Специфическая терапия и лекарственное средство на основе интегриновых лигандов для лечения рака

Формула / Реферат | Похожие патенты | МПК / Метки | Текст | Код ссылки

Номер патента: 17864

Опубликовано: 29.03.2013

Авторы: Пикард Мартин Андреас, Крюгер Штефан, Веллер Михаэль, Штупп Роже, Ниппген Иоганнес, Гудман Саймон, Харштрик Андреас, Гримм Ульрике

Есть еще 22 страницы.

Смотреть все страницы или скачать PDF файл.

Формула / Реферат

1. Применение по крайней мере одного специфического интегринового лиганда, который включает цикло-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val), его фармацевтически приемлемых сольватов и/или солей для лечения EGFR-зависимого рака, выбранного из группы, включающей немелкоклеточный рак легкого (NSCLC) и чешуйчатоклеточный рак головы и шеи (SCCHN), где лекарственное средство используется в комбинации с

a) одним или более алкилирующими химиотерапевтическими агентами, выбранными из группы, состоящей из содержащих платину соединений цисплатина, карбоплатина и оксалиплатина, и

b) одним или более дополнительными химиотерапевтическими агентами, отличными по крайней мере от одного специфического интегринового лиганда и одного или более алкилирующих химиотерапевтических агентов, выбранных из группы, состоящей из

i) EGFR ингибиторов, выбранных из группы, включающей цетуксимаб, панитумумаб, залутумумаб, нимотузумаб и матузумаб, и/или группы, включающей гефитиниб, эрлотиниб и лапатинибантиб;

ii) цитостатических алкалоидов, выбранных из этопозида винбластина и тенипозида; и группы, включающей винорелбин, винкристин и виндезин, и группы, включающей доцетаксел и паклитаксел, и/или группы, включающей иринотекан и топотекан;

iii) цитостатических антибиотиков, выбранных из группы, включающей доксорубицин, даунорубицин, идарубицин, эпирубицин и валрубицин;

iv) антиметаболитов, выбранных из группы, включающей 5-фторурацил, капецитабин, цитозинарабинозид и дифтордезоксицитидин, и/или группы, включающей пеметрексед, метотрексат и ралтитрексед;

и их фармацевтически приемлемых производных, солей и/или сольватов.

2. Применение по п.1, где по крайней мере один специфический интегриновый лиганд, выбранный из группы, состоящей из цикло-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val), его фармацевтически приемлемых производных, сольватов и/или солей, вводится пациенту в количестве от 250 до 12500 мг в неделю.

3. Применение по п.1 или 2, где:

i) по крайней мере один специфический интегриновый лиганд включает одно или более соединений, выбранных из группы, состоящей из цикло-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val), его фармацевтически приемлемых производных, сольватов и/или солей,

ii) рак представляет собой мелкоклеточный рак легких (SCLC),

iii) один или более алкилирующих химиотерапевтических агентов (а) включают одно или более соединений, выбранных из группы агентов, содержащих платину,

iv) один или более дополнительных химиотерапевтических агентов, отличных по крайней мере от одного специфического интегринового лиганда и одного или более алкилирующих химиотерапевтических агентов (b), являются выбранными из группы, состоящей из цитостатических алкалоидов и цитостатических антибиотиков.

4. Применение по п.1, 2 или 3, где:

i) содержащий платину химиотерапевтический агент, выбран из группы, включающей цисплатину, карбоплатину и оксалиплатину,

ii) антиметаболиты выбраны из группы, включающей антифолаты метотрексат, ралтитрексед, пеметрексед и их фармацевтически приемлемые соли и/или сольваты, и антагонисты пиримидина 5-фторурацил, капецитабин, цитозинарабинозид и дифтордезоксицитидин, их фармацевтически приемлемые соли и/или сольваты,

iii) цитостатические алкалоиды выбраны из группы, включающей алкалоиды барвинника винбластин, винкристин, виндезин и винорелбин и их фармацевтичеки приемлемые соли и/или сольваты, подофиллотоксины этопозид, тенипозид и их фармацевтически приемлемые соли и/или сольваты, и таксаны доцетаксел и паклитаксел и их фармацевтически приемлемые соли и/или сольваты;

iv) анти-EGFR ингибитор выбран из группы биологических анти-EGFR цетуксимаба, пантимумаба, залутумумаба, нимотузумаба и матузумаба и их фармацевтически приемлемых солей и/или сольватов и химически полученных соединений гефитиниба, эрлотиниба и лапатиниба и фармацевтически приемлемых их солей и/или сольватов.

5. Применение в соответствии с одним из предыдущих пунктов, где EGFR ингибитор является выбранным из группы, состоящей из цетуксимаба, пантимумаба, залутумумаба, нимотузумаба и матузумаба, и/или группы, состоящей из гефитиниба, эрлотиниба и лапатиниба, цитостатический алкалоид является выбранным из группы, состоящей из винорелбина и винкристина, и/или группы, состоящей из паклитаксела и доцетаксела, и антиметаболит является выбранным из группы, состоящей из гемцитабина и пеметрекседа.

6. Применение в соответствии с одним из предыдущих пунктов, где:

i) один или более алкилирующих химиотерапевтических агентов (а) являются выбранными из группы, состоящей из содержащих платину химиотерапевтических агентов цисплатина, карбоплатина и оксалиплатина, и

ii) один или более дополнительных химиотерапевтических агентов, отличных по крайней мере от одного специфического интегринового лиганда и одного или более алкилирующих химиотерапевтических агентов (b), выбраны из группы, включающей один или более анти-EGFR биологических агентов, выбранных из группы, состоящей из цетуксимаба, пантимумаба, залутумумаба, нимотузумаба и матузумаба, и алкалоиды барвинка винорелбин и винкристин.

7. Применение в соответствии с одним из предыдущих пунктов, где:

i) по крайней мере один специфический интегриновый лиганд является выбранным из группы, состоящей из цикло-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val), его фармацевтически приемлемых производных, сольватов и/или солей,

ii) один или более алкилирующих химиотерапевтических агентов (а) являются выбранными из группы, состоящей из содержащих платину химиотерапевтических агентов цисплатина, карбоплатина и оксалиплатина,

α) один или более анти-EGFR биологических агентов, выбранных из группы, состоящей из цетуксимаба, пантимумаба, залутумумаба, нимотузумаба и матузумаба, и

β) одно или более соединений, выбранных из группы, состоящей из цитостатических алкалоидов винорелбина и винкристина.

8. Применение в соответствии с одним из предыдущих пунктов, где по крайней мере один специфический интегриновый лиганд, выбранный из группы, состоящей из цикло-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val), его фармацевтически приемлемых производных, сольватов и/или солей, вводится пациенту в количестве от 400 до 6000 мг в неделю.

9. Применение в соответствии с одним из предыдущих пунктов, где по крайней мере один специфический интегриновый лиганд, выбранный из группы, состоящей из цикло-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val), его фармацевтически приемлемых производных, сольватов и/или солей, вводится пациенту в количестве от 1500 до 5000 мг в неделю.

10. Применение в соответствии с одним из предыдущих пунктов, где по крайней мере один специфический интегриновый лиганд, выбранный из группы, состоящей из цикло-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val), его фармацевтически приемлемых производных, сольватов и/или солей, вводится пациенту по схеме введения от двух до четырех раз в неделю в количестве приблизительно 500 мг или приблизительно 2000 мг на введение.

11. Применение в соответствии с одним из предыдущих пунктов, где:

ii) один или более алкилирующих химиотерапевтических агентов (а), выбранных из группы, состоящей из содержащих платину химиотерапевтических агентов цисплатина, карбоплатина и оксалиплатина, вводятся пациенту в количестве от 100 до 1000 мг в один или более приемов в течение периода времени от 2 до 4 недель, и

α) один или более анти-EGFR биологических агентов, выбранных из группы, состоящей из цетуксимаба, пантимумаба, залутумумаба, нимотузумаба и матузумаба, вводятся пациенту в количестве от 200 до 2000 мг в один или более приемов в течение периода времени от 2 до 4 недель, и необязательно

β) одно или более соединений, выбранных из группы, состоящей из цитостатических алкалоидов винорелбина и винкристина, группы, состоящей из паклитаксела и доцетаксела, и/или группы, состоящей из антиметаболитов гемцитабина и пеметрекседа, вводятся пациенту в количестве от 25 до 6000 мг в один или более приемов в течение периода времени от 2 до 4 недель.

12. Применение по п.1 или 2, где:

ii) рак представляет собой рак головы и шеи (HN),

iii) один или более алкилирующих химиотерапевтических агентов (а) включают одно или более соединений, выбранных из группы, состоящей из содержащих платину химиотерапевтических агентов,

iv) один или более дополнительных химиотерапевтических агентов, отличных по крайней мере от одного специфического интегринового лиганда и одного или более алкилирующих химиотерапевтических агентов (b), являются выбранными из группы, состоящей из EGFR ингибиторов, цитостатических алкалоидов и антиметаболитов.

13. Применение по любому из предшествующих пунктов, где:

i) содержащий платину химиотерапевтический агент выбран из группы, включающей цисплатину, карбоплатину и оксалиплатину,

ii) антиметаболиты выбраны из группы, включающей антифолаты метотрексат, ралтитрексед и пеметрексед, их фармацевтически приемлемые соли и/или сольваты, и антагонисты пиримидина 5-фторурацил, капецитабин, цитозинарабинозид и дифтордезоксицитидин, их фармацевтически приемлемые соли и/или сольваты,

iii) цитостатические алкалоиды выбраны из группы, включающей алкалоиды барвинника винбластин, винкристин и виндезин и винорелбин и их фармацевтически приемлемые соли и/или сольваты и таксаны доцетаксел и паклитаксел и их фармацевтически приемлемые соли и/или сольваты;

iv) анти-EGFR ингибитор выбран из группы, включающей биологические анти-EGFR цетуксимаб, пантимумаб, залутумумаб, нимотузумаб и матузумаб и их фармацевтически приемлемые соли и/или сольваты, и химически полученные соединения гефитиниб, эрлотиниб и лапатиниб и фармацевтически приемлемые их соли и/или сольваты.

14. Применение в соответствии с одним из предыдущих пунктов, где EGFR ингибитор является выбранным из группы, состоящей из цетуксимаба, пантимумаба, залутумумаба, нимотузумаба и матузумаба, и/или группы, состоящей из гефитиниба, эрлотиниба и лапатиниба, цитостатический алкалоид является выбранным из группы, состоящей из винорелбина и винкристина, и/или группы, состоящей из паклитаксела и доцетаксела, и антиметаболит является выбранным из группы, состоящей из 5-фторурацила и пеметрекседа.

15. Применение в соответствии с одним из предыдущих пунктов, где:

iii) один или более дополнительных химиотерапевтических агентов, отличных по крайней мере от одного специфического интегринового лиганда и одного или более алкилирующих химиотерапевтических агентов (b), выбраны из группы, включающей один или более анти-EGFR биологических агентов цетуксимаб, пантимумаб, залутумумаб, нимотузумаб и матузумаб, антиметаболиты 5-фторурацил и пеметрексед и таксаны доксетацел и пакситацел.

16. Применение в соответствии с одним из предыдущих пунктов, где:

iii) один или более химиотерапевтических агентов иных, чем по меньшей мере один специфический интегриновый лиганд и по меньшей мере один алкилирующий химиотерапевтический агент (b), включающий:

α) один или более анти-EGFR биологических агентов, выбранных из группы, состоящей из цетуксимаба, пантимумаба, залутумумаба, нимотузумаба и матузумаба, и, необязательно

β) одно или более соединений, выбранных из группы, включающей антиметаболит 5-фторурацил и пеметрексед и/или группы, включающей таксаны доксетацел и пакситацел.

17. Применение в соответствии с одним из предыдущих пунктов, где по крайней мере один специфический интегриновый лиганд, выбранный из группы, состоящей из цикло-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val), его фармацевтически приемлемых производных, сольватов и/или солей, вводится пациенту в количестве от 400 до 6000 мг в неделю.

18. Применение в соответствии с одним из предыдущих пунктов, где по крайней мере один специфический интегриновый лиганд, выбранный из группы, состоящей из цикло-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val), его фармацевтически приемлемых производных, сольватов и/или солей, вводится пациенту в количестве от 1500 до 5000 мг в неделю.

19. Применение в соответствии с одним из предыдущих пунктов, где по крайней мере один специфический интегриновый лиганд, выбранный из группы, состоящей из цикло-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val), его фармацевтически приемлемых производных, сольватов и/или солей, вводится пациенту по схеме введения от двух до четырех раз в неделю в количестве приблизительно 500 мг или приблизительно 2000 мг на введение.

20. Применение в соответствии с одним из предыдущих пунктов, где:

β) одно или более соединений, выбранных из группы антиметаболитов 5-фторурацила и пеметрекседа и/или их фармацевтически приемлемых солей или сольватов, и/или группы, включающей таксаны доксетацел и пакситацел, водятся пациенту в количестве от 150 до 7500 мг в один или более приемов в течение периода времени от 2 до 4 недель.

21. Применение в п.10 или 19, где схема еженедельного введения применяется 1-52 раза существенно без перерыва.

22. Применение в соответствии с одним из пп.11 или 20, где указанное введение пациенту в течение периода времени от 2 до 4 недель повторяют 1-12 раз существенно без перерыва.

23. Применение в соответствии с одним из предыдущих пунктов, где:

a) еженедельная схема введения в отношении специфического интегринового лиганда и

b) введение пациенту в течение периода времени от 2 до 4 недель в отношении

i) одного или более алкилирующих химиотерапевтических агентов и/или

ii) одного или более дополнительных химиотерапевтических агентов, отличных по крайней мере от одного специфического интегринового лиганда и одного или более алкилирующих химиотерапевтических агентов, осуществляются параллельно для одной или более недель.

24. Способ лечения у субъекта EGFR-зависимого рака, выбранного из группы, включающей немелкоклеточный рак легкого (NSCLC) и чешуйчатоклеточный рак головы и шеи (SCCHN), где указанный способ предусматривает:

а) введение субъекту специфического интегринового лиганда, который включает цикло-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val), его фармацевтически приемлемые сольваты и/или соли;

б) введение субъекту одного или более алкилирующих химиотерапевтических агентов, выбранных из группы, состоящей из содержащих платину соединений цисплатина, карбоплатина и оксалиплатина, и

в) введение субъекту одного или более дополнительных химиотерапевтических агентов, отличных по крайней мере от одного специфического интегринового лиганда и одного или более алкилирующих химиотерапевтических агентов, выбранных из группы, состоящей из:

ii) цитостатических алкалоидов, выбранных из группы, включающей этопозида винбластина и тенипозида; и группы, включающей винорелбин, винкристин и виндезин, и группы, включающей доцетаксел и паклитаксел, и/или группы, включающей иринотекан и топотекан;

iii) цитостатические антибиотики, выбранные из группы, включающей доксорубицин, идарубицин, даунорубицин, эпирубицин и валрубицин,

iv) антиметаболиты, выбранные из группы, включающей 5-фторурацил, капецитабин, цитозинарабинозид и дифтордезоксицитидин, и/или группы, включающей пеметрексед, метотрексат и ралтитрексед;

и их фармацевтически приемлемых производных, солей и/или сольватов.

25. Способ по п.23, где специфический интегриновый лиганд, включающий цикло-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val), его фармацевтически приемлемые сольваты и/или соли, вводится пациенту в количестве от 250 до 12500 мг в неделю.

26. Способ по п.24 или 25, где:

ii) рак представляет собой мелкоклеточный рак легких (SCLC),

iii) один или более алкилирующих химиотерапевтических агентов (а) включают одно или более соединений, выбранных из группы химиотерапевтических агентов, содержащих платину,

27. Способ по любому из пп.24, 25 или 26, где:

ii) антиметаболиты, выбранные из группы, включающей антифолат метотрексат, ралтитрексед, пеметрексед и их фармацевтически приемлемые соли и сольваты, и/или антагонисты пиримидина 5-фторурацил, капецитабин, цитозинарабинозид и дифтордезоксицитидин, их фармацевтически приемлемые соли и сольваты,

iii) цитостатические алкалоиды, выбранные из группы, включающей алкалоиды барвинника винбластин, винкристин и виндезин и винорелбин и их фармацевтически приемлемые соли, сольваты, подофиллотоксины этопозид и тенипозид и их фармацевтически приемлемые соли и/или сольваты, и таксаны доцетаксел и паклитаксел и их фармацевтически приемлемые соли и/или сольваты;

iv) анти-EGFR ингибитор, выбранный из группы биологических анти-EGFR цетуксимаба, пантимумаба, залутумумаба, нимотузумаба и матузумаба и их фармацевтически приемлемых солей и/или сольватов и химически полученных соединений гефитиниба, эрлотиниба и лапатиниба и фармацевтически приемлемых их солей и/или сольватов.

28. Способ по любому из пп.24 или 25, где:

ii) рак представляет собой рак головы и шеи (HN),

iv) один или более дополнительных химиотерапевтических агентов, отличных по крайней мере от одного специфического интегринового лиганда и одного или более алкилирующих химиотерапевтических агентов (b), являются выбранными из группы, состоящей из EGFR ингибиторов, цитостатических алкалоидов и антиметаболитов.

29. Способ по любому из пп.24-28, где:

ii) антиметаболиты выбраны из группы, включающей антифолат метотрексат, ралтитрексед, пеметрексед и их фармацевтически приемлемые соли и/или сольваты, и антагонисты пиримидина 5-фторурацил, капецитабин, цитозинарабинозид и дифтордезоксицитидин, их фармацевтически приемлемые соли и/или сольваты,

iv) EGFR ингибитор выбран из группы, включающей биологические анти-EGFR цетуксимаб, пантимумаб, залутумумаб, нимотузумаб и матузумаб и их фармацевтически приемлемые соли и/или сольваты, и химически полученных соединений гефитиниба, эрлотиниба и лапатиниба и фармацевтически приемлемых их солей и/или сольватов.

30. Способ по любому из пп.24-29, где по крайней мере один специфический интегриновый лиганд, выбранный из группы, состоящей из цикло-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val), его фармацевтически приемлемых производных, сольватов и/или солей, вводится пациенту в количестве от 1500 до 5000 мг в неделю.

31. Комбинированное лекарственное средство для лечения у субъекта EGFR-зависимого рака, выбранного из группы, включающей немелкоклеточный рак легкого (NSCLC) и чешуйчатоклеточный рак головы и шеи (SCCHN), где указанная комбинация включает:

а) по меньшей мере один специфический интегриновый лиганд, который включает цикло-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val), его фармацевтически приемлемые сольваты и/или соли;

б) один или более алкилирующих химиотерапевтических агентов, выбранных из группы, состоящей из содержащих платину соединений цисплатина, карбоплатина и оксалиплатина, и

в) дополнительные химиотерапевтические агенты, отличные по крайней мере от одного специфического интегринового лиганда и одного или более алкилирующих химиотерапевтических агентов, выбранных из группы, состоящей из:

ii) цитостатических алкалоидов, выбранных из группы, включающей этопозид винбластина и тенипозида; и группы, включающей винорелбин, винкристин и виндезин, и группы, включающей доцетаксел и паклитаксел, и/или группы, включающей иринотекан и топотекан;

и их фармацевтически приемлемых производных, солей и/или сольватов.

32. Комбинированное лекарственное средство по п.31, где специфический интегриновый лиганд, включающий цикло-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val), его фармацевтически приемлемые сольваты и/или соли, вводится пациенту в количестве от 250 до 12500 мг в неделю.

33. Комбинированное лекарственное средство по п.31 или 32, где:

ii) рак представляет собой мелкоклеточный рак легких (SCLC),

34. Комбинированное лекарственное средство по любому из пп.31, 32 или 33, где:

iii) цитостатические алкалоиды, выбранные из группы, включающей алкалоиды барвинника винбластин, винкристин и виндезин и винорелбин и их фармацевтически приемлемые соли и/или сольваты, подофиллотоксины, этопозид и тенипозид и их фармацевтически приемлемые соли и/или сольваты и таксаны доцетаксел и паклитаксел и их фармацевтически приемлемые соли и/или сольваты;

35. Комбинированное лекарственное средство по любому из пп.31 или 32, где:

ii) рак представляет собой рак головы и шеи (HN),

iv) один или более дополнительных химиотерапевтических агентов, отличных по крайней мере от одного специфического интегринового лиганда и одного или более алкилирующих химиотерапевтических агентов (b), являются выбранными из группы, состоящей из EGFR ингибиторов, цитостатических алкалоидов и антиметаболитов.

36. Комбинированное лекарственное средство по любому из пп.31-35, где:

iii) цитостатические алкалоиды выбраны из группы, включающей алкалоиды барвинника винбластин, винкристин и виндезин, и винорелбин и их фармацевтически приемлемые соли, сольваты и таксаны доцетаксел и паклитаксел и их фармацевтически приемлемые соли и/или сольваты;

37. Комбинированное лекарственное средство по любому из пп.31-36, где по крайней мере один специфический интегриновый лиганд, выбранный из группы, состоящей из цикло-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val), его фармацевтически приемлемых производных, сольватов и/или солей, вводится пациенту в количестве от 1500 до 5000 мг в неделю.

