Способ получения фторированных фенолов

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ФТОРИРОВАННЫХ ФЕНОЛОВ Изобретение относится к способу получения соединения формулы B-OCF2CF2H, включающему восстановление смеси, содержащей соединение формулы B-OCF2CF2H и соединение формулы BOCF2CF2Br, цинковым порошком в кислотных условиях. Область изобретения Настоящее изобретение относится к фторированным фенолам, которые могут быть использованы в качестве синтетических блоков для многих биоактивных соединений, включая ингибиторы белкапереносчика эфиров холестерина (СЕТР), которые могут применяться для повышения уровня некоторых липидов в плазме, включая липопротеин высокой плотности (HDL)-холестерин и для снижения уровня некоторых других липидов в плазме, таких как липопротеин низкой плотности (LDL)-холестерин и триглицериды и соответственно для лечения заболеваний, которые вызываются низкими уровнями HDLхолестерина и/или высокими уровнями LDL-холестерина и триглицеридов, таких как атеросклероз и сердечно-сосудистые заболевания у ряда млекопитающих (т.е. тех, у кого имеется СЕТР в их плазме),включая человека. Уровень техники Атеросклероз и связанная с ним болезнь коронарных артерий (CAD) являются ведущей причиной смертности в индустриальных странах. Несмотря на попытки модифицировать вторичные факторы риска(курение, ожирение, малоподвижный образ жизни) и лечение дислипидемии путем модификации диеты и лекарственной терапии, ишемическая болезнь сердца (CHD) остается наиболее частой причиной смерти в США, где сердечно-сосудистым заболеванием обусловлено 44% от всех смертей, 53% из которых связаны с ишемической болезнью сердца на фоне атеросклероза. Риск развития атеросклероза, как было показано, строго коррелируется с уровнями некоторых липидов плазмы. Поскольку повышенный уровень LDL-C, вероятно, может являться наиболее часто выявляемой формой дислипидемии, он ни в коем случае не является единственным значимым липидассоциированным фактором CHD. Низкий уровень HDL-C также является известным фактором риска(1989), 79:8-15). Высокие уровни LDL-холестерина и триглицерида имеют положительную корреляцию, тогда как высокие уровни HDL-холестерина имеют обратную корреляцию с риском развития сердечно-сосудистых заболеваний. Таким образом, дислипидемия не является единственным профилем риска CHD, но может состоять из одного или более липидных отклонений. Среди множества факторов, контролирующих уровни в плазме этих связанных с заболеванием веществ, активность белка-переносчика эфиров холестерина (СЕТР) воздействует на все три. Роль этого гликопротеина плазмы массой 70000 Да, обнаруженного у ряда животных, включая человека, заключается в переносе эфира холестерина и триглицерида между частицами липопротеина, включая липопротеины высокой плотности (HDL), липопротеины низкой плотности (LDL), липопротеины очень низкой плотности (VLDL) и хиломикроны. Конечный результат активности СЕТР заключается в сниженииHDL-холестерина и повышении LDL-холестерина. Предполагают, что это действие на профиль липопротеинов является проатерогенным, особенно у субъектов, чей липидный профиль представляет повышенный риск CHD. Полностью удовлетворяющих способов лечения за счет повышения HDL не существует. Ниацин может существенно увеличивать HDL, но имеет значительные ограничения переносимости, что снижает приверженность пациентов лечению. Фибраты и ингибиторы HMG CoF редуктазы повышают HDL-C лишь умеренно (около 10-12%). Как результат, существует значительная неудовлетворенная медицинская потребность в агентах, которые хорошо переносятся, которые могут существенно повышать уровниHDL в плазме, тем самым, приводя к обратному развитию или к замедлению прогрессирования атеросклероза. Таким образом, хотя существуют разнообразные виды лечения атеросклероза, имеется постоянная потребность и постоянные исследования в этой области в отношении альтернативных видов лечения. Сущность изобретения Изобретение относится к способу получения соединения формулы B-OCF2CF2H. Способ включает восстановление смеси, содержащей соединение формулы B-OCF2CF2H и соединение формулы BOCF2CF2Br, цинковым порошком в кислотных условиях, где В представляет собой фенил, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством заместителей, выбранных из группы,состоящей из: 1) галогена; 2) (C1-С 6)алкила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов R20; 3) -OR6; 4) (С 1-С 6)алкилтио; 5) циано; 6) нитро; 7) -NR9R10; 8) арила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов R20; 9) арилалкила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов R20; 10) гетероарила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов R20; 11) гетероарилалкила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов R20; 12) гетероциклила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов R20; 13) гетероциклилалкила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов R20 и 14) галоген(С 1-С 6)алкил; 15) -COR6; 16) -S(O)pR6; 17) -SO2NHR6; 18) -COOR6; 19) -NHC(CN)NHR6 и 20) -CONR6R6 и R6, R9 и R10,при этом R6 при каждом появлении независимо представляет собой:(a) алкил, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством замести-1 018120 телей, выбранных из группы, состоящей из: 1) галогена; 2) -ОН; 3) (С 1-С 6)алкила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов R20; 4) -OR36; 5) (С 1-С 6)алкилтио; 6) циано; 7) нитро; 8) -NR9R10; 9) арила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов R20; 10) гетероарила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов R20; 11) гетероциклила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов R20; 12) галоген(С 1-С 6)алкила; 13) (С 2-С 6)алкенила; 14) -СООН; 15) -CONR36R36; 16) =О; 17) (С 2-С 6)алкинила; 18) -COR36; 19) -S(O)pR36; 20) -SO2NHR36; 21) -COOR36; 22) -NHC(CN)NHR36 или 23) циклоалкила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов R20;(b) арил, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством заместителей, выбранных из группы, состоящей из: 1) галогена; 2) -ОН; 3) (С 1-С 6)алкила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов R20; 4) -OR36; 5) (С 1-С 6)алкилтио; 6) циано; 7) нитро; 8) -NR9R10; 9) арила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов R20; 10) арилалкила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов R20; 11) гетероарила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов R20; 12) гетероарилалкила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов R20; 13) гетероциклила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов R20; 14) гетероциклилалкила,который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов R20; 15) галоген(С 1-С 6)алкила; 16) -СООН; 17) -CONR36R36; 18) =O; 19) (С 2-С 6)алкинила; 20) -COR36; 21) -S(O)pR36; 22) -SO2NHR36; 23) -COOR36; 24) -NHC(CN)NHR36 и 25) циклоалкила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов R20;(c) циклоалкил, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством заместителей, выбранных из группы, состоящей из: 1) галогена; 2) -ОН; 3) (C1-С 6)алкила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов R20; 4) -OR36; 5) (С 1-С 6)алкилтио; 6) циано; 7) нитро; 8) -NR9R10, 9) арила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов R20; 10) арилалкила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов R20; 11) гетероарила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов R20; 12) гетероарилалкила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов R20; 13) гетероциклила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов R20; 14) гетероциклилалкила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов R20; 15) галоген(С 1-С 6)алкила; 16) (С 2-С 6)алкенила; 17) -СООН; 18) -CONR36R36; 19) =О; 20) (С 2-С 6)алкинила; 21) -COR36; 22) -S(O)13R36; 23) -SO2NHR36; 24) -COOR36; 25) -NHC(CN)NHR36 и 26) циклоалкила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов R20;(d) гетероарил, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством заместителей, выбранных из группы, состоящей из: 1) галогена; 2) -ОН; 3) (С 1-С 6)алкила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов R20; 4) -OR36; 5) (С 1 С 6)алкилтио; 6) циано; 7) нитро; 8) -NR9R10; 9) арила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов R20; 10) арилалкила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов R20; 11) гетероарила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов R20; 12) гетероарилалкила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов R20; 13) гетероциклила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов R20; 14) гетероциклилалкила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов R20; 15) галоген(С 1-С 6)алкила; 16) (С 2-С 6)алкенила; 17) -СООН; 18) -CONR36R36; 19) =О; 20) (С 2-С 6)алкинила; 21) -COR36; 22) -S(O)pR36; 23) -SO2NHR36; 24) -COOR36; 25) -NHC(CN)NHR36 и 26) циклоалкила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов R20;(e) гетероциклил, отличный от гетероарила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством заместителей, выбранных из группы, состоящей из: 1) галогена; 2) -ОН; 3) (С 1 С 6)алкила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов R20; 4) -OR36; 5) (С 1-С 6)алкилтио; 6) циано; 7) нитро; 8) -NR9R10; 9) арила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов R20; 10) арилалкила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов R20; 11) гетероарила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов R20; 12) гетероарилалкила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов R20; 13) гетероциклила,который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов R20; 14) гетероциклилалкила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов R20; 15) галоген(С 1-С 6)алкила; 16) (С 2-С 6)алкенила; 17) -СООН; 18) -CONR36R36; 19) =О; 20) (С 2 С 6)алкинила; 21) -COR36; 22) -S(O)pR36; 23) -SO2NHR36; 24) -COOR36, 25) -NHC(CN)NHR36 и 26) циклоалкила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов R20;(g) алкинил, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством заместителей, выбранных из группы, состоящей из: 1) галогена; 2) -ОН; 3) (С 1-С 6)алкила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов R20; 4) -OR36; 5) (С 1-С 6)алкилтио; 6) циано; 7) нитро; 8) -NR9R10; 9) арила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов R20; 10) гетероарила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов R20; 11) гетероциклила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов R20; 12) галоген(С 1-С 6)алкила; 13) (С 2-С 6)алкенила; 14) -СООН; 15) -CONR36R36; 16) =O; 17) (С 2-С 6)алкинила; 18) -COR36; 19) -S(O)pR36; 20) -SO2NHR36; 21) -COOR36; 22) -NHC(CN)NHR36 или 23) циклоалкила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов R20; или(h) алкенил, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством заместителей, выбранных из группы, состоящей из: 1) галогена; 2) -ОН; 3) (С 1-С 6)алкила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов R20; 4) -OR36; 5) (С 1-С 6)алкилтио; 6) циано; 7) нитро; 8) -NR9R10; 9) арила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов R20; 10) гетероарила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов R20; 11) гетероциклила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов R20; 12) галоген(С 1-С 6)алкила; 13) (С 2-С 6)алкенила; 14) -СООН; 15) -CONR36R36; 16) =O; 17) (С 2-С 6)алкинила; 18) -COR36; 19) -S(O)pR36; 20) -SO2NHR36; 21) -COOR36; 22) -NHC(CN)NHR36 или 23) циклоалкила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов R20; или два радикала R6 взяты вместе, чтобы образовать содержащее от 3 до 9 членов кольцо, которое необязательно может включать 1-4 гетероатома, выбранных из N, О и S, и необязательно замещено одним или большим количеством радикалов R20;R9 и R10 независимо представляют собой (а) водород; (b) -[(C=O)Or]s-арил, где арил может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов R20; (с) -[(C=O)Or]s(С 2-С 8)алкенил, где алкенил может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов R20;(d) -[(C=O)Or]s(С 1-С 8)алкил, где алкил может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов R20; (е) гетероциклил необязательно замещен одним или большим количеством радикалов R20; (f) -CONR26R26; (g) -(С 2-С 6)алкинил; (h) -COR26; (i) -S(O)pR26; g) -SO2NHR26; (k) -COOR26;(l) -NHC(CN)NHR26 или (m) -[(C=O)Or]s-циклоалкил, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов R20; или R9 и R10 взяты вместе с атомом азота, к которому они оба присоединены, чтобы образовать кольцо, содержащее от 3 до 8 членов, которое может необязательно включать 1-4 гетероатома, выбранных из N, О и S, и необязательно замещено одним или большим количеством радикалов R20;R20 представляет собой (а) галоген; (b) (C1-С 6)алкил, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов R21; (с) -OR26; (d) (С 1-С 6)алкилтио; (е) циано; (f) нитро;(g) -NR29R30; (h) арил, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов R21; (i) арилалкил, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов R21; (j) гетероарил, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов R21; (k) гетероарилалкил, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов R21; (l) гетероциклил, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов R21; (m) гетероциклилалкил, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов R21; (n) галоген(С 1-С 6)алкил; (о) (С 2 С 6)алкенил; (р) =О; (q) -(С 2-С 6)алкинил; (r) -COR26; (с) -S(O)pR26; (t) -SO2NHR26; (u) -COOR26;(v) -NHC(CN)NHR26; (w) циклоалкил, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов R21; (х) циклоалкилалкил, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов R20; или (у) -CONR26R26;R26 при каждом появлении независимо представляет собой:(a) алкил, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством заместителей, выбранных из группы, состоящей из: 1) галогена, 2) -ОН, 3) (С 1-С 6)алкила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов R40, 4) -OR36, 5) (С 1-С 6)алкилтио, 6) циано, 7) нитро, 8) -NR29R30, 9) арила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов R40, 10) гетероарила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов R40, 11) гетероциклила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов R40, 12) галоген(С 1-С 6)алкила, 13) (С 2-С 6)алкенила,14) -СООН, 15) -CONR36R36, 16) =O, 17) (С 2-С 6)алкинила, 18) -COR36, 19) -S(O)pR36, 20) -SO2NHR36,21) -COOR36, 22) -NHC(CN)NHR36 и 23) циклоалкила, который может быть необязательно замещен од-3 018120 ним или большим количеством радикалов R40;(b) арил, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством заместителей, выбранных из группы, состоящей из: 1) галогена, 2) -ОН, 3) (C1-С 6)алкила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов R40, 4) -OR36, 5) (С 1-С 6)алкилтио,6) циано, 7) нитро, 8) -NR29R30, 9) арила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов R40, 10) арилалкила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов R40, 11) гетероарила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов R40, 12) гетероарилалкила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов R40, 13) гетероциклила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов R40, 14) гетероциклилалкила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов R40, 15) галоген(С 1 С 6)алкила, 16) -СООН, 17) -CONR36R36, 18) =O, 19) (С 2-С 6)алкинила, 20) -COR36, 21) -S(O)pR36,22) -SO2NHR36, 23) -COOR36, 24) -NHC(CN)NHR36 и 25) циклоалкила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов R40;(c) циклоалкил, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством заместителей, выбранных из группы, состоящей из: 1) галогена, 2) -ОН, 3) (C1-С 6)алкила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов R40, 4) -OR36, 5) (С 1 С 6)алкилтио, 6) циано, 7) нитро, 8) -NR29R30, 9) арила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов R40, 10) арилалкила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов R40, 11) гетероарила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов R40, 12) гетероарилалкила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов R40, 13) гетероциклила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов R40, 