Производные пиримидина для лечения астмы, хобл, аллергического ринита, аллергического конъюнктивита, атопического дерматита, рака, гепатита в, гепатита с, вич, впч, бактериальных инфекций и дерматоза

Согласно настоящему изобретению предложены соединения формулы (I) где R1, R2, R3 и R4 такие, как они определены в описании, и их фармацевтически приемлемые соли,а также способы их получения, фармацевтические композиции, содержащие их, и их применение в терапии.(71)(73) Заявитель и патентовладелец: АСТРАЗЕНЕКА АБ (SE); ДАЙНИППОН СУМИТОМО ФАРМА КО., ЛТД. (JP) ПРОИЗВОДНЫЕ ПИРИМИДИНА ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ АСТМЫ, ХОБЛ,АЛЛЕРГИЧЕСКОГО РИНИТА, АЛЛЕРГИЧЕСКОГО КОНЪЮНКТИВИТА,АТОПИЧЕСКОГО ДЕРМАТИТА, РАКА, ГЕПАТИТА В, ГЕПАТИТА С, ВИЧ, ВПЧ,БАКТЕРИАЛЬНЫХ ИНФЕКЦИЙ И ДЕРМАТОЗА Настоящее изобретение относится к производным пиримидина, способам их получения, фармацевтическим композициям, содержащим их, и к их применению в терапии. Иммунная система охватывает врожденный и приобретенный иммунитет, и оба они работают совместно по защите хозяина от микробных инфекций. Показано, что врожденный иммунитет может распознавать консервативные патоген-ассоциированные молекулярные структуры посредством Толлподобных рецепторов (TLR), экспрессируемых на клеточной поверхности иммунных клеток. Распознавание внедряющихся патогенов далее запускает продукцию цитокинов (включая интерферон(IFN и повышенную продукцию костимуляторных молекул на фагоцитах, приводя к модулированию Тклеточной функции. Таким образом, врожденный иммунитет тесно связан с приобретенным иммунитетом и может влиять на развитие и регуляцию приобретенного ответа.TLR представляют собой семейство трансмембранных рецепторов I типа, характеризующихся наличием NH2-концевого внеклеточного домена, обогащенного лейцином (LRR) и COOH-концевого внутриклеточного хвоста, содержащего консервативный участок, получивший название домена, гомологичного рецепторам Toll/IL-1 (интерлейкин-1) (TIR). Внеклеточный домен содержит различное количествоLRR, которые, как полагают, вовлечены в связывание с лигандом. К настоящему времени описано одиннадцать TLR у людей и мышей. Они отличаются друг от друга по лигандной специфичности, картинам экспрессии и генам-мишеням, индукцию которых они могут вызывать. Разработаны лиганды, действующие посредством TLR (также известные как модификаторы иммунного ответа (IRMs, например производные имидазохинолина, описанные в патенте США 4689338, включающие продукт Имиквимод для лечения остроконечных бородавок, и производные аденина, описанные в WO 98/01448 и WO 99/28321. В данной заявке на патент описывается класс производных пиримидина, обладающих иммуномодулирующими свойствами, действующих посредством TLR7, которые полезны в лечении вирусных или аллергических заболеваний и рака. Таким образом, согласно настоящему изобретению предложено соединение формулы (I)R3 представляет собой атом водорода или С 1-С 3 алкильную группу;(1) С 3-С 8 циклоалкил, С 1-С 8 алкил, С 2-С 8 алкенил или С 2-С 8 алкинил, каждый из которых возможно может быть замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из галогена, гидроксила,С 1-С 6 алкокси, С 1-С 6 алкилтио и С 3-С 6 циклоалкила, или в которой m равно 1 или 2,q равно 0, 1 или 2 и каждый R независимо представляет собой атом галогена или группу гидроксил, метил, циано,трифторметил, S(O)h-метил или метокси;X1 представляет собой атом кислорода или серы либо группу NH или СН 2;X2 и X4, каждый независимо, представляет собой связь или атом кислорода или серы;R5 и R5a, каждый независимо, представляет собой атом водорода или С 1-С 3 алкильную группу;R6 представляет собой С 1-С 6 алкильную группу, возможно замещенную одним или более заместителями, независимо выбранными из галогена, циано, гидроксила, С 1-С 3 алкокси, метилсульфонила, метилтиазолила и NR10R11, или R6 представляет собой насыщенное гетероциклическое кольцо, возможно замещенное С 1-С 6 алкилом;j равно 1 или 2; каждый R7 независимо представляет собой атом водорода или галогена или группу гидроксил, метил, циано, галогенометокси или метокси;Y1 представляет собой одинарную связь или С 1-С 6 алкилен; А представляет собой моноциклическую или бициклическую С 6-С 10 арильную либо моноциклическую или бициклическую С 5-С 12 гетероарильную группу, содержащую 1-3 кольцевых гетероатома;R8 представляет собой С 1-С 6 алкильную группу, возможно замещенную одним или более заместителями, независимо выбранными из галогена, циано, гидроксила, NR10R11 и С 1-С 3 алкокси;n равно 0, 1 или 2; каждый R9 независимо представляет собой галоген, циано, гидрокси, тиол, С 1-С 3 алкил, C1 С 3 гидроксиалкил, С 1-С 3 галогеноалкил, С 1-С 3 алкокси, С 1-С 3 галогеноалкокси, С 1-С 3 алкилтио, С 1 С 3 алкилсульфонил или С 1-С 3 алкилсульфинил;R и R11 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 4-7-членное насыщенное гетероциклическое кольцо, которое возможно может содержать дополнительный кольцевой гетероатом, выбранный из кислорода, S(O)v или NR36, причем гетероциклическое кольцо возможно замещено C1 С 6 алкилом (который сам возможно замещен С 1-С 6 алкокси) или ди-С 1-С 6 алкиламино;R2 представляет собой атом водорода, 3-8-членное насыщенное или ненасыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее по меньшей мере одну группу О, S(O)t, N или NR14 в кольце, С 1-С 6 алкильную группу или С 3-С 6 циклоалкильную группу, причем две последние группы возможно замещены одним или более заместителями, независимо выбранными из NR15R16 и R17, илиR12 представляет собой С 1-С 6 алкилен, который может быть связан с атомом углерода в C2 С 6 алкиленовой группе Z1 с тем, чтобы образовать насыщенное 4-7-членное азотсодержащее кольцо;R14, R22 и R35, каждый независимо, представляет собой атом водорода, CO2R18, S(O)wR18, COR19 или С 1-С 6 алкильную, С 2-С 6 алкенильную, С 2-С 6 алкинильную или С 3-С 8 циклоалкильную группу, каждая из которых возможно может быть замещена одним или более заместителями, независимо выбранными из галогена, циано, OR20 и NR20R21;R15 и R16, каждый независимо, представляет собой атом водорода, 3-8-членное насыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее по меньшей мере одну группу О, S(O)z или NR22 в кольце, С 1-С 6 алкил или С 3-С 6 циклоалкил, причем две последние группы возможно замещены одним или более заместителями, независимо выбранными из галогена, циано, S(O)aR23, OR24, CO2R24, OC(O)R24, SO2NR24R25,CONR24R25, NR24R25, NR24SO2R26, NR24COR25 или 3-8-членного насыщенного гетероциклического кольца,содержащего по меньшей мере одну группу О, S(O)b или NR25 в кольце, илиR15 и R16 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 3-8-членное насыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее кольцевой атом азота и возможно один или более дополнительных кольцевых гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода, серы и сульфонила, причем гетероциклическое кольцо возможно замещено одним или более заместителями, независимо выбранными из галогена, циано, S(O)dR27, OR27, CO2R27, COR27, OC(O)R27, SO2NR27R28, CONR27R28, NR27R28,NR27SO2R29, NR27COR28, С 1-С 6 галогеноалкила, С 3-С 8 циклоалкила, С 1-С 6 алкила, арила и гетероарила,причем последние четыре группы возможно замещены одним или более заместителями, независимо выбранными из галогена, циано, S(O)fR30, OR30, CO2R30, SO2NR30R31, CONR30R31 и NR30R31;R13, R19, R20, R21, R23, R24, R25, R27, R28, R30, R31, R32 и R34, каждый независимо, представляет собой атом водорода или С 1-С 6 алкильную или С 3-С 6 циклоалкильную группу; иR36 представляет собой атом водорода или С 1-С 3 алкильную группу; или его фармацевтически приемлемая соль. В контексте настоящего описания, если не указано иное, алкильная, алкенильная или алкинильная замещающая группа или алкильная, алкенильная или алкинильная группировка в замещающей группе может быть линейной или разветвленной. Примеры С 1-С 8 алкильных групп/группировок включают метил, этил, пропил, 2-метил-1-пропил, 2-метил-2-пропил, 2-метил-1-бутил, 3-метил-1-бутил, 2-метил-3 бутил, 2,2-диметил-1-пропил, 2-метилпентил, 3-метил-1-пентил, 4-метил-1-пентил, 2-метил-2-пентил, 3 метил-2-пентил, 4-метил-2-пентил, 2,2-диметил-1-бутил, 3,3-диметил-1-бутил, 2-этил-1-бутил, н-бутил,изобутил, трет-бутил, н-пентил, изопентил, неопентил, н-гексил, н-гептил и н-октил. Примеры С 2 С 8 алкенильных групп/группировок включают этенил, пропенил, 1-бутенил, 2-бутенил, 1-пентенил, 1 гексенил, 1-гептенил, 1-октенил, 1,3-бутадиенил, 1,3-пентадиенил, 1,4-пентадиенил и 1,4-гексадиенил. Примеры С 2-С 8 алкинильных групп/группировок включают этинил, 1-пропинил, 2-пропинил (пропаргил) или 2-бутинил. Аналогичным образом алкиленовая группа/группировка может быть линейной или разветвленной. Примеры С 1-С 6 алкиленовых групп/группировок включают метилен, этилен, н-пропилен, н-бутилен, нпентилен, н-гексилен, 1-метилэтилен, 2-метилэтилен, 1,2-диметилэтилен, 1-этилэтилен, 2-этилэтилен, 1-,2- или 3-метилпропилен и 1-, 2- или 3-этилпропилен. C3-С 8 циклоалкильная(еновая) группа представляет собой циклопропильную(еновую), циклобутильную(еновую), циклопентильную(еновую), циклогексильную(еновую), циклогептильную(еновую) или циклооктильную(еновую) группу. Замещающая группа/группировка С 1-С 6 галогеноалкил или С 1-С 6 галогеноалкокси будет содержать по меньшей мере один атом галогена, например один, два, три, четыре или пять атомов галогена, и примеры включают трифторметил, трифторметокси или пентафторэтил. С 1-С 6 гидроксиалкильная замещающая группа/группировка будет содержать по меньшей мере одну гидроксильную группу, например одну, две, три или четыре гидроксильных группы, и примеры включают -СН 2 ОН, -СН 2 СН 2 ОН, -СН 2 СН 2 СН 2 ОН и-СН(СН 2 ОН)2. Ненасыщенное (гетероциклическое) кольцо будет частично или полностью ненасыщенным. Алкильные группы в группе ди-С 1-С 6 алкиламино могут быть одинаковыми или разными. Когда R6 представляет собой С 1-С 6 алкильную группу, возможно замещенную NR10R11, где R10 и R11 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют возможно замещенное 4-7-членное насыщенное гетероциклическое кольцо, которое возможно может содержать дополнительный кольцевой гетероатом,выбранный из кислорода, S(O)v или NR36, будет очевидно, что данное кольцо может быть присоединено к алкильной цепи через любой подходящий кольцевой атом, будь то атом углерода или гетероатом. То же самое толкование применимо к 3-8-членному насыщенному или ненасыщенному гетероциклическому кольцу, определенному в R12, и гетероциклическим кольцам, определенным в R15, R16 и R17. Арильная группа/группировка может содержать от 6 до 10 атомов углерода и может быть моноциклической или полициклической (например, бициклической или трициклической), в которой два или более колец конденсированы. Гетероциклическими группами являются кольца, которые могут быть насыщенными, частично ненасыщенными или ненасыщенными и содержать от 3 до 20 атомов, среди которых по меньшей мере один и подходящим образом 1-4 атома представляют собой гетероатомы, выбранные из кислорода, серы и азота. Кольца могут быть моноциклическими, представлять собой конденсированную, соединенную мостиковой связью или спиро-бициклическую гетероциклическую кольцевую систему(ы). Моноциклические гетероциклические кольца содержат от примерно 3 до 12 кольцевых атомов с 1-5 гетероатомами,выбранными из N, О и S, и подходящим образом 3-7 атомов, являющихся членами кольца, в кольце. Бициклические гетероциклы содержат 7-17 атомов, являющихся членами кольца, подходящим образом 7-12 атомов, являющихся членами кольца, в кольце. Бициклические гетероциклы содержат от примерно 7 до примерно 17 кольцевых атомов, подходящим образом 7-12 кольцевых атомов. Бициклические гетероциклические кольца/гетероциклы могут быть конденсированными, спиро- или соединенными мостиковой связью кольцевыми системами. Примеры гетероциклических групп, являющихся насыщенными или частично насыщенными,включают простые циклические эфиры (оксираны), такие как этиленоксид, тетрагидрофуран, диоксан, и замещенные простые циклические эфиры. Гетероциклы, содержащие азот, включают, например, азетидин, пирролидин, пиперидин, пиперазин, тетрагидротриазин, тетрагидропиразол