Текст

Смотреть все

СПЕЦИФИЧЕСКАЯ ТЕРАПИЯ И ЛЕКАРСТВЕННОЕ СРЕДСТВО НА ОСНОВЕ ИНТЕГРИНОВЫХ ЛИГАНДОВ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ РАКА Изобретение относится к комбинированной терапии для лечения опухолей и опухолевых метастазов, включающей введение интегриновых лигандов, предпочтительно интегриновых антагонистов, вместе с котерапевтическими агентами или формами терапии, которые обладают синергической эффективностью, когда вводятся последовательно с указанными лигандами,указанные агенты являются такими, как химиотерапевтические агенты и/или лучевая терапия. Терапия приводит к синергическому потенциальному повышению эффекта ингибирования каждого индивидуального терапевтического агента в отношении пролиферации раковой клетки,обеспечивая более эффективное лечение, чем то, которое обнаруживается при введении индивидуального компонента отдельно, одновременно или нет в режиме дозирования в соответствии с настоящим изобретением.(71)(73) Заявитель и патентовладелец: МЕРК ПАТЕНТ ГМБХ (DE) Область техники изобретения Изобретение относится к форме специфической терапии для лечения рака, в частности опухолей(или опухоли) и опухолевых метастазов, включающей введение интегриновых лигандов вместе с противораковыми котерапевтическими агентами или другими формами противораковой котерапевтической терапии, обладающими совокупной или синергической эффективностью при введении вместе с указанным интегриновым лигандом, такими, как химиотерапевтические агенты, иммунотерапевтические агенты, включая антитела, радиоиммуноконъюгаты и иммуноцитокины и/или лучевую терапию. В частности,данное изобретение относится к применению по крайней мере одного специфического интегринового лиганда для производства лекарственного средства для лечения рака, где лекарственное средство используется в комбинации с а) одним или более алкилирующих химиотерапевтических агентов, и необязательно b) одним или более дополнительных химиотерапевтических агентов, отличных от по крайней мере одного специфического интегринового лиганда и одного или более алкилирующих химиотерапевтических агентов. Кроме того, настоящее изобретение относится к способам лечения при использовании указанного лекарственного средства. Предпочтительно, когда введение лекарственного средства может быть осуществлено с помощью управляемого по времени способа. Терапия будет приводить к синергическому потенциальному увеличению эффекта ингибирования каждого индивидуального терапевтического средства на опухолевую клетку и пролиферацию опухолевых эндотелиальных клеток, приводя к более эффективному лечению, чем обнаружено при введении индивидуального компонента по отдельности, вместе или в другом режиме терапии, но не в режиме настоящего изобретения. Предпосылки создания изобретения Сосудистые эндотелиальные клетки, как известно, содержат по крайней мере три RGD-зависимых интегрина, включая витронектиновые рецепторы v3 или v5, а также коллагеновые рецепторы типов I и IV v1 и 21 ламининовые рецепторы 61 и 31 и фибронектиновый рецептор 51 (Davis и др.,1993, J. Cell. Biochem. 51, 206). Клетки гладкой мускулатуры, как известно, содержат по крайней мере шесть RGD-зависимых интегринов, включая v3 и v5. Ингибирование клеточной адгезии in vitro с использованием моноклональных антител, иммуноспецифических для различных интегриновыхилисубъединиц вовлекало витронектиновый рецепторv3 в процессы клеточной адгезии различных типов клеток, включая капиллярные эндотелиальные клетки (Davis и др., 1993, J. Cell. Biol. 51, 206). Интегрины представляют собой класс клеточных рецепторов, которые, как известно, связывают белки внеклеточного матрикса и опосредуют взаимодействия клетка-внеклеточный матрикс и клеткаклетка, относящихся, как правило, к событиям, связанным с клеточной адгезией. Интегриновые рецепторы составляют семью белков, обладающих структурными характеристиками нековалентно связанных гетеродимерных комплексов гликопротеинов, сформированных изисубъединиц. Витронектиновый рецептор, названный так из-за своей оригинальной характеристики предпочтительного связывания с витронектином, как стало известно, относится к четырем различным интегринам, определенным как v1,v3, v5 и v8. v1 связывается с фибронектином и витронектином. v3 связывается с большим разнообразием лигандов, включая фибрин, фибриноген, ламинин, тромбоспондин, витронектин и фактор фон Виллебранда. v5 связывается с витронектином. Очевидно, что существуют различные интегрины с различными биологическими функциями, а также различные интегрины и субъединицы, обладающие сходной биологической специфичностью и функцией. Один важный участок распознавания в лиганде для многих интегринов представляет собой Arg-Gly-Asp (RGD) трипептидную последовательность. RGD обнаружена во всех лигандах, идентифицированных выше для интегринов витронектинового рецептора. Была идентифицирована молекулярная основа распознавания RGD с помощью v3 (Xiong и др., 2001). Этот сайт распознавания RGD можно имитировать линейными и циклическими (поли)пептидами, которые содержат последовательность RGD. Такие пептиды RGD, как известно, являются ингибиторами или антагонистами, соответственно, функции интегринов. Важно отметить, однако, что в зависимости от последовательности и структуры пептида RGD, специфичность ингибирования может быть изменена для нацеливания на определенные интегрины. Были описаны различные полипептиды RGD с варьирующей интегриновой специфичностью, например, у Cheresh, и др., 1989, Cell 58, 945, Aumailley и др., 1991,FEBS Letts. 291, 50, и во многочисленных патентных заявках и патентах (например, патентах US 4517686, 4578079, 4589881, 4614517, 4661111, 4792525; ЕР 0770622). Образование новых кровеносных сосудов или ангиогенез играет ключевую роль в развитии злокачественного заболевания, и это представляет большой интерес при разработке агентов, ингибирующих ангиогенез. Несмотря на то, что в клинических исследованиях и на рынке исследуются различные виды комбинированной терапии, использующие потенциал ингибиторов ангиогенеза, результаты этих видов терапии не являются достаточно удовлетворительными. Поэтому в данной области все еще существует потребность в разработке дальнейших комбинаций, которые могут продемонстрировать повышение эффективности и уменьшение побочных эффектов. Сегодня известно, что сосудистая сеть опухоли отличается от сосудистой сети здоровой ткани. Со-1 017864 судистая сеть является характерной для опухоли и отличается от стабильной, неактивной сосудистой сети здоровой ткани. Она часто характеризуется увеличением экспрессии и стимуляцией определенных молекул клеточной адгезии специфических клеток альфа-v-интегринового ряда, в частности v3 и v5. При активации этих интегринов увеличивается клеточный ответ на факторы роста, которые запускают ангиогенез, например VEGFA и FGF2: VEGFA первоначально был назван фактором сосудистой проницаемости, и он действует через SRC киназный путь для увеличения местной сосудистой проницаемости.VEGRF2 при активации, увеличивает активность v3 интегрина. Кроме того, развитие солидных опухолей зависит от индуцированной и окружающей их сосудистой сети хозяина. Эта сосудистая сеть обладает необычными молекулярными свойствами, которые отличают ее от нормальной сосудистой сети хозяина: она имеет тенденцию к активации, то есть к прогрессированию через клеточный цикл под влиянием опухолевых факторов, таких как VEGF, FGF и другие, и экспрессирует эндотелиальные маркеры активации, такие как ICAM, VCAM и интегрины альфа-v-ряда, например v3 и v5, в лигандкомпетентном состоянии. Она обладает дефектным внеклеточным матриксом и классически описывается как проницаемая. Известно, что опухоли часто резистентны к терапиям,систематически применяемым через кровеносный поток, из-за патологической природы опухолевой сосудистой сети. Метастатический процесс представляет собой многостадийное явление и самый ужасный аспект рака. На момент постановки диагноза раковые образования часто очень запущенные по своей природе, а наличие метастазов представляет собой обычное явление. Фактически, приблизительно у 30% пациентов обнаруживаются метастазы в момент клинического диагноза, а у еще 30% пациентов - скрытые метастазы. Метастазы могут диссеминироваться и заражать различные органы в одно и то же время или локализоваться в определенном органе. В случае локализированной болезни хирургия представляет собой терапию выбора; однако рецидивы и прогноз зависят от многих критериев, таких как возможность осуществления резекции, клиническое состояние пациента и количество метастазов. После резекции часто возникает рецидив, что свидетельствует о том, что на момент диагноза присутствовали микрометастатические очаги. Системная химиотерапия является идеальным решением, но только немного пациентов вылечивается с ее помощью, и в большинстве случаев системная химиотерапия неэффективна. Снижению ее эффективности способствуют большое число физиологических барьеров и фармакокинетических параметров. Печень, легкие и лимфоузлы представляют собой органы фильтрации и поэтому склонны к метастазированию. Плохая чувствительность к химическому воздействию метастазов, особенно колоректального происхождения, вынудила многих исследователей использовать методы для увеличения времени воздействия и концентрации препаратов. Необходимость снижения или ограничении побочных эффектов для этого важного и деликатного органа привела к разработке методики изоляции печени для перфузии антинеопластических агентов (K. R. Aigner, Isolated liver perfusion. In: Morris DL, McArdle CS, Onik GM,ред. Hepatic Metastases. Oxford: Butterworth Heinemann, 1996. 101-107). С 1981 г. непрерывно осуществлялись модификации и технические усовершенствования. Метастазы в печень могут иметь различное происхождение, и их чувствительность к химическому воздействию может варьировать в зависимости от гистологического типа и их ответа в присутствии высокой температуры. В данной области все еще существует растущая потребность в разработке новых терапевтических стратегий для лечения рака, в частности для системного лечения метастазов. Задача настоящего изобретения состояла в разработке такой новой стратегии. Она должна быть применима к системному лечению и должна понизить дозу и/или увеличить эффективность противораковых терапевтических агентов, которые применяются. Еще одна задача состояла в нормализации опухолевой сосудистой сети, чтобы повысить доставку системных терапевтических средств к опухоли, то есть перестроить сосудистую сеть опухоли на функциональные возможности сосудистой сети неопухолевой ткани. Таким образом, предпочтительная задача настоящего изобретения заключается в обеспечении более эффективного, более переносимого лечения для пациентов, больных раком, приводящего к увеличению показателя выживания без прогрессии (PFS), QOL и увеличению среднего значения выживания. Краткое описание фигур Фиг. 1 показывает результаты лучевой терапии на крысиной модели ортотопической глиобластомы,эксперименты по схемам введения циленгитида. Результаты также показаны в табл. 1. Фиг. 2 показывает результаты клинического исследования глиобластомы (GBM). Результаты также показаны в примере 3. Фиг. 3 и 4 - результаты анализов пролиферации в соответствии с примером 4. Краткое описание изобретения Настоящее изобретение впервые описывает новое фармацевтическое лечение, которое основывается на новой концепции в терапии опухолей путем введения субъекту терапевтически эффективного количества интегринового лиганда в комбинации с одним или более указанных химиотерапевтических агентов и/или котерапевтических агентов, как описано в данной заявке. Преимущественно, это может быть осуществлено в соответствии с режимами, как описано в данной заявке. Таким образом, объектом настоящего изобретения является применение по крайней мере одного специфического интегринового лиганда для производства лекарственного средства для лечения рака, где лекарственное средство используется в комбинации с а) одним или более алкилирующих химиотерапевтических агентов, и необязательно b) одним или более дополнительных химиотерапевтических агентов,отличных от по крайней мере одного специфического интегринового лиганда и одного или более алкилирующих химиотерапевтических агентов. Неожиданно было обнаружено, что сосудистая сеть опухоли может быть функционально нормализована путем системного применения интегриновых лигандов, как определено выше. Такие ингибиторы интегриновых функций, также названные интегриновыми лигандами в контексте настоящего изобретения, увеличивают количество цитотоксических и цитостатических веществ, таких как химиотерапевтические агенты и/или противораковые котерапевтические агенты, как описано в данной заявке, попадающих в опухоль. Кроме того, как было показано, интегриновые лиганды увеличивают число лейкоцитов,входящих в опухоль после системной иммуноцитокиновой терапии, и могут непосредственно или опосредованно повышать количество антител, поступающих в компартмент опухоли при противоопухолевой терапии с помощью антител, или увеличивать доступ к противоопухолевым вакцинам. Кроме того, предполагается, что такая функциональная нормализация сосудистой сети опухоли может привести к изменениям метаболизма опухоли, например, более высокой концентрации кислорода в опухоли, и позволить, таким образом, кислородзависимым терапиям, таким как внешняя лучевая терапия, стать более эффективными."Функциональный нормализирующий агент" настоящего изобретения определен авторами эмпирически как реагент, нацеливающий альфа-v-интегрины в пределах опухолевого участка, который увеличивает уровни системных противоопухолевых терапевтических средств или определенных биоиндикаторов системной терапии в пределах опухоли. Местное увеличение концентрации терапевтического средства преодолевает механизмы резистентности опухоли и увеличивает терапевтический индекс. Например, системным терапевтическим средством мог бы быть классический химиотерапевтический реагент,иммуноцитокины, иммунотоксин или лучевая иммунотерапия и т.д. В одном воплощении настоящее изобретение относится к композиции, включающей в качестве котерапевтического агента терапевтически активные соединения, предпочтительно выбранные из группы,состоящей из цитотоксических агентов, химиотерапевтических агентов и иммунотоксических агентов, и в зависимости от обстоятельств других фармакологически активных соединений, которые могут увеличить эффективность указанных агентов или уменьшать побочные эффекты указанных агентов. Таким образом, в этом или дополнительных воплощениях настоящее изобретение касается фармацевтических композиций, включающих интегриновый лиганд, предпочтительно любой из лигандов v3,v5, v6 или v8 интегриновых рецепторов, более предпочтительно RGD-содержащий линейный или циклический пептид, еще более предпочтительно - RGD-содержащие интегриновые ингибиторы, наиболее предпочтительно циклический пептид цикло-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val), а также фармацевтически приемлемые производные, сольваты и/или их соли. В соответствии с настоящим изобретением терапевтически активные композиции могут также обеспечиться с помощью фармацевтического набора, включающего упаковку, содержащую один или несколько упомянутых интегриновых лигандов, и один или более противораковых котерапевтических агентов, предпочтительно таких, которые описаны в данной заявке, например, цитотоксических и/или химиотерапевтических, и/или иммунотоксических агентов в отдельных упаковках или в отдельных контейнерах. Терапия с помощью этих комбинаций может включать необязательное дополнительное лечение с помощью лучевой терапии. Кроме того, изобретение касается новой формы терапии, включающей введение интегринового лиганда перед проведением лучевой терапии. В этой новой форме терапии, включающей введение интегринового лиганда перед лучевой терапией, предпочтительная особенность состоит в том, что интегриновый лиганд вводят перед дополнительным противораковым котерапевтическим агентом. В этом контексте в соответствии с настоящим изобретение облучение или лучевая терапия должны рассматриваться как противораковый котерапевтический агент. В общем случае, это предшествующее применение имеет место за 1-8 ч, предпочтительно 1-5 ч, и более предпочтительно - 1-3 ч перед применением дополнительного противоракового котерапевтического агента. Еще более предпочтительно это предшествующее применение имеет место за 2-8 ч, предпочтительно 2-6 ч, и более предпочтительно 2-4 ч перед применением дополнительного противоракового котерапевтического агента, как например, за 1-2, 2-3, 3-6, 2-5 или 3-7 ч перед применением дополнительного противоракового терапевтического агента. Относительно изобретения это предшествующее применение или введение также упоминается как "рассчитанное по времени введение" или "рассчитанное по времени применение". Как показано с помощью данных, содержащихся в этой заявке, эффект в соответствии с изобретением достигается у животных, отличных от человека, в частности у крыс, если это предшествующее применение предпочтительно имеет место за 1-8 ч, предпочтительно 1-5 ч и более предпочтительно 1-3 ч перед применением дополнительного противоракового котерапевтического агента; и еще более предпочтительно, когда это предшествующее применение имеет место за 2-8 ч, предпочтительно 2-6 ч и более предпочтительно - 2-4 ч перед применением дополнительного противоракового котерапевтического агента, как например, за 1-2, 2-3, 3-6, 2-5 или 3-7 ч перед применением дополнительного противоракового терапевтического агента. Относительно изобретения это предшествующее применение или введение также упоминается как "рассчитанное по времени введение" или "рассчитанное по времени применение". Однако данные из экспериментов на человеке преимущественно показывают, что время выше/ниже описанного и обсужденного "предшествующего применения" может быть отсрочено или умножено на коэффициент 1-4 и, в частности, 2-4. Это различие в ответе во времени ответа или между животными,отличными от человека, особенно грызунами, такими как крысы, и человеком, является известным и широко обсуждается в данной области. В то время как заявитель не желает привязываться к этой теории, он полагает, что это различие, по крайней мере, частично вызвано различным фармакокинетическим поведением различных видов, которое, например, отражается в различном времени полувыведения (t1/2) у различных видов животных. Например, для соединений, таких как циклопептиды, периоды полувыведения у крыс обычно находятся в диапазоне 10-30 мин, тогда как периоды полувыведения у человека для тех же соединений составляют 2-6 ч и, в частности, 3-4 ч. В соответствии с этим предмет этой заявки представляет собой способ лечения и/или способ изготовления, как описано выше/ниже, в котором предшествующее применение предпочтительно имеет место за 1-32 ч, предпочтительно 2-32 ч, более предпочтительно 2-24 ч, еще более предпочтительно 4-24 ч,еще более предпочтительно 6-20 ч и особенно 6-16 ч, перед применением дополнительного противоракового котерапевтического агента; или альтернативно, предпочтительно это предшествующее применение имеет место за 6-32 ч, предпочтительно 10-24 ч и более предпочтительно 12-20 ч перед применением дополнительного противоракового котерапевтического агента. Относительно изобретения, это предшествующее применение или введение также упоминается как "рассчитанное по времени введение" или"рассчитанное по времени применение". Дополнительный объект этой заявки состоит в способе лечения и/или способе изготовления, как описано выше/ниже, в котором предшествующее применение предпочтительно имеет место за 18-23 ч,предпочтительно 20-23 ч, более предпочтительно 20-22 ч перед применением дополнительного противоракового котерапевтического агента; или, альтернативно, предпочтительно это предшествующее применение имеет место за 25-32 ч, предпочтительно 25-30 ч и более предпочтительно 26-30 ч перед применением дополнительного противоракового котерапевтического агента. Относительно изобретения, это предшествующее применение или введение также упоминается как "рассчитанное по времени введение" или "рассчитанное по времени применение". Однако в более предпочтительном аспекте настоящего изобретения рассчитанное по времени введение (независимо от того представляет ли пациент собой человека или является животным, отличным от человека) специфического интегринового лиганда имеет место за 1-10 ч, предпочтительно 2-8 ч, более предпочтительно 2-6 ч, еще более предпочтительно 3-8 ч, еще более предпочтительно 3-6 ч и особенно 4-8 ч до применения одного или нескольких противораковых котерапевтических агентов, например за 1-2, 1-3, 1-4, 2-3, 2-4, 2-6, 2-8, 2-10, 3-4, 3-10, 4-6, 4-10, 5-8 или 5-10 ч. Это является особенно предпочтительным, когда один или более противораковых котерапевтических агентов включают внешнее облучение или состоят из внешнего облучения. Относительно изобретения, это предшествующее применение или введение также упоминается как "рассчитанное по времени введение" или "рассчитанное по времени применение". Относительно указанного рассчитанного по времени введения или рассчитанного по времени применения (специфического интегринового лиганда), часы, заданные для указанного предшествующего введения или применения, предпочтительно касаются начала или старта соответствующего введения или применения. Соответственно, например, введение специфического интегринового лиганда, начинающееся за 3 ч перед применением соответствующего противоракового котерапевтического агента, должно быть расценено как рассчитанное по времени введение или рассчитанное по времени применение за 3 ч перед применением одного или более противораковых котерапевтических агентов в соответствии с изобретением, даже если специфический интегриновый лиганд вводится путем внутримышечной инфузии,которая занимает час или два часа. Это определение предшествующего применения/предшествующего введения находится в точном соответствии с пониманием специалистов в данной области. Если по крайней мере один специфический интегриновый лиганд вводят пациенту при рассчитанном по времени введении, описанном авторами, оно предпочтительно рассчитано относительно одного или нескольких противораковых котерапевтических агентов, с которыми оно комбинируется. Относительно рассчитанного по времени введения специфического интегринового лиганда в комбинации с двумя или больше противораковыми котерапевтическими агентами, то оно предпочтительно рассчитано относительно двух или более противораковых котерапевтических агентов, более предпочтительно рассчитано относительно по крайней мере одного из противораковых котерапевтических агентов. Если один или более противораковых котерапевтических агентов включают лучевую терапию, особенно лучевую терапию, описанную авторами, рассчитанное по времени введение предпочтительно касается, по крайней мере, лучевой терапии. Особенно предпочтительно рассчитанное по времени введение специфического интегринового лиганда касается лучевой терапии как зависимого от времени противоракового котерапевтического агента. В соответствии с этим, при рассчитанном по времени введении предшествующее введение специфического интегринового лиганда предпочтительно касается времени перед осуществлением лучевой терапии. Однако, во многих случаях, может быть выгодным также вводить один или более дополнительных противораковых котерапевтических агентов, отличных от лучевой терапии, в пределах временного окна,заданного рассчитанным по времени введением специфического интегринового лиганда и осуществлением или доставкой лучевой терапии. Более предпочтительно, рассчитанное по времени введение специфического интегринового лиганда касается введения специфического интегринового лиганда и лучевой терапии, и дополнительный противораковый котерапевтический агент предпочтительно вводят после введения специфического интегринового лиганда, как, например, через 1-2 или 1-3 ч после введения этого специфического интегринового лиганда, но предпочтительно перед осуществлением или доставкой лучевой терапии, предпочтительно по крайней мере в течение одного часа перед осуществлением или доставкой лучевой терапии, и более предпочтительно по крайней мере за 1 ч перед лучевой терапией, например за 1-2 или 1-3 ч перед осуществлением или доставкой лучевой терапии. Если два или более определенных интегриновых лиганда вводятся при рассчитанном по времени введении, описанном авторами, введение предпочтительно относится по крайней мере к одному из определенных интегриновых лигандов и более предпочтительно к двум и более определенным интегриновым лигандам, которые вводятся при рассчитанном по времени введении, описанном авторами. При этом предполагается, что введение любой комбинации настоящего изобретения может необязательно сопровождаться лучевой терапией, причем лучевая терапия может предпочтительно быть проведена после введения интегринового лиганда. Введение различных агентов комбинированной терапии в соответствии с изобретением может необязательно также быть достигнуто практически одновременно или последовательно. Известно, что опухоли выявляют альтернативные пути для своего развития и роста. Если один путь блокирован, то они часто имеют способность переключиться на другой путь, экспрессируя и используя другие рецепторы и сигнальные пути. Поэтому фармацевтические комбинации настоящего изобретения могут блокировать несколько из таких возможных стратегий развития опухоли и, следовательно, обеспечить различные терапевтические преимущества. Комбинации согласно настоящему изобретению полезны при лечении и профилактике опухолей, опухолеподобных и неопластических нарушений и опухолевых метастазов, которые развиваются и растут при активации их соответствующих