Способ лечения бактериальных инфекций у детей

1 Настоящее изобретение относится к способу лечения бактериальных инфекций у детей с использованием сочетания антибиотика амоксициллина и ингибитора бета-лактамазы клавуланата калия. Сочетание антибиотика амоксициллина,например, тригидрата амоксициллина, и клавуланата калия, представляет собой хорошо известное и широко используемое лекарственное средство для перорального применения при бактериальных инфекциях, которое продается фирмой СмитКлайн Бичам во многих странах под товарным знаком Augmentin. Получено разрешение, например, в Великобритании и в США, на применение таблеток,содержащих амоксициллин (250 мг) и клавуланат калия (125 мг) (соотношение 2:1), для приема три раза в день (т/д), так что дневная доза амоксициллина и клавуланата калия составляет 750 мг и 375 мг соответственно (причем весовые количества показаны из расчета на исходные свободные кислоты амоксициллин и клавулановую кислоту,и этот метод используется во всей работе). При серьезных инфекциях соотношение меняется до 4:1 так, что дневные дозы амоксициллина и клавуланата калия составляют 1500 мг и 375 мг соответственно. В некоторых странах, таких как Италия и Испания, таблетки, содержащие амоксициллин (875 мг) и клавуланат калия (125 мг)(соотношение 7:1), разрешены для приема дважды в день (д/д). Во Франции в качестве отдельной дозировки для взрослых продаются саше,содержащие амоксициллин (1000 мг) и клавуланат калия (125 мг) (соотношение 8:1), которые до применения разбавляют водой. Для детей предпочтительно сочетание в виде порошка, который до применения воссоздается до жидкой водной суспензии. Обычной рекомендуемой дневной дозой является 20/5 мг/кг/день (в Великобритании и США) или 30/7,5 мг/кг/день (Континентальная Европа) амоксициллина/клавуланата калия (соотношение 4:1), в повторяемых каждые 8 ч дозах. При более серьезных инфекциях, таких как воспаление среднего уха, синусит и инфекции нижних дыхательных путей, рекомендуемая доза составляет 40/10 мг/кг/день (в Великобритании и США) или 60/15 мг/кг/день (Континентальная Европа) в повторяемых дозах три раза в день. Для удобства порошки предлагаются в количествах, которые готовят в виде суспензии так,что небольшой объем, обычно приблизительно 5 мл, содержит стандартную дозу. В других странах, например, в Италии, также выдано разрешение на применение в педиатрии более сильной готовой формы для схемы приема дважды в день. Несмотря на то, что признано более удобным рекомендовать для препаратов, применяемых в педиатрии, схему приема д/д, чтобы исключить необходимость давать лекарство в середине дня, когда ребенок находится в школе, 001878 2 не все лекарственные вещества имеют фармакокинетику, которая совместима с такой схемой. Кроме того, желудочная непереносимость,проявляющаяся в виде таких симптомов, как частый жидкий стул, воспринимается в некоторых странах как побочный эффект, связанный с применением амоксициллина/клавуланата калия при приеме по схеме т/д. Соответственно, любые меры, такие как пересмотр схем приема,которые могли бы смягчить такой эффект, были бы предпочтительны. Таким образом, настоящее изобретение предлагает способ лечения бактериальных инфекций у детей в педиатрической практике, и этот способ включает введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении, предпочтительно жидкой водной суспензии, содержащей сочетание тригидрата амоксициллина и клавуланата калия в весовом соотношении приблизительно 7:1 (причем вес представлен из расчета на свободные исходные кислоты амоксициллина и клавулановую кислоту), при этом введение лекарства проводят дважды в день (д/д) и в дозе от 20 до 70 мг/кг/день, или от 40 до 70 мг/кг/день амоксициллина и пропорциональные количества клавулановой кислоты. Понятие "педиатрический", которое используется в данном описании, относится к детям в возрасте от 0 до 12 лет. Способ подходит для всех инфекций, для лечения которых обычно прописывают сочетание тригидрата амоксициллина и клавуланата калия, например, инфекции верхних и нижних дыхательных путей, мочевых путей, кожи и кожных структур, например, воспаление среднего уха. Предпочтительно прием дважды в день(д/д) осуществляется в 12-ти часовыми интервалами, хотя между приемами могут быть использованы большие или меньшие интервалы. Ежедневные количества амоксициллина/ клавуланата калия составляют 25/3,6, 35/5,45/6,4 и 70/10+10% мг/кг/день. В заявленном способе лечения бактериальной инфекции у детей предлагается