Композиция, включающая камптотецин и производное пиримидина, для лечения рака

Номер патента: 5619

Опубликовано: 28.04.2005

Автор: Биссери Мари-Кристин

Скачать PDF файл.

Формула / Реферат

1. Терапевтическая фармацевтическая комбинация, включающая эффективное количество камптотецина или его производного в сочетании с эффективным количеством капецитабина, для лечения рака.

2. Терапевтическая фармацевтическая комбинация, включающая эффективное количество CPT-11 в сочетании с эффективным количеством капецитабина, для лечения рака.

3. Терапевтическая комбинация по п.1 или 2, когда рак, по поводу которого проводят лечение, представляет собой рак толстой кишки.

4. Терапевтическая фармацевтическая комбинация, включающая эффективное количество CPT-11 в сочетании с эффективным количеством капецитабина, для лечения рака толстой кишки.

 

Текст

Смотреть все

005619 Настоящая заявка заявляет преимущество предварительной заявки США 0/185378, поданной 28 февраля 2000 г., и предварительной заявки США 60/208 938, поданной 5 июня 2000 г. Настоящее изобретение относится к терапевтическим фармацевтическим композициям, включающим эффективное количество производного пиримидина в комбинации с эффективным количеством камптотецина или производных камптотецина, которые являются пригодными для лечения рака. Настоящее изобретение относится к лечению рака, особенно солидных опухолей, комбинациями производных камптотецина и других противораковых лекарственных средств и к применению указанных комбинаций для улучшения лечения. Более конкретно, настоящее изобретение относится к лечению рака комбинациями производных камптотецина, таких как иринотекан (СРТ-11; Camptosar), топотекан, 9-аминокамптотецин и 9 нитрокамптотецин, и производное пиримидина. Производные пиримидина включают урацил, тимин,цитозин, метилцитозин и соединения, содержащие тиамин. Примерами указанных производных пиримидина являются капецитабин, гемцитабин и антифолат многоцелевого действия (МТА), известный также как пеметрексед. Европейский патент ЕР 137 145, включенный в описание, описывает производные камптотецина формулы в которой, в частности, R1 представляет собой водород, галоген или алкил, X представляет собой атом хлора или NR2R3, где R2 и R3, которые могут быть разными или одинаковыми, могут представлять собой атом водорода, необязательно замещенный алкильный радикал, карбоцикл или гетероцикл, которые являются необязательно замещенными, или алкильные радикалы (необязательно замещенные), образуют вместе с атомом азота, к которому они присоединены, гетероцикл, необязательно содержащий другой гетероатом, выбранный из О, S и/или NR4, R4 представляет собой атом водорода или алкильный радикал,и в котором группа Х-СО-О- расположена в положении 9, 10 или 11 кольца А. Указанные производные камптотецина представляют собой противораковые агенты, которые ингибируют топоизомеразу I; среди указанных производных иринотекан, в котором Х-СО-О- представляет собой [4-(1-пиперидин-1-пиперидин)]карбонилокси, является главным активным соединением, который является особенно эффективным для лечения солидных опухолей, и, в частности, колоректального рака. Европейская патентная заявка ЕР 74 256 также описывает другие производные камптотецина, которые также упоминаются как противораковые агенты, в частности, производные со структурой, аналогичной структуре, приведенной выше, и в которой Х-СО-О- заменена на радикал -X'R', в котором X представляет собой О или S, a R' представляет собой атом водорода или алкильный или ацильный радикал. Другие производные камптотецина также были описаны, например, в патентах или патентных заявках ЕР 56 692, ЕР 88 642, ЕР 296 612, ЕР 321 122, ЕР 325 247, ЕР 540 099, ЕР 737 686, WO 90/03169, WO 96/37496, WO 96/38146, WO 96/38449, WO 97/00876, US 7 104 894, JP 57 116 015, JP 57 116 074, JP 59 005 