и тому подобное. Типичные серосодержащие гетероциклы включают тетрагидротиофен, дигидро-1,3-дитиол-2-ил и гексагидротиепин-4-ил. Другие гетероциклы включают дигидрооксатиол-4-ил, тетрагидрооксазолил, тетрагидрооксадиазолил, тетрагидродиоксазолил, тетрагидрооксатиазолил, гексагидротриазинил, тетрагидрооксазинил, морфолинил, тиоморфолинил, тетрагидропиримидинил, диоксолинил, октагидробензофуранил, октагидробензимидазолил и октагидробензотиазолил. Что касается гетероциклов, содержащих серу,то в их число также включены гетероциклы с окисленной серой, содержащие группы SO или SO2. Примеры включают сульфоксидную и сульфоновую формы тетрагидротиофена. Подходящим значением для гетероциклильной группы, которая несет 1 или 2 заместителя оксо или тиоксо, является, например, 2 оксопирролидинил, 2-тиоксопирролидинил, 2-оксоимидазолидинил, 2-тиоксоимидазолидинил, 2 оксопиперидинил, 2,5-диоксопирролидинил, 2,5-диоксоимидазолидинил или 2,6-диоксопиперидинил. Гетероциклические группы, являющиеся ароматическими по своей природе, называются "гетероарильными" группами. Эти группы представляют собой ароматическое моно-, би- или полициклическое гетероциклическое кольцо, включающее в себя один или более (например 1-4) гетероатомов, выбранных из N, О и S. Термин гетероарил включает как одновалентные варианты, так и двухвалентные варианты. Примеры гетероарильных групп включают фурил, пирролил, тиенил, оксазолил, изоксазолил, имидазолил, пиразолил, тиазолил, изотиазолил, оксадиазолил, тиадиазолил, триазолил, тетразолил, пиридил, пиридазинил, пиримидинил, пиразинил, 1,3,5-триазенил, бензофуранил, индолил, изоиндолил, бензотиенил, бензоксазолил, бензимидазолил, бензотиазолил, бензотиазолил, индазолил, пуринил, бензофуразанил, хинолил, изохинолил, хиназолинил, хиноксалинил, циннолинил, птеридинил, нафтиридинил, карбазолил, феназинил, бензизохинолинил, пиридопиразинил, тиено[2,3-b]фуранил, 2 Н-фуро[3,2-b]пиранил,5 Н-пиридо[2,3-d]-о-оксазинил, 1 Н-пиразоло[4,3-d]оксазолил, 4 Н-имидазо[4,5-d]тиазолил, пиразино[2,3d]пиридазинил, имидазо[2,1-b]тиазолил, имидазо[1,2-b][1,2,4]триазинил. "Гетероарил" также охватывает кольцевые системы, где по меньшей мере одно кольцо представляет собой ароматическое кольцо, содержащее 1 или более гетероатомов, выбранных из О, S и N, и одно или более чем одно из остальных колец представляет собой неароматическое, насыщенное или частично ненасыщенное кольцо, возможно содержащее один или более гетероатомов, выбранных из О, S и N, например 1,2,3,4-тетрагидро-1,8 нафтиридинил, 1,2,3,4-тетрагидропиридо[2,3-b]пиразинил и 3,4-дигидро-2H-пиридо[3,2-b][1,4]оксазинил. Во избежание неясности следует понимать, что такие определения гетероциклических колец в формуле (I) не предназначены для включения нестабильных структур или любых связей О-О, O-S или S-S и что заместитель, если он присутствует, может быть присоединен к любому подходящему кольцевому атому. Когда любая химическая группировка или группа в формуле (I) описана как возможно замещенная,будет понятно, что такая группировка или группа может быть либо не замещена, либо замещена одним или более чем одним конкретным заместителем. Будет понятно, что количество и природа заместителей будут выбраны таким образом, чтобы избежать получения стерически нежелательных комбинаций. Фиг. 1 А представляет собой картину дифракции рентгеновских лучей на порошке 4(диметиламино)бутил-2-(4-2-амино-4-метил-6-(пентиламино)пиримидин-5-ил)метил)фенил)ацетата,моносахариновой соли. Фиг. 1 Б представляет собой таблицу, в которой приведены величины 2 (2 тета) и межплоскостные расстояния d, соответствующие пикам, показанным на картине дифракции рентгеновских лучей на фиг. 1 А.(например, метокси, этокси, н-пропокси, изопропокси, н-бутокси, изобутокси, трет-бутокси, н-пентокси или н-гексокси) или C1-C6-, предпочтительно С 1-С 4 алкилтио (например, метилтио, этилтио, н-пропилтио,изопропилтио, н-бутилтио, изобутилтио, трет-бутилтио, н-пентилтио или н-гексилтио). В одном из воплощений изобретения R1 представляет собой С 1-С 6 алкильную группу, в частности метильную группу. В одном из воплощений изобретения R3 представляет собой атом водорода. В одном из воплощений изобретения R4 представляет собой C3-C8-, предпочтительно C3 С 6 циклоалкильную, C1-C8-, предпочтительно C4-C8- или С 5-С 7 алкильную, C2-C8-, предпочтительно С 4 С 7 алкенильную или C2-C8-, предпочтительно С 4-С 7 алкинильную группу, каждая из которых возможно может быть замещена одним или более заместителями (например, одним, двумя, тремя или четырьмя заместителями), независимо выбранными из галогена (например, фтора, хлора, брома или йода), гидроксила, C1-C6-, предпочтительно С 1-С 4 алкокси, C1-C6-, предпочтительно С 1-С 4 алкилтио и C3-C6-, предпочтительно С 5-С 6 циклоалкила. В другом воплощении R4 представляет собой С 1-С 8 алкильную группу, в частности С 4-С 7 алкильную группу, возможно замещенную гидроксильной группой. В одном из воплощений изобретения R2 представляет собой группу (Ia). В одном из воплощений изобретения X1 представляет собой атом серы или, в частности, СН 2.X2 предпочтительно представляет собой связь или атом кислорода. В одном из воплощений X2 представляет собой связь.R5 предпочтительно представляет собой атом водорода.R6 представляет собой C1-C6-, предпочтительно С 1-С 4 алкильную (например, метил, этил, н-пропил,изопропил, н-бутил, изобутил, трет-бутил, н-пентил или н-гексил) группу, возможно замещенную одним или более заместителями (например, одним, двумя, тремя или четырьмя заместителями), независимо выбранными из галогена, циано, гидроксила, С 1-С 3 алкокси, метилсульфонила, метилтиазолила и NR10R11,или R6 представляет собой насыщенное гетероциклическое кольцо, например 5-6-членное насыщенное гетероциклическое кольцо, такое как пиперидин, возможно замещенное C1-C6-, предпочтительно C1 С 4 алкилом, в частности метилом. В одном из аспектов R6 представляет собой C1-C6-, предпочтительно C1-С 4 алкильную (например,метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, трет-бутил, н-пентил или н-гексил) группу, возможно замещенную одним или более заместителями (например, одним, двумя, тремя или четырьмя заместителями), независимо выбранными из галогена (например, фтора, хлора, брома или йода), циано,гидроксила, С 1-С 3 алкокси и NR10R11. В другом аспекте R6 представляет собой С 1-С 6 алкильную группу, в частности метильную группу. В еще одном другом аспекте R6 представляет собой С 1-С 6 алкильную груп-4 018121 пу, замещенную NR10R11. Каждый R7 независимо представляет собой атом водорода или галогена (например, фтора, хлора,брома или йода) или группу гидроксил, метил, циано, галогенометокси или метокси. В одном из аспектовC3-C6-, предпочтительно С 5-С 6 циклоалкил, или R10 и R11 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 4-7-членное, предпочтительно 5-6-членное насыщенное гетероциклическое кольцо,которое возможно может содержать дополнительный кольцевой гетероатом, выбранный из кислорода,S(O)v или NR36, причем гетероциклическое кольцо возможно замещено C1-C6-, предпочтительно С 1 С 4 алкилом (который сам возможно замещен C1-C6-, предпочтительно С 1-С 4 алкокси, например метокси или этокси), или ди-С 1-С 6 алкиламино (например, диметиламино). В одном из аспектов R10 и R11, каждый независимо, представляет собой водород, C1-C6-, предпочтительно С 1-С 4 алкил (например, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, трет-бутил, н-пентил или н-гексил), или C3-C6-, предпочтительно С 5-С 6 циклоалкил, или R10 и R11 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 4-7-членное, предпочтительно 5-6-членное насыщенное гетероциклическое кольцо, которое возможно может содержать дополнительный кольцевой гетероатом, выбранный из кислорода, S(O)v или NR36. В другом аспекте R10 и R11 каждый представляет собой метильную группу, или R10 и R11 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 5-6-членное насыщенное гетероциклическое кольцо, которое возможно может содержать дополнительный кольцевой гетероатом, выбранный из кислорода, S(O)v или NR36, причем гетероциклическое кольцо возможно замещено С 1-С 2 алкилом (который сам возможно замещен метокси) или диметиламино. В следующем аспекте R10 и R11 каждый представляет собой метильную группу, или R10 и R11 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 6-членное насыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее дополнительный кольцевой гетероатом, выбранный из кислорода или NR36. В альтернативном воплощении R2 представляет собой группу (Ib).Z1 представляет собой C2-C6-, предпочтительно С 2-С 4 алкиленовую или C3-C8-, предпочтительно С 5 С 6 циклоалкиленовую группу. В одном из аспектов Z1 представляет собой линейную С 2-С 6 алкиленовую, в частности линейную C3-С 4 алкиленовую группу. В одном из аспектов X3 представляет собой NR12, N-COR12, NR12CO или N-SO2R12.Y1 представляет собой одинарную связь или C1-C6-, предпочтительно C1-С 4 алкиленовую группу. В одном из аспектов Y1 представляет собой С 1-С 6 алкиленовую, в частности метиленовую группу.X4 предпочтительно представляет собой связь или атом кислорода. В одном из воплощений X4 представляет собой связь.R5a предпочтительно представляет собой атом водорода. А представляет собой моноциклическую или бициклическую С 6-С 10 арильную либо моноциклическую или бициклическую С 5-С 12 гетероарильную группу, содержащую 1-3 кольцевых гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы. В одном из аспектов А представляет собой фенильное кольцо.R8 представляет собой C1-C6-, предпочтительно С 1-С 4 алкильную (например, метил, этил, н-пропил,изопропил, н-бутил, изобутил, трет-бутил, н-пентил или н-гексил) группу, возможно замещенную одним или более заместителями (например, одним, двумя, тремя или четырьмя заместителями), независимо выбранными из галогена (например, фтора, хлора, брома или йода), циано, гидроксила, NR10R11 и C1 С 3 алкокси. В одном из аспектов R8 представляет собой С 1-С 6 алкильную группу, в частности метильную группу. Если n равно 1 или 2, каждый R9 независимо представляет собой галоген (например, фтор, хлор,бром или йод), циано, гидрокси, тиол, С 1-С 3 алкил (например, метил или этил), С 1-С 3 гидроксиалкил (например, гидроксиметил), С 1-С 3 галогеноалкил (например, трифторметил), С 1-С 3 алкокси (например, метокси или этокси), С 1-С 3 галогеноалкокси (например, трифторметокси), С 1-С 3 алкилтио (например, метилтио или этилтио), С 1-С 3 алкилсульфонил (например, метилсульфонил) или С 1-С 3 алкилсульфинил (например, метилсульфинил). В одном из аспектов n равно 0.R12 представляет собой атом водорода, 3-8-, в частности 5-8-членное насыщенное или ненасыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее по меньшей мере одну группу в кольце (например, одну, две,три или четыре группы в кольце, независимо выбранные из О, S(O)t, N или NR14, C1-C6-, предпочтительно C1-С 4 алкильную (например, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, трет-бутил, нпентил или н-гексил) группу или C3-C6-, предпочтительно С 5-С 6 циклоалкильную группу, причем две последние группы возможно замещены одним или более заместителями (например, одним, двумя или тремя заместителями), независимо выбранными из NR15R16 и R17, или R12 представляет собой С 1-С 6 алкилен,который может быть связан с атомом углерода в С 2-С 6 алкиленовой группе Z1 с тем, чтобы образовать насыщенное 4-7-членное азотсодержащее кольцо. В одном из воплощений изобретения R12 представляет собой атом водорода, 5- или 6-членное насыщенное или ненасыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее одну или две группы в кольце,независимо выбранные из N и NR14, или C1-C6-, предпочтительно С 1-С 4 алкильную группу, возможно замещенную одним или более заместителями (например, одним, двумя или тремя заместителями), независимо выбранными из NR15R16 и R17. В следующем воплощении R12 представляет собой атом водорода, 5-членное ненасыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее две группы в кольце, независимо выбранные из N и NR14, или C1 С 3 алкильную группу, возможно замещенную NR15R16 или R17. В одном из воплощений изобретения