14) гетероциклилалкила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов R40,15) галоген(C1-С 6)алкила, 16) (С 2-С 6)алкенила, 17) -СООН, 18) -CONR36R36, 19) =O, 20) (С 2-С 6)алкинила,21) -COR36, 22) -S(O)pR36, 23) -SO2NHR36, 24) -COOR36, 25) -NHC(CN)NHR36 и 26) циклоалкила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов R40;(d) гетероарил, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством заместителей, выбранных из группы, состоящей из: 1) галогена, 2) -ОН, 3) (С 1-С 6)алкила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов R40, 4) -OR36, 5) (С 1 С 6)алкилтио, 6) циано, 7) нитро, 8) -NR29R30, 9) арила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов R40, 10) арилалкила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов R40, 11) гетероарила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов R40, 12) гетероарилалкила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов R40, 13) гетероциклила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов R40, 14) гетероциклилалкила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов R40,15) галоген(С 1-С 6)алкила, 16) (С 2-С 6)алкенила, 17) -СООН, 18) -CONR36R36, 19) =О, 20) (С 2-С 6)алкинила,21) -COR36, 22) -S(O)pR36, 23) -SO2NHR36, 24) -COOR36, 25) -NHC(CN)NHR36 и 26) циклоалкила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов R40;(e) гетероциклил, отличный от гетероарила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством заместителей, выбранных из группы, состоящей из: 1) галогена, 2) -ОН, 3) (С 1 С 6)алкила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов R40,4) -OR36, 5) (С 1-С 6)алкилтио, 6) циано, 7) нитро, 8) -NR29R30, 9) арила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов R40, 10) арилалкила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов R40, 11) гетероарила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов R40, 12) гетероарилалкила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов R40, 13) гетероциклила,который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов R40, 14) гетероциклилалкила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов R40, 15) галоген(С 1-С 6)алкила, 16) (С 2-С 6)алкенила, 17) -СООН, 18) -CONR36R36, 19) =O, 20) (С 2 С 6)алкинила, 21) -COR36, 22) -S(O)pR36, 23) -SO2NHR36, 24) -COOR36, 25) -NHC(CN)NHR36 и 26) циклоалкила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов R40;(g) алкинил, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством заместителей, выбранных из группы, состоящей из: 1) галогена, 2) -ОН, 3) (С 1-С 6)алкила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов R40, 4) -OR36, 5) (С 1-С 6)алкилтио,6) циано, 7) нитро, 8) -NR29R30, 9) арила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов R40, 10) гетероарила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов R40, 11) гетероциклила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов R40, 12) галоген(С 1-С 6)алкила, 13) (С 2-С 6)алкенила,14) -СООН, 15) -CONR36R36, 16) =O, 17) (С 2-С 6)алкинила, 18) -COR36, 19) -S(O)pR36, 20) -SO2NHR36,-4 018120 21) -COOR36, 22) -NHC(CN)NHR36 или 23) циклоалкила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов R20; или(h) алкенил, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством заместителей, выбранных из группы, состоящей из: 1) галогена, 2) -ОН, 3) (С 1-С 6)алкила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов R40, 4) -OR36, 5) (С 1-С 6)алкилтио,6) циано, 7) нитро, 8) -NR29R30, 9) арила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов R40, 10) гетероарила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов R40, 11) гетероциклила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов R40, 12) галоген(С 1-С 6)алкила, 13) (С 2-С 6)алкенила,14) -СООН, 15) -CONR36R36, 16) =O, 17) (С 2-С 6)алкинила, 18) -COR36, 19) -S(O)pR36, 20) -SO2NHR36,21) -COOR36, 22) -NHC(CN)NHR36 или 23) циклоалкила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов R40; или два радикала R26 взяты вместе, чтобы образовать содержащее от 3 до 9 членов кольцо, которое необязательно может включать 1-4 гетероатома, выбранных из N, О и S, и необязательно замещено одним или большим количеством радикалов R40;R29 и R30 независимо представляют собой водород, -[(C=O)Or]s-арил, -[(C=O)Or]s-алкенил,-[(C=O)Or]s-алкил, гетероциклил, -CONR46R46, алкинил, -COR36, -S(O)pR36, -SO2NHR36, -COOR36,-C(CN)NHR36 или циклоалкил, где арил, алкил, алкенил, циклоалкил или гетероциклил может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов R40; или R29 и R30 взяты вместе с атомом азота, к которому они оба присоединены, чтобы образовать кольцо, содержащее от 3 до 8 членов, которое может необязательно включать 1-4 гетероатома, выбранных из N, О и S, и необязательно замещено одним или большим количеством радикалов R40;R36 при каждом появлении независимо представляет собой алкил, арил, циклоалкил, гетероарил или гетероциклил, отличный от гетероарила, где алкил, арил, циклоалкил, гетероарил или гетероциклил могут быть необязательно замещены одним или большим количеством радикалов R40;R49 и R50 при каждом появлении независимо представляют собой водород, алкил, арил, циклоалкил,гетероарил или гетероциклил, отличный от гетероарила;r имеет значение от 0 до 5;s имеет значение от 0 до 4; р имеет значение 1 или 2; где алкил относится к углеводородным группам с прямой или разветвленной цепью, имеющим от 1 до 12 атомов углерода; алкенил относится к углеводородным группам с прямой или разветвленной цепью, имеющих от 2 до 12 атомов углерода и по крайней мере одну двойную углерод-углеродную связь; алкинил относится к углеводородным группам с прямой или разветвленной цепью, имеющих от 2 до 12 атомов углерода и по крайней мере одну тройную углерод-углеродную связь; арил относится к ароматическим углеводородным моно-, би- или трициклическим, содержащим кольцо группам, имеющим от 6 до 12 членов; циклоалкил относится к моно-, би- или тригомоциклическим кольцевым группам, содержащим от 3 до 15 атомов углерода, которые являются, соответственно, полностью насыщенными и частично ненасыщенными, где кольца мультикольцевых циклоалкильных групп могут быть или конденсированными,мостиковыми и/или объединенными через одну или большее количество спирообъединений; галоген и гало относится к фтору, хлору, брому и йоду; гетероциклил относится к полностью насыщенной или частично или полностью ненасыщенной группе, включая ароматические ("гетероарил") или неароматические циклические группы, например,содержащие от 3 до 13 членов кольцевые моноциклические, содержащие от 7 до 17 членов кольцевые бициклические или содержащие от 10 до 20 членов кольцевые трициклические кольцевые системы, где каждое кольцо из гетероциклической группы содержит 1, 2, 3 или 4 гетероатома, выбранных из атомов азота, атомов кислорода и/или атомов серы, где гетероатомы азота и серы могут необязательно быть окислены и гетероатомы азота могут необязательно быть кватернизованы. Определения Более конкретно термины "алк" или "алкил" относятся к углеводородным группам с прямой или разветвленной цепью, имеющих от 1 до 12 атомов углерода или от 1 до 8 атомов углерода, такие как метил, этил, н-пропил, изо-пропил, н-бутил, изобутил, трет-бутил, пентил, гексил, гептил, октил или любой представитель упомянутого ряда. Термин "замещенный алкил" относится к алкильным группам, замещенным одним или большим количеством групп (таких групп, как описаны выше в определении R10),таким как выбранным из арила, замещенного арила, гетероцикло, замещенного гетероцикло, карбоцикло,замещенного карбоцикло, галогена, гидрокси, алкокси (необязательно замещенного), арилокси (необязательно замещенного), алкилэфира (необязательно замещенного), арилэфира (необязательно замещенного), алканоила (необязательно замещенного), ароила (необязательно замещенного), циано, нитро, амино,замещенного амино, амидо, лактама, мочевины, уретана и сульфонила или любого из ранее упомянутого ряда. Термин "алкенил" относится к углеводородным группам с прямой или разветвленной цепью,имеющим от 2 до 12 атомов углерода или от 2 до 4 атомов углерода и по крайней мере одну двойную углерод-углеродную связь (или цис, или транс), такую как этенил. Термин "замещенный алкенил" относится к алкенильным группам, замещенным одной или большим количеством групп (таких групп, как описаны выше в определении R10), таким как выбранным из арила, замещенного арила, гетероцикло, замещенного гетероцикло, карбоцикло, замещенного карбоцикло, галогена, гидрокси, алкокси (необязательно замещенного), арилокси (необязательно замещенного), алкилэфира (необязательно замещенного),арилэфира (необязательно замещенного), алканоила (необязательно замещенного), ароила (необязательно замещенного), циано, нитро, амино, замещенного амино, амидо, лактама, мочевины, уретана и сульфонила или любого из ранее упомянутого ряда. Термин "алкинил" относится к углеводородным группам с прямой или разветвленной цепью,имеющим от 2 до 12 атомов углерода или от 2 до 4 атомов углерода и по крайней мере одну тройную углерод-углеродную связь, такую как этинил. Термин "замещенный алкинил" относится к алкинильным группам, замещенным одной или большим количеством групп (таких групп, как описаны выше в определении R10), таким как выбранным из арила, замещенного арила, гетероцикло, замещенного гетероцикло, карбоцикло, замещенного карбоцикло, галогена, гидрокси, алкокси (необязательно замещенного),арилокси (необязательно замещенного), алкилэфира (необязательно замещенного), арилэфира (необязательно замещенного), алканоила (необязательно замещенного), ароила (необязательно замещенного),циано, нитро, амино, замещенного амино, амидо, лактама, мочевины, уретана и сульфонила или любого из ранее упомянутого ряда. Термин "арил" относится к ароматическим гомоциклическим (т.е. углеводородным) моно-, би- или трициклическим, содержащим кольцо группам, таким как имеющим от 6 до 12 членов, таким как фенил,нафтил и бифенил. Фенил является примером арильной группы. Термин "замещенный арил" относится к арильным группам, замещенным одной или большим количеством групп (таких групп, как описаны выше в определении R10), таким как выбранным из алкила, замещенного алкила, алкенила (необязательно замещенного), арила (необязательно замещенного), гетероцикло (необязательно замещенного), галогена,гидрокси, алкокси (необязательно замещенного), арилокси (необязательно замещенного), алканоила (необязательно замещенного), ароила (необязательно замещенного), алкилэфира (необязательно замещенного), арилэфира (необязательно замещенного), циано, нитро, амино, замещенного амино, амидо, лактама,мочевины, уретана и сульфонила или любого из ранее упомянутого ряда, где необязательно один или большее количество пар заместителей вместе с атомами, с которыми они связаны, образуют содержащее от 3 до 7 членов кольцо. Термин "циклоалкил" относится к моно-, би- или тригомоциклическим кольцевым группам, содержащим от 3 до 15 атомов углерода, которые являются соответственно полностью насыщенными и частично ненасыщенными. Кольца мультикольцевых циклоалкильных групп могут быть или конденсированными, мостиковыми и/или объединенными через одну или большее количество спирообъединений. Термин "замещенный циклоалкил" относится к циклоалкильной группе, замещенной одной или большим количеством групп (такими группами, как описаны выше в определении Rio), таким как выбранным из арила, замещенного арила, гетероцикло, замещенного гетероцикло, карбоцикло, замещенного карбоцикло, галогена, гидрокси, алкокси (необязательно замещенного), арилокси (необязательно замещенного),алкилэфира (необязательно замещенного), арилэфира (необязательно замещенного), алканоила (необязательно замещенного), ароила (необязательно замещенного), циано, нитро, амино, замещенного амино,амидо, лактама, мочевины, уретана и сульфонила или любого из ранее упомянутого ряда. Термины "галоген" и "гало" относится ко фтору, хлору, брому и йоду. Термины "гетероцикл", "гетероциклический", "гетероциклическая группа" или гетероциклил" относятся к полностью насыщенной или частично или полностью ненасыщенной, включая ароматические("гетероарил") или неароматические циклические группы (например, содержащие от 3 до 13 членов кольцевые моноциклические, содержащие от 7 до 17 членов кольцевые бициклические или содержащие от 10 до 20 членов кольцевые трициклические кольцевые системы, такие как в определенных воплощениях, моноциклические или бициклические кольца, содержащие общее число от 3 до 10 атомов кольца),-6 018120 которые имеют по крайней мере один гетероатом по крайней мере в одном содержащем углеродный атом кольце. Каждое кольцо из гетероциклической группы, содержащее гетероатом, может иметь 1, 2, 3 или 4 гетероатома, выбранных из атомов азота, атомов кислорода и/или атомов серы, где гетероатомы азота и серы могут необязательно быть окислены и гетероатомы азота могут необязательно быть кватернизованы. Гетероциклическая группа может быть присоединена к любому гетероатому или атому углерода кольца или кольцевой системы. Кольца мультикольцевых гетероциклов могут быть или конденсированными, мостиковыми и/или объединенными через один или большее количество спирозвеньев. Типичные моноциклические гетероциклические группы включают азетидинил, пирролидинил, пирролил, пиразолил, оксетанил, пиразолинил, имидазолил, имидазолинил, имидазолидинил, оксазолил, оксазолидинил, изоксазолинил, изоксазолил, тиазолил, тиадиазолил, тиазолидинил, изотиазолил, изотиазолидинил, фурил, тетрагидрофурил, тиенил, оксадиазолил, пиперидинил, пиперазинил, 2 оксопиперазинил, 2-оксопиперидинил, 2-оксопирролодинил, 2-оксоазепинил, азепинил, 4-пиперидонил,пиридил, пиразинил, пиримидинил, пиридазинил, триазинил, тетрагидропиранил, тетразолил, триазолил,морфолинил, тиаморфолинил, тиаморфолинил сульфоксид, тиаморфолинилсульфон, 1,3-диоксолан и тетрагидро-1,1-диоксотиенил, и им подобные. Типичные бициклические гетероциклические группы включают индолил, бензотиазолил, бензоксазолил, бензотиенил, хинуклидинил, хинолинил, тетра-гидроизохинолинил, изохинолинил, бензимидазолил, бензопиранил, индолизинил, бензофурил, бензофуранил, дигидробензофуранил, хромонил, кумаринил, бензодиоксолил, дигидробензодиоксолил, бензодиоксинил, циннолинил, хиноксалинил, индазолил,пирролопиридил, фуропиридинил (такие как фуро[2,3-с]пиридинил, фуро[3,2-b]пиридинил или фуро[2,3b]пиридинил), дигидроизоиндолил, дигидрохиназолинил (такие как 3,4-дигидро-4-оксо-хиназолинил),тетрагидрохинолинил, азабициклоалкилы (такие как 6-азабицикло[3.2.1]октан), азаспироалкилы (такие как 1,4 диокса-8-азаспиро[4.5]декан), имидазопиридинил (такие как имидазо[1,5-а]пиридин-3-ил), триазолопиридинил (такие как 1,2,4-триазоло[4,3-а]пиридин-3-ил) и гексагидроимидазопиридинил (такие как 1,5,6,7,8,8 а-гексагидроимидазо[1,5-а]пиридин-3-ил) и им подобные. Типичные трициклические гетероциклические группы включают карбазолил, бензиндолил, фенантролинил, акридинил, фенантридинил, ксантенил и им подобные. Термины "замещенный гетероцикл", "замещенный гетероциклический", "замещенная гетероциклическая группа" и "замещенный гетероциклил" относятся к гетероциклу, гетероциклическим и гетероциклогруппам, замещенным одной или большим количеством групп (таких групп, как описаны выше в определении R10), таким как выбранным из алкила, замещенного алкила, алкенила, оксо, арила, замещенного арила, гетероцикло, замещенного гетероцикло, карбоцикло (необязательно замещенного), галогена,гидрокси, алкокси (необязательно замещенного), арилокси (необязательно замещенного), алканоила (необязательно замещенного), ароила (необязательно замещенного), алкилэфира (необязательно замещенного), арилэфира (необязательно замещенного), циано, нитро, амидо, амино, замещенного амино, лактама,мочевины, уретана, сульфонила или любого из ранее упомянутого ряда, где необязательно один или большее количество пар заместителей вместе с атомами, с которыми они связаны образуют от 3- до 7 членное кольцо. На протяжении всего описания группы и их заместители могут быть выбраны, чтобы обеспечить стабильные остатки и соединения. Ввиду того, что соединения могут существовать в их таутомерной форме, все такие таутомерные формы рассмотрены