использовать фармацевтические композиции, которые отличаются от ранее известных композиций другим соотношением тригидрата амоксициллина и клавуланата калия и другим количеством тригидрата амоксициллина и клавуланата калия в стандартной лекарственной дозе, для достижения более высокого ежедневного приема лекарства. Следовательно, настоящее изобретение предлагает вводить фармацевтическую рецептуру, приемлемую для перорального приема в педиатрии по схеме д/д, которая содержит сочетание тригидрата амоксициллина и клавуланата калия в весовом соотношении приблизитиельно 7:1 (причем вес представлен из расчета на свободные исходные кислоты амоксициллина и клавулановую кислоту), и в количествах, кото 3 рые обеспечивают от 20 до 70 мг/кг/день, или от 40 до 70 мг/кг/день амоксициллина и пропорциональные количества клавулановой кислоты. Лекарственные формы в соответствии с настоящим изобретением предпочтительно предлагаются в форме сухого порошка или в форме гранул для превращения в водную суспензию с помощью воды или другой приемлемой водной среды непосредственно перед приемом. Настоящее изобретение охватывает такие сухие порошки и гранулированные лекарственные формы, а также жидкие водные препараты. Такие сухие лекарственные формы могут быть предложены в практически непроницаемом для воздуха контейнере, таком как пузырек или пакет, и этот контейнер предпочтительно может включать дессикант для защиты клавуланата калия от разложения под действием атмосферной влаги. Клавуланат калия является высокочувствительным к влаге соединением и лекарственные формы настоящего изобретения должны готовиться при как можно более низкой относительной влажности (OВ), предпочтительно при OВ 30% и менее. Лекарственная форма настоящего изобретения предназначена для приема д/д, которая идеально может включать два приема при 12-ти часовых интервалах, хотя между приемами могут быть использованы более длительные и более короткие промежутки. Лекарственные формы в соответствии с настоящим изобретением предлагаются в таких количествах, что жидкие водные суспензии содержат в удобном объеме суспензии, обычно в объеме от 2 до 10 мл, предпочтительно приблизительно 5 мл, стандартную дозу амоксициллина и клавуланата калия. Объем может быть измерен с помощью любого мерного приспособления, такого как ложка, шприц или градуированная мерная чашка. Стандартные дозы обычно содержат от 50 до 800 мг амоксициллина плюс пропорциональные количества клавуланата калия. Следует отметить, что соответствующая стандартная доза будет определяться врачом и будет зависеть, помимо всего прочего, от возраста и веса пациента и природы и серьезности инфекции, которая подвергается лечению. Найдено удобным применять менее сильные (для умеренных/незначительных инфекций) и более сильные (для серьезных инфекций) лекарственные формы. Предпочтительные лекарственные формы, если их готовят в виде жидких водных суспензий, будут содержать от 100 до 400 мг или от 200 до 800 мг амоксициллина на 5 мл суспензии плюс пропорциональные количества клавуланата калия. Типичными примерами являются лекарственные формы следующего состава: 4 Таким образом, в соответствии с еще одним аспектом настоящего изобретения предлагается фармацевтическая лекарственная форма,адаптированная для превращения в жидкую водную суспензию, содержащую тригидрат амоксициллина и клавуланат калия, и которая содержит амоксициллин в количестве 20010% и клавулановую кислоту в количестве 28,510% или амоксициллин в количестве 40010% и клавулановую кислоту в количестве 5710% мг в 5 мл жидкой водной суспензии. В типичном примере для стандартной дозировки в 5 мл суспензию готовят в общем объеме 100 мл. Однако следует понимать, что можно использовать ряд общих объемов, чтобы довести количество в стандартной дозе до количества, подходящего отдельному пациенту. Также следует отметить, что может быть удобно получать более сильные лекарственные формы для пациентов с большим весом с тем, чтобы стандартный объем оставался приемлемым. Лекарственная форма настоящего изобретения обычно включает помимо ее активных ингредиентов тригидрата амоксициллина и клавуланата калия, наполнители, которые являются стандартными для фармацевтических пероральных суспензий, используемых в педиатрии. Они используются в обычных стандартных пропорциях со стандартным размером частиц, стандартного качества и т.