R14 представляет собой С 1-С 6 алкильную группу, в частности метильную группу.R15 и R16, каждый независимо, представляет собой атом водорода, 3-8-членное насыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее по меньшей мере одну группу О, S(O)z или NR22 в кольце, C1-C6-,предпочтительно С 1-С 4 алкильную (например, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, третбутил, н-пентил или н-гексил) группу, или C3-C6-, предпочтительно С 5-С 6 циклоалкильную группу, причем две последние группы возможно замещены одним или более заместителями (например, одним, двумя, тремя или четырьмя заместителями), независимо выбранными из галогена (например, фтора, хлора,брома или йода), циано, S(O)aR23, OR24, CO2R24, OC(O)R24, SO2NR24R25, CONR24R25, NR24R25, NR24SO2R26,NR24COR25 или 3-8-членного насыщенного гетероциклического кольца, содержащего по меньшей мере одну группу О, S(O)b или NR25 в кольце, илиR15 и R16 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 3-8-членное насыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее кольцевой атом азота и возможно один или более (например,один, два или три) дополнительных кольцевых гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода, серы и сульфонила, причем гетероциклическое кольцо возможно замещено одним или более заместителями (например, одним, двумя, тремя или четырьмя заместителями), независимо выбранными из галогена (например, фтора, хлора, брома или йода), циано, S(O)dR27, OR27, CO2R27, COR27, OC(O)R27,SO2NR27R28, CONR27R28, NR27R28, NR27SO2R29, NR27COR28, C1-C6-, предпочтительно С 1-С 4 галогеноалкила,C3-C8-, предпочтительно С 3-С 6 циклоалкила, С 1-C6-, предпочтительно С 1-С 4 алкила, арила и гетероарила,причем последние четыре группы возможно замещены одним или более заместителями (например, одним, двумя, тремя или четырьмя заместителями), независимо выбранными из галогена, циано, S(O)7R30,OR30, CO2R30, SO2NR30R31, CONR30R31 и NR30R31. В одном из воплощений изобретения R15 и R16, каждый независимо, представляет собой атом водорода или C1-C6-, предпочтительно C1-С 4 алкильную группу, возможно замещенную одним или более заместителями (например, одним, двумя, тремя или четырьмя заместителями), независимо выбранными из галогена, циано, S(O)aR23, OR24, CO2R24, OC(O)R24, SO2NR24R25, CONR24R25, NR24R25, NR24SO2R26,NR24COR25 или 3-8-членного насыщенного гетероциклического кольца, содержащего по меньшей мере одну группу О, S(O)b или NR25 в кольце. В другом воплощении R15 и R16, каждый независимо, представляет собой C1-C6-, предпочтительно С 1-С 4-, более предпочтительно С 1-С 2 алкильную группу, возможно замещенную OR24. В альтернативном воплощении R15 и R16 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 3-8-, в частности 5-7-членное насыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее кольцевой атом азота и возможно один или более (например, один, два или три) дополнительных кольцевых гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода, серы и сульфонила, причем гетероциклическое кольцо возможно замещено одним или более заместителями (например, одним, двумя, тремя или четырьмя заместителями), независимо выбранными из галогена (например, фтора, хлора, брома или йода),циано, OR27, CO2R27, COR27, C1-C6-, предпочтительно С 1-С 4 алкила и арила, причем две последние группы возможно замещены одним или более заместителями (например, одним, двумя, тремя или четырьмя заместителями), независимо выбранными из галогена, циано, S(O)fR30, OR30, CO2R30, SO2NR30R31,CONR30R31 и NR30R31. В следующем воплощении R15 и R16 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 5-7-членное насыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее кольцевой атом азота и возможно второй кольцевой атом азота или кислорода, причем гетероциклическое кольцо возможно замещеноOR27, CO2R27, COR27, С 1-С 3 алкилом или фенилом, причем две последние группы возможно замещеныS(O)fR30 или NR30R31. В одном из воплощений изобретения R17 представляет собой CO2R32.R13, R19, R20, R21, R23, R24, R25, R27, R28, R30, R31, R32 и R34, каждый независимо, представляет собой атом водорода или C1-C6-, предпочтительно С 1-С 4 алкильную (например, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, трет-бутил, н-пентил или н-гексил) группу или C3-C6-, предпочтительно С 5 С 6 циклоалкильную группу. В одном из воплощений изобретенияR3 представляет собой атом водорода;R4 представляет собой С 4-С 7 алкильную группу, возможно замещенную гидроксильной группой;X2 представляет собой связь или атом кислорода;R6 представляет собой атом водорода;R7 представляет собой атом водорода или галогена (в частности фтора), либо метоксигруппу;X4 представляет собой связь или атом кислорода;R5a представляет собой атом водорода; А представляет собой моноциклическую или бициклическую С 6-С 10 арильную (в частности фенильную) группу;R10 и R11 каждый представляет собой метильную группу, или R10 и R11 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 6-членное насыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее дополнительный кольцевой гетероатом, выбранный из кислорода или NR36;R12 представляет собой атом водорода, 5-членное ненасыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее две группы в кольце, независимо выбранные из N и NR14, или С 1-С 3 алкильную группу, возможно замещенную NR15R16 или R17;R15 и R16 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 5-7-членное насыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее кольцевой атом азота и возможно второй кольцевой атом азота или кислорода, причем гетероциклическое кольцо возможно замещено OR27, CO2R27, COR27,С 1 С 3 алкилом или фенилом, причем две последние группы возможно замещены S(O)fR30 или NR30R31;R24, R27, R30, R31 и R32, каждый независимо, представляет собой атом водорода или метильную группу. В другом воплощении изобретенияR3 представляет собой атом водорода;R4 представляет собой С 4-С 7 алкильную группу, возможно замещенную гидроксильной группой;X1 представляет собой атом серы или CH2;X2 представляет собой связь или атом кислорода;R5 представляет собой атом водорода;R7 представляет собой атом водорода или галогена (в частности фтора) либо группу гидроксил или метокси;X4 представляет собой связь или атом кислорода;R5a представляет собой атом водорода; А представляет собой моноциклическую или бициклическую С 6-С 10 арильную (в частности фенильную) группу;R10 и R11 каждый представляет собой метильную группу, или R10 и R11 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 5- или 6-членное насыщенное гетероциклическое кольцо, возможно содержащее дополнительный кольцевой гетероатом, выбранный из кислорода, S(O)v или NR36, причем гетероциклическое кольцо возможно замещено С 1-С 6 алкилом (который сам возможно замещен C1 С 6 алкокси) или ди-С 1-С 6 алкиламино;R12 представляет собой атом водорода, 5- или 6-членное насыщенное или ненасыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее одну или две группы в кольце, независимо выбранные из N и NR14, или C1 С 3 алкильную группу, возможно замещенную NR15R16 или R17;R15 и R16 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 5-7-членное насыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее кольцевой атом азота и возможно второй кольцевой атом азота или кислорода, причем гетероциклическое кольцо возможно замещено OR27, CO2R27, COR27, С 1 С 3 алкилом или фенилом, причем две последние группы возможно замещены S(O)fR30 или NR30R31;R24, R27, R30, R31 и R32, каждый независимо, представляет собой атом водорода или метильную группу. Примеры соединений по изобретению включают метил-2-(3-3-(2-амино-4-метил-6-(пентиламино)пиримидин-5-ил)пропиламино)метил)фенил)ацетат,метил-2-(4-3-(2-амино-4-метил-6-(пентиламино)пиримидин-5-ил)пропиламино)метил)фенил)ацетат,метил-2-(3-N(3-(2-амино-4-метил-6-(пентиламино)пиримидин-5-ил)пропил)-2-(диметиламино) ацетамидо)метил)фенил)ацетат,метил-2-(4-N-(3-(2-амино-4-метил-6-(пентиламино)пиримидин-5-ил)пропил)-2-(диметиламино) ацетамидо)метил)фенил)ацетат,(S)-метил-1-(2-3-(2-амино-4-метил-6-(пентиламино)пиримидин-5-ил)пропил)(3-(2-метокси-2 оксоэтил)бензил)амино)-2-оксоэтил)пирролидин-2-карбоксилат,метил-2-(3-N-(3-(2-амино-4-метил-6-(пентиламино)пиримидин-5-ил)пропил)-2-(4-метилпиперазин-1-ил)ацетамидо)метил)фенил)ацетат,метил-2-(3-N-(3-(2-амино-4-метил-6-(пентиламино)пиримидин-5-ил)пропил)-2-(4-гидроксипиперидин-1-ил)ацетамидо)метил)фенил)ацетат,метил-2-(3-2-(4-ацетил-1,4-диазепан-1-ил)-N-(3-(2-амино-4-метил-6-(пентиламино)пиримидин-5 ил)пропил)ацетамидо)метил)фенил)ацетат,метил-2-(3-N-(3-(2-амино-4-метил-6-(пентиламино)пиримидин-5-ил)пропил)-2-(4-(3-(диметиламино)пропил)пиперазин-1-ил)ацетамидо)метил)фенил)ацетат,метил-2-(3-N-(3-(2-амино-4-метил-6-(пентиламино)пиримидин-5-ил)пропил)-2-2-гидроксиэтил)(1-метилпиперидин-4-ил)метил-2-(3-2-амино-4-(бутиламино)-6-метилпиримидин-5-ил)метил)-4 метоксифенил)ацетат,4-(пирролидин-1-ил)бутил-2-(3-2-амино-4-метил-6-(пентиламино)пиримидин-5-ил)метил)фенил) ацетат,(1-метилпиперидин-4-ил)метил-2-(3-2-амино-4-метил-6-(пентиламино)пиримидин-5-ил)метил) фенил)ацетат,(S)-4-(диметиламино)бутил-2-(4-2-амино-4-(1-гидроксигексан-3-иламино)-6-метилпиримидин-5 ил)метил)-3-фторфенил)ацетат,(S)-4-(4-метилпиперазин-1-ил)бутил-2-(4-2-амино-4-(1-гидроксигексан-3-иламино)-6-метилпиримидин-5-ил)метил)-3-фторфенил)ацетат,(S)-метил-2-(4-2-амино-4-(1-гидроксипентан-2-иламино)-6-метилпиримидин-5-ил)метил)-3 гидроксифенил)ацетат,2-гидроксиэтил-2-(4-2-амино-4-(бутиламино)-6-метилпиримидин-5-ил)метил)-3-метоксифенил) ацетат,4-(4-(диметиламино)пиперидин-1-ил)бутил-2-(4-2-амино-4-(бутиламино)-6-метилпиримидин-5 ил)метил)-3-метоксифенил)ацетат,4-гидроксибутил-2-(4-2-амино-4-(бутиламино)-6-метилпиримидин-5-ил)метил)-3-метоксифенил) ацетат,3-(метилсульфонил)пропил-2-(4-2-амино-4-(бутиламино)-6-метилпиримидин-5-ил)метил)-3 метоксифенил)ацетат,3-гидроксипропил-2-(4-2-амино-4-(бутиламино)-6-метилпиримидин-5-ил)метил)-3-метоксифеиил)ацетат,(S)-4-(диметиламино)бутил-2-(4-2-амино-4-(1-гидроксигексан-3-иламино)-6-метилпиримидин-5 ил)метил)фенил)ацетат,(1-метилпиперидин-4-ил)метил-2-(4-(2-амино-4-(бутиламино)-6-метилпиримидин-5-илтио)фенил) ацетат,4-(пирролидин-1-ил)бутил-2-(4-(2-амино-4-(бутиламино)-6-метилпиримидин-5-илтио)фенил)ацетат,4-(диметиламино)бутил-2-(3-2-амино-4-(бутиламино)-6-метилпиримидин-5-ил)метил)-4-метоксифенил)ацетат,метил-2-(3-2-амино-4-(бутиламино)-6-метилпиримидин-5-ил)метил)-4-метоксифенил)ацетат,метил-2-(3-2-амино-4-(бутиламино)-6-метилпиримидин-5-ил)метил)-4-гидроксифенил)ацетат,(S)-2-(1-метилпиперидин-4-ил)этил-2-(4-2-амино-4-(1-гидроксигексан-3-иламино)-6-метилпиримидин-5-ил)метил)-3-фторфенил)ацетат,2-(4-метилтиазол-5-ил)этил-2-(4-2-амино-4-(бутиламино)-6-метилпиримидин-5-ил)метил)-3 метоксифенил)ацетат,(1-метилпиперидин-4-ил)метил-2-(4-2-амино-4-(бутиламино)-6-метилпиримидин-5-ил)метил)-3 гидроксифенил)ацетат,4-(диметиламино)бутил-2-(4-2-амино-4-(бутиламино)-6-метилпиримидин-5-ил)метил)-3 гидроксифенил)ацетат или их фармацевтически приемлемые соли. Необходимо отметить, что каждое из химических соединений, перечисленных выше, представляет собой конкретный и независимый аспект изобретения. Кроме того, согласно настоящему изобретению предложен способ получения соединения формулы(I) или его фармацевтически приемлемой соли, которые определены выше, включающий(а) когда R2 представляет собой группу формулы (Ia), приведение во взаимодействие соединения формулы (II) где j, X1, X2, R1, R3, R4, R5 и R7 такие, как они определены в формуле (I), с соединением формулы (III) R6OH, где R6 такой, как он определен в формуле (I); или(б) когда R2 представляет собой группу формулы (Ib), приведение во взаимодействие соединения формулы (IV) где n, A, X3, X4, Y1, Z1, R1, R3, R4, R5a и R9 такие, как они определены в формуле (I), с соединением формулы (V) R8-ОН, где R8 такой, как он определен в формуле (I); или(в) когда R2 представляет собой группу формулы (Ib), в которой X3 представляет собой NH, и Y1 представляет собой С 1-С 6 алкилен, приведение во взаимодействие соединения формулы (VI) где R1, R3, R4 и Z1 такие, как они определены в формуле (I), с соединением формулы (VII) где Y2 представляет собой -(С 1-С 5 алкил)j-CHO, j равно 0 или 1 и A, n, X4, R5a, R8 и R9 такие, как они определены в формуле (I); и возможно после (а), (б) или (в) осуществление одной или более чем одной из следующих операций: превращение соединения формулы (I) в другое соединение формулы (I),удаление любых защитных групп,образование фармацевтически приемлемой соли. Способ (а) может быть осуществлен в кислых условиях в присутствии, например, соляной или серной кислоты и соответствующего спирта формулы (III) в качестве растворителя. Альтернативно, данная реакция может быть осуществлена путем активации кислоты формулы (II) агентом сочетания, таким как РуВор (гексафторфосфат бензотриазол-1-илокситрипирролидинофосфония) или HATU (гексафторфосфат О-(7-азабензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилурония), в органическом растворителе, таком какN-метилпирролидинон, N,N-диметилформамид, ацетонитрил или тетрагидрофуран, обычно в присутствии подходящего основания (например, триэтиламина, основания Хюнига) при температуре, например, в диапазоне от 0 до 50C. Способ (б) может быть осуществлен аналогично способу (а). Способ (в) удобно можно осуществлять в присутствии подходящего восстанавливающего агента(например, триацетоксиборгидрида натрия) в органическом растворителе, таком как 1-метил-2 пирролидинон, 1,2-дихлорэтан или тетрагидрофуран, при температуре, например, в диапазоне от 0 до 150C. Альтернативно, предварительно можно образовать промежуточное иминное соединение путем перемешивания соединений формул (VI) и (VII) в подходящем растворителе, таком как тетрагидрофуран, возможно в присутствии кислоты, такой как уксусная кислота, при температуре, например, в диапазоне от комнатной температуры до 150C. Затем можно добавить восстанавливающий агент, такой как боргидрид натрия, для получения соединения формулы (I), где R2 представляет собой группу формулы(Ib). Соединение формулы (IV) можно получить в результате приведения во взаимодействие соединения формулы (VI) с соединением формулы (VIIa), в котором заместители имеют значения, определенные в формуле (VII), используя приведенный выше способ (в) Альтернативно, соединения формулы (IV) могут быть получены путем деалкилирования соответствующего соединения формулы (I) согласно методикам, известным в данной области техники. Соединения формулы (II), в которых X1 представляет собой CH2, X2 представляет собой связь и R5 представляет собой атом водорода, могут быть получены, как представлено на следующей далее реакционной схеме 1, для которой j, R1, R3, R4 и R7 такие, как они определены в формуле (II), Et представляет собой этильную группу, LG представляет собой уходящую группу и R40 представляет собой C1 С 6 алкильную группу. Схема 1 Соединения формулы (C) могут быть получены путем приведения во взаимодействие соединения формулы (B) с основанием, таким как гидрид натрия, в подходящем растворителе, таком как тетрагидрофуран или N,N-диметилформамид, при температуре, например, от 0C до комнатной температуры(20C), с последующим добавлением соединения формулы (А). Затем эту реакционную смесь предпочтительно нагревают при температуре, например, от 50 до 100C, возможно в присутствии такой добавки,как иодид калия. Соединения формулы (D) могут быть получены путем приведения во взаимодействие соединения формулы (C) с гуанидином или карбонатом гуанидина в подходящем растворителе, таком как метанол или этанол, при температуре, например, в диапазоне от 50 до 150C. Соединения формулы (E) могут быть получены путем приведения во взаимодействие соединения формулы (D) с оксихлоридом фосфора при температуре, например, от 50 до 110C. Соединения формулы (F) могут быть получены путем приведения во взаимодействие соединения формулы (E) с избытком амина формулы R3R4NH в подходящем растворителе, таком как бутанол или 1,2-диоксан, при температуре, например, от 50 до 150C. Альтернативно, данная реакция может быть проведена в микроволновом аппарате при температуре, например, от 50 до 200C. Соединения формулы (G) могут быть получены путем приведения во взаимодействие соединения формулы (F) с восстанавливающим агентом, таким как алюмогидрид лития, в подходящем растворителе,таком как тетрагидрофуран, при температуре, например, от 0 до 60C. Соединения формулы (H) могут быть получены путем приведения во взаимодействие соединения формулы (G) с хлорирующим агентом, таким как тионилхлорид, в подходящем растворителе, таком как дихлорметан, при температуре, например, от 0 до 50C. Соединения формулы (J) могут быть получены путем приведения во взаимодействие соединения формулы (H) с солью цианида, такой как цианид калия, в подходящем растворителе, таком как диметилсульфоксид или N,N-диметилформамид (или смесь обоих растворителей), при температуре, например, от комнатной температуры до 50C. Соединения формулы (II) могут быть получены путем приведения во взаимодействие соединения формулы (J) со щелочным основанием, таким как гидроксид калия, в подходящем растворителе, таком как метанол или этанол и вода, при температуре, например, от 50 до 100C. Альтернативно, порядок стадий на реакционной схеме 1 может быть изменен, например, соединение формулы (E) может быть подвергнуто стадиям (5)-(6), затем произведена замена на амин R3R4NH,как на стадии (4). Приведенные на реакционной схеме 1 соединения формулы (А) могут быть легко получены с использованием известных методик. Например, соединение формулы (А), обозначенное (А 5), в котором LG представляет собой уходящую группу, R40 представляет собой С 1-С 6 алкильную группу, j равно 1 и R7 представляет собой гидроксил, защищенный защитной группой Р 1, может быть получено следующим путем: Соединения формулы (А 2) могут быть получены путем приведения во взаимодействие соединения формулы (А 1) с алкилирующим агентом формулы P1LG, где LG представляет собой уходящую группу, и Р 1 представляет собой подходящую защитную группу гидроксила, такую как метил или бензил, в присутствии основания, такого как карбонат калия, в подходящем растворителе, таком как тетрагидрофуран или N,N-диметилформамид, при температуре, например, от комнатной температуры до 100C. Соединения формулы (A3) могут быть получены путем приведения во взаимодействие соединения формулы (А 2) с восстанавливающим агентом, например гидридом диизобутилалюминия (DIBAL-H), в подходящем растворителе, таком как тетрагидрофуран, при температуре, например, от -60C до комнатной температуры. Соединения формулы (А 4) могут быть получены путем карбонилирования соединения формулы(A3) в присутствии спирта R40OH. Данная реакция может быть проведена в реакторе карбонилирования под давлением моноксида углерода (1-5 бар (100-500 кПа с использованием палладиевого катализатора,такого как дихлор[1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]-Pd(II)-дихлорметановый аддукт, при температуре от 30 до 150C. Соединения формулы (А 5), где LG представляет собой хлоридную уходящую группу, могут быть получены путем приведения во взаимодействие соединения формулы (А 4) с хлорирующим агентом, таким как тионилхлорид, в подходящем растворителе, таком как дихлорметан, при температуре, например,от 0 до 50C. Кроме того, соединения формулы (F) могут быть получены в результате взаимодействия соединения формулы (VIII) с избытком амина формулы R3R4NH, где j, R1, R3, R4, R7 и R40 такие, как определено выше, и R41 определен как С 1-С 6 алкил или фенильное кольцо, замещенное одной или более C1 С 6 алкильными группами. Данная реакция может быть осуществлена в подходящем растворителе, таком как бутанол или 1,2 диоксан, при температуре, например, от 50 до 150C. Альтернативно, реакция может быть проведена в микроволновом аппарате при температуре, например, от 50 до 200C. Соединение формулы (VIII) может быть получено путем приведения во взаимодействие соединения формулы (D) с соединением формулы (IX) R41SO2Cl. Данная реакция может быть осуществлена в подходящем растворителе, таком как DCM, и в присутствии основания, такого как триэтиламин или основание Хюнига, при температуре, например, от 0 до 50C. Соединение формулы (J) также может быть получено путем приведения во взаимодействие соединения формулы (VIIIa) с амином формулы R3R4NH в котором заместители имеют значения, определенные выше. Соединение формулы (VIIIa) можно получить из соединения формулы (VIIIb), используя вышеупомянутые схемы и реакционные условия. Соединение формулы (VIIIb) может быть получено в соответствии с реакционной схемой 1, стадии(1) и (2), путем замены соединения формулы (А) на соединение формулы (VIIIc), в котором LG представляет собой уходящую группу, P представляет собой защитную группу гидроксила и j и R7 такие, как они определены в формуле (VIIIb), с последующим удалением защитной группы гидроксила P Соединения формулы (C) также могут быть получены путем восстановления соединения формулы где j, R1, R7 и R40 такие, как они определены выше. Данная реакция может быть осуществлена с использованием катализатора, такого как палладий-на-угле, в атмосфере водорода (1-20 бар (100-2000 кПа в подходящем растворителе, таком как этанол, при температуре, например, от 20 до 100C. Соединение формулы (X) может быть получено путем приведения во взаимодействие соединения формулы (B) с соединением формулы (XI) где j, R7 и R40 такие, как они определены выше. Данная реакция может быть осуществлена в присутствии уксусной кислоты и пиперидина в подходящем растворителе, таком как толуол, при температуре, например, от 50 до 150C. Соединения формулы (J) также могут быть получены, как описано на следующей далее реакционной схеме 1 а Схема 1 а Соединения формулы (c) могут быть получены посредством реакции Хека между соединением формулы (b) и соединением формулы (a), где Hal представляет собой бром или йод, и j, R1 и R7 такие, как они определены на реакционной схеме 1. Данная реакция может быть осуществлена с использованием палладиевого катализатора, такого какPd(OAc)2 или Pd-118, и основания, такого как гидрокарбонат натрия или дициклогексилметиламин, и хлорида или бромида тетрабутиламмония. Реакцию проводят в подходящем растворителе, таком как тетрагидрофуран или диметилацетамид, при температуре, например, от 50 до 150C. Соединения формулы (d) могут быть получены путем приведения во взаимодействие соединения формулы (с) с гуанидином или карбонатом гуанидина в подходящем растворителе, таком как метанол или этанол, при температуре, например, в диапазоне от 50 до 150C. Соединения формулы (e), где LG представляет собой уходящую группу, такую как галоген или алкилсульфонильная или бензилсульфонильная группа, могут быть получены путем приведения во взаимодействие соединения формулы (d) с оксихлоридом фосфора при температуре, например, от 50 до 110C. Альтернативно, соединение формулы (e) может быть получено путем приведения во взаимодействие соединения формулы (d), например с алкилсульфонилхлоридом. Данную реакцию удобно проводить в таком растворителе, как дихлорметан, в присутствии основания, такого как триэтиламин или основание Хюнига, при температуре, например, от 0 до 50C. Соединения формулы (J) могут быть получены путем приведения во взаимодействие соединения формулы (е) с избытком амина формулы R3R4NH в подходящем растворителе, таком как бутанол или 1,4-диоксан, при температуре, например, от 50 до 150C. Альтернативно, данная реакция может быть проведена в микроволновом аппарате при температуре, например, от 50 до 200C. Соединения формулы (а) имеются в продаже или могут быть легко получены с использованием известных методик. Например, соединение формулы (а), обозначенное (а 5), в котором Hal представляет собой йод, j равно 1 и R7 представляет собой гидроксил, защищенный защитной группой Р 1 (например,метилом, этилом или бензилом) можно получить, используя приведенный ниже путь. Соединения формулы (а 2) могут быть получены путем приведения во взаимодействие соединения формулы (a1) с восстанавливающим агентом, например боран-тетрагидрофурановым комплексом, в подходящем растворителе, таком как тетрагидрофуран, при температуре, например, от комнатной температуры до 80C. Соединения формулы (а 3) могут быть получены путем приведения