в настоящем изобретении как часть настоящего изобретения. Все стереоизомеры настоящих соединений, такие как те, которые могут существовать благодаря асимметричным атомам углерода на различных заместителях, включая энантиомерные формы (которые могут существовать даже при отсутствии асимметричных атомов углерода) и диастереомерные формы рассмотрены и находятся в границе настоящего изобретения. Индивидуальные стереоизомеры соединений по изобретению могут, например, быть в основном свободны от других изомеров или могут смеши-7 018120 ваться, например, в виде рацематов или со всеми другими или другими выбранными стереоизомерами. Термины "включая", "таким как", "например" и им подобные обозначены в отношении к типичным воплощениям и не ограничивают объем настоящего изобретения. Подробное описание изобретения Фторированные фенолы широко используют в качестве синтетических блоков для многих биоактивных соединений. В настоящее времени существуют несколько способов, представленных в уровне техники синтеза таких фенолов. Например, такие фенолы могут быть получены путем: (i) электрофильного фторирования фенолов, используя ряд F+ реагентов; (ii) гидролиз бромфторбензола или хлорфторбензола, катализируемого реагентом меди; (iii) диазотирование соответствующего фторанилина; (iv) селективное гидроксизамещение дифторбензойной кислоты твердым гидроксидом натрия в 1,3-диметил-2 имидазолидиноне (см. Journal of Fluorine Chemistry, 121:97-99 (2003) and BioorganicMedicinal Chemistry, 12:5661-5675 (2004; и (iv) замещение атома фтора активированных арилфторидов, таких как фторантрацен-9,10-дионы, фторбенз[g]изохинолин-5,10-дионы и фторнитробензолы триметилсиланоатом натрия в конкретном растворителе ТГФ (см. Synthetic Communications, 28(18):3415-3422). Тем не менее, в большинстве из указанных способов применяемые реагенты являются опасными, очень опасными и/или трудно доступными. Кроме того, указанные способы могут быть только подходящими для синтеза 2- или 4-фторфенолов и/или получения желаемых соединений с низким выходом. Таким образом, хотя имеются различные способы применения получения монофторированных фенолов, остается потребность и продолжается поиск в данной области для разработки альтернативных способов получения монофторированных фенолов при безопасных условиях и со значительным выходом. В одном из воплощений обеспечены способы получения в основном соединения формулы WW, BOCF2CF2H, включающие восстановление смеси, содержащей соединение формулы WW и соединение формулы YY, B-OCF2CF2Br, цинковым порошком в кислых условиях, где В представляет собой фенил,который может быть необязательно замещен одним или большим количеством заместителей, выбранных из группы, состоящей из: 1) галогена, 2) (С 1-С 6)алкила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов R20, 3) -OR6, 4) (С 1-С 6)алкилтио, 5) циано, 6) нитро, 7) -NR9R10,8) арила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов R20,9) арилалкила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикаловR20, 10) гетероарила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов R20, 11) гетероарилалкила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов R20, 12) гетероциклила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов R20, 13) гетероциклилалкила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов R20 и 14) галоген(С 1-С 6)алкила, 15) -COR6,16) -S(O)pR6, 17) -SO2NHR6, 18) -COOR6, 19) -NHC(CN)NHR6 и 20) -CONR6R6 и R6, R9 и R10 определены,как изложено выше. Также рассматриваются способы получения смеси, содержащей соединение формулы WW и соединение формулы YY, B-OCF2CF2Br, включающей взаимодействие соединения формулы ZZ, В-ОН, с 1,2 дибромтетрафторэтаном в основных условиях, где В представляет собой фенил, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством заместителей, выбранных из группы, состоящей из: 1) галогена, 2) (C1-С 6)алкила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов R20, 3) -OR6, 4) (С 1-С 6)алкилтио, 5) циано, 6) нитро, 7) -NR9R10, 8) арила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов R20, 9) арилалкила, который могут быть необязательно замещенным одним или большим количеством радикалов R20, 10) гетероарила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов R20,11) гетероарилалкила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов R20, 12) гетероциклила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов R20, 13) гетероциклилалкила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов R20 и 14) галоген(С 1-С 6)алкила, 15) -COR6, 16) -S(O)pR6,17) -SO2NHR6, 18) -COOR6, 19) -NHC(CN)NHR6 и 20) -CONR6R6 и R6, R9 и R10 определены, как изложено выше. Описание также содержит описание способов получения соединения формулы ZZ, включающих взаимодействие соединения формулы ААА, B-F триметилсиланоатом калия в растворителе, отличном от ТГФ, где В представляет собой фенил, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством заместителей, выбранных из группы, состоящей из: 1) галогена, 2) (С 1-С 6)алкила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов R20, 3) -OR6, 4) (С 1 С 6)алкилтио, 5) циано, 6) нитро, 7) -NR9R10, 8) арила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов R20, 9) арилалкила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов R20, 10) гетероарила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов R20, 11) гетероарилалкила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов R20, 12) гетероциклила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов R20, 13) гетероцикли-8 018120 лалкила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов R20 и 14) галоген(С 1-С 6)алкила, 15) -COR6, 16) -S(O)pR6, 17) -SO2NHR6, 18) -COOR6, 19) -NHC(CN)NHR6 и 20) -CONR6R6 и R6, R9 и R10 определены, как изложено выше. В одном из вариантов рассматриваются способы получения соединения формулы WW, где В представляет собой фенил, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством заместителей, выбранных из группы, состоящей из: 1) галогена, 2) (С 1-С 6)алкила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов R20, 3) -О-алкил и 4) циано. Настоящее изобретение обеспечивает такие способы. В другом варианте рассмотрены способы получения в основном соединения формулы WW, где кислота представляет собой трифторуксусную кислоту, уксусную кислоту, муравьиную кислоту и другие кислотные растворители, известные среднему специалисту, предпочтительно уксусная кислота. В данном описании обеспечены также способы получения в основном соединения формулы WW,где стадия восстановления смеси соединения формулы WW и соединения формулы YY, чтобы образовать в основном соединение формулы WW, включает нагревание реакционной смеси при температуре приблизительно 50 С в течение приблизительно от одного до приблизительно 15 ч, предпочтительно в течение приблизительно 5 ч. В еще другом одном из воплощений обеспечены способы получения смеси соединения формулыWW и соединения формулы YY, где основание представляет собой гидрид натрия, метоксид натрия, метоксид калия, карбонат калия, карбонат натрия, карбонат цезия, карбонат лития и карбонат аммония,предпочтительно карбонат цезия. Кроме того, описание также раскрывает способы получения смеси соединения формулы WW и соединения формулы YY, где стадия взаимодействия соединения формулы ZZ с 1,2 дибромтетрафторэтаном осуществляют в растворителе. В описании обеспечены способы получения смеси соединения формулы WW и соединения формулы YY, где растворитель представляет собой диглим, DMSO, ДМФА или NMP, предпочтительно DMSO. В одном из воплощений обеспечены способы получения смеси соединения формулы WW и соединения формулы YY, где стадия взаимодействия соединения формулы ZZ с 1,2-дибромтетрафторэтаном включает нагревание реакционной смеси при температуре приблизительно 50 до приблизительно 140 С,предпочтительно при температуре приблизительно 50 С, в течение приблизительно 10 мин в течение приблизительно 15 ч, предпочтительно приблизительно 5 ч. Описаны способы получения соединения формулы ZZ, где растворитель представляет собой диглим, диоксан, ДМФА или диэтоксиэтан, предпочтительно диглим или диэтоксиэтан. В данном описании также раскрыты способы получения соединения формулы ZZ, где стадия взаимодействия соединения формулы ААС триметилсиланоата калия в растворителе, отличном от ТГФ,включает нагревание реакционной смеси при температуре приблизительно 100 до приблизительно 140 С, предпочтительно при температуре приблизительно 120 С, в течение приблизительно от 3 ч до приблизительно 3 дней, предпочтительно в течение приблизительно 5 ч. Синтез В целом, способ может включать получение соединений через промежуточные стадии посредством способов, таких как те, которые представлены на следующих схемах с А по W. Растворители, значения температур, давлений и другие условия реакции могут легко быть выбраны средним специалистом. Исходные продукты являются коммерчески доступными или легко получаемые средним специалистом. Могут быть использованы комбинационные методики для получения соединений, например, там где промежуточные соединения имеют группы для указанных методик. Схема Аhalogen - галоген, base - основание, alkil - алкил, acid - кислота. Как представлено на схеме А, замещенный фенильный реагент формулы II, при условии, что по крайней мере один из заместителей (X), присоединенный к реагенту формулы II, представляет собой нитрильую группу или галогеновую группу, такую как бром, может быть объединен с реагентом формулы III, при условии, что по крайней мере один из заместителей (X), присоединенный к реагенту формулыIII, представляет собой галоидную группу, такую как бром, или нитрильную группу с последующей обработкой основанием, таким как nBuLi. Альтернативно, замещенный фенильный реагент формулы II,при условии, что по крайней мере один из заместителей (X), присоединенный к реагенту формулы II,представляет собой альдегидную группу или галогеновую группу, такую как бром, может быть объединен с реагентом формулы III, при условии, что по крайней мере один из заместителей (X), присоединенный к реагенту формулы III, представляет собой галоидную группу, такую как бром или альдегидную группу с последующей обработкой основанием, таким как nBuLi, с последующей обработкой агентом окисления, таким как, MnO4 или реагент Джона. Полученная смесь может затем быть обработана триалкилсилилгалоидным реагентом, таким как триметилсилилхлорид, чтобы получить на выходе промежуточный триметилсилилимид формулы IV. К промежуточному имиду формулы IV может быть добавлен галоидметаллический реагент (MX), такой как алкиллитиевый комплекс, бромидмагниевый комплекс или хлоридмагниевый комплекс или бромидцинковый или хлоридцинковый комплекс формулы V, где комплекс галоида металла получен из реагента, с последующей обработкой кислотой, такой как HCl, для удаления силильной группы, чтобы получить на выходе рацемическое промежуточное соединение формулы VI. Как будет описано в последующих схемах, рацемическое промежуточное соединение формулыVI будет предназначено для получения соединения через описанные методики. Схема Вaril - арил, or - или, base - основание, w/wo - с или без. Как представлено на схеме В, замещенный фенильный реагент формулы II, при условии, что по крайней мере один из заместителей (X), присоединенный к реагенту формулы II, представляет собой нитрильую группу или галогеновую группу, такую как бром, может быть объединен с реагентом формулы III, при условии, что по крайней мере один из заместителей (X), присоединенный к реагенту формулыIII, представляет собой галоидную группу, такую как бром, или нитрильную группу с последующей обработкой основанием, таким как nBuLi. Альтернативно, замещенный фенильный реагент формулы II,при условии, что по крайней мере один из заместителей (X), присоединенный к реагенту формулы II,представляет собой альдегидную группу или галогеновую группу, такую как бром, может быть объединен с реагентом формулы III, при условии, что по крайней мере один из заместителей (X), присоединенный к реагенту формулы III, представляет собой галоидную группу, такую как бром или альдегидную группу с последующей обработкой основанием, таким как nBuLi, с последующей обработкой агентом окисления, таким как MnO4 или реагент Джона. Полученная смесь может затем быть обработана замещенным сульфинамидным реагентом, таким как (R)-4-метилбензолсульфинамид или (R)-4 метилбензолсульфинамид или(R)-2-метилпропан-2 сульфинамид, вместе с Ti(OEt)4, чтобы получить на выходе промежуточный сульфинилимид формулыVII. К промежуточному сульфинилимиду формулы VII может быть добавлен галоидметаллический реагент (MX), такой как бромидмагниевый комплекс или хлоридмагниевый комплекс или бромидцинковый или хлоридцинковый комплекс, формулы V, где комплекс галоида металла получен из реагента, с или без кислоты Льюиса, такой как BF3(Et)2O, с последующей обработкой кислотой, такой как HCl, для гидролиза сульфинамида, чтобы получить на выходе промежуточные соединения формул VIa и VIb. Путем применения замещенного сульфинамидного реагента, такого как (R)-4-метилбензолсульфинамид или(R)-4-метилбензолсульфинамид или (S)-2-метилпропан-2-сульфинамид или (R)-2-метилпропан-2 сульфинамид, средний специалист может обогатить образованием (R) антипода (формула VIa) по сравнению с (S) антиподом (формула VIb) или (S) антипода (формула VIb) по сравнению с (R) антиподом(формула VIa) соответственно. Как будет описано в последующих схемах, промежуточное соединение формул VIa и VIb будет предназначено для получения соединения через описанные методики. Схема СAlkyl or aryl - алкил или арил, halogen - галоген, w/wo - с или без. Как представлено на схеме С, замещенный фенильный реагент формулы II, при условии, что по крайней мере один из заместителей (X), присоединенный к реагенту формулы III, представляет собой группу алкилового эфира, такого как метиловый или этиловый эфир, может быть объединен с реагентом формулы III, при условии, что по крайней мере один из заместителей (X), присоединенный к реагенту формулы III, представляет собой галоидную группу, такую как бром, с последующей обработкой основанием, таким как nBuLi. Полученная смесь может затем быть обработана замещенным сульфинамидным реагентом, таким как (R)-4-метилбензолсульфинамид или (R)-4-метилбензолсульфинамид или (S)-2 метилпропан-2-сульфинамид или (R)-2-метилпропан-2-сульфинамид, вместе с Ti(OEt)4, чтобы получить на выходе промежуточный сульфинилимид формулы VII. Кроме того, как представлено на схеме С, замещенный фенильный реагент формулы II, при условии, что по крайней мере один из заместителей (X),присоединенный к реагенту формулы II, представляет собой галоидную группу, такую как бром, может быть объединен с реагентом формулы III, при условии, что по крайней мере один из заместителей (X),присоединенный к реагенту формулы III, представляет собой группу алкилового эфира, такого как метиловый или этиловый эфир, с последующей обработкой основанием, таким как nBuLi. Полученная смесь может затем быть обработана замещенным сульфинамидным реагентом, таким как (R)-4 метилбензолсульфинамид или (R)-4-метилбензолсульфинамид или (S)-2-метилпропан-2-сульфинамид или (R)-2-метилпропан-2-сульфинамид, вместе с Ti(OEt)4, чтобы получить на выходе промежуточный сульфинилимид формулы VII. К промежуточному сульфинилимиду формулы VII может быть добавлен галоидметаллический реагент, такой как алкиллитиевый комплекс, бромидмагниевый или хлоридмагниевый комплекс или бромидцинковый или хлоридцинковый комплекс, формулы V, где комплекс галоида металла получен из реагента, с или без кислоты Льюиса, такой как BF3(Et)2O, с последующей обработкой кислотой, такой как HCl, для гидролиза сульфинамида, чтобы получить на выходе промежуточные соединения формул VIa и VIb. Путем применения замещенного сульфинамидного реагента, такого как (R)-4-метилбензолсульфинамид или (R)-4-метилбензолсульфинамид или (S)-2-метилпропан-2 сульфинамид или (R)-2-метилпропан-2-сульфинамид, средний специалист может обогатить образованием (R) антипода (формула VIa) по сравнению с (S) антиподом (формула VIb) или (S) антипода (формулаVIb) по сравнению с (R) антиподом (формула VIa) соответственно. Как