевтически приемлемые соли могут быть использованы в комбинации с одним или более другими агентами, которые могут быть полезны в предупреждении или лечении аллергического заболевания, воспалительного заболевания, аутоиммунного заболевания, например антигенными иммунотерапевтическими средствами, антигистаминными средствами, стероидами,NSAID, бронходилататорами (например, бета 2-агонистам, адренергическими агонистами, антихолинергическими агентами, теофиллином), метотрексатом, модуляторами лейкотриенов и подобными агентами; моноклональными антительными терапевтически средствами, такими как анти-IgE, анти-TNF, анти-IL-5,анти-IL-6, анти-IL-12, анти-IL-1 и подобными агентами; рецепторными терапевтическими средствами,например энтанерсептом и подобными агентами; антигенными неспецифическими иммунотерапевтическими средствами (например, интерфероном или другими модуляторами цитокинов/хемокинов, цитокин/хемокиновых рецепторов, агонистами или антагонистами цитокинов, агонистами TLR и подобными агентами). Соединения формулы (I) и их фармацевтически приемлемые соли могут быть использованы в комбинации с одним или более другими агентами, которые могут быть полезными в предупреждении или лечении рака, например химиотерапевтическими средствами, такими как алкилирующие агенты, ингибиторы топоизомеразы, антиметаболиты, антимитотические агенты, ингибиторы киназ и подобные агенты; моноклональными антительными терапевтическими средствами, такими как трастузумаб, гемтузумаб и другие подобные агенты; и гормональными терапевтическими агентами, такими как тамоксифен, госерелин и подобные агенты. Фармацевтические композиции по изобретению также могут быть использованы сами по себе или в комбинации по меньшей мере с одним другим терапевтическим агентом, применяемым в других терапевтических областях, например при гастроинтестинальных заболеваниях. Композиции по изобретению могут быть также использованы в комбинации с генной заместительной терапией. В дополнительном аспекте изобретение охватывает комбинацию, содержащую соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль вместе по меньшей мере с одним другим терапевтически активным агентом. Вышеупомянутые комбинации для удобства могут быть предоставлены для применения в форме фармацевтической композиции, и соответственно фармацевтические композиции, содержащие комбинацию, как она определена выше, вместе по меньшей мере с одним фармацевтически приемлемым разбавителем или носителем составляют еще один аспект изобретения. Терапевтически эффективное количество соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли будет зависеть от целого ряда факторов. Например, вид, возраст и масса реципиента, точное состояние, требующее лечения, и его тяжесть, природа композиции и путь введения все являются факто- 15019204 рами, которые нужно учитывать. Терапевтически эффективное количество окончательно будет определять лечащий врач. Тем не менее, эффективное количество соединения по настоящему изобретению для лечения людей в болезненном состоянии, как правило, будет составлять от 0,0001 до 100 мг/кг массы тела реципиента в сутки. Обычно эффективное количество будет составлять от 0,001 до 10 мг/кг массы тела в сутки. Так, для взрослого человека с массой тела 70 кг реальное количество в сутки будет составлять обычно от 7 до 700 мг. Для интраназального и ингаляционного путей введения типичные дозы для взрослого человека с массой тела 70 кг будут составлять от 1 мкг до 1 мг в сутки. Это количество можно вводить в однократной дозе в сутки или в многократных (например, двух, трех, четырех, пяти или более) субдозах в сутки, так чтобы суммарная суточная доза была той же. Эффективное количество фармацевтически приемлемой соли соединения формулы (I) может быть определено пропорционально эффективному количеству соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли самой. Подходящие дозировки должны соответствовать дозировкам для лечения других состояний, упомянутых здесь. Соединения формулы (I) и их фармацевтически приемлемые соли можно также вводить с подходящей частотой, например 1-7 раз в неделю. Точный режим дозировки будет зависеть от таких факторов,как терапевтическое показание, возраст и состояние пациента, а также выбранный конкретный путь введения. Фармацевтические композиции могут быть представлены в стандартных лекарственных формах,содержащих предопределенное количество активного ингредиента на стандартную дозу. Такие стандартные дозы могут содержать, например, от 0,5 мг до 1 г соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли в зависимости от состояния, которое лечат, пути введения и возраста, массы и состояния пациента. Предпочтительными композициями в стандартной лекарственной форме являются композиции, содержащие суточную дозу или субдозу, как указано выше, или ее соответствующую долю активного ингредиента. Такие фармацевтические композиции могут быть получены способами, известными в области фармации. Таким образом, дополнительно предложена фармацевтическая композиция, содержащая соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль и один или более фармацевтически приемлемых разбавителей или носителей. Предложен также способ приготовления такой фармацевтической композиции, включающий смешивание соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли с одним или более фармацевтически приемлемыми разбавителями или носителями. В описании изобретения и в прилагаемой формуле изобретения, если контекст не требует иного,слово "включать" и его варианты, такие как "включает" и "включающий", подразумевают включение указанного целого или стадии или группы целых, но не исключение любых других целого или стадии или группы целых или стадий. Соединения формулы (I) и их соли могут быть получены способами, описанными ниже, составляющими дополнительные аспекты данного изобретения. Соответственно, предложен способ получения соединения формулы (I), включающий удаление защитных групп с соединения формулы (II) где R1 и R2 такие, как определено выше для соединения формулы (I);R4 представляет собой C1-6 алкил,и после этого, если требуется, проведение одной или более следующих возможных стадий:(1) удаление любой необходимой защитной группы;(2) получение соли полученного таким способом соединения. Предложен также способ получения соединения формулы (I), включающий превращение соединения формулы (I) в