188, JP 60 019 790, JP 01 249 777, JP 01 246 287 и JP 91 12070 или в Canc. Res., 38 (1997) Abst. 1526 или 95PB-55 (Сеул, 27 июля - 1 августа). Производные камптотецина обычно вводят путем инъекции, обычно внутривенно, в форме стерильного раствора или эмульсии. Производные камптотецина, однако, можно вводить также перорально в форме твердых или жидких композиций. СРТ-11 представляет собой один из наиболее активных агентов для лечения колоректального рака. Колоректальный рак представляет собой ведущую причину заболеваемости и смертности; каждый год в Европе и США регистрируется около 300 000 новых случаев заболевания и 200 000 смертей (см. P.of Colorectal Cancer, Bleiberg H., Rougier P., Wilke H.J., eds., (Martin Dunitz, Лондон, 1998); и Midgley R.S.,Kerr D.J., Systemic Adjuvant Chemotherapy for Colorectal Cancer, страницы 126-27 в Management of Colorectal Cancer, Bleiberg H., Rougier P., Wilke H.J., eds., (Martin Dunitz, Лондон, 1998). Несмотря на то, что около пятидесяти процентов пациентов излечивается только оперативным вмешательством, другая половина в конечном итоге погибает от метастатической болезни, что составляет приблизительно 25% пациентов, у которых были выявлены метастазы на момент диагноза. У пациентов с колоректальным раком, резистентных к 5-FU, единственный агент СРТ-11, испытанный в III фазе двух больших рандомизированных испытаний, обеспечивал более длительную выживаемость и более высокое качество жизни по сравнению с только поддерживающим лечением (D. Cunningam, S. Pyrhonen, RD. James et al., The Lancet, 352, (9138): 1413-1418 (1998, a также более длитель-1 005619 ную выживаемость без ухудшения качества жизни по сравнению с лучшими инфузионными режимами 5-FU/FA (P. Rougier, E. Van Custem et al.; The Lancet, 352, (9138):1407-1418 (1998. СРТ-11, таким образом, представляет собой стандартное лечение при метастатическом колоректальном раке (MCRC) после безуспешного предшествующего лечения 5-FU (5-фторурацил). СРТ-11 также, как было показано, является, по меньшей мере, таким же активным, как так называемый стандартный болюс 5-FU/FA при химиотерапии у пациентов с MCRC, не получавших ранее лечения [Proc. Am. Soc. Clin. Oncol., vol. 13 (1994), (Abstr.573); J. Clin. Oncol., 14(3): 709-715 (1996); J.Clin. Oncol., 15(1): 251-260 (1997)]. Комбинации иринотекана (СРТ-11) и 5-FU уже изучены в I фазе испытаний в Японии; в предварительных результатах указано, что одновременное введение с точки зрения безопасности осуществимо [L.Saltz et al., Eur. J. Cancer 32A, suppl. 3: S24-31 (1996)]. В исследовании, относящемся к СРТ-11, опубликованном D. Cunningam, Eur. J. Cancer, 32A, suppl. 3:Sl-8 (1996), сделан вывод о том, что СРТ-11 предлагает отличающийся цитотоксический подход, который может дополнить применение 5-FU/фолиновой кислоты при колоректальном раке. Для того, чтобы показать эффективность комбинации, может быть необходимым сравнение максимальной переносимой дозы в комбинации с максимальной переносимой дозой каждой из отдельных составляющих в рассматриваемом исследовании. Указанную эффективность можно оценить количественно, например, с использованием log10 убитых клеток, который определяется следующим уравнением:log10 убитых клеток = Т-С (дни)/3,32 х Td, в котором Т-С представляет собой время, которое потребовалось для роста клеток, что является средним временем в днях, которое потребовалось для того, чтобы опухоли в группе лечения (Т) и опухоли в контрольной группе (С) достигли заранее определенной величины (например, 1 г), a TD представляет собой время в днях, необходимое для объема опухоли у контрольных животных (Т.