будет описано в последующих схемах, промежуточное соединение формул VIa и VIb будет предназначено для получения соединений через описанные методики. Схема DBase - основание, w/wo - с или без. Как представлено на схеме D, к промежуточному сульфинилимиду формулы VII может быть добавлено основание, такое как LDA или nBuLi, с или без добавления TiCl(iOPr)3 и реагент формулы VIII,при условии, что по крайней мере один из заместителей, присоединенный к реагенту формулы VIII,представляет собой водород, который может быть депротонирован, чтобы получить на выходе реакционоспособный анионовый остаток, с последующей обработкой кислотой, такой как HCl, для гидролиза сульфонамида, чтобы получить на выходе промежуточные соединения формул VIa и VIb. Путем применения замещенного сульфинамидного реагента, такого как (R)-4-метилбензолсульфинамид или (R)-4 метилбензолсульфинамид или(R)-2-метилпропан-2 сульфинамид, средний специалист может обогатить образованием (R) антипода (формула VIa) по сравнению с (S) антиподом (формула VIb) или (S) антипода (формула VIb) по сравнению с (R) антиподом(формула VIa) соответственно. Как будет описано в последующих схемах, промежуточное соединение формул VIa и VIb будет предназначено для получения соединения через описанные методики. Схема Еcoupling agent - агент связывания, base - основание, halogen - галоген. Как представлено на схеме Е, улучшенное промежуточное соединение формул VIa, VIb может быть обработано агентом ацилирования, таким как галоид кислоты формулы R3COX, где X - галоген, такой как хлор или бром или ангидрид формулы (R3CO)2O, с или в отсутствие основания, такого как триэтиламин, пиридин или N-этил-N-изопропилпропан-2-амин, чтобы получить амидное производное формулыIX, где R3 представляет собой производное от ранее упомянутого агента ацилирования или ангидрида. Альтернативно, можно обработать улучшенное промежуточное соединение формул VIa/b промежуточ- 11018120 ным карбоксилатом формулы R3COOH, вместе с агентом связывания, таким как EDCl, DCC или другими агентами, известными среднему специалисту для облегчения образования амидной связи, вместе с или без основания, такого как триэтиламин, пиридин или N-этил-N-изопропилпропан-2-амин, чтобы получить амидное производное формулы IX. Схема F 4-nitrophenyl carbonochloridate or prop-1-en-2-yl carbonochloridate - 4-нитрофенилкарбонохлоридат или проп-1-ен-2-илкарбонохлоридат, base - основание. Как представлено на схеме F, улучшенное промежуточное соединение формул VIa/b может быть обработано изоцианатом формулы R3NCO с или в отсутствие основания, такого как триэтиламин, пиридин или N-этил-N-изопропилпропан-2-амин, чтобы получить производное мочевины формулы X, где R3 представляет собой производное от ранее упомянутых изоцианатовых реагентов. Альтернативно, можно осуществить взаимодействие улучшенного промежуточного соединения формул VIa/b с агентом, таким как 4-нитрофенилкарбонохлоридат или проп-1-ен-2-илкарбонохлоридат для образования промежуточного реакционноспособного карбамата, который может затем взаимодействовать с промежуточным амином или промежуточной солью амина формулы R3NH2, с или в отсутствие основания, такого как триэтиламин, пиридин или N-этил-N-изопропилпропан-2-амин, чтобы получить производное мочевины формулыbase - основание, halogen - галоген. Как представлено на схеме G, улучшенное промежуточное соединение формул VIa/b может быть обработано карбонохлоридатом формулы R4OCOCl в присутствии основания, такого как карбонат калия,чтобы получить карбаматное производное формулы XI, где R4 представляет собой производное от ранее упомянутых карбонохлоридатных реагентов. Схема Нhalogen - галоген. Как представлено на схеме Н, улучшенное промежуточное соединение формулы VIa/b может быть обработано сульфонилхлоридом формулы R5SO2Cl в присутствии основания, такого как триэтиламин,пиридин или N-этил-N-изопропилпропан-2-амин, чтобы получить сульфонамидное производное формулы XII, где R5 представляет собой производное от ранее упомянутых сульфонилхлоридных реагентов. Схема Ireducing agent - агент восстановления. Как представлено на схеме I, улучшенное промежуточное соединение формул VIa/b может быть обработано альдегидом формулы R8CHO с или в отсутствие каталитического количества кислоты, такой как уксусная кислота, с последующей обработкой агентом восстановления, таким как NaBH(OAc)3, чтобы получить алкиламиновое производное формулы XIII, где R8 представляет собой производное от ранее упомянутых альдегидных реагентов.reducing agent - агент восстановления. Как представлено на схеме J, улучшенное промежуточное соединение формул VIa/b может быть обработано кетоном формулы R8R8CO с или в отсутствие каталитического количества кислоты, такой как уксусная кислота, с последующей обработкой агентом восстановления, таким как NaBH(OAc)3, чтобы получить алкиламиновое производное формулы XIV, где R8 представляет собой производное от ранее упомянутых кетоновых реагентов. Схема Kbase - основание. Как представлено на схеме K, улучшенное промежуточное соединение формулы VIa/b может быть обработано изотиоцианатом формулы R3NCS с или в отсутствие основания, такого как триэтиламин, пиридин или N-этил-N-изопропилпропан-2-амин, чтобы получить производное тиомочевины формулы XV,где R3 представляет собой производное от ранее упомянутых изотиоцианатных реагентов. Схема Lor microwave - или микроволновое облучение. Как представлено на схеме L, улучшенное промежуточное соединение формул VIa/b может быть обработано оксирановым реагентом, формулы CH2OCHR8, в присутствии катализатора, такого какSc(OSO2CF3)3 или Yb(OSO2CF3)3, с обычным нагреванием или через микроволновое облучение, чтобы получить алкилгидроксиаминовое производное формулы XVI, где R8 представляет собой производное от ранее упомянутых оксирановых реагентов. Схема Мor microwave - или микроволновое облучение. Как представлено на схеме М, реагент формулы X может быть обработан дизамещенным аминовым реагентом формулы R2R3NH с нагреванием или через микроволновое облучение, чтобы получить дизамещенное производное мочевины формулы XVII, где R2 и R3 представляют собой производные от ранее упомянутых дизамещенных аминовых реагентов. Схема NLawesson's Reagent - реагент Лавессона. Как представлено на схеме N, реагент формулы IX может быть обработан агентом, таким как реагент Лавессона или любым другим реагентом, известным среднему специалисту для превращения амид- 13018120 ной функциональной группы в тиоамидную функциональную группу, чтобы получить тиоамидное производное формулы XVIII, где R3 представляет собой производное. Схема ОBase - основание, alkyl or aryl - алкил или арил, w/wo - с или без. Как представлено на схеме О, замещенный фенильный реагент формулы XIX, при условии, что по крайней мере один из заместителей, присоединенный к реагенту формулы XIX, представляет собой Nметокси-N-метилацетамидную группу, может быть объединен с реагентом формулы III, при условии, что по крайней мере один из заместителей (X), присоединенный к реагенту формулы III, представляет собой галоидную группу, такую как бром, с последующей обработкой основанием, таким как nBuLi. Полученная смесь может затем быть обработана замещенным сульфинамидным реагентом, таким как (R)-4 метилбензолсульфинамид или (R)-4-метилбензолсульфинамид или (S)-2-метилпропан-2-сульфинамид или (R)-2-метилпропан-2-сульфинамид, вместе с Ti(OEt)4, чтобы получить на выходе промежуточный сульфинилимид формулы VII. К промежуточному сульфинилимиду формулы VII может быть добавлен галоидметаллический реагент (MX), такой как бромидмагниевый комплекс или хлоридмагниевый комплекс или бромидцинковый или хлоридцинковый комплекс формулы V, где комплекс галоида металла получен из реагента с или без кислоты Льюиса, такой как BF3(Et)2O, с последующей обработкой кислотой, такой как HCl, для гидролиза сульфинамида, чтобы получить на выходе предпоследние промежуточные соединения формул VIa и VIb. Кроме того, замещенный фенильный реагент формулы II, при условии, что по крайней мере один из заместителей, присоединенный к реагенту формулы II, представляет собой галоидную группу, такую как бром, может быть объединен с реагентом формулы XX, при условии, что по крайней мере один из заместителей (X), присоединенный к реагенту формулы XX, представляет собой N-метокси-N-метилацетамидную группу с последующей обработкой основанием, таким какnBuLi. Полученная смесь может затем быть обработана замещенным сульфинамидным реагентом, таким как (R)-4-метилбензолсульфинамид или (R)-4-метилбензолсульфинамид или (S)-2-метилпропан-2 сульфинамид или (R)-2-метилпропан-2-сульфинамид, вместе с Ti(OEt)4, чтобы получить на выходе промежуточный сульфинилимид формулы VII. К промежуточному сульфинилимиду формулы VII может быть добавлен галоидметаллический реагент (MX), такой как бромидмагниевый комплекс или хлоридмагниевый комплекс или бромидцинковый или хлоридцинковый комплекс, формулы V, где комплекс галоида металла получен из реагента, с или без кислоты Льюиса, такой как BF3(Et)2O, с последующей обработкой кислотой, такой как HCl, для гидролиза сульфинамида, чтобы получить на выходе предпоследние промежуточные соединения формул VIa и VIb. Путем применения замещенного сульфинамидного реагента, такого как (R)-4-метилбензолсульфинамид или (R)-4-метилбензолсульфинамид или (S)-2 метилпропан-2-сульфинамид или (R)-2-метилпропан-2-сульфинамид, средний специалист может обогатить образованием (R) антипода (формула VIa) по сравнению с (S) антиподом (формула VIb) или (S) антипода (формула VIb) по сравнению с (R) антиподом (формула VIa) соответственно. Как будет описано в последующих схемах, предпоследнее промежуточное соединение формул VIa и VIb будет предназначено для получения соединения через описанные методики. Как представлено на схеме А и схеме Р, замещенный фенильный реагент формулы II, при условии,что по крайней мере один из заместителей (X), присоединенный к реагенту формулы II, представляет собой нитрильую группу или галогеновую группу, такую как бром, может быть объединен с реагентом формулы III, при условии, что по крайней мере один из заместителей (X), присоединенный к реагенту формулы III, представляет собой галоидную группу, такую как бром, или нитрильную группу с последующей обработкой основанием, таким как nBuLi, с последующей обработкой водным раствором кислоты, такой как 1N HCl, чтобы образовать промежуточный бензофенон формулы XXI. Альтернативно, замещенный фенильный реагент формулы II, при условии, что по крайней мере один из заместителей (X),присоединенный к реагенту формулы II, представляет собой альдегидную группу или галогеновую группу, такую как бром, может быть объединен с реагентом формулы III, при условии, что по крайней мере один из заместителей (X), присоединенный к реагенту формулы III, представляет собой галоидную группу, такую как бром или альдегидную группу с последующей обработкой основанием, таким как nBuLi, с последующей обработкой водным раствором кислоты, такой как 1 N HCl, чтобы образовать промежуточный бензофенон формулы XXI. Альтернативно, как представлено на схеме С и схеме Р, замещенный фенильный реагент формулы II, при условии, что по крайней мере один из заместителей (X), присоединенный к реагенту формулы II, представляет собой группу алкилового эфира, такого как метиловый или этиловый эфир, может быть объединен с реагентом формулы III, при условии, что по крайней мере один из заместителей (X), присоединенный к реагенту формулы В, представляет собой галоидную группу,такую как бром, с последующей обработкой основанием, таким как nBuLi, с последующей обработкой водным раствором кислоты, чтобы получить на выходе промежуточный бензофенон формулы XXI. Кроме того, как представлено на схеме С и схеме Р, замещенный фенильный реагент формулы II, при условии, что по крайней мере один из заместителей (X), присоединенный к реагенту формулы II, представляет собой галоидную группу, такую как бром, может быть объединен с реагентом формулы III, при условии, что по крайней мере один из заместителей (X), присоединенный к реагенту формулы III, представляет собой группу алкилового эфира, такого как метиловый или этиловый эфир, с последующей обработкой основанием, таким как nBuLi, с последующей обработкой водным раствором кислоты, чтобы получить на выходе промежуточный бензофенон формулы XXI. Как представлено на схеме О и схема Р,замещенный фенильный реагент формулы XIX, при условии, что по крайней мере один из заместителей,присоединенный к реагенту формулы XIX, представляет собой N-метокси-N-метилацетамидную группу,может быть объединен с реагентом формулы III, при условии, что по крайней мере один из заместителей(X), присоединенный к реагенту формулы В, представляет собой галоидную группу с последующей обработкой основанием, таким как nBuLi, с последующей обработкой водным раствором кислоты, чтобы получить на выходе промежуточный бензофенон формулы XXI или замещенный фенильный реагент формулы II, при условии, что по крайней мере один из заместителей, присоединенный к реагенту формулы II, представляет собой галоидную группу, такую как бром, может быть объединен с реагентом формулы XX, при условии, что по крайней мере один из заместителей (X), присоединенный к реагенту формулы XX, представляет собой N-метокси-N-метилацетамидную группу с последующей обработкой основанием, таким как nBuLi, с последующей обработкой водным раствором кислоты, чтобы получить на выходе промежуточный бензофенон формулы XXI. Ряд алтернативных способов, хорошо известных среднему специалисту, также может быть использован, чтобы получить промежуточный бензофенон формулы XXI. Как представлено на схеме Р, промежуточный бензофенон формулы XXI может быть обработан агентом, таким как 1-(изоцианометилсульфонил)-4-метилбензол (TosMIC) и основанием, таким как третбутоксид калия, чтобы получить на выходе промежуточное соединение формулы XXII. Гидролиз промежуточного соединения формулы XXII может быть осуществлен путем обработки кислотой, такой как водный раствор H2SO4, и уксусной кислотой, чтобы получить на выходе промежуточное соединение формулы XXIII. Промежуточное соединение формулы XXIII может быть обработано основанием, таким как н-бутиллития, а затем алкилгалоидным реагентом формулы XXIV, где X представляет собой галоид,такой как хлор, бром или йод, чтобы получить на выходе промежуточные соединения формулы XXVa иXXVb, которые представляют собой ключевые промежуточные соединения для синтеза соединений. 