другое соединение формулы (I) и после этого, если требуется, проведение одной или более следующих возможных стадий:(1) удаление любой необходимой защитной группы;(2) получение соли полученного таким способом соединения. Например, соединение формулы (II) растворяют в подходящем растворителе, например метаноле, и обрабатывают 4 н. раствором хлористого водорода в подходящем растворителе, например в 1,4-диоксане. Реакционную смесь перемешивают при подходящей температуре, например при комнатной температуре,в течение подходящего периода времени, например в течение 4-6 ч, и растворитель удаляют при пониженном давлении с получением вещества, которое суспендируют в воде. Добавляют подходящее водное основание, например 1 М водный раствор карбоната калия, и полученное твердое вещество затем отфильтровывают и промывают водой, а затем сушат с получением соединения формулы (I). Альтернативно, после удаления растворителя при пониженном давлении вещество растворяют в подходящем раство- 16019204 рителе, например метаноле, и элюируют через подходящую ионообменную колонку, например аминопропильную SPE (твердофазная экстракция) колонку, и растворитель удаляют с получением соединения формулы (I). Соединение формулы (I) может быть также получено путем удаления защитных групп с соединения формулы (IIP) где R1 такой, как определено выше для соединения формулы (I);R4 такой, как определено выше для соединения формулы (II);R2P представляет собой защищенную группу R2, где защитная группа представляет собой подходящую защитную группу, например трет-бутоксикарбонильную группу или группу карбобензилокси,и после этого, если требуется, проведения одной или более следующих возможных стадий:(1) удаление любой необходимой защитной группы;(2) получение соли полученного таким способом соединения. Например, раствор 4 н. хлористого водорода в диоксане добавляют к раствору соединения формулы(IIP) в подходящем растворителе, например метаноле. После подходящего периода времени, например 45 ч, при подходящей температуре, например при температуре окружающей среды, реакционную смесь концентрируют и сушат в глубоком вакууме. Неочищенный продукт затем очищают, например, хроматографией. Соединение формулы (II) может быть получено в результате взаимодействия соединения формулы где R1 такой, как определено для соединения формулы (I);R4 такой, как определено для соединения формулы (II),с соединением формулы (X)R2-OH (X) 2 где R такой, как определено для соединения формулы (I),в условиях Мицунобу в присутствии подходящих реакционных медиаторов, таких как 1,1(азодикарбонил)дипиперидин и трибутилфосфин. Например, соединение формулы (III), соединение формулы (X) и трибутилфосфин растворяют в подходящем растворителе, например тетрагидрофуране. Добавляют 1,1'-(азодикарбонил)дипиперидин и реакционную смесь перемешивают при подходящей температуре, например при температуре окружающей среды, в течение подходящего периода времени, например в течение 12-18 ч. Растворитель удаляют при пониженном давлении и остаток очищают, например, колоночной хроматографией. Соединение формулы (II) может быть также получено в результате взаимодействия соединения формулы (III), например соли соединения формулы (III), такой как трифторацетатная соль, с соединением формулы (XI) где R2 такой, как определено выше для соединения формулы (I);L представляет собой подходящую уходящую группу, например атом галогена, например атом брома. Например, смесь трифторацетатной соли соединения формулы (III) и подходящего основания, например карбоната калия, в подходящем сухом растворителе, например сухом N,N-диметилформамиде,нагревают при перемешивании при подходящей температуре, например при температуре 55-65 С, в течение подходящего периода времени, например в течение 1-1,5 ч. Добавляют соединение формулы (XI),и смесь при перемешивании нагревают при подходящей температуре, например при температуре 4555 С, в течение подходящего периода времени, например в течение 2,5-3,5 ч. Температуру реакционной смеси снижают до подходящей температуры, например до температуры окружающей среды, и перемешивание продолжают в течение подходящего периода времени, например в течение 15-72 ч. Реакционную смесь затем нагревают до подходящей температуры, например до 50-60 С, и реакцию проводят в течение еще 3-6 ч. Затем добавляют воду и смесь экстрагируют подходящим растворителем, например этилацетатом. Объединенные экстракты промывают водой, затем рассолом и сушат, например пропусканием через картридж для разделения фаз, и растворитель удаляют при пониженном давлении. Этот не- 17019204 очищенный продукт очищают, например хроматографией с обращенными фазами. Оставшуюся водную смесь делают основной добавлением подходящего основания, например насыщенного водного раствора гидрокарбоната натрия, экстрагируют подходящим растворителем, например дихлорметаном, и объединенные экстракты сушат, например пропусканием через картридж для разделения фаз, и растворитель удаляют. Соединение формулы (II), где группа R3, как определено для соединения формулы (I), представляет собой С 1-8 алкил или С 3-7 циклоалкил-С 0-6 алкил, может быть получено в результате взаимодействия соединения формулы (II), где группа R3, как определено для соединения формулы (I), представляет собой водород, с соединением формулы (XIX) где R3 представляет собой С 1-8 алкил или С 3-7 циклоалкил-С 0-6 алкил;X представляет собой подходящую уходящую группу, например группу галогено, такую как йодо. Например, соединение формулы (II), где группа R3, как определено для соединения формулы (I),представляет собой водород, суспендируют в подходящем растворителе, например DMF (диметилформамид), и кратковременно нагревают, например струей теплого воздуха, до образования раствора. К этому раствору добавляют соединение формулы (XIX) в подходящем растворителе, например DMF, и добавляют подходящее основание, например DIPEA (диизопропилэтиламин). Реакционную смесь перемешивают при подходящей температуре, например при температуре окружающей среды, в течение ночи. Можно добавить дополнительное количество соединения формулы (XIX) и продолжать перемешивание в течение дополнительного периода времени, например в течение 18-30 ч, затем можно добавить дополнительное количество соединения формулы (XIX) и продолжать перемешивание в течение подходящего периода времени, например в течение 72 ч. Растворитель