Н. Corbett et al., Cancer, 40, 2660-2680 (1977); F.M. Schabel et al., Cancer Drug Development, раздел В, Methods in Cancer Research, 17, 3-51, Нью-Йорк, Academic Press Inc. (1979. Продукт считали активным, если log10 убитых клеток превышал или был равен 0,7. Продукт считали очень активным, если log10 убитых клеток превышал 2,8. Эффективность комбинации можно показать также посредством определения терапевтического синергизма. Комбинация демонстрирует терапевтический синергизм, если в терапевтическом смысле она превосходит одну или другую из составляющих, используемых в оптимальной дозе (Т.Н. Corbett et al.,Cancer Treatment Reports, 66, 1187 (1982. В настоящее время установлено, что комбинация производных камптотецина с производными пиримидина является особенно эффективной для лечения солидных опухолей, таких как рак яичника,NSCLC и колоректальный рак. Среди производных пиримидина эффективными являются гемцитабин,МТА и капецитабин. Гемцитабин демонстрирует противоопухолевую активность. Соль гемцитабина, 2'дезокси-2',2'-дифторцитидина моногидрохлорид, предоставлена для клинического применения в качестве раствора для внутривенного введения для лечения солидных опухолей, таких как немелкоклеточный рак легкого (NSCLC). Гемцитабин демонстрирует специфичность в отношении клеточной фазы, убивая прежде всего клетки, осуществляющие синтез ДНК (S-фаза), а также блокируя прогрессирование клеток через границу фаз G1/S. Гемцитабин метаболизируется внутриклеточно нуклеозид-киназами в активные нуклеозиддифосфаты (dFdCDP) и нуклеозид-трифосфаты (dFdCTP). Цитотоксический эффект гемцитабина вносит свой вклад в комбинацию двух действий нуклеозиддифосфатов и нуклеозид-трифосфатов, что приводит к ингибированию синтеза ДНК. Во-первых, гемцитабина дифосфат ингибирует рибонуклеотид-редуктазу, которая ответственна за катализ реакций, которые генерируют дезоксинуклеозидтрифосфаты для синтеза ДНК. Ингибирование указанного фермента нуклеозид-дифосфатом вызывает снижение концентраций дезоксинуклеотидов, включая dCTP. Вовторых, гемцитабина трифосфат конкурирует с dCTP за инкорпорирование в ДНК. Снижение внутриклеточной концентрации dCTP (под действием дифосфата) усиливает инкорпорирование гемцитабина трифосфата в ДНК (самопотенцирование). После включения нуклеотида гемцитабина в ДНК, в ДНК инкорпорируется только один дополнительный нуклеотид. После этого добавления происходит ингибирование дальнейшего синтеза ДНК. Гемцитабин показал себя многообещающим агентом в комбинации с СРТ-11 в способе лечения рака поджелудочной железы во II фазе исследований. МТА (антифолат многоцелевого действия) представляет собой антиметаболит, который является антагонистом фолата, ингибитором дигидрофолат-редуктазы и ингибитором тимидилат-синтазы. Он предоставлен для применения в виде раствора для внутривенного введения, и было установлено, что он ингибирует рост опухолей у мышей. В настоящее время он испытан на людях для лечения немелкоклеточного рака легких, мезотелиомы, меланомы, рака мочевого пузыря, рака молочной железы, рака поджелудочной железы, колоректального рака и других солидных опухолей. Капецитабин представляет собой фторпиримидина карбамат, обладающий антинеопластической активностью. Он представляет собой вводимое перорально пролекарство 5'-дезокси-5-фторуридин (5'DFUR), которое в организме превращается в 5-фторурацил. На доклинической стадии капецитабин про-2 005619 демонстрировал активность в отношении колоректального рака, рака молочной железы и раках головы и шеи, включая опухоли, резистентные к 5-FU. Химическое название капецитабина 5'-дезокси-5-фтор-N-[(пентилокси)карбонил]цитидин, его молекулярная масса составляет 359,35. Капецитабин имеет следующую структурную формулу капецитабин Капецитабин обладает уникальным механизмом активации, который использует более высокие концентрации фермента тимидин-фосфорилазы в опухолевой ткани по сравнению со здоровыми тканями, что приводит к избирательному образованию 5-FU в опухоли. Два рандомизированных исследования фазы III показали, что капецитабин при пероральном