гормональных рецепторов, которые присутствуют на поверхности опухолевых клеток. Предпочтительно, когда различные комбинированные агенты настоящего изобретения вводятся в низкой дозе, то есть в дозе ниже, чем традиционно используется в клинических ситуациях. Преимущество от понижения дозы соединений, композиций, агентов и терапий настоящего изобретения, которые вводятся субъекту, включает уменьшение частоты неблагоприятных эффектов, связанных с более высокими дозировками. Например, понижение дозировки агента, описанного выше и ниже, приведет к сокращению частоты и степени тяжести тошноты и рвоты, по сравнению с теми, которые наблюдаются при более высоких дозировках. При понижении частоты неблагоприятных эффектов ожидается улучшение качества жизни больного раком. Дальнейшие преимущества снижения частоты неблагоприятных эффектов включают улучшение соблюдения пациентами режима терапии, сокращение числа госпитализаций,необходимых для лечения неблагоприятных эффектов, и сокращение количества введения болеутоляющих агентов, необходимых для купирования боли, связанной с неблагоприятными эффектами. Альтернативно, способы и комбинация настоящего изобретения могут также максимизировать терапевтический эффект при более высоких дозах. Опухоли, предпочтительно демонстрирующие увеличение экспрессии и стимуляции определенных молекул клеточной адгезии альфа-v-интегринового ряда, в частности v3 и v5, в своей сосудистой сети, можно успешно лечить комбинациями и терапевтическим режимом в соответствии с изобретением. Комбинации в фармацевтическом лечении в соответствии с изобретением демонстрируют удивительный синергетический эффект. При введении комбинации препаратов во время клинических исследований могло наблюдаться реальное сокращение и распад опухоли, в то время как не было обнаружено никаких существенных неблагоприятных реакций препарата. Предпочтительные варианты осуществления настоящего изобретения касаются способа получения лекарственного средства для рассчитанного по времени и комбинированного использования в качестве комбинированной терапии для лечения рака, лекарственного средства, включающего предпочтительно в двух отличных (дискретных) формах применения композицию, содержащую по крайней мере один специфический интегриновый лиганд, и композицию, содержащую один или более алкилирующих химиотерапевтических агентов и, необязательно по крайней мере один дополнительный противораковый котерапевтический агент, отличный по крайней мере от одного специфического интегринового лиганда а), и от одного или более алкилирующих химиотерапевтических агентов b);a) введение субъекту по крайней мере одного интегринового лиганда,b) введение субъекту по крайней мере одного алкилирующего химиотерапевтического агента и, необязательно,c) введение субъекту по крайней мере одного дополнительного противоракового котерапевтического агента, отличного по крайней мере от одного специфического интегринового лиганда а), и от одного или более алкилирующих химиотерапевтических агентов b). Указанное лекарственное средство или способ, где по крайней мере один интегриновый лиганд является выбранным из группы, которая состоит из v интегриновых ингибиторов, предпочтительно v3 ингибиторов, наиболее предпочтительно цикло-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal), его фармацевтически приемлемых производных, сольватов и/или солей. Указанное лекарственное средство или способ, где по крайней мере один противораковый котерапевтический агент является выбранным из группы, которая состоит из химиотерапевтических агентов, цитотоксических агентов или лучевой терапии. Набора для лечения рака, включающего независимые дозированные формы:a) терапевтически эффективного количества по крайней мере одного интегринового лиганда, предпочтительно выбираемого из группы, состоящей из v интегриновых ингибиторов, предпочтительно v3 ингибиторов, наиболее предпочтительно цикло-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal), его фармацевтически приемлемых производных, сольватов и/или их солей,b) терапевтически эффективного количества по крайней мере одного алкилирующего химиотерапевтического агента и, необязательно,c) терапевтически эффективного количества по крайней мере одного дополнительного противоракового котерапевтического агента, отличного от интегринового лиганда а) и от одного или более алкилирующих химиотерапевтических агентов b), где необязательно а) вводят за 4-8 ч, предпочтительно 4-7 ч и наиболее предпочтительно 4-6 ч перед применением b). Указанный набор дополнительно характеризуется тем, что будет преимущественно обеспечивать подробные инструкции к нему и как применять противораковый котерапевтический агент, например,лучевую терапию, в связи с интегриновым лигандом в виде определенной упаковки, определенных листков-вкладышей и т.п. Таким образом, дополнительный предпочтительный вариант осуществления настоящего изобретения представляет собой лекарственное средство, состоящее из интегринового лиганда в качестве одного активного компонента, предназначенного для применения в комбинации с дополнительным противораковым котерапевтическим агентом, например перед дополнительным противораковым котерапевтическим агентом, например, в случае лучевой терапии, и содержащийся в контейнере или подобной упаковке, в контейнере предоставляются письменные подробные инструкции и/или другая техническая информация относительно того, как использовать указанное лекарственное средство в комбинации с противораковыми котерапевтическими агентами, например, относительно вышеупомянутой схемы применения. Дополнительное предпочтительное воплощение настоящего изобретения представляет собой применение по крайней мере одного специфического интегринового лиганда для производства лекарственного средства для лечения рака, где лекарственное средство используется в комбинации сa) одним или более алкилирующими химиотерапевтическими агентами, и необязательно b) одним или более дополнительными противораковыми котерапевтическими агентами, отличными от по крайней мере одного специфического интегринового лиганда и от одного или более алкилирующего химиотерапевтического агента, где по крайней мере один специфический интегриновый лиганд, один или более алкилирующий химиотерапевтический агент (а) и/или один или более дополнительные противораковые котерапевтические агенты, отличные от по крайней мере одного специфического интегринового лиганда, и от одного или более алкилирующих химиотерапевтических агентов (b), обеспечивается и/или рецептировано в виде дискретных форм применения. Предпочтительное воплощение настоящего изобретения, таким образом, касается соответствующей фармацевтической композиции, в которой упомянутый интегриновый лиганд представляет собой v3,v5, v6 или v8 интегриновый ингибитор; соответствующей фармацевтической композиции, в которой указанный интегриновый ингибитор представляет собой RGD-содержащий линейный или циклический пептид; и как определенный и весьма предпочтительный вариант осуществления, указанная фармацевтическая композиция, в которой указанный интегриновый лиганд представляет собой цикло-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal), его фармацевтически приемлемую производную, сольват и/или соль, необязательно, в отдельных контейнерах или упаковках,алкилирующий химиотерапевтический агент, как определено в данной заявке, и необязательно один или более дополнительных химиотерапевтических агентов, отличных от по крайней мере одного специфического интегринового лиганда и от одного или более алкилирующих химиотерапевтических агентов, как определено в данной заявке; и альтернативно, фармацевтической композиции, где указанный специфический интегриновый ингибитор представляет собой антитело или его функционально интактную производную, которая включает сайт связывания с эпитопом интегринового рецептора, предпочтительно вы-6 017864 бранного из группы антител или их би- или моновалентных производных (Fab'2)-(Fab'): LM609, 17 Е 6,Витатаксина, Абегрина, Абксимаба (7 Е 3), P1F6, 14D9. F8, CNTO95, их гуманизированных, химерных и деиммунизированных вариантов, вместе, необязательно в отдельных контейнерах или упаковках, с алкилирующим химиотерапевтическим агентом, как определено в данной заявке; и одним или более дополнительными химиотерапевтическими агентами, отличными от по крайней мере одного специфического интегринового лиганда и от одного или более алкилирующего химиотерапевтического агента, как определено в данной заявке. Предпочтительный вариант осуществления настоящего изобретения касается фармацевтической упаковки или набора для использования в противораковой терапии, включающей по крайней мере один интегриновый лиганд, предпочтительно агент, ингибирующий v3, v5, v6 или v8 интегриновые рецепторы, более предпочтительно RGD-содержащий линейный или циклический пептид, особенно цикло(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal); дополнительно включающей алкилирующий химиотерапевтический агент, как определено в данной заявке, и необязательно, один или более дополнительных химиотерапевтических агентов, отличных от по крайней мере одного специфического интегринового лиганда, и от одного или более алкилирующих химиотерапевтических агентов, как определено в данной заявке, необязательно в отдельных контейнерах. Дополнительный предпочтительный вариант осуществления настоящего изобретения касается фармацевтической упаковки или набора, в котором указанный интегриновый лиганд представляет собой антитело или его активную производную, предпочтительно выбранное из группы антител: LM609, P1F6,и 14D9. F8, а также Витатксина, Абегрина, CNTO95, Абксимаба, дополнительно включающей алкилирующий химиотерапевтический агент, как определено в данной заявке, и необязательно, один или более дополнительные химиотерапевтические агенты, отличные от по крайней мере одного специфического интегринового лиганда, и от одного или более алкилирующего химиотерапевтического агента, как определено в данной заявке, необязательно в отдельных контейнерах. Другое дополнительное предпочтительное воплощение в соответствии с настоящим изобретением относится к применению фармацевтической композиции или фармацевтического набора, как определено выше, ниже и в пунктах формулы, для производства лекарственного средства для лечения опухолей и опухолевых метастазов. Фармацевтическое лечение, использующее фармацевтические композиции и наборы всоответствии с изобретением, может сопровождаться, одновременно или последовательно, лучевой терапией. Фармацевтические комбинации и способы настоящего изобретения обеспечивают различные преимущества. Комбинации согласно настоящему изобретению полезны для лечения и профилактики опухолей, опухолеподобных и неопластических нарушений. Предпочтительно, различные комбинированные агенты настоящего изобретения вводят в комбинации в низкой дозе, то есть в дозе ниже, чем традиционно используется в клинических ситуациях. Преимущество снижения дозы соединений, композиций,агентов и терапий настоящего изобретения, которые вводятся млекопитающему, включает уменьшение частоты неблагоприятных эффектов, связанных с более высокими дозировками. Например, снижение дозировки химиотерапевтического агента, такого как метотрексат, доксорубицин, гемцитабин, доцетаксел, паклитаксел, блеомицин, цисплатина и/или мелфалан, приводит к сокращению частоты и степени тяжести тошноты и рвоты, по сравнению с теми, что наблюдаются при более высоких дозировках. Подобные преимущества рассмотрены для соединений, композиций, агентов и терапий в комбинации с интегриновыми антагонистами настоящего изобретения. Путем снижения частоты неблагоприятных эффектов ожидается улучшение качества жизни больного раком. Дополнительные преимущества снижения частоты неблагоприятных эффектов включают улучшение соблюдения пациентами режима терапии, сокращение числа госпитализаций, необходимых для лечения неблагоприятных эффектов и сокращение количества введения болеутоляющих агентов, необходимых для купирования боли, связанной с неблагоприятными эффектами. Альтернативно, способы и комбинации настоящего изобретения могут также максимизировать терапевтический эффект в более высоких дозах. Подробное описание изобретения Если не указано иначе, то термины и фразы, используемые в этом изобретении, предпочтительно имеют значения и определения, указанные ниже. Кроме того, эти определения и значения описывают изобретение более подробно, включая предпочтительные варианты осуществления. Если не указано иначе, ссылка на соединение, которое используется соответственно в соответствии с изобретением, предпочтительно включает ссылку на его фармацевтически приемлемые производные,сольваты и соли. Если не указано иначе, ссылка на интегриновые лиганды, интегриновые антагонисты,интегриновые агонисты, а также ссылка на противораковые котерапевтические агенты, которые являются соединениями, предпочтительно включая их фармацевтически приемлемые производные, сольваты и соли. Еще более предпочтительно, когда ссылка на интегриновый лиганд цикло-(Arg-Gly-Asp-DPheNMeVal) также включает его фармацевтически приемлемые производные, сольваты и соли, более предпочтительно фармацевтически приемлемые сольваты и соли и особенно предпочтительно его фармацевтически приемлемые соли, если не указано иное."Комбинированная терапия" предпочтительно означает комбинацию по крайней мере двух различных форм терапии, объединенных таким образом, чтобы сформировать одну терапевтическую концепцию временно контролируемым, последовательным образом. В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения она означает комбинацию интегринового лиганда с дополнительным котерапевтическим агентом. Важно отметить, что "комбинированная терапия" предпочтительно не означает отличную и/или единственную фармацевтическую композицию или лекарственное средство. И, наоборот, в предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения интегриновый лиганд и дополнительный котерапевтический агент предоставляются в отдельных контейнерах, упаковках, лекарственных средствах, композициях или эквивалентах. В равной степени, комбинация терапии на основе интегринового лиганда с лучевой терапией предпочтительно находится в пределах значения "комбинированной терапии" настоящего изобретения."Формы терапии" предпочтительно являются любыми средствами, использованиями и/или композициями для лечения рака, известными в данной области. Поэтому термин "отличные формы терапии" означают, что комбинируются два различных средства, использования и/или композиции для лечения рака. В контексте настоящего изобретения предпочтительно, чтобы первая применяемая форма терапии обладала противоинтегриновой активностью (синоним: интегриновый лиганд) и применялась перед второй формой терапии, предпочтительно в соответствии с режимом, как подробно описано выше. Термин "композиция, включающая лучевую терапию" предпочтительно просто означает, что после интегринового лиганда применяется лучевая терапия. Поэтому термин "композиция, включающая лучевую терапию" в контексте настоящего изобретения предпочтительно не касается отдельной фармацевтической композиции, а фармацевтической композиции, которая используется в комбинации с лучевой терапией."Противораковый котерапевтический агент" или "котерапевтический агент" предпочтительно означает цитотоксический, химиотерапевтический или иммунотоксический агент. Одинаково предпочтительной является лучевая терапия. "Рецептор" или "рецепторная молекула" представляет собой предпочтительно растворимый или связанный с мембраной или ассоциированный с мембраной белок или гликопротеин, включающий один или несколько доменов, с которыми связывается лиганд, чтобы сформировать комплекс лиганд-рецептор. При связывании лиганда, который может быть агонистом или антагонистом, рецептор активируется или инактивируется и может инициировать или блокировать путь передачи сигналов. "Лиганд" или "лиганд рецептора" предпочтительно означает природное или синтетическое соединение, которое связывает молекулу рецептора для формирования комплекса лиганд-рецептор. Термин лиганд включает агонисты, антагонисты и соединения с частичной агонистической/антагонистической активностью. "Агонист" или "агонист рецептора" является предпочтительно природным или синтетическим соединением, которое связывает рецептор для формирования комплекса рецептор-агонист путем активирования указанного рецептора и комплекса рецептор-агонист, соответственно, инициируя передачу сигналов и дальнейшие биологические процессы."Антагонист" или "антагонист рецептора" предпочтительно означает природное или синтетическое соединение, обладающее биологическим эффектом, противоположным эффекту агониста. Антагонист связывается с рецептором и блокирует действие агониста рецептора, конкурируя с агонистом за рецептор. Антагонист определяется его способностью блокировать действия агониста. Антагонист рецептора может быть также антителом или его иммунотерапевтически эффективным фрагментом. Предпочтительные антагонисты согласно настоящему изобретению приведены и обсуждаются ниже. Термин "интегриновые антагонисты/ингибиторы" или "антагонисты/ингибиторы интегриновых рецепторов" предпочтительно касается природной или синтетической молекулы, предпочтительно синтетической молекулы, которая блокирует и ингибирует интегриновый рецептор. В некоторых случаях, термин включает антагонисты, направленные на лиганды указанных интегриновых рецепторов (такие как для v3: витронектин, фибрин, фибриноген, фактор фон Виллебранда, тромбоспондин, ламинин; дляv5: витронектин; для v1: фибронектин и витронектин; для v6: фибронектин). Антагонисты, направленные на интегриновые рецепторы, предпочтительны в соответствии с изобретением. Антагонисты интегринов (рецепторов) могут представлять собой природные или синтетические пептиды, непептидные соединения, пептидомиметики, иммуноглобулины, такие как антитела или их функциональные фрагменты, или иммуноконъюгаты (слитые белки). Предпочтительные интегриновые ингибиторы изобретения направлены на рецептор v интегринов (например, v3, v5, v6 и подклассы). Предпочтительные интегриновые ингибиторы представляют собой v антагонисты, и в особенности v3 антагонисты. Предпочтительные v антагонисты в соответствии с изобретением представляют собой пептиды RGD, пептидимитирующие (непептидные) антагонисты и противоинтегриновые рецепторные антитела, типа антител, блокирующих v рецепторы. Примеры неиммунологических v3 антагонистов описаны в патентах US 5753230 и US 5766591. Предпочтительные антагонисты представляют собой линейные и циклические RGD-содержащие пептиды. Циклические пептиды, как правило, более устойчивы и имеют более длительный период полувыведения из сыворотки. Самый предпочтительный интегриновый антагонист в соответствии с изобретением,-8 017864KGaA, Германия; ЕР 0770622), который является эффективным в блокировании интегриновых рецепторов v3, v1, v6, v8, IIb3, и предпочтительно особенно эффективным относительно интегриновых рецепторов v3 и/или v5. Как очевидно специалистам, квалифицированным в данной области, цикло(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal) может также применяться в контексте настоящего изобретения в виде его физиологически функциональной производной, физиологически приемлемой производной, сольвата и/или соли. То же самое предпочтительно также касается всех других соединений или активных компонентов, которые используются в контексте настоящего изобретения. Подходящие пептидильные, а также пептидоимитирующие (непептидные) антагонисты v3/v5/v6 интегринового рецептора были описаны и в научной и патентной литературе. Например, ссылка сделана на Hoekstra и Poulter, 1998, Curr. Med. Chem. 5, 195; WO 95/32710; WO 95/37655; WO 97/01540;WO 97/37655; WO 97/45137; WO 97/41844; WO 98/08840; WO 98/18460; WO 98/18461; WO 98/25892; WO 98/31359; WO 98/30542; WO 99/15506; WO 99/15507; WO 99/31061; WO 00/06169; EP 0853 084; EP 0854140; EP 0854145; US 5780426 и US 6048861. Патенты, которые раскрывают бензазепин, а также родственные бензодиазепиновый и бензоциклогептеновый антагонисты v3 интегринового рецептора, которые являются также подходящими для использования в этом изобретении, включают WO 96/00574,WO 96/00730, WO 96/06087, WO 96/26190, WO 97/24119, WO 97/24122, WO 97/24124, WO 98/15278, WO 99/05107, WO 99/06049, WO 99/15170, WO 99/15178, WO 97/34865, WO 97/01540, WO 98/30542, WO 99/11626 и WO 99/15508. Другие антагонисты интегриновых рецепторов, характеризующиеся каркасными конформационными ограничениями кольца, были описаны в WO 98/08840; WO 99/30709; WO 99/30713; WO 99/31099; WO 00/09503; US 5919792; US 5925655; US 5981546 и US 6017926. В US 6048861 и WO 00/72801 был раскрыт ряд нонановых кислотных производных, которые являются мощными антагонистами v3 интегринового рецептора. Другие интегриновые антагонисты (химические малые молекулы) (главным образом, витронектиновые антагонисты) описаны в WO 00/38665. Другие антагонисты рецептора v3 показали эффективность в отношении ингибирования ангиогенеза. Например, синтетические антагонисты рецептора, такие как (S)-10,11-дигидро-3-[3-(пиридин-2-иламино)-1 пропилокси]-5 Н-дибензо[а,d]циклогептен-10-уксусная кислота (известная как SB-265123) были проверены на разных системах моделей млекопитающих. (Keenan и др., 1998, Bioorg. Med. Chem. Lett. 8(22),3171; Ward и др., 1999, Drag Metab. Dispos. 27(11), 1232). Анализы для идентификации интегриновых антагонистов, подходящих для использования в качестве антагониста, описаны, например, Smith др.,1990, J. Biol. Chem. 265, 12267, и в доступной литературе, на которую ссылаются. Также известны антитела к антиинтегриновым рецепторам. Подходящие антиинтегриновые (например, v3, v5, v6) моноклональные антитела могут быть модифицированы, чтобы охватить их антигенсвязывающие фрагменты,включая F(ab)2, Fab, и генноинженерные Fv или одноцепочечное антитело. Одно подходящее и предпочтительно используемое моноклональное антитело, направленное против интегринового рецептора v3,идентифицировано как LM609 (Brooks и др., 1994, Cell 79, 1157; АТСС НВ 9537). Мощное специфическое анти-v5 антитело, P1F6, раскрыто в WO 97/45447, которое также является предпочтительным в соответствии с данным изобретением. Еще одно подходящее v6 селективное антитело представляет собой MAb 14D9.F8 (WO 99/37683, DSM ACC2331, Merck KGaA, Германия), селективно направленное на v-цепи интегриновых рецепторов. Другое подходящее антиинтегриновое антитело представляет собой коммерчески доступный Витраксин. Термин "антитело" или "иммуноглобулин" авторами предпочтительно используется в самом широком смысле и специфически охватывает интактные моноклональные антитела, поликлональные антитела, мультиспецифические антитела (например, биспецифические антитела), образованные по крайней мере из двух интактных антител, и фрагментов антител, если они демонстрируют желательную биологическую активность. Термин вообще включает гетероантитела, которые состоят из двух или больше антител или их фрагментов различной связывающей специфичности,которые соединены вместе. В зависимости от аминокислотной последовательности их константных участков, интактные антитела могут быть отнесены к различным "классам антител (иммуноглобулинов)". Есть пять главных классов интактных антител: IgA, IgD, IgE, IgG и IgM, и несколько из них могут быть далее разделены на"подклассы" (изотипы), например, IgG1, IgG2, IgG3, IgG4, IgA, и IgA2. Константные домены тяжелых цепей, которые соответствуют различным классам антител, названы , , ,и , соответственно. Предпочтительный главный класс антител в соответствии с изобретением представляет собой IgG, в частности IgG1 и IgG2. Антитела обычно представляют собой гликопротеины, имеющие молекулярную массу, составляющую приблизительно 150000, состоящие из двух идентичных легких (L) цепей и двух идентичных тяжелых (Н) цепей. Каждая легкая цепь связана с тяжелой цепью с помощью одной ковалентной дисульфидной связи, в то время как число дисульфидных связей среди тяжелых цепей различных иммуноглобулиновых изотипов варьирует. Каждая тяжелая и легкая цепь также имеет регулярно расположенные внутрицепочечные дисульфидные мостики. Каждая тяжелая цепь содержит на одном конце вариабельный домен (VH), сопровождаемый множеством константных доменов. Вариабельные участки включают ги-9 017864 первариабельные участки или "CDR" участки, которые содержат антигенсвязывающий участок и отвечают за специфичность антитела, a "FR" участки, которые имеют важное значение относительно аффинности / авидности антитела. Гипервариабельный участок вообще включает остатки аминокислот из "участка, определяющего комплементарность" или "CDR" (например, остатки 24-34 (L1), 50-56 (L2) и 89-97(L3) в вариабельном домене легкой цепи и 31-35 (H1), 50-65 (H2) и 95-102 (Н 3) в вариабельном домене тяжелой цепи; и/или эти остатки из "гипервариабельной петли" (например, остатки 26-32 (L1), 50-52 (L2) и 91-96 (L3) в вариабельном домене легкой цепи и 26-32 (H1), 53-55 (Н 2) и 96-101 (Н 3) в вариабельном домене тяжелой цепи; Chothia и Lesk J. Mol. Biol. 196:901-917 (1987. "FR" остатки (каркасный участок) представляют собой остатки вариабельных доменов, кроме остатков гипервариабельных доменов, определенных авторами. Каждая легкая цепь имеет вариабельный домен на одном конце (VL) и константный домен - на ее другом конце. Константный домен легкой цепи является выровненным с первым константным доменом тяжелой цепи, и вариабельный домен легкой цепи является выровненным с вариабельным доменом тяжелой цепи. Определенные аминокислотные остатки, как полагают, формируют интерфейс между вариабельными доменами легцих цепей и тяжелых цепей. "Легкие цепи" антител от любых видов позвоночных могут быть отнесены к одному из двух четко отличающихся типов, названных каппаи лямбда , на основании аминокислотных последовательностей их константных доменов. Используемый авторами термин "моноклональное антитело" предпочтительно касается антитела,полученного из популяции практически гомогенных антител, то есть индивидуальных антител, составляющих популяцию, идентичных за исключением возможных естественных мутаций, которые могут присутствовать в незначительных количествах. Моноклональные антитела являются очень специфичными, будучи направленными против единственного антигенного участка. Кроме того, в отличие от препаратов поликлональных антител, которые включают различные антитела, направленные против различных детерминант (эпитопов), каждое моноклональное антитело направлено против единственной детерминанты на антигене. В дополнение к их специфичности, моноклональные антитела выгодны в том значении, что их можно синтезировать в форме незагрязненной другими антителами. Методы для получения моноклональных антител включают гибридомный метод, описанный в Kohler and Milstein (1975, Nature 256495) и в "Monoclonal Antibody Technology, The Production and Characterization of Rodent and Human Hybridomas" (1985, Burdon и др., Eds, Laboratory Techniques in Biochemistry and Molecular Biology,Volume 13, Elsevier Science Publishers, Amsterdam), или могут быть получены с помощью известных методов рекомбинантной ДНК (см., например, патент США 4816567). Моноклональные антитела могут также быть изолированы из фаговых библиотек антител с помощью методов, описанных в Clackson и др.,Nature, 352:624-628 (1991) и Marks и др., J. Mol. Biol., 222:58, 1-597 (1991), например. Термин "химерное антитело" предпочтительно означает антитела, в которых часть тяжелой и/или легкой цепи является идентичной или гомологичной соответствующим последовательностям в антителах, полученных из конкретных видов, или принадлежащих к определенному классу или подклассу антител, в то время как остаток цепи(ей) идентичен или гомологичен соответствующим последовательностям в антителах, полученных из другого вида или принадлежащих другому классу или подклассу антител, а также фрагментам таких антител, пока они демонстрируют желательную биологическую активность (например: США 4816567; Morrison и др., Proc. Nat. Acad. Sci., USA, 81:6851-6855 (1984. Способы получения химерных и гуманизированных антитела также известны в данной области. Например,способы получения химерных антител включают описанные в патентах Boss (Celltech) и Cabilly (Genentech) (США 4816397; США 4816567)."