во взаимодействие соединения формулы (а 2) с алкилирующим агентом формулы P1LG, где LG представляет собой уходящую группу, и Р 1 представляет собой защитную группу гидроксила, в присутствии основания, такого как карбонат калия, в подходящем растворителе, таком как тетрагидрофуран или N,N-диметилформамид, при температуре, например, от комнатной температуры до 100C. Соединения формулы (а 4), где LG представляет собой хлоридную уходящую группу, могут быть получены путем приведения во взаимодействие соединения формулы (a3) с хлорирующим агентом, таким как тионилхлорид, в подходящем растворителе, таком как дихлорметан, при температуре, например,от 0 до 50C. Соединения формулы (а 5) могут быть получены путем приведения во взаимодействие соединения формулы (а 4) с солью цианида, такой как цианид калия, в подходящем растворителе, таком как диметилсульфоксид или N,N-диметилформамид (или смесь обоих растворителей), при температуре, например, от комнатной температуры до 50C. Соединение формулы (I), где R2 представляет собой группу формулы (Ia), в которой X1 представляет собой CH2, X2 представляет собой связь и R5 представляет собой атом водорода, могут быть получены путем приведения во взаимодействие соединения формулы (f) в котором LG представляет собой уходящую группу, и j, R1, R6 и R7 такие, как они определены в формуле (I), с амином формулы R3R4NH, в котором R3 и R4 такие, как они определены в формуле (I), в подходящем растворителе, таком как 1,4-диоксан, при температуре, например, от 50 до 150C. Альтернативно,данная реакция может быть проведена в микроволновом аппарате при температуре, например, от 50 до 200C. Соединение формулы (f) может быть получено в соответствии с реакционной схемой 1 а, выше, ис- 17018121 ходя из соединения формулы (c1). Соединение формулы (c1) можно получить в соответствии с реакционной схемой 1 а, стадия (1), используя соответствующий ароматический бромид или иодид (g), или из соединения (h) или (j), используя способы, описанные ранее Соединение формулы (C) на реакционной схеме 1 также можно получить, применяя химическую реакцию Хека, упомянутую выше, для соединения формулы (k) Соединения формулы (J) на реакционной схеме 1 а также могут быть получены из соединения формулы (е), где LG представляет собой хлор, посредством катализируемой палладием реакции сочетания с защищенным аминоспиртом формулы (Pa). Данная реакция может быть проведена в подходящем растворителе, таком как 1,4-диоксан, с использованием палладиевого катализатора, образованного из ацетата палладия и 9,9-диметил-4,5 бис(дифенилфосфино)ксантена, и основания, такого как карбонат калия. Данная реакция может быть проведена при температуре, например, от 50 до 150C. Соединение формулы (II), в котором X1 представляет собой атом серы, может быть получено путем приведения во взаимодействие соединения формулы (XII) с соединением формулы (XIII) или (XIIIa), в котором j, R1, R7 и R40 такие, как они определены выше, и затем, следуя стадиям на реакционной схеме 1,из соединения формулы (D), или соединение формулы (II) может быть получено из соединения формулы(XIIIb), в котором j, R1 и R7 такие, как они определены выше, следуя реакционной схеме 1, стадиям (6)(7), (3)-(4) и затем (8). Данная реакция может быть осуществлена в подходящем растворителе, таком как этиленгликоль, и в присутствии основания, такого как карбонат калия, при температуре, например, от 80 до 200C. Соединение формулы (II), в котором X1 представляет собой атом кислорода, может быть получено путем приведения во взаимодействие соединения формулы (XIV) с соединением формулы (XV), где R4 представляет собой подходящую уходящую группу, и j, R1, R7 и R4 такие, как они определены выше, и затем, следуя стадиям на реакционной схеме 1, из соединения формулы (C). Данная реакция может быть осуществлена в подходящем растворителе, таком как тетрагидрофуран,и в присутствии основания, такого как карбонат калия, при температуре, например, от 20 до 100C. Соединение формулы (II), в котором X1 представляет собой группу NH, может быть получено путем приведения во взаимодействие соединения формулы (XVI) с соединением формулы (XVII), где j, R1,R7 и R40 такие, как они определены выше, затем, следуя стадиям на реакционной схеме 1, из соединения формулы (C). Бензильная защитная группа может быть удалена путем гидрирования на удобной стадии данного пути. Данная реакция может быть осуществлена в подходящем растворителе, таком как толуол, и в присутствии катализатора, такого как ацетат родия, при температуре, например, от 50 до 150C. Соединения формулы (VI), в которых Z1 представляет собой линейную С 3-С 6 алкиленовую группу,могут быть получены в соответствии со следующей реакционной схемой 2, в которой PG представляет собой защитную группу азота, и R1, R3 и R4 такие, как они определены в формуле (I). Схема 2 Соединения формулы (L) могут быть получены путем приведения во взаимодействие соединения формулы (K) с избытком амина формулы R3R4NH, где R3 и R4 такие, как они определены выше, в подходящем растворителе, таком как бутанол или 1,2-диоксан, при температуре, например, от 50 до 150C. Альтернативно, данная реакция может быть проведена в микроволновом аппарате при температуре, например, от 50 до 200C. Соединения формулы (M) могут быть получены путем приведения во взаимодействие соединения формулы (L) с йодом в присутствии основания, такого как гидроксид натрия, в подходящем органическом растворителе, таком как дихлорметан, и в присутствии воды. Реакцию предпочтительно проводят при температуре, например, от 50 до 150C. Соединения формулы (N) могут быть получены путем приведения во взаимодействие соединения формулы (M) с соединением формулы (XVIII) HCC(CH2)1-4N-PG, где PG представляет собой защитную группу азота. Данная реакция может быть осуществлена в присутствии палладиевого катализатора, тако- 19018121 го как тетракис(трифенилфосфин)палладий(0), йодида меди(I) и основания, такого как триэтиламин. Реакция может быть осуществлена в подходящем растворителе, таком как тетрагидрофуран, при температуре, например, от 50 до 150C. Соединения формулы (P) могут быть получены путем восстановления соединения формулы (N) в условиях гидрирования. Данная реакция может быть осуществлена с использованием катализатора, такого как палладий на угле, в атмосфере водорода (1-20 бар (100-2000 кПа в подходящем растворителе,таком как этанол, при температуре, например, от 20 до 100C. Соединения формулы (VI) могут быть получены путем удаления защитной группы азота из соединения формулы (P) в соответствии с методиками, известными в данной области техники. Альтернативно, порядок стадий на схеме 2 может быть изменен следующим образом: Схема 3 Соединения формулы (P) также могут быть получены в соответствии с реакционной схемой 4, гдеLG1 представляет собой уходящую группу, и R1 и PG такие, как они определены выше. Схема 4 Соединения формулы (Q) и (R) могут быть получены способом, аналогичным показанному выше. Соединение формулы (S) может быть получено из соединения формулы (R) путем активации гидроксильной группы. Когда LG1 представляет собой хлор, данная реакция может быть осуществлена путем приведения во взаимодействие соединения формулы (R) с оксихлоридом фосфора при температуре,например, от 50 до 110C. Альтернативно, если LG1 представляет собой OSO2R41, который определен в формуле (VIII), то соединение формулы (R) может быть приведено во взаимодействие с соединением формулы R41SO2Cl. Данная реакция может быть осуществлена в подходящем растворителе, таком как дихлорметан, и в присутствии основания, такого как триэтиламин или основание Хюнига, при температуре, например, от 0 до 50C. Соединения формулы (P) могут быть получены путем приведения во взаимодействие соединения формулы (S) с избытком амина формулы R3R4NH, где R3 и R4 такие, как они определены выше, в подходящем растворителе, таком как бутанол или 1,2-диоксан, при температуре, например, от 50 до 150C. Альтернативно, данная реакция может быть проведена в микроволновом аппарате при температуре, например, от 50 до 200C. Соединения формул (III), (V), (VI), (VII), (VIIa), (VIII), (VIIIa), (VIIIb), (VIIIc), (IX), (X), (XI), (XII),(XIII), (XIIIa), (XIIIb), (XIV), (XV), (XVI), (XVII), (XVIII) и также соединения формулы (II) либо имеются в продаже, либо хорошо известны в литературе, либо могут быть легко получены с использованием известных методик. Соединения формулы (I) можно преобразовать в другие соединения формулы (I), используя традиционные способы. Например, соединение формулы (I), в котором R2 представляет собой группу формулы(Ib), и X3 представляет собой NH, может быть преобразовано в соответствующее соединение формулы(I), в котором X3 представляет собой NSO2R12, путем приведения во взаимодействие с соединением формулы R12SO2Cl. Удобно, когда данную реакцию осуществляют в органическом растворителе, таком как дихлорметан или ацетонитрил, в присутствии основания, такого как пиридин или триэтиламин. Соответственно применяют температуры в диапазоне от 0 до 80C. Кроме того, соединение формулы (I), в котором R2 представляет собой группу формулы (Ib), и X3 представляет собой NH, может быть преобразовано в соответствующее соединение формулы (I), в котором X3 представляет собой NCOR12, путем приведения во взаимодействие с соединением формулыR12COCl. Удобно, когда данную реакцию осуществляют в органическом растворителе, таком как ди- 20018121 хлорметан или ацетонитрил, в присутствии основания, такого как пиридин или триэтиламин. Соответственно применяют температуры в диапазоне от 0 до 80C. Альтернативно, реакция может быть осуществлена путем активации кислоты формулы R12CO2H агентом сочетания, таким как HATU или РуВОР, в органическом растворителе, таком как N-метилпирролидинон, N,N-диметилформамид, ацетонитрил или тетрагидрофуран, обычно в присутствии подходящего основания (например, триэтиламина, основания Хюнига) при температуре, например, в диапазоне от 0 до 50C. И, кроме того, соединение формулы (I), в котором R2 представляет собой группу формулы (Ib) и X3 представляет собой NH, может быть преобразовано в соответствующее соединение формулы (I), в котором X3 представляет собой NCOCH2NR15R16, путем приведения во взаимодействие с хлорацетилхлоридом, затем с амином формулы R15R16NH. Первую стадию соответственно проводят в органическом растворителе, таком как дихлорметан или ацетонитрил, с 1 экв. хлорацетилхлорида. Соответственно применяют температуры в диапазоне от 0 до 30C. На второй стадии данную реакцию соответственно проводят в органическом растворителе, таком как дихлорметан или ацетонитрил, с избытком амина R15R16NH. Соответственно применяют температуры в диапазоне от 0 до 100C. Соединение формулы (I), где R2 представляет собой группу формулы (Ib) и X3 представляет собой 12NR CO или NR12SO2, может быть получено путем приведения во взаимодействие соединения формулы где R5 представляет собой SO2-LG2 или CO-LG2, LG2 представляет собой подходящую уходящую группу,такую как хлор, и остальные заместители такие, как они определены в формуле (I). Данную реакцию соответственно проводят в органическом растворителе, таком как дихлорметан или ацетонитрил, в присутствии основания, такого как пиридин или триэтиламин. Соответственно применяют температуры в диапазоне от 0 до 80C. Альтернативно, если R50 представляет собой CO2H, то реакция может быть осуществлена путем активации агентом сочетания, таким как HATU, T3P (циклический ангидрид 1 пропанфосфоновой кислоты) или PyBOP, в органическом растворителе, таком как Nметилпирролидинон, N,N-диметилформамид, ацетонитрил или тетрагидрофуран, обычно в присутствии подходящего основания (например, триэтиламина, основания Хюнига) при температуре, например, в диапазоне от 0 до 50C. Соединение формулы (IV), где R2 представляет собой группу формулы (Ib) и X3 представляет собой 12NR CO или NR12SO2, можно получить путем приведения во взаимодействие соединения формулы (XIX) с соединением формулы (XXI), используя условия, аналогичные описанным выше. Соединение формулы (XIX) может быть получено путем приведения во взаимодействие соединения формулы (VI) с альдегидом или кетоном в стандартных