д. Такие наполнители могут включать суспендирующие добавки, добавки для облегчения скольжения (для облегчения наполнения), разбавители, агент, увеличивающий объем, корригенты, подслащивающие агенты, стабилизаторы и, в случае сухих лекарственных форм, предназначенных для получения водной суспензии, пищевой дессикант для предупреждения гидролиза клавуланата калия под действием атмосферной влаги при хранении. Клавуланат калия обычно поставляется в смеси с двуокисью кремния в качестве разбавителя. Приемлемыми наполнителями являются также ксантановая смола (суспендирующая добавка),коллоидная двуокись кремния (добавка для скольжения), янтарная кислота (стабилизатор),аспартам (подслащивающее средство), гидроксипропилметилцеллюлоза(суспендирующая добавка) и двуокись кремния (дессикант, разбавитель для клавуланата калия и агент увеличивающий объем). В качестве корригентов могут быть использованы обычные корригенты такие,как апельсин, банан, малина и светлая патока или их смеси для соответствия местным требованиям. В качестве наполнителя в фармацевтических лекарственных формах часто используется маннит. Однако найдено, что он обладает, по крайней мере, в некоторых концентрациях, мочегонным действием. Установлено, что предпочтительно исключить использование избыточных количеств маннита в лекарственных формах, содержащих амоксициллин/клавуланат калия, так как полагают, что это может быть связано с понижением уровней раздражения желудка. Следовательно, настоящее изобретение предлагает фармацевтическую лекарственную форму, которая определена в данном описании и которая по существу не содержит маннит. Обычно доля активных агентов тригидрата амоксициллина и клавуланата калия в сухой лекарственной форме, предназначенной для обработки водной средой для получения суспензии настоящего изобретения, может составлять приблизительно 35-60 мас.%, например 35-50 мас.%. Лекарственная форма настоящего изобретения может быть изготовлена с использованием технологий, которые являются обычными в области производства лекарственных форм в виде суспензий, пригодных в педиатрии, и сухих лекарственных форм для превращения в такие суспензии. Например, приемлемой технологией является смешение сухих порошкообразных или гранулированных ингредиентов для заполнения подходящего контейнера. Изобретение предлагает применение тригидрата амоксициллина и клавуланата калия,которые описаны выше, при производстве лекарственного средства, которое предназначено для перорального приема д/д при лечении бактериальных инфекций у детей. Изобретение дополнительно описано с помощью неограничивающих примеров. Пример 1. Готовят две лекарственные формы настоящего изобретения, имеющие состав, указанный ниже, с использованием обычных методик получения сухих порошкообразных смесей. Количества ингредиентов выражены в виде дозы мг/5 мл водной суспензии: Ингредиент мг/5 мл Тригидрат амоксициллина 408,0 Клавуланат калия 61,56 Ксантановая смола 12,5 Коллоидная двуокись кремния 25,0 Янтарная кислота 0,84 Апельсиновый корригент 26,25 Светлая патока (корригент) 23,75 Аспартам 12,50 Гидроксипропилметилцеллюлоза 79,65 Двуокись кремния до 885,5 выражена из расчета на свободную кислоту. Описанные выше две лекарственные формы изготовлены партиями по 100 кг. Клинические испытания - А При проведении многоцентрового безвыборочного испытания безопасность и эффективность лечения острого воспаления среднего уха у детей с помощью лекарственной формы настоящего изобретения, содержащих амоксициллин/клавуланат калия в соотношении 7:1, при дозе 45/6,4 мг/кг/день (соотношение 7:1) и при повторяемых дозах через 12 ч (д/д), сравнива 6 ются с одобренной в США лекарственной формой, содержащей амоксициллин/клавуланат калия в соотношении 4:1, принимаемой в количестве 40/10 мг/кг/день амоксициллина/ клавуланата калия в повторяемых дозах через 8 ч(т/д). 287 детей принимали лекарство по схеме д/д в течение 10 дней и 288 детей принимали лекарство по схеме т/д в течение 10 дней. Лекарственные формы настоящего изобретения не содержат маннит, тогда как одобренная в США лекарственная форма содержит маннит. Схема приема д/д, как показано, также безопасна как и схема приема т/д. Для оценки случаев поноса, определяемых протоколом (то есть, 3 или более водянистых стула в день или 2 водянистых стула в день в течение двух последовательных дней) используют стандартные карты-дневники. Количество таких случаев, как установлено, значительно ниже для схемы приема д/д (7,9%), в сравнении со схемой приема т/д (22,2%) (95%-ный доверительный интервал: (-20,5%, -8,1%. Аналогичные тенденции