затем удаляют, например в потоке азота, с получением соединения формулы (II), где группа R3, как определено для соединения формулы (I), представляет собой С 1-8 алкил или С 3-7 циклоалкил-С 0-6 алкил. Соединение формулы (II), где группа R3, как определено для соединения формулы (I), представляет собой водород, может быть получено путем восстановления, например гидрирования, соединения формулы (IIP), которое определено выше. Например, соединение формулы (IIP) в подходящем растворителе, например этаноле, гидрируют над 10% палладием на углероде при подходящей температуре, например при температуре окружающей среды, в течение подходящего периода времени, например в течение 12-18 ч. Смесь затем фильтруют,например через целит, в подходящей атмосфере, например в атмосфере азота, промывают подходящим растворителем, например этанолом, и растворитель удаляют выпариванием в вакууме с получением соединения формулы (II), где группа R3, как определено для соединения формулы (I), представляет собой водород. Соединение формулы (IIP) может быть получено в результате взаимодействия соединения формулы(III), например соли соединения формулы (III), такой как трифторацетатная соль, с соединением формулы (XII) где R2P такой, как определено выше для соединения формулы (IIP);U представляет собой подходящую уходящую группу, например атом галогена, например атом брома. Например, подходящее основание, например карбонат калия, добавляют к раствору трифторацетатной соли соединения формулы (III) в подходящем сухом растворителе, например сухом N,Nдиметилформамиде, и реакционную смесь нагревают при подходящей температуре, например при температуре 55-65 С, в течение подходящего периода времени, например в течение 1-1,5 ч. Добавляют соединение формулы (XII) с использованием дополнительного сухого растворителя для обеспечения полного переноса соединения формулы (XII), и реакционную смесь перемешивают при подходящей температуре, например при 50-60 С в течение подходящего периода времени, например в течение 3-4 ч. Температуру реакционной смеси затем снижают до подходящей температуры, например до температуры окружающей среды, и перемешивание продолжают в течение подходящего периода времени, например в течение 15-24 ч. Реакционную смесь затем нагревают до подходящей температуры, например до температуры 45-55 С, и перемешивание продолжают в течение еще 4,5-5,5 ч. Добавляют воду, и реакционную смесь экстрагируют подходящим растворителем, например этилацетатом. Объединенные органические экстракты промывают водой, сушат, например над безводным сульфатом натрия, фильтруют, концентрируют и сушат при пониженном давлении. Неочищенный продукт затем очищают, например хроматографией. Соединение формулы (III) может быть получено из соли соединения формулы (III), например трифторацетатной соли, путем пропускания раствора соли соединения формулы (III) через ионообменную колонку. Например, трифторацетатную соль соединения формулы (III) растворяют в подходящем растворителе, например в смеси метанола и дихлорметана, и наносят на предварительно кондиционированный- 18019204 аминопропильный SPE картридж. Картридж элюируют смесью метанола и дихлорметана, и растворитель удаляют при пониженном давлении с получением соединения формулы (III). Соль соединения формулы (III) может быть получена путем удаления защитных групп с соединения формулы (IV) где R1 такой, как определено выше для соединения формулы (I);R4 такой, как определено выше для соединения формулы (II); Р представляет собой защитную группу, например тетрагидро-2 Н-пиран-2-ильную группу,в присутствии подходящей кислоты, например трифторуксусной кислоты. Например, подходящую кислоту, например трифторуксусную кислоту, добавляют к раствору соединения формулы (IV) в подходящем растворителе, например метаноле. Смесь перемешивают при подходящей температуре, например при температуре окружающей среды, в течение подходящего периода времени, например в течение 48-72 ч, до образования суспензии. Реакционную смесь затем концентрируют при пониженном давлении, после чего разбавляют подходящим растворителем, например этилацетатом. Полученную смесь фильтруют и промывают небольшим объемом подходящего растворителя, например этилацетатом, до тех пор, пока фильтрат не станет бесцветным. Остаток сушат на воздухе и затем при пониженном давлении с получением соли соединения формулы (III). Фильтрат подвергают концентрированию, и концентрат разбавляют небольшим объемом подходящего растворителя, например этилацетата, и затем фильтруют и сушат с получением второй порции соли соединения формулы (III). Соединение формулы (III), например соль соединения формулы (III), такая как трифторацетатная соль, может быть также получено в результате взаимодействия соединения формулы (VI) где R1 такой, как определено выше для соединения формулы (I); Р такой, как определено выше для соединения формулы (IV),с подходящим галогенирующим агентом, например N-бромсукцинимидом, с последующим взаимодействием с алкоксид-анионом, например метоксид-анионом, и затем выделением в присутствии подходящей кислоты, например трифторуксусной кислоты. Например, к раствору неочищенного соединения формулы (VI) в подходящем сухом растворителе,например в сухом хлороформе, при подходящей температуре, например при температуре окружающей среды, порциями добавляют подходящий галогенирующий агент, например N-бромсукцинимид, за подходящий период времени, например 5 мин. Раствор перемешивают при подходящей температуре, например при температуре окружающей среды, в течение подходящего периода времени, например в течение 25-35 мин. Реакционную смесь затем промывают водой, органическую фазу сушат, например пропусканием через гидрофобную фритту, и концентрируют при пониженном давлении. Полученное твердое вещество растворяют в подходящем сухом растворителе, например в сухом метаноле, и подходящий алкоксид, например раствор метоксида натрия в метаноле, добавляют при подходящей температуре, например при температуре окружающей среды, в инертной атмосфере, например в атмосфере азота. Реакционную смесь нагревают при подходящей температуре, например при 60-70 С, с подсоединенным конденсатором, в течение подходящего периода времени, например в течение 12-18 ч. Реакционную смесь затем охлаждают и концентрируют при пониженном давлении. Остаток затем переносят в подходящий растворитель, например этилацетат, и вливают в подходящую водную среду, например насыщенный водный раствор хлорида аммония. Органический слой отделяют и промывают водой, сушат, например над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. К раствору этого вещества в подходящем сухом растворителе, таком как сухой метанол, при подходящей температуре, например при температуре окружающей среды, добавляют подходящую кислоту,например трифторуксусную кислоту. Реакционную смесь перемешивают в течение подходящего периода времени, например в течение 25-35 ч, и концентрируют при пониженном давлении.