Гуманизированные антитела" предпочтительно представляют собой формы химерных антител, которые имеют происхождение не от человека (например, грызунов) и которые содержат минимальную последовательность, полученную из иммуноглобулина, отличного от человеческого. Главным образом,гуманизированные антитела представляют собой человеческие иммуноглобулины (антитело реципиента), в которых остатки из гипервариабельного участка (CDR) реципиента заменены остатками из гипервариабельного участка нечеловеческого вида (антитело донора), такого как мышь, крыса, кролик или примата, отличного от человека, имеющего желательную специфичность, аффинность и емкость. В некоторых случаях остатки каркасного участка (FR) человеческого иммуноглобулина заменяются соответствующими нечеловеческими остатками. Кроме того, гуманизированные антитела могут включать остатки,которые не обнаружены в антителе реципиента или в антителе донора. Эти модификации сделаны для дальнейшего повышения эффективности антитела. В общем случае, гуманизированное антитело будет включать практически все по крайней мере из одного, и типично двух, вариабельных доменов, в которых все или практически все гипервариабельные петли соответствуют таковым из нечеловеческого иммуноглобулина и все или практически все из FR являются таковыми из последовательности человеческого иммуноглобулина. Гуманизированное антитело произвольно также будет включать по крайней мере часть иммуноглобулинового константного участка (Fc), типично из человеческого иммуноглобулина. Способы получения гуманизированных антител описаны, например, в Winter (США 5225539) и Boss (Celltech,США 4816397)."Фрагменты антитела" предпочтительно включают часть интактного антитела, предпочтительно включающего его антигенсвязывающий или вариабельный участок. Примеры фрагментов антител включают Fab, Fab', F(ab')2, Fv и Fc фрагменты, диатела, линейные антитела, одноцепочечные молекулы антител; и мультиспецифические антитела, образованные из фрагмента(ов) антител. "Интактное" антитело представляет собой антитело, которое включает антигенсвязывающий вариабельный участок, а также константный домен (CL) легкой цепи и константные домены тяжелой цепи, CH1, СН 2 и СН 3. Предпочтительно, интактное антитело имеет одну или несколько эффекторных функций. Папаиновое расщепление антител приводит к получению двух идентичных антигенсвязывающих фрагментов, названных "Fab" фрагментами, каждый из которых включает один антигенсвязывающий участок и CL и СН 1 участок, и остаточного фрагмента "Fc", название которого отражает его способность легко кристаллизоваться. "Fc" участок антител включает, как правило, СН 2, СН 3 и шарнирный участок главного класса IgG1 или IgG2 антител. Шарнирный участок представляет собой группу приблизительно из 15 аминокислотных остатков, которые соединяют СН 1 участок с СН 2-СН 3 участком. Обработка пепсином приводит к получению"F(ab')2" фрагментов, которые имеют два антигенсвязывающих участка и все еще способны к поперечному связыванию антигена. "Fv" является минимальным фрагментом антитела, который содержит цельный распознающий антиген и антигенсвязывающий участок. Этот участок состоит из димера одного вариабельного домена тяжелой и легкой цепи в тесной, нековалентной связи. Именно в этой конфигурации три гипервариабельных участка (CDR) каждого вариабельного домена взаимодействуют, чтобы определить антигенсвязывающий участок на поверхности VH-VL димера. Все вместе, шесть гипервариабельных участков придают антителу антигенсвязывающую специфичность. Однако даже единственный вариабельный домен (или половина Fv, включающая только три гипервариабельных участка, специфичные для антигена) имеет способность распознавать и связывать антиген, хотя с более низкой аффинностью,чем весь связывающий участок. Fab фрагмент также содержит константный домен легкой цепи и первый константный домен (СН 1) тяжелой цепи. "Fab"' фрагменты отличаются от Fab фрагментов дополнительным содержанием нескольких остатков на карбоксиконце СН 1 домена тяжелой цепи, включающего один или несколько цистеинов из шарнирного участка антитела. F(ab')2 фрагменты антитела первоначально были получены как пары Fab' фрагментов, которые имеют шарнирные цистеины между ними. Другие химические сцепления фрагментов антител также известны (см., например, Hermanson, BioconjugateTechniques, Academic Press, 1996; US 4342566). "Одноцепочечный Fv" или "scFv" фрагменты антител предпочтительно включают V, и V, домены антитела, причем эти домены присутствуют в единственной полипептидной цепи. Предпочтительно, когда полипептид Fv дополнительно включает полипептидный линкер между VH и VL доменами, который позволяет scFv формировать желательную структуру для связывания антигена. Одноцепочечные антитела FV известны, например, из Plckthun (The Pharmacology"Биспецифичные антитела" предпочтительно являются одно-, двухвалентными антителами (или их иммунотерапевтически эффективными фрагментами), которые имеют два различных специфичных антигенсвязывающих участка. Например, первый антигенсвязывающий участок является направленным на рецептор ангиогенеза (например, интегрин или рецептор VEGF), тогда как второй антигенсвязывающий участок направлен на рецептор ErbB (например. EGFR или Her 2). Биспецифичные антитела могут быть получены химическими методами (см., например, Kranz и др. (1981) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 78, 5807),"полидомными" методами (см. US 4474893), или методами рекомбинантной ДНК, которые являются, по существу, известными. Дальнейшие способы описаны в WO 91/00360, WO 92/05793 и WO 96/04305. Биспецифические антитела могут также быть получены из одноцепочечных антител (см., например,Huston и др. (1988) Proc. Natl. Acad. Sci. 85, 5879; Skerra и Plueckthun (1988) Science 240, 1038). Они являются аналогами вариабельных участков антител, полученных в виде одной цепи полипептида. Чтобы получить биспецифический связывающий агент, одноцепочечные антитела могут быть соединены вместе химически методами или способами генной инженерии, известными в данной области. Также возможно получить биспецифичные антитела в соответствии с данным изобретением при использовании лейциновых зипперных последовательностей. Применяемые последовательности получают из лейциновых зипперных участков факторов транскрипции Fos и Jun (Landschulz и др., 1988, Science 240, 1759; для обзора,см. Maniatis and Abel, 1989, Nature 341, 24). Лейциновые зипперы представляют собой специфические аминокислотные последовательности, длиной приблизительно 20-40 остатков с лейцином, типично расположенным в каждом седьмом остатке. Такие зипперные последовательности формируют амфипатические -спирали, с лейциновыми остатками, выстроенными в линию на гидрофобной стороне для образования димеров. Пептиды, соответствующие лейциновым зипперам Fos и Jun белков, формируют предпочтительно гетеродимеры (O'Shea и др., 1989, Science 245, 646). Зиппер, содержащий биспецифические антитела, и способы его получения также раскрыты в WO 92/10209 и WO 93/11162. Биспецифическое антитело в соответствии с изобретением может быть антителом, направленным на рецептор VEGF и рецептор v3, как обсуждалось выше относительно антител, имеющих одну специфичность. "Гетероантитела" предпочтительно представляют собой два или больше антител или антигенсвязывающих фрагмен- 11017864 тов, которые соединены вместе, каждый из которых обладает различной связывающей специфичностью. Гетероантитела могут быть получены путем конъюгации двух или больше антител или фрагментов антитела. Предпочтительные гетероантитела состоят из поперечно связанных Fab/Fab' фрагментов. Для конъюгации антител могут использоваться разные сцепляющие или поперечно связывающие агенты. Примеры включают белок А, карбоимид, N-сукцинимидил-S-ацетил-тиоацетат (SATA) и Nсукцинимидил-3-(2-пиридилдитио)пропионат (SPDP) (см,. например, Karpovsky и др. (1984) J. EXP. Med. 160, 1686; Liu и др (1985) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 82, 8648). Другие методы включают такие, описанные Paulus, Behring Inst. Mitt., No. 78, 118 (1985); Brennan и др. (1985) Science 30 Method:81 или Glennie и др. (1987) J. Immunol. 139, 2367. Другой метод использует о-фенилендималеимид (oPDM) для сцепления трех Fab' фрагментов (WO 91/03493). Мультиспецифические антитела находятся в контексте этого изобретения и могут быть получены, например, согласно руководству в WO 94/13804 и WO 98/50431. Термин "слитый белок" предпочтительно касается природной или синтетической молекулы, состоящей из одного или нескольких белков или пептидов или их фрагментов, имеющих различную специфичность, которые слиты вместе, необязательно, с помощью линкерной молекулы. Как определенный вариант осуществления термин включает слитые конструкции, в которых по крайней мере один белок или пептид представляет собой иммуноглобулин или антитело, соответственно, или его части ("иммуноконъюгаты"). Термин "иммуноконъюгат" предпочтительно касается антитела или иммуноглобулина соответственно, или их иммунологически эффективного фрагмента, который слит ковалентной связью с иммунологически неэффективной молекулой. Предпочтительно, когда этот слитый партнер представляет собой пептид или белок, который может быть гликозилированным. Указанная молекула неантитела может быть связана с С-концом константных тяжелых цепей антитела или с N-концами вариабельных легких и/или тяжелых цепей. Слитые партнеры могут быть связаны через линкерную молекулу, которая, как правило,представляет содержащий 3-15 аминокислотных остатков пептид. Иммуноконъюгаты в соответствии с изобретением состоят из иммуноглобулина или его иммунотерапевтически эффективного фрагмента,направленного на рецепторную тирозинкиназу, предпочтительно ErbB (ErbB1/ErbB2) рецептор и интегриновый антагонистический пептид, или ангиогенный рецептор, предпочтительно интегрин или рецептор VEGF и TNF или слитый белок, состоящий, по существу, из TNF и IFN или другого подходящего цитокина, который связан с помощью своего N-конца с С-концом указанного иммуноглобулина, предпочтительно с его Fc частью. Термин включает также соответствующее слитые конструкции, включающие би- или мультиспецифические иммуноглобулины (антитела) или их фрагменты. Термин "функционально интактная производная" означает в соответствии с пониманием этого изобретения предпочтительно фрагмент или часть, модификацию, вариант, гомолог или деиммунизированную форму (модификация, в которой эпитопы, которые отвечают за иммунные ответы, удалены) соединения, пептида, белка, антитела (иммуноглобулина), иммуноконъюгата и т.д., который имеет преимущественно ту же самую биологическую и/или терапевтическую функцию по сравнению с оригинальным соединением, пептидом, белком, антителом (иммуноглобулином), иммуноконъюгатом и т.д. Однако термин включает также такие производные, которые выявляют сниженную или улучшенную эффективность. Термин "цитокин" предпочтительно представляет собой родовой термин для белков, высвобожденных одной клеточной популяцией, которые действуют на другую клетку как межклеточные медиаторы. Примеры таких цитокинов включают лимфокины, монокины и традиционные полипептидные гормоны. Цитокины включают гормон роста, такой как человеческий гормон роста, N-метиониловый человеческий гормон роста и бычий гормон роста; гормон паращитовидной железы; тироксин; инсулин; проинсулин; релаксин; прорелаксин; гликопротеиновые гормоны, такие как фолликулостимулирующий гормон(FSH), тиреотропный гормон (TSH) и лютеинизирующий гормон (LH); печеночный фактор роста; фибробластный фактор роста; пролактин; плацентарный лактоген; мышиный ассоциированный с гонадотропином пептид; ингибин; активин; сосудистый эндотелиальный фактор роста (VEGF); интегрин; тромбопоэтин (ТРО); факторы роста нервов, такие как NGFP; тромбоцитарный фактор роста; трансформирующие факторы роста (TGFs), такие как TGFa и TGFP; эритропоэтин (ЕРО); интерфероны, такие как IFN,IFNP и IFN; колониестимулирующие факторы, такие как M-CSF, GM-CSF и G-CSF; интерлейкины, такие как IL-1, IL-la, IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-7, IL-8, IL-9, IL-10, IL-11, IL-12 и TNF или TNF. Предпочтительные цитокины в соответствии с изобретением представляют собой интерфероны и TNF. Используемый авторами термин "цитотоксический агент" предпочтительно касается вещества, которое ингибирует или предотвращает функцию клеток и/или вызывает разрушение клеток. Термин предпочтительно предназначен, чтобы включать радиоактивные изотопы, химиотерапевтические агенты и токсины, такие как ферментативно активные токсины бактериального, грибкового, растительного или животного происхождения, или их фрагменты. Термин может включать также членов семейства цитокинов, предпочтительно IFN, а также противоопухолевые агенты, обладающие также цитотоксической активностью. Термин "химиотерапевтический агент", "химиотерапевтический агент" или "противоопухолевый агент" расценивается согласно пониманию этого изобретения предпочтительно как член класса "цитотоксических агентов", определенных выше, и включает химические вещества, которые проявляют противоопухолевые эффекты, то есть предотвращают развитие, созревание или распространение неопластических клеток, непосредственно на опухолевой клетке, например, с помощью цитостатического или цитотоксического эффектов, и непрямо через механизмы, такие как модификация биологического ответа. Подходящие химиотерапевтические агенты в соответствии с изобретением представляют собой предпочтительно природные или синтетические химические соединения, а также биологические молекулы, такие как белки, полипептиды и т.д. Есть большое количество противоопухолевых агентов, доступных в коммерческом использовании, на стадии клинической оценки и в доклинических исследованиях, которое могли бы быть включены в настоящее изобретение для лечения опухолей/неоплазий путем комбинированной терапии с TNF и антиангиогенными агентами, приведенными выше, необязательно, вместе с другими агентами, такими как антагонисты рецептора EGF. Необходимо указать, что химиотерапевтические агенты можно вводить необязательно вместе с вышеупомянутой комбинацией препаратов. Примеры химиотерапевтических агентов включают алкилирующие агенты, например азотистый иприт, этилениминовые соединения, алкилсульфонаты и другие соединения с алкилирующим действием, такие как нитрозомочевины, цисплатин и дакарбазин; антиметаболиты, например фолиевая кислота, пуриновые или пиримидиновые антагонисты; митотические ингибиторы, например алкалоиды барвинка и производные подофиллотоксина; цитотоксические антибиотики и производные камптотецина. Предпочтительные химиотерапевтические агенты или химиотерапия включают амифостин (этиол), цисплатин, дакарбазин(BCNU), ломустин (CCNU), доксорубицин (адриамицин), доксорубицин липо (доксил), гемцитабин (гемзар), даунорубицин, даунорубицин липо (дауноксом), прокарбазин, митомицин, цитарабин, этопозид,метотрексат, 5-фтороурацил (5-FU), винбластин, винкристин, блеомицин, паклитаксел (таксол), доцетаксель (таксотер), альдеслейкин, аспарагиназу, бусульфан, карбоплатин, кладрибин, камптотецин, СРТ-11,10-гидрокси-7-этил-камптотецин (SN38), дакарбазин, флоксуридин, флударабин, гидроксимочевину,ифосфамид, идарубицин, месну, интерферон-альфа, интерферон-бета, иринотекан, митоксантрон, топотекан, лейпролид, мегестрол, мелфалан, меркаптопурин, пликамицин, митотан, пегаспаргаза, пентостатин, пипоброман, пликамицин, стрептозоцин, тамоксифен, тенипозид, тестолактон, тиогуанин, тиотепу,урацильную горчицу, винорелбин, хлорамбуцил и их комбинации. Предпочтительные химиотерапевтические агенты в соответствии с изобретением включают цисплатин, гемцитабин, темозоломид, доксорубицин, паклитаксел (таксол) и блеомицин. Термин "иммунотоксический" предпочтительно касается агента, который соединяет специфичность иммуномолекулы, например, антитела или его функционального эквивалента, с токсическим остатком,например цитотоксической группой, определенной выше. Дальнейшие примеры противораковых котерапевтических агентов и предпочтительно химиотерапевтических агентов, цитостатических агентов, иммуномодулирующих агентов и/или иммунотоксических агентов предпочтительно включают антитела против одной или нескольких мишеней, предпочтительно выбранных из группы, состоящей из HER, HER2, PDGF, PDGFR, EGF, EGFR, VEGF, VEGFR и/или VEGFR2, причем указанные антитела предпочтительно выбраны из герцептина, бевацизумаба(rhuMAb-VEGF, авастина), цетуксимаба (эрбитукс) и нимотузумаба, и предпочтительно малых молекул или NCEs против одной или нескольких указанных мишеней, предпочтительно выбранных из группы, состоящей из сорафениба (нексавар), сунитиниба (сутент) и ZD6474 (ЗАКТИМА). В предпочтительном аспекте настоящего изобретения химиотерапевтические агенты, цитостатические агенты, иммуномодулирующие агенты и/или иммунотоксические агенты выбираются из одной или нескольких следующих групп: а) алкилирующие агенты,b) антибиотики,c) антиметаболиты,d) биологические соединения и иммуномодуляторы,e) гормоны и их антагонисты,f) производные горчичного газа,g) алкалоиды,h) ингибиторы протеинкиназ. В более предпочтительном аспекте настоящего изобретения химиотерапевтические агенты, цитостатические агенты, иммуномодулирующие агенты и/или иммунотоксические агенты выбираются из одной или нескольких следующих групп:c) антиметаболитов, выбранных из сульфонамидов, антагонистов фолиевой кислоты, гемцитабина,5-фтороурацила (5-FU), лейковорина, лейковорина с 5-FU, 5-FU с кальция фолинатом и производных лейковорина, капецитабина, меркаптопурина, кладрибина, пентостатина, метотрексата, ралтитрекседа,пеметрекседа, тиогуанина, камптотецина (топотекан, иринотекан),d) биологических соединений и иммуномодуляторов, выбранных из интерферона а 2 А, интерлейкина 2 и левамизола,e) гормонов и их антагонистов, выбранных из флутамида, гозерелина, митотана и тамоксифена,f) производных горчичного газа, выбранных из мелфалана, кармустина и азотистого иприта,g) алкалоидов, выбранных из таксанов, доцетаксела, паклитаксела, этопозида, винкристина, винбластина и винорелбина. В данной области известны дозирования и предпочтительно стандартные схемы введение для вышеупомянутых противораковых котерапевтических агентов. В отношении настоящего изобретения термин "дополнительный химиотерапевтический агент" предпочтительно относится к химиотерапевтическому агенту, который отличается от по крайней мере одного специфического интегринового лиганда, как определено в данной заявке, и отличается от одного или более алкилирующих химиотерапевтических агентов, как определено в данной заявке. В данном изобретении выражение "дополнительный химиотерапевтический агент", как определено в данной заявке, предпочтительно также называется как "дополнительный химиотерапевтический агент (b)" или как"дополнительный химиотерапевтический агент, который отличается от по крайней мере одного специфического интегринового лиганда, как определено в данной заявке, и от одного или более алкилирующих химиотерапевтических агентов (b)". В соответствии с настоящим изобретением термин "один или более дополнительных химиотерапевтических агентов" предпочтительно относится к одному или более химиотерапевтическим агентам, которые являются отличными от по крайней мере одного специфического интегринового лиганда, как определено в данной заявке и являются отличными от одного или более алкилирующих химиотерапевтических агентов, как определено в данной заявке. В отношении настоящего изобретения "один или более дополнительных химиотерапевтических агентов", как определено в данной заявке, предпочтительно также относится к "одному или более дополнительным химиотерапевтическим агентам (b)" или к "одному или более дополнительным химиотерапевтическим агентам отличным от по крайней мере одного специфического интегринового лиганда и одного или более алкилирующих химиотерапевтических агентов (b)". В соответствии с настоящим изобретением "противораковый котерапевтический агент" или предпочтительно "дополнительный противораковый котерапевтический агент" предпочтительно является таким, как определено в данной заявке. Более предпочтительно, когда он является выбранным из группы,которая состоит из i) дополнительного химиотерапевтического агента, как определено в данной заявке,который отличается по крайней мере от одного специфического интегринового лиганда, как определено в данной заявке, и отличается от алкилирующего химиотерапевтического агента, как определено в данной заявке, и ii) лучевой терапии, предпочтительно лучевой терапии, как определено в данной заявке. В соответствии с настоящим изобретением термин "один или более дополнительных противораковых котерапевтических агентов" является предпочтительно таким, как определено в данной заявке. Более предпочтительно, когда он является выбранным из группы, которая состоит из:i) одного или более дополнительных химиотерапевтических агентов, отличных от по крайней мере одного специфического интегринового лиганда, как определено в данной заявке, одного или более алкилирующих химиотерапевтических агентов, как определено в данной заявке, иii) лучевой терапии, предпочтительно лучевой терапии, как определено в данной заявке. Еще более предпочтительно термин "один или более дополнительные противораковые котерапевтические агенты" является выбранным из группы, которая состоит из одного или более дополнительных химиотерапевтических агентов, отличных от по крайней мере одного специфического интегринового лиганда, как определено в данной заявке, и одного или более алкилирующих химиотерапевтических агентов, как определено в данной заявке. Дозировки и предпочтительные стандартные схемы введения для указанных выше и/или ниже противораковых котерапевтических агентов являются известными в области техники. Термины "рак" и "опухоль" предпочтительно касаются или описывают физиологическое состояние у млекопитающих, которое типично характеризуется нерегулируемым ростом клеток. С помощью фармацевтических композиций в соответствии с настоящим изобретением опухоли могут подвергать лечению, такие как опухоли молочной железы, сердца, легкого, тонкой кишки, толстого кишечника, селезенки, почки, мочевого пузыря, головы и шеи, яичника, простаты, мозга, поджелудочной железы, кожи, костей, костного мозга, крови, тимуса, матки, яичек, шейки матки и печени. В частности, опухоль выбирается из группы, состоящей из аденомы, ангиосаркомы, астроцитомы, эпителиальной карциномы, герминомы, глиобластомы, глиомы, гамартомы, гемангиоэндотелиомы, гемангиосаркомы, гематомы, гепатобластомы, лейкемии, лимфомы, медуллобластомы, меланомы, нейробластомы, остеосаркомы, ретинобластомы, рабдомиосаркомы, саркомы и тератомы. В частности, опухоль/рак выбираются из группы, состоящей из акральной лентигиозной меланомы,актинического кератоза, аденокарциномы, аденоидной кистозной карциномы, аденом, аденосаркомы,аденоплоскоклеточной карциномы, астроцитарной опухоли, карциномы бартолиновой железы, базальноклеточной карциномы, карцином бронхиальных желез, капилляров, карциноидов, карциномы, карциносаркомы, кавернозной, холангиокарциномы, хондросаркомы, папилломы/карциномы хориоидального сплетения, светлоклеточной карциномы, кистозной аденомы, опухоли эндодермальной пазухи, гиперплазии эндометрия, эндометриальной стромальной саркомы, эндометриоидной аденокарциномы, эпендимальной, эпителиоидной, саркомы Эвинга, фиброламеллярной, фокальной узловой гиперплазии, гастриномы, опухоли зародышевых клеток, глиобластомы, глюкагономы, гемангибластом, гемангиоэндотелиомы, гемангиом, аденомы печени, аденоматоза печени, гепатоцеллюлярной карциномы, инсулиномы,интраэпителиальной неоплазии, неоплазии интерэпителиальных чешуйчатых клеток, инвазивной плоскоклеточной карциномы, крупноклеточной карциномы, лейомиосаркомы, меланомы типа злокачественного лентиго, злокачественной меланомы, злокачественных мезотелиальных опухолей, медуллобластомы, медуллоэпителиомы, меланомы, менингеальной, мезотелиальной, метастатической карциномы, мукоэпидермоидной карциномы, нейробластомы, нейроэпителиальной аденокарциномы, узловой меланомы, овсяноклеточной карциномы, олигодендроглиальной, остеосаркомы, панкреатического полипептида,папиллярной серозной аденокарциномы, шишковидноклеточных, гипофизарных опухолей, плазмацитомы, псевдосаркомы, легочной бластомы, почечноклеточной карциномы, ретинобластомы, рабдомиосаркомы, саркомы, серозной карциномы, мелкоклеточной карциномы, карциномы мягких тканей, соматостатин-секретирующей опухоли, плоской карциномы, плоскоклеточной карциномы, субмезотелиальной,поверхностнораспространяющейся меланомы, недифференцированной карциномы, увеальной меланомы,сосочковой карциномы, випомы, хорошо дифференцированной карциномы и опухоли Вильма. Более предпочтительно, опухоль/рак выбирается из группы, состоящей из внутримозгового рака, рака головыи-шеи, ректального рака, астроцитомы, предпочтительно астроцитомы стадии II, III или IV, глиобластомы, предпочтительно мультиформной глиобластомы (GBM), мелкоклеточного рака легкого (SCLC) и немелкоклеточного рака легкого (NSCLC), предпочтительно мелкоклеточного рака легкого (NSCLC),метастатической меланомы, метастатического андроген-независимого рака простаты (AIPCа), метастатического андроген-зависимого рака простаты (ADPCa) и рака молочной железы. Еще более предпочтительно, когда опухоль/рак выбирается из группы, состоящей из астроцитомы, предпочтительно астроцитомы стадии II, III или IV, глиобластомы, предпочтительно мультиформной глиобластомы, мелкоклеточного рака легкого (SCLC) и немелкоклеточного рака легкого (NSCLC), предпочтительно немелкоклеточного рака легкого (NSCLC), метастатической меланомы, метастатического андроген-независимого рака предстательной железы (AlPCa), метастатического андрогензависимого рака предстательной железы(ADPCa). Также более предпочтительно, когда опухоль/рак выбирается из метастазов, предпочтительно метастазов в головной мозг, мелкоклеточного рака легкого (SCLC) и немелкоклеточного рака легкого(NSCLC), предпочтительно немелкоклеточного рака легкого (NSCLC), метастатической меланомы, метастатического андроген-независимого рака предстательной железы (AlPCa), метастатического андрогензависимого рака предстательной железы (ADPCa) и рака молочной железы."