2-(trimethylsilyl)ethanol - 2-(триметилсилил)этанол. Как представлено на схеме Q, промежуточное соединение формул XXVa/b может быть обработано агентом, таким как дифенилфосфорилазид (DPPA) в присутствии основания, такого как триэтиламин(TEA), с последующей обработкой агентом, таким как 2-(триметилсилил)этанол или трет-бутиловый спирт с окончательным расщеплением полученного промежуточного карбамата путем обработки агентами, такими как фторид тетрабутиламмония (TBAF) или трифторуксусная кислота, чтобы получить на выходе улучшенное промежуточное соединение формул VIa/b, которое представляет собой ключевое промежуточное соединение для синтеза соединений. Промежуточное соединение формул XXVa/b может быть обработано агентом, таким как дифенилфосфорилазид (DPPA) в присутствии основания, такого как триэтиламин (TEA), с последующей обработкой агентом формулы R3NH2, чтобы получить соединения формулы X. Кроме того, промежуточное соединение формул XXVa/b может быть обработано агентом,таким как дифенилфосфорилазид (DPPA), в присутствии основания, такого как триэтиламин (TEA), с последующей обработкой агентом формулы R4OH, чтобы получить соединения формулы XI. Схема Rpiridine - пиридин. Как представлено на схеме R, промежуточное соединение формулы XXI, полученное, как описано на схемах Р, может быть обработано реагентом, таким как NH2OH, в присутствии кислоты, такой какHCl, с последующей обработкой основанием, таким как пиридин, чтобы получить на выходе промежуточное соединение формулы XXVI. Промежуточное соединение формулы XXVI может быть обработано агентом восстановления, таким как цинк, вместе с NH4OAC и NH4OH, чтобы получить на выходе промежуточное соединение формулы XXVII. Промежуточное соединение формулы XXVII может быть обработано формилирующим агентом, таким как уксусный муравьиный ангидрид, с последующей дигидратацией через обработку агентом, таким как POCl3, чтобы получить на выходе промежуточный изонитрил формулы XXVIII. Промежуточный изонитрил формулы XXVIII может быть обработан основанием, таким как водный раствор KOH, вместе с бромидом тетрабутиламмония, а затем алкилгалоидным реагентом формулы XXIV, С может быть галоидом, таким как хлор, бром или йод, чтобы получить на выходе промежуточные соединения формулы XXIXa и XXIXb, которые представляют собой ключевые промежуточные соединения. Образование промежуточного соединения формулы XXIXa или XXIXb из промежуточного соединения формулы XXVIII, как описано выше, может также быть осуществлено в присутствии хирального катализатора, такого как, но без ограничения, хлорид N-бензилцинхониния или хлоридN-бензилцинхонидиния, чтобы обогатить образованием промежуточного соединения формулы XXIXa по сравнению с промежуточным соединением формулы XXIXb или чтобы обогатить образованием промежуточного соединения формулы XXIXb по сравнению с промежуточным соединением формулы XXIXa. Как представлено на схеме S, промежуточное соединение формул XXIXa/b может быть превращено в промежуточное соединение формул VIa/b обработкой кислотой, такой как HCl в метаноле. Как описано на ранних схемах, промежуточное соединение формул VIa/b представляет собой ключевое промежуточное соединение. Кроме того, промежуточное соединение формул XXIXa/b может быть обработано непосредственно альдегидом формулы R3CHO и кислотой, такой как трифторуксусная кислота, в присутствии основания, такого как пиридин, чтобы получить на выходе соединения формулы ХХХа/b. Схема Т 15-crown-5 - 15-краун-5, R,R-MnCl(salen) - R,R-MnCl(salen), 4-phenylpyridine-N-oxide - 4 фенилпиридин-N-оксид. Как представлено на схеме Т, промежуточное соединение формулы XXI, полученное, как описано на схемах Р, может взаимодействовать с реагентом формулы XXXI, чтобы получить на выходе промежуточный стирол формулы XXXII. Реагент формулы XXXII может быть производным от разнообразных коммерческих доступных промежуточных соединений или может легко быть получен средним специалистом. Промежуточный стирол формулы XXXII может быть обработан агентом эпоксидирования, таким как хлорит натрия в присутствии 4-фенилпиридин-N-оксида, с или без хирального катализатора,такого как хлорид(1R,2R)-(-)-[1,2-циклогександиамино-N,N'-бис-(3,5-ди-трет-бутилсалицилиден)]магния (III), (R,R-MnCl (salen, чтобы получить промежуточный оксиран формулыXXXIII. Обработка промежуточного оксирана формулы XXXIII агентом, таким как NaN3, в присутствии кислоты Льюиса, такой как этилалюминий дихлорид, дает на выходе промежуточный азид формулыXXXIV. Восстановление промежуточного азида формулы XXXIV может быть проведено над палладием на угле в присутствии газообразного H2, чтобы получить улучшенное промежуточное соединение формулы XXXIV. Промежуточное соединение формулы XXXV воплощают с помощью промежуточного соединения формул VIa/b, которое представляет собой ключевое промежуточное соединение. Схема Ubase - основание. Как представлено на схеме U, промежуточное соединение формул VIa/b может быть превращено в промежуточное соединение соединения формул XXXIIIa/b обработкой формилирующим агентом, таким как уксусный муравьиный ангидрид, а затем агентом дегидриратирования, таким как фосфорный оксихлорид, вместе с основанием, таким как триэтиламин. Как описано на схеме S, промежуточное соединение формул XXIXa/b может быть использовано для получения соединений.formic acid - муравьиная кислота, water - вода. Как представлено на схеме V, промежуточное соединение формул XXIXa/b может быть обработано альдегидным реагентом формулы R3CHO вместе с кислотой, такой как муравьиный кислота, и аминовым реагентом общей формулы X-NH2, где X представляет собой отщепляемую защитную группу, легко выбранную средним специалистом, с последующей обработкой кислотой, такой как HCl, в присутствии спирта и воды, чтобы получить на выходе соединение формулы XXXVI. Альтернативно реагент формулXXIXa/b может быть обработан ангидридным реагентом формулы (R3CO)2O, чтобы получить на выходе соединение формулы XXXVII. Схема Wbase - основание, halogen - галоген, or - или, alkyl or aryl - алкил или арил. Как представлено на схеме W, путем применения методик, описанных на схемах А, В, С и О для синтеза промежуточного соединения формулы VII, средний специалист может получить промежуточные соединения формулы XXXVII и ХХХХ. Промежуточное соединение формулы XXXVIII может взаимодействовать с промежуточным соединением формулы XXXIX, где X представляет собой галоген, такой как бром, иод или хлор, в присутствии основания, такого как н-бутиллития или трет-бутиллития, вместе с агентом металлирования, таким как CH3Al или MgBr3, с последующим гидролизом сульфинамида, чтобы получить на выходе промежуточное соединение формул VIa и VIb, которое представляет собой ключевое промежуточное соединение. Промежуточное соединение формулы ХХХХ может взаимодействовать с промежуточным соединением формулы XXXXI, где X представляет собой галоген, такой как бром, йод или хлор, в присутствии основания, такого как н-бутиллития или трет-бутиллития, вместе с агентом металлирования, таким как CH3Al, с последующим гидролизом сульфинамида, чтобы получить на выходе промежуточное соединение формул VIa и VIb, которое представляет собой ключевое промежуточное соединение. При этом С на вышеуказанных схемах может представлять собой:(a) алкил, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством заместителей, выбранных из группы, состоящей из: 1) галогена, 2) (C1-С 6)алкила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов R20, 3) -OR6, 4) (С 1-С 6)алкилтио, 5) циано,6) нитро, 7) -NR9R10, 8) арила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов R20, 9) гетероарила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов R20, 10) гетероциклила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов R20, 11) галоген(С 1-С 6)алкила, 12) -COR6, 13) -CONR6R6, 14) -S(O)pR6,15) -SO2NHR6, 16) -COOR6, 17) -NHC(CN)NHR6 и 18) циклоалкила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов R20;(b) алкенил, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством заместителей, выбранных из группы, состоящей из: 1) галогена, 2) (C1-С 6)алкила, который может быть необя- 18018120 зательно замещен одним или большим количеством радикалов R20, 3) -OR6, 4) (С 1-С 6)алкилтио, 5) циано,6) нитро, 7) -NR9R10, 8) арила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов R20, 9) арилалкила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов R20, 10) гетероарила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов R20, 11) гетероарилалкила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов R20, 12) гетероциклила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов R20, 13) гетероциклилалкила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов R20, 14) галоген(С 1-С 6)алкила и 15) циклоалкила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов(c) циклоалкил, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством заместителей, выбранных из группы, состоящей из: 1) галогена, 2) (C1-С 6)алкила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов R20, 3) -OR6, 4) (С 1-С 6)алкилтио, 5) циано, 6) нитро, 7) -NR9R10, 8) арила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов R20, 9) гетероарила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов R20, 10) гетероциклила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов R20, 11) галоген(С 1-С 6)алкила, 12) -COR6, 13) -CONR6R6, 14)-S(O)pR6, 15) -SO2NHR6, 16) -COOR6, 17) -NHC(CN)NHR6 и 18) циклоалкила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов R20; или(d) гетероцикло, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством заместителей, выбранных из группы, состоящей из: 1) галогена, 2) (C1-С 6)алкила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов R20, 3) -OR6, 4) (С 1-С 6)алкилтио, 5) циано, 6) нитро, 7) -NR9R10, 8) арила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов R20, 9) гетероарила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов R20, 10) гетероциклила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов R20, 11) галоген(С 1-С 6)алкила, 12) -COR6, 13) -CONR6R6, 14)-S(O)pR6, 15) -SO2MiR6, 16) -COOR6, 17) -NHC(CN)NHR6 и 18) циклоалкила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов R20. На указанных выше схемах дано общее представление нескольких общих способов синтеза соединений. Дополнительно соединения могут легко быть получены путем дальнейшей модификации функциональных групп по положениям А, В, С или R1. Примеры, которые в дальнейшем описывают ряд применений методик, описанных на схемах A-W, так же как дополнительные методики для получения соединений, проведены через модификацию функциональной группы по положениям А, В, С или R1. Применение Соединения по настоящему изобретению, как было показано, ингибируют белок-переносчик эфиров холестерина (СЕТР) более чем на 30% при двух различных концентрациях менее 100 мкМ, предпочтительно с возможностью менее чем 5 мкМ, более предпочтительно с возможностью менее чем 500 нМ. Соединения изобретения, как было также установлено с помощью in vitro исследований, ингибируют активность переноса эфиров холестерина, которые содержали до 96% плазмы и ингибируют активность переноса эфиров холестерина у животных. Соответственно соединения в объеме настоящего изобретения ингибируют СЕТР белок и, по существу, как ожидается, являются полезными в лечении, профилактике и/или замедлении прогрессирования различных расстройств. Например, соединения настоящего изобретения, их пролекарства и соли таких соединений и пролекарств могут быть подобраны для терапевтического применения в качестве агентов, которые ингибируют активность белка-переносчика эфиров холестерина у млекопитающих, в особенности у человека. Таким образом, ожидается, что соединения настоящего изобретения будут применимы для повышения уровня HDL-C в плазме, связанных с ними компонентов и функции, выполняемой ими у млекопитающих, в особенности у человека. За счет действия из ожидаемой активности также ожидается, что эти агенты снижают уровни VLDL-холестерина, LDL-холестерина и связанных с ними компонентами у млекопитающих, в особенности у человека. Поэтому ожидается, что эти соединения будут применимы в лечении и коррекции различных дислипидемий, которые связаны с развитием и появлением атеросклероза и сердечно-сосудистых заболеваний, включая гипоальфалипопротеинемию, гипербеталипопротеинемию,гипертриглицеридемию и семейную гиперхолестеринемию (см. US 6489478, включенный в данное описание посредством ссылки). Более того, введение функционального гена СЕТР животному, лишенному СЕТР (мышь), приводит к снижению уровней HDL (Agellon, L.B. et al., J. Biol. Chem., 266:10796-10801 (1991 и повышает восприимчивость к атеросклерозу. (Marotti, K.R. et al., Nature, 364:73-75 (1993. Также ингибирование активности СЕТР ингибирующими антителами повышает уровень HDL-холестерина у хомячков (Evans,G.F. et al., J. Lipid Research, 35:1634-1645 (1994 и кроликов (Whitlock, M.E. et al., J. Clin. Invest, 84:129137 (1989. Подавление повышенного уровня СЕТР в плазме путем внутривенной инъекции антисмысловых олигодезоксинуклеотидов против мРНК СЕТР уменьшает атеросклероз у кроликов, получающих с кормом холестерин (Sugano, M. et al., J. Biol. Chem., 273:5033-5036 (1998. Важно, что люди с дефици- 19018120 том СЕТР в плазме из-за генетической мутации имеют в плазме значительно повышенные уровни HDLхолестерина и аполипопротеина A-I, главного апопротеинового компонента HDL. Кроме того, большинство характеризуется значительно сниженным уровнем в плазме LDL-холестерина и аполипопротеина В(1990. Учитывая обратную корреляцию между уровнями HDL-холестерина и связанных с HDL липопротеинов и прямую корреляцию между триглицеридами, LDL-холестерином, и связанных с LDL аполипопротеинов в крови с развитием сердечно-сосудистых, мозговых сосудистых и периферических сосудистых заболеваний, соединения настоящего изобретения, из пролекарства и соли таких соединений и пролекарств, посредством их фармакологического действия, как ожидается, будут применимы для лечения,профилактики и прекращения и/или регрессии атеросклероза и связанных с ним патологических состояний. Последние включают сердечно-сосудистые нарушения (например, стенокардия, ишемия сердца и инфаркт миокарда), осложнения лечения сердечно-сосудистых заболеваний (например, реперфузионное повреждение и рестеноз после ангиопластики), гипертензию, инсульт и атеросклероз, связанный с пересадкой органа. Поскольку благоприятные эффекты в значительной степени связаны с повышенными уровнямиHDL, агент, который ингибирует активность СЕТР у человека, посредством своей способности повышать HDL, также обеспечивает ценные терапевтические средства при ряде других заболеваний. Соответственно, учитывая способность соединений настоящего изобретения, их пролекарств и солей таких соединений и пролекарств изменять липопротеиновые композиции через ингибирование переноса эфиров холестерина, ожидается, что они применимы в лечении, профилактике и/или замедлении прогрессирования сосудистых осложнений, связанных с диабетом. Гиперлипидемия отмечается у большинства субъектов с сахарным диабетом (Howard, B.V., J. Lipid Res. 28:613 (1987. Даже в присутствии нормальных уровней липидов, у субъектов с диабетом имеется больший риск сердечно-сосудистых заболеваний (Kannel, W.B. et al., Diabetes Care, 2:120 (1979. CETP-опосредованный перенос эфиров холестерина, как известно, патологически усилен как при инсулинзависимом (Bagdade, J.D. et al., Eur. J. Clin.Invest., 21:161 (1991, так и при инсулиннезависимом диабете (Bagdade, J.D. et al., Atherosclerosis, 104:69(1993. Предполагается, что патологическое усиление переноса холестерина приводит к изменениям в липопротеиновой композиции, в особенности для VLDL и LDL, которые более атерогенные (Bagdade,J.D. et al., J. Lipid Res., 36:759 (1995. Эти изменения не обязательно наблюдаются при рутинном скрининге липидов. Так, предполагается, что настоящее изобретение будет применимо для снижения риска сосудистых осложнений в результате наличия диабета. Кроме того, соединения настоящего изобретения, как ожидается, применимы в лечении ожирения. И у человека (Radeau, Т. et al., J. Lipid Res., 36(12):2552-2561 (1995 и у приматов, не являющихся людьми (Quinet, E. et al., J. Clin. Invest., 87(5):1559-1566 (1991 мРНК СЕТР экспрессированы на высоком уровне в жировой ткани. Липидная сигнализация возрастает при кормлении жирами (Martin, L.J. et al., J.Lipid Res., 34(3):437-446 (1993, и транслируется в функциональный белок-переносчик и через секрецию в значительной мере обеспечивает уровень СЕТР в плазме. В адипоцитах человека пул холестерина обеспечивается за счет LDL и HDL плазмы (Fong, В. S. et al., Biochimica et Biophysica Acta, 1004(1):53-60(1989. Захват HDL эфиров холестерина зависит в значительной степени от СЕТР (Benoist, F. et al., J.Biol. Chem., 272(38):23572-23577 (1997. Эта способность СЕТР стимулировать захват холестерина HDL,сопряженная с повышенным связыванием HDL с адипоцитами у субъектов с ожирением (Jimenez, J.G. etal., Int. J. Obesity, 13(5):699-709 (1989, предполагает, что роль СЕТР заключается не только в создании фенотипа с низким уровнем HDL у таких субъектов, но и в развитии ожирения как такового путем стимуляции накопления холестерина. Ингибиторы активности СЕТР, которые блокируют этот процесс, таким образом, служат полезными вспомогательными средствами к лечению диетой для снижения массы тела. Ингибиторы СЕТР являются полезными в лечении воспаления, обусловленного грамотрицательным сепсисом и септическим шоком. Например, системная токсичность грамотрицательного сепсиса обусловлена в значительной степени эндотоксином липополисахаридом (LPS), высвобождающимся с внешней поверхности бактерий, который вызывает распространенный воспалительный ответ. Липополисахарид может формировать комплексы с липопротеинами (Ulevitch, R.J. et al., J. Clin. Invest. 67:827-837(1981. Исследования in vitro показали, что связывание LPS с HDL существенно снижает продукцию и высвобождение медиаторов воспаления (Ulevitch, R.J. et al., J. Clin. Invest. 62:1313-1324 (1978. Исследования in vivo показаывают, что трансгенные мыши, экспрессирующие человеческий аро-Al и повышенные уровни HDL, защищены от септического шока (Levine, D.M. et al., Proc. Natl. Acad. Sci., 90:1204012044 (1993. Важно подчеркнуть, что введение восстановленного HDL людям, сенсибилизированным эндотоксином, приводит к сниженному воспалительному ответу (Pajkrt, D. et al., J. Exp. Med., 184:16011608 (1996. Ингибиторы СЕТР, в силу того, что они повышают уровни HDL, ослабляют развитие воспаления и септического шока. Таким образом, настоящее изобретение предусматривает способы профилактики или лечения одного или более вышеупомянутых расстройств, включающие этап введения субъекту, который в этом нуж- 20018120 дается, эффективного количества, по меньшей мере, одного соединения настоящего изобретения, его пролекарства и соли такого соединения и пролекарств. Другие терапевтические агенты, такие как описанные ниже, могут быть применены с соединениями изобретения в настоящих способах. В способах настоящего изобретения такой(ие) другой(ие) терапевтический(ие) агент(ы) может быть введен перед,одновременно или последовательно с введением соединения(ий) настоящего изобретения. Кроме того,соединения настоящего изобретения, как ожидается, будут применимы для ингибирования остаточного продуцирования липопротеина (Okamoto et al., WO 2005/030185). Исследование СЕТР. Ингибирование СЕТР может быть выявлено при определенной концентрации тестируемого соединения в любом из исследований, описанных здесь. Эффективность обычно подсчитывают путем определения значений IC50 с использованием этих исследований. Сцинтилляционный анализ сближения СЕТР. Соединения настоящего изобретения ингибируют СЕТР-зависимый перенов эфиров холестерина изHDL в LDL, как это описано здесь. Разведения соединений в ДМСО (1 мкл) добавляют в планшеты BD(5 мкг белка/мл конечной концентрации) в буфер, содержащий 50 мМ HEPES, рН 7,4, 150 мМ NaCl и 0,05% азид натрия. Реакции запускают путем добавления 10 мкл буфера, содержащего очищенный человеческий рекомбинантный СЕТР, и инкубируют при 37 С. По завершении реакции 60 мкл гранул LEADseeker (RPNQ0261, 2 мг/мл в буфере, содержащем 1 мг/мл BSA и 0,05 мг белка/мл HDL) добавляют,планшеты закрывают и затем считывают. Фоновую активность определяют в ряду лунок, в которые вводили буфер без СЕТР. Уровень ингибирования определяют путем сравнения результатов считывания в лунках, которые содержат соединение, с результатами считывания в контрольных лунках, содержащих ДМСО. Исследование переноса эфиров холестерина в плазме. Соединения настоящего изобретения были также протестированы на способность ингибировать активность переноса эфиров холестерина в плазме, как это описано здесь. Разбавления соединений в ДМСО (1 мкл) добавляют в 384-луночные полипропиленовые планшеты. В каждую лунку добавляют 29 мкл человеческой плазмы, содержащей 0,15 мкл 3H-CE/HDL. Реакцию инкубируют при 37 С и останавливают путем добавления 6 мкл преципитирующего реактива (2:1:1 вода:1 М MgCl2:2% Dextralip 50),чтобы осадить LDL и VLDL. Через 10 мин при комнатной температуре 15 мкл реакции переносят на фильтрационные пластины (Millipore, MHVBN45), предварительно смоченные 100 мкл физиологического раствора, забуференного фосфатом. Пластины центрифугируют (1800 об/мин) при комнатной температуре в течение 10 мин и добавляют 50 мкл Microscint-20. Затем пластины запечатывают и считывают. Фоновую активность определяют в образцах плазмы, инкубированных при 4 С. Уровень ингибирования определяют путем сравнения результатов считывания в лунках, которые содержат соединение, с результатами считывания в контрольных лунках, содержащих ДМСО. Активность переноса эфиров холестерина in vivo. Соединения настоящего изобретения, как было также показано, ингибируют активность переноса эфиров холестерина в плазме у мышей, которые трансгенны по человеческому СЕТР и ароВ-100(hCETP/apoB-100), как описано здесь. Мышей (коммерчески доступных в Taconic) не кормили в течение 2 ч и брали образцы плазмы перед введением препарата. Затем животным вводили носитель или соединение (внутрь). Носитель мог различаться в соотвествии с необходимостью растворять соединение, в то же самое время не имея или имея минимальную активность в отношении активности переноса эфиров холестерина в плазме. Образцы плазмы собирали снова через различные временные промежутки после введения препарата и исследовали на активность переноса эфиров холестерина. Для измерения активности СЕТР в образцах плазмы, полученных от животных, пролеченных соединениями, применяется следующая методика. К образцу плазмы (обычно между 9 и 30 мкл) добавляют 1 мкл разбавленного 3H-CE/HDL (0,15 мкл 3 Н-CE/HDL и 0,85 мкл буфера исследования) к меченому эндогенному HDL. Буфер исследования содержит 50 мМ HEPES, рН 7,4 и 150 мМ NaCl. Реакцию инкубируют при 37 С и LDL/VLDL (осажденный 3 мкл преципитирующего реактива (4:1:1 вода:0,5 М(70 мкл) переносят в сцинтилляционные пробирки, добавляют сцинтилляционную жидкость и измеряют радиоактивность на сцинтилляционном счетчике. Фоновую активность определяют для каждого образца на аликвоте, инкубированной при 4 С. Ингибирование переноса эфиров холестерина в плазме подсчитывают путем сравнения активности переноса в образце плазмы, полученной после введения препарата, и активности переноса в образце плазмы, полученном от того же животного перед введением препарата. Все данные являются вычтенными из фоновых значений. Исследование in vivo, описанное выше (с соответствующими модификациями в рамках знаний в данной специальности), может быть использовано для определения активности других агентов, контролирующих липиды или триглицериды, также как и соединений этого изобретения. Вышеизложенные исследования также обеспечивают возможности, за счет которых значения активности соединений настоящего изобретения, их пролекарств и солей таких соединений и пролекарств (или других агентов,описанных здесь) могут быть сравнены друг с другом и со значениями активности других известных соединений. Результаты этих сравнений применимы для определения уровней дозирования у млекопитающих, включая людей, для лечения вышеописанных заболеваний/патологических состояний. Протокол исследования HDL-холестерина. Способность ингибиторов СЕТР повышать уровень HDL-холестерина (HDL-C) может быть показана на млекопитающих с помощью способов, известных среднему специалисту в данной области (см. Evans, G.F. et al., J. Lipid Research, 35:1634-1645 (1994. Например, соединения настоящего изобретения показали себя эффективными для повышения уровня HDL-C у сирийских золотых хомячков. Хомячков кормили умеренно жирной пищей, содержащей различные количества кокосового масла и холестерина,чтобы изменить их уровни HDL-C и LDL-C. Кормленных умеренным количеством жиров хомячков переставали кормить и осуществляли забор крови для определения исходных уровней HDL-C, затем вводили перорально соединение в течение 3 дней в подходящем носителе. Животных снова переставали кормить и осуществляли забор крови на третий день введения препарата и сравнивали результаты с исходными уровнями HDL-C. Соединения повышали уровень HDL-C в этой модели дозозависимым образом,что демонстрирует их пригодность изменять уровни липидов плазмы. Протокол коррекции ожирения. Способность ингибиторов СЕТР вызывать снижение веса может быть оценена у людей с ожирением и индексом массы тела (ИМТ)30 кг/м 2. Вводили дозы ингибитора, достаточные для повышения на более чем 25% уровней HDL-холестерина. ИМТ и распределение жировой ткани в организме, определяемое через отношение окружности талии (W) к окружности бедер (Н) (WHR), отслеживали во время курса 3-6 месячных исследований и результаты групп лечения сравнивали с таковыми, полученными на фоне плацебо. Вышеописанные исследования могут, несомненно, быть изменены специалистом в данной области. Настоящее изобретение также предусматривает фармацевтические композиции, содержащие по меньшей мере одно из соединений настоящего изобретения, их пролекарства и соли таких соединений и пролекарств, способные предотвращать, лечить и/или замедлять прогрессирование одного или более из вышеперечисленных расстройств в эффективных для этого количествах и фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель. Композиции настоящего изобретения могут содержать другие терапевтические агенты, как описано ниже, и могут быть приготовлены, например, с использованием традиционных твердых или жидких носителей или разбавителей, также как и фармацевтических вспомогательных веществ типа, подходящего для способа желательного введения (например, наполнители, связующие вещества, консерванты, стабилизаторы, ароматизаторы и т.п.), согласно методикам, таким как хорошо известные в области изготовления фармацевтических препаратов. Соединения настоящего изобретения могут быть введены любым подходящим способом, например перорально, таким как в виде таблеток, капсул, гранул или порошков; подъязычно; защечно; парентерально, таким как посредством подкожной, внутривенной, внутримышечной или интрастернальной инъекции или инфузии (например, в виде стерильных водных или неводных растворов или суспензий, подходящих для инъекций); интраназально, таким как с помощью ингаляционного спрея; местно, таким как в виде крема или мази; или ректально, таким как в виде суппозиториев; в лекарственных формах, содержащих нетоксичные фармацевтически приемлемые носители или разбавители. Настоящие соединения могут, например, быть введены в форме, подходящей для немедленного или длительного высвобождения. Немедленное высвобождение или длительное высвобождение может быть достигнуто путем применения подходящих фармацевтических композиций, содержащих настоящие соединения, или, в особенности в случае длительного высвобождения, путем применения устройств, таких как подкожные импланты или осмотические помпы. Характерные композиции для перорального введения включают суспензии, которые могут содержать, например, микрокристаллическую целлюлозу для придания массы, альгиновую кислоту или натрия альгинат в качестве суспендирующего агента, метилцеллюлозу в качестве средства, повышающего вязкость, и подсластители или ароматизаторы, такие как известные в специальности; и таблетки немедленного высвобождения, которые могут содержать, например, микрокристаллическую целлюлозу, дикальция фосфат, крахмал, магния стеарат и/или лактозу и/или другие наполнители, связующие вещества,нейтральные наполнители, дезинтегрирующие агенты, разбавители и смазывающие вещества, такие как известные в специальности. Соединения настоящего изобретения могут также быть доставлены через ротовую полость посредством подъязычного и/или защечного введения. Формованные таблетки, прессованные таблетки или лиофилизированные таблетки являются характерными формами, которые могут быть использованы. Характерные композиции включают те, которые содержат настоящее(ие) соединение(ия) с быстрорастворимыми разбавителями, такими как маннитол, лактоза, сахароза и/или циклодекстрины. Также включенными в такие препараты могут быть высокомолекулярные наполнители, такие как целлюлозы (avicel) или полиэтиленгликоли (PEG). Такие препараты могут также включать наполнитель для улучшения адгезии к слизистой, такой как гидроксипропилцеллюлоза (НРС), гидроксипропил- 22018120(например, Gantrez) и агенты для контроля высвобождения, такие как полиакриловый сополимер (например, Carbopol 934). Смазывающие вещества, способствующие скольжению вещества, ароматизаторы,красители и стабилизаторы могут также быть добавлены для упрощения производства или применения. Характерные композиции для назального аэрозоля или ингаляционного введения включают растворы в физиологическом растворе, которые могут содержать, например, бензиловый спирт или другие подходящие консерванты, стимуляторы всасывания для улучшения биодоступности, и/или другие солюбилизирующие или диспергирующие агенты, такие как известные в специальности. Характерные композиции для парентерального введения включают растворы или суспензии для инъекций, которые могут содержать, например, подходящие нетоксичные, подходящие для парентерального введения разбавители или растворители, такие как маннитол, 1,3-бутандиол, вода, раствор Рингера,изотонический раствор натрия хлорида или другие подходящие диспергирующие или увлажняющие и суспендирующие агенты, включая синтетические моно- или диглицериды и жирные кислоты, включая олеиновую кислоту. Характерные композиции для ректального введения включают суппозитории, которые могут содержать, например, подходящий нераздражающий наполнитель, такой как масло какао, синтетические эфиры глицерина или полиэтиленгликоли, которые являются твердыми при обычных температурах, но плавятся и/или растворяются в просвет кишки, высвобождая лекарственное средство. Характерные композиции для местного применения включают местный носитель, такой как Plastibase (минеральное масло, желатинизированное полиэтиленом). Эффективное количество соединения настоящего изобретения может быть определено средним специалистом в данной области и включает характерные дозы для взрослого человека от около 0,001 до 100 мг/кг массы тела активного соединения в день, которая может быть введена в виде единой дозы или в виде разделенных индивидуальных доз, таких как от 1 до 4 раз в день. Необходимо понимать, что конкретный уровень дозирования и частота введения для каждого конкретного субъекта может варьировать и будет зависеть от множества факторов, включая активность конкретного используемого соединения,метаболической стабильности и длительности действия такого соединения, биологического вида, возраста, массы тела, общего состояния здоровья, пола и питания субъекта, способа и времени введения, скорости выведения, лекарственных взаимодействий и тяжести конкретного патологического состояния. Предпочтительные субъекты для лечения включают животных, наиболее предпочтительно виды млекопитающих, такие как люди и домашние животные, такие как собаки, кошки и т.п., подверженные вышеперечисленным расстройствам. Соединения настоящего изобретения могут применяться в виде монотерапии или в комбинации друг с другом и/или с другими подходящими терапевтическими агентами, пригодными для лечения вышеперечисленных расстройств или других расстройств. Например, они могут применяться в комбинации с ингибитором ГМГ-КоА редуктазы, ингибитором синтеза холестерина, ингибитором всасывания холестерина, другим ингибитором СЕТР, ингибитором секреции МТР/Аро В, модулятором PPAR и другими агентами, снижающими уровень холестерина, такими как фибрат, ниацин, ионообменная смола, антиоксидант, ингибитор АСАТ и секвестрант желчных кислот. Другие фармацевтические агенты будут также включать следующие: ингибиторы обратного захвата желчных кислот, ингибиторы подвздошнокишечного транспортера желчных кислот, ингибитор АСС, антигипертензивный препарат (такой как NORVASC), избирательный модулятор эстрогеновых рецепторов, избирательный модулятор андрогеновых рецепторов, антибиотик, противодиабетическое средство (такое как метформин, активатор PPAR, сульфонилмочевина, инсулин, ингибитор альдозоредуктазы (ARI) и ингибитор сорбитолдегидрогеназы (SDI, аспирин (ацетилсалициловая кислота) и ниацин и их комбинации. Любой ингибитор ГМГ-КоА редуктазы может быть использован в комбинации с данным изобретением. Термин ингибитор ГМГ-КоА редуктазы относится к соединениям, которые ингибируют биоконверсию гидроксиметилглутарил-коэнзима А в мевалоновую кислоту, катализируемую ферментом ГМГКоА редуктазой. Такое ингибирование легко определяется специалистом в данной области в соответствии со стандартными исследованиями (например, Meth. Enzymol., 71:455-509 (1981 и ссылки, цитированные там. Множество этих соединений описано и на них есть ссылки ниже, тем не менее, другие ингибиторы ГМГ-КоА редуктазы должны быть известны специалисту в данной области. US 4231938 (раскрытие которого включено в данное описание посредством ссылки) раскрывает некоторые соединения, выделенные после культивации микроорганизма, принадлежащего к роду Aspergillus, такие как ловастатин. Также US 4444784 (раскрытие которого включено в данное описание посредством ссылки) раскрывает синтетические производные вышеупомянутых соединений, таких как симвастатин. Также US 4739073(раскрытие которого включено в данное описание посредством ссылки) раскрывает некоторые замещенные индолы, такие как флувастатин. Также US 4346227 (раскрытие которого включено в данное описание посредством ссылки) раскрывает производные ML-236B, такие как правастатин. Также ЕР-491226 А(раскрытие которого включено в данное описание посредством ссылки) раскрывает некоторые пиридил- 23018120 гидроксигептеноевые кислоты, такие как церивастатин. Кроме того, US 5273995 (раскрытие которого включено в данное описание посредством ссылки) раскрывает некоторые 6-[2-(замещенные-пиррол-1 ил)алкил]пиран-2-оны, такие как аторвастатин, и любые фармацевтически приемлемые его формы (т.