- 19019204 Соединение формулы (IV) может быть получено в результате взаимодействия соединения формулы где R1 такой, как определено выше для соединения формулы (I);P такой, как определено выше для соединения формулы (IV);Q представляет собой атом галогена, например атом брома,с алкоксид-анионом, например метоксид-анионом. Например, раствор соединения формулы (V) в подходящем растворителе, например метаноле, нагревают до температуры дефлегмации с раствором подходящего алкоксида, например метоксида натрия,в подходящем растворителе, например в метаноле, в течение подходящего периода времени, например в течение 4-5 ч. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении и распределяют между подходящим органическим растворителем, например этилацетатом, и подходящей водной средой, например насыщенный водным раствором хлорида аммония. Органическую фазу отделяют, промывают,например рассолом, и сушат, например пропусканием через гидрофобную фритту. Растворитель затем удаляют при пониженном давлении. Соединение формулы (V) может быть получено в результате взаимодействия соединения формулы(VI) с подходящим галогенирующим агентом, таким как N-бромсукцинимид. Например, соединение формулы (VI) растворяют в подходящем растворителе, например хлороформе, и охлаждают до подходящей температуры, например до 0-0,5 С. К этому раствору добавляют подходящий галогенирующий агент, такой как N-бромсукцинимид, одновременно поддерживая температуру ниже примерно 3 С. Раствор перемешивают при подходящей температуре, например при температуре 23 С, в течение подходящего периода времени, например в течение 30-45 мин, затем дают возможность нагреться до подходящей температуры, например до температуры окружающей среды, и перемешивают в течение подходящего периода времени, например в течение 5-7 ч. Реакционную смесь затем промывают водой, и органическую фазу сушат и отделяют от водной фазы с использованием, например, гидрофобной фритты. Органический растворитель затем удаляют, и неочищенный продукт очищают, например, хроматографией. Соединение формулы (VI), где R1 представляет собой С 1-6 алкокси, может быть получено в результате взаимодействия соединения формулы (VII) где Р такой, как определено выше для соединения формулы (IV); Т представляет собой подходящую уходящую группу, например атом галогена, например атом хлора или атом фтора,с раствором соединения формулы (XIII) где R1 представляет собой С 1-6 алкокси; М представляет собой подходящий лиганд щелочной металл, такой как натрий, приготовленный в растворителе формулы (XIIIS) где группа R1 в соединении формулы (XIII) такая же, как группа R1 в растворителе формулы(XIIIS). Например, соединение формулы (XIII), такое как трет-бутоксид натрия, добавляют к растворителю формулы (XIIIS). Смесь перемешивают до гомогенного состояния, затем добавляют соединение формулы (VII). Реакционную смесь нагревают до подходящей температуры, например до 100 С, в течение подходящего периода времени, например в течение 12-18 ч. Растворитель удаляют при пониженном давлении, и остаток распределяют между подходящим растворителем, например диэтиловым эфиром, и водой. Органическую фазу отделяют, и водную фазу реэкстрагируют дополнительным растворителем. Органические слои затем отделяют, объединяют, сушат с использованием подходящего осушающего агента,например безводного сульфат магния. Осушающий агент удаляют фильтрованием, и растворитель удаляют из продукта при пониженном давлении. Соединение формулы (VI), где R1 представляет собой С 1-6 алкиламино, может быть получено в ре- 20019204 зультате взаимодействия соединения формулы (VII) с соединением формулы (XIV) где R1 представляет собой С 1-6 алкиламино. Например, соединение формулы (XIV) добавляют к раствору соединения формулы (VII) в подходящем сухом растворителе, например сухом этиленгликоле, при подходящей температуре, например при температуре окружающей среды, в подходящей инертной атмосфере, например в атмосфере азота. Реакционную смесь нагревают при подходящей температуре, например при температуре 110-130 С, в течение подходящего периода времени, например в течение 12-18 ч. Реакционную смесь затем охлаждают до подходящей температуры, например до температуры окружающей среды, разбавляют подходящим растворителем, например этилацетатом, и промывают водой. Органический слой сушат с использованием подходящего осушающего агента, например безводного сульфата магния, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении с получением соединения формулы (VI), где R1 представляет собой С 1-6 алкиламино. Соединение формулы (VII) может быть получено в результате взаимодействия соединения формулы (VIII) где Р такой, как определено выше для соединения формулы (IV); Т такой, как определено выше для соединения формулы (VII);V представляет собой подходящую уходящую группу, например атом галогена, например атом хлора,со спиртовым раствором аммиака, например раствором аммиака в изопропиловом спирте. Например, соединение формулы (VIII) нагревают со спиртовым раствором аммиака, например 2 М раствором аммиака в изопропиловом спирте, при подходящей температуре, например при температуре 50-60 С, в течение подходящего периода времени, например в течение 5-6 ч. Реакционную смесь затем оставляют стоять при подходящей температуре, например при температуре окружающей среды, в течение подходящего периода времени, например в течение 12-18 ч. Для разведения образовавшегося осадка добавляют дополнительное количество спиртового раствора аммиака, например 2 М раствора аммиака в изопропиловом спирте, и реакционную смесь нагревают в течение дополнительного периода времени,например в течение 8-10 ч, до завершения реакции. В реакционную смесь добавляют воду, и твердое вещество удаляют фильтрованием, промывают подходящей промывочной средой, например