Фармацевтические композиции" в соответствии с изобретением могут включать агенты, которые уменьшают или нивелируют побочные эффекты, связанные с комбинированной терапией настоящего изобретения ("адъюнктивная терапия"), включая, кроме прочих, те агенты, например, которые уменьшают токсический эффект противораковых препаратов, например, ингибиторы резорбции костей, кардиопротективные агенты. Указанные адъюнктивные агенты предотвращают или снижают частоту тошноты и рвоты, связанных с химиотерапией, лучевой терапией или операцией, или снижают частоту инфекции,связанной с введением миелосупрессивных противораковых препаратов. Адъюнктивные агенты известны в данной области. Иммунотерапевтические агенты в соответствии с изобретением могут дополнительно вводиться с адъювантами, такими как стимуляторы иммунной системы и BCG. Кроме того, композиции могут включать иммунотерапевтические агенты или химиотерапевтические агенты, которые содержат цитостатически эффективные меченые изотопы, или другие цитотоксические агенты, такие как цитотоксические пептиды (например, цитокины) или цитотоксические препараты и т.п. Термин "фармацевтический набор" для лечения опухоли или опухолевых метастазов касается упаковки и, как правило,инструкции для использования реагентов в способах для лечения опухолевых метастазов и опухолей. Реагент в наборе этого изобретения типично рецептируется как терапевтическая композиция, описанная авторами, и поэтому может быть в любой из различных форм, подходящих для распределения в наборе. Такие формы могут включать жидкость, порошок, таблетку, суспензию и подобную рецептуру для обеспечения антагониста и/или слитого белка настоящего изобретения. Реагенты можно предоставить в отдельных контейнерах, подходящих для введения отдельно в соответствии со способами настоящего изобретения, или альтернативно, можно предоставить комбинированными в композиции в одном контейнере в упаковке. Упаковка может содержать количество, достаточное для одной или нескольких дозировок реагентов согласно способам лечения, описанным авторами. Набор этого изобретения также содержит вариации, тогда, когда они касаются композиций, носителей, разбавителей и реагентов, используются попеременно и означают, что эти материалы способны к введению в или на млекопитающее без того,чтобы вызвать нежелательные физиологические эффекты, такие как тошнота, головокружение, расстройство желудка и т.п. Способ получения фармакологической композиции, которая содержит активные компоненты, растворенные или диспергированные в ней, является понятной в данной области техники и не должна быть ограничена на основании формулировки. Как правило, такие композиции готовятся в виде инъекционных или в виде жидких растворов или суспензий, однако могут также быть приготовлены твердые формы, подходящие для получения раствора, или суспензии, в жидкости до использования. Препарат может также быть эмульгирован. Активный компонент может быть смешан со вспомогательными веществами, которые являются фармацевтически приемлемыми и совместимыми с активным компонентом, и в количествах, подходящих для использования в терапевтических способах, описанных в данной заявке. К подходящим вспомогательным веществам относятся, например, вода, физиологический раствор, декстроза, глицерин, этанол или подобные и их комбинации. Кроме того, если это является желательным, то композиция может содержать незначительные количества вспомогательных веществ, таких как смачивающие или эмульгирующие агенты, рН буферизирующие агенты и т.п., которые увеличивают эффективность активного компонента. Терапевтическая композиция настоящего изобретения может включать фармацевтически приемлемые соли компонентов. Фармацевтически приемлемые соли включают кислотно-аддитивные соли (образованные со свободными аминогруппами полипептида), которые образуются с неорганическими кислотами, такими, например, как хлористо-водородная или фосфорная кислота, или такими органическими кислотами, как уксусная, виннокаменная, миндальная и т.п Соли, образованные со свободными карбоксильными группами, могут также быть получены из неорганических оснований, таких как, например, гидроокись натрия, калия, аммония, кальция или железа, и таких органических оснований, как изопропиламин, триметиламин, 2-этиламиноэтанол, гистидин, прокаин и т.п. Особенно предпочтительна соль HCl при использовании в получении циклических полипептидных av антагонистов. Физиологически приемлемые носители известны в данной области. Примеры жидких носителей представляют собой стерильные водные растворы, которые не содержат никаких материалов в дополнение к активным компонентам и воде, или содержат буфер, типа фосфата натрия при физиологическом значении рН, физиологический раствор или оба, такие как забуференный фосфатом физиологический раствор. Кроме того, водные носители могут содержать больше чем одну буферную соль, а также соли, такие как хлориды натрия и калия, декстроза, полиэтиленгликоли и другие растворы. Жидкие композиции могут также содержать жидкие фазы в дополнение к воде и за исключением воды. Примеры таких дополнительных жидких фаз представляют собой глицерин, растительные масла, такие как хлопковое масло и эмульсии вода-масло. Как правило, терапевтически эффективное количество иммунотерапевтического агента в форме,например, антитела или фрагмента антитела, или конъюгата антитела представляет собой количество,которое при введении в физиологически переносимой композиции, является достаточным, чтобы достигнуть концентрации в плазме, составляющей приблизительно от 0,01 микрограмм (мкг) на миллилитр(мл) приблизительно до 100 мкг/мл, предпочтительно приблизительно от 1 мкг/мл приблизительно до 5 мкг/мл и обычно приблизительно 5 мкг/мл. Заявленная отдельно дозировка может варьировать приблизительно от 0,1 мг/кг приблизительно до 300 мг/кг, предпочтительно приблизительно от 0,2 мг/кг приблизительно до 200 мг/кг, наиболее предпочтительно приблизительно от 0,5 мг/кг приблизительно до 20 мг/кг, в одном или нескольких введениях дозы ежедневно в течение одной или нескольких суток. Если иммунотерапевтический агент находится в виде фрагмента моноклонального антитела или конъюгата, то количество может легко быть доведено на основе массы фрагмента/конъюгата относительно массы цельного антитела. Предпочтительная концентрация в плазме, выраженная в молярной концентрации, составляет приблизительно от 2 микромолей (мкМ) приблизительно до 5 миллимолей (мМ) и предпочтительно приблизительно от 100 мкМ до 1 мМ антагониста антитела. Терапевтически эффективное количество агента в соответствии с данным изобретением, который не является иммунотерапевтическим пептидом или белковым полипептидом (например, IFN-альфа), или другой небольшой молекулой подобного размера, является типично таким количеством полипептида, которое при введении в физиологически переносимой композиции, является достаточным, чтобы достигнуть концентрации в плазме, составляющей приблизительно от 0,1 микрограмм (мкг) на миллилитр (мл) приблизительно до 200 мкг/мл, предпочтительно приблизительно от 1 мкг/мл приблизительно до 150 мкг/мл. Основываясь на полипептиде,имеющем массу приблизительно 500 грамм на моль, предпочтительная концентрация в плазме, выраженная в молярной концентрации, составляет приблизительно от 2 микромолей (мкМ) до приблизительно 5 миллимолей (мМ) и предпочтительно приблизительно от 100 мкМ до 1 мМ антагониста полипептида. Типичная дозировка активного агента, который является предпочтительно химическим антагонистом или (химическим) химиотерапевтическим агентом в соответствии с изобретением (не является ни иммунотерапевтическим агентом, ни иммунотерапевтическим пептидом/белком) составляет от 10 до 1000 мг,предпочтительно приблизительно 20-200 мг и более предпочтительно 50-100 мг на килограмм массы тела в сутки. Предпочтительная дозировка активного агента, который является предпочтительно химическим антагонистом или (химическим) химиотерапевтическим агентом в соответствии с изобретением (не является ни иммунотерапевтическим агентом, ни иммунотерапевтическим пептидом/белком), составляет от 0,5 до 3000 мг на пациента в сутки, более предпочтительно 10-2500 мг на пациента и в сутки, и в частности 50-000 мг на пациента и в сутки или на килограмм массы тела, предпочтительно приблизительно от 0,1 до 100 мг/кг и более предпочтительно от 1 мг до 50 мг/кг, предпочтительно на единицу дозировки и более предпочтительно в сутки или на квадратный метр поверхности тела, предпочтительно от 0,5 мг до 2000 мг/м 2, более предпочтительно 5-1500 мг/м 2, и особенно 50-1000 мг/м 2, предпочтительно на единицу дозировки и более предпочтительно в сутки. Термин "терапевтически эффективный" или "терапевтически эффективное количество" касается количества препарата, эффективного для лечения болезни или расстройства у млекопитающего. В случае рака терапевтически эффективное количество препарата может уменьшить число раковых клеток; уменьшить размер опухоли; ингибировать (то есть замедлить до некоторой степени и предпочтительно остановить) инфильтрацию раковых клеток в периферические органы; ингибировать (то есть замедлить до некоторой степени и предпочтительно остановить) опухолевые метастазы; ингибировать до некоторой степени рост опухоли; и/или снизить до некоторой степени один или несколько симптомов, связанных с раком. В зависимости от степени, до которой препарат может предотвратить рост и/или убить существующие раковые клетки, он может представлять собой цитостатический и/или цитотоксический. Для противораковой терапии эффективность может, например, быть определена путем оценки времени до прогрессирования заболевания (ТТР) и/или определения скорости ответа (RR). Как используется в данной заявке, термин "физиологически функциональная производная" предпочтительно касается любого фармацевтически приемлемой производной соединения, которое используется в соответствии с настоящим изобретением, например эстера или амида, которое при введении млекопитающему обладает способностью к предоставлению (прямо или косвенно) соединения настоящего изобретения или его активного метаболита. Такие производные очевидны специалистам, квалифицированным в данной области, не прибегая к дополнительному эксперименту, и со ссылкой на руководствоBurger's Medicinal Chemistry And Drug Discovery, 5-ое изд., том 1: Principles and Practice, которое включено в данную заявку в том объеме, который касается физиологически функциональных производных. Как используется в данной заявке, термин "сольват" предпочтительно касается комплекса разной стехиометрии, образованного растворенным веществом (в этом изобретении определенный интегриновый лиганд и/или дополнительный противораковый котерапевтический агент (или его соль или физиологически функциональная производная и растворителем. Такие растворители для целей изобретения могут не препятствовать биологической активности растворенного вещества. Примеры подходящих растворителей включают, кроме прочих, воду, метанол, этанол и уксусную кислоту. Предпочтительно используемый растворитель представляет собой фармацевтически приемлемый растворитель. Примеры подходящих фармацевтически приемлемых растворителей включают, кроме прочих, воду, этанол и уксусную кислоту. Наиболее предпочтительно используемый растворитель представляет собой воду. Фармацевтически приемлемые соли соединений, которые используются в соответствии с изобретением, и их получение известны в данной области. Если само по себе соединение не представляет собой соль, то оно может быть легко превращено в соль путем прибавления фармацевтически приемлемой кислоты или фармацевтически приемлемого основания. Фармацевтически приемлемые кислоты и основания известны в данной области, например, из литературы, процитированной в данной заявке. Соединения, которые используются в соответствии с изобретением, предпочтительно специфический интегриновый лиганд и/или по крайней мере один дополнительный противораковый котерапевтический агент, отличный по крайней мере от одного специфического интегринового лиганда, можно вообще вводить пациенту в форме и путем или способом, которые известны в данной области для соответствующих соединений или классов соединений, например, как описано в данной заявке, или как описано в литературе, процитированной в данной заявке. Специфический интегриновый лиганд цикло-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal) предпочтительно применяется в форме фармацевтически приемлемой соли, более предпочтительно фармакологически приемлемой хлористо-водородной соли, и особенно предпочтительно применяется как внутренняя соль, которая представляет собой соединение цикло-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal), как таковое. Относительно специфического интегринового лиганда цикло-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal), следующие виды написания названия должны предпочтительно расцениваться как эквивалентные: цикло-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal) = цикло-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val) = цикло-(Arg-Gly-AspDPhe-NMeVal) = цикло-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val) = cRGDfNMeV = c(RGDfNMeV). Специфический интегриновый лиганд цикло-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal) также называется как циленгитид, который представляет собой INN (международное несобственное наименование) указанного соединения. Специфический интегриновый лиганд цикло-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal) также описан в ЕР 0770622 A, US 6001961, WO 00/15244 и PCT/US07/01446 тем же заявителем, раскрытие указанных заявок введено в данную заявку исключительно как ссылка. Недавние результаты показывают, что ингибирование интегринов, в частности v3 и/или v5,обычно экспрессируемых в различных раковых клетках, может значительно уменьшать резистентность к ионизирующему облучению в ином случае резистентных к химиотерапии или лучевой терапии раковых клеток и/или может индуцировать повышенную чувствительность раковых клеток к химиотерапевтическим агентам и/или ионизирующему облучению. В соответствии с этим определенные интегриновые лиганды, в частности интегриновые лиганды,специфические для v3 и/или v5 интегринов, в соответствии с изобретением могут быть успешно применены для улучшения эффективности различных противораковых котерапевтических агентов. Например, в фазе I клинического исследования использовали циленгитид при повышении дозы на различных опухолях мозга (NABT 9911). У некоторых GBM в этом исследовании наблюдали ответ. Циленгитид (= цикло-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val), в отличие от большинства противораковых средств,которые используются в настоящее время, имел безопасный профиль побочных эффектов, при отсутствии известного MTD у людей и обладал очень хорошей переносимостью. В дополнение к существенной 100% смертности для GBM пациентов (количество таковых с двухгодичным сроком выживания составляет приблизительно 25%), подверженность неврологическим осложнениям также быстро снижает качество жизни (QOL). Например, стандартное лечение полиморфной глиомы, связанное с лучевой терапией и темозоломидом, только увеличивало среднюю продолжительность выживания пациентов, подвергнутых резекции на 2,5 месяца (12,114,6 месяца) по сравнению с лучевой терапией, взятой отдельно (Stupp и др., 2005). Однако в сочетании с по крайней мере одним специфическим интегриновым лигандом в соответствии с изобретением, предпочтительно выбранным из витаксина, абегрина, CNTO95 и цикло-(Arg-Gly-AspDPhe-NMe-Val), более предпочтительно выбранным из витаксина, абегрина и цикло-(Arg-Gly-Asp-DPheNMe-Val) и особенно предпочтительно цикло-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val), это стандартное лечение демонстрирует существенно улучшенную эффективность в отношении увеличения среднего значения периода выживания и качества жизни. Литература, которая цитируется в этом разделе, полностью введена в раскрытие настоящей заявки в качестве ссылки.SCCHN: Чешуйчатоклеточный рак головы и шеи (также называется карциномой чешуйчатых клеток головы и шеи): Ежегодно количество случаев возникновения чешуйчатоклеточного рака головы и шеи оценивается на уровне 500000 пациентов; в Соединенных Штатах Америки и Европе ежегодно диагностируется 118000 новых пациентов. SCCHN является более преобладающим у мужчин с соотношением мужчины:женщины 2:1-4:1. Существует позитивная взаимосвязь между привычкой курения, потреблением алкоголя и раком головы и шеи. Приблизительно 90% всех злокачественных образований головы и шеи являются по своей гистологии таковыми чешуйчатых клеток (SCCHN). Большинство пациентов диагностируются с SCCHN в возрасте 50-70 лет. Большинство пациентов (75%) имеют локально прогрессирующее заболевание при диагностике. Таких пациентов главным образом подвергают лечению при использовании лучевой терапии и в некоторых случаях хирургии. Новейшие стратегии, такие как индукционная химиотерапия или химиорадиотерапия могут обеспечить лучшее выживание; однако значение 5-летнего периода выживания остается на уровне 30, и 60% пациентов будут иметь локорегионарный или отдаленный рецидив в течение периода 2 лет от начала лечения. Группа субъектов с рецидивами заболевания и/или с вновь диагностированными отдаленными метастазами имеет весьма гетерогенные характеристики заболевания. Однако среднее значение периода выживания остается на уровне приблизительно 6-8 месяцев с низким качеством жизни. Этот мрачный прогноз не изменялся в течение последних 30 лет. Стандартные химиотерапевтические способы лечение SCCHN включает лекарственные средства,такие как метотрексат, блеомицин, 5-фторурацил (5-FU) и соединения платины. Многообещающие результаты фазы II с новыми агентами, такими как таксаны, не были подтверждены в исследованиях фазыIII. Цисплатин представляет собой наиболее широко используемое лекарственное средство для лечения рецидивирующего и/или метастатического SCCHN и как таковые считаются стандартным лечением при этих показаниях. В общем, все опубликованные рандомизованные опыты дают возможность предположить, что цисплатин и 5-FU в комбинации обеспечивают более высокое значение ответа по сравнению с единичными агентами и большинством других комбинаций. В общем случае, комбинированная терапия ассоциируется с более высокой гематологической и негематологической токсичностью. Комбинация цисплатин плюс 5-FU вызывает незначительное, но сомнительное улучшение по сравнению с монотерапией со средним периодом выживания 6-8 месяцев. Режимы, включающие карбоплатин + 5-FU, также часто используются благодаря их лучшему профилю безопасности (более низкая почечная, отологическая, неврологическая и желудочно-кишечная токсичность, чем для цисплатин). Значения ответа и выживания статистически не отличаются от режимов на основе цисплатина. Поэтому карбоплатин является одобренным для леченияSCCHN в некоторых европейских странах. Рецептор эпидермального фактора роста (EGFR) экспрессируется почти во всех SCCHN. EGFR экспрессия имеет большое прогностическое значение, обеспечивая логическое обоснование для применения EGFR-нацеленных агентов, таких как цетуксимаб (Эрбитукс),- 18017864 при этих показаниях (Burtness, JCO 2005; Bourhis, JCO 2006). Эрбитукс является одобренным в США для монотерапии метастатического заболевания, а в комбинации с лучевой терапией - для нерезектабельногоSCCHN, при этом было продемонстрировано продление выживания до 20 месяцев. Исследование фазыIII с комбинацией, включающей цис- или карбоплатин, 5-FU и эрбитукс продемонстрировали существенно более длительное среднее время выживания у пациентов с локально рецидивирующим/метастатическим SCCHN. Наблюдаемое среднее время выживания 10,1 месяца является наиболее длительным из всех тех, которые когда-либо были сообщены на фазе III опытов для этих пациентов. Цитированная литература этого раздела полностью введена в раскрытие настоящей заявки как ссылка.NSCLC: Немелкоклеточный рак легких Рак легких представляет собой ведущую причину смертей от рака во всем мире. Приблизительно 170000 новых случаев рака легких и 160000 смертей по причине этого заболевания в год возникает только в США. NSCLC насчитывает приблизительно 80% всех видов рака легких. На момент диагностики приблизительно 30% NSCLC пациентов имеют локально прогрессирующее заболевание, а 40% - метастатическое заболевание. Хирургические результаты на ранних стадиях являются неудовлетворительными по сравнению с другими типами опухолей (приблизительно 40% рецидивов на стадии I-II). При метастатическом заболевании химиотерапия представляет собой выбранное лечение, но преимущества выживания были умеренными, приводя к одногодичному выживанию 40% больных и пятигодичному выживанию менее 15%. Является общепризнанным, что стандартное лечение прогрессирующего заболевания (стадия IV иIIIb со злокачественным плевральным выпотом) состоит в химиотерапии на основе платины (цисплатин или карбоплатин). Однако существует множество открытых вопросов при контроле таких пациентов, а именно, роль режимов комбинированной терапии, включающей более двух лекарственных средств, терапии, которая не основывается на соединениях платины, и новых нацеленных терапевтических подходов. В настоящее время наблюдали значения ответов приблизительно 20-30% и среднее время выживания 6-11 месяцев при лечении метастатического NSCLC. Некоторые химиотерапевтические комбинации используются со сравнительной эффективностью. Комбинации цис-/карбоплатин плюс винорелбин, гемцитабин, паклитаксел или доцетаксел являются режимами, которые наиболее часто используются для терапии первого ряда при лечении метастатического NSCLC. Опыты фазы III были инициированы на основе результатов рандомизованного фаза II эксперимента у 86 пациентов, которых подвергали лечению цисплатином/винорелбином плюс цетуксимаб против цисплатина/винорелбина. Эксперимент фазы II выявил преимущество комбинации цетуксимаба в отношении среднего значения ответа (53% в экспериментальной группе и 32% в контрольной группе [Gatzemeier, ASCO 2003, реферат 2582]). Был спланирован и проведен эксперимент фазы III с включением 1100 пациентов (550 на группу), для демонстрации среднего значения выживания от 7 месяцев (стандартная группа) до 10 месяцев (комбинация с Эрбитуксом). Уже завершена регистрация для этого исследования, и вскоре ожидается получение первых результатов. Цитированная литература этого раздела полностью введена в раскрытие настоящей заявки как ссылка.SCLC: Мелкоклеточный рак легких Мелкоклеточный рак легких (SCLC) насчитывает 15-20% всех случаев рака легких в мире и прибавляет приблизительно 80000 новых пациентов ежегодно. Недавно проведенный анализ базы данных выживания, эпидемиологии и исходов