е.LIPITOR). Другие ингибиторы ГМГ-КоА редуктазы включают розувастатин и питавастатин. Статины также включают такие соединения, как розувастатин, раскрытый в US RE 37314 E, питавастатин, раскрытый в ЕР 304063 В 1 и US 5011930; мевастатин, раскрытый в US 3983140; велостатин, раскрытый вPatent Application Publication738510 A2; флуиндостатин, раскрытый в European Patent Application Publication363934 A1; и дигидрокомпактин, раскрытый в US 4450171. Любой PPAR модулятор может быть использован в комбинации с данным изобретением. ТерминPPAR модулятор относится к соединениям, которые модулируют активность рецепторов активатора пролиферации пероксисом (PPAR) у млекопитающих, в частности у людей. Такая модуляция легко определяется специалистом в данной области в соответствии со стандартными исследованиями, известными в литературе. Предполагается, что такие соединения посредством модулирования PPAR рецепторов регулируют транскрипцию ключевых генов, участвующих в метаболизме липидов и глюкозы, таком как окисление жирных кислот и также участвующих в сборке липопротеинов высокой плотности (HDL) (например, транскрипция гена аполипопротеина AI), соответственно снижая общее количество жира в организме и повышая уровень HDL-холестерина. Посредством их активности, эти соединения также снижают в плазме уровни триглицеридов, VLDL-холестерина, LDL-холестерина и связанных с ними компонентов, таких как аполипопротеин В у млекопитающих, в частности людей, также как и повышая уровень HDL-холестерина и аполипопротеина AI. Таким образом, эти соединения являются применимыми для лечения и коррекции разнообразных дислипидемий, у которых отмечается связь с развитием и возникновением атеросклероза и сердечно-сосудистых заболеваний, включая гипоальфалипопротеинемию и гипертриглицеридемию. Множество из этих соединений описаны ниже или на них приведены ссылки,тем не менее, другие должны быть известны специалисту в данной области. Международные публикацииWO 02/064549 и WO 02/064130, заявка US 10/720942 и заявка US 60/552114 раскрывают некоторые соединения, которые являются активаторами PPAR. Любой другой PPAR модулятор может применяться в комбинации с данным изобретением. В частности, модуляторы PPAR и/или PPAR могут быть полезны в комбинации с соединениями настоящего изобретения. Пример ингибитора PPAR описан в US 2003/0225158 как 5-метокси-2-метил-[4-[4-(4 трифторметилбензил)окси]бензилсульфанил]феноксиуксусная кислота. Любой ингибитор секреции МТР/Аро В (микросомальный белок-переносчик триглицеридов и/или аполипопротеин В) может быть использован в комбинации с данным изобретением. Термин ингибитор секреции МТР/Аро В относится к соединениям, которые ингибируют секрецию триглицеридов, эфиров холестерина и фосфолипидов. Такое ингибирование легко определяется специалистом в данной области в соответствии со стандартными исследованиями (например, Wetterau, J.R., Science, 258:999 (1992. Множество этих соединений описано или ниже приведены ссылки, однако другие ингибиторы секреции МТР/Аро В должны быть известны специалисту в данной области, включая имплитаприд (Bayer) и дополнительные соединения, такие как раскрытые в WO 96/40640 и WO 98/23593 (две показательные публикации). Например, следующие ингибиторы секреции МТР/Аро В особенно применимы: 4'-трифторметилбифенил-2-карбоновой кислотыN-[(1S)-2-(бензилметиламино)-2-оксо-1-фенилэтил]-1-метил-5-4'-(трифторметил)[1,1'-бифенил]2-ил]карбонил]амино]-1H-индол-2-карбоксамид. Любой ингибитор ГМГ-КоА синтазы может применяться в комбинации с данным изобретением. Термин ингибитор ГМГ-КоА синтазы относится к соединениям, которые ингибируют биосинтез гидроксиметилглютарил-коэнзима А из ацетил-коэнзима А и ацетоацетил-коэнзима А, катализируемый ферментом ГМГ-КоА синтазой. Такое ингибирование легко определяется специалистом в данной области в соответствии со стандартными исследованиями (Meth. Enzymol., 35:155-160 (1975); Meth. Enzymol.,110:19-26 (1985) and references cited therein). Множество этих соединений описаны ниже и на них приведены ссылки, тем не менее, другие ингибиторы ГМГ-КоА синтазы должны быть известны специалисту в данной области. US 5120729 раскрывает некоторые беталактамные производные. US 5064856 раскрывает некоторые производные спиролактона, полученные путем культивирования микроорганизма (MF5253).US 4847271 раскрывает некоторые оксетановые соединения, такие как производные 11-(3 гидроксиметил-4-оксо-2-оксетаил)-3,5,7-триметил-2,4-ундекадиеновой кислоты. Любое соединение, которое снижает экспресиию гена ГМГ-КоА редуктазы, может применяться в комбинации с данным изобретением. Эти агенты могут быть ингибиторами транскрипции ГМГ-КоА редуктазы, которые блокируют транскрипцию ДНК или трансляцию ингибиторов, что предотвращает или снижает трансляцию мРНК, кодирующей белок ГМГ-КоА редуктазу. Такие соединения могут либо нарушать транскрипцию или трансляцию непосредственно или могут подвергаться биотрансформации в соединения, которые обладают вышеуказанной активностью, под действием одного или более ферментов в каскаде биосинтеза холестерина или могут приводить к накоплению метаболита изопрена, который обладает вышеуказанной активностью. Такие соединения могут вызывать этот эффект за счет снижения уровней SREBP (белка, связывающего стероловый рецептор) путем ингибирования активности сайт-1 протеазы (SIP) или подавления оксистеролового рецептора или SCAP. Такая регуляция легко определяется специалистом в данной области в соответствии со стандартными исследованиями (Meth. Enzymol.,110:9-19 (1985. Несколько соединений описаны ниже и на них приведены ссылки, тем не менее другие ингибиторы экспрессии гена ГМГ-КоА редуктазы должны быть известны специалисту в данной области.US 5041432 раскрывает некоторые 15-замещенные производные ланостерина. Другие окисленные стеролы, которые подавляют синтез ГМГ-КоА редуктазы, обсуждаются E.I. Mercer (Prog. Lip. Res., 32:357-416(1993. Любое соединение, обладающее активностью ингибитора СЕТР, может служить в качестве второго соединения в комбинированном лечении настоящего соединения. Термин ингибитор СЕТР относится к соединениям, которые ингибируют опосредованный белком-переносчиком эфиров холестерина (СЕТР) транспорт различных эфиров холестерина и триглицеридов из HDL в LDL и VLDL. Такая ингибирующая СЕТР активность легко определяется специалистом в данной области в соответствии со стандартными исследованиями (например, US 6140343). Множество ингибиторов СЕТР должны быть известны специалисту в данной области, например, раскрытые в US 6140343 и 6197786. Ингибиторы СЕТР, раскрытые в этих патентах включают соединения, такие как этиловый эфир [2R,4S] 4-[(3,5-бистрифторметилбензил)метоксикарбониламино]-2-этил-6-трифторметил-3,4-дигидро-2 Н-хинолин-1 карбоновая кислота (торцетрапиб). Ингибиторы СЕТР также описаны в US 6723752, который включает ряд ингибиторов СЕТР,включая(2R)-3-[3-(4-хлор-3-этилфенокси)фенил]-3-(1,1,2,2 тетрафторэтокси)фенил]метил]амино-1,1,1-трифтор-2-пропанол. Более того, ингибиторы СЕТР, включенные в данное описание, также описаны в заявке на US 10/807838 и в публикации РСТWO 2006/090250. US 5512548 раскрывает некоторые полипептидные производные, обладающие активностью ингибиторов СЕТР, тогда как некоторые ингибирующие СЕТР производные розенонолактона и фосфатсодержащие аналоги эфира холестерина раскрыты в J. Antibiot, 49(8):815-816 (1996) и Bioorg. Med. Chem.Lett., 6:1951-1954 (1996) соответственно. Любой ингибитор скваленсинтазы может применяться в комбинации с данным изобретением. Термин ингибитор скваленсинтазы относится к соединениям, которые ингибируют конденсацию 2 молекул фарнезилпирофосфата с образованием сквалена, катализируемую ферментом скваленсинтазой. Такое ингибирование легко определяется специалистом в данной области в соответствии со стандартными исследованиями (Meth. Enzymol., 15:393-454 (1969) и Meth. Enzymol., 110:359-373 (1985) и содержащиеся там ссылки). Множество этих соединений описаны ниже и на них приведены ссылки, тем не менее другие ингибиторы скваленсинтазы должны быть известны специалисту в данной области. US 5026554 раскрывает продукты ферментации микроорганизма MF5465 (АТСС 74011), включая сарагосовую кислоту. Собраны сводные сведения о других патентованных ингибиторах скваленсинтазы (Curr. Op. Ther. Patents,861-864 (1993. Любой ингибитор скваленэпоксидазы может применяться в комбинации с данным изобретением. Термин ингибитор скваленэпоксидазы относится к соединениям, которые ингибируют биологическое превращение сквалена и молекулярного кислорода в сквален-2,3-эпоксид, катализируемое ферментом скваленэпоксидазой. Такое ингибирование легко определяется специалистом в данной области в соответствии со стандартными исследованиями (Biochim. Biophys. Acta, 794:466-471 (1984. Множество этих соединений описаны ниже и на них приведены ссылки, тем не менее, другие ингибиторы скваленэпоксидазы должны быть известны специалисту в данной области. US 5011859 и 5064864 раскрывают некоторые фторзамещенные аналоги сквалена. Публикация ЕР 395768 А раскрывает некоторые замещенные производные аллиламина. Публикация РСТ WO 93/12069 А раскрывает некоторые производные аминос- 25018120 пиртов. US 5051534 раскрывает некоторые производные циклопропилоксисквалена. Любой ингибитор скваленциклазы может применяться в качестве второго компонента в комбинации с данным изобретением. Термин ингибитор скваленциклазы относится к соединениям, которые ингибируют биологическое превращение сквален-2,3-эпоксида в ланостерин, катализируемое ферментом скваленциклаза. Такое ингибирование легко определяется специалистом в данной области в соответствии со стандартными исследованиями (FEBS Lett., 244:347-350 (1989. Кроме того, соединения описанные ниже и на которые приведены ссылки являются ингибиторами скваленциклазы, тем не менее, другие ингибиторы скваленциклазы должны также быть известны специалисту в данной области. Публикация РСТ WO 94/10150 раскрывает некоторые производные 1,2,3,5,6,7,8,8 а-октагидро-5,5,8(бета)-триметил-6 изохинолинамина, такие как N-трифторацетил-1,2,3,5,6,7,8,8 а-октагидро-2-аллил-5,5,8(бета)-триметил 6(бета)-изохинолинамин. Французская патентная публикация 2697250 раскрывает некоторые производные бета, бета-диметил-4-пиперидинэтанол, такие как 1-(1,5,9-триметилдецил)-бета,бета-диметил-4 пиперидинэтанол. Любой комбинированный ингибитор скваленэпоксидазы/скваленциклазы может быть использован в качестве второго компонента в комбинации с данным изобретением. Термин комбинированный ингибитор скваленэпоксидазы/скваленциклазы относится к соединениям, которые ингибируют биологическое превращение сквалена в ланостерин через промежуточный продукт сквален-2,3-эпоксид. В некоторых исследованиях невозможно различить ингибиторы скваленэпоксидазы и ингибиторы скваленциклазы, тем не менее, эти исследования известны специалисту в данной области. Следовательно, ингибирование комбинировнными ингибиторами скваленэпоксидазы/скваленциклазы легко определяется специалистом в данной области в соответствии с вышеупомянутыми стандартными исследованиями ингибиторов скваленциклазы и скваленэпоксидазы. Множество этих соединений описаны ниже и на них приведены ссылки, тем не менее, другие ингибиторы скваленэпоксидазы/скваленциклазы должны быть известны специалисту в данной области. US 5084461 и 5278171 раскрывают некоторые производные азадекалина. Публикация ЕР 468434 раскрывает некоторые производные эфира пиперидила и тиоэфира, такие как 2(1-пиперидил)пентил изопентилсульфоксид и 2-(1-пиперидил)этил этилсульфид. Публикация РСТ WO 94/01404 раскрывает некоторые ацилпиперидины, такие как 1-(1-оксопентил-5-фенилтио)-4-(2-гидрокси 1-метил)этилпиперидин. US 5102915 раскрывает некоторые производные циклопропилоксисквалена. Соединения настоящего изобретегния могут также применяться в комбинации с природными соединениями, воздействие которых снижает уровни LDL-холестерина в плазме или повышает уровниHDL в плазме опосредовано через другой путь, нежели ингибиторы СЕТР. Эти природные соединения обычно называются нутрицевтиками и включают, например, чесночный экстракт и ниацин. Ниацин является особенно привлекательным вторичным агентом для комбинации с ингибитором СЕТР, поскольку он также повышает уровни HDL-холестерина. Более того, ниацин снижает уровни LDL-холестерина и триглицеридов. Следовательно, комбинация ниацина и ингибитора СЕТР будет не только обеспечивать потенциал для усиления HDL-повышающего действия, она будет вызывать весьма благоприятный сдвиг в профиле общего риска сердечно-сосудистых заболеваний за счет снижения LDL-холестерина и триглицеридов. Ниацин коммерчески доступен в различных лекарственных формах. Ниацин немедленного высвобождения может быть приобретен без рецепта в аптеке или в магазинах диетических продуктов. Форма ниацина с замедленным высвобождением доступна и известна как Ниаспан. Ниацин может быть также комбинирован с другими терапевтическими агентами, такими как ловастатин, ингибитор ГМГКоА редуктазы. Это комбинированное терапевтическое средство с ловастатином известно как ADVIGOR (Kos Pharmaceuticals Inc.). В продолжительных клинических исследованиях ниацин как в виде монотерапии, так и в комбинации с ингибиторами ГМГ-КоА редуктазы, как было показано, снижает частоту сердечно-сосудистых событий, сердечно-сосудистых смертей и общую смертность. Любой ингибитор всасывания холестерина может применяться в качестве дополнительного компонента в комбинации с настоящим изобретением. Термин ингибирование всасывания холестерина относится к способности соединения препятствовать находящемуся в просвете кишки холестерину поступать в клетки кишки и/или проходить через клетки кишки в лимфатическую систему и/или кровеносное русло. Такая активность ингибирования всасывания холестерина легко определяется специалистом в данной области в соответствии со стандартными исследованиями (например, J. Lipid Res., 34:377-395 (1993. Ингибиторы всасывания холестерина известны специалисту в данной области и описаны, например, в РСТ WO 94/00480. Примером недавно одобренного ингибитора всасывания холестерина являетсяZETIA (эзетимиб) (Schering-Plough/Merck). Любой ингибитор АСАТ может применяться в комбинации с настоящим изобретением. Термин ингибитор АСАТ относится к соединениям, которые ингибируют внутриклеточную этерификацию поступившего с пищей холестерина посредством фермента ацил КоА: холестеринацилтрансферазы. Такое ингибирование может быть легко определено специалистом в данной области в соответствии со стандартными исследованиями, такими как способ Heider и соавт., описанный в J. Lipid Res., 24:1127 (1983). Множество этих соединений известны специалисту в данной области, например, US 5510379 раскрывает некоторые карбоксисульфонаты, тогда как WO 96/26948 и WO 96/10559 раскрывают производные моче- 26018120 вины, обладающие ингибиторной активностью в отношении АСАТ. Примеры ингибиторов АСАТ включают такие соединения, как авазимиб (Pfizer), CS-505 (Sankyo) и эфлуцимиб (Ell Lilly and Pierre Fabre). Ингибитор липазы может применяться в комбинированном лечении с настоящим изобретением. Ингибитор липазы является соедиенением, которое ингибирует метаболическое расщепление поступающих с пищей триглицеридов или фосфолипидов плазмы до свободных жирных кислот и соответствующих глицеридов (например, EL, HL и т.