смесью изопропилового спирта и воды, и затем сушат, например на воздухе под разрежением, с получением первой порции соединения формулы (VII). Фильтрат оставляют стоять в течение дополнительного периода времени, например в течение 12-18 ч, и полученную вторую порцию соединения формулы (VII) выделяют фильтрованием и сушат. Соединение формулы (VII) может быть также получено в результате взаимодействия соединения формулы (IX) где Т такой, как определено выше для соединения формулы (VII);V такой, как определено выше для соединения формулы (VIII),с соединением формулы (XV) где PU представляет собой подходящий предшественник защитной группы Р, например 3,4 дигидро-2 Н-пиранильную группу,с последующим взаимодействием со спиртовым раствором аммиака, например раствором аммиака в изопропиловом спирте. Например, моногидрат паратолуолсульфоновой кислоты добавляют к раствору соединения формулы (IX) в подходящем сухом растворителе, например в сухом этилацетате. Реакционную смесь нагревают до подходящей температуры, например до 50-60 С, и добавляют соединение формулы (XV). Реакционную смесь перемешивают при подходящей температуре, например при 50-60 С, в течение подходящего периода времени, например в течение 1-2 ч, и растворитель удаляют при пониженном давлении. Суспензию полученного твердого вещества в спиртовом растворе аммиака, например в 2 М растворе аммиа- 21019204 ка в изопропиловом спирте, нагревают в подходящей инертной атмосфере, например в атмосфере азота,при подходящей температуре, например при температуре 60-70 С, в течение подходящего периода времени, например в течение 4-5 ч, с подсоединенным конденсатором. Реакционную смесь вливают в воду и дают возможность охладиться в течение подходящего периода времени, например в течение 12-18 ч. Полученный осадок выделяют фильтрованием и сушат. Соединение формулы (VII) может быть также получено в результате взаимодействия соединения формулы (IXA) где Т представляет собой атом фтора, с подходящим защитным агентом, например силилирующим агентом, таким как N,О-бис-(триметилсилил)ацетамид,с последующим взаимодействием защищенного соединения формулы (IXA) с соединением формулы (XVE) где PU представляет собой подходящий предшественник защитной группы Р, например 3,4 дигидро-2H-пиранильную группу; Е представляет собой ацилоксигруппу, например ацетатную группу. Например, подходящий защитный агент, например N,O-бис-(триметилсилил)ацетамид, добавляют к перемешиваемой суспензии соединения формулы (IXA) в подходящем безводном растворителе, например в безводном ацетонитриле, и полученную смесь нагревают до температуры дефлегмации и выдерживают при этой температуре в течение подходящего периода времени, например в течение 2-4 ч. Реакционную смесь затем охлаждают до подходящей температуры, например до 0-5 С. Раствор соединения формулы (XVE) в подходящем безводном растворителе, например в безводном ацетонитриле, затем медленно добавляют через капельную воронку, затем по каплям добавляют кислоту Льюиса, например триметилсилилтрифторметансульфонат. Реакционную смесь нагревают до подходящей температуры, например до 8-12 С, и перемешивание продолжают в течение подходящего периода времени, например в течение 1-2 ч. Смесь затем гасят добавлением 1 М карбоната натрия. Органический слой охлаждают до 0 С при перемешивании. Выпавшее в осадок твердое вещество затем собирают, например фильтрованием, и сушат. Соединение формулы (VIII) может быть получено в результате взаимодействия соединения формулы (IX) с соединением формулы (XV). Например, к соединению формулы (IX) добавляют подходящий органический растворитель, например этилацетат, затем добавляют паратолуолсульфоновую кислоту. Смесь нагревают до подходящей температуры, например до 50-60 С, и затем добавляют соединение формулы (XV). Реакционную смесь затем нагревают при подходящей температуре, например при температуре 50-60 С, в течение подходящего периода времени, например в течение 4-5 ч. Растворитель затем удаляют из реакционной смеси при пониженном давлении с получением соединения формулы (VIII). Соединение формулы (X), где R3 представляет собой C1-8 алкил, и группа R3 присоединена к атому азота гетероцикла, может быть получено в результате взаимодействия соединения формулы (X), где группа R3 представляет собой атом водорода, с соединением формулы (XVI) где W представляет собой уходящую группу, например атом галогена, например атом йода. Например, к перемешиваемому раствору соединения формулы (X) и подходящего основания, например карбоната калия, в подходящем сухом растворителе, например в сухом N,N-диметилформамиде,добавляют соединение формулы (XVI). Реакционную смесь затем перемешивают при подходящей температуре, например при температуре окружающей среды, в течение подходящего периода времени, например в течение 10-15 ч. Растворитель частично удаляют при пониженном давлении, и остаток распределяют между водой и подходящим органическим растворителем, например этилацетатом. Водные слои промывают дополнительным количеством органического растворителя, и объединенную органическую фазу сушат, например с использованием гидрофобной фритты, и концентрируют при пониженном давлении с получением соединения формулы (X), где R3 представляет собой С 1-8 алкил, и R3 присоединен к атому азота гетероцикла. Альтернативно, к перемешиваемому раствору соли соединения формулы (X), например гидрохлоридной соли, и подходящего основания, например карбоната калия, в подходящем сухом растворителе,например в сухом ацетонитриле, добавляют соединение формулы (XVI). Реакционную смесь затем перемешивают при подходящей температуре, например при температуре окружающей среды, в течение подходящего периода времени, например в течение 3-6 ч. Растворитель частично удаляют при пониженном давлении, и остаток распределяют между водой и подходящим органическим растворителем, например- 22019204 этилацетатом. Водный слой промывают дополнительным количеством растворителя, и объединенную органическую фазу сушат, например с использованием гидрофобной фритты, и концентрируют при пониженном давлении с получением соединения формулы (X), где R3 представляет собой C1-8 алкил, и R3 присоединен к атому азота гетероцикла. Альтернативно, к перемешиваемой смеси соединения формулы (X) и подходящего основания, например карбоната калия, в подходящем сухом растворителе, например в сухом