подтвердил, что в США доля пациентов с мелкоклеточным раком легких уменьшилась приблизительно с 20 до 13,8% в 1998, вероятно, в результате внедрения программ по запрету курения. Однако этот успех перекрывается до некоторой степени высоким и растущим преобладанием курения в других частях мира.SCLC типично диссеминируется на момент презентации, с приблизительно 60-70% пациентов,имеющих диссеминированное (запущенная стадия) заболевание на момент презентации. Таким образом,хирургия редко является возможной, и применяется только к пациентам с локализированным (ограниченным) заболеванием. Рецидив и смерть от SCLC являются неизбежными для пациентов, которые подвергались лечению путем хирургической резекции. Без других терапий, отличных от хирургии, выживание составляет 2 месяца для пациентов с запущенной стадией SCLC, и 3 месяца для пациентов с ограниченной стадией SCLC (Green, Am J Med 1969). Системная комбинированная химиотерапия остается главной опорой лечения SCLC как запущенной, так и ограниченной стадии заболевания. В течение более 20 лет этопозид и цис-/карбоплатин считались современными стандартными агентами, применяемыми в комбинации для терапии первого ряда пациентов с SCLC в западных странах. Комбинированная терапия при использовании более чем 2 лекарственных средств в клинических опытах приводила к большим значениям ответа, но и к более высокой токсичности, а также не приводила к клинически релевантным преимуществам общего выживания. Комбинационный режим, включающий циклофосфамид, доксорубицин и винкристин был показан как в равной степени эффективный при использовании комбинации платина/этопозид, но имел более неблагоприятный профиль токсичности благодаря включению антрациклина. В Японии комбинация цисплатин плюс иринотекан более часто использовалась для лечения первого рядаSCLC после того, как японский опыт показал благоприятное общее выживание. Однако исследования в западном полушарии не могли подтвердить этих результатов, поскольку этот режим широко не использовался в этой части света. При диссеминированной стадии SCLC средние значения ответа на химиотерапию колебались от 40 до 70%. Время прогрессирования было коротким, при этом большинство пациентов демонстрировали прогрессирование заболевания в пределах 3 месяцев после завершения химиотерапии. Среднее значение выживания составляло 7-11 месяцев. Менее 5% пациентов имели выживание более длительное, чем 2 года. Цитированная литература этого раздела полностью введена в раскрытие настоящей заявки как ссылка. Таким образом, даже с учетом результатов, достигнутых в последние годы, прогноз для пациентов в отношении наиболее злокачественных заболеваний все еще остается весьма мрачным. В соответствии с этим, существует необходимость в улучшенных лекарственных средствах, способах терапии и режимах лечения. Задача настоящего изобретения заключается в обеспечении улучшенных лекарственных средств,способов терапии и режимов лечения. Таким образом, объектом настоящего изобретения является: 1) Применение по крайней мере одного специфического интегринового лиганда для производства лекарственного средства для лечения рака, где лекарственное средство используется в комбинации с:a) одним или более алкилирующими химиотерапевтическими агентами, и необязательноb) одним или более дополнительными химиотерапевтическими агентами, отличными от по крайней мере одного специфического интегринового лиганда и одного или более алкилирующих химиотерапевтических агентов. Специфические интегриновые лиганды в этой связи являются предпочтительно выбранными из антиинтегриновых биологически агентов (Fab'2)-(Fab'), LM609, 17 Е 6, Витаксин, Абегрин, Абксимаб (7 Е 3),P1F6, 14D9.F8, CNTO95, включая их гуманизированные, химерные и деимунизированные варианты, более предпочтительно выбранные из LM609, P1F6, и 14D9.F8, Витаксина, Абегрина, CNTO95, Абксимаба,и/или выбранные из антиинтегриновых соединений, полученных химическим путем, и цикло-(Arg-GlyAsp-DPhe-NMe-Val); их фармацевтически приемлемых производных, сольватов и солей. Особенно предпочтительно, когда специфический интегриновый лиганд является выбранным из группы, состоящей из цикло-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val) и его фармацевтически приемлемых производных, сольватов и солей. Алкилирующие химиотерапевтические агенты в этом отношении предпочтительно являются выбранными из производных с отсутствующим N-концом, более предпочтительно из производных с отсутствующим N-концом бусульфана и хлорамбуцила; производных нитрозомочевины, более предпочтительно из производных нитрозомочевины нимустина, кармустина и ломустина; оксазафосфоринов, более предпочтительно из оксазафосфоринов циклофосфамида, ифосфамида и трофосфамида; производных платины, более предпочтительно из производных платины цисплатина, карбоплатина и оксалиплатина; тетразинов, более предпочтительно из тетразинов дакарбицина и темозоломида; азиридинов, более предпочтительно тиотепа, и других, предпочтительно выбранных из амсакрина, эстрамустинфосфата прокарбазина и треосульфана; и их фармацевтически приемлемых производных, солей и/или сольватов. Дополнительные химиотерапевтические агенты, отличные по крайней мере от одного специфического интегринового лиганда и одного или более алкилирующих химиотерапевтических агентов в этой связи являются предпочтительно выбранными из цитостатических антибиотиков, антиметаболитов, цитостатических алкалоидов, цитостатических ферментов и EGFR ингибиторов. Цитостатические антибиотики в этой связи предпочтительно являются выбранными из антрациклинов, более предпочтительно из антрациклинов даунорубицина, доксорубицина, эпирубицина и идарубицина; антрацендионов, более предпочтительно митоксантрона и других, предпочтительно выбранных из актиномицина-D, блеомицина и митомицина-С; и их фармацевтически приемлемых производных, солей и/или сольватов. Антиметаболиты в этой связи предпочтительно являются выбранными из антифолатов, более предпочтительно выбранными из антифолатов метотрексата, ралтитрекседа и пеметрекседа; пуриновых антагонистов, более предпочтительно из пуриновых антагонистов 6-меркаптопурина, 6 тиогуанина, 2'-дезокискоформицина, флударабинфосфата и 2-хлордезоксиаденозина; пиримидиновых антагонистов, более предпочтительно выбранных из пиримидиновых антагонистов 5-фторурацила, капецитабина, цитозинарабинозида и дифтордезоксицитидина; и ингибиторов рибонуклеотидредуктазы (RNR ингибиторов), более предпочтительно гидроксимоче- 20017864 вины; и их фармацевтически приемлемых производных, солей и/или сольватов. Цитостатические алкалоиды в этой связи предпочтительно являются выбранными из производных подофиллотоксина, более предпочтительно из производных подофиллотоксина этопозида и тенипозида; алкалоидов барвинка, более предпочтительно из алкалоидов барвинка винбластина, винкристина,виндезина и винорелбина; таксанов, более предпочтительно из таксанов доцетаксела и паклитаксела и производных камптотецина, более предпочтительно из производных камптотецина иринотекана и топотекана; и их фармацевтически приемлемых производных, солей и/или сольватов. Предпочтительный цитостатический фермент в этой связи представляет собой L-аспаразиназу; и его фармацевтически приемлемые производные, соли и/или сольваты.EGFR ингибиторы в этой связи являются предпочтительно выбранными из группы, состоящей из: анти-EGFR биологических агентов, более предпочтительно из анти-EGFR биологических агентов цетуксимаба, панитумумаба, залутумумаба, нимотузумаба и матузумаба; и анти-EGFR соединений, полученных химическим путем, более предпочтительно из анти-EGFR соединений, полученных химическим путем, гефитиниба, эрлотиниба и лапатиниба; и их фармацевтически приемлемых производных, солей и/или сольватов. В общем случае, по крайней мере один специфический интегриновый лиганд, один или более алкилирующие химиотерапевтические агенты (а), и/или один или более дополнительные химиотерапевтические агенты, отличные по крайней мере от одного специфического интегринового лиганда и одного или более алкилирующих химиотерапевтических агентов (b), могут вводиться в количестве и/или с помощью режима, как это известно в области техники для соответствующего соединения. Предпочтительно, когда по крайней мере один специфический интегриновый лиганд, один или более алкилирующие химиотерапевтические агенты (а) и/или один или более дополнительные химиотерапевтические агенты, отличные по крайней мере от одного специфического интегринового лиганда и одного или более алкилирующих химиотерапевтических агентов (b), могут вводиться в количестве и/или с помощью режима, как это описано выше, и/или ниже для соответствующего соединения. 2) Применение, как описано выше и/или ниже, и, в частности, так, как описано в параграфах под номером [1], где один или более одного алкилирующих химиотерапевтических агентов включают одно или более соединений, выбранных из группы, состоящей из химиотерапевтических агентов, содержащих платину и оксазафосфоринов. 3) Применение, как описано выше и/или ниже, и, в частности, как описано в параграфах под номером [1] и/или [2], где по крайней мере один интегриновый лиганд является выбранным из группы, состоящей из ингибиторов v3 и/или v5 интегрина. 4) Применение, как описано выше и/или ниже, и, в частности, как описано в одном или более параграфах под номерами [1], [2], и/или [3], где по крайней мере один интегриновый лиганд включает цикло(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val), его фармацевтически приемлемые производные, сольваты и/или соли. 5) Применение, как описано выше и/или ниже, и, в частности, как описано в одном или более параграфах под номерами [1]-[4], где рак, который подвергается лечению, представляет собой EGFRзависимый рак. 6) Применение, как описано выше и/или ниже, и, в частности, как описано в одном или более параграфах под номерами [1]-[5], где рак, который подвергается лечению, представляет собой рак легкого. 7) Применение, как описано выше и/или ниже, и, в частности, как описано в одном или более параграфах под номерами [1]-[6], где рак представляет собой рак головы и шеи, предпочтительно чешуйчатоклеточный рак головы и шеи (SCCHN). 8) Применение, как описано выше и/или ниже, и, в частности, как описано в одном или более параграфах под номерами [1]-[7], где рак является выбранным из группы, состоящей из мелкоклеточного рака легких (SCLC), немелкоклеточного рака легких (NSCLC) и чешуйчатоклеточного рака головы и шеи(SCCHN). Предпочтительно, когда по крайней мере один специфический интегриновый лиганд, один или более алкилирующие химиотерапевтические агенты, и/или один или более дополнительные химиотерапевтические агенты, отличные по крайней мере от одного специфического интегринового лиганда и одного или более алкилирующих химиотерапевтических агентов, вводятся в количестве и/или с помощью режима, как это описано ниже для соответствующего соединения и для соответствующего вида рака, приведенного в параграфе под номером [8]. Более предпочтительно, когда по крайней мере один специфический интегриновый лиганд, один или более алкилирующие химиотерапевтические агенты (а), и/или один или более дополнительные химиотерапевтические агенты, отличные по крайней мере от одного специфического интегринового лиганда и одного или более алкилирующих химиотерапевтических агентов (b), вводятся в количестве и/или с помощью режима, как это описано ниже для соответствующего соединения и для соответствующего вида рака, приведенного в параграфе под номером [8]. Предпочтительно, когда типы рака, приведенные в данной заявке и, в частности, типы рака, приведенные в параграфе под номером [8], также включают метастазы соответствующего типа рака в другие органы или части тела субъекта. Примеры других органов или частей тела субъекта, которые подвергаются развитию метастазов, включают, но не ограничены, легкие, кости, печень, мозг, почки, надпочечные железы, лимфатические узлы (включая лимфогенный канцероматоз), сердце и кожу. 9) Применение, как описано выше и/или ниже, и, в частности, как описано в одном или более параграфах под номерами [1]-[8], где один или более алкилирующие химиотерапевтические агенты включают одно или более соединений, выбранных из группы, состоящей из соединений на основе платины цисплатина, карбоплатина и оксалиплатина, и/или выбранных из группы, состоящей из оксазафосфоринов циклофосфамида, ифосфамида и трофосфамида. 10) Применение, как описано выше и/или ниже, и в частности, как описано в одном или более параграфах под номерами [1]-[9], где один или более дополнительные химиотерапевтические агенты, отличные по крайней мере от одного специфического интегринового лиганда и одного или более алкилирующих химиотерапевтических агентов (b), является выбранным из группы, состоящей из:iv) антиметаболитов,и их фармацевтически приемлемых производных, солей и/или сольватов. 11) Применение, как описано выше и/или ниже, и в частности, как описано в одном или более параграфах под номерами [1]-[10], где один или более дополнительные химиотерапевтические агенты, отличные по крайней мере от одного специфического интегринового лиганда и одного или более алкилирующих химиотерапевтических агентов (b), являются выбранными из группы, состоящей из:iv) антиметаболитов, выбранных из пиримидиновых антагонистов и антифолатов и их фармацевтически приемлемых производных, солей и/или сольватов. Анти-EGFR биологические агенты в этой связи являются предпочтительно выбранными из цетуксимаба, пантимумаба, залутумумаба, нимотузумаба и матузумаба; Анти-EGFR соединения, полученные химическим путем, в этой связи являются предпочтительно выбранными из гефитиниба, эротиниба и лапатиниба; Производные подофиллотоксина в этой связи являются предпочтительно выбранными из этопозида и тенипозида; Алкалоиды барвинка в этой связи являются предпочтительно выбранными из винбластина, винкристина, виндезина и винорелбина; Таксаны в этой связи являются предпочтительно выбранными из доцетаксела и паклитаксела; производные камптотецина в этой связи являются предпочтительно выбранными из иринотекана и топотекана; Антрациклины в этой связи являются предпочтительно выбранными из даунорубицина, доксорубицина, эпирубицина и идарубицина; Антифолаты в этой связи являются предпочтительно выбранными из метотрексата, ралтитрекседа и пеметрекседа; Пиримидиновые антагонисты в этой связи являются предпочтительно выбранными из 5 фторурацила, капецитабина, цитозинарабинозида и дифтордезоксицитидина; и их фармацевтически приемлемые производные, соли и/или сольваты. 12) Применение, как описано выше и/или ниже, и, в частности, как описано в одном или более параграфах под номерами [1]-[11], где один или более дополнительные химиотерапевтические агенты, отличные по крайней мере от одного специфического интегринового лиганда и одного или более алкилирующих химиотерапевтических агентов (b), являются выбранными из группы, состоящей из:i) EGFR ингибиторов, выбранных из группы, состоящей из цетуксимаба, пантимумаба, залутумумаба, нимотузумаба и матузумаба и/или группы, состоящей из гефитиниба, эротиниба и лапатиниба,ii) цитостатических алкалоидов, выбранных из группы, состоящей из этопозида, винбластина и тенипозида, группы, состоящей из винорелбина, винкристина и виндезина, группы, состоящей из доцетаксела и паклитаксела, и/или группы, состоящей из иринотекана и топотекана,iii) цитостатических антибиотиков, выбранных из группы, состоящей из доксорубицина, идарубицина, даунорубицина, эпирубицина и валрубицина, и и их фармацевтически приемлемые производные, соли и/или сольваты. 13) Применение, как описано выше и/или ниже и, в частности, как описано в одном или более параграфах под номерами [1]-[12], где по крайней мере один специфический интегриновый лиганд, выбранный из группы, состоящей из цикло-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val), его фармацевтически приемлемых производных, сольватов и/или солей, вводится пациенту в количестве от 250 до 12500 мг в неделю. 14) Применение, как описано выше и/или ниже, и, в частности, как описано в одном или более параграфах под номерами [1]-[13], где содержащие платину химиотерапевтические агенты цисплатин, карбоплатин и оксалиплатин вводятся пациенту в количестве от 100 до 1000 мг в один или более приемов в течение периода времени от 2 до 4 недель. Лечение рака, по крайней мере, лечение рака с помощью химиотерапевтических агентов в широком смысле, является затяжным процессом. Поэтому лечение рака с помощью химиотерапевтических агентов в общем случае включает длительное воздействие с помощью одного или более соответствующих химиотерапевтических агентов. Принимая во внимание тот факт, что большинство химиотерапевтических агентов при применении в эффективной дозе, являются токсическими для организма пациента, химиотерапевтические агенты (в том случае, если они не выявляют какую-либо или едва ли какую-либо острую токсичность) обычно применяются в течение определенного, ограниченного периода времени, после которого следует временной период без введения соответствующего химиотерапевтического агента, во время которого организму пациента позволяют восстановиться от токсичности указанного химиотерапевтического агента, в общем случае этот режим лечения, включающий временной период применения соответствующего химиотерапевтического агента и восстановительный период после применения соответствующего химиотерапевтического агента, повторяют один или более раз, предпочтительно несколько раз. Такой вид режима обычно называется квалифицированным специалистом как "циклы", каждый цикл при этом включает временной период применения соответствующего химиотерапевтического агента и восстановительный период времени после применения соответствующего химиотерапевтического агента. Длительность периода применения и/или периода восстановления после применения химиотерапевтического агента обычно зависит от свойств соответствующего химиотерапевтического агента. В соответствии с этим различные химиотерапевтические агенты могут иметь различную длительность периода применения и/или периода времени после применения химиотерапевтического агента. Таким образом, протяженность или длительность цикла может быть различной для различных химиотерапевтических агентов. В общем случае длительность цикла составляет от одной недели до 12 недель, более предпочтительно от одной недели до шести недель и, в частности, от 2 до 4 недель. Предпочтительно, когда дозировка соответствующего химиотерапевтического агента приводится в количестве на цикл, что позволяет лечащему врачу адаптировать реальное введение к состоянию пациента, то есть, либо давать это количество на цикл в виде одного введения, либо разделять на две или более частей, которые вводятся в различное время в течение цикла. В регулировании комбинированного лечения, включающего два или более химиотерапевтических агентов, обычно два или более циклов (которые имеют одну и ту же или различную длительность) осуществляются параллельно. Если химиотерапевтический агент вводится пациенту в виде двух или более частей в одном цикле, то каждая часть предпочтительно вводится в другой день в пределах указанного цикла. В отношении каждого вводимого химиотерапевтического агента к пациенту применяют в общем случае более одного цикла, предпочтительно два или более циклов, даже более предпочтительно три или более циклов, предпочтительно существенно при отсутствии перерыва. В общем случае, к пациенту существенно без перерыва применяют не более 24 циклов. Применение к пациенту существенно без перерыва приблизительно шести циклов для каждого вводимого химиотерапевтического агента в общем случае является стандартом для многих химиотерапевтических агентов,описанных в данной заявке. В соответствии с этим временной период от 2 до 4 недель, упомянутый в параграфе под номером[14], где содержащие платину химиотерапевтические агенты цисплатин, карбоплатин и оксалиплатин вводятся пациенту в количестве от 100 до 1000 мг в один или более приемов (в течение указанного временного периода от 2 до 4 недель), рассматривается предпочтительно как один цикл. Более предпочтительно, когда этот временной период или цикл, где вводится содержащий платину терапевтический агент, составляет приблизительно три недели (приблизительно 21 дней). Относительно оксалиплатина следует сказать, что последующее введение также является предпочтительным: оксалиплатин предпочтительно вводится пациенту в количестве от 50 до 500 мг в один или более приемов, предпочтительно в один прием, в течение периода времени приблизительно две недели. В соответствии с этим длительность цикла в отношении оксалиплатина предпочтительно составляет приблизительно две недели. В общем случае, цисплатин может вводиться пациенту так, как это известно в уровне техники. Предпочтительно, когда цисплатин вводится пациенту в количестве от 50 до 500 мг в рамках одного цикла, более предпочтительно от 80 до 300 мг в рамках одного цикла. Предпочтительно, когда количество цисплатина, вводимое пациенту, приводится в мг на квадратный метр поверхности тела пациента,то есть в мг/м 2. В соответствии с этим цисплатин предпочтительно вводится пациенту в количестве от 50 до 150 мг/м 2, более предпочтительно от 80 до 120 мг/м 2 и, в частности, приблизительно 100 мг/м 2 в рамках одного цикла. Количество цисплатина может вводиться в один или более приемов, более предпочтительно в виде 1-5 частей, даже более предпочтительно 1-3 и особенно предпочтительно в виде одной порции в день. В общем случае, цисплатин вводится в виде внутривенной инфузии. В общем случае, карбоплатин может вводиться пациенту так, как это известно в области техники. Предпочтительно карбоплатин вводится пациенту в количестве от 200 до 1000 мг в рамках одного цикла, более предпочтительно от 300 до 800 мг в рамках одного цикла и, в частности, от 400 до 700 мг в рамках одного цикла. Даже более предпочтительно, когда карбоплатин вводится пациенту в AUC режиме (площадь под кривой), в частности, в AUC 4-8 режиме (4-8 мг/мл/мин), предпочтительно AUC 5-7 режиме (5-7 мг/мл/мин). Принципы AUC режима или дозировки являются известными в области техники. Предпочтительно, когда количества, вводимые пациенту в AUC режиме в соответствии с изобретением, подсчитываются при использовании формулы Калверта и/или формулы Шателюта, предпочтительно формулы Калверта. Формула Калверта: Доза карбоплатина (мг) = AUC(CrCl (мл/мин) + 25); гдеAUC = Площадь под кривой мг/млмин, = умноженный,CrCl = клиренс креатинина (соответствующего пациента). Формула Шателюта: Дозировка карбоплатина (мг) = AUC (мг/млмин)клиренс карбоплатина (мл/мин); гдеAUC = площадь под кривой. Формула, приемлемая для оценки клиренса карбоплатина пациента для применения в формуле Шателюта: для мужчин = (0,134 вес) + (218 вес(1-0,00457 возраст)/сывороточный креатинин),для женщин = (0,134 вес) + 0,686 х (218 вес(1-0,00457 возраст)/сывороточный креатинин),Возраст = возраст в годах, = умноженный,вес = вес в кг,сывороточный креатинин = сывороточная концентрация креатинина. Количество карбоплатина может вводиться в один или более приемов, более предпочтительно от 1 до 5 приемов, даже более предпочтительно от 1 до 3 и особенно предпочтительно в виде одного приема в сутки. В общем случае, карбоплатин вводится в виде внутривенной инфузии. В общем случае, оксалиплатин может вводиться пациенту так, как это известно в области техники. Предпочтительно, когда оксалиплатин вводится пациенту в количестве от 50 до 500 мг в рамках одного цикла, более предпочтительно от 80 до 300 мг в рамках одного цикла. Если длительность цикла составляет приблизительно три или приблизительно пять недель, то оксалиплатин предпочтительно вводится пациенту в количестве от 100 до 500 мг. Если длительность цикла составляет приблизительно две недели, то оксалиплатин предпочтительно вводится пациенту в количестве от 50 до 250 мг. Предпочтительно, когда количество оксалиплатина, вводимое пациенту, приводится в мг на квадратный метр поверхности тела пациента, то есть в мг/м 2. В соответствии с этим оксалиплатин предпочтительно вводится пациенту в количестве от 80 до 150 мг/м 2 в рамках одного цикла, например в количестве приблизительно 130 мг/м 2 в рамках одного цикла, особенно если длительность цикла составляет приблизительно три или приблизительно четыре недели. Альтернативно, оксалиплатин предпочтительно вводится пациенту в количестве от 50 до 100 мг/м 2 в рамках одного цикла, например в количестве приблизительно 85 мг/м 2 в рамках одного цикла, особенно если длительность цикла составляет приблизительно две недели. Количество оксалиплатина может вводиться в один или более приемов, более предпочтительно от 1 до 5 приемов, даже более предпочтительно от 1 до 3 и особенно предпочтительно в виде одного приема в сутки. В общем случае, оксалиплатин вводится в виде внутривенной инфузии.[I] В общем случае, цикло-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val), его фармацевтически приемлемые производные, сольваты и/или соли, предпочтительно цикло-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val), может вводиться пациенту так, как это является известным в области техники.