условиях восстановительного аминирования. Соединение формулы (II), где R2 представляет собой группу формулы (XXII), может быть получено путем приведения во взаимодействие соединения формулы (XXIII) с соединением формулы (XXIV) где R43 представляет собой H или метил, и R1, R3, R4 такие, как они определены выше. Данная реакция может быть осуществлена в кислотных условиях, например в водной соляной кислоте, при повышенной температуре. Соединение формулы (XXIII) может быть получено в соответствии со схемой 5. Соединение формулы (А 2) может быть получено путем приведения во взаимодействие соединения формулы (А 1) с амином формулы R3R4NH. Данная реакция может быть осуществлена в присутствии основания, такого как триэтиламин, в органическом растворителе, таком как метанол. Предпочтительны температуры в диапазоне 50-100C. Соединение формулы (A3), где R1 представляет собой метил, может быть получено путем приведения во взаимодействие соединения формулы (А 2) с тетраметилстаннаном. Данная реакция может быть осуществлена в присутствии катализатора, такого как Pd(PPh3)4, в органическом растворителе, таком как диметилформамид. Предпочтительны температуры в диапазоне 50-120C. Соединение формулы (A3), гдеR1 представляет собой алкокси или алкилтиол, может быть получено путем приведения во взаимодействие соединения формулы (А 2) с соответствующим спиртом или алкилтиолом в присутствии основания,такого как гидрид натрия. Соединение формулы (А 4) может быть получено путем приведения во взаимодействие соединения формулы (A3) с восстанавливающим агентом, таким как боргидрид натрия. Данная реакция может быть осуществлена в органическом растворителе, таком как метанол, при температуре в диапазоне 0-50C. Соединение формулы (I), где R2 представляет собой группу формулы (Ia), где X1 представляет собой CH2, и X2 представляет собой О, может быть получено путем приведения во взаимодействие соединения формулы (XXV) с соединением формулы (XXVI) где LG3 представляет собой уходящую группу, такую как хлор, бром или мезилат, и j, R1, R3, R4, R5, R6 иR7 такие, как они определены в формуле (I). Данная реакция может быть осуществлена в присутствии основания, такого как карбонат калия, в органическом растворителе, таком как диметилформамид, при температуре в диапазоне 20-100C. Соединение формулы (XXV) может быть получено в соответствии с приведенной ниже схемой 6. Схема 6 где j, R1, R3, R4 и R7 такие, как они определены выше, и Р' представляет собой водород или защитную группу. Соединения формулы (В 2) могут быть получены путем приведения во взаимодействие соединения формулы (В 1) с гуанидином или карбонатом гуанидина в подходящем растворителе, таком как метанол или этанол, при температуре, например, в диапазоне от 50 до 150C. Соединения формулы (В 3) могут быть получены в две стадии путем приведения во взаимодействие соединения формулы (В 2) с соединением формулы R41SO2Cl, затем с амином формулы R3R4NH. Первая стадия может быть осуществлена в подходящем растворителе, таком как DCM, и в присутствии основания, такого как триэтиламин или основание Хюнига, при температуре, например, от 0 до 50C. Вторая стадия может быть осуществлена в подходящем растворителе, таком как бутанол или 1,2-диоксан, при температуре, например, от 50 до 150C. Альтернативно, реакция может быть проведена в микроволновом аппарате при температуре, например, от 50 до 200C. Соединение формулы (I), где R2 представляет собой группу формулы (Ib), где X3 представляет собой NR12CONR13 или NR13CONR12, может быть получено путем приведения во взаимодействие соединения формулы (XXVII) с соединением формулы (XXVIII) где R51 определен как Cl-C(O)NR12/R13 и n, R1, R3, R4, R12, R13, Z1, Y1, А, X4, R9, R5a и R8 такие, как они определены выше. Данная реакция может быть осуществлена в подходящем растворителе, таком как дихлорметан, и в присутствии основания, такого как триэтиламин или основание Хюнига, при температуре,например, от 0 до 50C. Соединение формулы (I), где R2 представляет собой группу формулы (Ib), можно получить из соединения формулы (XXIX) или (XXX), используя те же способы, что и на схеме 1, и приведенные выше химические реакции, позволяющие это сделать. Этот способ подходит, например, когда X3 в формулах Соединения формул (XIX), (XX), (XXI), (XXII), (XXIII), (XXIV), (XXV), (XXVI), (XXVII), (XXVIII),(XXIX) и (XXX) либо имеются в продаже, либо хорошо известны в литературе, либо могут быть легко получены с использованием известных методик. Специалистам в данной области техники очевидно, что в способах по настоящему изобретению некоторым функциональным группам в реагентах, таким как фенол, гидроксил или аминогруппы, может потребоваться защита с помощью защитных групп. Таким образом, получение соединений формулы (I) может включать на соответствующей стадии удаление одной или более защитных групп. Введение защиты функциональных групп и удаление с них защиты описаны в "Protective Groups inSynthesis", 3-е изд., T.W. Greene and P.G.M. Wuts, Wiley-Interscience (1999). Вышеупомянутые соединения формулы (I) могут быть преобразованы в их фармацевтически приемлемую соль, предпочтительно в соль присоединения кислоты, такую как соль гидрохлорид, гидробромид, бензолсульфонат (безилат), соль сахарина (например, моносахарина), трифторацетат, сульфат, фосфат, ацетат, фумарат, малеат, тартрат, лактат, цитрат, пируват, сукцинат, оксалат, 1-гидрокси-2-нафтоат(ксинафоат), метансульфонат или н-толуолсульфонат. Соединения формулы (I) способны к существованию в стереоизомерных формах. Очевидно, что изобретение охватывает применение всех геометрических и оптических изомеров (включая атропизомеры) соединений формулы (I) и их смесей, в том числе рацематов. Применение таутомеров и их смесей также образует аспект настоящего изобретения. Особенно желательны энантиомерно чистые формы. Соединения формулы (I) и их фармацевтически приемлемые соли обладают активностью как фармацевтические средства, в частности, как модуляторы активности Толл-подобных рецепторов (особенноTLR7) и таким образом могут быть использованы в лечении: 1) (дыхательные пути): обструктивных заболеваний дыхательных путей, включая астму, в том числе бронхиальную, аллергическую, наследственную, приобретенную, индуцированную физической нагрузкой, индуцированную приемом лекарств (включая индуцированную приемом аспирина и NSAID(нестероидного противовоспалительного средства и индуцированную пылью астму, как перемежающуюся, так и персистирующую и всех степеней тяжести, и другие случаи гиперчувствительности дыхательных путей; хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ); бронхита, в том числе инфекционного и эозинофильного бронхита; эмфиземы; бронхоэктаза; кистозного фиброза; саркоидоза; экзогенного аллергического альвеолита и родственных заболеваний; гиперчувствительного пневмонита; фиброза легких, в том числе криптогенного фиброзирующего альвеолита, идиопатических интерстициальных пневмоний, осложненной фиброзом противоопухолевой терапии и хронической инфекции, включая туберкулез и аспергиллез и другие грибковые инфекции; осложнений трансплантации легких; васкулитоподобных и тромботических расстройств легочной сосудистой сети и легочной гипертензии; в лечении кашля,в том числе в лечении хронического кашля, ассоциированного с воспалительными и секреторными состояниями дыхательных путей, и ятрогенного кашля; острого и хронического ринита, в том числе медикаментозного ринита и вазомоторного ринита; круглогодичного и сезонного аллергического ринита, в том числе нервного ринита (сенная лихорадка); назального полипоза; острой вирусной инфекции, в том числе насморка, и инфекции вследствие респираторного синцитиального вируса, вируса гриппа, коронавируса (включая SARS (атипичная пневмония и аденовируса; 2) (кожа): псориаза, атопического дерматита, контактного дерматита или других экзематозных поражений кожи и реакций гиперчувствительности замедленного типа; фито- и фотодерматита; себорейной экземы, герпетиформного дерматита, красного плоского лишая, склеротического атрофического лишая,гангренозной пиодермии, кожного саркоида, дискоидной красной волчанки, пузырчатки, пемфигоида,врожденного буллезного эпидермолиза, крапивницы, ангиоэдемы, васкулитов, токсических эритем, кожных эозинофилий, гнездной алопеции, мужского облысения, синдрома Свита (Sweet), болезни ВебераКрисчена, многоформной эритемы; целлюлита, как инфекционного, так и неинфекционного; панникулита; кожных лимфом, немеланомного рака кожи и других диспластических поражений; индуцированных приемом лекарств расстройств, в том числе стойкой лекарственной эритемы; 3) (глаза): блефарита; конъюнктивита, в том числе круглогодичного и весеннего аллергического конъюнктивита; ирита; переднего и заднего увеита; хориоидита; аутоиммунных, дегенеративных или воспалительных расстройств, воздействующих на сетчатку; офтальмита, в том числе симпатического офтальмита; саркоидоза; инфекций, в том числе вирусных, грибковых и бактериальных; 4) (мочеполовая система): нефрита, в том числе интерстициального и гломерулонефрита; нефротического синдрома; цистита, в том числе острого и хронического (интерстициального) цистита и язвы Ханнера; острого и хронического уретрита, простатита, эпидидимита, оофорита и сальпингита; вульвовагинита; болезни Пейрони; эректильной дисфункции (как мужской, так и женской); 5) (отторжение трансплантата): острого и хронического отторжения, следующего после, например,трансплантации почки, сердца, печени, легкого, костного мозга, кожи или сетчатки либо после переливания крови; или хронического заболевания "трансплантат против хозяина"; 6) других аутоиммунных и аллергических расстройств, в том числе ревматоидного артрита, синдрома раздраженного кишечника, системной красной волчанки, рассеянного склероза, тиреоидита Хашимото, болезни Грейвса, болезни Аддисона, сахарного диабета, идиопатической тромбоцитопенической пурпуры, эозинофильного фасцита, синдром гипериммуноглобулинемии Е, антифосфолипидного синдрома и синдрома Сезари; 7) (онкология): в лечении распространенных видов рака, в том числе опухолей предстательной железы, молочной железы, легкого, яичников, поджелудочной железы, кишечника и толстой кишки, желудка, кожи и головного мозга, и злокачественных новообразований, воздействующих на костный мозг(включая лейкозы) и лимфопролиферативные системы, такие как лимфома Ходжкина и неходжкинская лимфома; включая предупреждение и лечение метастатического заболевания и опухолевых рецидивов и паранеопластических синдромов; и 8) инфекционных заболеваний: вирусных заболеваний, таких как остроконечные бородавки, обыкновенные бородавки, подошвенные бородавки, гепатит В, гепатит С, заболеваний, вызванных вирусом простого герпеса, контагиозный моллюск, оспа, заболеваний, вызванных вирусом иммунодефицита человека (HIV), папилломавирусом человека (HPV), цитомегаловирусом (CMV), вирусом ветряной оспы(VZV), риновирусом, аденовирусом, коронавирусом, грипп, парагрипп; бактериальных заболеваний, таких как туберкулез и заболевания, вызванные Mycobacterium avium, лепра; других инфекционных заболеваний, таких как грибковые заболевания, заболевания, вызываемые микроорганизмами родаcarnii, криптоспоридиоз, гистоплазмоз, токсоплазмоз, трипаносомная инфекция и лейшманиоз. Таким образом, согласно настоящему изобретению предложено соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль, как они определены ранее, для применения в терапии. В следующем аспекте настоящего изобретения предложено применение соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, как они определены ранее, в изготовлении лекарственного средства для применения в терапии. В контексте настоящего описания термин "терапия" также включает в себя "профилактику", если не представлены конкретные указания на обратное. Термины "терапевтический" и "терапевтически" следует истолковывать соответственно. Ожидается, что профилактика особенно важна в отношении лечения субъектов, которые пострадали от предшествующего приступа рассматриваемого заболевания или состояния, либо которые иным образом считаются имеющими повышенный риск рассматриваемого заболевания или состояния. Как правило, субъекты