N,N-диметилформамиде,добавляют соединение формулы (XVI). Реакционная смесь становится теплой, и ее охлаждают до температуры окружающей среды, используя, например, водяную баню. Через подходящий период времени,например через 1-3 ч, растворитель удаляют при пониженном давлении, остаток обрабатывают водой и экстрагируют три раза подходящим органическим растворителем, например этилацетатом. Объединенные органические экстракты промывают водой, затем рассолом, сушат, например пропусканием через картридж для разделения фаз, и растворитель удаляют при пониженном давлении с получением соединения формулы (X), где R3 представляет собой С 1-8 алкил, и R3 присоединен к атому азота гетероцикла. Соединение формулы (XI), где R3 представляет собой С 1-8 алкил, и R3 присоединен к атому азота гетероцикла, может быть получено в результате взаимодействия соединения формулы (X), где R3 представляет собой C1-8 алкил, и R3 присоединен к атому азота гетероцикла, с соединением формулы (XVII) где X представляет собой атом галогена, например атом брома. Например, 48% водный раствор соединения формулы (XVII) добавляют к соединению формулы(X), где R3 представляет собой С 1-8 алкил и присоединен к атому азота гетероцикла, и перемешиваемую смесь нагревают при температуре дефлегмации в течение подходящего периода времени, например в течение 5-7 ч. После охлаждения растворитель удаляют при пониженном давлении, остаток обрабатывают водой и делают основным путем добавления подходящего основания, например 1 М водного раствора карбоната калия. Смесь встряхивают с подходящим органическим растворителем, например дихлорметаном, фильтруют для удаления ненужного твердого вещества, и фильтрат разделяют. Водный слой дополнительно экстрагируют органическим растворителем, и объединенные экстракты промывают разбавленным рассолом, сушат, например пропусканием через картридж для разделения фаз, и растворитель удаляют при пониженном давлении. Соединение формулы (XII) может быть получено в результате взаимодействия соединения формулы (XVIII) где R2P такой, как определено выше для соединения формулы (IIP),с тетрабромметаном. Например, тетрабромметан добавляют к раствору соединения формулы (XVIII) в подходящем органическом растворителе, например в метиленхлориде. Реакционную смесь охлаждают до подходящей температуры, например до 0 С, и добавляют раствор трифенилфосфина в подходящем органическом растворителе, например в метиленхлориде. После подходящего периода времени, например 0,5-2 ч, при подходящей температуре, например при 0 С, реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении и очищают, например хроматографией. Сокращения В приведенном ниже списке раскрыты некоторые использованные сокращения. Понятно, что этот список не является исчерпывающим, но смысл тех сокращений, которые не определены в этом списке,очевиден специалистам в данной области.ISCO companion - автоматизированная установка для флэш-хроматографии с анализом фракций методом определения поглощения в УФ (ультрафиолетовом) диапазоне, доступная от Presearch Limited,Basingstoke, Hants., RG24 8PZ, UK; МНАП ВЭЖХ - масс-направленная автоматизированная препаративная ВЭЖХ с обращенными фазами на колонке C18 с использованием градиентного элюирования двухкомпонентным растворителем (А) вода, содержащая муравьиную кислоту (0,1%), и (В) ацетонитрил-вода (95:5 об./об.), содержащая муравьиную кислоту (0,05%), в качестве элюентов, и анализа фракций методом электрораспылительной масс-спектроскопии; МеОН - метанол; мин - минуты;Stripped - удаление растворителя при пониженном давлении; ТВМЕ - трет-бутил-метиловый эфир;Ph - фенил; к.т. - комнатная температура. Способы синтеза, описанные выше, суммированы на схеме 1. Схема 1 Типичные реакционные условия для каждой стадии синтеза на схеме 1 приведены ниже. А Дигидропиран/паратолуолсульфоновая кислота, например при 50 С в течение 3-6 ч. А 1 Дигидропиран/паратолуолсульфоновая кислота, например при 50 С в течение 1 ч, затем ам- 24019204 миак/iPrOH, например при 60 С в течение 4 ч, затем добавление воды и охлаждение до температуры окружающей среды в течение 12-18 ч. А 2BSA (N,О-бис-(триметилсилил)ацетамид) в MeCN, дефлегмация, охлаждение до 0 С, затем ацетат ТНР (тетрагидропиран) в MeCN, нагревание до 10 С, затем NaHCO3 (водн.). В Аммиак/iPrOH, например при 50 С в течение 5 ч, затем при температуре окружающей среды в течение 12-18 ч, затем при 50 С в течение 9 ч. С Для X = NH, RA = С 1-6 алкил: RAMH2/этиленгликоль, например при 120 С в течение 12-18 ч. Для Z = О, RA = C1-6 алкил: RAONa/BuOH/диметоксиэтан, например при 93-110 С в течение 12-18 ч. С 1NBS в CHCl3, например при 0-5 С в течение 30 мин, затем при температуре окружающей среды в течение 0,5-1 ч, затем, например, NaOMe/метанол в атмосфере N2/60-70C/12-18 ч, затем TFA/MeOH,например при температуре окружающей среды в течение 18-65 ч.NBS в CHCl3, например при 0-5 С в течение 30 мин, затем при температуре окружающей среды в течение 36-48 ч. ЕNaOMe/MeOH, например при температуре дефлегмации в течение 4-6 ч.TFA/MeOH, например при температуре окружающей среды в течение 18-65 ч.K2CO3/DMF, затем R2Br, например при 60 С в течение 1-1,5 ч, затем при 50 С в течение 3-6 ч, затем при температуре окружающей среды в течение 12-72 ч, затем при 50 С в течение 3-6 ч.K2CO3/DMF, затем BOC-R2-Br/DMF, затем при 50 С в течение 3 ч, затем при температуре окружающей среды в течение 16 ч, затем при 50 С в течение 5 ч.G2 Растворение в смеси MeOH/DCM, элюирование через аминопропильный SPE картридж с использованием MeOH/DCM.THF (тетрагидрофуран)/1,1'-(азодикарбонил)дипиперидин/трибутилфосфин. Перемешивание при температуре окружающей среде в течение 12-18 ч.R2P-Br, K2CO3/DMF, затем Н 2, Pd/C при температуре окружающей среды в течение 18 ч, затем R2Br, DIPEA/DMF при 50 С в течение 15-24 ч. НHCl/метанол, затем выдержка при температуре окружающей среды в течение 5 ч. Н 1HCl/диоксан, затем выдержка при температуре окружающей среды в течение 4,5 ч. Соединения формул (IX), (IXA), (X), (XI), (XII), (XIII), (IXA), (XIV), (XV), (XVI), (XVII), (XVIII) и(XIX) коммерчески доступны, например, от Sigma-Aldrich, UK, либо могут быть получены способами,аналогичными способам, описанным, например, в стандартных руководствах по методологии синтеза,таких как J. March, Advanced Organic Chemistry, 6th Edition (2007), WileyBlackwell, или ComprehensiveOrganic Synthesis (Trost B.M. and Fleming I., (Eds.), Pergamon Press, 1991), каждое из которых включено в данное описание посредством ссылки как относящееся к таким способам. Примеры других защитных групп, которые могут быть использованы в путях синтеза, описанных здесь, и способы их удаления можно найти в Т. W. Greene 'Protective Groups in Organic Synthesis', 4th Edition, J. Wiley and Sons, 2006, который включен в данное описание посредством ссылки как относящийся к таким способам. Для любых описанных здесь выше реакций или способов могут быть использованы обычные методы нагревания и охлаждения, например масляные бани с регулируемой температурой или нагревательные плитки с регулируемой температурой и бани лед/соль или бани лед/ацетон соответственно. Могут быть использованы общепринятые методы выделения, например экстракция из водных или неводных растворителей или в водные или неводные растворители. Могут быть использованы общепринятые методы сушки органических растворителей, растворов или экстрактов, такие как встряхивание с безводным сульфатом магния или безводным сульфатом натрия, или пропускание через гидрофобную фритту. Общепринятые методы очистки, например кристаллизация и хроматография, например хроматография на диоксиде кремния или хроматография с обращенными фазами, могут быть использованы, если это требуется. Кристаллизация может быть осуществлена с использованием обычных растворителей, таких как- 25019204 этилацетат, метанол, этанол или бутанол или их водные смеси. Понятно, что конкретные времена и температуры реакций обычно могут быть определены методами мониторинга реакций, например методами тонкослойной хроматографии и ЖХ-МС (жидкостная хроматография-масс-спектрометрия). Если требуются индивидуальные изомерные формы, соединения по изобретению могут быть получены в виде индивидуальных изомеров с использованием общепринятых методик, таких как фракционная кристаллизация диастереоизомерных производных или хиральная высокоэффективная жидкостная хроматография (хиральная ВЭЖХ). Абсолютная стереохимия соединений может быть определена общепринятыми методами, такими как рентгеновская кристаллография. Аспекты изобретения иллюстрируются приведенными ниже не ограничивающими примерами. Общие подробности экспериментов. Соединения названы с использованием программного обеспечения для присвоения химических названий ACD/Name PRO 6.02 от Advanced Chemistry Developments Inc., Toronto, Ontario, M5H2 л 3, Canada. Подробности экспериментов в отношении систем A-D для ЖХ-МС следующие. Система А. Колонка: 50 мм 2,1 мм в.д. (внутренний диаметр), 1,7 мкм Acquity UPLC ВЕН C18 Скорость потока: 1 мл/мин Температура: 40 С Детектирование в УФ-диапазоне: от 210 до 350 нм Масс-спектр: снимали на масс-спектрометре в режиме электрораспылительной ионизации с попеременной регистрацией положительных и отрицательных ионов Растворители: А: 0,1% об./об. муравьиная кислота в воде В: 0,1% об./об. муравьиная кислота в ацетонитриле Градиент: Время (мин) А% В% 0 1,5 1,9 2,0 Система В. Колонка: 30 мм 4,6 мм в.д., 3,5 мкм Sunfire C18 Скорость потока: 3 мл/мин Температура: 30 С Детектирование в УФ-диапазоне: от 210 до 350 нм Масс-спектр: снимали на масс-спектрометре в режиме электрораспылительной ионизации с попеременной регистрацией положительных и отрицательных ионов Растворители: А: 0,1% об./об. раствор муравьиной кислоты в воде В: 0,1% об./об. раствор муравьиной кислоты в ацетонитриле Система С. Колонка: 50 мм 2,1 мм в.д., 1,7 мкм Acquity UPLC ВЕН C18 Скорость потока: 1 мл/мин Температура: 40 С Детектирование в УФ-диапазоне: от 210 до 350 нм Масс-спектр: снимали на масс-спектрометре в режиме электрораспылительной ионизации с попеременной регистрацией положительных и отрицательных ионов Растворители: А: 10 мМ бикарбонат аммония в воде, доведенный до рН 10 раствором аммиака В: ацетонитрил Система D. Колонка: 50 мм 4,6 мм в.д., 3,5 мкм XBridge C18 Скорость потока: 3 мл/мин Температура: 30 С Детектирование в УФ-диапазоне: от 210 до 350 нм Масс-спектр: снимали на масс-спектрометре в режиме электрораспылительной ионизации с попеременной регистрацией положительных и отрицательных ионов Растворители: А: 10 мМ бикарбонат аммония в воде, доведенный до рН 10 раствором аммиака В: ацетонитрил Масс-спектры, полученные с использованием анализа Floinject, были получены с использованием следующих условий: Анализ Floinject проводили прямым впрыскиванием в масс-спектрометр. Температура растворителей 30 С. Использованные растворители: А: 0,1% об./об. раствор муравьиной кислоты в воде. В: 0,1% об./об. раствор муравьиной кислоты в ацетонитриле. Использованный изократический градиент: Время (мин) Скорость потока(мл/мин) 0 1,5 30 70 1,5 1,5 30 70 Масс-спектры регистрировали при 0,3 мин на масс-спектрометре в режиме электрораспылительной ионизации с попеременной регистрацией положительных и отрицательных ионов. Хроматографическую очистку обычно проводили с использованием предварительно упакованных силикагелевых картриджей. Flashmaster II представляет собой автоматизированную многопользовательскую флэш-хроматографическую систему, доступную от Argonaut Technologies Ltd, в которой используются одноразовые нормальнофазные картриджи для твердофазной экстракции (SPE) (от 2 до 100 г). Она обеспечивает четвертичное оперативное смешивание растворителей для обеспечения осуществления градиентных методов. Образцы ставят в очередь с использованием многофункционального программного обеспечения открытого доступа, которое управляет растворителями, скоростями потоков, профилем градиента и условиями сбора. Система снабжена УФ-детектором Knauer с переменной длиной волны и двумя коллекторами фракций Gilson FC204, обеспечивающими автоматизированную отсечку пиков, сбор и отслеживание данных. Удаление растворителей с использованием потока азота проводили при 30-40 С на продувочной системе GreenHouse Blowdown, доступной от Radleys Discovery Technologies Saffron Walden, Essex, CB11 3AZ, UK. 1H ЯМР спектры снимали либо в CDCl3, либо в DMSO-d6 (диметилсульфоксид-d6) на спектрометре либо Bruker DPX 400, либо Bruker Avance DRX, либо Varian Unity 400, каждый из которых работает при 400 МГц. Использовали внутренний стандарт либо тетраметилсилан, либо остаточный протонированный растворитель при 7,25 м.д. (миллионные доли) для CDCl3 или 2,50 м.