[II] Предпочтительно, когда цикло-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val), его фармацевтически приемлемые производные, сольваты и/или соли и предпочтительно цикло-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val) вводится пациенту в количестве от 250 до 12500 мг, более предпочтительно от 450 до 10500 мг, в течение периода времени одна неделя. Это также относится к еженедельному введению в отношении цикло-(Arg-Gly-AspDPhe-NMe-Val). Предпочтительно, когда еженедельное введение данных количеств имеет место два или более раз, предпочтительно два или три раза, в течение периода времени приблизительно три недели. Предпочтительно, когда еженедельное введение данных количеств имеет место два или более раз, предпочтительно два, три или четыре раза, в течение периода времени приблизительно четыре недели. Предпочтительно, когда еженедельное введение в отношении цикло-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val) имеет ме- 24017864 сто в течение двух или более недель в рамках цикла или циклов в отношении:a) одного или более алкилирующих химиотерапевтических агентов, и/илиb) одного или более дополнительных химиотерапевтических агентов, отличных по крайней мере от одного специфического интегринового лиганда и одного или более алкилирующих химиотерапевтических агентов.[III] Даже более предпочтительно, когда еженедельное введение в отношении цикло-(Arg-Gly-AspDPhe-NMe-Val) имеет место каждую неделю в рамках цикла или циклов в отношении:a) одного или более алкилирующих химиотерапевтических агентов, и/илиb) одного или более дополнительных химиотерапевтических агентов, отличных по крайней мере от одного специфического интегринового лиганда и одного или более алкилирующих химиотерапевтических агентов.[IV] Количество цикло-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val), его фармацевтически приемлемых производных, сольватов и/или солей и предпочтительно цикло-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val), вводимого при еженедельном введении, в отношении цикло-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val) может быть одинаковым или отличным в каждую неделю.[V] В этой связи являются предпочтительными следующие дозировки или режимы:(A) цикло-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val), его фармацевтически приемлемые производные, сольваты и/или соли и предпочтительно цикло-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val), вводятся пациенту в количестве приблизительно 500 или приблизительно 2000 мг один раз в неделю каждую неделю во время цикла или циклов в отношении: а) одного или более алкилирующих химиотерапевтических агентов, и/илиb) одного или более дополнительных химиотерапевтических агентов, отличных по крайней мере от одного специфического интегринового лиганда и одного или более алкилирующих химиотерапевтических агентов.(B) Цикло-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val), его фармацевтически приемлемые производные, сольваты и/или соли и предпочтительно цикло-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val), вводятся пациенту в количестве приблизительно 500 или приблизительно 2000 мг два раза в неделю каждую неделю в течение цикла или циклов в отношении:a) одного или более алкилирующих химиотерапевтических агентов, и/илиb) одного или более дополнительных химиотерапевтических агентов, отличных по крайней мере от одного специфического интегринового лиганда и одного или более алкилирующих химиотерапевтических агентов.(C) Цикло-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val), его фармацевтически приемлемые производные, сольваты и/или соли и предпочтительно цикло-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val), вводятся пациенту в количестве приблизительно 500 мг каждый день в течение пяти последующих дней в течение первой недели и в количестве приблизительно 500 мг в первый день последующей недели во время цикла или циклов в отношении:a) одного или более алкилирующих химиотерапевтических агентов, и/илиb) одного или более дополнительных химиотерапевтических агентов, отличных по крайней мере от одного специфического интегринового лиганда и одного или более алкилирующих химиотерапевтических агентов. Это является особенно предпочтительным в отношении SCCHN.(D) Альтернативно, предпочтительно цикло-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val), его фармацевтически приемлемые производные, сольваты и/или соли и предпочтительно цикло-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val),вводятся пациенту в количестве приблизительно 2000 мг каждый день в течение трех последующих дней в течение первой недели и в количестве приблизительно 2000 мг в первый день в рамках каждой последующей недели во время цикла или циклов в отношении:a) одного или более алкилирующих химиотерапевтических агентов, и/илиb) одного или более дополнительных химиотерапевтических агентов, отличных по крайней мере от одного специфического интегринового лиганда и одного или более алкилирующих химиотерапевтических агентов. Это является особенно предпочтительным в отношении SCLC.(Е) Предпочтительно цикло-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val), его фармацевтически приемлемые производные, сольваты и/или соли и предпочтительно цикло-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val), вводятся пациенту в количестве приблизительно 2000 мг один раз в неделю каждую неделю во время цикла или циклов в отношении:a) одного или более алкилирующих химиотерапевтических агентов, и/илиb) одного или более дополнительных химиотерапевтических агентов, отличных по крайней мере от одного специфического интегринового лиганда и одного или более алкилирующих химиотерапевтических агентов. Это является особенно предпочтительным в отношении NSCLC.[VI] Предпочтительно, когда к пациенту применяется более одного цикла:a) одного или более алкилирующих химиотерапевтических агентов, и/илиb) одного или более дополнительных химиотерапевтических агентов, отличных по крайней мере от одного специфического интегринового лиганда и одного или более алкилирующих химиотерапевтиче- 25017864 ских агентов. Более предпочтительно, когда к пациенту применяется от 2 до 12 циклов и, в частности, приблизительно 6 циклов, при этом циклы предпочтительно включают один или более режимов (А)-(Е).[VII] Предпочтительно, когда более чем один цикл включает только один из режимов, выбранных из (А)-(Е), то есть один и тот же режим, выбранный из (А)-(Е), применяются к пациенту в каждом из циклов. Более предпочтительно, когда один и тот же режим, выбранный из (А)-(Е), применяется к пациенту в каждом из приблизительно 6 циклов.[VIII] Альтернативно, предпочтительно, более чем один цикл включает два или более режимов, выбранных из (А)-(Е), то есть в различных циклах к пациенту применяются различные режимы, выбранные из (А)-(Е).[IX] Таким образом, в случаях, когда более одного цикла в отношении: а) одного или более алкилирующих химиотерапевтических агентов, и/илиb) одного или более дополнительных химиотерапевтических агентов, отличных по крайней мере от одного специфического интегринового лиганда и одного или более алкилирующих химиотерапевтических агентов применяется к пациенту, комбинации одной или более дозировок или режимов (А)-(Е) являются также предпочтительными в этом отношении.(F) Режим (С) применяется к пациенту для первого цикла, после чего следует режим (А) для 1-11 циклов и, в частности, приблизительно 5 циклов. Предпочтительно, когда во время режима (А) еженедельное введение состоит приблизительно из 500 мг. Это является особенно предпочтительным в отношении SCCHN.(G) Режим (D) применяется к пациенту для первого цикла, после чего следует режим (А) в течение 1-11 циклов и, в частности, приблизительно 5 циклов. Предпочтительно, когда во время режима (А) еженедельное введение состоит из приблизительно 2000 мг. Это является особенно предпочтительным в отношении NSCLC.[X] Предпочтительным в этой связи и, особенно в отношении одного или более режимов (А)-(G),является, когда длительность одного цикла, предпочтительно каждого цикла, составляет приблизительно три недели (приблизительно 21 день) или приблизительно четыре недели (приблизительно 28 дней), более предпочтительно приблизительно три недели (приблизительно 21 день).[XI] Однако благодаря своей низкой токсичности цикло-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val), его фармацевтически приемлемые производные, сольваты и/или соли и предпочтительно цикло-(Arg-Gly-AspDPhe-NMe-Val) могут также применяться к пациенту вне рамок циклов в отношении:a) одного или более алкилирующих химиотерапевтических агентов, и/илиb) одного или более дополнительных химиотерапевтических агентов, отличных по крайней мере от одного специфического интегринового лиганда и одного или более алкилирующих химиотерапевтических агентов, предпочтительно в дозировке или режиме, как описано выше и/или ниже. Это является особенно предпочтительным как поддерживающая терапия, состоящая или включающая, предпочтительно, состоящая из введения цикло-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val), его фармацевтически приемлемых производных, сольватов и/или солей и предпочтительно цикло-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val), в течение одного или нескольких месяцев, например, вплоть до 24 месяцев, даже существенно при отсутствии перерыва. Цисплатин, карбоплатин, оксалиплатин, цикло-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val), цетуксимаб, матузумаб, доксорубицин, иринотекан, винкристин, циклофамид, гемцитабин, паклитаксел, доцетаксел, пеметрексед и/или 5-фторурацил типично вводятся в виде внутривенной инфузии. Этопозид, циклофосфамид и винорелбин типично вводятся либо перорально, либо путем внутривенной инфузии. Однако другие формы введения могут в общем случае применяться в соответствии с изобретением,если это является доступным. Предпочтительный объект настоящего изобретения относится к применению по крайней мере одного специфического интегринового лиганда для производства лекарственного средства для лечения мелкоклеточного рака легких (SCLC), где лекарственное средство используется в комбинации с:a) одним или более алкилирующих химиотерапевтических агентов и необязательноb) одним или более дополнительных химиотерапевтических агентов, отличных от по крайней мере одного специфического интегринового лиганда и одного или более алкилирующих химиотерапевтических агентов,предпочтительно так, как описано выше и/или ниже, и, в частности, так, как описано в одном или более параграфах под номерами [1]-[14] и параграфах, непосредственно связанных с ними. В общем случае, по крайней мере один специфический интегриновый лиганд, один или более алкилирующие химиотерапевтические агенты (а), и/или один или более дополнительные химиотерапевтические агенты, отличные от по крайней мере одного специфического интегринового лиганда и одного или более алкилирующих химиотерапевтических агентов (b), могут вводиться в количестве и/или в режиме,как это является известным в области техники для соответствующего соединения. Предпочтительно, когда по крайней мере один специфический интегриновый лиганд, один или бо- 26017864 лее алкилирующие химиотерапевтические агенты (а), и/или один или более дополнительные химиотерапевтические агенты, отличные от по крайней мере одного специфического интегринового лиганда и одного или более алкилирующих химиотерапевтических агентов (b), вводятся в количестве и/или в режиме,как это описано выше или ниже, для соответствующего соединения.[15] Применение, как описано выше и/или ниже, и, в частности, как описано в одном или более параграфах под номерами [1]-[14] и параграфах, которые непосредственно связаны с ними, гдеi) по крайней мере один специфический интегриновый лиганд включает одно или более соединений, выбранных из группы, состоящей из цикло-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val), его фармацевтически приемлемых производных, сольватов и солей,ii) рак представляет собой мелкоклеточный рак легких (SCLC),iii) один или более алкилирующие химиотерапевтические агенты (а) включают одно или более соединений, выбранных из группы, состоящей из химиотерапевтических агентов, содержащих платину и оксазафосфоринов,iv) необязательный один или более дополнительный химиотерапевтический агент, отличный от по крайней мере одного специфического интегринового лиганда и одного или более алкилирующих химиотерапевтических агентов (b), выбирают из группы, состоящей из цитостатических алкалоидов и цитостатических антибиотиков; и их фармацевтически приемлемых производных, солей и/или сольватов. Алкилирующие химиотерапевтические агенты в этой связи предпочтительно являются выбранными из оксазафосфоринов, более предпочтительно из оксазафосфоринов циклофосфамида, ифосфамида и трофосфамида; производных платины, более предпочтительно из производных платины цисплатина, карбоплатина и оксалиплатина; и их фармацевтически приемлемых производных, солей и/или сольватов. Цитостатические антибиотики в этой связи предпочтительно являются выбранными из антрациклинов, более предпочтительно из антрациклинов даунорубицина, доксорубицина, эпирубицина и идарубицина; антрацендионов, более предпочтительно митоксантрона, и других, предпочтительно выбранных из актиномицина-D, блеомицина и митомицина-С; и их фармацевтически приемлемых производных, солей и/или сольватов. Цитостатические алкалоиды в этой связи предпочтительно являются выбранными из производных подофиллотоксина, более предпочтительно из производных подофиллотоксина этопозида и тенипозида; алкалоидов барвинка, более предпочтительно из алкалоидов барвинка винбластина, винкристина,виндезина и винорелбина; таксанов, более предпочтительно из таксанов доцетаксела и паклитаксела; и производных камптотецина, более предпочтительно из производных камптотецина иринотекана и топотекана; и их фармацевтически приемлемых производных, солей и/или сольватов.[16] Применение так, как описано выше и/или ниже, предпочтительно так, как описано в одном или более параграфах под номером [1]-[14] и, в частности так, как описано в параграфе под номером [15]; и параграфах, которые непосредственно связаны с ними, где:i) содержащий платину химиотерапевтический агент является выбранным из группы, состоящей из цисплатина, карбоплатина и оксалиплатина, более предпочтительно, состоящей из цисплатина и карбоплатина,ii) оксазафосфорин пердставляет собой циклофосфамид,iii) цитостатический алкалоид является выбранным из группы, состоящей из подофиллотоксинов,алкалоидов барвинка и камптотецинов, иiv) цитостатический антибиотик является выбранным из антрациклинов; и их фармацевтически приемлемых производных, солей и/или сольватов. Производные подофиллотоксина в этой связи являются предпочтительно выбранными из этопозида и тенипозида; и их фармацевтически приемлемых производных, солей и/или сольватов. Алкалоиды барвинка в этой связи являются предпочтительно выбранными из винбластина, винкристина, виндезина и винорелбина; и их фармацевтически приемлемых производных, солей и/или сольватов. Производные камптотецина в этой связи являются предпочтительно выбранными из иринотекана и топотекана; и их фармацевтически приемлемых производных, солей и/или сольватов. Антрациклины в этой связи являются предпочтительно выбранными из даунорубицина, доксорубицина, эпирубицина и идарубицина; и их фармацевтически приемлемых производных, солей и/или сольватов.[17] Применение так, как описано выше и/или ниже, предпочтительно так, как описано в одном или более параграфах под номерами [1]-[14], и, в частности, как описано в одном или более параграфах под номерами [15]-[16]; и параграфах, которые непосредственно связаны с ними, где цитостатический алкалоид является выбранным из группы, состоящей из этопозида, иринотекана и винкристина, предпочтительно этопозида,и где цитостатический антибиотик является выбранным из группы, состоящей из доксорубицина и идарубицина, предпочтительно доксорубицина; и их фармацевтически приемлемых производных, солей и/или сольватов. В общем случае этопозид, иринотекан, винкристин, доксорубицин и идарубицин могут вводиться пациенту так, как это является известным в области техники. Предпочтительно, этопозид вводится пациенту в количестве от 300 до 1000 мг, более предпочтительно от 500 до 900 мг, в течение периода времени от 2 до 4 недель и предпочтительно в течение периода времени приблизительно три недели, при этом временные периоды предпочтительно рассматриваются как один цикл. Более предпочтительно вводимое пациенту количество этопозида приводится в мг на квадратный метр поверхности тела пациента, то есть в мг/м 2. В соответствии с этим более предпочтительно, когда этопозид вводится пациенту в количестве от 200 до 600 мг/м 2, более предпочтительно от 250 до 450 мг/м 2, например, в количестве приблизительно 300 мг/м 2, в течение периода времени от 2 до 4 недель и предпочтительно в течение периода времени приблизительно три недели, при этом временные периоды предпочтительно рассматриваются как один цикл. Даже более предпочтительно, когда вводимое пациенту количество этопозида разделяется на три приблизительно равные порции, которые вводятся в три различных дня, предпочтительно три последовательных дня и более предпочтительно в три последовательных дня в начале первого цикла в отношении этопозида. В частности, предпочтительно, когда этопозид вводится пациенту в количестве от приблизительно 100 мг/м 2 в сутки в дни 1, 2 и 3 цикла,состоящего из приблизительно 21 дня. Предпочтительно к пациенту применяют от 2 до 12 циклов, более предпочтительно от 4 до 8 циклов и, в частности, приблизительно 6 циклов в отношении этопозида,предпочтительно существенно при отсутствии перерыва. Вся(весь) процедура/режим, описанная(ый) выше, в отношении этопозида, может быть повторена (повторен) один или более количество раз, предпочтительно от одного до 12 раз и, в частности, от 2 до 6 раз, например, приблизительно 5 раз, предпочтительно с перерывом между каждым повторением процедуры/режима. Предпочтительно, винкристин вводится пациенту в количестве от 1 мг до 50 мг, более предпочтительно от 2 до 10 мг, в течение периода времени от 2 до 4 недель, и предпочтительно в течение периода времени приблизительно три недели, при этом временные периоды предпочтительно рассматриваются как один цикл. Более предпочтительно, когда количество вводимого пациенту винкристина приводится в мг на квадратный метр поверхности тела пациента, то есть в мг/м 2. В соответствии с этим, более предпочтительно винкристин вводится пациенту в количестве от 1 до 10 мг/м 2, более предпочтительно от 1 до 2 мг/м 2, например, в количестве приблизительно 1,4 мг/м 2, в течение периода времени от 2 до 4 недель и предпочтительно в течение периода времени приблизительно три недели, при этом временные периоды предпочтительно рассматриваются как один цикл. Особенно предпочтительно, когда винкристин вводится пациенту в количестве от приблизительно 1,4 мг/м 2 в сутки, предпочтительно на день цикла, состоящего из приблизительно 21 дня. Предпочтительно к пациенту применяют от 2 до 12 циклов, более предпочтительно от 4 до 8 циклов и, в частности, приблизительно 6 циклов, в отношении винкристина, предпочтительно существенно без перерыва. Вся(весь) процедура/режим, описанная(ый) выше, в отношении винкристина, может быть повторена(повторен) один или более количество раз, предпочтительно от одного до 12 раз и, в частности, от 2 до 6 раз, например, приблизительно 5 раз, предпочтительно с перерывом между каждым повторением процедуры/режима. Предпочтительно, когда доксорубицин вводится пациенту в количестве от 20 до 300 мг, более предпочтительно от 40 до 200 мг, в течение периода времени от 2 до 4 недель, и предпочтительно в течение периода времени приблизительно три недели, при этом временные периоды предпочтительно рассматриваются как один цикл. Более предпочтительно, когда вводимое пациенту количество доксорубицина приводится в мг на квадратный метр поверхности телапациента, то есть в мг/м 2. В соответствии с этим более предпочтительно, когда доксорубицин вводится пациенту в количестве от 30 до 100 мг/м 2,более предпочтительно от 40 до 60 мг/м 2, например в количестве приблизительно 50 мг/м 2, в течение периода времени от 2 до 4 недель, и предпочтительно в течение периода времени приблизительно три недели, при этом временные периоды предпочтительно рассматриваются как один цикл. Даже более предпочтительно, когда вводимое пациенту количество доксорубицин вводится пациенту в один день,предпочтительно в начале одного цикла в отношении доксорубицина. Особенно предпочтительно, когда доксорубицин вводится пациенту в количестве от приблизительно 40 до 60 мг/м 2 в сутки в день 1 цикла,состоящего из приблизительно 21 дня. Предпочтительно к пациенту применяют от 2 до 12 циклов, более предпочтительно от 4 до 8 циклов и, в частности, приблизительно 6 циклов, в отношении доксорубицина, предпочтительно существенно без перерыва. Вся(весь) процедура/режим, описанная (ый) выше в отношении доксорубицина, может быть повторена (повторен) один или более количество раз, предпочтительно от одного до 12 раз и, в частности, от 2 до 6 раз, например, приблизительно 5 раз, предпочтитель- 28017864 но с перерывом между каждым повторением процедуры/режима. Предпочтительно, когда иринотекан вводится пациенту в количестве от 20 до 300 мг, более предпочтительно от 40 до 200 мг, в течение периода времени от 2 до 4 недель и предпочтительно в течение периода времени приблизительно три недели, при этом временные периоды предпочтительно рассматриваются как один цикл. Более предпочтительно, когда вводимое пациенту количество иринотекана приводится в мг на квадратный метр поверхности тела пациента, то есть в мг/м 2. В соответствии с этим, более предпочтительно, когда иринотекан вводится пациенту в количестве от 30 до 100 мг/м 2, более предпочтительно от 50 до 70 мг/м 2, например, в количестве приблизительно 60 мг/м 2, в течение периода времени от 2 до 4 недель, и предпочтительно в течение периода времени приблизительно три недели, при этом временные периоды предпочтительно рассматриваются как один цикл. Даже более предпочтительно,когда вводимое пациенту количество иринотекана вводится пациенту в один день, предпочтительно в начале одного цикла в отношении иринотекан. Особенно предпочтительно, когда иринотекан вводится пациенту в количестве от приблизительно 40 до 60 мг/м 2 в сутки в первые дни цикла, состоящего из приблизительно 21 дня. Предпочтительно к пациенту применяют от 2 до 12 циклов, более предпочтительно от 4 до 8 циклов и, в частности, приблизительно 6 циклов, в отношении иринотекана, предпочтительно существенно без перерыва. Вся(весь) процедура/режим, описанная(ый) выше в отношении иринотекана,может быть повторена(повторен) один или более количество раз, предпочтительно от одного до 12 раз и,в частности, от 2 до 6 раз, например, приблизительно 5 раз, предпочтительно с перерывом между каждым повторением процедуры/режима.[18] Применение так, как описано выше и/или ниже, предпочтительно так, как описано в одном или более параграфах под номерами [1]-[14], и в частности, как описано в одном или более параграфах под номерами [15]-[17]; и параграфах, которые непосредственно связаны с ними,где:i) один или более алкилирующие химиотерапевтические агенты (а) являются выбранными из группы, состоящей из содержащих платину химиотерапевтических агентов цисплатина, карбоплатина и оксалиплатина, более предпочтительно состоящей из цисплатина и карбоплатина,ii) один или более дополнительные химиотерапевтические агенты, отличные по крайней мере от одного специфического интегринового лиганда и одного или более алкилирующих химиотерапевтических агентов (b), являются выбранными из группы, состоящей из подофиллотоксинов этопозида, винбластина и тенипозида, предпочтительно этопозида; и их фармацевтически приемлемых производных, солей и/или сольватов. Предпочтительно цисплатин, карбоплатин, оксалиплатин, этопозид, винбластин и тенипозид вводятся пациенту так, как это является известным в области техники и даже более предпочтительно так,как это описано выше или ниже, и, в частности, как описано в одном или более параграфах, связанных с параграфом под номером [17] и приведенных ниже. Более предпочтительно, когда цисплатин, карбоплатин и/или оксалиплатин вводятся пациенту так, как это описано в параграфах, следующих за параграфом под номером [14], и предпочтительно перед параграфом под номером [15].[19] Применение так, как описано выше и/или ниже, предпочтительно так, как описано в одном или более параграфах под номерами [1]-[14], и, в частности, как описано в одном или более параграфах под номерами [15]-[18]; и параграфах, которые непосредственно связаны с ними,где:i) по крайней мере один специфический интегриновый лиганд является выбранным из группы, состоящей из цикло-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val), его фармацевтически приемлемых производных, сольватов и/или солей,ii) один или более алкилирующие химиотерапевтические агенты (а) являются выбранными из группы, состоящей из содержащих платину химиотерапевтических агентов цисплатина, карбоплатина и оксалиплатина, предпочтительно цисплатина и карбоплатина, иiii) один или более дополнительные химиотерапевтические агенты, отличные по крайней мере от одного специфического интегринового лиганда и одного или более алкилирующих химиотерапевтических агентов (b, являются выбранными из группы, состоящей из этопозида, винбластина и винкристина,предпочтительно этопозида; и их фармацевтически приемлемых производных, солей и/или сольватов.[20] Применение так, как описано выше и/или ниже, предпочтительно так, как описано в одном или более параграфах под номерами [1]-[14], и в частности, как описано в одном или более параграфах под номерами [15]-[19]; и параграфах, которые непосредственно связаны с ними, где по крайней мере один специфический интегриновый лиганд, выбранный из группы, состоящей из цикло-(Arg-Gly-Asp-DPheNMe-Val), его фармацевтически приемлемых производных, сольватов и/или солей, вводится пациенту в количестве от 800 до 8000 мг в неделю.[21] Применение так, как описано выше и/или ниже, предпочтительно так, как описано в одном или более параграфах под номерами [1]-[14], и, в частности, как описано в одном или более параграфах под