с риском развития конкретного заболевания или состояния включают субъектов,имеющих наследственный анамнез по данному заболеванию, или состояния, или субъектов, которые были идентифицированы путем генетического тестирования или скрининга как особенно чувствительные к развитию этого заболевания или состояния. В частности, соединения по изобретению (включая фармацевтически приемлемые соли) могут быть использованы в лечении астмы, ХОБЛ, аллергического ринита, аллергического конъюнктивита, атопического дерматита, рака, гепатита В, гепатита С, ВИЧ, ВПЧ, бактериальных инфекций и дерматоза. И, кроме того, согласно изобретению предложен способ лечения или уменьшения риска заболевания или состояния, связанного с аномальным клеточным ростом или им обусловленного (например, рака), включающий введение пациенту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, как они определены ранее. Кроме того, согласно изобретению предложен способ лечения или уменьшения риска обструктивного заболевания или состояния дыхательных путей (например, астмы или ХОБЛ), включающий введение пациенту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, как они определены ранее. Для вышеупомянутых терапевтических применений вводимая дозировка будет, несомненно, изменяться в зависимости от используемого соединения, способа введения, желаемого лечения и показанного расстройства. Например, суточная дозировка соединения по изобретению, если его вводят ингаляцией,может находиться в диапазоне от 0,05 до 100 мкг на 1 кг массы тела. Альтернативно, если соединение вводят перорально, тогда суточная дозировка соединения по изобретению может находиться в диапазоне от 0,01 мкг на 1 кг массы тела до 100 мг на 1 кг массы тела. Соединения формулы (I) и их фармацевтически приемлемые соли могут быть использованы как таковые, но в общем случае будут введены в форме фармацевтической композиции, в которой соединение/соль (активный ингредиент) формулы (I) находится вместе с фармацевтически приемлемым адъювантом, разбавителем или носителем. Традиционные методики выбора и изготовления подходящих фармацевтических композиций описаны, например, в "Pharmaceuticals - The Science of Dosage Form Designs",M.E. Aulton, Churchill Livingstone, 1988. В зависимости от способа введения фармацевтическая композиция предпочтительно будет содержать от 0,05 до 99 мас.%, более предпочтительно от 0,05 до 80 мас.%, еще более предпочтительно от 0,10 до 70 мас.% и даже еще более предпочтительно от 0,10 до 50 мас.% активного ингредиента, где все массовые проценты даны в расчете на общую массу композиции. Согласно настоящему изобретению также предложена фармацевтическая композиция, содержащая соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль, как они определены ранее, вместе с фармацевтически приемлемым адъювантом, разбавителем или носителем. Кроме того, согласно изобретению предложен способ изготовления фармацевтической композиции по изобретению, включающий смешивание соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, как они определены ранее, с фармацевтически приемлемым адъювантом, разбавителем или носителем. Фармацевтические композиции можно вводить местно (например в кожу или в легкое и/или дыхательные пути) в форме, например, кремов, растворов, суспензий, гептафторалкановых (HFA) аэрозолей или сухих порошковых композиций, например композиций в ингаляторном устройстве, известном какTurbuhaler; или системно, например, путем перорального введения в форме таблеток, капсул, сиропов,порошков или гранул; или путем парентерального введения в форме стерильного раствора, суспензии или эмульсии для инъекций (в том числе внутривенных, подкожных, внутримышечных, внутрисосудистых или для инфузии); или путем ректального введения в форме суппозиториев. Сухие порошковые композиции или находящиеся под давлением HFA-аэрозоли соединений по изобретению (включая фармацевтически приемлемые соли) можно вводить пероральной или назальной ингаляцией. Для ингаляции желательно, чтобы соединение было тонкоизмельченным. Тонкоизмельченное соединение предпочтительно имеет средний массовый диаметр меньше 10 мкм и может быть суспендировано в пропеллентной смеси с помощью диспергирующего вещества, например жирной C8-C20 кислоты или ее соли (например, олеиновой кислоты), соли желчных кислот, фосфолипида, алкилсахарида, перфторированного или полиэтоксилированного поверхностно-активного вещества, либо другого фармацевтически приемлемого диспергирующего вещества. Соединения по изобретению также можно вводить посредством сухого порошкового ингалятора. Ингалятор может представлять собой ингалятор разового или многократного дозирования и может представлять собой приводимый в действие дыханием сухой порошковый ингалятор. Одна из возможностей заключается в смешивании тонкоизмельченного соединения по изобретению с веществом-носителем, например моно-, ди- или полисахаридом, сахарным спиртом или другим полиолом. Подходящими носителями являются сахара, например лактоза, глюкоза, раффиноза, мелезитоза,лактит, мальтит, трегалоза, сахароза, маннит; и крахмал. Альтернативно, тонкоизмельченное соединение может иметь покрытие из другого вещества. Кроме того, порошковую смесь можно распределять в твердые желатиновые капсулы, каждая из которых содержит желаемую дозу активного соединения. Другая возможность заключается в превращении тонкоизмельченного порошка в сферы, которые разрушаются при процедуре вдыхания. Таким сферонизированным порошком можно заполнить резервуар для лекарственного средства ингалятора многократного дозирования, например, известного как Turbuhaler, в котором с помощью узла дозирования отмеряют желаемую дозу, которая затем вдыхается пациентом. С использованием этой системы активный ингредиент, с веществом-носителем или без него,доставляется пациенту. Для перорального введения соединение по изобретению можно смешивать с адъювантом или носителем, например лактозой, сахарозой, сорбитом, маннитом; крахмалом, например картофельным крахмалом, кукурузным крахмалом или амилопектином; производным целлюлозы; связующим веществом, например желатином или поливинилпирролидоном; и/или смазывающим веществом, например стеаратом магния, стеаратом кальция, полиэтиленгликолем, воском, парафином и тому подобным, и затем прессовать в таблетки. Если необходимы таблетки с покрытием, на ядра, приготовленные, как описано выше,можно нанести покрытие с помощью концентрированного сахарного раствора, который может содержать, например, аравийскую камедь, желатин, тальк и диоксид титана. Альтернативно, на таблетку можно нанести покрытие из подходящего полимера, растворенного в высоколетучем органическом растворителе. Чтобы изготовить мягкие желатиновые капсулы, соединение по изобретению можно смешивать,например, с растительным маслом или полиэтиленгликолем. Твердые желатиновые капсулы могут содержать гранулы соединения при использовании обоих вышеупомянутых эксципиентов для таблеток. Жидкие или полутвердые композиции соединения по изобретению также могут быть внесены в твердые желатиновые капсулы. Жидкие композиции для перорального применения могут быть в форме сиропов или суспензий, например растворов, содержащих соединение по изобретению, поддерживающий баланс сахар и смесь этанола, воды, глицерина и пропиленгликоля. Возможно, что такие жидкие композиции могут содержать окрашивающие агенты, корригенты, сахарин и/или карбоксиметилцеллюлозу в качестве загустителя или другие эксципиенты, известные специалистам в данной области техники. Соединения по изобретению (т.е. соединения формулы (I) и их фармацевтически приемлемые соли) также можно вводить вместе с другими соединениями, применяемыми для лечения вышеупомянутых состояний. Следовательно, изобретение далее относится к комбинированным терапиям, где соединение по изобретению или фармацевтическую композицию либо композицию, содержащую соединение по изобретению, вводят одновременно или последовательно либо в виде комбинированного препарата с другим(и) терапевтическим(и) агентом или агентами для лечения одного или более перечисленных состояний. Противораковая терапия, определенная ранее, может быть применена в качестве единственной терапии или может вовлекать, в дополнение к соединению по изобретению, традиционную хирургию или лучевую терапию или химиотерапию. Такая химиотерапия может включать одну или более из следующих категорий противоопухолевых агентов:(1) других антипролиферативных/антинеопластических лекарственных средств и их комбинаций,которые используются в медицинской онкологии, таких как алкилирующие агенты (например, цисплатин, оксалиплатин, карбоплатин, циклофосфамид, азотистый иприт, мелфалан, хлорамбуцил, бусульфан,темозоламид и нитрозомочевины); антиметаболиты (например, гемцитабин и антифолаты, такие как фторпиримидины, подобные 5-фторурацилу и тегафуру, ралтитрексед, метотрексат, цитозинарабинозид и гидроксимочевина); противоопухолевые антибиотики (например, антрациклины, подобные адриамицину, блеомицину, доксорубицину, дауномицину, эпирубицину, идарубицину, митомицину-С, дактиномицину и митрамицину); антимитотические агенты (например, алкалоиды Барвинка, подобные винкристину, винбластину, виндезину и винорелбину, и таксоиды, подобные таксолу и таксотеру, и ингибиторы(2) цитостатических агентов, таких как антиэстрогены (например, тамоксифен, фулвестрант, торемифен, ралоксифен, дролоксифен и иодоксифен), антиандрогены (например, бикалутамид, флутамид,нилутамид и ципротерона ацетат), антагонисты LHRH (рилизинг-фактор лютеинизирующего гормона) или агонисты LHRH (например, гозерелин, лейпрорелин и бусерелин), прогестогены (например, мегестрола ацетат), ингибиторы ароматазы (как, например, анастрозол, летрозол, воразол и эксеместан) и ингибиторы 5-редуктазы, такие как финастерид;(3) противоинвазивных средств (например, ингибиторов семейства c-Src-киназ, подобных 4-(6 хлор-2,3-метилендиоксианилино)-7-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]-5-тетрагидропиран-4-илоксихиназолину (AZD0530; международная заявка на патент WO 01/94341) и N-(2-хлор-6-метилфенил)-2-6-[4(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-ил]-2-метилпиримидин-4-иламинотиазол-5-карбоксамиду(дазатиниб,BMS-354825; J. Med. Chem., 2004, 47, 6658-6661), и ингибиторов металлопротеиназ, подобных маримастату, ингибиторов функции рецептора активатора плазминогена урокиназного типа или антител к гепараназе);(4) ингибиторов функции факторов роста: например, такие ингибиторы включают антитела к факторам роста и антитела к рецепторам факторов роста (например, анти-erbB2-антитело трастузумаб (Herceptin), антитело против EGFR (рецептора эпидермального фактора роста) панитумумаб, анти-erbB1 антитело цетуксимаб (эрбитукс, С 225) и любые антитела к факторам роста или к рецепторам факторов роста, описанные в Stern et al. Critical reviews in oncology/haematology, 2005, Vol. 54, pp. 11-29); такие ингибиторы также включают ингибиторы тирозинкиназ, например ингибиторы семейства эпидермальных факторов роста (например, ингибиторы тирозинкиназ семейства EGFR, такие как N-(3-хлор-4 фторфенил)-7-метокси-6-(3-морфолинопропокси)хиназолин-4-амин(гефитиниб,ZD1839),N-(3 этинилфенил)-6,7-бис(2-метоксиэтокси)хиназолин-4-амин (эрлотиниб, OSI-774) и 6-акриламидо-N-(3 хлор-4-фторфенил)-7-(3-морфолинопропокси)хиназолин-4-амин (CI 1033), ингибиторы erbB2 тирозинкиназ, такие как лапатиниб, ингибиторы семейства факторов роста гепатоцитов, ингибиторы семейства факторов роста тромбоцитов, такие как иматиниб, ингибиторы серин/треонинкиназ (например,ингибиторы Ras/Raf-пути передачи сигнала, такие как ингибиторы фарнезилтрансферазы, например сорафениб (BAY 43-9006, ингибиторы клеточной передачи сигнала посредством киназ MEK (киназа митоген-активируемой протеинкиназы) и/или AKT (протеинкиназа В), ингибиторы семейства факторов роста гепатоцитов, c-kit-ингибиторы, ингибиторы abl-киназы, ингибиторы рецепторной киназы IGF (инсулиноподобного фактора роста); ингибиторы aurora-киназы (например, AZD1152, РН 739358, VX-680,MLN8054, R763, МР 235, МР 529, VX-528 и АХ 39459) и ингибиторы циклинзависимых киназ (CDK), таких как, например, ингибиторы CDK2 и/или CDK4;(5) противоангиогенных