д. для DMSO-d6. Масс-спектры высокого разрешения регистрировали на приборе Waters Micromass (дочерняя компания) Q-Tof (квадрупольный времяпролетный) Ultima API. Масс-направленную автоматизированную препаративную (МНАП) ВЭЖХ выполняли в условиях,приведенных ниже. В результате детектирования в УФ-диапазоне регистрировали усредненный сигнал длины волны от 210 до 350 нм, и масс-спектры снимали на масс-спектрометре в режиме электрораспылительной ионизации с попеременной регистрацией положительных и отрицательных ионов.- 27019204 Метод А. Метод А осуществляли на колонке XBridge C18 (типично 150 мм 19 мм в.д., диаметр 5 мкм) при температуре окружающей среды. Использовали растворители: А = 10 мМ водный бикарбонат аммония, доведенный до рН 10 раствором аммиака В = ацетонитрил. Метод В. Метод В осуществляли на колонке Atlantis C18 (типично 100 мм 30 мм в.д., диаметр 5 мкм) при температуре окружающей среды. Использовали растворители: А = 0,1% об./об. раствор муравьиной кислоты в воде В = 0,1% об./об. раствор муравьиной кислоты в ацетонитриле. Метод С. Метод С осуществляли на колонке Sunfire C18 (типично 150 мм 30 мм в.д., диаметр 5 мкм) при температуре окружающей среды. Использовали растворители: А = 0,1% об./об. раствор трифторуксусной кислоты в воде В = 0,1% об./об. раствор трифторуксусной кислоты в ацетонитриле. Метод D. Метод D осуществляли на колонке Atlantis C18 (типично 100 мм 30 мм в.д., диаметр 5 мкм) при температуре окружающей среды. Использовали растворители: А = 0,1% об./об. раствор муравьиной кислоты в воде В = 0,1% об./об. раствор муравьиной кислоты в ацетонитриле. Примеры Промежуточное соединение 1. 2,6-Дихлор-9-(тетрагидро-2H-пиран-2-ил)-9 Н-пурин К 2,6-дихлорпурину (25,0 г) (доступен, например, от Aldrich, UK) добавляли этилацетат (260 мл),затем паратолуолсульфоновую кислоту (0,253 г). Смесь нагревали до 50 С и затем добавляли 3,4 дигидро-2H-пиран (16,8 г). Реакционную смесь затем нагревали при 50 С в течение 4 ч. Реакционную смесь упаривали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества (36,9 г). 1 Н ЯМР (CDCl3): 8.35 (1 Н, s), 5.77 (1 Н, dd), 4.20 (1 Н, m), 3.79 (1 Н, m), 2.20-1.65 (6 Н, m). Промежуточное соединение 2. 2-Хлор-9-(тетрагидро-2 Н-пиран-2-ил)-9H-пурин-6-амин 2,6-Дихлор-9-(тетрагидро-2 Н-пиран-2-ил)-9H-пурин (36,9 г) нагревали с 2 М аммиаком в изопропаноле (250 мл) при 50 С в течение 5 ч. После выдерживания при температуре окружающей среды в течение ночи добавляли дополнительное количество 2 М аммиака в изопропаноле (100 мл) для разведения образовавшегося осадка и реакционную смесь нагревали в течение еще 9 ч до завершения реакции. В реакционную смесь добавляли воду (70 мл) и желтое твердое вещество отфильтровывали. Твердое вещество промывали смесью изопропиловый спирт:вода (5:1 (об./об.), 60 мл) и затем сушили на воздухе под разрежением с получением первой порции. После выдержки в течение ночи фильтрат снова фильтровали с выделением осадка и обе порции твердого вещества сушили в вакууме. Первая порция была чистой, а вещество второй порции имело очень незначительное количество примесей (выделенный широкий сигнал 3,5 м.д. не виден в первой порции), но в остальном был идентичен. Первая порция твердого вещества 28,4 г, вторая порция твердого вещества 3,42 г. 1 Н ЯМР (CDCl3): 8.01 (1 Н, s), 5.98 (2 Н, уширенный s), 5.70 (1 Н, dd), 4.16 (1 Н, m), 3.78 (1 Н, m), 2.151.60 (6 Н, перекрывающийся m).(200 мл) добавляли моногидрат паратолуолсульфоновой кислоты (235 мг). Реакционную смесь нагревали до 50 С и одной порцией добавляли 3,4-дигидро-2 Н-пиран (18,1 мл). Реакционную смесь перемешивали при 50 С в течение 1 ч и растворитель удаляли при пониженном давлении. В результате получили желтое твердое вещество. Суспензию этого твердого вещества (36 г) в 2,0 М растворе аммиака в изопропаноле (460 мл) нагревали в атмосфере азота при 60 С в течение 4 ч с подсоединенным конденсатором. Реакционную смесь вливали в воду (50 мл) и оставляли охлаждаться в течение ночи. Осадок отфильтровывали и сушили на роторном испарителе (60 С) в течение 30 мин с получением указанного в заголовке соединения в виде не совсем белого твердого вещества, 31 г (93%, 2 стадии). МС (масс-спектрометрия): вычислено для (C10H12CIN5O)+ = 254, 256. МС: найдено (электрораспыление): (М)+ = 254, 256 (3:1). 1 Н ЯМР CD3)2SO):8.43 (1 Н, s), 7.82 (2 Н, s), 5.55 (1 Н, dd), 4.00 (1 Н, m), 3.69 (1 Н, m), 2.21 (1 Н, m),1.95 (2 Н, m), 1.74 (1 Н, m), 1.56 (2 Н, m). Промежуточное соединение 3. 2-Бутокси-9-(тетрагидро-2H-пиран-2-ил)-9 Н-пурин-6-амин К бутан-1-олу (76 мл) порциями добавляли трет-бутоксид натрия (15,2 г) (примечание: реакционная смесь становится теплой). Вышеуказанную смесь перемешивали до гомогенного состояния (приблизительно 15 мин), затем к полученному светло-желтому раствору добавляли 2-хлор-9-(тетрагидро-2 Нпиран-2-ил)-9 Н-пурин-6-амин (10,0 г). Реакционную смесь затем нагревали до 100 С в течение ночи. Из реакционной смеси удаляли как можно больше бутан-1-ола, затем распределяли между диэтиловым эфиром и водой. Диэтилэфирную фазу отделяли и водную фазу экстрагировали дополнительно диэтиловым эфиром. Объединенные органические слои сушили над сульфатом магния (безводным). Сульфат магния отфильтровывали, растворитель удаляли из фильтрата с получением коричневого вязкого масла, которое подвергали азеотропной перегонке с толуолом (3 раза), выдерживали в глубоком вакууме в течение ночи,переносили в новую колбу с дихлорметаном, растворитель удаляли при пониженном давлении и остаток выдерживали в глубоком вакууме с получением указанного в заголовке соединения в виде коричневого стекла (9,45 г). 1 Н ЯМР (CDCl3): 7.85 (1 Н, s), 5.92 (2 Н, уширенный s), 5.64 (1 Н, d), 4.32 (2 Н, t), 4.14 (1 Н, m), 3.75(50 мл) и охлаждали до 0 С (ледяная баня). К этому раствору порциями добавляли N-бромсукцинимид(6,07 г), поддерживая температуру ниже 3 С. В результате получили темно-зеленый раствор, перемешивали его при 2,5 С в течение 30 мин, затем оставляли нагреваться до комнатной температуры и затем перемешивали в течение 6 ч. Реакционную смесь затем промывали водой (100 мл, дважды). Органическую фазу сушили/отделяли с использованием гидрофобной фритты и упаривали с получением темнокоричневой смолы, которую очищали хроматографией на диоксиде кремния (120 г) (ISCO) с градиентным элюированием смесью 0-50% этилацетата:циклогексан с получением указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтого твердого вещества (8,37 г).