наблюдаются при отказе от лечения из-за поноса (2,8% и 7,6% соответственно, р = 0,009), что подтверждает улучшенную переносимость пациентами по сравнению с принятой на сегодняшний день схемой. Согласно протоколу клинических испытаний, показатели эффективности в конце лечения(12-14 дни) эквивалентны для схемы д/д (86,5%) и схемы т/д (78,88%). Аналогичные тенденции в эффективности отмечены для следующего периода (32-38 дни). Используемые лекарственные формы: Ингредиент Тригидрат амоксициллина 408,0 204,0 130,0 260,0 Клавуланат калия 61,56 30,78 35,0 70,0 Ксантановая смола 12,5 12,5 15,0 15,0 Натриевая соль сахарина 4,0 4,0 Коллоидная двуокись кремния 25,0 25,0 25,0 25,0 Янтарная кислота 0,84 0,84 0,85 0,85 Банановый корригент 20,0 Апельсиновый корригент 26,25 26,25 23,0 Светлая патока 23,75 23,75(корригент) Аспартам 12,50 12,50 Гидроксипропилметилцеллюлоза 79,65 79,65 Двуокись кремния до 885,5 до 537,5 82,30 39,7 Маннит до 900,0 до 1200,0 выражена из расчета на свободную кислоту. Клинические испытания - В При проведении многоцентрового безвыборочного испытания безопасность и эффективность лечения острого воспаления среднего уха у детей с помощью лекарственных форм настоящего изобретения, содержащих амоксициллин/клавуланат калия в соотношении 7:1, при дозе 70/10 мг/кг/день (соотношение 7:1) в двух поделенных домах (д/д), сравниваются с одоб 7 ренной Европейской лекарственной формой,содержащей амоксицилин/клавуланат калия в соотношении 4:1, принимаемой в количестве 60/15 мг/кг/день амоксициллина/клавуланата калия в трех поделенных дозах (т/д). Дети в возрасте от 2 до 12 лет распределяют случайным образом для проведения 10-ти дневного испытания, при этом 231 ребенок принимает лекарство по схеме д/д и 232 ребенка принимают лекарство по схеме т/д. Схема приема д/д, как показано, также безопасна как и схема приема т/д. Для оценки случаев поноса, определяемых протоколом (то есть, 3 или более водянистых стула в день или 2 водянистых стула в день в течение двух последовательных дней) используют стандартные карты-дневники. Общее количество таких случаев, как установлено, ниже для группы со схемой приема д/д (6,7%), чем для группы со схемой приема т/д (10,3%), хотя этот показатель не является статистически значимым (различие 3,6%, 95%-ный доверительный интервал:(-8,72%, 1,58%. Клинические показатели эффективности в конце лечения составляют 91,8% для схемы приема д/д и 90,5% для схемы приема т/д (разница 1,3%, 95%-ный доверительный интервал(-3,92%, 6,43% и в последующие дни составляет 80,1% для схемы д/д и 77,6% для схемы т/д(разница 2,5%, 95%-ный доверительный интервал (-4,94%, 9,94%. Большее число пациентов в группе со схемой приема д/д (81,3%), чем в группе со схемой приема т/д (72,8%) имеют, по меньшей мере,80%-ное соблюдение режима в течение 7-10 дневного периода лечения (разница 10,3%, 95%ный доверительный интервал (2,78%, 17,76%. Используемые лекарственные формы Ингредиент 8 ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Способ лечения бактериальной инфекции у детей путем введения пациенту лекарственной формы, содержащей тригидрат амоксициллина и клавуланат калия, отличающийся тем, что используют лекарственную форму с весовым отношением тригидрата амоксициллина и клавуланата калия примерно 7:1 в расчете на свободные амоксициллин и клавулановую кислоту, которую вводят по схеме дважды в день в дозе, включающей от 20 до 70 мг/кг/день амоксициллина и пропорциональное количество клавулановой кислоты. 2. Способ по п.1, отличающийся тем, что схема приема составляет 7010% мг/кг/день амоксициллина в сочетании с 1010% мг/кг/день клавулановой кислоты. 3. Способ по п.1, отличающийся тем, что схема приема составляет 4510% мг/кг/день амоксициллина в сочетании с 6,410% мг/кг/день клавулановой кислоты. 4. Способ по п.1, отличающийся тем, что схема приема составляет 3510% мг/кг/день амоксициллина в сочетании с 510% мг/кг/день клавулановой кислоты. 5.Способ по п.1, отличающийся тем, что схема приема составляет 2510% мг/кг/день амоксициллина в сочетании с 3,610% мг/кг/день клавулановой кислоты. 6. Способ по п.3, отличающийся тем, что бактериальной инфекцией является острый средний отит. Тригидрат амоксициллина Клавуланат калия Ксантановая смола Коллоидная двуокись кремния Янтарная кислота Апельсиновый корригент Малиновый корригент Светлая патока (корригент) 23,75 Аспартам 12,50 Гидроксипропилметилцеллюлоза 79,65 150,00 Двуокись кремния до 885,5 125,00 выражено из расчета на свободную кислоту.