введении является эффективным лекарственным средством первого выбора при метастатическом раке, достигающим превосходной степени ответа и, по меньшей мере, эквивалентного выживания и времени прогрессирования заболевания по сравнению с внутривенным (в/в) введением 5-FU/лейковорина (схемаMayo Clinic). Капецитабин также показал более благоприятный профиль безопасности по сравнению со схемой Mayo Clinic. Настоящее изобретение иллюстрируется, но не ограничивается, следующими примерами. Пример 1. Пероральное введение СРТ-11 и капецитабина, по отдельности и вместе, оценивали в отношении рака толстого кишечника человека линии НСТ-116, имплантированного швейцарским бестимусным мышам. В случае совместного введения указанных двух соединений их вводили с интервалом один час, при этом СРТ-11 вводили первым. Объем введения каждого соединения составлял 0,2 мл п/о. Таблица, представленная ниже, показывает, что максимальные переносимые дозы обоих как отдельных агентов, так и комбинированных соединений, обладали высокой активностью. Таблица 1. Одновременное пероральное введение комбинации СРТ-11/ капецитабина мышам с НСТ-116HNTD: наиболее высокая нетоксичная доза; Т-С: задержка роста опухоли. Приведенные результаты показывают, что другие схемы могут оптимизировать комбинацию и, действительно, пример 2, ниже, показывает, что полуодновременное введение капецитабина и СРТ-11 при-3 005619 водит к терапевтической комбинации, которая является очень активной против исследовавшейся опухоли; иными словами, комбинация капецитабин/СРТ-11 дает величину log10 убитых клеток, превышающую 2,8. Пример 2. Совместное пероральное введение СРТ-11 и капецитабина оценивали на швейцарских бестимусных мышах с привитыми опухолями рака толстого кишечника НСТ-116 на ранней стадии. По отдельности вводили три уровня доз СРТ-11 на 18-22 дни, чтобы определить наиболее высокую нетоксичную дозу. По отдельности вводили три уровня доз капецитабина на 18-22 дни и 25-29 дни. В комбинационной части исследования изучали две полуодновременные схемы. Первая схема включала введение 4 уровней доз СРТ-11 на 18-22 дни с введением 4 уровней доз капецитабина на 18-22 дни и 25-29 дни. По второй схеме капецитабин вводили сначала на 18-22 дни, после чего одновременно 4 уровня доз СРТ-11 на 25-29 дни. Было установлено, что две комбинированные последовательности были такими же активными как самый лучший агент отдельно, и что можно вводить 42 и 55% наиболее высокой нетоксичной дозы каждого одного агента без перекрывающейся токсичности для хозяина. Порядок введения, как оказалось,индуцирует разницу в переносимости комбинированных лекарственных средств. Когда капецитабин вводили первым, результат представлялся менее токсичным и лучше переносился, чем в случае, когда первым вводили СРТ-11. При обоих способах введения, однако, эффективность комбинации оставалась одной и той же. Результаты, полученные в исследовании агентов СРТ-11 и капецитабина по отдельности и комбинации СРТ-11/капецитабин, представлены ниже в следующей таблице. Три комбинации были очень активными и имели log10 убитых клеток более 2,8. Таблица 2. Полуодновременное пероральное введение комбинации СРТ-11/капецитабина мышам с НСТ-116HNTD: наиболее высокая нетоксичная доза; Т-С: задержка роста опухоли.