д.). При нормальных физиологических условиях, липолиз осуществляется через двухэтапный процесс, который включает ацилирование активной сериновой группы фермента липазы. Это ведет к продукции полуацетального промежуточного продукта жирная кислоталипаза, который затем расщепляется, высвобождая диглицерид. Затем происходит дальнейшее деацилирование, промежуточный продукт липаза-жирная кислота расщепляется, приводя к образованию свободной липазы, глицерида и жирной кислоты. В тонкой кишке полученные жирные кислоты и моноглицериды встраиваются в мицеллы из желчных кислот и фосфолипидов, которые затем всасываются на уровне щеточной каймы тонкой кишки. Мицеллы, в конечном счете, поступают в периферический кровоток в виде хиломикронов. Такая ингибирующая липазу активность легко определяется специалистом в данной области в соответствии со стандартными исследованиями (например, Meth. Enzymol. 286:190-231). Панкреатическая липаза опосредует метаболическое расщепление жирных кислот из триглицеридов в 1- и 3 карбоновых позициях. Первичное место метаболизма усвоенных жиров находится в двенадцатиперстной кишке и проксимальной части тощей кишки под действием панкреатической липазы, которая обычно секретируется в значительно избыточном количестве от необходимого для расщепления жиров в верхних отделах тонкой кишки. Поскольку панкреатическая липаза является первичным ферментом, необходимым для всасывания поступивших с пищей триглицеридов, ингибиторы находят применение в лечении ожирения и других связанных патологических состояний. Такая ингибирующая панкреатическую липазу активность легко определяется специалистом в данной области в соответствии со стандартными исследованиями (например, Meth. Enzymol. 286:190-231). Желудочная липаза является иммунологически отличающейся липазой, которая отвечает примерно за 10-40% переваривания поступающих с пищей жиров. Желудочная липаза секретируется в ответ на механическую стимуляцию, проглатывание пищи, наличие жирной пищи или под действием симпатических агентов. Липолиз в желудке поступивших жиров имеет физиологическое значение в обеспечении жирных кислот, необходимых для запуска активности панкреатической липазы в тонкой кишке и также имеет большое значение для всасывания жиров при множестве физиологических и патологических состояний, связанных с панкреатической недостаточностью. См., например, Abrams, C.K. et al., Gastroenterology, 92:125 (1987). Такая ингибирующая желудочную липазу активность легко определяется специалистом в данной области в соответствии со стандартными исследованиями (например, Meth. Enzymol,286:190-231). Множество ингибиторов желудочной и/или панкреатической липазы известны среднему специалисту в данной области. Предпочтительными ингибиторами липазы являются те ингибиторы, которые выбраны из следующей группы: липстатин, тетрагидролипстатин (орлистат), валилактон, эстерастин, эбелактон А и эбелактон В. Соединение тетрагидролипстатин особенно предпочтительно. Ингибитор липазы, N-3-трифторметилфенил-N'-3-хлор-4'-трифторметилфенилмочевина и различные родственные ему производные мочевины раскрыты в US 4405644. Ингибитор липазы, эстерацин раскрыт в US 4189438 и 4242453. Ингибитор липазы, цикло-О,О'-[(1,6-гексанедил)-бис-(иминокарбонил)]диоксим и различные бис-(иминокарбонил)диоксимы, родственные им могут быть приготовлены, как это описано в Petersen etal., Liebig's Annalen, 562:205-229 (1949). Множество ингибиторов панкреатической липазы описано ниже. Ингибиторы панкреатической липазы липстатин, (2S,3S,5S,7Z,10Z)-5-[(S)-2-формамидо-4-метилвалерилокси]-2-гексил-3-гидрокси-7,10 гексадекановой кислоты лактон и тетрагидролипстатин (орлистат), (2S,3S,5S)-5-[(S)-2-формамидо-4 метилвалерилокси]-2-гексил-3-гидроксигексадекановой 1,3-кислоты лактон, и различным образом замещенные производные N-формиллейцина и их стереоизомеры раскрыты в US 4598089. Например, тетрагидролипстатин получают, как это описано, например, в US 5274143; 5420305; 5540917 и 5643874. Ингибитор панкреатической липазы,FL-386,1-[4-(2-метилпропил)циклогексил]-2[(фенилсульфонил)окси]этанон и различные замещенные сульфонатные производные, родственные ему,раскрыты в US 4452813. Ингибитор панкреатической липазы, WAY-121898,4-феноксифенил-4 метилпиперидин-1-илкарбоксилат и различные карбаматные эфиры и фармацевтически приемлемые соли, родственные им, раскрыты в US 5512565; 5391571 и 5602151. Ингибитор панкреатической липазы,валилактон и процесс его получения посредством культивации микробов Actinomycetes штамма MG147CF2, раскрыты в Kitahara, et al., J. Antibiotics, 40(11):1647-1650 (1987). Ингибиторы панкреатической липазы, эбелактон А и эбелактон В, а также процесс их получения путем культивации микробов Actinomycetes штамма MG7-G1, раскрыты в Umezawa et al., J. Antibiotics, 33:1594-1596 (1980). Применение эбелактонов А и В в подавлении образования моноглицерида раскрыто в Japanese Kokai 08-143457, опубликованном 4 июня 1996 г. Другие соединения, которые предлагаются при гиперлипидемии, включая гиперхолестеринемию, и которые, как предполагают, помогут предотвратить или пролечить атеросклероз, включают секвестранты желчных кислот, такие как Welchol, Colestid, LoCholest и Questran; и производные фиброевой кислоты, такие как Atromid, Lopid и Tricot. Диабет может быть пролечен путем введения пациенту, страдающему диабетом (особенно, 2 типа),инсулинорезистентностью, нарушением толерантности к глюкозе, метаболическим синдромом или т.п. или любым осложнением диабета, таким как нейропатия, нефропатия, ретинопатия или катаракта, терапевтически эффективного количества соединения настоящего изобретения в комбинации с другими агентами (например, инсулином), которые могут примяняться для лечения диабета. Они включают классы противодиабетических агентов (или конкретные агенты), описанные здесь. Любой ингибитор гликогенфосфорилазы может применяться в качестве второго агента в комбинации с соединением настоящего изобретения. Термин ингибитор гликогенфосфорилазы относится к соединениям, которые ингибируют биологическое превращение гликогена в глюкозо-1-фосфат, катализируемое ферментом гликогенфосфорилазой. Такая ингибирующая гликогенфосфорилазу активность легко определяется специалистом в данной области в соответствии со стандартными исследованиями (например, J. Med. Chem. 41:2934-2938 (1998. Множество ингибиторов гликогенфосфорилазы известны специалисту в данной области, включая описанные в WO 96/39384 и WO 96/39385. Любой ингибитор альдозоредуктазы может применяться в комбинации с соединением настоящего изобретения. Термин ингибитор альдозоредуктазы относится к соединениям, которые ингибируют биологическое превращение глюкозы в сорбитол, катализируемое ферментом альдозоредуктазой. Ингибирование альдозоредуктазы легко определяется специалистом в данной области в соответствии со стандартными исследованиями (например, J. Malone, "Red Celt Sorbitol, an Indicator of Diabetic Control", Diabetes,29:861-864 (1980. Множество ингибиторов альдозоредуктазы известно специалисту в данной области,такие как описанные в US 6579879, который включает 6-(5-хлор-3-метилбензофуран-2-сульфонил)-2 Нпиридазин-3-он. Любой ингибитор сорбитолдегидрогеназы может применяться в комбинации с соединением настоящего изобретения. Термин ингибитор сорбитолдегидрогеназы относится к соединениям, которые ингибируют биологическое превращение сорбитола во фруктозу, катализируемое ферментом сорбитолдегидрогеназой. Такая ингибирующая сорбитолдегидрогеназу активность легко определяется специалистом в данной области в соответствии со стандартными исследованиями (например, Analyt. Biochem.,280:329-331 (2000. Множество ингибиторов сорбитолдегидрогеназы известно, например, US 5728704 и 5866578 раскрывают соединения и способ лечения или предотвращения осложнений диабета путем ингибирования фермента сорбитолдегидрогеназы. Любой ингибитор глюкозидазы может применяться в комбинации с соединением настоящего изобретения. Ингибитор глюкозидазы ингибирует энзиматический гидролиз сложных углеводов гликозидгидролазами, например амилазой или мальтазой, до биодоступных простых сахаров, например до глюкозы. Быстрое метаболическое действие глюкозидаз, в особенности следующее после приема большого количества углеводов, приводит к состоянию алиментарной гипергликемии, которая у субъектов с ожирением или диабетом, приводит к усилению секреции инсулина, повышению синтеза жиров и снижению расщепления жиров. После такого рода гипергликемий часто развивается гипогликемия за счет наличия повышенного уровня инсулина. Кроме того, как известно, химус, остающийся в желудке, стимулирует выработку желудочного сока, который запускает или поддерживает развитие гастрита или дуоденальных язв. Кроме того, ингибиторы глюкозидазы, как известно, находят применение в ускорении пассажа углеводов через желудок и ингибирование всасывания глюкозы из тонкой кишки. Более того, превращение углеводов в жиры жировой ткани и последующее встраивание поступающего с пищей жира в отложения жировой ткани соответственно уменьшается или замедляется, с сопутствующей пользой в снижении или предотвращении неблагоприятных отклонений, происходящих от этого. Такая ингибирующая глюкозидазу активность легко определяется специалистом в данной области в соответствии со стандартными исследованиями (например, Biochemistry, 8:4214 (1969. В целом предпочтительные ингибиторы глюкозидазы включают ингибитор амилазы. Ингибитор амилазы является ингибитором глюкозидазы, который ингибирует энзиматическое расщепление крахмала или гликогена до мальтозы. Такая ингибирующая амилазу активность легко определяется специалистом в данной области в соответствии со стандартными исследованиями (например, Meth. Enzymol, 1:149 (1955. Ингибирование такого энзиматического расщепленя полезно в снижении количества биодоступных сахаров, включая глюкозу и мальтозу, и сопутствующих неблагоприятных отклонений, происходящих от этого. Множество ингибиторов глюкозидазы известны среднему специалисту в данной области и примеры приведены ниже. Предпочтительными ингибиторами глюкозидазы являются ингибиторы, выбранные из следующей группы: акарбоза, адипозин, воглибоза, миглитол, эмиглитат, камиглибоза, тендамистат, трестатин, прадимицин Q и сальбостатин. Ингибитор глюкозидазы, акарбоза и различные производные аминосахаров, родственные ей, раскрыты в US 4062950 и 4174439 соответственно. Ингибитор глюкозидазы, адипозин, раскрыт в US 4254256. Ингибитор глюкозидазы, воглибоза, 3,4-дидезокси-4-2 гидрокси-1-(гидроксиметил)этил]амино]-2-С-(гидроксиметил)-D-эпиинозитол и различные миглитол, (2R,3R,4R,5S)-1-(2-гидроксиэтил)-2-(гидроксиметил)-3,4,5-пиперидинэтриол и различные 3,4,5-тригидроксипиперидины родственные ему, раскрыты в US 4639436. Ингибитор глюкозидазы, эмиглитат, этил п-[2-[(2R,3R,4R,5S)-3,4,5-тригидрокси-2-(гидроксиметил)пиперидино]этокси]бензоат и различные родственные ему производные и их соли присоединения фармацевтически приемлемой кислоты раскрыты в US 5192772. Ингибитор глюкозидазы, MDL-2,5,6,3,7,2,6-дидезокси-7-ОDглюкопиранозил-2,6-имино-D-глицеро-L-глюкогептитол, различные гомодисахариды, родственные ему и их соли присоединения фармацевтически приемлемой кислоты раскрыты в US 4634765. Ингибитор глюкозидазы,камиглибоза,сесквигидрат метил-6-дезокси-6-[(2R,3R,4R,5S)-3,4,5-тригидрокси-2(гидроксиметил)пиперидино]D-глюкопиранозида, производные дезоксиножиримицина, родственные ему, различные их фармацевтически приемлемые соли и способы синтеза для их приготовления, раскрыты в US 5157116 и 5504078. Ингибитор гликозидазы, сальбостатин и различные псевдосахариды, родственные ему, раскрыты в US 5091524. Множество ингибиторов амилазы известно среднему специалисту в данной области. Ингибитор амилазы, тендамистат и различные циклические пептиды, родственные ему, раскрыты в US 4451455. Ингибитор амилазы AI-3688 и различные циклические полипептиды, родственные ему, раскрыты вUS 4623714. Ингибитор амилазы, трестатин, состоящий из смеси трестатина А, трестатина В и трестатина С и различные содержащие трегалозу аминосахара, родственные ему, раскрыты в US 4273765. Дополнительные противодиабетические соединения, которые могут применяться в качестве второго агента в комбинации с соединением настоящего изобретения, включают, например, следующие: бигуаниды (например, метформин), стимуляторы секреции инсулина (например, препараты сульфонилмочевины и глиниды), глитазоны, неглитазоновые PPAR агонисты, PPAR агонисты, ингибиторы DPP-IV,ингибиторы PDE5, ингибиторы GSK-3, антагонисты глюкагона, ингибиторы f-1,6-Bpase (Metabasis/Sankyo), GLP-1/аналоги (AC 2993, также известный как эксендин-4), инсулин и инсулиномиметики(Merck natural products). Другие примеры включают PKC- ингибиторы и AGE блокаторы. Соединения настоящего изобретения могут применяться в комбинации с агентами против ожирения. Любой агент против ожирения может применяться в качестве второго агента в таких комбинациях и примеры здесь представлены. Такая активность в отношении ожирения легко определяется специалистом в данной области в соответствии со стандартными исследованиями, известными в данной области. Подходящие агенты против ожирения включают фенилпропаноламин, эфедрин, псевдоэфедрин,фентермин, агонисты 3 адренорецепторов, ингибиторы микросомального белка-переносчика триглицеридов/секреции аполипропротеина В (аро-В/МТР), MCR-4-агонисты, агонисты холецистокинина-А(ССК-А), ингибиторы обратного захвата моноаминов (например, сибутрамин), симпатомиметические агенты, серотонинергические агенты, антагонисты каннабиноидных рецепторов (СВ-1) (например, римонабант, описанный в US 5624941 (SR-141716A), пуриновые соединения, такие как описанные в US PatentPublication2004/0092520; соединения пиразоло[1,5-а][1,3,5]триазина, такие как описанные в US NonProvisional Patent Application10/763105; и бициклические пиразолиловые и имидазолиловые соединения, такие как описанные в US Provisional Application60/518280, агонисты дофамина (например, бромокриптин), аналоги рецептора меланоцитстимулирующего гормона, 5 НТ 2 с агонисты, антагонисты меланинконцентрирующего гормона, лептин (ОВ белок), аналоги лептина, агонисты лептинового рецептора, антагонисты галанина, ингибиторы липазы (например, тетрагидролипстатин, т.е. орлистат), агонисты бомбезина, анорексигенные агенты (например, агонист бомбезина), антагонисты нейропептида Y, тироксин, тиромиметические агенты, дегидроэпиандростероны и их аналоги, агонисты и антагонисты глюкокортикоидных рецепторов, антагонисты орексиновых рецепторов, антагонисты белка, связывающего урокортин, агонисты рецепторов к глюкагоноподобному пептиду 1 типа, цилиарные нейротрофические факторы (например, Axokine), человеческие белки, родственные агути (AGRP), антагонисты грелиновых рецепторов, антагонисты и обратные агонисты гистаминовых рецепторов 3 типа, агонисты рецепторов нейромедина U и т.п. Римонабант (SR-141716A также известный под торговым наименованиемAcomplia, доступный в Sanofi-Aventis) может быть приготовлен, как это описано в US 5624941. Другие подходящие СВ-1 антагонисты включают описанные в US 5747524, 6432984 и 6518264; патентных публикациях СШАUS2004/0092520, US2004/0157839, US2004/0214855 и US2004/0214838; патентной заявке США Serial10/971599 и патентных публикациях РСТWO 02/076949, WO 031075660,WO 04/048317, WO 04/013120 и WO 04/012671. Предпочтительными ингибиторами микросомального белка-переносчика триглицеридов/секреции аполипропротеина В (аро-В/МТР) для применения в качестве агентов против ожирения являются кишечно-селективные МТР ингибиторы, такие как дирлотапид, описанный в US 6720351; 4-(4-(4-(4-2-4 метил-4 Н-1,2,4-триазол-3-илтио)метил)-2-(4-хлорфенил)-1,3-диоксолан-4-ил)метокси)фенил)пиперазин 1-ил)фенил)-2-втор-бутил-2 Н-1,2,4-триазол-3(4 Н)-он (R103757), описанный в US 5521186 и 5929075; и имплитапид (BAY 13-9952), описанный в US 6265431. В данном описании термин "кишечноселективный" означает, что МТР ингибитор обладает более выраженным действием на ткани желудочнокишечного тракта по сравнению с системным действием. Любой тиромиметик может применяться в качестве второго агента в комбинации с соединением