средств, таких как средства, ингибирующие действие фактора роста эндотелия сосудов (VEGF) (например, антитело против фактора роста эндотелия сосудов бевацизумаб(Avastin), и ингибиторы тирозинкиназных рецепторов VEGF, такие как 4-(4-бром-2-фторанилино)-6 метокси-7-(1-метилпиперидин-4-илметокси)хиназолин (ZD6474; пример 2 в WO 01/32651), 4-(4-фтор-2 метилиндол-5-илокси)-6-метокси-7-(3-пирролидин-1-илпропокси)хиназолин (AZD2171; пример 240 вWO 00/47212), ваталаниб (PTK787; WO 98/35985) и SU11248 (сунитиниб; WO 01/60814), такие соединения, которые раскрыты в международных заявках на патент WO 97/22596, WO 97/30035, WO 97/32856 иWO 98/13354, и соединения, действующие по другим механизмам (например, линомид, ингибиторы функции интегринов v3 или ангиостатин);(6) агентов, вызывающих повреждение сосудов, таких как комбретастатин А 4 и соединения, раскрытые в международных заявках на патент WO 99/02166, WO 00/40529, WO 00/41669, WO 01/92224,WO 02/04434 и WO 02/08213;(7) агентов, используемых в антисмысловой терапии, например таких, которые направлены на мишени, приведенные выше, как, например, ISIS 2503, в анти-ras антисмысловой терапии;(8) агентов, используемых в генотерапевтических подходах, включая, например, подходы по замене аберрантных генов, таких как аберрантный p53 или аберрантный BRCA1 (ген 1 рака молочной железы) либо BRCA2, подходах GDEPT (ген-направленная ферментная пролекарственная терапия), как, например, с использованием цитозиндезаминазы, тимидинкиназы или бактериального фермента нитроредуктазы, и подходах по усилению переносимости пациентами химиотерапии или лучевой терапии, таких как генная терапия множественной лекарственной устойчивости; и(9) агентов, используемых в иммунотерапевтических подходах, включая, например, ex vivo и in vivo подходы по повышению иммуногенности опухолевых клеток пациента, как, например, трансфекция цитокинами, такими как интерлейкин-2, интерлейкин-4 или гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор, подходах по снижению Т-клеточной анергии, подходах с использованием трансфицированных иммунных клеток, таких как цитокин-трансфицированные дендритные клетки, подходах с использованием линий цитокин-трансфицированных опухолевых клеток и подходах с использованием антиидиотипических антител. Кроме того, для лечения воспалительных заболеваний - ХОБЛ, астмы и аллергического ринита соединения по изобретению можно комбинировать с такими агентами, как ингибиторы фактора некроза опухоли(TNF-), как, например, анти-TNF моноклональные антитела (например, ремикад, CDP-870 и адалимумаб) и TNF-рецептор-иммуноглобулиновые молекулы (такие как энбрел); неселективные ингибиторы циклооксигеназы СОХ-1/СОХ-2, применяемые как местно, так и системно (такие как пироксикам, диклофенак, пропионовые кислоты, как, например, напроксен, флубипрофен, фенопрофен, кетопрофен и ибупрофен, фенаматы, как, например, мефенамовая кислота, индометацин, сулиндак, азапропазон, пиразолоны, как, например, фенилбутазон, салицилаты, как, например, аспирин), ингибиторы СОХ 2 (такие как мелоксикам, целекоксиб, рофекоксиб, валдекоксиб, люмарококсиб, парекоксиб и эторикоксиб); глюкокортикостероиды (вводимые местным, пероральным, внутримышечным, внутривенным или внутрисуставным путем); метотрексат, лефлуномид; гидроксихлорокин, d-пеницилламин, ауранофин или другие парентеральные либо пероральные препараты золота. Кроме того, настоящее изобретение также относится к комбинации соединения по изобретению и ингибитора биосинтеза лейкотриенов, ингибитора 5-липоксигеназы (5-LO) или антагониста белка, активирующего 5-липоксигеназу (FLAP), такого как зилейтон; АВТ-761; фенлейтон; тепоксалин; Abbott- 27018121L-746530; или соединение индола либо хинолина, такое как MK-591, MK-886 и BAY1005. Кроме того, настоящее изобретение относится к комбинации соединения по изобретению и антагониста рецепторов лейкотриенов (LT) (LTB4, LTC4, LTD4 и LTE4), выбранного из группы, состоящей из фенотиазин-3-онов, таких как L-651392; амидиновых соединений, таких как CGS-25019c; бензоксаламинов, таких как онтазоласт; бензолкарбоксимидамидов, таких как BIIL 284/260; и таких соединений, как зафирлукаст, аблукаст, монтелукаст, пранлукаст, верлукаст (MK-679), RG-12525, Ro-245913, иралукаст(CGP 45715 А) и BAY7195. Кроме того, настоящее изобретение еще относится к комбинации соединения по изобретению и ингибитора фосфодиэстеразы (PDE), такого как метилксантанин, в том числе теофиллин и аминофиллин; селективного ингибитора изофермента PDE, включая ингибитор PDE4, ингибитор изоформы PDE4D или ингибитор PDE5. Кроме того, настоящее изобретение относится к комбинации соединения по изобретению и антагониста гистаминовых рецепторов 1 типа, такого как цетиризин, лоратадин, дезлоратадин, фексофенадин,акривастин, терфенадин, астемизол, азеластин, левокабастин, хлорфенирамин, прометазин, циклизин или мизоластин, применяемые перорально, местно или парентерально. Кроме того, настоящее изобретение еще относится к комбинации соединения по изобретению и гастропротекторного антагониста гистаминового рецептора 2 типа. Кроме того, настоящее изобретение относится к комбинации соединения по изобретению и антагониста гистаминового рецептора 4 типа. Кроме того, настоящее изобретение еще относится к комбинации соединения по изобретению и сосудосуживающего симпатомиметического агента, являющегося агонистом адренорецепторов -1/-2,такого как пропилгекседрин, фенилэфрин, фенилпропаноламин, эфедрин, псевдоэфедрин, нафазолина гидрохлорид, оксиметазолина гидрохлорид, тетрагидрозолина гидрохлорид, ксилометазолина гидрохлорид, трамазолина гидрохлорид или этилнорэпинефрина гидрохлорид. Кроме того, настоящее изобретение относится к комбинации соединения по изобретению и антихолинергического агента, в том числе антагонистов мускариновых рецепторов (M1, M2 и M3), таких как атропин, хиосцин, гликопирролат, ипратропия бромид, тиотропия бромид, окситропия бромид, пирензепин или телензепин. Кроме того, настоящее изобретение еще относится к комбинации соединения по изобретению с агонистом -адренорецепторов (включая -рецепторы подтипов 1-4), таким как изопреналин, сальбутамол, формотерол, сальметерол, тербуталин, орципреналин, битолтерола мезилат и пирбутерол. Кроме того, настоящее изобретение относится к комбинации соединения по изобретению и хромона, такого как хромогликат натрия или недокромилнатрий. Кроме того, настоящее изобретение еще относится к комбинации соединения по изобретению с миметиком инсулиноподобного фактора роста типа I (IGF-1). Кроме того, настоящее изобретение еще относится к комбинации соединения по изобретению и глюкокортикоида, такого как флунизолид, триамцинолона ацетонид, беклометазона дипропионат, будесонид, флутиказона пропионат, циклезонид или мометазона фуроат. Кроме того, настоящее изобретение еще относится к комбинации соединения по изобретению с ингибитором матриксных металлопротеаз (ММР), т.е. стромелизинов, коллагеназ и желатиназ, а также аггреканазы; особенно коллагеназы-1 (ММР-1), коллагеназы-2 (ММР-8), коллагеназы-3 (ММР-13), стромелизина-1 (ММР-3), стромелизина-2 (ММР-10) и стромелизина-3 (ММР-11) и ММР-9 и ММР-12. Кроме того, настоящее изобретение еще относится к комбинации соединения по изобретению с модуляторами функции хемокиновых рецепторов, такими как антагонисты CCR1, CCR2, CCR2A, CCR2B,CCR3, CCR4, CCR5, CCR6, CCR7, CCR8, CCR9, CCR10 и CCR11 (для семейства С-С); CXCR1, CXCR2,CXCR3, CXCR4 и CXCR5 (для семейства С-Х-С) и CX3CR1 для семейства С-Х 3-С. Кроме того, настоящее изобретение еще относится к комбинации соединения по изобретению с цитокином или модулятором функции цитокинов, включая -, - и -интерферон; интерлейкины (IL),включая IL1-15, и антагонисты или ингибиторы интерлейкинов, в том числе агенты, действующие на цитокиновые пути передачи сигнала. Кроме того, настоящее изобретение еще относится к комбинации соединения по изобретению с иммуноглобулином (Ig) или Ig-содержащим препаратом либо антагонистом или антителом, модулирующим функцию Ig, таким как анти-IgE (омализумаб). Кроме того, настоящее изобретение относится к комбинации соединения по изобретению и другого применяемого системно или местно противовоспалительного агента, такого как талидомид или его производные, ретиноид, дитранол или кальципотриол. Кроме того, настоящее изобретение относится к комбинации соединения по изобретению с антибактериальным агентом, таким как производное пенициллина, тетрациклин, макролид, -лактам, фтор- 28018121 хинолон, метронидазол, ингалируемый аминогликозид; с противовирусным агентом, включая ацикловир,фамцикловир, валацикловир, ганцикловир, цидофовир, амантадин, римантадин, рибавирин, занамавир и оселтамавир; с ингибитором протеаз, таким как индинавир, нелфинавир, ритонавир и саквинавир; с нуклеозидным ингибитором обратной транскриптазы, таким как диданозин, ламивудин, ставудин, залцитабин или зидовудин; с ненуклеозидным ингибитором обратной транскриптазы, таким как невирапин или эфавиренц. В следующем аспекте настоящего изобретения предложена комбинация (например, для лечения ХОБЛ, астмы или аллергического ринита) соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, как они определены ранее, и одного или более агентов, независимо выбранных из нестероидного агониста глюкокортикоидного рецептора (GR-рецептора); селективного агониста 2-адренорецептора (такого как метапротеренол, изопротеренол, изопреналин, альбутерол, сальбутамол, формотерол, сальметерол, тербуталин, орципреналин, битолтерола мезилат, пирбутерол или индакатерол); ингибитора фосфодиэсгеразы (такого как ингибитор PDE4); ингибитора протеаз (такого как ингибитор эластазы нейтрофилов или матриксной металлопротеазы ММР-12); глюкокортикоида; антихолинергического агента; модулятора функции хемокиновых рецепторов (такого как антагонист рецептора CCR1) и ингибитора функции киназ (таких как киназы р 38 или IKK (IB-киназный комплекс. Согласно изобретению также предложен фармацевтический продукт, содержащий в комбинации композицию первого активного ингредиента, представляющего собой соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль, как они определены ранее, и композицию второго активного ингредиента, представляющего собой нестероидный агонист глюкокортикоидного рецептора (GR-рецептора); селективный агонист 2-адренорецептора; ингибитор фосфодиэстеразы; ингибитор протеаз; глюкокортикоид; антихолинергический агент; модулятор функции хемокиновых рецепторов или ингибитор функции киназ; для одновременного, последовательного или раздельного применения в терапии. В другом аспекте изобретения предложен набор, содержащий композицию первого активного ингредиента, представляющего собой соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль,как они определены ранее, и композицию второго активного ингредиента, представляющего собой нестероидный агонист глюкокортикоидного рецептора (GR-рецептор); селективный агонист 2-адренорецептора; ингибитор фосфодиэстеразы; ингибитор протеаз; глюкокортикоид; антихолинергический агент; модулятор функции хемокиновых рецепторов или ингибитор функции киназ; и инструкции для одновременного, последовательного или раздельного введения композиций пациенту, нуждающемуся в этом. Настоящее изобретение будет дополнительно разъяснено посредством ссылки на следующие далее иллюстративные примеры. Если не указано иное, реакции проводили в атмосфере азота и органические растворы сушили над сульфатом магния. RPHPLC означает обращенно-фазовую препаративную HPLC (высокоэффективную жидкостную хроматографию) с применением колонок Waters Symmetry C8, Xterra, XBridge или Phenomenex Gemini с использованием ацетонитрила и либо водного ацетата аммония, либо аммиака, либо муравьиной кислоты, либо трифторуксусной кислоты в качестве буфера, где это целесообразно. Колоночную хроматографию проводили на силикагеле. Обработка с использованием SCX (сильный катионообменник) означает, что смесь адсорбировали на SCX и элюировали соответствующим растворителем,таким как метанол или ацетонитрил, затем продукт в виде свободного основания элюировали смесью водного раствора аммиака и метанола. В примерах использованы следующие сокращения: