Ингибиторы тирозин-киназы брутона

В патенте описаны необратимые ингибиторы киназ, способы синтеза таких необратимых ингибиторов и способы применения таких необратимых ингибиторов для лечения болезней. Описаны также методы анализа и системы для определения соответствующего необратимого ингибитора белка, включая киназу. Область, к которой относится изобретение В данной заявке описаны необратимые ингибиторы киназ, способы синтеза таких необратимых ингибиторов и способы применения таких необратимых ингибиторов при лечении болезней. Кроме того,описаны способы, анализы и системы для определения соответствующего необратимого ингибитора белка, включая киназу. Предпосылки создания изобретения Киназа, известная иначе как фосфотрансфераза, представляет собой вид фермента, который переносит фосфатные группы из молекул донора с высокой энергией, таких как АТР, к специфическим целевым молекулам; этот процесс называется фосфорилированием. Протеин-киназы, которые действуют на активность специфических белков и модифицируют эту активность, используются для передачи сигналов и регулирования сложных процессов в клетках. У людей были идентифицированы до 518 различных киназ. Их огромное разнообразие и их роль в передаче сигналов делает их ценными объектами при разработке лекарств. Сущность изобретения В данной заявке описаны ингибиторы тирозин-киназы Брутона (Btk). Описаны также необратимые ингибиторы Btk. Кроме того, описаны необратимые ингибиторы Btk, которые образуют ковалентную связь с цистеиновым остатком Btk. Далее описаны необратимые ингибиторы других тирозин-киназ, когда другие тирозин-киназы гомологичны Btk, имея цистеиновый остаток (включая остаток Cys 481), который образует ковалентную связь с необратимым ингибитором (такие тирозин-киназы называются в данной заявке "цистеиновыми гомологами тирозин-киназы Btk"). Описаны также необратимые ингибиторы тирозин-киназ, которые имеют доступный цистеиновый остаток около активного сайта тирозинкиназ (называемых здесь "доступные цистеин-киназы" или ACKs). Описаны также необратимые ингибиторы любой из упомянутых выше тирозин-киназ, в которых необратимый ингибитор включает группу акцептора Михаэля (Michael). Далее описаны такие необратимые ингибиторы, в которых группа акцептора Михаэля предпочтительно образует ковалентную связь с соответствующим цистеиновым остатком в желательной тирозин-киназе относительно образования ковалентной связи с другими биологическими молекулами, которые содержат доступную группу SH. Кроме того, описаны способы синтеза таких необратимых ингибиторов, способы применения таких необратимых ингибиторов при лечении заболеваний (включая болезни, при которых необратимое ингибирование Btk обеспечивает благоприятное терапевтическое действие на пациента, болеющего такой болезнью). Далее описаны фармацевтические составы, которые включают необратимый ингибитор Brk. Соединения, описанные в данной заявке, включают такие соединения, которые имеют формулу(A1-А 6), формулу (B1-В 6), формулу (C1-С 6), формулу (D1-D6), формулу (I) или формулу (VII), и их фармацевтически приемлемые соли, сольваты, эфиры, кислоты и пролекарства. Согласно некоторым вариантам предусмотрены также изомеры и химически защищенные формы соединений, имеющих структуру, представленную любой из формул (А 1-А 6), формул (B1-В 6), формул (C1-С 6), формул (D1-D6),формулы (I) или формулы (VII). Согласно одному аспекту предусмотрены соединения формулы (I)Ar обозначает замещенный или незамещенный арил, или замещенный или незамещенный гетероарил; и или(a) Y обозначает возможно замещенную группу, выбранную из алкилена, гетероалкилена, арилена,гетероарилена, алкиленарилена, алкиленгетероарилена, алкиленциклоалкилена и алкиленгетероциклоалкилена.Z обозначает С(=О), NHC(=O), NRaC(=O), NRaS(=O)x, где х равен 1 или 2, Ra обозначает Н, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный циклоалкил илиR6 обозначает Н, замещенный или незамещенный C1-С 4 алкил, замещенный или незамещенныйC1-C4 гетероалкил, C1-C8 алкиламиноалкил, C1-C8 гидроксиалкиламиноалкил, C1-C8 алкоксиалкиламиноалкил, замещенный или незамещенный С 3-С 6 циклоалкил, замещенный или незамещенный C1-C8 алкилС 3-С 6 циклоалкил, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный С 2-C8 гетероциклоалкил, замещенный или незамещенный гетероарил, С 1-С 4 алкил(арил), С 1-С 4 алкил(гетероарил),-1 017865R7 обозначает Н, замещенный или незамещенный C1-C4 алкил, замещенный или незамещенный С 1-С 4 гетероалкил, C1-C8 алкиламиноалкил, C1-C8 гидроксиалкиламиноалкил, C1-C8 алкоксиалкиламиноалкил, замещенный или незамещенный С 3-С 6 циклоалкил, замещенный или незамещенный C1-C8 алкилC3-С 6 циклоалкил, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный С 2-С 8 гетероциклоалкил, замещенный или незамещенный гетероарил, C1-C4 алкил(арил), С 1-С 4 алкил(гетероарил),C1-C8 алкилэфир, C1-C8 алкиламид или С 1-С 4 алкил-(C2-C8 гетероциклоалкил); илиR6 обозначает Н, замещенный или незамещенный C1-C4 алкил, замещенный или незамещенный С 1 С 4 гетероалкил, C1-C8 алкиламиноалкил, C1-C8 гидроксиалкиламиноалкил, C1-C8 алкоксиалкиламиноалкил, замещенный или незамещенный С 3-С 6 циклоалкил, замещенный или незамещенный C1-C8 алкил-С 3 С 6 циклоалкил, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный С 2-C8 гетероциклоалкил, замещенный или незамещенный гетероарил, С 1-С 4 алкил(арил), С 1-С 4 алкил(гетероарил), C1-C8 алкилэфир, C1-C8 алкиламид или C1-C4 алкил-(С 2-C8 гетероциклоалкил); или(b) Y обозначает возможно замещенную группу, выбранную из циклоалкилена или гетероциклоалкилена;Z обозначает С(=О), NHC(=O), NRaC(=O), NRaS(=O)x, где х равен 1 или 2 и Ra обозначает Н, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный циклоалкил и или (i) R7 и R8 обозначают Н;R6 обозначает замещенный или незамещенный С 1-С 4 гетероалкил, C1-C8 гидроксиалкиламиноалкил,C1-C8 алкоксиалкиламиноалкил, замещенный или незамещенный С 3-С 6 циклоалкил, замещенный или незамещенный C1-C8 алкил-С 3-С 6 циклоалкил, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный С 2-C8 гетероциклоалкил, замещенный или незамещенный гетероарил, C1-С 4 алкил (арил),С 1-С 4 алкил(гетероарил), C1-C8 алкилэфир, C1-C8 алкиламид или С 1-С 4 алкил (С 2-C8 гетероциклоалкил);R7 обозначает замещенный или незамещенный С 1-С 4 гетероалкил, C1-C8 гидроксиалкиламиноалкил,C1-C8 алкоксиалкиламиноалкил, замещенный или незамещенный С 3-С 6 циклоалкил, замещенный или незамещенный C1-C8 алкил -C3-С 6 циклоалкил, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный С 2-C8 гетероциклоалкил, замещенный или незамещенный гетероарил, С 1-С 4 алкил (арил),С 1-С 4 алкил(гетероарил), C1-C8 алкилэфир, C1-C8 алкиламид или С 1-С 4 алкил (C2-C8 гетероциклоалкил); илиR6 обозначает замещенный или незамещенный С 1-С 4 алкил, замещенный или незамещенный С 1-С 4 гетероалкил, C1-C8 алкиламиноалкил, C1-C8 гидроксиалкиламиноалкил, C1-C8 алкоксиалкиламиноалкил,замещенный или незамещенный С 3-С 6 циклоалкил, замещенный или незамещенный C1-C8 алкил-С 3-С 6 циклоалкил, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный C2 -C8 гетероциклоалкил, замещенный или незамещенный гетероарил, C1-С 4 алкил(арил), С 1-С 4 алкил(гетероарил), C1-C8 алкилэфир, C1-C8 алкиламид или С 1-С 4 алкил-(С 2-C8 гетероциклоалкил); и его фармацевтически активные метаболиты или фармацевтически приемлемые сольваты, фармацевтически приемлемые соли или фармацевтически приемлемые пролекарства. По другому варианту предусмотрены фармацевтически приемлемые соли соединений формулы (I). Например, это соли аминогруппы, образованные неорганическими кислотами, такими как соляная кислота, бромистоводородная кислота, фосфорная кислота, серная кислота или хлорная кислота, или органическими кислотами, такими как уксусная кислота, щавелевая кислота, малеиновая кислота, винная кислота, лимонная кислота, янтарная кислота или малоновая кислота. Другие соли включают соединения, в которых противоион является анионом, например, адипината, альгината, аскорбата, аспартата,бензолсульфоната, бензоата, бисульфата, бората, камфората, камфосульфоната, цитрата, циклопентанпропионата, диглюконата, додецилсульфата, этилсульфоната, формиата, фумарата, глюкогептоната, глицерофосфата, глюконата, гемисульфата, гептаноата, гексаноата, гидроиодида, 2-гидроксиэтансульфоната, лактобионата, лактата, лаурата, лаурилсульфата, малата, малеата, малоната, метансульфоната, 2 нафталинсульфоната, никотината, нитрата, олеата, оксалата, пальмитата, памоата, пектината, персульфата, 3-фенилпропионата, фосфата, пикрата, пивалата, пропионата, стеарата, сукцината, сульфата, тартрата,тиоцианата, п-толуолсульфоната, ундеканоата и валерата. Кроме того, соли включают соединения, в которых противоион является катионом, таким как катион натрия, лития, калия, кальция, магния, аммония и четвертичного аммония (замещенного по меньшей мере одной органической группой). По еще одному варианту предусмотрены фармацевтически приемлемые эфиры соединений формулы (I), включая соединения, в которых сложноэфирная группа выбрана из формиата, ацетата, пропионата, бутирата, акрилата и этилсукцината. По другому варианту предусмотрены фармацевтически приемлемые карбаматы соединений формулы (I). По еще одному варианту предусмотрены фармацевтически приемлемые N-ацильные производные соединений формулы (I). Примеры N-ацильных групп включают N-ацетил и N-этоксикарбонил. Согласно любому или всем вариантам заместители могут быть выбраны из перечня указанных альтернатив. Например, по некоторым вариантам La обозначает СН 2, О или NH. По другим вариантам La обозначает О или NH. Еще по одному варианту La обозначает О. По некоторым вариантам Ar обозначает замещенный или незамещенный арил. По другим вариантам Ar обозначает 6-членный арил. Согласно другим вариантам Ar обозначает фенил. Согласно некоторым вариантам х равен 2. По другим вариантам Z обозначает С(=О). ОС(=О),NHC(=O), S(=O)x, OS(=O)x или NHS(=O)x. По некоторым другим вариантам Z обозначает С(=О),NHC(=O) или NCH3C(=O). Согласно некоторым вариантам Y обозначает возможно замещенную группу, выбранную из алкилена, гетероалкилена, арилена, гетероарилена, алкиленарилена, алкиленгетероарилена и алкиленгетероциклоалкилена. Согласно некоторым вариантам Z обозначает С(=О), NHC(=O), NRaC(=O), NRaS(=O), где х равен 1 или 2 и Ra обозначает Н, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный циклоалкил. По другим вариантам R7 и R8 обозначают Н; R6 обозначает Н, замещенный или незамещенный С 1-С 4 алкил, замещенный или незамещенный С 1-С 4 гетероалкил, C1-C8 алкиламиноалкил, C1-C8 гидроксиалкиламиноалкил, C1-C8 алкоксиалкиламиноалкил, замещенный или незамещенный С 3-С 6 циклоалкил, замещенный или незамещенный C1-С 8 алкил-С 3-С 6 циклоалкил, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный С 2-C8 гетероциклоалкил, замещенный или незамещенный гетероарил, C1-С 4 алкил(арил), С 1-С 4 алкил(гетероарил), C1-C8 алкилэфир, C1-C8 алкиламид или C1-С 4 алкил-(С 2 С 8 гетероциклоалкил). По другим вариантам R6 и R8 обозначают Н; и R7 обозначает Н, замещенный или незамещенный С 1-С 4 алкил, замещенный или незамещенный С 1-С 4 гетероалкил, C1-C8 алкиламиноалкил,C1-C8 гидроксиалкиламиноалкил, C1-C8 алкоксиалкиламиноалкил, замещенный или незамещенный С 3-С 6 циклоалкил, замещенный или незамещенный C1-C8 алкил -С 3-С 6 циклоалкил, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный С 2-С 8 гетероциклоалкил, замещенный или незамещенный гетероарил, С 1-С 4 алкил(арил), С 1-С 4 алкил(гетероарил), C1-C8 алкилэфир, C1-C8 алкиламид или C1-C4 алкил-(С 2-С 8 гетероциклоалкил). Еще по одному варианту R7 и R8, взятые вместе, образуют связь; и R6 обозначает Н, замещенный или незамещенный C1-C4 алкил, замещенный или незамещенный С 1-С 4 гетероалкил, C1-C8 алкиламиноалкил, C1-C8 гидроксиалкиламиноалкил, C1-C8 алкоксиалкиламиноалкил, замещенный или незамещенный С 3-С 6 циклоалкил, замещенный или незамещенный C1-C8 алкил-С 3-С 6 циклоалкил, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный C2-C8 гетероциклоалкил, замещенный или незамещенный гетероарил, С 1-С 4 алкил(арил), С 1-С 4 алкил(гетероарил), C1-C8 алкилэфир, C1-C8 алкиламид или С 1-С 4 алкил-(С 2-С 8 гетероциклоалкил). Согласно некоторым вариантам Y обозначает возможно замещенную группу, выбранную из циклоалкилена или гетероциклоалкилена. По другим вариантам Z обозначает С(=О), NHC(=O), NRaC(=O), NRaS(=O), где х равен 1 или 2 и Ra обозначает Н, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный циклоалкил. Согласно некоторым вариантам R7 и R8 обозначают Н; и R6 обозначает замещенный или незамещенный С 1-С 4 гетероарил, C1-C8 гидроксиалкиламиноалкил, C1-C8 алкоксиалкиламиноалкил, замещенный или незамещенный С 3-С 6 циклоалкил, замещенный или незамещенный C1-C8 алкил-С 3-С 6 циклоалкил, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный С 2-C8 гетероциклоалкил, замещенный или незамещенный гетероарил, С 1-С 4 алкил(арил), С 1-С 4 алкил(гетероарил), C1-C8 алкилэфир,C1-C8 алкиламид или С 1-С 4 алкил (С 2-С 8 гетероциклоалкил). По другим вариантам R6 и R8 обозначают Н и R7 обозначает замещенный или незамещенный С 1-С 4 гетероарил, C1-C8 гидроксиалкиламиноалкил, C1C8 алкоксиалкиламиноалкил, замещенный или незамещенный С 3-С 6 циклоалкил, замещенный или незамещенный C1-C8 алкил-С 3-С 6 циклоалкил, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный С 2-С 8 гетероциклоалкил, замещенный или незамещенный гетероарил, С 1-С 4 алкил(арил), С 1 С 4 алкил(гетероарил), C1-C8 алкилэфир, C1-С 8 алкиламид или С 1-С 4 алкил (С 2-С 8 гетероциклоалкил). По некоторым вариантам R7 и R8, взятые вместе, образуют связь и R6 обозначает замещенный или незамещенный С 1-С 4 алкил, замещенный или незамещенный С 1-С 4 гетероалкил, C1-C8 алкиламиноалкил, C1-C8 гидроксиалкиламиноалкил, C1-C8 алкоксиалкиламиноалкил, замещенный или незамещенный С 3-С 6 циклоалкил, замещенный или незамещенный C1-C8 алкил-С 3-С 6-циклоалкил, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный C2-C8 гетероциклоалкил, замещенный или незамещенный гетероарил, С 1-С 4 алкиларил, С 1-С 4 алкил(гетероарил), C1-C8 алкилэфир, C1-C8 алкиламид или С 1-С 4 алкил(С 2-C8 гетероциклоалкил). Данное изобретение охватывает любую комбинацию описанных выше групп для различных радикалов. Согласно одному аспекту предусмотрено соединение, выбранное из группы, включающей:(E)-N-1s,4s)-4-(4-амино-3-(4-феноксифенил)-1 Н-пиразол[3,4-d]пиримидин-1-ил)циклогексил)-4 морфолинбут-2-енамид (соединение 25). Согласно другому аспекту предусмотрены фармацевтические композиции, которые включают терапевтически эффективное количество по меньшей мере одного любого соединения из описанных в данной заявке или его фармацевтически приемлемой соли, фармацевтически активного метаболита, фармацевтически приемлемого пролекарства или фармацевтически приемлемого сольвата. По некоторым вариантам эти композиции включают фармацевтически приемлемый разбавитель, эксципиент и/или связующее. Предусмотрены фармацевтические композиции, полученные для применения подходящим образом,и средства, содержащие эффективные концентрации одного или нескольких заявленных соединений или их фармацевтически активных производных, которые доставляют количества этих агентов, эффективные для лечения, профилактики или ослабления одного или более симптомов болезней, расстройств или состояний, которые модулируются или затрагиваются иным образом активными тирозин-киназами, или при наличии которых участвует активность тирозин-киназы. Применяемые количества и концентрации эффективны для ослабления любого симптома любых болезней, расстройств или состояний, описанных в данной заявке. Согласно некоторым вариантам предусмотрена композиция, содержащая: (i) физиологически приемлемый носитель, разбавитель и/или эксципиент; и (ii) одно или несколько соединений, предусмотренных в данной заявке. Согласно одному из аспектов предусмотрены способы лечения пациента путем введения соединения, заявленного в данной заявке. Согласно некоторым вариантам предусмотрен способ ингибирования активности тирозин-киназы (-киназ), такой как Btk, или способ лечения болезни, расстройства или состояния, которые выигрывают от ингибирования активности тирозин-киназы (-киназ), такой как Btk, у пациента, который включает введение пациенту терапевтически эффективного количества по меньшей мере одного любого соединения из числа заявленных или его фармацевтически приемлемой соли, фармацевтически активного метаболита, фармацевтически приемлемого пролекарства или фармацевтически приемлемого сольвата. Согласно другому аспекту предусмотрено применение соединения, описанного в данной заявке, для ингибирования активности тирозин-киназы Брутона (Btk) или для лечения болезни, расстройства или состояния, которые выигрывают от ингибирования активности тирозин-киназы Брутона (Btk). По некоторым вариантам соединения, предусмотренные в данной заявке, вводят человеку. По некоторым вариантам соединения, предусмотренные в данной заявке, вводят перорально. Согласно другим вариантам фармацевтический состав получать для метода введения, выбранного из орального введения,парентерального введения, трансбуккального введения, назального введения, топического введения или ректального введения. Согласно другим вариантам соединения, предусмотренные в данной заявке, применяют для изготовления лекарственного средства для ингибирования активности тирозин-киназы. По некоторым другим вариантам эти соединения применяют для изготовления лекарственного средства для ингибирования активности тирозин-киназы Брутона (Btk). Предусмотрены также изделия, включающие упаковочный материал, соединение или композицию или фармацевтически приемлемое производное соединения, которые эффективны для ингибирования активности тирозин-киназы(-киназ), такой как Btk, в упаковочном материале, и этикетку, которая указывает, что соединение или композиция или фармацевтически приемлемая соль, фармацевтически активный метаболит, фармацевтически приемлемое пролекарство или фармацевтически приемлемый сольват этого соединения применяются для ингибирования активности тирозин-киназы(-киназ), такой как Btk. Согласно еще одному аспекту осуществляют ингибирование тирозинкиназ, представляющих собой тирозин-киназу Брутона, гомолог тирозин-киназы Брутона или цистеиновый гомолог Btk, ковалентно связанный с ингибитором, имеющим структуру: где показывает место присоединения ингибитора к тирозин-киназе. По другому варианту ингибитор ковалентно связан с цистеиновым остатком в тирозин-киназе. Согласно еще одному аспекту предусмотрен способ лечения аутоиммунной болезни путем введения субъекту, нуждающемуся в этом, композиции, содержащей терапевтически эффективное количество по меньшей мере одного соединения, имеющего формулу (А 1-А 6), формулу (В 1-В 6), формулу (С 1-С 6),формулу (D1-D6), формулу (I) или формулу (VII). По одному варианту аутоиммунная болезнь представляет собой артрит. По другому варианту аутоиммунная болезнь является волчанкой. Согласно некоторым вариантам аутоиммунная болезнь представляет собой воспаление кишечника (включая болезнь Крона и язвенный колит), ревматоидный артрит, псориазный артрит, остеоартрит, болезнь Стилла, юношеский артрит, волчанку, диабет, миастению gravis, тироидит Хашимото, тироидит Орда, болезнь Грейвса,синдром Шегрена, рассеянный склероз, синдром Гийена-Барре, острый энцефаломиелит, болезнь Аддисона, синдром опсоклонус-миоклонус, анкилозирующий спондилит, синдром антифосфолипидных антител, апластическую анемию, аутоиммунный гепатит, целиакию, синдром Гудпасчера, идиопатическую тромбоцитопению purpura, оптический неврит, склеродермию, первичный цирроз печени, синдром Рейтера, артерит Такаясу, временный артерит, тепловую аутоиммунную гемолитическую анемию, грануломатоз Вегенера, псориаз, общую алопецию, болезнь Бехчета, хроническую усталость, дисаутономию,эндометриоз, интерстициальный цистит, нейромиотонию, склеродермию или вульводинию. Согласно еще одному аспекту предусмотрен также способ лечения гетероиммунного состояния или заболевания путем введения субъекту, нуждающемуся в этом, композиции, содержащей терапевтически эффективное количество по меньшей мере одного соединения, имеющего формулу (А 1-А 6), формулу гетероиммунное состояние или заболевание представляет собой реакцию "трансплантат против хозяина",последствия трансплантации, трансфузии, анафилаксию, аллергию, гиперчувствительность типа I, аллергический конъюнктивит, аллергический ринит или атопический дерматит. Согласно еще одному аспекту предусмотрен способ лечения воспалительного заболевания путем введения субъекту, нуждающемуся в этом, композиции, содержащей терапевтически эффективное количество по меньшей мере одного соединения, имеющего формулу (А 1-А 6), формулу (В 1-В 6), формулу(С 1-С 6), формулу (D1-D6), формулу (I) или формулу (VII). Согласно некоторым вариантам воспалительное заболевание представляет собой астму, воспаление кишечника (включая болезнь Крона и язвенный колит), аппендицит, блефарит, бронхиолит, бронхит, бурсит, цервицит, холангит, холецистит, колит,конъюнктивит, цистит, дакриоаденит, дерматит, дерматомиозит, энцефалит, эндокардит, эндометрит,энтерит, энтероколит, эпикондилит, эпидидимит, фасцит, фиброзит, гастрит, гастроэнтерит, гепатит,гидраденит гнойный, ларингит, мастит, менингит, миелит в сочетании с миокардитом, миозит, нефрит,оофорит, орхит, остеит, отит, панкреатит, паротит, перикардит, перитонит, фарингит, плеврит, флебит,пневмонит, воспаление легких, проктит, простатит, пиелонефрит, ринит, салпингит, синусит, стоматит,синовит, тендонит, тонзиллит, увеит, вагинит, васкулит или вульвит. Согласно еще одному аспекту в данной заявке предусмотрен способ лечения рака путем введения субъекту, нуждающемуся в этом, композиции, содержащей терапевтически эффективное количество по меньшей мере одного соединения, имеющего формулу (А 1-А 6), формулу (В 1-В 6), формулу (С 1-С 6),формулу (D1-D6), формулу (I) или формулу (VII). По одному из вариантов рак представляет собой пролиферативное расстройство В-клеток, например диффузную В-крупноклетчатую лимфому, фолликулярную лимфому, хроническую лимфоцитарную лимфому, хронический лимфоцитарный лейкоз, пролимфоцитарный В-клеточный лейкоз, лимфоплазмацитарную лимфому/макроглобулинемию Вальденштрома, лимфому маргинальной зоны селезенки, миелому клеток плазмы, плазмацитому, экстранодальную Вклеточную лимфому маргинальной зоны, нодальную В-клеточную лимфому маргинальной зоны, лимфому из клеток мантиной зоны, медиастинальную В-крупноклеточную лимфому, интраваскулярную Вкрупноклеточную лимфому, первичную эффузионную лимфому, лимфому Беркитта/лейкемию Беркитта или лимфоматоидный грануломатоз. Согласно некоторым вариантам, когда субъект страдает от раковой болезни, противораковый агент вводят субъекту в дополнение к одному из описанных выше соединений. По одному из вариантов противораковый агент является ингибитором передачи сигналов митогенактивированной протеин-киназой, например, U0126, PD98059, PD184352, PD0325901, ARRY-142886,SB239063, SP600125, BAY 43-9006, вортманнин или LY294002. Согласно другому аспекту предусмотрен способ лечения тромбоэмболического нарушения путем введения субъекту, нуждающемуся в этом, композиции, содержащей терапевтически эффективное количество по меньшей мере одного соединения, имеющего формулу (А 1-А 6), формулу (В 1-В 6), формулу(С 1-С 6), формулу (D1-D6), формулу (I) или формулу (VII). По некоторым вариантам тромбоэмболическим нарушением является инфаркт миокарда, грудная жаба, реокклюзия после ангиопластики, рестеноз после ангиопластики, реокклюзия после аортокоронарного шунтирования, рестеноз после аортокоронарного шунтирования, инсульт, транзиторная ишемия, периферическое артериальное окклюзивное расстройство, легочная эмболия или глубокий венозный тромбоз. Согласно еще одному аспекту в заявке предусмотрен способ лечения мастоцитоза путем введения субъекту, нуждающемуся в этом, композиции, содержащей терапевтически эффективное количество по меньшей мере одного соединения, имеющего формулу (А 1-А 6), формулу (В 1-В 6), формулу (С 1-С 6),формулу (D1-D6), формулу (I) или формулу (VII). Согласно другому аспекту в заявке предусмотрен способ лечения остеопороза или нарушения резорбции костной массы путем введения субъекту, нуждающемуся в этом, композиции, содержащей терапевтически эффективное количество по меньшей мере одного соединения, имеющего формулу (А 1-А 6),формулу (В 1-В 6), формулу (С 1-С 6), формулу (D1-D6), формулу (I) или формулу (VII). Согласно еще одному аспекту в заявке предусмотрен способ лечения волчанки путем введения субъекту, нуждающемуся в этом, композиции, содержащей терапевтически эффективные количества соединения, которое образует ковалентную связь с цистеиновой боковой цепью тирозин-киназы Брутона или гомолога тирозин-киназы Брутона. Согласно другому или альтернативному варианту соединение образует ковалентную связь с цистеиновым остатком в тирозин-киназе Брутона. Согласно еще одному аспекту предусмотрен способ лечения гетероиммунного состояния или заболевания путем введения субъекту, нуждающемуся в этом, композиции, содержащей терапевтически эффективные количества соединения, которое образует ковалентную связь с цистеиновой боковой цепью тирозин-киназы Брутона или гомолога тирозин-киназы Брутона. По одному из вариантов соединение образует ковалентную связь с активированной формой тирозин-киназы Брутона. Согласно другим или альтернативным вариантам соединение необратимо ингибирует тирозин-киназу Брутона, с которой оно ковалентно связано. Согласно другому или альтернативному варианту соединение образует ковалентную связь с цистеиновым остатком в тирозин-киназе Брутона. Согласно еще одному аспекту предусмотрен способ лечения воспалительного заболевания путем введения субъекту, нуждающемуся в этом, композиции, содержащей терапевтически эффективные коли-6 017865 чества соединения, которое образует ковалентную связь с цистеиновой боковой цепью тирозин-киназы Брутона или гомолога тирозин-киназы Брутона. По одному из вариантов соединение образует ковалентную связь с активированной формой тирозин-киназы Брутона. Согласно другим или альтернативным вариантам соединение необратимо ингибирует тирозин-киназу Брутона, с которой оно ковалентно связано. Согласно другому или альтернативному варианту соединение образует ковалентную связь с цистеиновым остатком в тирозин-киназе Брутона. Согласно другому аспекту предусмотрен способ лечения заболевания, выбранного из группы,включающей диффузную В-крупноклетчатую лимфому, фолликулярную лимфому или хронический лимфоцитарный лейкоз, путем введения субъекту, нуждающемуся в этом, композиции, содержащей терапевтически эффективные количества соединения, которое образует ковалентную связь с цистеиновой боковой цепью тирозин-киназы Брутона или гомолога тирозин-киназы Брутона. По одному из вариантов соединение образует ковалентную связь с активированной формой тирозин-киназы Брутона. Согласно другим или альтернативным вариантам соединение необратимо ингибирует тирозин-киназу Брутона, с которой оно ковалентно связано. Согласно другому или альтернативному варианту соединение образует ковалентную связь с цистеиновым остатком в тирозин-киназе Брутона. Согласно еще одному аспекту предусмотрен способ лечения мастоцитоза путем введения субъекту,нуждающемуся в этом, композиции, содержащей терапевтически эффективные количества соединения,которое образует ковалентную связь с цистеиновой боковой цепью тирозин-киназы Брутона или гомолога тирозин-киназы Брутона. По одному из вариантов соединение образует ковалентную связь с активированной формой тирозин-киназы Брутона. Согласно другим или альтернативным вариантам соединение необратимо ингибирует тирозин-киназу Брутона, с которой оно ковалентно связано. Согласно другому или альтернативному варианту соединение образует ковалентную связь с цистеиновым остатком в тирозин-киназе Брутона. Согласно еще одному аспекту предусмотрен способ лечения остеопороза или нарушения резорбции костной массы путем введения субъекту, нуждающемуся в этом, композиции, содержащей терапевтически эффективные количества соединения, которое образует ковалентную связь с цистеиновой боковой цепью тирозин-киназы Брутона или гомолога тирозин-киназы Брутона. По одному из вариантов соединение образует ковалентную связь с активированной формой тирозин-киназы Брутона. Согласно другим или альтернативным вариантам соединение необратимо ингибирует тирозин-киназу Брутона, с которой оно ковалентно связано. Согласно другому или альтернативному варианту соединение образует ковалентную связь с цистеиновым остатком в тирозин-киназе Брутона. В данной заявке описаны также способы, системы и анализы для идентификации необратимого ингибитора киназы, включая протеин-киназу, в том числе тирозин-киназу. Далее описаны способы, системы и анализы для идентификации соответствующего необратимого ингибитора киназы, включая протеин-киназу, в которых ингибитор образует ковалентную связь с цистеиновым остатком в киназе, в том числе, когда цистеиновый остаток находится около активного сайта киназы. Согласно некоторым вариантам киназы являются гомологичными Btk за счет наличия цистеинового остатка (включая остаток Cys 481), который образует ковалентную связь с необратимым ингибитором (такие тирозин-киназы называются здесь "цистеиновыми гомологами киназы Btk"). Согласно некоторым вариантам цистеиновые гомологи киназы Btk выбраны из Тес семейства киназ, EGFR семейства киназ, Jak3 семейства киназ и/или Btk- Src семейства киназ. По некоторым вариантам необратимый ингибитор представляет собой селективный необратимый ингибитор, в том числе, селективный по отношению к конкретному цистеиновому гомологу киназы Btk по сравнению с другими цистеиновыми гомологами киназы Btk. По некоторым вариантам селективный и необратимый ингибитор представляет собой эффективный ингибитор активности киназы, выбранной изBtk, гомолога киназы Btk или цистеинового гомолога киназы Btk, но не является эффективным ингибитором активности по меньшей мере одной другой киназы, выбранной из киназы Btk, гомолога киназыBtk или цистеинового гомолога киназы Btk. В данной заявке описаны также ингибиторы активности киназы, которые селективно и необратимо связываются с протеин-тирозин-киназой, выбранной из Btk, гомолога Btk и цистеинового гомолога Btk,при этом ингибитор активности киназы обратимо и неселективно связывается с множеством протеинтирозин-киназ. По одному из вариантов период полураспада ингибитора активности киназы в плазме составляет менее примерно 4 ч. По другому варианту период полураспада ингибитора активности киназы в плазме составляет менее примерно 3 ч. Согласно еще одному варианту предусмотрены ингибиторы киназ, которые селективно и необратимо связываются с по меньшей мере одной киназой из Btk, Jak3, Blk, Bmx, Tec и Itk. По другому варианту предусмотрены ингибиторы киназ, которые селективно и необратимо связываются с Btk. По другому варианту предусмотрены ингибиторы киназ, которые селективно и необратимо связываются с Jak3. По другому варианту предусмотрены ингибиторы киназ, которые селективно и необратимо связываются с Тес. По другому варианту предусмотрены ингибиторы киназ, которые селективно и необратимо связываются с Itk. По другому варианту предусмотрены ингибиторы киназ, которые селективно и необратимо связываются с Btk и Тес. По другому варианту предусмотрены ингибиторы киназ, которые селективно и необратимо связываются с Blk. По другому варианту предусмотрены ингибиторы киназ, которые селективно и необратимо связываются с множеством протеин-киназ src-семейства. В данной заявке описаны также необратимые ингибиторы, которые идентифицируются с применением таких способов, методов анализа и систем. Такой необратимый ингибитор содержит активный сайт связывания, который соединяется с активным сайтом киназы, включая тирозин-киназу, в том числе цистеиновый гомолог Btk; группу акцептора Михаэля; и группу, которая соединяет активный сайт связывания с группой акцептора Михаэля. По некоторым вариантам группа акцептора Михаэля содержит и алкеновый, и/или алкиновый фрагмент. По другим вариантам необратимый ингибитор является селективным необратимым ингибитором, селективность относится к цистеиновому гомологу конкретной киназыBtk в отличие от других цистеиновых гомологов киназ Btk. По любому из упомянутых выше вариантов необратимые ингибиторы имеют формулу (VII): где обозначает фрагмент, который связывается с активным сайтом киназы, включая тирозинкиназу, в том числе цистеиновый гомолог киназы Btk;Y обозначает возможно замещенную группу, выбранную из алкилена, гетероалкилена, арилена, гетероарилена, гетероциклоалкилена, циклоалкилена, алкиленарилена, алкиленгетероарилена, алкиленциклоалкилена и алкиленгетероциклоалкилена;R7 и R8 независимо выбраны из Н, незамещенного C1-C4 алкила, замещенного C1 -С 4 алкила, незамещенного С 1-С 4 гетероалкила, замещенного С 1-С 4 гетероалкила, незамещенного С 3-С 6 циклоалкила,замещенного С 3-С 6 циклоалкила, незамещенного C2 -С 6 гетероциклоалкила и замещенного С 2-С 6 гетероциклоалкила; или R7 и R8, взятые вместе, образуют связь;R6 обозначает Н, замещенный или незамещенный С 1-С 4 алкил, замещенный или незамещенный С 1 С 4 гетероалкил, C1-С 6 алкокосиалкил, C1-C8 алкиламиноалкил, C1-C8 гидроксиалкиламиноалкил, C1-C8 алкоксиалкиламиноалкил, замещенный или незамещенный С 3-С 6 циклоалкил, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный С 2-С 8 гетероциклоалкил, замещенный или незамещенный гетероарил, С 1-С 4 алкил (арил), С 1-С 4 алкил (гетероарил), С 1-С 4 алкил (С 3-C8 циклоалкил или С 1-С 4 алкил(С 2-С 8 гетероциклоалкил) и предусмотрены также фармацевтически активные метаболиты, фармацевтически приемлемые сольваты, фармацевтически приемлемые соли или фармацевтически приемлемые пролекарства этих соединений. По другому варианту предусмотрены фармацевтически приемлемые соли соединений формулы(VII). В качестве примеров можно привести соли аминогруппы, образованные неорганическими кислотами, такими как соляная кислота, бромистоводородная кислота, фосфорная кислота, серная кислота или хлорная кислота, или органическими кислотами, такими как уксусная кислота, щавелевая кислота, малеиновая кислота, винная кислота, лимонная кислота, янтарная кислота или малоновая кислота. Другие соли включают соединения, в которых противоион является анионом, например, адипината, альгината,аскорбата, аспартата, бензолсульфоната, бензоата, бисульфата, бората, камфората, камфосульфоната,цитрата, циклопентанпропионата, диглюконата, додецилсульфата, этилсульфоната, формиата, фумарата,глюкогептоната, глицерофосфата, глюконата, гемисульфата, гептаноата, гексаноата, гидроиодида, 2 гидроксиэтансульфоната, лактобионата, лактата, лаурата, лаурилсульфата, малата, малеата, малоната,метансульфоната, 2-нафталинсульфоната, никотината, нитрата, олеата, оксалата, пальмитата, памоата,пектината, персульфата, 3-фенилпропионата, фосфата, пикрата, пивалата, пропионата, стеарата, сукцината, сульфата, тартрата, тиоцианата, п-толуолсульфоната, ундеканоата и валерата. Кроме того, соли включают соединения, в которых противоион является катионом, таким как катион натрия, лития, калия,кальция, магния, аммония и четвертичного аммония (замещенного по меньшей мере одной органической группой). По еще одному варианту предусмотрены фармацевтически приемлемые эфиры соединений формулы (VII), включая соединения, в которых сложноэфирная группа выбрана из формиата, ацетата, пропионата, бутирата, акрилата и этилсукцината. По другому варианту предусмотрены фармацевтически приемлемые карбаматы соединений формулы (VII). По еще одному варианту предусмотрены фармацевтически приемлемые N-ацильные производные соединений формулы (VII). Примеры N-ацильных групп включают N-ацетил и N-этоксикарбонил. Согласно некоторым вариантам рильный фрагмент, выбранный из представляет собой замещенный конденсированный биа По некоторым вариантам Z обозначает С(=О), NHC(=O), NCH3C(=O) или S(=O)2. По другим вариантам х равен 2. Согласно другим вариантам Z обозначает С(=О), ОС(=О), NHC(=O), S(=O)x, OS(=O)x или NHS(=O)x. Согласно другим вариантам Z обозначает С(=О), NHC(=O) или S(=O)2. Согласно некоторым вариантам R7 и R8 независимо выбраны из Н, незамещнного С 1-С 4 алкила,замещнного С 1-С 4 алкила, незамещнного С 1-С 4 гетероалкила, и замещнного С 1-С 4 гетероалкила; илиR7 и R8, взятые вместе образуют связь. Согласно другим вариантам каждый из R7 и R8 обозначает Н; илиR7 и R8, взятые вместе, образуют связь. Согласно некоторым вариантам R6 обозначает Н, замещенный или незамещенный С 1-С 4 алкил, замещенный или незамещенный С 1-С 4 гетероалкил, C1-С 6 алкокосиалкил, C1-C8 алкиламиноалкил, C1-C8 гидроксиалкиламиноалкил, C1-C8 алкоксиалкиламиноалкил, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный гетероарил, С 1-С 4 алкил (арил), С 1-С 4 алкил (гетероарил), С 1-С 4 алкил (С 3-С 8 циклоалкил) или С 1-С 4 алкил (С 2-C8 гетероциклоалкил). По некоторым другим вариантам R6 обозначает Н, замещенный или незамещенный С 1-С 4 алкил, замещенный или незамещенный С 1-С 4 гетероалкил, C1-С 6 алкокосиалкил, C1-С 2 алкил -N-(C1-С 3 алкил)2,С 1-С 4 алкил(арил), C1-C4 алкил(гетероарил), С 1-С 4 алкил(С 3-C8 циклоалкил) или С 1-С 4 алкил (С 2-С 8 гетероциклоалкил). Еще по одному варианту R6 обозначает Н, замещенный или незамещенный C1-С 4 алкил,-СН 2-O-(C1-С 3 алкил), -СН 2-N-(C1-С 3 алкил)2, С 1-С 4 алкил(фенил) или С 1-С 4 алкил (5- или 6-членный гетероарил). По другим вариантам R6 обозначает Н, замещенный или незамещенный С 1-С 4 алкил, -СН 2-О(C1-С 3 алкил), -CH2-(C1-С 6 алкиламино), С 1-С 4 алкил(фенил) или С 1-С 4 алкил (5- или 6-членный гетероарил). По некоторым вариантам R6 обозначает Н, замещенный или незамещенный С 1-С 4 алкил, -СН 2-О(C1-С 3 алкил), -СН 2-N-(C1-С 3 алкил)2, С 1-С 4 алкил(фенил) или С 1-С 4 алкил (5- или 6-членный гетероарил). По другим вариантам R6 обозначает Н, замещенный или незамещенный С 1-С 4 алкил, -СН 2-О-(C1-С 3 алкил), -СН 2-(C1-С 6 алкиламино), С 1-С 4 алкил(фенил) или С 1-С 4 алкил (5- или 6-членный гетероарил, содержащий 1 или 2 атома N) или С 1-С 4 алкил (5- или 6-членный гетероциклоалкил, содержащий 1 или 2 атома N). По некоторым вариантам Y обозначает возможно замещенную группу, выбранную из алкилена, гетероалкилена, циклоалкилена и гетероциклоалкилена. По другим вариантам Y обозначает возможно замещенную группу, выбранную из C1-C6 алкилена, C1-C6 гетероалкилена, 4-, 5-, 6- или 7- членного циклоалкилена и 4-, 5-, 6- или 7- членного гетероциклоалкилена. По другим вариантам Y обозначает возможно замещенную группу, выбранную из C1-С 6 алкилена,C1-С 6 гетероалкилена и 5- или 6-членного гетероциклоалкилена, содержащего 1 или 2 атома N. По другим вариантам Y обозначает 5- или 6-членный циклоалкилен или 5- или 6-членный гетероциклоалкилен,содержащий 1 или 2 атома N. По другим вариантам Y обозначает 4-, 5-, 6- или 7-членный циклоалкилен или Y обозначает 4-, 5-, 6- или 7-членный гетероциклоалкилен. Данное изобретение охватывает любую комбинацию групп, описанных выше для различных радикалов. В любом из указанных выше способов, методов анализа и в любой системе такие способы, методы и системы охватывают множество испытуемых необратимых ингибиторов, при этом каждый из испытуемых необратимых ингибиторов имеет один и тот же фрагмент,но отличается по меньшей мере одним из радикалов Y, Z, R6, R7 или R8. Согласно другим вариантам множество испытуемых необратимых ингибиторов представляет собой набор испытуемых необратимых ингибиторов. По другим вариантам определяется связывание испытуемых необратимых ингибиторов из этого набора с по меньшей мере одной киназой (включая набор киназ, в том числе набор киназ, выбранных из Btk, гомологов Btk и цистеиновых гомологов киназы Btk). По еще одному варианту результаты определения связывания применяют для отбора и/или дальнейшего создания селективного необратимого ингибитора. Необратимые ингибиторы, описанные в данной заявке, включают соединения, имеющие формулу фармацевтически приемлемые соли, сольваты, эфиры, кислоты и пролекарства. Согласно некоторым вариантам предусмотрены также изомеры и химически защищенные формы соединений, имеющих структуру, представленную любой из формул (А 1-А 6), формул (В 1-В 6), формул (С 1-С 6), формул (D1-D6),формулы (I) или формулы (VII). Согласно одному аспекту заявлен необратимый ингибитор из группы, включающей 1-(3-(4-амино-3-(4-феноксифенил)-1H-пиразол[3,4-d]пиримидин-1-ил)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1 он;(Е)-N-1s,4s)-4-(4-амино-3-(4-феноксифенил)-1 Н-пиразол[3,4-d]пиримидин-1-ил)циклогексил)-4 морфолинбут-2-енамид (соединение 25). Кроме того, описаны также фармацевтические композиции, включающие ингибиторы любой киназы, из числа указанных выше. По одному из вариантов фармацевтический состав включает фармацевтически приемлемый эксципиент. Согласно некоторым вариантам заявленные фармацевтические составы вводят людям. По некоторым вариантам необратимые и/или селективные ингибиторы киназы вводят орально. По другим вариантам необратимые и/или селективные ингибиторы киназы применяют для изготовления лекарственного вещества для ингибирования активности тирозин-киназы. Согласно некоторым другим вариантам заявленные необратимые и/или селективные ингибиторы киназы применяют для изготовления лекарственного средства для ингибирования активности киназы, включая активность тиразин - киназы, в том числе активность Btk, в том числе активность гомолога Btk, в том числе активность цистеинового гомолога киназы Btk. Согласно любому из описанных аспектов предусмотрены варианты, когда введение осуществляют энтерально, парентерально или двумя этими способами и когда (а) эффективное количество соединения вводится млекопитающему системно; (б) эффективное количество соединения вводится млекопитающему; (в) эффективное количество соединения вводится млекопитающему внутривенно; (г) эффективное количество соединения вводится млекопитающему путем ингаляции; (д) эффективное количество соединения вводится млекопитающему назально; или (е) эффективное количество соединения вводится млекопитающему путем инъекции; (ж) эффективное количество соединения вводится млекопитающему топически (дермально); (з) эффективное количество соединения вводится млекопитающему в глаза; или (и) эффективное количество соединения вводится млекопитающему ректально. Согласно другим вариантам фармацевтический состав готовят для определенного метода введения, выбранного из орального, парентерального, трансбуккального, назального, топического или ректального методов. Согласно любому из описанных аспектов предусмотрены варианты, включающие однократное введение эффективного количества фармацевтического состава, включая варианты, когда (i) фармацевтический состав вводят один раз; (ii) фармацевтический состав вводят млекопитающему один раз в день; (iii) фармацевтический состав вводят млекопитающему многократно в течение дня; (iv) вводят то и дело повторяющимися циклами или (v) вводят непрерывно. Согласно любому из описанных аспектов предусмотрены варианты, включающие многократное введение эффективного количества фармацевтического состава, включая варианты, когда (i) фармацевтический состав вводят в виде единичной дозы; (ii) многократное введение осуществляют с промежутком в 6 ч; (iii) фармацевтический состав вводят млекопитающему каждые 8 ч. Согласно другим или альтернативным вариантам способ включает "выходной день", когда введение фармацевтического состава временно приостанавливается или доза вводимого фармацевтического состава временно уменьшается; по окончании "выходного дня" прием фармацевтического состава возобновляется. Протяженность "выходного дня" колеблется от 2 дней до 1 года. Далее предусмотрен способ повышения селективности испытуемого ингибитора протеин-киназы,который необратимо и селективно связывается с по меньшей мере одной протеин-киназой, выбранной изBtk, гомолога Btk или цистеинового гомолога Btk. По одному из вариантов испытуемый ингибитор тирозин-киназы химически модифицирован с целью снижения периода полураспада в плазме до примерно менее 4 ч. По другому варианту испытуемый ингибитор тирозин-киназы химически модифицирован с целью снижения периода полураспада в плазме до примерно 3 ч. Еще по одному варианту испытуемый ингибитор тирозин-киназы неселективно и обратимо связывается со многими тирозин-киназами srcсемейства. По одному из вариантов испытуемый ингибитор протеин-киназы имеет формулу (VII): где обозначает фрагмент, который связывается с активным сайтом киназы, включая тирозинкиназу, в том числе цистеиновый гомолог киназы Btk;Y обозначает возможно замещенную группу, выбранную из алкилена, гетероалкилена, арилена, гетероарилена, гетероциклоалкилена, циклоалкилена, алкиленарилена, алкиленгетероарилена, алкиленциклоалкилена и алкиленгетероциклоалкилена;R7 и R8 независимо выбраны из Н, незамещенного С 1-С 4 алкила, замещенного С 1-С 4 алкила, незамещенного C1-С 4 гетероалкила, замещенного С 1-С 4 гетероалкила, незамещенного С 3-С 6 циклоалкила,замещенного С 3-C6 циклоалкила, незамещенного С 2-С 6 гетероциклоалкила и замещенного C2-C6 гетероциклоалкила; илиR6 обозначает Н, замещенный или незамещенный С 1-С 4 алкил, замещенный или незамещенный С 1 С 4 гетероалкил, C1-С 6 алкокосиалкил, C1-C8 алкиламиноалкил, C1-C8 гидроксиалкиламиноалкил, C1-C8 алкоксиалкиламиноалкил, замещенный или незамещенный С 3-С 6 циклоалкил, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный C2-C8 гетероциклоалкил, замещенный или незамещенный гетероарил, С 1-С 4 алкил (арил), С 1-С 4 алкил (гетероарил), С 1-С 4 алкил (С 3-C8 циклоалкил или С 1-С 4 алкил(C2-C8 гетероциклоалкил) и предусмотрены также фармацевтически активные метаболиты, фармацевтически приемлемые сольваты, фармацевтически приемлемые соли или фармацевтически приемлемые пролекарства этих соединений. Согласно еще одному аспекту предусмотрен способ лечения В-клеточного пролиферативного нарушения или пролиферативного нарушения, связанного с тучными клетками, путем введения субъекту нуждающемуся в этом композиции на основе испытуемого ингибитора протеин-киназы, содержащей терапевтически эффективное количество соединения, которое образует ковалентную связь (включая необратимую и/или селективную ковалентную связь) с Btk, гомологом Btk, цистеиновым гомологом Btk. По одному из вариантов соединение образует ковалентную связь с активированной формой Btk, гомолога Btk или цистеинового гомолога Btk. По другим или альтернативным вариантам такое соединение необратимо ингибирует Btk, гомолог Btk или цистеиновый гомолог Btk, с которыми оно ковалентно связывается. По еще одному или альтернативному варианту соединение образует ковалентную связь (включая необратимую и/или селективную ковалентную связь) с цистеиновым остатком в Btk, гомолога Btk и цистеинового гомолога киназы Btk. Согласно еще одному аспекту предусмотрен способ лечения ревматоидного артрита путем введения субъекту нуждающемуся в этом композиции на основе испытуемого ингибитора протеин-киназы,содержащей терапевтически эффективное количество соединения, которое образует ковалентную связь(включая необратимую и/или селективную ковалентную связь) с Btk, гомологом Btk, цистеиновым гомологом Btk. По одному из вариантов соединение образует ковалентную связь с активированной формойBtk, гомолога Btk или цистеинового гомолога Btk. По другим или альтернативным вариантам такое соединение необратимо ингибирует Btk, гомолог Btk или цистеиновый гомолог Btk, с которыми оно ковалентно связывается. По еще одному или альтернативному варианту соединение образует ковалентную связь (включая необратимую и/или селективную ковалентную связь) с цистеиновым остатком в Btk, гомолога Btk и цистеинового гомолога киназы Btk. Согласно другому аспекту предусмотрен способ лечения болезни, характеризующейся гиперактивными В-клетками или гиперактивными тучными клетками или наличие обоих видов этих клеток, путем введения субъекту нуждающемуся в этом композиции на основе испытуемого ингибитора протеинкиназы, содержащей терапевтически эффективное количество соединения, которое образует ковалентную связь (включая необратимую и/или селективную ковалентную связь) с Btk, гомологом Btk, цистеиновым гомологом Btk. По одному из вариантов соединение образует ковалентную связь с активированной формой Btk, гомолога Btk или цистеинового гомолога Btk. По другим или альтернативным вариантам такое соединение необратимо ингибирует Btk, гомолог Btk или цистеиновый гомолог Btk, с которыми оно ковалентно связывается. По еще одному или альтернативному варианту соединение образует ковалентную связь (включая необратимую и/или селективную ковалентную связь) с цистеиновым остатком в Btk, гомолога Btk и цистеинового гомолога киназы Btk. Согласно любому из описанных выше аспектов предусмотрены варианты, включающие единичное введение эффективного количества фармацевтического состава, в том числе варианты, когда (i) фармацевтический состав вводят один раз; (ii) фармацевтический состав вводят млекопитающему один раз в день; (iii) фармацевтический состав вводят млекопитающему многократно в течение дня; (iv) вводят то и дело повторяющимися циклами или (v) вводят непрерывно. В данной заявке описан также способ идентификации необратимого ингибитора активности киназы, выбранной из Btk, гомолога Btk, цистеинового гомолога киназы Btk, включающий:(1) контактирование разнообразных киназ, выбранных из Btk, гомолога Btk, цистеинового гомолога киназы Btk, с соединением, которое содержит фрагмент акцептора Михаэля;(2) контактирование по меньшей мере одной молекулы некиназы, содержащей по меньшей мере одну доступную группу SH, с соединением, которое содержит фрагмент акцептора Михаэля и(3) определение наличия ковалентного связывания соединения, которое содержит фрагмент акцептора Михаэля, с разнообразными киназами и по меньшей мере одной молекулой не киназы и повторение стадий (1), (2) и (3) для по меньшей мере одного другого соединения, которое содержит фрагмент акцептора Михаэля. Далее предусмотрен способ идентификации необратимого ингибитора киназы, выбранной из Btk,гомолога Btk, цистеинового гомолога киназы Btk, включающий:(1) контактирование разнообразных киназ, выбранных из Btk, гомолога Btk, цистеинового гомолога киназы Btk, с соединением, которое содержит фрагмент акцептора Михаэля;(2) контактирование по меньшей мере одной молекулы не киназы, содержащей по меньшей мере одну доступную группу SH, с соединением, которое содержит фрагмент акцептора Михаэля и(3) определение наличия ковалентного связывания соединения, которое содержит фрагмент акцептора Михаэля, с разнообразными киназами и по меньшей мере одной молекулой некиназы и повторение стадий (1), (2) и (3) для по меньшей мере одного другого соединения, которое содержит фрагмент акцептора Михаэля и(4) сравнение ковалентного связывания соединения, которое содержит фрагмент акцептора Михаэля, с разнообразными киназами и с по меньшей мере одной молекулой некиназы и повторение стадий(1), (2), (3) и (4) для по меньшей мере одного другого соединения, которое содержит фрагмент акцептора Михаэля. По одному варианту по меньшей мере одно соединение не-киназа, содержащее по меньшей мере одну доступную группу SH, включает глутатион и/или гемоглобин. По другому варианту желательный необратимый ингибитор является селективным по отношению конкретной киназе по сравнению с другими киназами, глутатионом и гемоглобином. Согласно некоторым вариантам способы, методы анализа и системы для идентификации необратимого ингибитора киназы включают контактирование каждой киназы с "пробой для определения активности" (Activity Probe). По другим вариантам способы, методы анализа и системы для идентификации необратимого ингибитора киназы включают набор киназ, включающий по меньшей мере две киназы, выбранные из Btk, гомолога Btk и цистеинового гомолога Btk. Еще по другим вариантам набор киназ включает по меньшей мере три таких киназы, по меньшей мере четыре таких киназы, по меньшей мере пять таких киназ, по меньшей мере шесть таких киназ, по меньшей мере семь таких киназ, по меньшей мере восемь таких киназ, по меньшей мере девять таких киназ, по меньшей мере десять таких киназ. По одному из вариантов стадии (1) и (2) способа идентификации необратимого ингибитора киназы,выбранной из Btk, гомолога Btk, цистеинового гомолога Btk, проводят in vivo. По другому варианту стадию (3) способа идентификации необратимого ингибитора киназы, выбранной из Btk, гомолога Btk, цистеинового гомолога Btk, частично используя пробу для определения активности. По одному из вариантов контактирование разнообразных киназ, выбранных из Btk, гомолога Btk,цистеинового гомолога Btk, с соединением, которое содержит фрагмент акцептора Михаэля, проводят invivo. По другому варианту контактирование по меньшей мере одной молекулы некиназы, содержащей по меньшей мере одну доступную группу SH, с соединением, которое содержит фрагмент акцептора Михаэля, проводят in vivo. По еще одному варианту определение наличия ковалентного связывания соединение, которое содержит фрагмент акцептора Михаэля, с разнообразными киназами и по меньшей мере одной молекулой не-киназы частично проводят, используя пробу для определения активности. Согласно еще одному варианту стадию определения проводят, используя масс-спектроскопию. По другим вариантам стадию определения проводят, используя метод флуоресценции. Согласно другим вариантам способов и методов для идентификации необратимого ингибитора киназы, включая протеинкиназу, в том числе тирозин-киназу, набор киназ контактирует с по меньшей мере одним необратимым ингибитором. По еще одному варианту набор киназ контактирует также с пробой для определения активности. По другому варианту связывание необратимого ингибитора с киназой определяется по связыванию пробы для определения активности с киназой. По еще одному варианту связывание пробы для определения активности с киназой определяется с применением метода флуоресценции. В случае других или альтернативных способов и методов анализа проба для определения активности является совместимой с методом проточной цитометрии. По другим вариантам связывание необратимого ингибитора с одной киназой сравнивают со связыванием необратимого ингибитора с по меньшей мере одной другой киназой. Согласно любому из описанных выше вариантов набор киназ выбирают изBtk, гомологов Btk и цистеиновых гомологов киназы Btk. По еще одному или альтернативному варианту связывание необратимого ингибитора с киназой определяют методом масс-спектрометрии. В данной заявке описаны также пробы для определения активности тирозин-киназы Брутона (Btk),гомологов Btk и цистеиновых гомологов киназы Btk (все вместе обозначаются как "пробы для определения активности"). Кроме того, описаны пробы для определения активности, которые включают необратимый ингибитор активности Btk, гомолога Btk и/или цистеинового гомолога киназы Btk; фрагмент линкера и фрагмент репортера. Кроме того, описаны пробы для определения активности, которые включают фрагмент акцептора Михаэля в структуре этой пробы. Далее, описаны пробы, которые образуют ковалентную связь с цистеиновым остатком в Btk, гомологи Btk и/или цистеиновом гомологе киназы Btk. Описаны также пробы, которые образуют нековалентную связь с цистеиновым остатком в Btk, гомологиBtk и/или цистеиновом гомологе киназы Btk. В данной заявке описаны также способы синтеза таких проб для определения активности, способы применения таких проб при определении активности Btk,гомолога Btk и/или цистеинового гомолога Btk, способы применения таких проб при изучении ингибиторов (включая создание новых ингибиторов) Btk, гомолога Btk и цистеинового гомолога киназы Btk и способы применения таких проб при изучении фармакодинамики ингибиторов Btk, гомолога Btk и цис- 13017865 теинового гомолога киназы Btk. По одному из вариантов предусмотрены пробы для определения активности, в которых фрагмент линкера выбран из связи, возможно замещенной алкильной группы, возможно замещенной гетероциклической группы, возможно замещенной амидной группы, кетонной группы, возможно замещенной карбаматной группы, сложноэфирной группы или их комбинации. По другому варианту описаны пробы для определения активности, в которых фрагмент линкера представляет собой возможно замещенную гетероциклическую группу. По еще одному варианту описаны пробы для определения активности, в которых возможно замещенная гетероциклическая группа содержит пиперазинильный фрагмент. В данной заявке описаны также пробы для определения активности, в которых фрагмент репортера выбран из группы, состоящей из метки, красителя, фотосшивателя, цитотоксичного соединения, лекарства, аффинной метки, фотоаффинной метки, реакционноспособного соединения, антитела или фрагмента антитела, биоматериала, наночастицы, спиновой метки, флуорофора, металлсодержащего фрагмента,радиоактивного фрагмента, новой функциональной группы, группы, которая ковалентно или нековалентно взаимодействует с другими молекулами, фотозахваченного фрагмента, возбуждаемого актиничным излучением, лиганда, фотоизомеризующегося фрагмента, биотина, аналога биотина, фрагмента,вводящего тяжелый атом, химически расщепляемой группы, фоторасщепляемой группы, активного восстановителя, фрагмента, меченого изотопом, биофизической пробы, фосфоресцентной группы, хемилюминесцентной группы, группы с электронной плотностью, магнитной группы, хромофора, агента передачи энергии, биологически активного агента, детектируемой метки или их комбинации. Согласно другому варианту заявлены пробы для определения активности, в которых фрагмент репортера является флуорофором. Еще по одному варианту заявлены пробы для определения активности, в которых флуорофор является флуорофором Bodipy. По другому варианту описаны пробы для определения активности,в которых флуорофор является флуорофором Bodipy FL. Предусмотрены также пробы, в которых фрагмент ингибитора является частью необратимого ингибитора Btk, гомолога Btk и/или цистеинового гомолога киназы Btk. По одному из вариантов предусмотрены пробы, в которых необратимый ингибитор представляет собой: По другому варианту предусмотрены пробы для определения активности, имеющие структуру: По еще одному варианту предусмотрены пробы, которые селективно метят фосфорилированную конформацию Btk, гомолога Btk и цистеинового гомолога киназы Btk. По другому варианту предусмотрены пробы, в которых фосфорилированная конформация Btk, гомолога Btk и/или цистеинового гомолога киназы Btk является или активной, или неактивной формой Btk, гомолога Btk и/или цистеинового гомолога киназы Btk. Согласно еще одному варианту предусмотрены пробы, в которых фосфорилированная конформация Btk, гомолога Btk и/или цистеинового гомолога киназы Btk является активной формой Btk, гомологаBtk и/или цистеинового гомолога киназы Btk. По одному из вариантов предусмотрены пробы для определения активности, в которых проба является клеточно-проницаемой. Согласно одному аспекту предусмотрен способ оценки эффективности возможного ингибитора Btk,гомолога Btk и/или цистеинового гомолога киназы Btk, включающий введение возможного ингибитораBtk, гомолога Btk и/или цистеинового гомолога киназы Btk млекопитающему, введение пробы для определения активности, описанной в данной заявке, млекопитающему или в клетки, выделенные из млекопитающего; измерение активности фрагмента репортера в указанной пробе и сравнение активности фрагмента репортера с эталонной величиной. Согласно другому аспекту предусмотрен способ оценки фармакодинамики ингибитора ингибитораBtk, гомолога Btk и/или цистеинового гомолога киназы Btk, включающий введение ингибитора Btk, гомолога Btk и/или цистеинового гомолога киназы Btk млекопитающему, введение пробы для определения активности, описанной в данной заявке, млекопитающему или в клетки, выделенные из млекопитающего; измерение активности фрагмента репортера в указанной пробе в различные моменты времени после введения ингибитора. Согласно еще одному аспекту предусмотрен способ in vitro введения метки в Btk, гомолог Btk и/или цистеиновый гомолог киназы Btk, включающий контактирование активных Btk, гомолога Btk и/или цистеинового гомолога киназы Btk с пробой для определения активности, описанной в данной заявке. По одному из вариантов предусмотрен способ in vitro введения метки в Btk, гомолог Btk и/или цистеиновый гомолог киназы Btk, согласно которому стадия контактирования включает инкубирование Btk, гомологаBtk и/или цистеинового гомолога киназы Btk вместе с пробой для определения активности, описанной в данной заявке. Согласно другому аспекту предусмотрен способ in vitro введения метки в Btk, гомолог Btk и/или цистеиновый гомолог киназы Btk, включающий контактирование клеток или тканей, экспрессирующихBtk, гомолог Btk и/или цистеиновый гомолог киназы Btk, с пробой для определения активности, описанной в данной заявке. Согласно еще одному аспекту предусмотрен способ детектирования (обнаружения) меченых Btk,гомолога Btk и/или цистеинового гомолога киназы Btk, меченых пробой для определения активности, с применением метода электрофореза и обнаружения пробы для определения активности флуоресцентным методом. Согласно другим вариантам необратимый ингибитор киназы содержит также фрагмент активного сайта связывания. Еще по другим вариантам необратимый ингибитор киназы содержит также фрагмент линкера, который соединяет группу акцептора Михаэля с активным фрагментом связывания. По одному из вариантов необратимый ингибитор киназы имеет структуру формулы (VII) где обозначает фрагмент, который связывается с активным сайтом киназы, включая тирозин-киназу, в том числе цистеиновый гомолог киназы Btk;Y обозначает возможно замещенную группу, выбранную из алкилена, гетероалкилена, арилена, гетероарилена, гетероциклоалкилена, циклоалкилена, алкиленарилена, алкиленгетероарилена, алкиленциклоалкилена и алкиленгетероциклоалкилена;R7 и R8 независимо выбраны из Н, незамещенного C1-C4 алкила, замещенного С 1-С 4 алкила, незамещенного С 1-С 4 гетероалкила, замещенного С 1-С 4 гетероалкила, незамещенного С 3-С 6 циклоалкила,замещенного С 3-С 6 циклоалкила, незамещенного C2-С 6 гетероциклоалкила и замещенного C2-C6 гетероциклоалкила; или R7 и R8, взятые вместе, образуют связь;R6 обозначает Н, замещенный или незамещенный С 1-С 4 алкил, замещенный или незамещенный С 1 С 4 гетероалкил, C1-С 6 алкокосиалкил, C1-C8 алкиламиноалкил, С 1-C8 гидроксиалкиламиноалкил, C1-C8 алкоксиалкиламиноалкил, замещенный или незамещенный С 3-С 6 циклоалкил, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный C2-C8 гетероциклоалкил, замещенный или незамещенный гетероарил, С 1-С 4 алкил (арил), С 1-С 4 алкил (гетероарил), С 1-С 4 алкил (С 3-С 8 циклоалкил, или С 1-С 4 алкил(С 2-C8 гетероциклоалкил) и предусмотрены также фармацевтически активные метаболиты, фармацевтически приемлемые сольваты, фармацевтически приемлемые соли или фармацевтически приемлемые пролекарства этих соединений. По одному из вариантов способ идентификации необратимого ингибитора киназы, выбранной изBtk, гомолога Btk или цистеинового аналога киназы Btk, включающий стадии (1), (2), (3) и (4) включает также анализирование взаимоотношения структура - активность (SAR) между структурой фрагмента линкера и/или фрагмента акцептора Михаэля и способностью к связыванию и/или селективностью каждого соединения по отношению к по меньшей мере одной киназе. По другому варианту способ идентификации необратимого ингибитора киназы, выбранной из Btk, гомолога Btk или цистеинового гомолога киназы Btk, включающий стадии (1), (2), (3) и (4) включает также анализирование взаимоотношения структура - активность SAR между структурой Y-Z и/или каждого соединения и способностью к связыванию и/или селективностью каждого соединения по отношению к по меньшей мере одной киназе. По другому варианту структура каждого соединения не меняется. В данной заявке предусмотрен также способ увеличения селективности ингибитора по отношению к киназе, включающей применение любого метода, описанного выше. Один из аспектов изобретения относится к способам анализа, включающим методы, перечисленные выше. Другой аспект изобретения относится к системе, включающей любой из методов, описанных выше. Согласно еще одному аспекту предусмотрен необратимый ингибитор киназы, выбранный из Btk,гомолога Btk и цистеинового гомолога киназы Btk, при этом ингибитор идентифицируется любым из описанных выше методов. Согласно некоторым из описанных аспектов необратимый ингибитор является селективным в отношении одной киназы, выбранный из Btk, гомолога Btk и цистеинового гомолога киназы Btk по сравнению с по меньшей мере одной другой киназой, выбранный из Btk, гомолога Btk и цистеинового гомолога киназы Btk. По другим аспектам, описанным в данной заявке, необратимый ингибитор является селективным в отношении одной киназы, выбранный из Btk, гомолога Btk и цистеинового гомолога киназыBtk по сравнению с по меньшей мере одной другой киназой, содержащей доступную группу SH. Согласно некоторым вариантам предусмотрена фармацевтическая композиция, содержащая: i) физиологически приемлемый носитель, разбавитель и/или эксципиент и ii) одно или более описанных в данной заявке соединений. По другому варианту предусмотрен способ лечения аутоиммунных болезни или состояния, включающий введение пациенту, нуждающемуся в этом, композиции, содержащей терапевтически эффективное количество соединения, которое образует ковалентную связь с боковой цистеиновой цепью тирозинкиназы Брутона или гомологом тирозин - киназы Брутона. По одному из вариантов аутоиммунное заболевание выбрано из ревматоидного артрита или волчанки. Согласно еще одному аспекту предусмотрен способ лечения В-клеточного пролиферативного расстройства включающий введение пациенту, нуждающемуся в этом, композиции, содержащей терапевтически эффективное количество соединения, которое образует ковалентную связь с боковой цистеиновой цепью тирозин-киназы Брутона или гомологом тирозин-киназы Брутона. По одному из вариантов Вклеточное пролиферативное расстройство представляет собой диффузную крупноклеточную Вклеточную лимфому, фолликулярную лимфому или хронический лимфоцитарный лейкоз. По еще одному аспекту предусмотрен способ лечения воспалительной болезни или состояния,включающий введение пациенту, нуждающемуся в этом, композиции, содержащей терапевтически эффективное количество соединения, которое образует ковалентную связь с боковой цистеиновой цепью тирозин-киназы Брутона или гомологом тирозин-киназы Брутона. Предусмотрены также способы идентификации биомаркеров для выбора пациентов или мониторинга пациентов до или во время лечения при помощи любого ингибитора киназы, описанного в данной заявке. По одному из вариантов пациенту, имеющему лимфому, вводится фармацевтическая композиция на основе любого ингибитора киназы, описанного в данной заявке, который ингибирует передачу сигналов рецептора В-клеток (BCR). По другому варианту ингибирование передачи сигналов любым ингибитором киназы из описанных коррелирует с индукцией апоптоза. По еще одному варианту пациент с лимфомой выбирается для лечения при помощи фармацевтической композиции на основе любого ингибитора киназы, описанного в данной заявке, на основе биомаркера, который показывает, что лимфома у этого пациента имеет высокие уровни транскрипционных целей pErk или Erk. По другому варианту ответная реакция на лечение при помощи фармацевтической композиции на основе любого ингибитора киназы, описанного в данной заявке, оценивается по снижению уровней транскрипционных целей pErk или Erk. Другие цели, признаки и преимущества способов и композиций, описанных в данной заявке, будут очевидны из следующего ниже подробного описания. Однако следует иметь в виду, что подробное описание и конкретные примеры, показывающие конкретные варианты, приведены только с целью иллюстрации. Заголовки разделов, приведенные в заявке, даны только для упорядочивания и не ограничивают описанную сущность изобретения. Некоторые термины Следует иметь в виду, что подробное описание и конкретные примеры, показывающие конкретные варианты, приведены только с целью иллюстрации и не ограничивают заявленное существо изобретения. В этой заявке применение единственного числа включает и множественное число, если иное не оговорено. В этой заявке применение союза "или" означает "и/или", если иное не оговаривается. Кроме того,применение термина "включающий", а также других форм, таких как "включают", "включает" и "включенный" не является ограничивающим. Определение стандартных химических терминов можно найти в справочниках, включая Carey andYork. Если иное не указано, применяются обычные методы масс-спектроскопии, NMR (ЯМР), HPLC данной области. Номенклатура, применяемая при описании лабораторных методов и методов аналитической химии, синтетической органической химии и медицинской и фармацевтической химии, также известна из уровня техники, если не указаны специфические определения. Могут применяться стандартные методики при осуществлении химического синтеза, химических анализов, получения фармацевтических препаратов, составов и их доставки, а также при проведении лечения пациентов. Для проведения синтеза олигонуклеотидов, в случае рекомбинантной ДНК, тканевых культур и превращений (например, электропорации, липофекции) можно применять стандартные методики. Реакции и методы очистки проводят с применением известных методик или так, как описано в данной заявке. Следует иметь в виду, что способы и композиции, описанные в данной заявке, не ограничены конкретными методиками, протоколами, клеточными линиями, конструктами и реагентами, описанными в данной заявке, и могут меняться. Следует также иметь в виду, что используемая терминология применяется только с целью описания конкретных вариантов и не ограничивает объем способов и композиций,описанных в данной заявке, который определяется только формулой изобретения. Если иное не оговаривается, термины, применяемые для описания сложных фрагментов (то есть,разнообразных цепей фрагментов) следует читать как слева направо, так и справа налево. Например, "алкиленциклоалкиленовая группа" относится как к алкиленовой группе, за которой следует циклоалкилен,так и к циклоалкиленовой группе, за которой следует алкиленовая группа. Суффикс "-ен" при описании группы показывает, что эта группа является бирадикалом. Например,метилен является бирадикалом метильной группы, то есть -СН 2-группы и этилен является бирадикалом этильной группы, то есть -СН 2 СН 2-. Термин "алкил" относится к алифатической углеводородной группе. Алкильная группа включает"насыщенный алкил", то есть он не содержит ни одной алкеновой или алкиновой группы. Алкил также включает "ненасыщенную алкильную" группу, которая содержит по меньшей мере одну алкеновую или алкиновую группу. Термин "алкен" относится к группе, которая содержит по меньшей мере одну углерод-углеродную двойную связь, и термин "алкин" относится к группе, содержащей по меньшей мере одну углерод-углеродную тройную связь. Алкильная группа, как насыщенная, так и ненасыщенная, включает разветвленные, линейные цепи или циклические фрагменты. В зависимости от структуры алкил включает монорадикал или бирадикал (то есть алкиленовую группу), а "низший алкил" содержит 1-6 атомов углерода. Используемое обозначение C1-Cx включает C1-C2, C1-C3 C1-Cx."Алкил" может содержать 1-10 атомов углерода (при указании алкила численный интервал, такой как "1-0", относится к каждому целому числу в указанном интервале), например, "1-10" атомов углерода" означает, что алкильная группа выбрана из группы, содержащей 1 атом углерода, 2 атома углерода, 3 атома углерода и т.д. до 10 атомов углерода, включая и 10 атомов углерода, хотя данное определение охватывает также термин "алкил" без указания числа атомов углерода. Алкильная группа описанных соединений может быть обозначена как "С 1-С 4 алкил" или похожим образом. Например, "С 1-С 4 алкил" означает, что в алкильной цепи содержатся 1-4 атома углерода, то есть алкильная цепь выбрана из метила,этила, пропила, изопропила, н-бутила, изобутила, втор, бутила и трет, бутила. Таким образом, C1-C4 алкил включает C1-C2 алкил и C1-С 3 алкил. Алкильные группы могут быть замещенными или незамещенными. Типичные алкильные группы включают, без ограничения, метил, этил, пропил, изопропил, бутил,изобутил, трет, бутил, пентил, гексил, этенил, пропенил, бутенил, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и т.п. Термин "алкенил" относится к алкильной группе, в которой первые два атома алкильной группы образуют двойную связь, которая не является частью ароматической группы. То есть алкенильная группа начинается с атомов -C(R)=C(R)-R, где R относится к остальной части алкенильной группы, которая может быть такой же или другой. В зависимости от структуры алкенильная группа включает монорадикал или бирадикал (а именно, алкилен). Алкенильные группы могут быть замещенными. Неограничивающие примеры алкенилов включают -СН=СН 2, -С(СН 3)=СН 2, -СН=СНСН 3, -С(СН 3)=СНСН 3. Алкениленовые группы включают, без ограничения, -СН=СН-, -С(СН 3)=СН-, -СН=СНСН 2-, -СН=СНСН 2 СН 2- и-С(СН 3)=СНСН 2-. Алкенильные группы могут содержать 2-10 атомов углерода, а "нижний алкенил" содержит 2-6 атомов углерода. Термин "алкинил" относится к алкильной группе, в которой первые два атома алкильной группы образуют тройную связь. То есть алкинильная группа начинается с атомов-CC-R, где R относится к остальной части алкинильной группы, которая может быть такой же или другой. Часть "R" алкинильной группы может быть разветвленной, линейной или циклической. В зависимости от структуры алкинильная группа включает монорадикал или бирадикал (то есть алкиниленовую группу). Алкинилы могут быть замещенными. Неограничивающие примеры алкинильной группы включают -ССН, -СCCH3,-ССН 2 СН 3, H-CС- и -СССН 2-. Алкинильные группы содержат 2-10 атомов углерода, а "низший алкенил" содержит 2-6 атомов углерода. Термин "алкокси" относится к группе (алкил)O-, в которой алкил определен выше. Термин "гидроксиалкил" относится к алкильному радикалу, определенному выше, который заме- 17017865 щен по меньшей мере одной гидроксильной группой. Неограничивающие примеры гидроксиалкилов включают гидроксиметил, 2-гидроксиэтил, 2-гидроксипропил, 3-гидроксипропил, 1-(гидроксиметил)-2 гидроксиэтил, 2,3-дигидроксибутил, 3,4-гидроксибутил, а также 2-(гидроксиметил)-3-гидроксипропил. Термин "алкоксиалкил" относится к алкильному радикалу, определенному выше, который замещен алкоксигруппой, определение которой дано выше. Термин "алкиламин" относится к группе -N(алкил)xHy, где х и y выбраны из x=1, y=1 и х=2, y=0. Когда х=2, алкильные группы, взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, могут образовать циклическую кольцевую систему. Термин "алкиламиноалкил" относится к алкилу, определенному выше, который замещен алкиламиногруппой, определенной выше. Термин "гидроксиалкиламиноалкил" относится к алкильному радикалу, определенному выше, который замещен алкиламиногруппой и алкилгидроксигруппой, определенными выше. Термин "алкоксиалкиламиноалкил" относится к алкильному радикалу, определенному выше, замещнному алкиламиногруппой и замещнной алкилалкоксигруппой, определение которых дано выше. Термин "амид" обозначает химический фрагмент формулы -C(O)NHR или -NHC(O)R, где R выбран из алкила, циклоалкила, арила, гетероарила (присоединенного через атом углерода в кольце) и гетероаминоциклической группы (присоединенной через атом углерода в кольце). По некоторым вариантам амидная группа образует связь между молекулой аминокислоты или пептида и соединением, описанным в данной заявке, тем самым образуя пролекарство. Любая аминная или карбоксильная боковая цепь в соединениях, описанных выше, может быть аминодирована. Методики и конкретные группы для получения таких амидов описаны в публикациях, таких какGreen and Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Ed., John Wiley and Sons, New York, NY, 1999,этот источник включен в качестве ссылки в данную заявку полностью. Термин "сложный эфир" относится к химической группе формулы -COOR, где R выбран из алкила,циклоалкила, арила, гетероарила (присоединенного через атом углерода в кольце) и гетероаминоциклической группы (присоединенной через атом углерода в кольце). Способы и конкретные группы для получения таких сложноэфирных групп описаны в публикациях, таких как Green and Wuts, ProtectiveGroups in Organic Synthesis, 3rd Ed., John Wiley and Sons, New York, NY, 1999, этот источник включен в качестве ссылки. Применяемый термин "кольцо" относится к любой ковалентно замкнутой структуре. Кольца включают, например, карбоциклы (например, арилы и циклоалкилы), гетероциклы (например, гетероарилы и неароматические гетероциклы), ароматические циклы (например, арилы и гетероарилы) и неароматические циклы (например, циклоалкилы и неароматические гетероциклы). Такие циклы могут быть замещенными. Такие циклы могут быть моноциклическими или полициклическими. Используемый термин "кольцевая система" относится к одному или более, чем одному кольцу. Термин "-членное кольцо" может охватывать любую циклическую структуру. Термин "-членное" обозначает число атомов в структуре, образующей кольцо. Так, например, циклогексильное, пиридиновое, пирановое и тиопирановое кольца являются 6-членными кольцами, а циклопентильное, пиррольное,фурановое и тиофеновое кольца являются 5-членными. Термин "конденсированная" относится к структурам, в которых два или более колец делят одну связь или более связей. Термин "карбоциклический" или "карбоцикл" относится к кольцу, в котором каждый из атомов, образующих кольцо, является атомом углерода. Карбоцикл включает арил или циклоалкил. Этот термин отмечает карбоцикл от гетероцикла ("гетероциклического" кольца), в котором основная цепь кольца содержит по меньшей мере один атом, не являющийся углеродом (то есть гетероатом). Гетероцикл включает гетероарил и гетероциклоалкил. Карбоциклы и гетероциклы могут быть замещенными. Термин "ароматическое" относится к плоскому кольцу, содержащему делокализованную систему-электронов, содержащую 4n+2-электронов, где n обозначает целое число. Ароматические кольца могут быть образованы пятью, шестью, семью, восемью, девятью и более атомами. Ароматические кольца могут быть замещенными. Термин "ароматическое" включает как карбоциклический арил (например, фенил) и гетероциклический арил (или "гетероарил" или "гетероароматическую" группу, например, пиридиновую). Термин включает моноциклическую или конденсированную полициклическую группы (то есть кольца, которые делят соседние пары атомов углерода). Применяемый термин "арил" относится к ароматическому кольцу, в котором каждый из атомов, образующих кольцо, является атомом углерода. Арильные кольца могут быть образованы пятью, шестью,семью, восемью, девятью и более атомами. Арильные группы могут быть замещенными. Примеры арильных групп включают, без ограничения, фенил, нафталинил, фенантренил, антраценил, флуоренил и инденил. В зависимости от структуры арильная группа может быть монорадикалом или бирадикалом (то есть ариленовой группой). Термин "арилокси" относится к группе (арил)О-, где определение арила дано выше. Термин "карбонил" относится к группе, содержащей фрагмент из группы, состоящей из -С(О)-,- 18017865-S(O)-, -S(O)2- и -C(S)-, включая без ограничения группы, содержащие по меньшей мере одну кетонную группу, и/или по меньшей мере одну альдегидную группу, и/или по меньшей мере одну сложноэфирную группу, и/или по меньшей мере одну карбоксильную группу, и/или по меньшей мере одну тиоэфирную группу. Такие карбонильные группы содержатся в кетонах, альдегидах, карбоновых кислотах, сложных эфирах и тиоэфирах. По некоторым вариантам такие группы являются частью линейных, разветвленных или циклических молекул. Термин "циклоалкил" относится к моноциклическому или полициклическому радикалу, который содержит только атомы углерода и водорода и может быть насыщенным, частично или полностью ненасыщенным. Циклоалкильные группы включают группы, содержащие 3-10 атомов в кольце. Примеры циклоалкильных групп включают следующие фрагменты: и т.п. В зависимости от структуры циклоалкил может быть или монорадикалом или бирадикалом (то есть циклоалкиленовой группой), "низший циклоалкил" содержит 3-8 атомов углерода."Циклоалкилалкил" означает алкильный радикал, определенный выше, замещенный циклоалкильной группой. Неограничивающие примеры циклоалкильных групп включают циклопропилметил, циклобутилметил, циклопентилметил, циклогексилметил и т.п. Термин "гетероцикл" относится к гетероароматическим и гетероалициклическим группам, содержащим один-четыре гетероатома, выбранные из О, S и N, при этом каждая гетероциклическая группа содержит в кольце от 4 до 10 атомов, при условии, что кольцо в таких группах не содержит двух соседних атомов О или S. Следовательно, если указано количество атомов углерода в гетероцикле (например,C1-С 6 гетероцикл), то по меньшей мере один другой атом (гетероатом) должен содержаться в кольце. Обозначение, такое как "C1-С 6 гетероцикл", относится только к количеству атомов углерода в кольце и не относится к общему числу атомов в кольце. Гетероциклическое кольцо может содержать дополнительные гетероатомы в кольце. Обозначения, такие как "4-6-членный гетероцикл", относится к общему числу атомов, содержащихся в кольце (то есть четырех-, пяти- или шестичленному кольцу, в котором по меньшей мере один атом является атомов углерода, по меньшей мере один атом является гетероатомом,а остальные два-четыре атома являются атомами углерода или гетероатомами). В гетероциклах, которые содержат два или более гетероатома, эти два или более гетероатомов могут быть одинаковыми или могут отличаться друг от друга. Гетероциклы могут быть замещенными. Присоединение к гетероциклу может происходить у гетероатома или через атом углерода. Неароматические гетероциклические группы включают группы, содержащие только 4 атома в кольце, но ароматические гетероциклические группы должны содержать по меньшей мере 5 атомов в кольцевой системе. Гетероциклы включают бензоконденсированные кольцевые системы. Примером 4-членного гетероцикла служит азетидинил (на основе азетидина). Примером 5-членного гетероцикла является тиазолил. Примером 6-членного гетероцикла служит пиридил и примером 10-членного цикла является хинолинил. Примерами неароматических гетероциклов служат пирролидинил, тетрагидрофуранил, дигидрофуранил, тетрагидротиенил, тетрагидропиранил, дигидропиранил, тетрагидротиопиранил, пиперидино, морфолино, тиоморфолино, тиоксанил, пиперазинил,азетидинил, оксетанил, тиетанил, гомопиперидинил, оксепанил, тиепанил, оксазепинил, диазепанил, тиазепанил, 1,2,3,6-тетрагидропиридинил, 2-пирролинил, 3-пирролинил, индолинил, 2 Н-пиранил, 4 Нпиранил, диоксанил, 1,3-диоксоланил, пиразолинил, дитианил, дитиоланил, дигидропиранил, дигидротиенил, дигидрофуранил, пиразолидинл, имидазолинил, имидазолидинил, 3-азабицикло[3.1.0]гексанил,3-азабицикло[4.1.0]гептанил, 3 Н-индолил и хинолизинил. Примеры ароматических гетероциклических групп включают пиридинил, имидазолил, пиримидинил, пиразолил, триазолил, пиразинил, тетразолил,фурил, тиенил, изоксазолил, тиазолил, оксазолил, изотиазолил, пирролил, хинолинил, изохинолинил,индолил, бензимидазолил, бензофуранил, циннолинил, индазолил, индолизинил, фталазинил, пиридазинил, триазинил, изоиндолил, птеридинил, пуринил, оксадиазолил, тиадиазолил, фуразанил, бензофуразанил, бензотиофенил, бензотиазолил, бензоксазолил, хиназолинил, хиноксалинил, нафтиридинил и фуропиридининил. Указанные выше группы, являющиеся производными от групп, перечисленных еще выше,могут быть С-присоединенными или N-присоединенными, если такое возможно. Например, группа, производная от пиррола, включает пиррол-1- ил (N-присоединенный) или пиррол-3- ил (С-присоединенный). Далее, группа, производная от имидазола, включает имидазол-1-ил или имидазол-3-ил (оба являются Nприсоединенными) или имидазол-2-ил, имидазол-4-ил или имидазол-5-ил (все С-присоединенные). Гетероциклические группы включают бензоконденсированные кольцевые системы и кольцевые системы,- 19017865 замещенные одним или двумя оксофрагментом (=O), такие как пирролидин-2-он. В зависимости от структуры гетероцикл может быть монорадикалом или бирадикалом (то есть гетероцикленовой группой). Термины "гетероарил" или "гетероароматическая" относятся к ароматической группе, которая включает один или более гетероатомов в кольце, выбранных из азота, кислорода или серы. Nсодержащий "гетероароматический" или "гетероарильный" фрагмент относится к ароматической группе,в которой по меньшей мере один из атомов кольца является атомом азота. Примеры гетероарильных групп включают следующие: и т.п. В зависимости от структуры гетероарильная группа может быть монорадикалом или дирадикалом (то есть гетероариленовой группой). Используемый термин "неароматический гетероцикл", "гетероциклоалкил" или "гетероалициклический" относится к неароматическому кольцу, в котором один или более атомов, образующих кольцо,является гетероатомом. Термин "неароматический гетероцикл" или "гетероциклоалкил" относится к циклоалкильной группе, которая содержит по меньшей мере один гетероатом, выбранный из азота, кислорода или серы. По некоторым вариантам радикалы конденсированы с арилом или гетероарилом. Гетероциклоалкилы могут быть образованы тремя, четырьмя, пятью, шестью, семью, восемью, девятью или более чем девятью атомами и могут быть замещенными. По некоторым вариантам неароматические гетероциклы содержат одну или более карбонильных или тиокарбонильных групп, таких как, например, оксо- и тио- содержащие группы. Примеры гетероциклоалкилов, образуются из соединений, которые включают, без ограничения,лактамы, лактоны, циклические имиды, циклические тиоимиды, циклические карбаматы, тетрагидротиопиран, 4H-пиран, тетрагидропиран, пиперидин, 1,3-диоксин, 1,3-диоксан, 1,4-диоксин, 1,4-диоксан, пиперазин, 1,3-оксатиан, 1,4-оксатиин, тетрагидро-1,4-тиазин, 2 Н-1,2-оксазин, малеимид, сукцинимид, барбитуровую кислоту, тиобарбитуровую кислоту, диоксопиперазин, гидантоин, дигидроурацил, морфолин,триоксан, гексагидро -1,3,5-триазин, тетрагидротиофен, тетрагидрофуран, пирролин, пирролидин, пирролидон, пирролидион, пиразолин, пиразолидин, имидазолин, имидазолидин, 1,3-диоксол, 1,3 диоксолан, 1,3-дитиол, 1,3-дитиолан, изоксазолин, изоксазолидин, оксазолин, оксазолидин, оксазолидинон, тиазолин, тиазолидин, 1,3-оксатиолан. Примеры гетероциклоалкилов, которые называются также неароматическими гетероциклами, включают: и т.п. Термин "гетероалициклический" включает также все кольцевые формы углеводов, включая,без ограничения, моносахариды, дисахариды и олигосахариды. В зависимости от структуры гетероциклоалкил может быть монорадикалом или бирадикалом (то есть гетероциклоалкиленом). Термин "гало" или "галоген" или "галоид" означает фтор, хлор, бром и иод. Термин "галоидалкил" относится к алкильным группам, в которых по меньшей мере один атом водорода замещен атомом галогена. По некоторым вариантам в случаях, когда атомами галогена замещены два или более атома водорода, атомы галогена могут быть все одинаковыми. По некоторым вариантам в случаях, когда атомами галогена замещены два или более атома водорода, атомы галогена могут быть все разными. Термин "фторалкил" относится к алкильной группе, в которой по меньшей мере один атом водорода замещен атомом фтора. Примеры фторалкильных групп включают, без ограничения, -CF3, -CH2CF3,-CF2CF3, -CH2CH2CF3 и т.п. Применяемый термин "гетероалкил" относится к возможно замещенным алкильным радикалам, в которых один или более атомов в основной цепи является гетероатомом, например, атомом кислорода,азота, cеры, кремния, фосфора или их комбинацией. Гетероатом(-ы) находится(-ятся) в любом положении внутри гетероалкильной группы или в положении, в котором гетероалкильная группа присоединена к остальной части молекулы. Примеры включают, без ограничения, СН 2-О-СН 3, -СН 2-СН 2-О-СН 3, -CH2- 20017865-CH=CH-N(CH3)-СН 3. Кроме того, по некоторым вариантам до двух гетероатомов являются последовательными, так как, например, -СН 2-NH-ОСН 3 и -CH2-O-Si(CH3)3. Термин "гетероатом" относится к атому, отличному от атомов углерода и водорода. Обычно гетероатомы независимо выбираются из кислорода, серы, азота, кремния и фосфора, но не ограничиваются этими атомами. Если имеются два или более гетероатомов, они могут быть все одинаковыми или некоторые или все из двух или более гетероатомов могут быть разными. Термин "связь" или "простая связь" относится к химической связи между двумя атомами или группами, когда атомы, соединенные связью, считаются частью большей структуры. Термин "фрагмент" относится к специфическому сегменту или функциональной группе молекулы. Химическими фрагментами часто признаются химические части "вделанные" в молекулу или подвешенные к ней."Тиоалкокси" или "алкилтио" относится к группе -S-алкил. Обозначение "SH-группа" относится или к тиольной группе или к сульфгидрильной группе. Термин "возможно замещенная" или "замещенная" означают, что упоминаемая группа может быть замещена одной или несколькими дополнительными группами, индивидуально и независимо выбранными из алкила, циклоалкила, арила, гетероарила, гетероалициклической группы, гидрокси, алкокси, арилокси, алкилтио, арилтио, алкилсульфоксидной группы, арилсульфоксидной группы, алкилсульфоновой группы, арилсульфоновой группы, циано, гало, ацила, нитро, галоидалкила, фторалкила, аминогруппы,включая моно- и дизамещенную аминогруппы, а также защищенные эти группы. Например, возможными заместителями могут быть LSRS, где каждый L независимо выбран из связи, -О-, -С(=О)-, -S-, -S(=O)-,-S(=O)2-, -NH-, -NHC(O)-, -C(O)NH-, S(=O)2NH-, -NHS(=O)2, -OC(O)NH-, -NHC(O)O-, -(замещенного и незамещенного C1-С 6 алкила) или -(замещенного или незамещенного С 2-С 6 алкенила); и каждый Rs независимо выбран из Н, (замещенного или незамещенного С 1-С 4 алкила), (замещенного или незамещенного С 3-С 6 циклоалкила), гетероарила или гетероалкила. Защитные группы, которые образуют защищенные производные указанных выше заместителей, включают группы, которые описаны в публикации Greeneand Wuts, см. выше. Термин "фрагмент акцептора Михаэля" относится к функциональной группе, которая может участвовать в реакции Михаэля, когда между частью фрагмента акцептора Михаэля и фрагментом донора образуется новая ковалентная связь. Фрагмент акцептора Михаэля является электрофильным, а "фрагмент донора" - нуклеофильным. Группы "G", указанные в формулах (А 1-А 6), (В 1-В 6), (С 1-C6), (D1-D6), формуле (I) или в формуле (VII) являются неограничивающими примерами фрагментов акцепторов Михаэля. Термин "нуклеофил" или "нуклеофильный" относится к соединению, богатому электронами, или к его фрагменту. Пример нуклеофила включает, без ограничения, цистеиновый остаток молекулы, такой как, например, Cys 481 Btk. Термин "электрофил" или "электрофильный" относится к молекуле, обедненной электронами или к молекуле с дефицитом электронов или к ее фрагменту. Примеры электрофилов включают, без ограничения, фрагменты акцептора Михаэля. Термин "приемлемый" или "фармацевтически приемлемый" по отношению к составу, композиции или ингредиенту означает отсутствие устойчивого вредного воздействия на общее здоровье субъекта,подвергающегося лечению, и сохранение биологической активности или свойств соединения, а также отсутствие токсичности. Применяемый термин "агонист" относится к соединению, наличие которого приводит к биологической активности белка, которая является такой же, как биологическая активность, появляющаяся при наличии лиганда белка природного происхождения, такого как, например, Btk. Применяемый в данной заявке термин "частичный агонист" относится к соединению, наличие которого приводит к биологической активности белка, которая является такой же, как биологическая активность, появляющаяся при наличии лиганда белка природного происхождения, но имеет меньшую величину. Применяемый термин "антагонист" относится к соединению, наличие которого приводит к снижению величины биологической активности белка. По некоторым вариантам наличие антагониста приводит к полному ингибированию биологической активности белка, такого как, например, Btk. По другим вариантам антагонист является ингибитором. Используемый термин "ослабление" ("уменьшение") симптомов какой-либо болезни, расстройства или состояния путем введения конкретного соединения или фармацевтической композиции относится к любому уменьшению степени серьезности, задержке начала, замедлению развития или к сокращению продолжительности, постоянному или временному, продолжительному или временному, которые могут быть приписаны введению этого соединения или композиции или связаны с ним. Термин "биодоступность" относится к количеству соединений, описанных в данной заявке, таких как соединения любой из формул (А 1-А 6), формул (В 1-В 6), формул (С 1-С 6), формул (D1-D6), формулы(I) или формулы (VII), которые были введены и доставлены в кровь животного или человека. Общая экс- 21017865 позиция (AUC(0-x лекарства, которое было введено внутривенно, обычно определяется как 100%-ная биодоступность (F%). "Оральная биодоступность" относится к степени, с которой соединения любой из формул (А 1-А 6), формул (В 1-В 6), формул (С 1-С 6), формул (D1-D6), формулы (I) или формулы (VII) абсорбируются в крови, когда фармацевтическая композиция вводится орально, по сравнению с внутривенным введением. Термин "биофизическая проба" относится к пробам, которые обнаруживают или мониторят структурные изменения в молекулах (включая биомолекулы) в биологических системах или в присутствии других биомолекул (например, ex vivo, in vivo или in vitro). Согласно некоторым вариантам такие молекулы включают, без ограничения, белки, и "биологическую пробу" применяют для обнаружения или мониторинга взаимодействия белков с другими макромолекулами. Согласно другим вариантам примеры биологических проб включают, без ограничения, спиновые метки, флуорофоры и фотоактивируемые группы. Термин "концентрация в плазме крови" относится к концентрации описанных соединений, таких как соединения любой из формул (А 1-А 6), формул (В 1-В 6), формул (С 1-С 6), формул (D1-D6), формулы(I) или формулы (VII), в плазменном компоненте крови субъекта. Очевидно, что концентрация в плазме соединений, таких как соединения любой из формул (А 1-А 6), формул (В 1-В 6), формул (С 1-С 6), формул(D1-D6), формулы (I) или формулы (VII), могут в значительной степени отличаться у разных субъектов вследствие вариабельности по отношению к метаболизму и/или возможным взаимодействиям с другими терапевтическими агентами. Согласно одному из вариантов концентрация в плазме таких агентов, как соединения любой из формул (А 1-А 6), формул (В 1-В 6 ), формул (С 1-С 6), формул (D1-D6), формулы (I) или формулы (VII), меняется от субъекта к субъекту. Точно также такие величины как максимальная концентрация в плазме (Cmax) или время для достижения максимальной концентрации в плазме (Tmax) или величина общей площади под кривой зависимости концентрации в плазме от времени (AUC(0-x могут меняться от субъекта к субъекту. Вследствие такой вариабельности ожидается, что количество, которое необходимо для получения "терапевтически эффективного количества" соединения любой из формул(А 1-А 6), формул (В 1-В 6), формул (С 1-С 6), формул (D1-D6), формулы (I) или формулы (VII), будет меняться от субъекта к субъекту. Термин "тирозин-киназа Брутона" относится к тирозин-киназе Брутона из Homo sapiens, описанной,например, в патенте США 6326469 (GenBank Accession NP 000052). Термин "гомолог тирозин-киназы Брутона" относится к ортологам тирозин-киназы Брутона, например ортологам из мыши (GenBank Accession No. AAB47246), собаки (GenBank Accession No.NP989564), или полосатой перцины (GenBank Accession No. XP698117) и слитым белкам любого указанного выше ингредиента, которые проявляют активность тирозин-киназы по отношению к одному или более субстратам тирозин-киназы Брутона (например, пептидному субстрату, имеющему аминокислотную последовательность "AVLESEEELYSSARQ"). Термин "хемилюминесцентная группа" относится к группе, которая испускает свет в результате химической реакции без добавления тепла. Например, люминол (5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндион) реагирует с окислителями, такими как перекись водорода (Н 2 О 2) в присутствии основания и металлического катализатора с получением продукта в возбужденном состоянии (3-аминофталата, 3-АРА). Термин "хромофор" относится к соединению, которое абсорбирует свет видимой части спектра,УФ-света или ИК-лучи. Термин "совместное введение" или т.п. означает введение выбранных терапевтических агентов одному пациенту и включает схемы приема, согласно которым эти агенты вводят одинаковым или разными методами введения или в одно и то же или разное время. Согласно другим вариантам термин "обнаруживаемая метка" относится к метке, которая видна при применении аналитических методов, включающих без ограничения, флуоресцентный, хемилюминесцентный, метод электрон-спинового резонанса, метод спектроскопии абсорбции ультрафиолетового/видимого света, масс-спектроскопию, ядерный магнитный резонанс, магнитный резонанс и электрохимические методы. Применяемый в данной заявке термин "краситель" относится к растворимому красящему веществу,которое содержит хромофор. Термины "эффективное количество" или "терапевтически эффективное количество" относятся к достаточному количеству агента или соединения, которые вводятся и приведут к облегчению до некоторой степени одного или более симптомов болезни или состояния, подвергающихся лечению. Результатом может быть уменьшение и/или ослабление признаков, симптомов или причин заболевания или любое другое желательное изменение биологической системы. Например, "эффективное количество" для терапевтических целей означает количество композиции, включающей соединение, описанное в данной заявке, требующееся для обеспечения клинически значимого уменьшения симптомов болезни без появления нежелательных побочных эффектов. Соответствующее "эффективное количество" в каждом отдельном случае можно определить, используя различные методики, такие как опыт с увеличением дозы. Термин ство. "Эффективное количество" описанного в данной заявке соединения представляет собой количество,эффективное для достижения желаемого фармакологического эффекта или терапевтического улучшения без появления нежелательных побочных эффектов. Следует иметь в виду, что "эффективное количество" или "терапевтически эффективное количество" может меняться от субъекта к субъекту из-за вариации метаболизма соединения любой из формул (А 1-А 6), формул (В 1-В 6), формул (С 1-С 6), формул (D1-D6),формулы (I) или формулы (VII), возраста, веса, общего состояния субъекта, состояния, подвергающегося лечению, степени серьезности состояния и мнения врача, прописавшего это лечение. Термин "группа с большой плотностью электронов" относится к группе, которая "рассеивает" электроны при облучении электронным пучком. Такие группы включают, без ограничения, группы молибдата аммония, бунитрата висмута, йодида кадмия, 99%, карбогидразида, гексагидрата железа, гексаметилентетраамина, 98,5% безводного трихлорида индия, нитрата лантана, тригидрата ацетата свинца, тригидрата цитрата свинца, нитрата свинца, периодной кислоты, фосфомолибденовой кислоты, фосфовольфрамовой кислоты, феррицианида калия, ферроцианида калия, рутения красного, нитрата серебра,протеината серебра (Ag: 8,0-8,5%) "Strong", тетрафенилпорфина (S-TPPS), хлораурата натрия, вольфрамата натрия, нитрата таллия, тиосемикарбазида (TSC), уранилацетата, уранилнитрата и ванадилсульфата. Согласно другим вариантам термин "агент передачи энергии" относится к соединению, которое или отдает или принимает энергию от другой молекулы. Например, передачи энергии флуоресцентного резонанса (FRET) представляет собой процесс сочетания диполь-диполь, при котором энергия возбужденного состояния флуоресцентного донора передается не при излучении молекуле невозбужденного акцептора, которая затем флуоресцентно излучает полученную энергию при большей длине волны. Термины "усиливать" или "усиление" означают увеличение или пролонгирование или активности или продолжительности действия желаемого эффекта. Например, "усиление" действия терапевтических агентов относится к способности увеличивать или пролонгировать или активность, или продолжительность действия терапевтического агента на течение процесса лечения болезни, расстройства или состояния. "Усиливающее эффективное количество" означает количество, адекватное для усиления действия терапевтического агента при лечении болезни, расстройства или состояния. При введении пациенту количества, эффективные для этой цели, зависят от степени серьезности и течения болезни, расстройства или состояния, предшествующей терапии, состояния здоровья пациента и реакции на лекарства, а также мнения врача. Термин "флуорофор" относится к соединению, которое после возбуждения испускает фотоны и при этом является флуоресцентным. Термин "гомологичный цистеин" относится к цистеиновому остатку, обнаруженному в последовательности, которая гомологична остатку цистеина 481 в молекуле тирозин-киназы Брутона, определенной выше. Например, остаток цистеина 482 является гомологичным цистеину в ортологе тирозин-киназы Брутона. Цистеин 479 гомологичен цистеину в ортологе цыпленка; и цистеин 481 гомологичен цистеину в ортологе полосатой перцины. По другому примеру гомологичный цистеин ТХК, члена семейства Тескиназ, родственного тиразин-киназе Брутона, представляет собой цистеин 350. Другие примеры киназ,содержащих гомологичные цистеины, показаны на фиг. 7. См. также выравнивания последовательностей тирозин-киназ (ТК), опубликованные в Интернете по адресу kinase.com/human/kinome/phylogeny.html. Применяемый термин "идентичная" относится к двум или более последовательностям или подпоследовательностям, которые являются одинаковыми. Кроме того, термин "практически идентичная" относится к двум или более последовательностям, которые имеют количество звеньев, одинаковых и выровненных для максимального соответствия по окну сравнения или указанной области, что определяется с применением алгоритмов сравнения или путем ручного выравнивания и визуальной инспекции. Например, две или более последовательностей являются "практически идентичными", если количество идентичных звеньев составляет примерно 60%, примерно 65%, примерно 70%, примерно 75%, примерно 80%,примерно 85%, примерно 90% или примерно 95% в определенной области. Эти цифры указывают "процент идентичности" двух или более последовательностей. Идентичность последовательности может существовать в области, которая имеет по меньшей мере примерно 75-100 звеньев, в области, которая имеет примерно 50 звеньев или, если это число не указано, по всей длине последовательности. Это определение относится также к комплементу испытуемой последовательности. Только в качестве примера можно сказать, что две или более полипептидных последовательностей идентичны, когда остатки аминокислот являются одинаковыми, в то время как две или более полипептидных последовательностей являются "практически идентичными", если количество идентичных звеньев аминокислот составляет примерно 60%, примерно 65%, примерно 70%, примерно 75%, примерно 80%, примерно 85%, примерно 90% или примерно 95% в определенной области. Идентичность последовательности может существовать в области, которая имеет по меньшей мере примерно 75-100 звеньев, в области, которая имеет примерно 50 звеньев или, если это число не указано, по всей длине полипептидной последовательности. Кроме того, только в качестве примера можно сказать, что две или более полинуклеотидных последовательностей идентичны, если остатки нуклеиновых кислот в них одинаковы, в то время как две или более полинуклеотидных последовательностей "практически идентичны", если количество остатков нуклеиновых кислот составляет примерно 60%, примерно 65%, примерно 70%, примерно 75%, примерно 80%, примерно 85%, примерно 90% или примерно 95% в определенной области. Идентичность может существовать в области, которая имеет по длине по меньшей мере примерно 75-100 звеньев нуклеиновых кислот, в области, которая имеет по длине около 50 звеньев нуклеиновых кислот или, если это число не указано, в полной полинуклеотидной последовательности. Термины "ингибирует", "ингибирование" или "ингибитор" относятся к ингибированию ферментативной активности фосфотрансферазы. Термин "необратимый ингибитор" относится к соединению, которое при контакте с целевым белком (например, киназой) вызывает образование новой ковалентной связи с белком или в белке, при этом один или более видов активности целевого белка (например, активность фосфотрансферазы) уменьшается или устраняется, несмотря на последующее наличие или отсутствие необратимого ингибитора. Термин "необратимый ингибитор Btk" относится к ингибитору Btk, который может образовать ковалентную связь с остатком аминокислоты Btk. По одному из вариантов необратимый ингибитор Btk может образовать ковалентную связь с остатком Cys 481 (или его гомологом) Btk или цистеиновым остатком в гомологичном положении в другой тирозин-киназе, как показано на фиг. 7. Термин "выделенный" относится к выделению и удалению целевого компонента из по меньшей мере некоторой части компонентов, не представляющих интереса. Выделенные вещества могут быть или в сухом, или в полусухом состоянии, или в растворе, включая, без ограничения, водный раствор. Выделенный компонент может быть в гомогенном виде или выделенный компонент может быть частью фармацевтической композиции, которая включает дополнительно фармацевтически приемлемые носители и/или эксципиенты. Например, (только как пример), нуклеиновые кислоты или белки не содержат по меньшей мере некоторых клеточных компонентов, с которыми они ассоциируются в природном состоянии или если нуклеиновая кислота или белок были сконцентрированы до степени, которая превышает их концентрацию in vivo или in vitro продуцировании. Также в качестве примера можно сказать, что ген выделен, когда он выделен из открытых рамок считывания, которые фланкируют ген и кодируют белок,отличающийся от этого гена. Согласно некоторым вариантам термин "метка", применяемый в данной заявке, относится к веществу, которое введено в соединение и легко обнаруживается, при этом его физическое распределение обнаруживается и/или подвергается мониторингу. Термин "связь" относится к связям или химическому фрагменту, образовавшемуся по химической реакции между функциональной группой линкера и другой молекулой. Согласно некоторым вариантам такие связи, без ограничения, ковалентные связи и нековалентные связи, в то время как такие химические фрагменты включают, без ограничения, сложноэфирные, карбонатные, иминные, фосфатные, гидразоновые, ацетальные, ортоэфирные, пептидные, а также олигонуклеотидные группы. "Гидролитически стабильные связи" означают, что связи практически стабильны в воде и не реагируют с водой при используемых величинах рН, включая, без ограничения, физиологические условия в течение продолжительного промежутка времени, даже неопределенного. Гидролитически нестабильные или разрушающиеся связи разрушаются в воде или в водных растворах, включая, например, кровь. По другим вариантам "ферментативно нестабильные или разрушающиеся связи" означают, что связь разрушается одним или более ферментами. Например, PEG и родственные полимеры включают разрушаемые связи в полимерной основной цепи или в линкерной группе между основной цепью полимера и одной или несколькими концевыми функциональными группами в молекуле полимера. Такие разрушаемые связи включают, без ограничения, сложноэфирные связи, образованные по реакции PEG-карбоновых кислот или активированных PEG-карбоновых кислот со спиртовыми группами биологически активного агента. Другие гидролитически разрушаемые связи включают, без ограничения,карбонатные связи, иминные связи, полученные по реакции амина и альдегида, фосфатные связи, полученные по реакции спирта с фосфатной группой, гидразонные связи, полученные по реакции гидразида и альдегида, ацетальные связи, полученные по реакции альдегида и спирта, ортоэфирные связи, полученные по реакции формиата и спирта, пептидные связи, полученные реакцией аминной группы, включая,без ограничения, связи на конце полимера, такого как PEG, и карбоксильные группы пептида, а также олигонуклеотидные связи, полученные по реакции фосфорамидитной группы, в том числе (без ограничения) на конце полимера, и 5'-гидроксильной группы олигонуклеотида. Фраза "определение активности фрагмента репортера" (или похожее выражение) относится к методам количественного определения (абсолютного, примерного или относительного) фрагмента репортера в исследуемой системе. Согласно некоторым вариантам такие методы включают любые, которые позволяют количественно определить фрагмент репортера, являющегося красителем; сшивателем; цитотоксичным соединением; лекарством; аффинной меткой; реакционноспособным соединением, антителом или фрагментом антитела; биоматериалом; наночастицей, спиновой меткой; флуорофором, металлсодержащей группой; радиоактивной группой; новой функциональной группой; группой, которая ковалентно или нековалентно взаимодействует с другими молекулами; фотозахваченным фрагментом; группой, возбуждаемой при действии актиничного излучения; лигандом; фотоизомеризующимся фрагментом; аналогом биотина; фрагментом, вводящим тяжелый атом; химически расщепляемой группой; фоторасщепляемой группой; окислительно-восстановительным агентом; фрагментом, меченым изотопом; биофизической пробой; фосфоресцентной группой; хемилюминесцентной группой; группой с большой плотностью электронов; магнитной группой; интеркалярной группой; хромофором; агентом передачи цепи; биологически активным агентом; обнаруживаемой меткой или любой комбинацией вышеуказанных фрагментов."Метаболитом" соединения, описанного в заявке, является производное этого соединения, которое образуется в процессе метаболизма этого соединения. Термин "активный метаболит" относится к биологически активному производному соединения, которое образуется в процессе метаболизма этого соединения. Термин "метаболизированный" относится сумме процессов (включая, без ограничения, реакции гидролиза и реакции, катализируемые ферментами, такие как реакции окисления), при которых конкретное вещество изменяется в организме. Так, ферменты вызывают специфические структурные изменения соединения. Например, цитохром Р 450 катализирует различные окислительные и восстановительные реакции, в то время как уридин дифосфат-глюкуронилтрансфераза катализирует передачу активированной молекулы глюкуроновой кислоты к ароматическим спиртам, карбоновым кислотам, аминам и свободным сульфгидрильным группам. Дальнейшую информацию о метаболизме можно получить в ThePharmacological Basis of Therapeutics, 9th Edition, McGraw-Hill (1996). Метаболиты описанных в этой заявке соединений можно идентифицировать или путем введения соединений хозяину и анализа образцов тканей хозяина, или путем инкубации соединений с печеночными клетками in vitro и анализа полученных соединений. По некоторым вариантам метаболиты соединений образуются в ходе окислительных процессов и соответствуют соответствующему гидроксисодержащему соединению. По некоторым вариантам из соединений получаются фармакологически активные метаболиты. Термин "модулировать" относится к взаимодействию с мишенью или непосредственно или косвенно, таким образом, что происходит изменение активности мишени, включая, без ограничения, усиление активности мишени, ингибирование активности мишени, ограничение активности мишени или расширение диапазона активности мишени. Применяемый в данной заявке термин "модулятор" относится к соединению, которое изменяет активность вещества. Например, модулятор может вызвать увеличение или уменьшение величины некоторых видов активности вещества по сравнению с величиной активности в отсутствие модулятора. По некоторым вариантам модулятор представляет собой ингибитор, который снижает величину одного или более видов активности вещества. Согласно другим вариантам модулятор является активатором, который увеличивает величину по меньшей мере одного вида активности вещества. Согласно некоторым вариантам присутствие модулятора приводит к появлению активности, которая не возникает в отсутствие модулятора. Термин "фрагмент, вводящий в тяжелый атом" относится к группе, которая позволяет ввести ион атома, который обычно тяжелее, чем атом углерода. По некоторым вариантам такие ионы атомов включают, без ограничения, кремний, вольфрам, золото, свинец и уран. Термин "наночастица" относится к частице, размер которой находится в пределах между примерно 500 нм и примерно 1 нм. Применяемый в данной заявке термин "pERK" относится к фосфорилированным ERK1 и ERK2 в положении Thr202/Tyr204, что обнаруживается при помощи коммерчески доступных фосфоспецифичных антител (например, Cell Signaling Technologies 4377). Термин "фотоаффинная метка" относится к метке с группой, которая при воздействии света образует связь с молекулой, к которой метка имеет сродство. Например, согласно некоторым вариантам такая связь является ковалентной или нековалентной. Термин "фотозахваченный фрагмент" относится к группе, которая при воздействии света при некоторых длинах волн ковалентно или нековалентно связывает другие ионы или молекулы. Термин "фотоизомеризующийся" фрагмент относится к группе, которая при действии света меняет одну изомерную форму на другую. Термин "период полураспада в плазме", применяемый в данной заявке, относится к периоду полураспада в организме крысы, собаки или человека, определенному путем измерения концентрации лекарства во времени после введения единичной дозы и сравнения этих данных со стандартными фармакокинетическими моделями с применением такой программы, как WinNonLin для определения момента времени, когда 50% лекарства удаляются из плазмы. Термин "профилактически эффективное количество" относится к количеству композиции, введенной пациенту, которое в некоторой степени облегчает один или более симптомов болезни, состояния или расстройства, подвергающихся лечению. При такой профилактике эти количества могут зависеть от состояния здоровья пациента, его веса и т.п. Термин "радиоактивный фрагмент", применяемый в данной заявке, относится к группе, ядро которой спонтанно испускает ядерное излучение, такое как альфа-, бета- и гамма-частицы; при этом альфачастицы являются ядрами гелия, бета-частицы являются электронами и гамма-частицы представляют собой фотоны высокой энергии. Применяемый термин "селективно связывающее соединение" относится к соединению, которое селективно связывается с любой частью одного или более белков-мишеней. Используемый в заявке термин "селективно связывается" относится к способности селективно связывающего соединения связываться с белком-мишенью, таким как, например, Btk, с большим сродством,чем оно связывается с белком, не являющимся мишенью. По некоторым вариантам специфичное связывание относится к связыванию с мишенью со сродством, которое по меньшей мере в 10, 50, 100, 250, 500,1000 и более раз больше, чем сродство с не мишенью. Применяемый термин "селективный модулятор" относится к соединению, которое селективно модулирует активность мишени относительно активности не мишени. По некоторым вариантам специфичный модулятор означает модулирование активности мишени, которое по меньшей мере в 10, 50, 100, 250,500, 1000 и более раз больше, чем для активности не мишени. Термин "спиновая метка" относится к веществам, которые содержат атом или группу атомов,имеющих спин неспаренных электронов (а именно стабильную парамагнитную группу), которые согласно некоторым вариантам обнаруживаются методом электронно-спиновой резонансной спектроскопии, а по другим вариантам присоединены к другой молекуле. Такие вещества со спиновой меткой включают,без ограничения, нитрильные радикалы и нитроксиды и по некоторым вариантам бывают единичные спиновые метки и двойные спиновые метки. Термин "практически очищенный" относится к компоненту, который может практически и существенно не содержать других компонентов, которые обычно ему сопутствуют или взаимодействуют с этим компонентом до очистки. Например (и только как пример), этот компонент является "практически очищенным", когда он содержит менее примерно 30%, менее примерно 25%, менее примерно 20%, менее примерно 15%, менее примерно 10%, менее примерно 4%, менее примерно 3%, менее примерно 2%, менее примерно 1% (сухой вес) загрязняющих компонентов. Так, "практически очищенное" соединение может иметь степень чистоты менее примерно 70%, примерно 75%, примерно 80%, примерно 85%, примерно 90%, примерно 95%, примерно 97%, примерно 98%, примерно 99% или более. Термин "субъект" относится к животному, которое является объектом лечения, наблюдения или эксперимента. Примером (и только примером) может быть, без ограничения, млекопитающее, включая,без ограничения, человека. Применяемый в заявке термин "активность мишени" относится к биологической активности, которую модулирует селективный модулятор. Примеры видов активности мишени включают, без ограничения, сродство к связыванию, трансдукция сигналов, ферментативная активность, рост опухоли, воспалительный и родственные воспалению процессы и ослабление одного или более симптомов, связанных с болезнью или состоянием. Термины "лечить" и "лечение" включают смягчение, ослабление и уменьшение симптомов болезни или состояния, предотвращение появления дополнительных симптомов, смягчение или предотвращение метаболических причин симптомов, ингибирование болезни или состояния, например, остановка развития болезни или состояния, облегчение течения болезни или состояния, развитие регрессии болезни или состояния, облегчение состояния, вызванного болезнью или состоянием или остановку симптомов болезни или состояния. Термины "лечить" или "лечение" включают, без ограничения, профилактическое и/или терапевтическое лечение. Применяемое в заявке обозначение IC50 относится к количеству, концентрации или дозе конкретного испытуемого соединения, которое обеспечивает 50% ингибирование максимального ответа,такое как ингибирование активности Btk, при проведении анализа, позволяющего измерить такой ответ. Обозначение Е 50 относится к дозе, концентрации или количеству конкретного испытуемого соединения, которое приводит к зависимому от дозы ответу при 50% максимальной экспрессии конкретного ответа, который был индуцирован, спровоцирован или усилен конкретным испытуемым соединением. Краткое описание фигур На фиг. 1 (А) приведена иллюстративная таблица GI50 концентраций соединения 1, которое приводит к 50%-ному уменьшению пролиферации клеток. Различные клеточные линии лимфом инкубировали с соединением 1 в различной концентрации. (В) представляет линейный график, показывающий ингибирование роста опухоли на моделях ксенографта DOHH2. (С) представляет линейный график, показывающий ингибирование роста опухоли в моделях ксенографта DLCL2. Для изучения in vivo ксенографта лимфомы клетки 5 Е 6 DOHH2 или DLCL2 в 50% матригеле подкожно имплантировали мышам SCID и вводили орально соединение 1 с момента достижения размера опухоли равного 100 мм 2. Фиг. 2 отражает линейный график, показывающий ингибирование развития коллаген-индуцированного артрита у самцов мышей DBA/1 OlaHsd. Соединение 1 или носитель вводили орально один раз в день, начиная с первого дня. Дексаметазон использовали как позитивный контроль. Воспаление конечностей оценивали по шкале 0-5 и усредняли полученные величины для животных в каждой группе. Соединение 1 с концентрацией 12,5 мг/кг и 50 мг/кг уменьшали воспаление к концу опыта (день 1), в то время как при введении соединения с концентрацией 3,125 мг/кг увеличение воспаления значительно уменьшалось. На фиг. 3 приведен линейный график, показывающий ингибирование развития болезни в модели мышей MRL/lpr с волчанкой. Мышам MRL/lpr (Jax штамм 000485) орально вводили соединение один раз в день, начиная с момента достижения возраста равного 8 нед. до 20-недельного возраста и ежедневно измеряли содержание белка в моче. Соединение 1 в концентрации 3,125 мг/кг, 12,5 мг/кг и 50 мг/кг значительно снижало протеинурию, свдительствуя об уменьшении прогрессивного аутоиммунного поражения почек, наблюдаемого у мышей. На фиг. 4 представлена диаграмма, показывающая ингибирование дегрануляции тучных клеток в мышиной модели пассивной анафилаксии. Через 23 ч после того, как мышам вводили интрадермальную инъекцию моноклонального anti-DNP-IgE в спину, им давали одну оральную дозу соединения 1 или носителя. Через 1 ч мышам делали внутривенную инъекцию DNP-BSA и красителя Evans Blue и измеряли площадь транссудации. Увеличение доз соединения 1 значительно снижало количество красителя EvansBlue, свидетельствуя об уменьшении активации тучных клеток и васкулярной проницаемости. На фиг. 5 приведен линейный график, показывающий in vivo концентрации в плазме после дозирования через канюли в шейную вену самцов соединений 1, 7, 8 и 12. Образцы крови отбирали через 0,0833(5 мин), 0,333 (20 мин), 1, 3, 6, 9 и 24 ч после дозирования крысам перорально лекарства. Соединение 1 и соединение 12 имели короткий период полураспада in vivo. В противоположность соединение 7 и соединение 8 имели значительно больший in vivo период полураспада. Предсказано, что такие соединения как 1 и 12 имеют повышенную in vivo селективность по отношению к киназе, так как ингибирование будет поддерживаться только для тех киназ, которые необратимо ингибируются. На фиг. 6 приведен график, показывающий, что короткое in vitro действие соединения 1 достаточно для ингибирования активации В-клеток в нормальных человеческих В-клетках. В-клетки были очищены от крови здоровых доноров при помощи отрицательного отбора с применением коктейля RosetteSep,обогащенного человеческими В-клетками. Клетки высевали в среду роста и добавляли указанные концентрации соединения 1. Через 1 ч инкубации при температуре 37 С клетки промывали три раза, применяя для каждой промывки разбавленную в 8 раз среду роста. Затем клетки стимулировали IgM F(ab')2 в течение 18 ч при температуре 37 С, окрашивали антителом CD69-PE и анализировали методом цитометрии. Этот протокол имитирует предсказанное in vivo действие на клетки соединения 1 и показывает, что ингибирование В-клеток поддерживалось несмотря на вымывание соединения 1. На фиг. 7 представлены примеры ACKs, включая Btk и цистеиновые гомологи Btk. Подробное описание изобретения Соединения, являющиеся необратимыми ингибиторами В следующем ниже описании необратимых ингибиторов киназ соединения, подходящие для применения в способах по изобретению, определения химических терминов можно найти в различных публикациях (если иное не указано), включая работу Carey and Sundberg "Advanced Organic Chemistry, 4thEd.", Vols. A (2000) and В (2001), Plenum Press, New York. Кроме того, нуклеиновая кислота и аминокислотные последовательности Btk (например, Btk человека) описаны, например, в патенте США 6326469. Если не указаны особые определения, номенклатура соединений при описании лабораторных методов и методик в аналитической химии, синтетической органической химии и медицинской и фармацевтической химии, указанная в данной заявке, соответствует общепринятой известной номенклатуре. Для проведения химического синтеза, химических анализов, фармацевтического состава, его приготовления и его доставки и лечения пациентов можно применять стандартные методики. Ингибирующие соединения, описанные в данной заявке, являются селективными к киназам, содержащим доступный цистеиновый остаток (такие киназы известны также как доступные цистеин-киназы или ACKs), которые могут образовать ковалентную связь с фрагментом акцептора Михаэля в ингибиторе. По некоторым вариантам цистеиновый остаток является или становится доступным, когда сайт связывания необратимого ингибитора связывается с киназой. То есть сайт связывания необратимого ингибитора связывается с активным сайтом АСК и фрагмент акцептора Михаэля необратимого ингибитора становится доступным (по одному из вариантов стадия связывания приводит к конформационному изменению в АСК, при этом цистеин становится доступным) или же как-то иначе становится доступным к действию цистеинового остатка АСК; в результате между "S" цистеинового остатка и фрагментом акцептора Михаэля в необратимом ингибиторе образуется ковалентная связь. Соответственно, сайт связывания необратимого ингибитора остается связанным или иначе блокирует активный сайт АСК. По одному из вариантов АСК представляет собой Btk, гомолог Btk или тирозин-киназу, содержащую цистеиновый остаток в таком положении аминокислотной последовательности, которое гомологично положению 481 в аминокислотной последовательности в Btk. См., например киназы на фиг. 7. Ингибиторы, описанные в данной заявке, включают фрагмент акцептора Михаэля, сайт связывания и линкер,который соединяет сайт связывания и фрагмент акцептора Михаэля (по некоторым вариантам структуры линкера обеспечивает конформации или иначе направляет фрагмент акцептора Михаэля таким образом,чтобы увеличить селективность необратимого ингибитора к конкретной АСК). Обычно необратимый ингибитор, применяемый в описанных в данной заявке способах, идентифицируют и характеризуют in vitro методами анализа, например, методом бесклеточного биохимического анализа или клеточного функционального анализа. Такие методы позволяют определить in vitro IC50 необратимого ингибитора. Например, метод бесклеточного анализа киназ можно применять для определения активности киназы после инкубирования киназы в отсутствие или в присутствии возможного необратимого ингибитора в различных концентрациях. Если потенциальный ингибитор действительно является необратимым, активность киназы не будет восстановлена путем повторяющейся промывки средой, свободной от ингибитора. См., например, J. В.Smaill et al., (1999), J. Med. Chem. 42 (10): 1803-1815. Кроме того, ковалентное образование комплекса между киназой и потенциальным необратимым ингибитором является полезным индикатором необратимого ингибирования киназы, которое можно легко определить разными методами (например, методом масс-спектрометрии). Например, некоторые необратимые ингибиторы киназ могут образовывать ковалентную связь с цистеиновым остатком (например, по реакции Михаэля). Многие бесклеточные биохимические анализы (например, анализы киназ) и клеточные функциональные анализы (например, поступление в клетку кальция) описаны. Кроме того, доступны коммерческие системы скрининга (см., например, Zymark Corp., Hopkinton, MA; Air Technical Industries, Mentor,OH; Beckman Instruments, Inc. Fullerton, CA; Precision Systems, Inc., Natick, MA и т.д.). Эти системы позволяют автоматизировать всю процедуру, включая отбор всех проб, подачу реагентов, жидкостей, инкубирование в течение определенного времени и считывание микропланшетов в детекторе (-ах), предназначенных для этого метода. Автоматизированные системы позволяют провести идентификацию и дать характеристику большому числу необратимых ингибиторов. Необратимые ингибиторы можно применять для приготовления лекарства для лечения указанных выше состояний (например, аутоиммунных болезней, воспалительных заболеваний, аллергических расстройств, нарушений пролиферации В-клеток или тромбоэмболических нарушений). По некоторым вариантам необратимый ингибитор по изобретению ингибирует in vitro активность киназы с IC50 менее 10 мкМ (например, менее 1 мкМ, менее 0,5 мкМ, менее 0,4 мкМ, менее 0,3 мкМ, менее 0,1 мкМ, менее 0,08 мкМ, менее 0,06 мкМ, менее 0,05 мкМ, менее 0,04 мкМ, менее 0,03 мкМ, менее 0,02 мкМ, менее 0,01 мкМ, менее 0,008 мкМ, менее 0,006 мкМ, менее 0,005 мкМ, менее 0,004 мкМ, менее 0,003 мкМ, менее 0,002 мкМ, менее 0,001 мкМ, менее 0,00099 мкМ, менее 0,00098 мкМ, менее 0,00097 мкМ, менее 0,00096 мкМ, менее 0,00095 мкМ, менее 0,00094 мкМ, менее 0,00093 мкМ, менее 0,00092 мкМ, менее 0,00090 мкМ). По одному из вариантов необратимый ингибитор селективно и необратимо ингибирует активированную форму целевой тирозин-киназы (например, фосфорилированной формы тирозин-киназы). Например, активированная Btk является трансфосфорилированной по тирозину 551 формой. Таким образом, по этим вариантам необратимый ингибитор Btk ингибирует киназу-мишень в клетках только после активации тирозин-киназы сигналами. Конкретные необратимые ингибиторы для ACKs В данной заявке описаны соединения любой из формул (А 1-А 6), формул (В 1-В 6), формул (С 1-С 6),формул (D1-D6), формулы (I) и формулы (VII). Описаны также фармацевтически приемлемые соли,фармацевтически приемлемые сольваты, фармацевтически активные метаболиты и фармацевтически приемлемые пролекарства этих соединений. Фармацевтические композиции, описанные в заявке, включают по меньшей мере одно такое соединение или его фармацевтически приемлемые соли, фармацевтически приемлемые сольваты, фармацевтически активные метаболиты и фармацевтически приемлемые пролекарства. По некоторым вариантам, когда описанные соединения содержат окисляющийся атом азота, этот атом азота обычно образует N-окись. По некоторым вариантам предусмотрены также изомеры и химические защищенные формы соединений любой из формул (А 1-А 6), формул (В 1-В 6), формул (С 1 С 6), формул (D1-D6), формулы (I) и формулы (VII). По одному аспекту предусмотрены соединения (включающие необратимые ингибиторы ACKs, в том числе Btk и ее цистеиновых гомологов), имеющие структуру формулы (I)Ar обозначает замещенный или незамещенный арил, или замещенный или незамещенный гетероарил; и или(a) Y обозначает возможно замещенную группу, выбранную из алкилена, гетероалкилена, арилена,гетероарилена, алкиленарилена, алкиленгетероарилена, алкиленциклоалкилена и алкиленгетероциклоалкилена.Z обозначает С(=О), NHC(=O), NRaC(=O), NRaS(=O)x, где х равен 1 или 2, Ra обозначает Н, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный циклоалкил илиR6 обозначает Н, замещенный или незамещенный C1-C4 алкил, замещенный или незамещенный С 1-С 4 гетероалкил, C1-C8 алкиламиноалкил, C1-C8 гидроксиалкиламиноалкил, C1-C8 алкоксиалкиламиноалкил, замещенный или незамещенный С 3-С 6 циклоалкил, замещенный или незамещенный C1-C8 алкилС 3-С 6 циклоалкил, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный C2 -C8 гетероциклоалкил, замещенный или незамещенный гетероарил, С 1-С 4 алкил(арил), С 1-С 4 алкил(гетероарил),C1-C8 алкилэфир, C1-C8 алкиламид или С 1-С 4 алкил-(C2-C8 гетероциклоалкил);R7 обозначает Н, замещенный или незамещенный С 1-С 4 алкил, замещенный или незамещенный С 1-С 4 гетероалкил, C1-C8 алкиламиноалкил, C1-C8 гидроксиалкиламиноалкил, C1-C8 алкоксиалкиламиноалкил, замещенный или незамещенный С 3-С 6 циклоалкил, замещенный или незамещенный C1-C8 алкилС 3-С 6 циклоалкил, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный C2-C8 гетероциклоалкил, замещенный или незамещенный гетероарил, C1-C4 алкил(арил), С 1-С 4 алкил(гетероарил),C1-C8 алкилэфир, C1-C8 алкиламид или С 1-С 4 алкил-(С 2-C8 гетероциклоалкил); илиR6 обозначает Н, замещенный или незамещенный С 1-С 4 алкил, замещенный или незамещенный С 1 С 4 гетероалкил, C1-C8 алкиламиноалкил, C1-C8 гидроксиалкиламиноалкил, C1-C8 алкоксиалкиламиноалкил, замещенный или незамещенный С 3-С 6 циклоалкил, замещенный или незамещенный C1-C8 алкил-С 3 С 6 циклоалкил, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный С 2 -С 8 гетероциклоалкил, замещенный или незамещенный гетероарил, С 1-С 4 алкил(арил), С 1-С 4 алкил(гетероарил), C1-C8 алкилэфир, C1-C8 алкиламид или С 1-С 4 алкил-(С 2-С 8 гетероциклоалкил); или(b) Y обозначает возможно замещенную группу, выбранную из циклоалкилена или гетероциклоалкилена;Z обозначает С(=О), NHC(=O), NRaC(=O), NRaS(=O)x, где х равен 1 или 2 и Ra обозначает Н, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный циклоалкил и или (i) R7 и R8 обозначают Н;R6 обозначает замещенный или незамещенный С 1-С 4 гетероалкил, C1-C8 гидроксиалкиламиноалкил,C1-C8 алкоксиалкиламиноалкил, замещенный или незамещенный С 3-С 6 циклоалкил, замещенный или незамещенный C1-C8 алкил -С 3-С 6 циклоалкил, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный C2-C8 гетероциклоалкил, замещенный или незамещенный гетероарил, С 1-С 4 алкил (арил),С 1-С 4 алкил(гетероарил), C1-C8 алкилэфир, C1-C8 алкиламид или С 1-С 4 алкил (С 2-C8 гетероциклоалкил);R7 обозначает замещенный или незамещенный С 1-С 4 гетероалкил, C1-C8 гидроксиалкиламиноалкил,C1-C8 алкоксиалкиламиноалкил, замещенный или незамещенный С 3-С 6 циклоалкил, замещенный или незамещенный C1-C8 алкил-С 3-С 6 циклоалкил, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный С 2-C8 гетероциклоалкил, замещенный или незамещенный гетероарил, С 1-С 4 алкил (арил),С 1-С 4 алкил(гетероарил), C1-C8 алкилэфир, C1-C8 алкиламид или С 1-С 4 алкил (С 2-C8 гетероциклоалкил); илиR6 обозначает замещенный или незамещенный С 1-С 4 алкил, замещенный или незамещенный С 1-С 4 гетероалкил, C1-C8 алкиламиноалкил, C1-C8 гидроксиалкиламиноалкил, C1-C8 алкоксиалкиламиноалкил,замещенный или незамещенный C3-C6 циклоалкил, замещенный или незамещенный C1-C8 алкил-C3-С 6 циклоалкил, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный C2-C8 гетероциклоалкил, замещенный или незамещенный гетероарил, С 1-С 4 алкил(арил), С 1-С 4 алкил(гетероарил), C1-C8 алкилэфир, C1-C8 алкиламид или С 1-С 4 алкил-(С 2-С 8 гетероциклоалкил); и его фармацевтически активные метаболиты или фармацевтически приемлемые сольваты, фармацевтически приемлемые соли или фармацевтически приемлемые пролекарства. По другому варианту предусмотрены фармацевтически приемлемые соли соединений формулы (I). Например, это соли аминогруппы, образованные неорганическими кислотами, такими как соляная кислота, бромистоводородная кислота, фосфорная кислота, серная кислота или хлорная кислота, или органическими кислотами, такими как уксусная кислота, щавелевая кислота, малеиновая кислота, винная кислота, лимонная кислота, янтарная кислота или малоновая кислота. Другие соли включают соединения, в которых противоион является анионом, например, адипината, альгината, аскорбата, аспартата,бензолсульфоната, бензоата, бисульфата, бората, камфората, камфосульфоната, цитрата, циклопентанпропионата, диглюконата, додецилсульфата, этилсульфоната, формиата, фумарата, глюкогептоната, глицерофосфата, глюконата, гемисульфата, гептаноата, гексаноата, гидроиодида, 2-гидроксиэтансульфоната, лактобионата, лактата, лаурата, лаурилсульфата, малата, малеата, малоната, метансульфоната, 2 нафталинсульфоната, никотината, нитрата, олеата, оксалата, пальмитата, памоата, пектината, персульфата, 3-фенилпропионата, фосфата, пикрата, пивалата, пропионата, стеарата, сукцината, сульфата, тартрата,тиоцианата, п-толуолсульфоната, ундеканоата и валерата. Кроме того, соли включают соединения, в которых противоион является катионом, таким как катион натрия, лития, калия, кальция, магния, аммония и четвертичного аммония (замещенного по меньшей мере одной органической группой). По еще одному варианту предусмотрены фармацевтически приемлемые эфиры соединений форму- 29