-4 005619 Пример 3. Безопасность и эффективность двух схем иринотекана (СРТ-11), вводившегося в комбинации со стандартной дозой капецитабина при интермиттирующем введении изучали на пациентах с запущенным метастатическим колоректальным раком. Главной целью исследования было сравнение профилей безопасности схем лечения. Второстепенной целью было сравнение степени ответа опухоли в двух частях исследования, посвященных лечению. Пациенты получали иринотекан в/в в дозе 300/мг/м по одной из двух схем дозирования в комбинации с интермиттирующим пероральным введением капецитабина в течение 21-дневного цикла лечения Фигура 1. Схема лечения для части исследования А. Фигура 2. Схема лечения для части исследования В. В данном предварительном исследовании участвовало всего 19 пациентов с нелеченным или ранее леченным запущенным колоректальным раком. Лечение проводили, пока наблюдалось прогрессирование заболевания или в течение максимум 10 лечебных циклов у пациентов с реакцией опухоли на лечение или со стабильным заболеванием. Для участия в исследовании отбирали пациентов с измеримой, запущенной или метастатической колоректальной аденокарциномой. Пациенты были в возрасте от 18 до 75 лет, с ожидаемой продолжительностью жизни по меньшей мере 3 месяца и статусом ECOG 0-2. Для пациентов в возрасте 70-75 лет требовался статус ECOG 0-1. Исходные характеристики 19 пациентов представлены в табл. 3. Таблица 3. Характеристика пациентов-5 005619 Безопасность оценивали для всех пациентов, которые получали по меньшей мере одну дозу изучавшихся лекарственных средств; неблагоприятные события оценивали по шкале критериев общей токсичности национального института рака (National Cancer Common Toxicity Criteria (NCI CTC. Синдром"кисть-стопа" имел оценку 1-3. Исследователи оценивали опухоли на исходном этапе и с 9-недельными интервалами на основе критериев Всемирной Организации Здравоохранения. Частота связанных с лечением неблагоприятных событий у 19 пациентов, леченных до настоящего времени, представлена в табл. 4. Связанных с лечением неблагоприятных событий с оценкой 4 не было. Только одному пациенту потребовалось изменение дозы, связанное с токсичностью. Таблица 4. Частота связанных с лечением неблагоприятных событий Восемнадцать пациентов оценивали на предмет ответа (табл. 5). Таблица 5. Распределение по группам противоопухолевой активности Комбинации капецитабин /иринотекан у пациентов с запущенным/метастатическим колоректальным раком Эти предварительные данные показывают, что две 21-дневных схемы лечения, комбинирующие интерммитирующее пероральное введение капецитабина с в/в введением иринотекана 300 мг/м однократной дозой (1 день) или разделенным на две равные дозы (1 и 8 дни) имеют благоприятные профили безопасности и демонстрируют обнадеживающую противоопухолевую активность у пациентов с запущенным метастатическим колоректальным раком. Из 10 пациентов в части исследования А у 8 наблюдался частичный ответ, а у 2 - стабилизация. Ни у одного из пациентов не наблюдалось прогрессирования заболевания. Таким образом, комбинация СРТ-11 и производного пиримидина, капецитабина, оказалась весьма активной комбинацией для лечения рака, такого как колоректальный рак. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Терапевтическая фармацевтическая комбинация, включающая эффективное количество камптотецина или его производного в сочетании с эффективным количеством капецитабина, для лечения рака. 2. Терапевтическая фармацевтическая комбинация, включающая эффективное количество СРТ-11 в сочетании с эффективным количеством капецитабина, для лечения рака. 3. Терапевтическая комбинация по п.1 или 2, когда рак, по поводу которого проводят лечение,представляет собой рак толстой кишки. 4. Терапевтическая фармацевтическая комбинация, включающая эффективное количество СРТ-11 в сочетании с эффективным количеством капецитабина, для лечения рака толстой кишки. Евразийская патентная организация, ЕАПВ Россия, 109012, Москва, Малый Черкасский пер., 2/6

МПК / Метки

МПК: A61K 31/505

Метки: камптотецин, производное, рака, пиримидина, лечения, включающая, композиция

Код ссылки

<a href="https://eas.patents.su/7-5619-kompoziciya-vklyuchayushhaya-kamptotecin-i-proizvodnoe-pirimidina-dlya-lecheniya-raka.html" rel="bookmark" title="База патентов Евразийского Союза">Композиция, включающая камптотецин и производное пиримидина, для лечения рака</a>

Похожие патенты