МПК / Метки

МПК: A61K 38/08, A61P 35/00

Метки: рака, лигандов, лекарственное, средство, интегриновых, лечения, основе, специфическая, терапия

Код ссылки

<a href="https://eas.patents.su/30-17864-specificheskaya-terapiya-i-lekarstvennoe-sredstvo-na-osnove-integrinovyh-ligandov-dlya-lecheniya-raka.html" rel="bookmark" title="База патентов Евразийского Союза">Специфическая терапия и лекарственное средство на основе интегриновых лигандов для лечения рака</a>

Похожие патенты

Специфическая терапия, использующая интегриновые лиганды для лечения рака

Номер патента: 16817

Опубликовано: 30.07.2012

Авторы: Ступп Роже, Грелль Маттиас, Гримм Ульрике, Гудман Саймон, Миккелсен Том, Веллер Михаэль, Ниппген Иоганнес, Харштрик Андреас, Пикард Мартин Андреас

МПК: A61K 31/4188, A61K 41/00, A61K 38/08...

Метки: лиганды, рака, специфическая, использующая, терапия, интегриновые, лечения

Формула / Реферат:

1. Применение по меньшей мере одного специфического лиганда интегрина, выбранного из цикло-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal) и его фармацевтически приемлемых сольватов и солей, для получения лекарственного средства для лечения астроцитомы, где лекарственное средство используется в комбинации с двумя дополнительными противораковыми котерапевтическими агентами, которыми являются темозоломид и лучевая терапия.2. Применение по п. 1, где астроцитомой...

Лекарственное средство для лечения рака

Номер патента: 10835

Опубликовано: 30.12.2008

Авторы: Муто Сусуму, Итай Акико

МПК: A61K 31/18, A61K 31/167, A61K 31/381...

Метки: лекарственное, лечения, рака, средство

Формула / Реферат:

1. Лекарственное средство для предупреждения и/или лечения рака, которое содержит в качестве активного ингредиента вещество, выбранное из группы, состоящей из соединения, представленного следующей формулой (I), и его фармакологически приемлемой соли, гидрата и сольвата: где А представляет собой атом водорода или ацетильную группу, Е представляет собой 2,5-дизамещенную фенильную группу или 3,5-дизамещенную фенильную группу, где по меньшей мере...

Композиция на основе силиконового геля и лекарственное средство для лечения ран с уменьшенной степенью рубцевания

Номер патента: 17174

Опубликовано: 30.10.2012

Авторы: Уилсон Ни’кита, Палефски Ирвин

МПК: C08L 83/04, A61L 15/22, A61L 15/60...

Метки: композиция, рубцевания, силиконового, уменьшенной, средство, основе, геля, ран, степенью, лечения, лекарственное

Формула / Реферат:

1. Композиция для заживления кожных ран и предупреждения рубцевания на основе силиконового геля, включающая циклический силоксан, силиконовую окклюзионную жидкость в виде полиалкилсилоксана, имеющего вязкость 50-500 мм2/с и выбранного из группы, включающей полидиметилсилоксан, полиметилэтилсилоксан, полиметилфенилсилоксан или их смесь, силиконовый окклюзионный гель в виде диспергированного в силиконовом масле силиконового эластомера и порошок...

Производные 2,4-диаминопиридина, фармацевтическая композиция, лекарственное средство на их основе для лечения или предупреждения заболеваний и нарушений, вызванных гиперактивацией nmda – рецепторов и/или в качестве стимуляторов когнитивных функций и способ лечения

Номер патента: 14100

Опубликовано: 30.08.2010

Авторы: Шварц Геннадий Яковлевич, Паршин Валерий Александрович, Граник Владимир Григорьевич

МПК: A61P 25/00, A61K 31/44, A61K 31/5377...

Метки: производные, предупреждения, лекарственное, композиция, качестве, нарушений, заболеваний, лечения, стимуляторов, фармацевтическая, когнитивных, рецепторов, функций, средство, способ, гиперактивацией, 2,4-диаминопиридина, основе, вызванных

Формула / Реферат:

1. Соединение общей формулы (I)где R1означает водород,R2 означает водород или необязательно замещенный бензил илиR1 и R2вместе с атомом N, к которому они присоединены, означают пиперидино-, морфолино-, N-метилпиперазино-,R3 - фенил или замещенный фенил,X означает водород,Y означает водород, цианогруппу, карбоксильную группу,их фармакологически приемлемые соли и/или сольваты.2. Соединение по п.1, выбранное из группы, включающей...

Комбинированная терапия для лечения рака

Номер патента: 8137

Опубликовано: 27.04.2007

Авторы: Масферрер Джайм, Черрингтон Джули, Доши Парул

МПК: A61K 31/34, A61K 31/38, A61K 31/35...

Метки: комбинированная, терапия, лечения, рака

Формула / Реферат:

Способ лечения или предупреждения рака, при котором млекопитающему, нуждающемуся в таком лечении, вводят терапевтически эффективное количество ингибитора протеинкиназы в комбинации с селективным ингибитором циклооксигеназы-2, где указанный ингибитор протеинкиназы представляет собой 5-[фтор-2-оксо-1,2-дигидроиндол-3-илиденметил]-2,4-диметил-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты (2-диэтиламиноэтил)амид формулы или его фармацевтически приемлемую соль, и...

Предыдущий патент: Высокоаффинный сайт связывания hgfr и способы идентификации его антагонистов

Следующий патент: Ингибиторы тирозин-киназы брутона

Случайный патент: Cпособ получения фактора ix из биологических источников и фактор ix, полученный этим способом

Специфическая терапия и лекарственное средство на основе интегриновых лигандов для лечения рака

Формула / Реферат

Текст

МПК / Метки

Код ссылки

О сайте

Архивы

Контакты